JP4605990B2 - 新規な１，２−ジフェニルアゼチジノン、その調製方法、その化合物を含む薬剤、および脂質代謝障害を治療するためのその使用 - Google Patents

新規な１，２−ジフェニルアゼチジノン、その調製方法、その化合物を含む薬剤、および脂質代謝障害を治療するためのその使用 Download PDF

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Description

【０００１】
新規のジフェニルアゼチジノン、その調製方法、その化合物を含む薬剤、およびその使用。
本発明は、置換ジフェニルアゼチジノン、その生理学的に許容できる塩、および生理学的な機能を有する誘導体に関する。
ジフェニルアゼチジノン（例えば、エゼチマイブなど）並びに高脂血症および動脈硬化症および高コレステロール血症を治療するためのその使用が、すでに説明されている[Drugs of the Future 2000, 25(7):679-685および米国特許第5，756,470号を参照]。
本発明の目的は、治療上利用可能な脂質低下作用を有するさらなる化合物を提供することである。特に、従来技術で説明された化合物に比べて、非常に低い程度で吸収される新規の化合物を見出すことを目的とする。非常に低い吸収とは、腸での吸収が１０％未満、好ましくは５％以下であることを意味すると理解される。
特に、新規の化合物の吸収は、エゼチマイブの吸収よりも低くなければならない。非常に低い程度で吸収される薬学的に活性な化合物とは、一般的に、相当に低い副作用を有する。
【０００２】
従って、本発明は、式Ｉ：
【化２】
Figure 0004605990
の化合物およびその製薬上許容できる塩に関し、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立して、（Ｃ0〜Ｃ30）−アルキレン−(ＬＡＧ)であり、ここで、該アルキレン基の１つまたはそれ以上の炭素原子は、−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ(（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル)−、−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルフェニル)または−ＮＨ−で置換されてもよく；
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル]2、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、ここで、該アルキル基における１つ、それ以上、もしくは全ての水素は、フッ素で置換されてもよく；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ[（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル]2、Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−フェニルであり、ここで、ｎ＝０〜６であり、該フェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換されてもよく；
ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、Ｎ(（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル)2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ7）−アシル、フェニル、Ｏ−(ＣＨ2)n−フェニルであり、ここで、ｎ＝０〜６であり、該フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ-(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ(（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で一〜三置換されてもよく；
（ＬＡＧ）は、単糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基；糖酸、アミノ糖；アミノ酸残基、２〜９個のアミノ酸を含むオリゴペプチド残基；トリアルキルアンモニウムアルキル基であり；−Ｏ−(ＳＯ2)−ＯＨであり；
ここで、いずれの場合においても、Ｒ１またはＲ６基の少なくとも１つは、（Ｃ0〜Ｃ30）−アルキレン−(ＬＡＧ)の意味であり、ここで、該アルキレン基の１つまたはそれ以上の炭素原子は、−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ(（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル)−、−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルフェニル）または−ＮＨ−で置換されてもよく、ここで、Ｒ１およびＲ２基は、−Ｏ−糖残基または−Ｏ−糖酸の意味でなくてもよい。
好ましくは、Ｒ１〜Ｒ６基の少なくとも１つが、（Ｃ0〜Ｃ30）−アルキレン−(ＬＡＧ)の意味である式Ｉで示される化合物であり、ここで、該アルキレン基の１つまたはそれ以上の炭素原子が、−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−または−ＮＨ−で置換されてもよい。
特に好ましくは、Ｒ１またはＲ３基のいずれかが、（Ｃ0〜Ｃ30）−アルキレン−(ＬＡＧ)の意味である式Ｉで示される化合物であり、ここで、該アルキレン基の１つまたはそれ以上の炭素原子が、−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｎ（ＣＨ3）−または−ＮＨ−で置換されてもよい。
より特に好ましくは、Ｒ１またはＲ３基のいずれかが、−(ＣＨ2)0-1−ＮＨ−(Ｃ＝Ｏ)0-1−(Ｃ0〜Ｃ25)−アルキレン−(Ｃ＝Ｏ)0-1−Ｎ(Ｒ7)0-1−(ＬＡＧ)の意味である式Ｉで示される化合物であり、ここで、該アルキレン基の１つまたはそれ以上の炭素原子が、酸素原子で置換されてもよく、Ｒ７は、ＨまたはＣＨ3である。
さらに好ましくは、ＬＡＧ基が単糖残基である式Ｉで示される化合物である。
【０００３】
トリアルキルアンモニウムアルキル基は、以下の基の意味として理解される；
【化３】
Figure 0004605990
式中、ｎ＝０〜１０であり、Ａｌｋ1、Ａｌｋ2、Ａｌｋ3は、互いに独立して、それぞれ、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。
【０００４】
親化合物に比べて、それらの水への溶解性が増加しているため、製薬上許容できる塩は、医療用途に特に適している。これらの塩は、製薬上許容できるアニオンまたはカチオンを有していなければならない。本発明に係る化合物の適切な製薬上許容できる酸付加塩は、無機酸の塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸および硫酸の塩、並びに有機酸の塩、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸（isothionic acid）、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸である。医療目的において、より特に好ましくは塩化物塩を用いることである。適切な製薬上許容できる塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）、およびアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩）が挙げられる。
【０００５】
また、本発明の範囲は、製薬上許容できないアニオンを有する塩を含み、当該塩は、製薬上許容できる塩を調製または精製、および／または、例えばインビトロでの非治療的な用途における使用に有用な中間体であり得る。
本明細書において、用語「生理学的な機能を有する誘導体」とは、すべての本発明に係る化合物の生理学的に許容できる誘導体を意味し、例えば、哺乳動物、例えばヒトへの投与の際に、このような化合物または活性代謝産物を（直接または間接的に）形成することができるエステルが挙げられる。
【０００６】
本発明のさらなる観点は、本発明に係る化合物のプロドラッグである。このようなプロドラッグは、インビボで代謝され、本発明に係る化合物を生産することができる。これらプロドラッグそれ自身は、活性であっても、活性でなくてもよい。
また、本発明に係る化合物は、様々な多形形態で存在することができ、例えば、アモルファスおよび結晶性の多形形態として存在しうる。本発明の範囲は、本発明のさらなる観点を構成する本発明に係る化合物の全ての多形形態を含む。
【０００７】
以下、すべての「式Ｉで示される化合物」という言及は、上述の式Ｉで示される化合物群、ならびに本明細書で説明されるその塩、溶媒化合物および生理学的な機能を有する誘導体を意味する。
式Ｉで示される化合物およびその薬学上許容できる塩、および、生理学的な機能を有する誘導体は、欠陥のある脂質代謝、特に高脂血症を治療するのに理想的な薬剤である。また、式Ｉで示される化合物は、血清コレステロール濃度をモジュレートすること、および、動脈硬化性の症状発現を予防および治療することに適している。
式（Ｉ）で示される化合物はまた、他の活性化合物と組み合わせて投与することができる。
【０００８】
所望の生物学的な効果を達成するのに必要な式Ｉで示される化合物の量は、多数の要因、例えば、選択された特定の化合物、目的とする使用、投与様式および患者の臨床的な状態に依存する。一般的に、一日量は、１日あたり、体重１キログラムあたり０.１mg〜１００mg（通常は、０.１mg〜５０mg）の範囲にあり、例えば０.１〜１０mg／kg／日である。錠剤またはカプセルは、例えば０.０１〜１００mg、通常は０.０２〜５０mgを含み得る。製薬上許容できる塩の場合、上述の重量データは、上記塩から誘導されたジフェニルアゼチジノンイオンの重量に関連する。上述の症状の予防または治療に関して、式Ｉで示される化合物それ自身を化合物として用いることができるが、好ましくは、それらは許容できる担体を含む医薬組成物の形態で存在する。もちろん、当該担体は、組成物の他の成分と調和可能であり、患者の健康に害を与えないという観点で許容可能でなければならない。当該担体は、固体でも、液体でも、またはその両方でもよく、好ましくは１回分の用量として化合物を配合し、例えば錠剤として、活性化合物の重量に対して０.０５％〜９５％を含み得る。また、さらなる製薬上活性な物質が存在してもよく、式Ｉで示されるさらなる化合物も含む。本発明に係る医薬組成物は、既知の製薬方法の一つで調製することができ、これら方法は、本質的に、上記成分と、薬理学的に許容できる担体および／または添加剤とを混合することを含む。
【０００９】
本発明に係る医薬組成物は、経口投与または周口域への投与（例えば、舌下の）に適した医薬組成物であるが、最も適切な投与様式は、それぞれの個別のケースにおいて、治療しようとする症状の性質および重症度に応じ、さらに、それぞれのケースで用いられる式Ｉで示される化合物のタイプに応じる。また、被覆製剤および被覆遅延放出製剤も、本発明の範囲に含まれる。酸耐性および腸溶剤が好ましい。適切な腸溶コーティング剤としては、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル（polyvinyl acetate phthalate）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、および、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのアニオン性ポリマーが挙げられる。
【００１０】
経口投与に適した医薬化合物は、分割された単位で存在してもよく、例えば、カプセル、カシェ剤、ロゼンジまたは錠剤であり、それぞれのケースにおいて、特定量の式Ｉで示される化合物を含み；粉剤または顆粒剤として；水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液として；または、水中油型または油中水型乳濁液として存在してもよい。すでに記載したように、これら組成物を、適切な製薬方法のいずれかに従って調製することができ、その方法は、活性化合物および担体（これらは１またはそれ以上の追加の成分で構成されてよい）を接触させる工程を含む。一般的に、本組成物は、活性化合物と液状担体および／または微細に分割された固形担体とを一様で均質に混合し、その後、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。例えば、錠剤は、必要に応じて１またはそれ以上の追加の成分と共に、本化合物の粉剤または顆粒剤を加圧または成形することによって調製することができる。圧縮錠剤は、例えば粉剤または顆粒剤のような易流動性形状の本化合物を、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤および／または１種の（多種の）表面活性／分散剤と混合して適切な機器で錠剤化することによって製造できる。成形された錠剤は、粉状の本化合物を、不活性の液状希釈剤で湿潤させて、適切な機器で成形することによって製造できる。
【００１１】
周口域（舌下）への投与に適した医薬組成物としては、式Ｉで示される化合物と、着香剤、通常使用されるスクロース、およびアラビアゴムまたはトラガカントとを含むロゼンジ、ならびに、不活性な基材（例えばゼラチン、およびグリセロールまたはスクロース、およびアラビアゴム）中に本化合物を含む香錠が挙げられる。
【００１２】
組み合わせられる配合に適切な他の活性化合物としては、Rote Liste 2001, Chapter 12で示される全ての抗糖尿病剤がある。それらは、本発明に係る式Ｉで示される化合物と組み合わされ、特に、相乗的に強化された作用を達成することができる。活性化合物の組み合わせは、患者に活性化合物を別々に投与すること、または、医薬配合物中に複数の活性化合物を含む組み合わせ調剤の形態のいずれかによって投与することができる。
【００１３】
抗糖尿病剤としては、インスリンおよびインスリン誘導体、例えば、Ｌａｎｔｕｓ(R)またはＨＭＲ１９６４、ＧＬＰ−１誘導体、例えば、ＷＯ９８／０８８７１でノボノルディスク社が開示した誘導体、および経口の低血糖作用のある活性化合物が挙げられる。
【００１４】
経口の低血糖作用のある活性化合物としては、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアジン（biguadine）、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、例えばＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１でノボノルディスク社が開示したようなカリウムチャンネル開口薬、インスリン増感剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓の酵素の阻害剤、グルコース摂取のモジュレーター、脂質代謝をモジュレートする化合物（例えば、抗高脂血症性の活性を有する化合物や、抗脂肪血症性の活性を有する化合物）、食物の摂取を減少させる化合物、ＰＰＡＲおよびＰＸＲアゴニスト、ならびに、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する活性化合物が挙げられる。
【００１５】
本発明の一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンと組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチマイブ、タイケサイド（tiqueside）、パマケサイド（pamaqueside）と組み合わせて投与される。
【００１６】
本発明の一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、例えば、ロジグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＧＩ２６２５７０と組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、例えば、ＧＷ９５７８、ＧＷ７６４７と組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、混合ＰＰＡＲ−α／γアゴニスト、例えば、ＧＷ１５３６、ＡＶＥ８０４２、ＡＶＥ８１３４、ＡＶＥ０８４７と組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、フィブラート、例えば、フェノフィブラート、クロフィブラート、ベザフィブラートと組み合わせて投与される。
【００１７】
