JP2010531361A - Ｃｂ１アタゴニストとしての置換ピペラジン - Google Patents

Ｃｂ１アタゴニストとしての置換ピペラジン Download PDF

Info

Publication number
JP2010531361A
JP2010531361A JP2010514783A JP2010514783A JP2010531361A JP 2010531361 A JP2010531361 A JP 2010531361A JP 2010514783 A JP2010514783 A JP 2010514783A JP 2010514783 A JP2010514783 A JP 2010514783A JP 2010531361 A JP2010531361 A JP 2010531361A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
aryl
alkyl
heteroaryl
alkylene
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2010514783A
Other languages
English (en)
Inventor
エリック ジェイ． ギルバート，
マイケル ダブリュー． ミラー，
ジャック ディー． スコット，
デュアン ユージーン デモング，
アンドリュー スタンフォード，
ウィリアム ジェイ． グリーンリー，
シャンダー シェカー セリー，
Original Assignee
インターベット インターナショナル ベー． フェー．
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by インターベット インターナショナル ベー． フェー． filed Critical インターベット インターナショナル ベー． フェー．
Publication of JP2010531361A publication Critical patent/JP2010531361A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Abstract

式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルは、ＣＢ１受容体が介在する疾患または病態（例えば、メタボリック症候群および肥満、神経炎症性障害、認知障害および精神病、依存症（例えば、禁煙）、消化管障害、および心血管の病態）の治療に有用である。本発明の一実施形態では、上述の式（Ｉ）の少なくとも１つの選択的なＣＢ１受容体アンタゴニスト化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルと、医薬的に許容される担体とを含む組成物も提供する。

Description

先行出願
この出願は、２００７年６月２８日に出願された、出願第６０／９４６，８７３号（これは、その全体が参考として本明細書に援用される）に対する優先権の利益を主張する。
ＣＢ１受容体は、脳に最も豊富に存在する神経調整受容体のひとつであり、海馬、大脳皮質、小脳および脳幹神経節に高レベルで発現する（例えば、非特許文献１）。選択的なＣＢ１受容体アタゴニスト（例えば、リモナバンのようなピラゾール誘導体（例えば、特許文献１））を使用し、種々の病態、例えば、肥満およびメタボリック症候群（例えば、非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４）、神経炎症性障害（例えば、非特許文献５；特許文献２）、認知障害および精神病（例えば、非特許文献５）、依存症（例えば、禁煙；特許文献３）、消化管障害（例えば、Ｌａｎｇｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４、ｖｏｌ．４７、６２７−６４３）および心血管病態（例えば、Ｐｏｒｔｅｒら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００１ ｖｏｌ．９０、４５−６０；Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、Ｂｅａｒ Ｓｔｅａｒｎｓ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００４年９月１４日、１９−２４ページ）を治療することができる。
肥満の治療に、ＣＢ１受容体アンタゴニスト／逆アゴニストを使用することを支持する、広範囲にわたる前臨床データおよび臨床データが存在している。
マリファナ（大麻）の調製物は、臨床目的および娯楽目的で、５０００年にわたって使用されてきた。マリファナの主要な精神活性成分は、δ−９−テトラヒドロカンナビノール（δ−９−ＴＨＣ）であることが特定されており、この物質は、マリファナから単離された、６０種類にわたるカンナビノイド関連化合物の１つである。δ−９−ＴＨＣは、カンナビノイド（ＣＢ）受容体とのアゴニスト相互作用によって効果を発揮することが示されている。今までに、２種類のカンナビノイド受容体サブタイプが特性決定されている（ＣＢ１およびＣＢ２）。ＣＢ１受容体サブタイプは、中枢神経系で優先的にみられるものであり、末梢神経系および種々の末梢臓器ではあまりみられない。ＣＢ２受容体サブタイプは、リンパ組織および細胞で優先的にみられるものである。今日までに、ＣＢ１受容体およびＣＢ２受容体の両方に相互作用する内因性アゴニスト（内因性カンナビノイド）は、３種類特定されている（アナンドアミド、２−アラキドニルグリセロールおよびノラジンエーテル）。
遺伝的に肥満のラットおよびマウスは、摂食行動に関連する脳領域で、内因性カンナビノイドレベルが顕著に高いことが示されている（Ｄｉ Ｍａｒｚｏら、２００１ Ｎａｔｕｒｅ ４１０：８２２−８２５）。さらに、正常な、脂肪の少ない動物を絶食させると、内因性カンナビノイドのレベルが上昇することがわかっている（Ｋｉｒｋｈａｍら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００２、１３６（４）５５０−５５７）。
内因性カンナビノイドの外因性の適用は、δ−９−ＴＨＣで治療した場合と同じ生理学的効果（食欲刺激（Ｊａｍｓｈｉｄａら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００１、１３４：１１５１−１１５４）、無痛覚、運動低下、低体温およびカタレプシーを含む）が得られる。
ＣＢ１（ＣＢ１−／−）およびＣＢ２（ＣＢ２−／−）の受容体ノックアウトマウスを利用し、この２種類のカンナビノイド受容体サブタイプの特定の役割が解明されてきた。さらに、δ−９−ＴＨＣのような、両受容体のアゴニストとして作用するリガンドについて、これらのマウスによって、どちらの受容体サブタイプが、特定の生理学的効果に介在するのかを特定することができた。ＣＢ１−／−は、ＣＢ２−／−とは異なり、δ−９−ＴＨＣのようなアゴニストの運動効果に耐性がある。ＣＢ１−／−動物は、慢性的に高脂肪食を摂取することに関連する体重増加と、急な絶食による食欲刺激効果の両方に耐性があることも示されている。
これらの発見は、内因性および外因性のカンナビノイド受容体アゴニストの両方が、ＣＢ１受容体サブタイプを選択的に活性化することによる食物摂取量の増加および体重増加に対し、明確な役割があることを示唆している。
カンナビノイド受容体リガンドを治療に使用できる可能性は、広く総説に記載されている（Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．１９９８、８、３０１−３１３；Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．２０００、１０、１５２９−１５３８；Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．２０００、２１、２１８−２２４；非特許文献５）。
肥満治療の臨床治験では、少なくとも１つの化合物（ＳＲ−１４１７１ ６Ａ；リモナバン）が、ＣＢ１受容体アンタゴニスト／逆アゴニストの特徴を有することが知られている。
ＣＢ１受容体アンタゴニストであるリモナバンを用いた臨床治験では、体重減少のみでは説明できない抗糖尿病活性を示すことが観察されている（Ｓｃｈｅｅｎ Ａ．Ｊ．ら、Ｌａｎｃｅｔ、２００６、印刷中）。ＣＢ１受容体ｍＲＮＡは、ランゲルハンス島のα細胞およびβ細胞に存在しており、ｉｎ ｖｉｔｒｏでグルコース負荷に応答して膵臓β細胞から放出されるインスリン量が、ＣＢ１受容体アゴニストによって減少することが報告されている（Ｊｕａｎ−Ｐｉｃｏら、Ｃｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ、３９、（２００６）、１５５−１６２）。このことと一致して、Ｂｅｒｍｕｄｅｚ−Ｓｉｖａら（Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５３１（２００６）、２８２−２８４）は、ラットへのグルコース負荷の腹腔内注射の後、ＣＢ１受容体アゴニストが耐糖能低下を増大させることが報告されている。この効果は、ＣＢ１受容体アンタゴニストを単独で与えた試験では、耐糖能が向上するのと逆の現象である。したがって、リモナバンの作用は、膵臓に直接的に作用することによると考えられる。また、ＣＢ１受容体アンタゴニストが、ＣＢ１受容体アンタゴニストによって上昇される、アディポネクチンに対する作用（Ｃｈａｎｄｒａｎら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ｃａｒｅ、２６、（２００３）、２４４２−２４５０）を介して、間接的にインスリン感受性に影響を与えることも考えられる（Ｃｏｔａら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．、１１２（２００３）、４２３−４３１；非特許文献２）。実際に、内因性カンナビノイドのレベルは、肥満マウスおよび糖尿病マウスの膵臓および脂肪組織で高くなっており、肥満患者または２型糖尿病患者の血漿および脂肪組織で高くなっていることが報告されており（Ｍａｔｉａｓら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ａｎｄ Ｍｅｔａｂ．、９１（２００６）、３１７１−３１８０）、このことは、２型糖尿病の発症は、カンナビノイド量（ｔｏｎｅ）の上昇が原因となっている可能性を示唆している。
しかし、副作用が低く、効果が高い、改良されたカンナビノイド薬剤（特に、選択的なＣＢ１受容体アンタゴニスト）が今なお必要とされている。
特許文献４、特許文献５および特許文献６は、早期分娩の治療、分娩の停止および月経困難症の治療に有用なＮ−アリールピペラジン化合物を記載している。しかし、それに例示されているＮ−アリールピペラジンのうち、ピペラジン環の１位および２位の両方にアリール置換基および／またはヘテロアリール置換基を有しているものはない。
特許文献７および特許文献８は、神経の疾患に関連する神経損傷を治療または予防するための、環状アミノ酸誘導体を記載している。しかし、それに例示されている３−アリールピペラジン２−オンのうち、ピペラジン環の１位および２位の両方にアリール置換基および／またはヘテロアリール置換基を有しているものはない。
特許文献９は、薬理スクリーニング手順で有用な、放射性標識された置換ピペラジン（標識されたＮ−アリールピペラジンを含む）を記載している。しかし、それに例示されているＮ−アリールピペラジンのうち、ピペラジン環の１位および２位の両方にアリール置換基および／またはヘテロアリール置換基を有しているものはない。
特許文献１０は、フィブリノゲンが血小板に結合するのを阻害し、血小板の凝集を阻害するための、フィブリノゲン受容体アンタゴニストとして有用なＮ−アリールピペラジンを記載している。しかし、それに例示されているＮ−アリールピペラジンのうち、ピペラジン環の１位および２位の両方にアリール置換基および／またはヘテロアリール置換基を有しているものはない。
特許文献１１は、病態または障害を治療するのに有用なコリンアナログを記載している。しかし、例示されている置換ピペラジン誘導体は、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−（２−ピリジルメチル）−ピペラジンのみである。
日本国特許第３−２００７５８号、日本国特許第４−２６６８３号および日本国特許第４−３６４１７５号は、ビス（２−ヒドロキシエチル）アリールアミンと、アニリンのようなアミンとを反応させることによって調製される、Ｎ、Ｎ’−ジアリールピペラジン（すなわち、１，４−ジアリールピペラジン）を記載している。しかし、１，２−二置換ピペラジンは、例示されていない。
第ＷＯ９７／２２５９７号は、タキキニンが介在する疾患、例えば、喘息、気管支炎、鼻炎、咳、喀出などを治療するためのタキキニンアンタゴニストとして、種々の１，２，４−三置換ピペラジン誘導体を記載している。しかし、それに例示されている１，２，４−三置換ピペラジン誘導体のうち、ピペラジン環の１位および２位の両方にアリール置換基および／またはヘテロアリール置換基を有しているものはない。
第ＥＰ０２６８２２２号、第ＷＯ８８／０１１３１号、米国特許第４，９１７，８９６号および米国特許第５，０７３，５４４号は、活性薬剤の皮膚への浸透率を高めた、アザシクロヘキサンを含む組成物を記載している（Ｎ−アシルピペラジンおよびＮ，Ｎ’−ジアシルピペラジンを含む）。しかし、それらに例示されているＮ−アシルピペラジンおよびＮ，Ｎ’−ジアシルピペラジンのうち、ピペラジン環の１位および２位の両方にアリール置換基および／またはヘテロアリール置換基を有しているものはない。
米国特許第６，５２８，５２９号は、ムスカリン性アセチルコリン受容体に選択的であり、アルツハイマー病のような疾患を治療するのに有用な、Ｎ，Ｎ’−二置換ピペラジンを含む化合物を記載している。しかし、それに例示されているＮ，Ｎ’−二置換ピペラジンのうち、ピペラジン環の１位および２位の両方にアリール置換基および／またはヘテロアリール置換基を有しているものはない。
第ＮＬ６６０３２５６号は、種々の生体活性のあるピペラジン誘導体を記載している。しかし、それに例示されているピペラジン誘導体のうち、ピペラジン環の１位および２位の両方に置換アリールおよび／またはヘテロアリール置換基を有しているものはない。
Ｗｉｋｓｔｒｏｅｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２、４５、３２８０−３２８５は、１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−２−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジン［１，２−ａ］アゼピンの合成を記載している。しかし、この明細書に記載されているピペラジン中間体のうち、ピペラジン環の１位および２位の両方に置換アリールおよび／またはヘテロアリール置換基を有しているものはない。
第ＷＯ２００７／０１８４６０号および第ＷＯ２００７／０１８４５９号は、三環ピペリジン、およびピペラジン含有化合物、組成物、および肥満、精神障害および神経障害を治療するための、これらの使用方法を記載している。しかし、開示されている化合物のうち、ピペラジン環の１位および２位の両方に置換アリールおよび／またはヘテロアリール置換基を有しているものはない。
第ＷＯ２００７／０２０５０２号は、カンナビノイド受容体リガンド（特に、ＣＢ１受容体リガンド）としてピロリドン化合物、およびカンナビノイド受容体アンタゴニストによって調整される疾患、病態および／または障害を治療するための、これらの使用を記載している。しかし、開示されている化合物のうち、ピペラジン環の１位および２位の両方に置換アリールおよび／またはヘテロアリール置換基を有しているものはない。
第ＷＯ２００７／０５７６８７号および第ＷＯ２００６／０６０４６１号は、ピペラジン誘導体、およびＣＢ１アンタゴニストとしてのピペラジン誘導体の使用、およびカンナビノイド受容体アンタゴニストによって調整される種々の疾患、病態および／または障害を治療するための、これらの使用を記載している。しかし、ピペリジン環の周囲に異なる官能基置換パターンを有する選択的なＣＢ１アンタゴニストが、当該技術分野で今なお必要とされている。