本発明の一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、ＭＴＰ阻害剤、例えば、Ｂａｙ１３−９９５２、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７と組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、胆汁酸吸収阻害剤、例えば、ＨＭＲ１４５３と組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、Ｂａｙ１９４７８９と組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、高分子胆汁酸吸着剤（polymeric bile acid adsorber）、例えば、コレスチラミン、コレソルバム（colesolvam）と組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、ＬＤＬ受容体誘導物質、例えば、ＨＭＲ１１７１、ＨＭＲ１５８６と組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、アバシマイブ（avasimibe）と組み合わせて投与される。
【００１８】
本発明の一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、抗酸化剤、例えば、ＯＰＣ−１４１１７と組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、例えば、ＮＯ−１８８６と組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、例えば、ＳＢ−２０４９９０と組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、スクアレン合成酵素阻害剤、例えば、ＢＭＳ−１８８４９４と組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、ＣＩ−１０２７またはニコチン酸と組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、リパーゼ阻害剤、例えば、オーリスタットと組み合わせて投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
【００１９】
一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、スルホニル尿素、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリクラジドと組み合わせて投与される。
一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、ビグアニド、例えば、メトホルミンと組み合わせて投与される。
他の実施形態において、式Ｉで示される化合物は、メグリチニド、例えば、レパグリニドと組み合わせて投与される。
一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、チアゾリジンジオン、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン（ciglitazone）、ピオグリタゾン、ロジグリタゾンと組み合わせて投与され、または、ＷＯ９７／４１０９７でDr. Reddy's Research Foundationが開示した化合物、特に、５−[[４−[(３,４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニル−メトキシ)フェニル]メチル]−２,４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
【００２０】
一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、ミグリトールまたはアカルボーズと組み合わせて投与される。
一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する活性化合物、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリアジド（gliazide）またはレパグリニドと組み合わせて投与される。
一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、２以上の上述の化合物を組み合わせて投与され、例えば、スルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボーズ、レパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチン、等の組み合わせで投与される。
【００２１】
さらなる実施形態において、式Ｉで示される化合物は、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアゴニスト、ＭＣ４アゴニスト、オレキシンアゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３−アゴニスト、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、複合のセロトニン・ノルアドレナリン作用化合物、５ＨＴアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、デカップリングタンパク質２−または３モジュレーター、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン（doprexin））、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、ＲＸＲモジュレーターもしくはＴＲ−β−アゴニストと組み合わせて投与される。
【００２２】
本発明の一実施形態において、さらなる活性化合物は、レプチンである。
一実施形態において、さらなる活性化合物は、デキサンフェタミンまたはアンフェタミンである。
一実施形態において、さらなる活性化合物は、フェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。
他の実施形態において、さらなる活性化合物は、シブトラミンである。
一実施形態において、さらなる活性化合物は、オーリスタットである。
一実施形態において、さらなる活性化合物は、マジンドールまたはフェンテルミンである。
【００２３】
一実施形態において、式Ｉで示される化合物は、繊維、好ましくは、不溶性繊維、例えば、Ｃａｒｏｍａｘ(R)と組み合わせて投与される。Ｃａｒｏｍａｘ(R)との組み合わせは、１つの調剤で、または、式Ｉで示される化合物とＣａｒｏｍａｘ(R)との別々の投与によってなされ得る。本明細書において、Ｃａｒｏｍａｘ(R)はまた、食物の形態で、例えばベーカリー商品またはミューズリバー（muesli bars）の形態で投与することができる。活性化合物単独と比べて、式Ｉで示される化合物とＣａｒｏｍａｘ(R)との組み合わせはまた、増強された作用に加え、特にＬＤＬコレステロールの低減の観点において、その改良された許容性を特徴とする。
【００２４】
本発明に係る化合物と、上述の１またはそれ以上の化合物、および必要に応じて１またはそれ以上のさらなる医薬的に活性な物質とのそれぞれの適切な組み合わせは、本発明の範囲に含まれるということは言うまでもない。
その上、本発明は、式Ｉの立体異性体混合物および式Ｉの純粋な立体異性体、ならびに式Ｉのジアステレオ異性体混合物および純粋なジアステレオ異性体の両方を提供する。その混合物は、クロマトグラフィー方法で分離される。
【００２５】
好ましくは、以下の構造を有する式Ｉで示される化合物の、ラセミ化合物および鏡像異性的に純粋な化合物の両方が提供される。
【化４】
Figure 0004605990
【００２６】
糖残基は、３〜７個の炭素原子を有するアルドースおよびケトースから誘導された化合物の意味と理解され、これらはＤ系かＬ系かに属しており、また、アミノ糖類、糖アルコールまたは糖酸も含まれる。グルコース、マンノース、フルクトース、ガラクトース、リボース、エリトロース、グリセロアルデヒド、セドヘプツロース、グルコサミン、ガラクトサミン、グルクロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、ガラクトン酸、マンノン酸、グルカミン、３−アミノ−１,２−プロパンジオール、グルカル酸およびガラクタル酸が、一例として挙げられる。
二糖とは、２つの糖単位から構成されるサッカリドである。ジサッカリド、トリサッカリドまたはテトラサッカリドは、２またはそれ以上の糖類のアセタール様結合によって形成される。本明細書において、その結合は、α型またはβ型であり得る。ラクトース、マルトースおよびセロビオースが、一例として挙げられる。
糖が置換される場合、好ましくは糖のＯＨ基の水素原子で置換される。
糖類のヒドロキシル基に適した保護基は、実質的に、ベンジル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、トリチル、tert-ブチルジメチルシリル、ベンジリデン、シクロヘキシリデンまたはイソプロピリデン保護基である。
【００２７】
用語「アミノ酸」または「アミノ酸残基」とは、例えば、立体異性体の形態、すなわち、以下の化合物のＤ型またはＬ型を意味する。
アラニン、グリシン、プロリン
システイン、ヒスチジン、グルタミン
アスパラギン酸、イソロイシン、アルギニン
グルタミン酸、リシン、セリン
フェニルアラニン、ロイシン、スレオニン
トリプトファン、メチオニン、バリン
チロシン、アスパラギン
２−アミノアジピン酸、２−アミノイソ酪酸、
３−アミノアジピン酸、３−アミノイソ酪酸、
β−アラニン、２−アミノピメリン酸、
２−アミノ酪酸、２,４−ジアミノ酪酸、
４−アミノ酪酸、デスモシン、
ピペリジンカルボン酸、２,２−ジアミノピメリン酸、
６−アミノカプロン酸、２,３−ジアミノプロピオン酸、
２−アミノヘプタン酸、Ｎ−エチルグリシン、
２−(２−チエニル)グリシン、３−(２−チエニル)アラニン、
ペニシラミン、サルコシン、
Ｎ−エチルアスパラギン、Ｎ−メチルイソロイシン、
ヒドロキシリシン、６−Ｎ−メチルリシン、
アロ−ヒドロキシリシン、Ｎ−メチルバリン、
３−ヒドロキシプロリン、ノルバリン、
４−ヒドロキシプロリン、ノルロイシン、
イソデスモシン、オルニチン、
アロ−イソロイシン、
Ｎ−メチルグリシン。
【００２８】
従来の表記法を用いてアミノ酸を略記した(Schroder, Lubke, The Peptides, Volume 1, New York 1965, pages XXII-XXIII; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of organic chemistry], Volume XV/1 and 2, Stuttgart 1974を参照)。アミノ酸ｐＧｌｕは、ピログルタミルを意味し、Ｎａｌは、３−(２−ナフチル)アラニンを意味し、ａｚａｇｌｙ−ＮＨ2は、式：ＮＨ2−ＮＨ−ＣＯＮＨ2で示される化合物を意味し、Ｄ−Ａｓｐは、Ｄ型のアスパラギン酸を意味する。それらの化学的性質に従って、ペプチドは、酸アミドであり、加水分解によってそれらはアミノ酸に分解する。
オリゴペプチドは、上述の２〜９個のアミノ酸で構成されたペプチドの意味と理解される。
【００２９】
アミノ酸に適した保護基(例えば、T.W. Greene,“Protective Group in Organic Synthesis"を参照)は、主として、Ａｒｇ（Ｔｏｓ）、Ａｒｇ（Ｍｔｓ）、Ａｒｇ（Ｍｔｒ）、Ａｒｇ（ＰＭＶ）、Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）、Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）、Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｃｙｓ（Ａｃｍ）、Ｃｙｓ（ＳＢｕｔ）、Ｇｌｕ（Ｏｂｚｌ）、Ｇｌｕ（Ｏｂｕｔ）、Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）、Ｈｉｓ（Ｆｍｏｃ）、Ｈｉｓ（Ｄｎｐ）、Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）、Ｌｙｓ（Ｃｌ−Ｚ）、Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）、Ｍｅｔ（Ｏ）、Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）、Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）、Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）、Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）、Ｔｒｐ（Ｍｔｓ）、Ｔｒｐ（ＣＨＯ）、Ｔｙｒ（Ｂｒ−Ｚ）、Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）またはＴｙｒ（Ｂｕｔ）である。
好ましく用いられるアミノ保護基としては、触媒性の水素添加で除去することができるベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基、弱酸で除去することができる２-(３,５−ジメチルオキシフェニル)プロピル（２）オキシカルボニル（Ｄｄｚ）またはトリチル（Ｔｒｔ）基、および第二アミンを用いて除去することができる９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基がある。
【００３０】
その上、本発明は、式Ｉのジフェニルアゼチジノンの誘導体の調製方法に関する。
【化５】
Figure 0004605990
【００３１】
ｘおよびｙは、互いに独立して、０〜１０であり得る。あるいは、化合物IIにおいて、−(ＣＨ2)x−ＮＨ2が、他の２つのフェニル環のいずれかに結合されてもよい。
式Ｉで示される化合物の調製方法は、式IIのアミンと、好ましくは、オメガ位に、必要に応じて保護された形態でさらなる官能価を有するアルキル化剤またはアシル化剤と、反応させることを含む。この官能価は、（脱保護の後に）例えばアミンまたはアミド結合のいずれかを形成することで、（ＬＡＧ）を結合するのに用いられる。
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するために提供され、本発明を実施例中に記載される生成物および実施形態に限定されない。
【００３２】
実施例Ｉ
Ｎ−４−[３−(３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル)−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]−ベンジル−５−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシルアミノ)ペンタンアミド（３）
【化６】
Figure 0004605990
【００３３】
ａ）Ｎ−４−[３−(３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル)−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]−ベンジル−５−ブロモペンタンアミド（２）
４１６mgの１−(４−アミノメチルフェニル)−３−(３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル)−４−(４−メトキシ−フェニル)アゼチジン−２−オン（１）を、１０mlの乾燥ジクロロメタンに溶解し、０.２mlのトリエチルアミンを加える。氷冷しながら、２mlのジクロロメタンに溶解した２００mgの５−ブロモバレリル塩化物を加え、その混合物を、室温で５時間攪拌する。５mlの水を加え、その混合物を０.５ＮのＨＣｌ（ｐＨ〜３）を用いて酸性化し、相分離し、その水相を少量のジクロロメタンで洗浄し、併せた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、その残留物を、溶媒を除去した後、シリカゲルカラムろ過で精製する。それにより分子量５７９.５４の油状の２を得る（Ｃ31Ｈ35ＢｒＮ2Ｏ4）ＭＳ（ＦＡＢ）：５８１／５７９（Ｍ＋Ｈ+）。
ｂ）Ｎ−４−[３−(３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル)−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]ベンジル−５−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシルアミノ)ペンタンアミド（３）