米国特許第６，４３２，９８４号明細書 米国特許第６，６４２，２５８号明細書 米国特許出願公開第２００３／００８７９３３号明細書 国際公開第９５／２５４４３号パンフレット 米国特許第５，４６４，７８８号明細書 米国特許第５，７５６，５０４号明細書 国際公開第０１／０２３７２号パンフレット 米国特許出願第２００３／０１８６９６０号明細書 国際公開第９６／０１６５６号パンフレット 米国特許第５，７８０，４８０号明細書 国際公開第０３／００８５５９号パンフレット
Ｗｉｌｓｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００２、ｖｏｌ．２９６、６７８−６８２ Ｂｅｎｓａｉｄら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００３ ｖｏｌ．６３、ｎｏ．４、ｐｐ．９０８−９１４ Ｔｒｉｌｌｏｕら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００２ ｖｏｌ．２８４、Ｒ３４５−Ｒ３５３ Ｋｉｒｋｈａｍ、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００２ ｖｏｌ．２８４、Ｒ３４３−Ｒ３４４ Ａｄａｍら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、２００２、ｖｏｌ．１２、ｎｏ．１０、１４７５−１４８９
本発明の多くの実施形態では、本発明は、種々の病態、例えば、限定されないが、メタボリック症候群（例えば、肥満、胴回り（ｗａｉｓｔ ｃｉｒｃｕｍｆｅｒｅｎｃｅ）、腹回り（ａｂｄｏｍｉｎａｌ ｇｉｒｔｈ）、脂質プロフィールおよびインスリン感受性）、神経炎症性障害、認知障害、精神病、常習行動、消化管障害および心血管病態を治療するための選択的なＣＢ１受容体アンタゴニストとして、新規置換ピペラジン化合物を提供する。
本発明の選択的なＣＢ１受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）の構造
を有するピペラジン誘導体、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体であり、
式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ａｒ１は、Ｙ１またはＹ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されており、
Ａｒ２は、Ｙ１またはＹ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されており、
但し、Ａｒ２がピリジンまたはピリミジンである場合、このピリジンまたはピリミジンの窒素は、ピペラジン環の結合点に対してパラ位にはなく；
但し、Ａｒ１またはＡｒ２のうち、少なくとも１つは、Ｙ３から独立して選択される少なくとも１つの基で置換されており；
ｎおよびｍは、独立して０または１であり；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−および−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−からなる群から選択され、ｑは、１、２または３であり；
Ｂは、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−および−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−からなる群から選択され、ｒは、１、２または３であり、
但し、Ｂが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり；
Ｘは、Ｈ、アルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、シクロアルキル、ベンゾ縮合したシクロアルキル−、ベンゾ縮合したヘテロシクロアルキル−、ベンゾ縮合したヘテロシクロアルケニル−、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−アリール、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−ヘテロアリール、−ＯＲ２、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ＝Ｏ、−Ｃ（Ｓ−アルキル）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｃ（Ｎ（Ｒ２）２）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−アリールからなる群から選択され、ｓは、０、１または２であり、
Ｘのうち、上述の−Ｏ−アリールのそれぞれのアリール部分、上述の−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリールのそれぞれのヘテロアリール部分、上述の−Ｏ−ヘテロアリールのそれぞれのヘテロアリール部分、上述の−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−アリールのそれぞれのアリール部分、上述の−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−ヘテロアリールのそれぞれのヘテロアリール部分、上述の−Ｓ−アリールのそれぞれのアリール部分、上述の−Ｓ（Ｏ）２−アリールのそれぞれのアリール部分、上述の−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールのそれぞれのヘテロアリール部分、上述の−Ｃ（Ｏ）−アリールのそれぞれのアリール部分、上述の−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールのそれぞれのヘテロアリール部分、上述の−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−アリールのそれぞれのアリール部分、上述の−Ｃ（Ｓ−アルキル）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アリールのそれぞれのアリール部分、上述の−Ｃ（Ｎ（Ｒ２）２）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アリールのそれぞれのアリール部分、上述のベンゾ縮合したシクロアルキルのそれぞれのベンゾ部分、上述のベンゾ縮合したヘテロシクロアルキルのそれぞれのベンゾ部分および上述のベンゾ縮合したヘテロシクロアルケニルのそれぞれのベンゾ部分は、置換されていないか、または、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−アルキル）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−アルキレン−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｙ１およびＹ３から独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されており、
Ｘのうち、上述のそれぞれのシクロアルキル、上述の−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキルのそれぞれのシクロアルキル部分、上述のそれぞれのヘテロシクロアルキル、上述のベンゾ縮合したシクロアルキルのそれぞれのシクロアルキル部分、上述のベンゾ縮合したヘテロシクロアルキルのそれぞれのヘテロシクロアルキル部分、および上述のベンゾ縮合したヘテロシクロアルケニルのそれぞれのヘテロシクロアルケニル部分は、置換されていないか、または、Ｙ２から独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されており、
Ｒ１は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｎ（Ｒ５）２、−アルキレン−ＯＲ２、アルキレン−Ｎ３、−アルキレン−ＣＮおよびアルキレン−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−アルキルからなる群から選択されるか；または
同じ環炭素原子に結合する２個のＲ１基は、カルボニル基を形成し；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２のうち、上述のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、独立して、置換されていないか、または、Ｙ１およびＹ３から独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、−ＯＲ２、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−ＯＨ、置換されていないアリール、およびＹ１およびＹ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されたアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）２ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４のうち、上述のそれぞれのアリール、上述の−Ｃ（Ｏ）−アリールのそれぞれのアリール部分、上述の−Ｓ（Ｏ）２アリールのそれぞれのアリール部分、および上述の−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールのそれぞれのヘテロアリール部分、および上述の−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリールは、置換されていないか、またはＹ１およびＹ３から独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキルおよび−アルキレン−ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ５のうち、上述のそれぞれのアリール、および上述の−Ｓ（Ｏ）２−アリールのそれぞれのアリール部分は、置換されていないか、またはＺから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｙ１は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、アリール、−アルキレン−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−ＣＮ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキル、−アルキレン−ＯＨ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−アリールおよび−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され、
Ｙ１のうち、それぞれのアリール、それぞれのヘテロアリール、上述の−Ｏ−アリールのそれぞれのアリール部分、上述の−Ｓ−アリールのそれぞれのアリール部分、上述の−Ｓ（Ｏ）２−アリールのそれぞれのアリール部分、上述の−Ｃ（Ｏ）−アリールのそれぞれのアリール部分、上述の−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールのそれぞれのアリール部分、上述のベンジルのそれぞれのアリール部分、および上述の−Ｏ−アルキレン−アリールのそれぞれのアリール部分、およびＹ１のうち、上述の−Ｏ−ヘテロアリールのそれぞれのヘテロアリール部分、上述の−Ｓ−ヘテロアリールのそれぞれのヘテロアリール部分、上述の−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールのそれぞれのヘテロアリール部分、上述の−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールのそれぞれのヘテロアリール部分、上述の−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールのそれぞれのヘテロアリール部分、上述の−Ｏ−アルキレン−ヘテロアリールのそれぞれのヘテロアリール部分は、置換されていないか、またはＺから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているか；または２個のＹ１基は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成し；
Ｙ２は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、−アルキレン−アリール、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−アルキレン−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｙ２のうち、上述のそれぞれのアリール、および上述の−Ｃ（Ｏ）−アリールのそれぞれのアリール部分は、置換されていないか、またはＺから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているか；または
２個のＹ２基は、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−基を形成するか；または
シクロアルキル環、ベンゾ縮合したシクロアルキル環、ベンゾ縮合したヘテロシクロアルキル環、ベンゾ縮合したヘテロシクロアルケニル環またはヘテロシクロアルキル環の同じ環炭素原子に結合した上述のＹ２置換基のうち２個は、これらが両方とも結合している環炭素原子とともにカルボニル基を形成し；
Ｙ３は、それぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７、−Ｏ−Ｑ−Ｌ２−Ｒ８、−Ｏ−Ｑ−ＣＮ、−Ｏ−Ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２および−Ｏ−Ｑ−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
但し、Ａが−Ｃ（Ｏ）−である場合、またはｍ＝ｎ＝０であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−アリールまたは−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールである場合、Ａｒ２は、シクロアルキル、ベンジル、アリール、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ハロアルキル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−アルキレン−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−アルキレン−アリールから独立して選択される少なくとも１つのＹ１基またはＹ３基で置換されており、上述のＹ１基またはＹ３基のそれぞれのベンジル部分およびそれぞれのアリール部分、および上述のＹ１基またはＹ３基のうち、上述の−Ｏ−アリール、上述の−Ｓ−アリール、上述の−Ｓ（Ｏ）２−アリール、上述の−Ｃ（Ｏ）−アリール、上述の−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキルおよび−Ｏ−アルキレン−アリールのそれぞれのアリール部分およびそれぞれのヘテロアリール部分は、置換されていないか、またはＺから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
−Ｑ−はそれぞれ、−アルキレン−、−アルケニレン−、−アルキニレン−、−シクロアルキレン−、−ヘテロシクロアルキレン−、−アルキレン−シクロアルキレン−、−シクロアルキレン−アルキレン−、−シクロアルキレン−アルキレン−シクロアルキレン−から独立して選択される二価の基であり、
上述のＱのうち、上述のアルキレン部分、アルケニレン部分、アルキニレン部分、シクロアルキレン部分およびヘテロシクロアルキレン部分は、