３００mgの２を１０mlのジメチルホルムアミドに溶解し、１９１mgの６−アミノヘキサン−１,２,３,４,５−ペンタオールを加える。その混合物を、反応が（薄層クロマトグラフィーでモニターして）実質的に終了するまで（約２時間後）８０℃で攪拌する。次に、溶媒を減圧下で除去し、その残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（移動相：ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール／濃アンモニア＝３０：１０：２）。それにより分子量６７９.８２の３を得る（Ｃ37Ｈ49Ｎ3Ｏ9）；ＭＳ（ＦＡＢ）：６８０（Ｍ＋Ｈ+）。
【００３４】
実施例 II
Ｎ−４−１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−１−オキソアゼチジン−２−イル｝ベンジル−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサンアミド（４）
【化７】
Figure 0004605990
【００３５】
ａ）４−[５−(４−フルオロフェニル)−１−(４−フルオロフェニルアミノ)−５−ヒドロキシ−２−(２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル)ペンチル]ベンゾニトリル（５）
アルゴン下で、２.５ｇの３−[５−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシペンタノイル]−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オンを、３０mlのジクロロメタンに溶解し、３.９ｇの４−[(４−フルオロフェニルイミノ)メチル]ベンゾニトリルを加え、その混合物を−１０℃に冷却する。６.４mlのジイソプロピルエチルアミンをこの混合物に加え、次に、３分かけて、温度が−５℃を超えないように、４.０５mlのトリメチルシリル塩化物を加える。この温度で、その混合物をもう１時間攪拌し、次に、−２５℃に冷却する。次に、０.８mlの四塩化チタンを、ゆっくり加える。黒ずんだ混合物を、−２５〜−３０℃で一晩攪拌し、次に、３５mlの７％強酒石酸溶液を用いて分解し、室温で１時間攪拌し続ける。次に、１５mlの２０％強炭酸水素ナトリウム溶液を加え、その混合物をもう１時間攪拌する。相分離した後、その有機相を３０mlの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、約１０mlに濃縮する。２mlのビストリメチルシリルアセトアミドを加えた後、その混合物を還流で３０分間加熱し、次に、減圧下で濃縮する。その残留物を酢酸エチル／ヘプタンで結晶化する。生成物を吸引しながらろ過分離し、減圧下で乾燥する。それにより分子量６５３.８１の５を得る（Ｃ37Ｈ37Ｆ2Ｎ3Ｏ4Ｓｉ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５４.３（Ｍ＋Ｈ+）、５８２.２（Ｍ＋Ｈ+−Ｓｉ（ＣＨ3）3）。
【００３６】
ｂ）｛１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ベンゾニトリル（６）
２ｇの５を２０mlのメチルtert−ブチルエーテルに溶解し、１００mgのテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物と、１.３mlのビストリメチルシリルアセトアミドと共に、約１時間４０℃で加熱する。その反応を、薄層クロマトグラフィーでモニターする。反応が終了した後、初めに０.２mlの氷酢酸を加え、その混合物を３０分間攪拌し、濃縮する。その残留物を、イソプロパノール／２Ｎ硫酸＝１０：１の混合物（２０ml）で処理し、１時間攪拌する。小型薬さじ１杯の量の固体炭酸水素ナトリウムを加えた後、その混合物をもう１回減圧下で濃縮し、その残留物を酢酸エチル中で分取し、その有機相を水で洗浄し、乾燥し、その残留物を、溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィーで精製する（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール＝１００：１）。それにより分子量４１８.４５の６を得る（Ｃ25Ｈ20Ｆ2Ｎ2Ｏ2）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）：４１９（Ｍ＋Ｈ+）。
【００３７】
ｃ）４−(４−アミノメチルフェニル)−１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]アゼチジン−２−オン（７）
２００mgの６を２０mlのエタノールに溶解し、０.５mlの濃アンモニアを用いて、ラネーニッケル上で、７５ｂａｒの水素圧で、２５℃で３０時間水素化する。触媒を、吸引しながらろ過分離し、ろ過物を減圧下で濃縮し、その残留物をカラムろ過で精製する（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール／濃ＮＨ3＝１００：１０：１）。それにより分子量４２２.５の７を得る（Ｃ25Ｈ22Ｆ2Ｎ2Ｏ2）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）：４２３（Ｍ＋Ｈ+）、４０５（Ｍ＋Ｈ+−Ｈ2Ｏ）。
【００３８】
ｄ）Ｎ−４−{１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ベンジル−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサンアミド（４）
５０mgの７および２５mgの３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−２−オンを、５mlのメタノールに溶解し、１０mgのＮａ2ＣＯ3と共に一晩攪拌する。その混合物を、吸引しながらろ過分離し、ろ過物を減圧下で濃縮し、その残留物をカラムろ過で精製する（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール＝１０：１）。それにより１８０℃を超過する融点と、分子量６００.６を有する４を得る（Ｃ31Ｈ34Ｆ2Ｎ2Ｏ8）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０１（Ｍ＋Ｈ+）、５８３（Ｍ＋Ｈ+−Ｈ2Ｏ）。
【００３９】
実施例 III
Ｎ−４−[３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]ベンジル−１２−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサノイルアミノ)ドデカンアミド（８）
【化８】
Figure 0004605990
【００４０】
ａ）１２−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサノイルアミノ)ドデカン酸（９）
３.５ｇの１２−アミノドデカン酸を５００mlのメタノールに溶解し、２.７ｇの微粉砕した炭酸ナトリウムと、４.８ｇの３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−２−オンと共に、室温で３０時間攪拌する。その混合物を、ろ過分離し、そのろ過物を濃縮し、その残留物を７０mlの水に溶解する。氷冷しながら、１Ｎ塩酸をｐＨが１〜２になるまで（約５０〜５５ml）徐々に加える。遊離の酸を沈殿させ、吸引しながらろ過分離し、少量の冷水で洗浄し、高真空下で３５℃で乾燥する。それにより分子量３９３.４８の９を得る（Ｃ18Ｈ35ＮＯ8）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９４（Ｍ＋Ｈ+）。；（ＥＳＩ−）：３９２(Ｍ−Ｈ)-。
【００４１】
ｂ）Ｎ−４−[３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]ベンジル−１２−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサノイルアミノ)ドデカンアミド（８）を、実施例IIと同様に、１−(４−アミノメチルフェニル)−３−(３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル)−４−(４−メトキシフェニル)アゼチジン−２−オンから開始して調製する。それにより、融点１００℃で、分子量７９２のＮ−４−[３−(３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル)−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]ベンジル−１２−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサノイルアミノ)ドデカンアミドを得る（Ｃ44Ｈ61Ｎ3Ｏ10）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７９２（Ｍ＋Ｈ+）。
【００４２】
【化９】
Figure 0004605990
３−[５−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−５−(４−フルオロフェニル)ペンタノイル]−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１０）
３０ｇの３−[５−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシペンタノイル]−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンを、５０mlのＤＭＦに溶解する。２５mlのＤＭＦ中の１４.３ｇのイミダゾールと、１９ｇのtert−ブチルジメチルシリルクロリドとを加え、次に、その混合物を反応が完了するまで室温で攪拌する（２〜４時間）。その反応溶液を濃縮し、水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、１０を得る：Ｃ26Ｈ34ＦＮＯ4Ｓｉ（４７１.６５）ＭＳ（ＥＳＩ）４９４（Ｍ＋Ｎａ）
【００４３】
３−[(４−フルオロフェニルイミノ)メチル]ベンゾニトリル（１１）
８８mlのパラ−フルオロアニリンを、６０mlのイソプロパノール中の１２ｇのメタ−シアノベンズアルデヒドに滴下する。６０℃で１時間後、生成物を沈殿させる。その混合物を室温となるにまかせ、ろ過分離し、その残留物をイソプロパノールで洗浄した。乾燥して、融点１０１℃の１１を得る。Ｃ14Ｈ9ＦＮ2（２２４.２４）。
【００４４】
３−[５−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−５−(４−フルオロフェニル)−１−(４−フルオロフェニルアミノ)−２−(２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル)ペンチル]ベンゾニトリル（１２）
【化１０】
Figure 0004605990
１０℃で、２４mlのジイソプロピルエチルアミンを、２００mlの塩化メチレン中の、１４ｇの３−[５−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−５−(４−フルオロフェニル)ペンタノイル]−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１０）と、１２.５ｇの３−[(４−フルオロフェニルイミノ)メチル]ベンゾニトリル１１とに加え、７.１mlのトリメチルシリル塩化物を滴下する。１時間後、３.４mlの四塩化チタンを−１０℃で滴下する。その混合物を−１０℃で３時間攪拌し、次に、−３０℃でもう１２時間静置する。次に、８mlの酢酸と、１４０mlの７％強酒石酸水溶液とを加え、もう２時間室温で攪拌し続ける。５０mlの２０％強亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、次にその混合物をもう１時間攪拌し、塩化メチレンで抽出する。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する（酢酸エチル／ヘプタン＝１／３→１／１）。それにより１２を得るＣ40Ｈ43Ｆ2Ｎ3Ｏ4Ｓｉ（６９５．８９）ＭＳ（ＥＳＩ）６９６（Ｍ＋Ｈ）。
【００４５】
３−[３−[３−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−３−(４−フルオロフェニル)プロピル]−１−(４−フルオロフェニル)−４−オキソアゼチジン−２−イル］ベンゾニトリル（１３）
【化１１】
Figure 0004605990
アルゴン下で、１３ｇの３−[５−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−５−(４−フルオロフェニル)−１−(４−フルオロフェニルアミノ)−２−(２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル)ペンチル]ベンゾニトリル１２、５０mlのビストリメチルシリルアセトアミド、０.５ｇのテトラブチルアンモニウムフルオリド、および１００mlのtert−ブチルメチルエーテルの混合物を、室温で１０時間攪拌する。反応が終了した後、５mlの酢酸を、氷冷しながらゆっくり加え、混合物を濃縮する。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離する（酢酸エチル／ヘプタン＝１／８）。それにより１３を得る：Ｃ31Ｈ34Ｆ2Ｎ2Ｏ2Ｓｉ（５３２．７１）ＭＳ（ＥＳＩ）５５５（Ｍ＋Ｎａ）。
【００４６】
３−{１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ベンゾニトリル（１４）
【化１２】
Figure 0004605990
１０mlの１Ｎ塩酸を、２００mlのメタノール中の７.８ｇの３−[３−[３−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−３−(４−フルオロフェニル)プロピル]−１−(４−フルオロフェニル)−４−オキソアゼチジン−２−イル]ベンゾニトリル（１３）に加え、その混合物を１２時間攪拌する。炭酸水素ナトリウム水溶液を、その反応混合物に加え、次に、それを塩化メチレンで抽出する。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する（酢酸エチル／ヘプタン＝１／３→１／１）。それにより１４を得る：Ｃ25Ｈ20Ｆ2Ｎ2Ｏ2（４１８.４５）ＭＳ（ＥＳＩ）４０１（Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ）。
【００４７】
実施例 IV
４−(３−アミノメチルフェニル)−１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]アゼチジン−２−オン（１５）
【化１３】
Figure 0004605990
７５ｂａｒの水素圧のオートクレーブ中で、２.５ｇの３−[１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル]ベンゾニトリル５を、１００mlのエタノールおよび１５mlの濃アンモニア中で１.０ｇのラネーニッケルと共に２０時間反応させる。その反応溶液をろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで分離する（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）。それにより１５を得る：Ｃ25Ｈ24Ｆ2Ｎ2Ｏ2（４２２.４８）ＭＳ（ＥＳＩ）４０５（Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ）。
【００４８】
実施例Ｖ
Ｎ−３−{２−(４−フルオロフェニル)−４−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ベンジル−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサンアミド（１６）
【化１４】
Figure 0004605990
２５mgの炭酸ナトリウムを、５mlのメタノール中の、１００mgの４−(３−アミノメチルフェニル)−１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]アゼチジン−２−オン６と、４６mgの３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−２−オンとに加え、その混合物を、反応が完了するまで室温で攪拌する。その反応溶液をろ過し、濃縮する。その残留物をＨＰＬＣで精製する（Knauer Eurospher−１００−１０−Ｃ１８、水（０.１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル(０.１％トリフルオロ酢酸)＝８０／２０→１０／９０）。それにより１６を得る：Ｃ31Ｈ34Ｆ2Ｎ2Ｏ8（６００.６２）ＭＳ（ＥＳＩ）６０１（Ｍ＋Ｈ）。