およびＺから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されており、ｔは、０、１、２または３であり；
Ｌ１は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−および−ＯＣ（Ｏ）−からなる群から選択され；
Ｌ２は、それぞれ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換されていないアリール、Ｙ１から独立して選択される１つ以上の基で置換されたアリール、置換されていないヘテロアリール、Ｙ１から独立して選択される１つ以上の基で置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−ＯＨ、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールおよびアルキレン−Ｎ（Ｒ４）２からなる群から選択されるか、または
２個のＲ６基は、これらが結合している窒素とともに、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはベンゾ縮合したヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ７は、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｎ（Ｒ６）２、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、上述の置換基は、Ｚおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から独立して選択され；
Ｒ８は、それぞれ独立して、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、上述の置換基は、Ｚおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から独立して選択され；
Ｚは、それぞれ独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキルおよび−ＣＮからなる群から選択される。
別の実施形態では、本発明は、上述の式（Ｉ）の少なくとも１つの選択的なＣＢ１受容体アンタゴニスト化合物または本明細書に記載の種々の実施形態、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルと、医薬的に許容される担体とを含む組成物も提供する。
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１つの選択的なＣＢ１受容体アンタゴニスト化合物または本明細書に記載の種々の実施形態、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルを、本明細書に記載されるような少なくとも１つのコレステロール低下化合物または他の医薬的に活性な薬剤と組み合わせて含む組成物も提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、メタボリック症候群、肥満、胴回り、腹回り、脂質プロフィール、インスリン感受性、神経炎症性障害、認知障害、精神病、常習行動、消化管障害および心血管病態を治療し、低減し、または軽減させることが必要な患者に、有効量の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物または本明細書に記載の種々の実施形態、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルを投与する工程によって、これらの疾患を治療し、低減し、または軽減させる方法も提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物または本明細書に記載の種々の実施形態、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルと、少なくとも１つのコレステロール低下化合物との組み合わせを含む有効量の組成物を投与することによって、宿主の血管の病態、高脂質血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、シトステロール血症、血管の炎症、メタボリック症候群、卒中、糖尿病、肥満を治療する方法、および／または宿主のステロールレベルを下げる方法も提供する。
本発明の選択的なＣＢ１受容体アンタゴニスト化合物は、哺乳動物のＣＢ１受容体、好ましくは、ヒトＣＢ１受容体およびその改変体の選択的なＣＢ１受容体アンタゴニストである。哺乳動物のＣＢ１受容体は、げっ歯類、霊長類および他の哺乳動物種で見られるＣＢ１受容体も含む。
ある実施形態では、本発明の選択的なＣＢ１受容体アンタゴニスト化合物は、ＣＢ１受容体に結合し、結合アフィニティ（Ｋｉ（ＣＢ１）、本明細書で記載するように測定）が約２μＭ以下、または約１μＭ以下、または約４００ｎＭ以下、または約２００ｎＭ以下、または約１００ｎＭ以下、または約１０ｎＭ以下の選択的なＣＢ１受容体アンタゴニストである。これらの範囲は、この範囲に含まれるすべての値および一部の範囲を含む。
ある実施形態では、本発明の選択的なＣＢ１受容体アンタゴニスト化合物は、ＣＢ１受容体アフィニティとＣＢ２受容体アフィニティとの比率（Ｋｉ（ＣＢ１）：Ｋｉ（ＣＢ２）、本明細書で記載するように測定）が、約１：２またはこれ以上、または約１：１０またはこれ以上、または約１：２５またはこれ以上、または約１：５０またはこれ以上、または約１：７５またはこれ以上、または約１：９０またはこれ以上の選択的なＣＢ１受容体アンタゴニストである。これらの範囲は、この範囲に含まれるすべての値および一部の範囲を含む。
したがって、ある実施形態では、本発明の選択的なＣＢ１受容体アンタゴニストは、本明細書に記載するように測定されるＣＢ１受容体アフィニティが、少なくとも４００ｎＭ以下であり、ＣＢ１受容体アフィニティとＣＢ２受容体アフィニティとの比率（すなわち、Ｋｉ（ＣＢ１）：Ｋｉ（ＣＢ２））が、少なくとも１：２またはそれ以上である。別の実施形態では、ＣＢ１受容体アフィニティは、約２００ｎＭ以下であり、Ｋｉ（ＣＢ１）：Ｋｉ（ＣＢ２）は、約１：１０またはそれ以上である。別の実施形態では、ＣＢ１受容体アフィニティは、約１００ｎＭ以下であり、Ｋｉ（ＣＢ１）：Ｋｉ（ＣＢ２）は、約１：２５またはそれ以上である。別の実施形態では、ＣＢ１受容体アフィニティは、約１０ｎＭ以下であり、Ｋｉ（ＣＢ１）：Ｋｉ（ＣＢ２）は、約１：７５またはそれ以上である。別の実施形態では、ＣＢ１受容体アフィニティは、約１０ｎＭ以下であり、Ｋｉ（ＣＢ１）：Ｋｉ（ＣＢ２）は、約１：９０またはそれ以上である。これらの範囲は、この範囲に含まれるすべての値および一部の範囲を含む。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の選択的なＣＢ１受容体アンタゴニスト化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルを提供し、種々の置換基（すなわち、Ｘ、Ａｒ１、Ａｒ２など）は、上に定義されるとおりである。
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルに関し、式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、
Ａｒ１は、Ｙ１またはＹ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されており、
Ａｒ２は、Ｙ１またはＹ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されており、
但し、Ａｒ２がピリジンまたはピリミジンである場合、このピリジンまたはピリミジンの窒素は、ピペラジン環の結合点に対してパラ位にはなく；
但し、Ａｒ１またはＡｒ２のうち少なくとも１つは、Ｙ３から独立して選択される少なくとも１つの基で置換されており；