【００４９】
実施例 VI
[３−(３−{２−(４−フルオロフェニル)−４−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ベンジルカルバモイル)プロピル]トリメチルアンモニウム２,２,２−トリフルオロ酢酸塩（１７）
【化１５】
Figure 0004605990
２mlの塩化メチレン中の、１００mgの４−(３−アミノメチルフェニル)−１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]アゼチジン−２−オン（１５）、６４mgの３−カルボキシプロピルトリメチルアンモニウムクロリド、９３μlのジイソプロピルカルボジイミド、６５mgのヒドロキシベンゾトリアゾール、および６０μlのジイソプロピルエチルアミンの溶液を、室温で１２時間攪拌する。水を加え、その混合物を塩化メチレンで抽出する。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、ＨＰＬＣで分離する（Knauer Eurospher−１００−１０−Ｃ１８、水（０.１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０→１０／９０）。それにより１７を得る：Ｃ32Ｈ38Ｆ2Ｎ3Ｏ3（５５０.６７）ＭＳ（ＥＳＩ）５５１（Ｍ＋Ｈ）。
【００５０】
実施例 VII
[３−(３−{２−(４−フルオロフェニル)−４−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ベンジルカルバモイル)−２−ヒドロキシプロピル]トリメチルアンモニウム２,２,２−トリフルオロ酢酸塩（１８）
【化１６】
Figure 0004605990
１８を、１７と同様に、２mlの塩化メチレン中の、１００mgの４−(３−アミノメチルフェニル)−１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]アゼチジン−２−オン１５、６４mgの（３−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピル）トリメチルアンモニウムクロリド、９３μlのジイソプロピルカルボジイミド、および６５mgのヒドロキシベンゾトリアゾールから開始して調製する。抽出工程を一切行わず、その反応溶液を濃縮し、次にＨＰＬＣで精製する（Merck−Hibar−Lichrospher１００−ＲＰ−１８、水（０.１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０→１０／９０）。それにより１８を得る：Ｃ32Ｈ38Ｆ2Ｎ3Ｏ4（５６６.６７）ＭＳ（ＥＳＩ）５６７（Ｍ＋Ｈ）。
【００５１】
実施例 VIII
Ｎ−[５−(３−{１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェニルカルバモイル)ペンチル]−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサンアミド（１９）
【化１７】
Figure 0004605990
１９を、１８と同様に、２mlの塩化メチレン中の、１００mgの４−(３−アミノメチルフェニル)−１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]アゼチジン−２−オンｌ５、１０８mgの６−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサノイルアミノ)ヘキサン酸、９３μlのジイソプロピルカルボジイミド、および６５mgのヒドロキシベンゾトリアゾールから開始して調製する。それにより１０を得る：Ｃ37Ｈ45Ｆ2Ｎ3Ｏ9（７１３.７８）ＭＳ（ＥＳＩ）７１４（Ｍ＋Ｈ）。
【００５２】
【化１８】
Figure 0004605990
｛２−[２−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサノイルアミノ)エトキシ]エトキシ｝酢酸（２０）
１７２mgの炭酸ナトリウムを、１０mlのメタノール中の、４５０mgの［２−(２−アミノエトキシ)エトキシ］酢酸と、３１８mgの３,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−２−オンとの溶液に加え、その混合物を、反応が完了するまで室温で攪拌する。その反応溶液をろ過し、濃縮する。その残留物を水およびアセトニトリル（１／１）中で分取し、その結果、２相が形成された。その水相を濃縮し、２０を含む：Ｃ12Ｈ23ＮＯ10（３４１.３２）ＭＳ（ＥＳＩ）３４２（Ｍ＋Ｈ）。
【００５３】
実施例 IX
【化１９】
Figure 0004605990
Ｎ−(２−{２−[(３−{１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ベンジルカルバモイル)メトキシ]エトキシ｝エチル)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサンアミド（２１）
２１を、１８と同様に、２mlのジメチルホルムアミド中の、１００mgの４−(３−アミノメチルフェニル)−１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]アゼチジン−２−オン（１５）、１２２mgの[２−[２−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサノイルアミノ)エトキシ]エトキシ]酢酸（２０）、９３μlのジイソプロピルカルボジイミド、および６５mgのヒドロキシベンゾトリアゾールから開始して調製する。それにより２１を得る：Ｃ37Ｈ45Ｆ2Ｎ3Ｏ11（７４５.７８）ＭＳ（ＥＳＩ）７４６（Ｍ＋Ｈ）。
【００５４】
【化２０】
Figure 0004605990
実施例Ｘ
Ｎ−(２−{２−[(４−{１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ベンジルカルバモイル)メトキシ]エトキシ｝エチル)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサンアミド（２２）
２２を、１８と同様に、２mlのジメチルホルムアミドおよび１mlのアセトニトリル中の、１００mgの４−(４−アミノメチルフェニル)−１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]アゼチジン−２−オン、１２２mgの[２−[２−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサノイルアミノ)エトキシ]エトキシ]酢酸２０、９３μlのジイソプロピルカルボジイミド、および６５mgのヒドロキシベンゾトリアゾールから開始して調製する。それにより２２を得る：Ｃ37Ｈ45Ｆ2Ｎ3Ｏ11（７４５.７８）ＭＳ（ＥＳＩ）７４６（Ｍ＋Ｈ）。
【００５５】
２,３,４−トリアセトキシ−１−{２−[２−(２−アミノエトキシ)エトキシ]アセチル｝−５−ヒドロキシペンチルアセテート（２３）
【化２１】
Figure 0004605990
水素化装置で、１００mlのエタノール中の、１.１２ｇの２,３,４−トリアセトキシ−１−[２−[２−(２−アジド−エトキシ)エトキシ]アセチル]−５−ヒドロキシペンチルアセテート、および１.０ｇのラネーニッケルの懸濁液を、水素雰囲気下で４時間攪拌する。その反応溶液をろ過し、濃縮する。その残留物は２３を含む：Ｃ20Ｈ33ＮＯ12（４７９.４９）ＭＳ（ＥＳＩ）４８０（Ｍ＋Ｈ）。
【００５６】
【化２２】
Figure 0004605990
｛２−[２−({２−[２−(３,４,５,６−テトラアセトキシ−７−ヒドロキシ−２−オキソへプチルオキシ）エトキシ]エチルカルバモイル｝メトキシ)エトキシ]エトキシ｝酢酸（２４）
２０mlの塩化メチレン中の、５００mgの２,３,４−トリアセトキシ−１−[２−{２−(２−アミノエトキシ)エトキシ]アセチル}−５−ヒドロキシペンチルアセテート２３、１.１５ｇの［２−(２−カルボキシメトキシエトキシ)エトキシ］酢酸、４００μlのジイソプロピルカルボジイミド、および２８８mgのヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液を、室温で１２時間攪拌する。その反応溶液を濃縮し、ＨＰＬＣで分離する（Knauer Eurospher−１００−１０−Ｃ１８、水（０.１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０→１０／９０）。それにより２４を得る：Ｃ28Ｈ45ＮＯ18（６８３.６７）ＭＳ（ＥＳＩ）６８４（Ｍ＋Ｈ）。
【００５７】
［２−({２−[２−(３,４,５,６−テトラアセトキシ−７−ヒドロキシ−２−オキソへプチルオキシ)エトキシ]エチルカルバモイル}メトキシ)エトキシ］酢酸（２５）
【化２３】
Figure 0004605990
２５を、２４と同様に、２０mlの塩化メチレン中の、５００mgの２,３,４−トリアセトキシ−１−[２−[２−(２−アミノエトキシ)エトキシ]アセチル]−５−ヒドロキシペンチルアセテート２３、９２７mgの(２−カルボキシメトキシエトキシ)酢酸、４００μlのジイソプロピルカルボジイミド、および２８８mgのヒドロキシベンゾトリアゾールから開始して調製する。それにより２５を得る：Ｃ26Ｈ41ＮＯ17（６３９．６１）ＭＳ（ＥＳＩ）６４０（Ｍ＋Ｈ）。
【００５８】
｛２−[２−({２−[２−(３,４,５,６,７−ペンタヒドロキシ−２−オキソへプチルオキシ)エトキシ]エチルカルバモイル}メトキシ)エトキシ]エトキシ｝酢酸（２６）
【化２４】
Figure 0004605990
室温で、１００μlの５.４Ｍナトリウムメトキシドのメタノール溶液を、５mlのメタノール中の２００mgの｛２−[２−({２−[２−(３,４,５,６−テトラアセトキシ−７−ヒドロキシ−２−オキソへプチルオキシ)エトキシ]エチルカルバモイル}メトキシ)エトキシ]エトキシ｝酢酸（２４）の溶液に加え、その混合物を２時間攪拌する。１ｇのアンバーライトＩＲ１２０をその反応溶液に加え、その混合物を１０分間攪拌し、ろ過し、濃縮し、２６を得る：Ｃ20Ｈ37ＮＯ14（５１５.５２）ＭＳ（ＥＳＩ）５１６（Ｍ＋Ｈ）。
【００５９】
［２−({２−[２−(３,４,５,６,７−ペンタヒドロキシ−２−オキソへプチルオキシ)エトキシ]エチルカルバモイル}メトキシ)エトキシ］酢酸（２７）
【化２５】
Figure 0004605990
２７を、２６と同様に、２００mgの２５から開始して調製する。それにより２７を得る：Ｃ26Ｈ41Ｎ1Ｏ17（４７１.４６）ＭＳ（ＥＳＩ）４７２（Ｍ＋Ｈ）。
【００６０】
実施例 XI
Ｎ−(４−{１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ベンジル)−２−{２−[２−({２−[２−(３,４,５,６,７−ペンタヒドロキシ−２−オキソへプチルオキシ)エトキシ]エチルカルバモイル｝メトキシ)エトキシ]エトキシ｝アセトアミド（２８）
【化２６】
Figure 0004605990
２８を、１８と同様に、２mlのジメチルホルムアミド中の、６２mgの４−(４−アミノメチルフェニル)−１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]アゼチジン−２−オン、７６mgの｛２−[２−({２−[２−(３,４,５,６,７−ペンタヒドロキシ−２−オキソへプチルオキシ)エトキシ]エチルカルバモイル｝メトキシ)エトキシ]エトキシ｝酢酸１７、５７μlのジイソプロピルカルボジイミド、および４０mgのヒドロキシベンゾトリアゾールから開始して調製する。それにより１９を得る：Ｃ45Ｈ59Ｆ2Ｎ3Ｏ14（９１９.９８）ＭＳ（ＥＳＩ）９２０（Ｍ＋Ｈ）。
【００６１】
実施例 XII
Ｎ−(３−{１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ベンジル)−２−{２−[２−({２−[２−(３,４,５,６,７−ペンタヒドロキシ−２−オキソ−へプチルオキシ)エトキシ]エチルカルバモイル｝メトキシ)エトキシ]エトキシ｝アセトアミド（２９）
【化２７】
Figure 0004605990
２９を、１８と同様に、２mlのジメチルホルムアミド中の、６２mgの４−(３−アミノメチルフェニル)−１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]アゼチジン−２−オン１５、７６mgの｛２−[２−({２−[２−(３,４,５,６,７−ペンタヒドロキシ−２−オキソへプチルオキシ)エトキシ]エチルカルバモイル｝メトキシ)エトキシ)エトキシ｝酢酸２６、５７μlのジイソプロピルカルボジイミド、および４０mgのヒドロキシベンゾトリアゾールから開始して調製する。それにより２９を得る：Ｃ45Ｈ59Ｆ2Ｎ3Ｏ14（９１９．９８）ＭＳ（ＥＳＩ）９２０（Ｍ＋Ｈ）。
【００６２】
実施例 XIII
Ｎ−(４−{１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ベンジル)−２−[２−({２−[２−(３,４,５,６,７−ペンタヒドロキシ−２−オキソへプチルオキシ)エトキシ]−エチルカルバモイル}メトキシ)エトキシ]アセトアミド（３０）
【化２８】
Figure 0004605990
３０を、１８と同様に、２mlのジメチルホルムアミド中の、６８mgの４−(４−アミノメチルフェニル)−１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]アゼチジン−２−オン、７６mgの［２−({２−[２−(３,４,５,６,７−ペンタヒドロキシ−２−オキソへプチルオキシ)エトキシ]エチルカルバモイル}メトキシ)エトキシ］酢酸（２７）、６２μlのジイソプロピルカルボジイミド、および４４mgのヒドロキシベンゾトリアゾールから開始して調製する。それにより３０を得る：Ｃ43Ｈ55Ｆ2Ｎ3Ｏ14（８７５.９３）ＭＳ（ＥＳＩ）８７６（Ｍ＋Ｈ）。
【００６３】
実施例 XIV
Ｎ−(３−{１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル}−ベンジル)−２−[２−({２−[２−(３,４,５,６,７−ペンタヒドロキシ−２−オキソへプチルオキシ）エトキシ]エチルカルバモイル}−メトキシ)エトキシ]アセトアミド（３１）
【化２９】
Figure 0004605990
３１を、１８と同様に、２mlのジメチルホルムアミド中の、６８mgの４−(３−アミノメチルフェニル)−１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]アゼチジン−２−オン（１５）、７６mgの［２−({２−[２−(３,４,５,６,７−ペンタヒドロキシ−２−オキソへプチルオキシ)エトキシ]エチルカルバモイル｝メトキシ)エトキシ］酢酸（２７）、６２μlのジイソプロピルカルボジイミド、および４４mgのヒドロキシベンゾトリアゾールから開始して調製する。それにより３１を得る：Ｃ43Ｈ55Ｆ2Ｎ3Ｏ14（８７５.９３）ＭＳ（ＥＳＩ）８７６（Ｍ＋Ｈ）。
【００６４】
実施例 XV
[３−(４−{１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル｝ベンジルカルバモイル)プロピル]トリメチルアンモニウムトリフルオロ酢酸塩（３２）
【化３０】
Figure 0004605990
９１mgの（３−カルボキシプロピル）トリメチルアンモニウムクロリドを５mlのジメチルホルムアミドに溶解し、その溶液を０℃に冷却する。０.０５５mlのＮ−メチルモルホリン、２１０mgの４−(４−アミノメチルフェニル)−１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]アゼチジン−２−オン、７７mgのＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、および９６mgの１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を、連続的に加え、その反応溶液を室温に温め、１２時間攪拌する。その反応混合物を減圧下で濃縮し、その残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中で分取し、攪拌し、減圧下で濃縮する。この残留物を繰り返しアセトン中で攪拌し、その懸濁液をろ過する。併せたろ過物を濃縮し、クロマトグラフィーで精製する（ＲＰ１８；アセトニトリル／水＝１／２、０.１％トリフルオロ酢酸を用いて）。それにより、分子量５５０.６７の[３−(４−{１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル}ベンジルカルバモイル)プロピル]トリメチルアンモニウム；トリフルオロ酢酸塩を得る（Ｃ32Ｈ38Ｆ2Ｎ3Ｏ3；カチオン）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５５１.２４（Ｍ＋Ｈ+）。
【００６５】
実施例 XVI
【化３１】
Figure 0004605990
ドデシル−[３−(４−{１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル}ベンジルカルバモイル)プロピル]ジメチルアンモニウムトリフルオロ酢酸塩（３３） 実施例XVIの化合物を、（３−カルボキシプロピル）トリメチルアンモニウムクロリドの代わりに、（３−カルボキシプロピル）ドデシルジメチルアンモニウムクロリドを用いることを除いては、実施例XVと同様にして得る。それにより、分子量７０３.９６のドデシル−[３−(４−{１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル}ベンジルカルバモイル)プロピル]ジメチルアンモニウムトリフルオロ酢酸塩を得る（Ｃ43Ｈ59Ｆ2Ｎ3Ｏ3；カチオン）；ＭＳ（ＥＳＩ）：７０４.７０（Ｍ＋Ｈ+）。
【００６６】
実施例 XVII
ドデシル−[１０−(４−{１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル}ベンジルカルバモイル)デシル]ジメチルアンモニウムトリフルオロ酢酸塩（３４） 実施例XVIIの化合物を、（３−カルボキシプロピル）トリメチルアンモニウムクロリドの代わりに、（１０−カルボキシデシル）ドデシルジメチルアンモニウムクロリドを用いることを除いては、実施例XVと同様にして得る。それにより、分子量８０３.１６のドデシル−[１０−(４−{１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル}ベンジルカルバモイル)デシル]ジメチルアンモニウムトリフルオロ酢酸塩を得る（Ｃ50Ｈ74Ｆ2Ｎ3Ｏ3；カチオン）；ＭＳ（ＥＳＩ）：８０３.７７（Ｍ+）。
【００６７】
実施例 XVIII
【化３２】
Figure 0004605990
ベンジル−(４−{４−[３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]ベンジルカルバモイル}ブチル)−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)アンモニウムトリフルオロ酢酸塩（３５）
【００６８】
ａ）メチル５−[ベンジル−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ]ペンタノエート（３６）
室温で、１.３７ｇの６−ベンジルアミノヘキサン−１,２,３,４,５−ペンタノールを、３０mlの乾燥ジメチルホルムアミド中で懸濁し、１.４５ｇの炭酸カリウム、０.８３ｇのヨウ化カリウム、および０.８６mlのメチル５−ブロモバレレートを加え、その混合物を室温で一晩攪拌する。次の日、その反応混合物をろ過し、そのろ過物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー処理で精製する（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール／水＝５／１／０.１）。それにより、分子量３８５.４６のメチル５−[ベンジル−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ]ペンタノエートを得る（Ｃ19Ｈ31ＮＯ7）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３８６.３３（Ｍ＋Ｈ+）。
【００６９】
ｂ）５−[ベンジル−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ]ペンタン酸（３７）
室温で、０.４６ｇのメチル５−[ベンジル−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ]ペンタノエートをの５mlのエタノールと５mlの水との混合物に溶解し、０.４ｇの水酸化カリウムを加え、その混合物を８０℃で２時間攪拌する。冷却した反応混合物を、次に減圧下で濃縮し、その残留物を水中で分取し、塩酸で中和し、再び濃縮する。その粗生成物をエタノール中に懸濁し、その懸濁液をろ過し、そのろ過物を減圧下で濃縮する。それにより、分子量３７１.４３の５−[ベンジル−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ]ペンタン酸を得る（Ｃ18Ｈ29ＮＯ7）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３７２.２（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７０】
ｃ）３−[５−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−５−(４−フルオロフェニル)ペンタノイル]−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（３８）
２７ｇの３−[５−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシペンタノイル]−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン、１３.６ｇのtert−ブチルジメチルシリルクロリド、および１０.２ｇのイミダゾールを、３６mlのジメチルホルムアミドに溶解し、その混合物を６０℃でで９０分間攪拌する。反応が終了した後、その混合物を酢酸エチルに溶解し、水で２回抽出する。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。それにより、分子量４７１.６５の３−[５−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−５−(４−フルオロフェニル)ペンタノイル]−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンを得る（Ｃ26Ｈ34ＦＮＯ4Ｓｉ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３４０.２８（ＭＨ+−ＨＯＳｉ(ＣＨ3)2Ｃ(ＣＨ3)3）。
【００７１】
ｄ）４−[５−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−５−(４−フルオロフェニル)−１−(４−メトキシフェニル)−２−(２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル)ペンチルアミノ]ベンゾニトリル（３９）
１６.２ｇの３−[５−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−５−(４−フルオロフェニル)ペンタノイル]−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンを、３５０mlのジクロロメタンに溶解する。１９.８mlのHuenig塩基と、１０.１４ｇの４−[(４−メトキシフェニルイミノ)メチル]ベンゾニトリルとを加え、その溶液を−１０℃に冷却する。８５.２mlのトリメチルシリルトリフレートを、その冷却した溶液に加え、それを、−１０℃で３０分間攪拌する。次に、その溶液を−３０℃に冷却し、４４mlの四塩化チタン溶液を加える。その反応混合物を、−３０〜−４０℃で２時間攪拌する。次に、その反応溶液を室温まで温め、２００mlの２Ｎ硫酸、３００mlの２０％強亜硫酸水素ナトリウム溶液、および飽和塩化ナトリウム溶液とで連続的に洗浄する。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、その残留物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝３／１を用いてシリカゲルで精製する。それにより、分子量７０７.９３の４−[５−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−５−(４−フルオロフェニル)−１−(４−メトキシフェニル)−２−(２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル)ペンチルアミノ]ベンゾニトリルを得る（Ｃ41Ｈ46ＦＮ3Ｏ5Ｓｉ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５９０.５１（ＭＨ+−Ｃ7Ｈ5Ｎ2）。
【００７２】
ｅ）４−[３−[３−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−３−(４−フルオロフェニル)プロピル]−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソ−アゼチジン−１−イル]ベンゾニトリル（４０）
１３.２ｇの４−[５−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−５−(４−フルオロフェニル)−１−(４−メトキシフェニル)−２−(２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル)ペンチルアミノ]ベンゾニトリルを、３８０mlのメチルtert−ブチルエーテルに溶解し、１８.６mlのＮ,Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、およびテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１.８６ml）を加え、その混合物を室温で２時間攪拌する。反応が終了した後、１０mlの酢酸を加え、その反応混合物を減圧下で濃縮し、その残留物を、トルエン／酢酸エチル＝５０／１を用いてシリカゲルで精製する。それにより、分子量５４４.７５の４−[３−[３−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−３−(４−フルオロフェニル)プロピル]−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]ベンゾニトリルを得る（Ｃ32Ｈ37ＦＮ2Ｏ3Ｓｉ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５４５.５６（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７３】
ｆ）４−[３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]ベンゾニトリル（４１）
３.５ｇの４−[３−[３−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−３−(４−フルオロフェニル)プロピル]−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]ベンゾニトリルを、６５mlのテトラヒドロフランに溶解し、０.７４mlの酢酸、およびテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（８.０３ml）を加え、その混合物を室温で２時間攪拌する。次に、新たにテトラブチルアンモニウムフッ化溶液（４.８２ml）を加え、その混合物を還流温度でもう３時間攪拌する。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、その残留物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝２／１を用いた、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製する。それにより、分子量４３０.４８の４−[３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]ベンゾニトリルを得る（Ｃ26Ｈ23ＦＮ2Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３１.２４（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７４】
ｇ）１−(４−アミノメチルフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−(４−メトキシフェニル)アゼチジン−２−オン（４２）
１.２２ｇの４−[３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]ベンゾニトリルを９０mlのエタノールに溶解し、１０mlの濃アンモニア溶液、および過量のラネーニッケルを加え、その混合物を、１０ｂａｒの水素圧で８時間、６０℃で攪拌する。一晩、その反応混合物を室温まで冷却する。次の日、触媒を除去し、そのろ過物を減圧下で濃縮し、その残留物を、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア溶液＝１０／１／０.１を用いた、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製する。それにより、分子量４３４.５１の１−(４−アミノメチルフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−(４−メトキシフェニル)アゼチジン−２−オンを得る（Ｃ26Ｈ27ＦＮ2Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４１８.２（ＭＨ+−ＮＨ3）。
【００７５】
ｈ）ベンジル−(４−{４−[３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]ベンジルカルバモイル}ブチル)−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)アンモニウムトリフルオロ酢酸塩（３５）
室温で、１００mgの５−[ベンジル−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ]−ペンタン酸、および１１０mgの１−(４−アミノメチルフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−(４−メトキシフェニル)アゼチジン−２−オンを、２mlの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解し、４２mgのＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、および５２mgの１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を加え、その混合物を室温で一晩攪拌する。次の日、その反応混合物を精製するために減圧下で濃縮し、０.１％トリフルオロ酢酸と共に、アセトニトリル／水を用いて、ＲＰ１８でクロマトグラフィー処理する。それにより、分子量７８７.９２のベンジル−(４−{４−[３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]ベンジルカルバモイル}ブチル)−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)アンモニウムトリフルオロ酢酸塩を得る（Ｃ44Ｈ54ＦＮ3Ｏ9；カチオン）；ＭＳ（ＥＳＩ）：７８８.７０（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７６】
実施例 XIX
【化３３】
Figure 0004605990
Ｎ−４−{１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル}ベンジル−５−[ベンジル−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ]ペンタンアミド（４３）
実施例XVIIIの化合物と同様に、実施例XIXの化合物を、５−[ベンジル−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ]ペンタン酸と、４−(４−アミノメチルフェニル)−１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]アゼチジン−２−オンとから開始して調製する。それにより、分子量７７５.８９のＮ−４−{１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル}ベンジル−５−[ベンジル−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ]ペンタンアミドを得る（Ｃ43Ｈ51Ｆ2Ｎ3Ｏ8）；ＭＳ（ＥＳＩ）：７７６.４（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７７】
実施例 XX
【化３４】
Figure 0004605990