ｎおよびｍは、独立して０または１であり；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−および−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑからなる群から選択され、ｑは、１、２または３であり；
Ｂは、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−および−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−からなる群から選択され、ｒは、１、２または３であり、
但し、Ｂが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり；
Ｘは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ベンゾ縮合した（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−、ベンゾ縮合した（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル−、ベンゾ縮合した（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル−、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−ＯＲ２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｎ＝Ｏ、−Ｃ（Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｎ（Ｒ２）２）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールからなる群から選択され、ｓは、０、１または２であり、
Ｘのうち、上述の−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールのそれぞれのアリール部分、上述の−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールのそれぞれの（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール部分、上述の−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールのそれぞれのヘテロアリール部分、上述の−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールのそれぞれの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、上述の−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールのそれぞれの（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール部分、上述の−Ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールのそれぞれの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、上述の−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールのそれぞれの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、上述の−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールのそれぞれの（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール部分、上述の−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールのそれぞれの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、上述の−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールのそれぞれの（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール部分、上述の−（Ｃ（Ｒ３）２）ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールのそれぞれの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、上述の−Ｃ（Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールのそれぞれの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、上述の−Ｃ（Ｎ（Ｒ２）２）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールのそれぞれの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、上述のベンゾ縮合した（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルのそれぞれのベンゾ部分、上述のベンゾ縮合した（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルのそれぞれのベンゾ部分、上述のベンゾ縮合した（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニルのそれぞれのベンゾ部分は、置換されていないか、または、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）、−Ｃ（＝Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、Ｙ１およびＹ３から独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されており、
Ｘのうち、上述の（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、上述の−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルのそれぞれの（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル部分、上述の（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、上述のベンゾ縮合した（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルのそれぞれの（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル部分、上述のベンゾ縮合した（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルのそれぞれの（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル部分、および上述のベンゾ縮合した（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニルのそれぞれの（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル部分は、置換されていないか、またはＹ２から独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ１は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＣＮおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択されるか；または