Ｎ−{４−[３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル］ベンジル｝アセトアミド（４４）
実施例XXの化合物を、実施例XVIIIと同様に、酢酸と、１−(４−アミノメチルフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−(４−メトキシフェニル)アゼチジン−２−オンとを反応させることによって調製する。それにより、分子量４７６.５５のＮ−{４−[３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]ベンジル}アセトアミドを得る（Ｃ28Ｈ29ＦＮ2Ｏ4）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４７７.２２（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７８】
実施例 XXI
【化３５】
Figure 0004605990
５−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ)−５−(４−{１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル}ベンジルカルバモイル)ペンチル]トリメチルアンモニウムクロリド（４５）
実施例XXIの化合物を、実施例XIXの方法と同様に、４−(４−アミノメチルフェニル)−１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]アゼチジン−２−オンと、[５−カルボキシ−５−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ)ペンチル]トリメチルアンモニウムクロリドとを反応させることによって得る。それにより、分子量８１５.９９の[５−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ)−５−(４−{１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル}ベンジルカルバモイル)ペンチル]トリメチルアンモニウムクロリドを得る（Ｃ49Ｈ53Ｆ2Ｎ4Ｏ5；カチオン）；ＭＳ（ＥＳＩ）：８１５.８１（Ｍ+）。
【００７９】
実施例 XXII
[５−アミノ−５−(４−{１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル}ベンジルカルバモイル)ペンチル]トリメチルアンモニウムクロリド塩酸塩（４６）
【化３６】
Figure 0004605990
１１０mgの実施例XXIの化合物を、２mlの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解し、０.１mlのピペリジンを加える。その反応混合物を、室温で２時間攪拌し、反応が終了した後、減圧下で濃縮する。その残留物を、水中で攪拌し、吸引しながらろ過分離し、水で洗浄し、そのろ過物を２Ｎ塩酸で酸性化する。その混合物を減圧下で濃縮し、その残留物を高真空下で乾燥させる。その粗生成物をジクロロメタン中に懸濁し、有機相をデカントし、その残留物をメタノール中で分取し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥する。それにより、分子量５９３.７４の[５−アミノ−５−(４−[１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル]ベンジルカルバモイル)ペンチル]トリメチルアンモニウムクロリド塩酸塩を得る（Ｃ34Ｈ43Ｆ2Ｎ4Ｏ3；カチオン）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５９３.３７（Ｍ+）。
【００８０】
３−[２−[(４−ブロモフェニル)−(４−フルオロフェニルアミノ)メチル]−５−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−５−(４−フルオロフェニル)ペンタノイル]−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（４７）
【化３７】
Figure 0004605990
４.４ｇの３−[５−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−５−(４−フルオロフェニル)ペンタノイル]−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンを、４０mlの無水ジクロロメタンに溶解する。５.２ｇの（４−ブロモベンジリデン）−(４−フルオロフェニル)アミン、および、８.６mlのエチルジイソプロピルアミンを加え、次に、その溶液を−１０℃に冷却する。次に、２.９４mlのトリメチルシリルクロリドを滴下して加え、添加中、反応混合物の温度を−５℃未満に維持する。次に、その反応溶液を、−１０℃で３０分間攪拌し、次に、−３０℃に冷却し、１.２mlの四塩化チタンを滴下し、温度を−３０℃〜−１５℃に維持する。それにより、黒い反応溶液が得られ、それを、−２０℃でもう３時間攪拌し、次に、０℃になるまで静置する。述べる順番で、すなわち１０分のインターバルで、１０mlの氷酢酸、１００mlの７％強酒石酸水溶液、および最後に１００mlの２０％強亜硫酸水素ナトリウム水溶液を攪拌しながら加える。次に、その混合物を、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去し、その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製する（ＳｉＯ2；酢酸エチル／ヘプタン＝１：４）。ジエチルエーテル／ペンタンから、白色の結晶として生成物を得る。Ｃ39Ｈ43ＢｒＦ2Ｎ2Ｏ4Ｓｉ（７４９）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ+。
【００８１】
４−(４−ブロモフェニル)−３−[３−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−３−(４−フルオロフェニル)プロピル]−１−(４−フルオロフェニル)アゼチジン−２−オン（４８）
【化３８】
Figure 0004605990
３.３４ｇの３−[２−[(４−ブロモフェニル)−(４−フルオロフェニルアミノ)メチル]−５−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−５−(４−フルオロフェニル)ペンタノイル]−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンを、７０mlのtert−ブチルメチルエーテル中に懸濁する。次に、３.８mlのビス（トリメチルシリル）アセトアミド、および１４４mgのトリブチルアンモニウムフルオリド三水和物を、加える。その反応混合物を、室温で一晩攪拌し、次に、０.７mlの氷酢酸を加える。その反応混合物をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製する（ＳｉＯ2；酢酸エチル／ヘプタン＝１：４）。透明な油状の生成物を得る。Ｃ30Ｈ34ＢｒＦ2ＮＯ2Ｓｉ（５８６）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ+−１３１。
【００８２】
３−[５−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−５−(４−フルオロフェニル)−２−[(４−フルオロフェニルアミノ)−(４−ヒドロキシフェニル)メチル]ペンタノイル]−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（４９）
【化３９】
Figure 0004605990
１０ｇの３−[５−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−５−(４−フルオロフェニル)ペンタノイル]−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンを、８０mlの無水ジクロロメタンに溶解する。９.１２ｇの４−[(４−フルオロフェニルイミノ)メチル]フェノール、および１９.６mlのエチルジイソプロピルアミンを加え、次に、その溶液を−１０℃に冷却する。６.７mlのトリメチルシリルクロリドを次に滴下して加え、反応混合物の温度を−５℃未満に維持する。その反応溶液を、−１０℃で３０分間攪拌し、次に、−３０℃に冷却し、２.７mlの四塩化チタンを滴下し、温度を−３０℃〜−１５℃に維持する。それにより、黒い反応溶液を得て、それを、−２０℃でもう３時間攪拌し、次に、０℃になるまで静置する。述べる順番で、すなわち１０分のインターバルで、６mlの氷酢酸、６０mlの７％強酒石酸水溶液、および最後に１００mlの２０％強亜硫酸水素ナトリウム水溶液を攪拌しながら加える。次に、その混合物をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去し、その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製する（ＳｉＯ2；酢酸エチル／ヘプタン＝１：４）。ジエチルエーテル／ペンタンから白色の結晶として生成物を得る。Ｃ39Ｈ44Ｆ2Ｎ2Ｏ5Ｓｉ（６８６）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ+−２４１。
【００８３】
３−[３−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−３−(４−フルオロフェニル)プロピル]−１−(４−フルオロフェニル)−４−(４−ヒドロキシフェニル)アゼチジン−２−オン（５０）
【化４０】
Figure 0004605990
２.６３ｇの３−[５−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−５−(４−フルオロフェニル)−２−[(４−フルオロフェニルアミノ)−(４−ヒドロキシフェニル)メチル]ペンタノイル]−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンを、６０mlのtert−ブチルメチルエーテル中に懸濁する。次に、３.２２mlのビス（トリメチルシリル）アセトアミド、および１２２mgのトリブチルアンモニウムフルオリド三水和物を加える。その反応混合物を、室温で３時間攪拌し、次に、０.６mlの氷酢酸を加える。その反応混合物をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製する（ＳｉＯ2；酢酸エチル／ヘプタン＝１：４）。透明な結晶として生成物を得る。Ｃ30Ｈ35Ｆ2ＮＯ3Ｓｉ（５２３）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ+−１３１。
【００８４】
[３−(４−{１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル}フェノキシ)プロピル]トリメチルアンモニウムブロミド（５１）
【化４１】
Figure 0004605990
２１０mgの３−[３−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−３−(４−フルオロフェニル)プロピル]−１−(４−フルオロフェニル)−４−(４−ヒドロキシフェニル)アゼチジン−２−オンを、４mlの無水アセトニトリルに溶解する。次に、１７０mgのＫＦ・アルミナ（１.１５mol／１００ｇ）、および２００mgの（３−ブロモプロピル）トリメチルアンモニウムブロミドを加える。その反応混合物を、室温で４時間攪拌し、次に、ろ過する。その母液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、その残留物を５ｇのＳｉＯ2カートリッジを用いて精製する（ジクロロメタン／メタノール＝５：１）。油状の生成物を得る。Ｃ36Ｈ49ＢｒＦ2Ｎ2Ｏ3Ｓｉ（７０３）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ+−８０。
【００８５】
実施例 XXIII
[３−(４−{１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル}フェノキシ)プロピル]トリメチルアンモニウムブロミド（５２）
【化４２】
Figure 0004605990
１８０mgの（３−[４−[３−[３−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−３−(４−フルオロフェニル)プロピル]−１−(４−フルオロフェニル)−４−オキソアゼチジン−２−イル]フェノキシ]プロピル）トリメチルアンモニウムブロミドを１０mlのメタノールに溶解する。次に、１mlの０.１ＭのＨＣｌ水溶液を加え、その反応溶液を室温で一晩攪拌する。その混合物を希炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮する。その残留物を１０ｇのＳｉＯ2カートリッジを用いて精製する（ジクロロメタン／メタノール＝５：１）。吸湿性の固体として生成物を得る。Ｃ30Ｈ35ＢｒＦ2Ｎ2Ｏ3（５８９）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ+−８０
【００８６】
[５−(４−{１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル}フェノキシ)ペンチル]トリメチルアンモニウムブロミド（５３）
【化４３】
Figure 0004605990
３７０mgの３−[３−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−３−(４−フルオロフェニル)プロピル]−１−(４−フルオロフェニル)−４−(４−ヒドロキシフェニル)アゼチジン−２−オンを、３mlの無水アセトニトリルに溶解する。次に、３００mgのＫＦ・アルミナ（１.１５mol／１００ｇ）、および３７５mgの（３−ブロモペンチル）トリメチルアンモニウムブロミドを加える。その反応混合物を室温で一晩攪拌し、次に、ろ過する。その母液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、その残留物を５ｇのＳｉＯ2カートリッジを用いて精製する（ジクロロメタン／メタノール＝４：１）。油状の生成物を得る。Ｃ38Ｈ53ＢｒＦ2Ｎ2Ｏ3Ｓｉ（７３１）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ+−８０
【００８７】
実施例 XXIV
[５−(４−{１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル}フェノキシ)ペンチル]トリメチルアンモニウムブロミド（５４）
【化４４】
Figure 0004605990
５４８mgの[５−(４−{１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−(イソプロピルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル}フェノキシ)ペンチル]トリメチルアンモニウムブロミドを、２０mlのメタノールに溶解する。次に、１mlの０.１ＭのＨＣｌ水溶液を加え、その反応溶液を室温で一晩攪拌する。その混合物を、希炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮する。その残留物を１０ｇのＳｉＯ2カートリッジを用いて精製する（ジクロロメタン／メタノール＝５：１）。吸湿性の固体として生成物を得る。Ｃ32Ｈ39ＢｒＦ2Ｎ2Ｏ3（６１７）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ+−８０。
【００８８】
１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−[４−(４−ヨードブトキシ)フェニル]アゼチジン−２−オン（５５）
【化４５】
Figure 0004605990
１００mgの１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−(４−ヒドロキシ−フェニル)アゼチジン−２−オンを、１０mlの無水ジメチルホルムアミドに溶解する。次に、８０mgの粉末炭酸カリウム、および０.２mlのジヨードブタンを加える。その反応溶液を室温で一晩攪拌する。４０℃でロータリーエバポレーターおよび油ポンプでの減圧を用いて濃縮した後、その残留物をＳｉＯ2カートリッジを用いて精製する（ｎ−ヘプタン；ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４：１）。油状の生成物を得る。Ｃ28Ｈ28Ｆ2ＩＮＯ3（５９１）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ+−１８。
【００８９】
実施例 XXV
１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−(４−{４−[メチル−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ]ブトキシ}フェニル)アゼチジン−２−オン（５６）
【化４６】
Figure 0004605990
１００mgの１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−[４−(４−ヨードブトキシ)フェニル]アゼチジン−２−オンを、５mlの無水ジメチルホルムアミドに溶解する。次に、１３２mgの６−メチルアミノヘキサン−１,２,３,４,５−ペンタオールを加え、その反応溶液を、５０℃で２時間攪拌する。４０℃でロータリーエバポレーターおよび油ポンプでの減圧を用いて濃縮した後、その残留物を分取ＨＰＬＣで精製する。油状の生成物（８９mg）を得る。Ｃ35Ｈ44Ｆ2Ｎ2Ｏ8（６５８）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ+。
【００９０】
１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−[４−(５−ヨードペンチルオキシ)フェニル]アゼチジン−２−オン（５７）
【化４７】
Figure 0004605990
１５０mgの１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−(４−ヒドロキシフェニル)アゼチジン−２−オンを、１０mlの無水ジメチルホルムアミドに溶解する。次に、１２０mgの粉末炭酸カリウム、および０.３３mlのジヨードペンタンを加える。その反応溶液を室温で一晩攪拌する。４０℃でロータリーエバポレーターおよび油ポンプでの減圧を用いて濃縮した後、その残留物をＳｉＯ2カートリッジを用いて精製する（ｎ−ヘプタン；ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４：１）。油状の生成物を得る。Ｃ29Ｈ30Ｆ2ＩＮＯ3（６０５）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ+−１８。
【００９１】
実施例 XXVI
１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−(４−{５−[メチル−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ]ペンチルオキシ}フェニル)アゼチジン−２−オン（５８）
【化４８】
Figure 0004605990
１７０mgの１−（４−フルオロフェニル）−３−[３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル]−４−［４−（５−ヨードペンチルオキシ）フェニル］アゼチジン−２−オンを、５mlの無水ジメチルホルムアミドに溶解する。次に、２２０mgの６−メチルアミノヘキサン−１,２,３,４,５−ペンタオールを加え、その反応溶液を５０℃で２時間攪拌する。４０℃でロータリーエバポレーターおよび油ポンプでの減圧を用いて濃縮した後、その残留物を分取ＨＰＬＣで精製する。油状の生成物を得る。Ｃ36Ｈ46Ｆ2Ｎ2Ｏ8（６７２）ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ+。
【００９２】
１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−[４−(６−ヨードヘキシルオキシ)フェニル]アゼチジン−２−オン（５９）
【化４９】
Figure 0004605990
１００mgの１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−(４−ヒドロキシフェニル)アゼチジン−２−オンを、１０mlの無水ジメチルホルムアミドに溶解する。次に、８０mgの粉末炭酸カリウム、および０.２５mlのジヨードヘキサンを加える。その反応溶液を室温で一晩攪拌する。４０℃でロータリーエバポレーターおよび油ポンプでの減圧を用いて濃縮した後、その残留物をＳｉＯ2カートリッジを用いて精製する（ｎ−ヘプタン；ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４：１）。油状の生成物を得る。Ｃ30Ｈ32Ｆ2ＩＮＯ3（６１９）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ+−１８。
【００９３】
実施例 XXVII
１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−(４−{６−[メチル−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ]ヘキシルオキシ}フェニル)アゼチジン−２−オン（６０）
【化５０】
Figure 0004605990
１３６mgの１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−[４−(６−ヨードヘキシルオキシ)フェニル]アゼチジン−２−オンを、１０mlの無水ジメチルホルムアミドに溶解する。次に、１７２mgの６−メチルアミノヘキサン−１,２,３,４,５−ペンタオールを加え、その反応溶液を、５０℃で２.５時間攪拌する。４０℃でロータリーエバポレーターおよび油ポンプでの減圧を用いて濃縮した後、その残留物を分取ＨＰＬＣで精製する。油状の生成物を得る。Ｃ37Ｈ48Ｆ2Ｎ2Ｏ8（６８６）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ+。
【００９４】
１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−[４−(８−ヨードオクチルオキシ)フェニル]アゼチジン−２−オン（６１）
【化５１】
Figure 0004605990
１５０mgの１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−(４−ヒドロキシフェニル)アゼチジン−２−オンを、１０mlの無水ジメチルホルムアミドに溶解する。次に、１２０mgの粉末炭酸カリウム、および０.４４mlのジヨードオクタンを加える。その反応溶液を室温で一晩攪拌する。４０℃でロータリーエバポレーターおよび油ポンプでの減圧を用いて濃縮した後、その残留物をＳｉＯ2カートリッジを用いて精製する（ｎ−ヘプタン；ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４：１）。油状の生成物を得る。Ｃ32Ｈ36Ｆ2ＩＮＯ3（６４７）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ+−１８。
【００９５】
実施例 XXVIII
１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−(４−{８−[メチル−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ]オクチルオキシ}フェニル)アゼチジン−２−オン（６２）
【化５２】
Figure 0004605990
１５０mgの１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−[４−(８−ヨードオクチルオキシ)フェニル]アゼチジン−２−オンを、５mlの無水ジメチルホルムアミドに溶解する。次に、１８０mgの６−メチルアミノヘキサン−ｌ,２,３,４,５−ペンタオールを加え、その反応溶液を、５０℃で２時間攪拌する。４０℃でロータリーエバポレーターおよび油ポンプでの減圧を用いて濃縮した後、その残留物を分取ＨＰＬＣで精製する。油状の生成物を得る。Ｃ39Ｈ52Ｆ2Ｎ2Ｏ8（７１４）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ+。
【００９６】
１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−[４−(１０−ヨードデシルオキシ)フェニル]アゼチジン−２−オン（６３）
【化５３】
Figure 0004605990
１５０mgの１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−(４−ヒドロキシフェニル)アゼチジン−２−オンを、１０mlの無水ジメチルホルムアミドに溶解する。次に、１２０mgの粉末炭酸カリウム、および８６５mgのジヨードデカンを加える。その反応溶液を室温で一晩攪拌する。４０℃でロータリーエバポレーターおよび油ポンプでの減圧を用いて濃縮した後、その残留物をＳｉＯ2カートリッジを用いて精製する（ｎ−ヘプタン；ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４：１）。油状の生成物を得る。Ｃ34Ｈ40Ｆ2ＩＮＯ3（６７５）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ+−１８。
【００９７】
実施例 XXIX
１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−(４−{１０−[メチル−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ]デシルオキシ}フェニル)アゼチジン−２−オン（６４）
【化５４】
Figure 0004605990
１７０mgの１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−[４−(１０−ヨードデシルオキシ)フェニル]アゼチジン−２−オンを、５mlの無水ジメチルホルムアミドに溶解する。次に、２００mgの６−メチルアミノヘキサン−ｌ,２,３,４,５−ペンタオールを加え、その反応溶液を５０℃で２時間攪拌する。４０℃でロータリーエバポレーターおよび油ポンプ圧を用いて濃縮した後、その残留物を分取ＨＰＬＣで精製する。油状の生成物を得る。Ｃ41Ｈ56Ｆ2Ｎ2Ｏ8（７４２）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ+。
【００９８】
１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−(４−{２−[２−(２−ヨードエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)アゼチジン−２−オン（６５）
【化５５】
Figure 0004605990
１５０mgの１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−(４−ヒドロキシフェニル)アゼチジン−２−オンを、１０mlの無水ジメチルホルムアミドに溶解する。次に、１２０mgの粉末炭酸カリウム、および０.４mlの１,２−ビス（ジヨードエトキシ）エタンを加える。その反応溶液を室温で一晩攪拌する。４０℃でロータリーエバポレーターおよび油ポンプでの減圧を用いて濃縮した後、その残留物をＳｉＯ2カートリッジを用いて精製する（ｎ−ヘプタン；ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４：１）。油状の生成物を得る。Ｃ30Ｈ32Ｆ2ＩＮＯ5（６５１）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ+−１８。
【００９９】
実施例 XXX
１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−{４−[２−(２−{２−[メチル−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]フェニル}アゼチジン−２−オン（６６）
【化５６】
Figure 0004605990
２３０mgの１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−(４−{２−[２−(２−ヨードエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)アゼチジン−２−オンを、５mlの無水ジメチルホルムアミドに溶解する。次に、２８０mgの６−メチルアミノヘキサン−１,２,３,４,５−ペンタオールを加え、その反応溶液を５０℃で２時間攪拌する。４０℃でロータリーエバポレーターおよび油ポンプでの減圧を用いて濃縮した後、その残留物を分取ＨＰＬＣで精製する。油状の生成物を得る。Ｃ37Ｈ48Ｆ2Ｎ2Ｏ10（７１８）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ+。
【０１００】
Ｎ−メチル−Ｎ−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)ヘキサ−５−エンアミド（６７）
【化５７】
Figure 0004605990
１.１１ｇの５−ヘキセン酸を、３mlの無水二塩化メチレンに溶解する。次に、１.４mlの塩化チオニルを滴下して加える。その混合物を室温で３時間攪拌し、次に、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮する。１.０９ｇの６−メチルアミノヘキサン−１,２,３,４,５−ペンタオールを、５mlの無水二塩化メチレン中に懸濁する。３mlの無水二塩化メチレンに溶解した５−ヘキセン酸クロリドを滴下して加え、次に、その混合物を室温で４時間攪拌する。得られた沈殿を、反応生成物からろ過分離し、そのろ過物をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、油状の粗生成物を、一切精製しないでさらに反応させる。Ｃ13Ｈ25ＮＯ6（２９１）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ+。
【０１０１】
Ｎ−メチル−Ｎ−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)−６−{４−[３−[３−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−３−(４−フルオロフェニル)プロピル]−１−(４−フルオロフェニル)−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェニル}ヘキサ−５−エンアミド（６８）
【化５８】
Figure 0004605990
初めに、１１０mgの４−(４−ブロモフェニル)−３−[３−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−３−(４−フルオロフェニル)プロピル]−１−(４−フルオロフェニル)アゼチジン−２−オンと、１３６mgのＮ−メチル−Ｎ−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)−ヘキサ−５−エンアミドとを、アルゴン下で、予めしっかりと加熱された密閉チューブ内の、３００μlのトリエチルアミン中に充填する。６mgの酢酸パラジウム、および１４mgのトリフェニルホスフィンを加えた後、その混合物を１００℃で４時間攪拌する。次に、その反応混合物をジクロロメタン中で分取し、ろ過し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮する。その残留物を、ＳｉＯ2カートリッジを用いて精製し（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１〜５：１）、生成物を得る。Ｃ43Ｈ58Ｆ2Ｎ2Ｏ8Ｓｉ（７９６）。
【０１０２】
実施例 XXXI
Ｎ−メチル−Ｎ−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)−６−(４−{１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル}フェニル)ヘキサ−５−エンアミド（６９）
【化５９】
Figure 0004605990
７０mgのＮ−メチル−Ｎ−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)−６−{４−[３−[３−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−３−(４−フルオロフェニル)プロピル]−１−(４−フルオロフェニル)−４−オキソアゼチジン−２−イル]フェニル}ヘキサ−５−エンアミドを、６mlのメタノールに溶解する。次に、０.１ＮのＨＣｌ(aq)を加え、その混合物を室温で一晩攪拌する。次に、その混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮する。その残留物を、ジクロロメタンと共に攪拌し、ろ過し、その母液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮する。分取ＨＰＬＣで精製した後、生成物を得る：Ｃ31Ｈ44Ｆ2Ｎ2Ｏ8（６８２）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ+−１８。