同じ環炭素原子に結合する２個のＲ１基は、カルボニル基を形成し；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２の上述の（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルは、場合により、置換されていないか、またはＹ１およびＹ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、置換されていない（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、およびＹ１およびＹ３から独立して選択される１つ以上の基で置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４のうち、上述のそれぞれの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、上述の−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールのそれぞれのアリール部分、上述の−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールのそれぞれのアリール部分、上述の−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールおよび上述の−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールのそれぞれのヘテロアリール部分は、置換されていないか、またはＹ１およびＹ３から独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ５のうち、上述のそれぞれの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および上述の−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールのそれぞれの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分は、置換されていないか、またはＺから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｙ１は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ベンジル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アルキル、−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アリール、−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−ＣＮ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され、
Ｙ１のうち、それぞれの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、それぞれの（Ｃ６〜Ｃ１０）ヘテロアリール、上述の−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールのそれぞれのアリール部分、上述の−Ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールのそれぞれのアリール部分、上述の−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールのそれぞれのアリール部分、上述の−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールのそれぞれのアリール部分、上述の−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールのそれぞれのアリール部分、上述のベンジルのそれぞれのアリール部分、上述の−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−アリールのそれぞれのアリール部分、およびＹ１のうち、上述の−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールのそれぞれのヘテロアリール部分、上述の−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールのそれぞれのヘテロアリール部分、上述の−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールのそれぞれのヘテロアリール部分、上述の−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールのそれぞれのヘテロアリール部分、上述の−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールのそれぞれのヘテロアリール部分、上述の−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールのそれぞれのヘテロアリール部分は、置換されていないか、またはＺから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているか；または２個のＹ１基は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成し；
Ｙ２は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｙ２のうち、上述のそれぞれの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および上述の−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールのそれぞれの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分は、置換されていないか、またはＺから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているか；または
２個のＹ２基は、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−基を形成するか；または
（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル環、ベンゾ縮合した（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル環、ベンゾ縮合した（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル環、ベンゾ縮合した（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル環または（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル環の同じ環炭素原子に結合した上述のＹ２置換基のうち２個は、これらが両方とも結合している環炭素原子とともにカルボニル基を形成し；
Ｙ３は、それぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７、−Ｏ−Ｑ−Ｌ２−Ｒ８、−Ｏ−Ｑ−ＣＮ、−Ｏ−Ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２および−Ｏ−Ｑ−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