【０１０３】
実施例 XXXII
２−{［４−(４−{１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル}フェノキシ)ブチル］メチルアミノ}エタンスルホン酸（７０）
【化６０】
Figure 0004605990
６４.５mgの１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−[４−(４−ヨードブトキシ)フェニル]アゼチジン−２−オンを、３mlのメタノールに溶解する。次に、６０.７mgの２−メチルアミノエタンスルホン酸を１mlの水に溶解し、３０.４mgの炭酸カリウムを加える。その反応溶液を５０℃で８時間攪拌する。４０℃でロータリーエバポレーターを用いて濃縮した後、その残留物を逆相カートリッジに通す（メタノール）。得られた粗生成物を熱したメタノールに溶解する。冷却して形成された沈殿をろ過分離し、その母液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮する。油状の生成物を得る。Ｃ31Ｈ36Ｆ2Ｎ2Ｏ6Ｓ（６０２）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ+−１８。
【０１０４】
実施例 XXXIII
１−(４−フルオロフェニル)−３−[１−(４−フルオロフェニル)−２−オキソ−４−(４−スルホキシフェニル)アゼチジン−３−イル]プロピルアセテート（７１）
【化６１】
Figure 0004605990
１２０mg（０.２７mmol）の１−(４−フルオロフェニル)−３−[１−(４−フルオロフェニル)−２−(４−ヒドロキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−３−イル]プロピルアセテートを、３mlのピリジンに溶解し、２００mgのＭｅ3ＮＳＯ3複合体（アルドリッチ社製）を加える。その懸濁液を、室温で３０時間攪拌する。次に、その混合物を、５mlの塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア（３０／５／１）で希釈し、同じ溶媒混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製する。アモルファスな固体として生成物を得る。Ｃ26Ｈ23Ｆ2ＮＯ7Ｓ（５３１.５４）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ+＝５３２.２。
【０１０５】
実施例 XXXIV
モノ−(４−{１−(４−フルオロフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−オキソアゼチジン−２−イル}フェニル)サルフェート（７２）
【化６２】
Figure 0004605990
７５mg（０.１４mmol）の１−(４−フルオロフェニル)−３−[１−(４−フルオロフェニル)−２−オキソ−４−(４−スルホキシフェニル)アゼチジン−３−イル]プロピルアセテートを２mlのメタノールに溶解し、０.３mlの１ＮのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨを加える。室温で２時間後、その混合物を、塩酸メタノール（methanolic hydrochloric acid）で中和し、濃縮する。その残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。アモルファスな固体として生成物を得る。Ｃ24Ｈ21Ｆ2ＮＯ6Ｓ（４８９.５０）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ+＝４９０.２。
【０１０６】
実施例 XXXV
２,３,４,５−テトラアセトキシ−１−｛３−[３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]ベンジルカルバモイル｝ペンチルアセテート（７３）
【化６３】
Figure 0004605990
１１２mg（０.２４mmol）の１−(３−アミノメチルフェニル)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−(４−メトキシフェニル)アゼチジン−２−オンを、５mlの塩化メチレン、および０.５mlのトリエチルアミンに溶解する。０℃で、０.５ｇの２,３,４−トリアセトキシ−ｌ−(アセトキシクロロカルボニルメチル)ブチルアセテートを加え、その混合物を室温で溶解させる。３０分後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、次に、シリカゲルを通してろ過する。溶媒を蒸留して除き、その残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。アモルファスな固体として生成物を得る：Ｃ42Ｈ47ＦＮ2Ｏ14（８２２.８４）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ+＝８２３.３。
【０１０７】
実施例 XXXVI
Ｎ−３−[３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]ベンジル−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサンアミド（７４）
【化６４】
Figure 0004605990
９０mg（１０９μmol）の２,３,４,５−テトラアセトキシ−１−{３−[３−[３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−１−イル]ベンジルカルバモイル}ペンチルアセテートを、７mlのメタノールに溶解し、０.５mlの１ＮのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨを加える。室温で２時間後、その混合物を、塩酸メタノールで中和し、濃縮する。その残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。アモルファスな固体として生成物を得る。Ｃ32Ｈ37ＦＮ2Ｏ9（６１２.６６）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ+＝６１３.２。
【０１０８】
実施例 XXXVII
Ｎ−メチル−Ｎ−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)−６−(４−{３−[１−(４−フルオロフェニル)−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキソアゼチジン−３−イル]−１−ヒドロキシプロピル}フェニル)ヘキサ−５−エンアミド（７５）
【化６５】
Figure 0004605990
２００mgのＮ−メチル−Ｎ−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)ヘキサ−５−エンアミド、および、７２mgの３−[３−(４−ブロモフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−１−(４−フルオロフェニル)−４−(４−メトキシフェニル)アゼチジン−２−オンを、実施例XXXIの合成と同様にして調製する。アモルファスな固体として生成物を得る。
【０１０９】
以下に説明する方法を用いて、本発明に係る式Ｉで示される化合物の活性を試験した。
マウス、ラットまたはハムスターの糞便の排出を用いた、コレステロール吸収、および 3 Ｈ−タウロコール酸排出への効果
ＮＭＲＩマウス、ウィスターラットまたはゴールデンシリアンハムスター（ｎ＝４〜６のグループで）を、代謝ケージで飼育し、そこでは標準的な餌を与える(Altromin, Lage (Lippe))。放射性トレーサー（14Ｃ−コレステロール）の投与の前の午後に、餌供給を除き、動物を檻（grate）に順応させる。
加えて、試験用餌（ファルマシア・アップジョン社製のイントラリピッド（登録商標）２０に14Ｃ−コレステロールを含めたもの）の経口投与の２４時間前に、動物の皮下に、3Ｈ−ＴＣＡ（タウロコール酸）で標識する（例えば１μＣｉ／マウスから、５μＣｉ／ラットまで）。
コレステロール吸収試験：０.２５ml／マウスのイントラリピッド（登録商標）２０（ファルマシア・アップジョン社製）（コレステロール０.１mg中０.２５μＣｉの14Ｃ−コレステロールを含む）を強制栄養によって経口的に投与する。
試験物質を、０.５％メチルセルロース（シグマ社製）／５％ソルトール（Solutol）（ＢＡＳＦ社製、Ludwigshafen）または適切な担体中で、別々に調製する。試験物質の投与量は、０.５ml／マウスである。試験用餌（14Ｃ−コレステロールで標識したイントラリピッド）の直前に、試験物質を投与する（コレステロール吸収試験）。
２４時間かけて糞を回収する：14Ｃ−コレステロール、および、3Ｈ−タウロコール酸（ＴＣＡ）の糞便の排出を、２４時間後に測定する。
肝臓を摘出し、ホモジナイズし、アリコートを、オキシメート（oximate）(モデル３０７、パッカード社製)で灰化し、摂取／吸収された14Ｃ−コレステロール量を測定する。
【０１１０】
評価：
糞サンプル：
総重量を測定し、サンプルを水で所定量にし、次に、ホモジナイズし、アリコートを乾燥するまで蒸発させ、オキシメート（パッカード社製のモデル３０７、放射標識したサンプルの灰化のため）で灰化する：放射性の3Ｈ−Ｈ2Ｏおよび14Ｃ−ＣＯ2の量から、排泄された3Ｈ−タウロコール酸および14Ｃ−コレステロールの量をそれぞれ推定する（デュアルアイソトープ法）。用量効果曲線からの用量としてのＥＤ200値を、同時に処理されたコントロールグループに基づきＴＣＡまたはコレステロールの排出が二倍になる用量として算出する。
【０１１１】
肝臓サンプル：
肝臓で吸収された14Ｃ−コレステロール量は、投与された用量に基づく。ＥＤ50値を、コントロールグループに基づき肝臓による14Ｃ−コレステロール摂取が半分になる用量（５０％）として、投与量効果曲線から算出する。
以下のＥＤ50値は、本発明に係る式Ｉで示される化合物の活性を示す。
【０１１２】
【表１】
Figure 0004605990
【０１１３】
表からわかるように、式Ｉで示される化合物は、非常に良好なコレステロール低下作用を有する。
生体吸収（bioabsorption）：
式Ｉで示される化合物の生体吸収を、Ｃａｃｏ−細胞モデル(A.R. Hilgers et al., Caco−2 cell monolayers as a model for drug transport across the intestinal mucosa, Pharm. Res. 1990, 7, 902)を用いて試験した。
測定データから、本発明に係る式Ｉで示される化合物の生体吸収は、従来技術に記載の化合物（参照構造）の生体吸収よりも相当低いことがわかる。
【０１１４】
【表２】
Figure 0004605990

Claims (8)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0004605990
    （上記式中、Ｒ１およびＲ３は、互いに独立して、
    −(ＣＨ2)0-1−ＮＨ−(Ｃ＝Ｏ)0-1−(Ｃ0〜Ｃ25)−アルキレン−(Ｃ＝Ｏ)0-1−（ＮＲ７)0-1−ＬＡＧであり、ここで、該アルキレン基の１またはそれ以上の炭素原子は、酸素原子で置換されていてもよく；
    Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル]2、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、ここで、該アルキル基における１つ、それ以上、もしくは全ての水素は、フッ素で置換されてもよく；
    ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ[（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル]2、Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−フェニルであり、ここで、ｎは０〜６であり、該フェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換されてもよく；
    ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、Ｎ(（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル)2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ7）−アシル、フェニル、Ｏ−(ＣＨ2)n−フェニルであり、ここで、ｎは０〜６であり、該フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ(（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2で一〜三置換されてもよく；
    Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、
    −(ＣＨ2)0-1−ＮＨ−(Ｃ＝Ｏ)0-1−(Ｃ3〜Ｃ25)−アルキレン−(Ｃ＝Ｏ)0-1−（ＮＲ７)0-1−ＬＡＧであり、ここで、該アルキレン基の１またはそれ以上の炭素原子は、酸素原子で置換されていてもよく；
    Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル]2、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、ここで、該アルキル基における１つ、それ以上、もしくは全ての水素は、フッ素で置換されてもよく；
    ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ[（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル]2、Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−フェニルであり、ここで、ｎは０〜６であり、該フェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換されてもよく；
    ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、Ｎ(（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル)2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ7）−アシル、フェニル、Ｏ−(ＣＨ2)n−フェニルであり、ここで、ｎは０〜６であり、該フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ(（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2で一〜三置換されてもよく；
    Ｒ７は、Ｈ、ＣＨ3であり；
    ＬＡＧは、２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシルであり；
    但し、Ｒ１またはＲ３基の一つは、−(ＣＨ2)0-1−ＮＨ−(Ｃ＝Ｏ)0-1−(Ｃ0〜Ｃ25)−アルキレン−(Ｃ＝Ｏ)0-1−（ＮＲ７）0-1−ＬＡＧの意味であり、ここで、該アルキレン基の１つまたはそれ以上の炭素原子は、酸素原子で置換されてもよい。)
    で示される化合物またはその製薬上許容できる塩。
  2. 請求項１に記載の化合物１つまたはそれ以上を含む薬剤。
  3. 脂質代謝障害を治療する薬剤を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
  4. 活性化合物と製薬上許容できる担体とを混合すること、およびこの混合物を投与に適した形態にすることを含む、請求項１に記載の化合物を１つまたはそれ以上含む薬剤の調製方法。
  5. 高脂血症を治療する薬剤を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
  6. 血清コレステロール濃度を低める薬剤を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
  7. 動脈硬化症状を治療する薬剤を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
  8. インスリン耐性を治療する薬剤を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
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