但し、Ａが−Ｃ（Ｏ）−である場合、またはｍ＝ｎ＝０であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールである場合、Ａｒ２は、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ベンジル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから独立して選択される少なくとも１つのＹ１またはＹ３で置換されており、上述のＹ１基またはＹ３基のそれぞれのベンジル部分およびそれぞれの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、および上述のＹ１基またはＹ３基のうち、上述の−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、上述の−Ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、上述の−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、上述の−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、上述の−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールのそれぞれのアリール部分およびそれぞれのヘテロアリール部分は、置換されていないか、またはＺから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
−Ｑ−はそれぞれ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニレン−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニレン−、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキレン−、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキレン−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキレン−、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキレン−から独立して選択される二価の基であり、
上述のＱのうち、上述のアルキレン部分、アルケニレン部分、アルキニレン部分、シクロアルキレン部分およびヘテロシクロアルキレン部分は、
およびＺから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されており、ｔは、０、１、２または３であり；
Ｌ１は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−および−ＯＣ（Ｏ）−からなる群から選択され；
Ｌ２は、それぞれ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、置換されていない（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｙ１から独立して選択される１つ以上の基で置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、置換されていない（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、Ｙ１から独立して選択される１つ以上の基で置換された（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ４）２からなる群から選択されるか、または
２個のＲ６基は、これらが結合している窒素とともに、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール基、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル基、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル基またはベンゾ縮合した（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ７は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、置換（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールおよび置換（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択され、上述の置換基は、Ｚおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２からなる群から独立して選択され；
Ｒ８は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、置換（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールおよび置換（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールから選択され、上述の置換基は、Ｚおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から独立して選択され；
Ｚは、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−ＣＮからなる群から選択される。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、少なくとも１つのＹ３基が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、少なくとも１つのＹ３基が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、Ｒ６が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルおよび−アルキレン−ＯＨから選択される。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、少なくとも１つのＹ３基が−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７である。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、少なくとも１つのＹ３基が−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７であり、−Ｑ−が、置換されていない−アルキレン−である。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、少なくとも１つのＹ３基が−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７であり、−Ｑ−が、
およびＺから独立して選択される１〜３個の基で置換された−アルキレン−であり、ｔが、０、１、２または３である。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、少なくとも１つのＹ３基が−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７であり、−Ｑ−が、メチルおよび
で置換された−アルキレン−である。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、少なくとも１つのＹ３基が−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７であり、−Ｑ−が、１〜３個のＺ基で置換された−アルキレン−であり、Ｚが、それぞれ独立して、−アルキルから選択される。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、少なくとも１つのＹ３基が−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７であり、Ｌ１が−Ｏ−である。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、少なくとも１つのＹ３基が−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７であり、Ｌ１が−ＯＣ（Ｏ）−である。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、少なくとも１つのＹ３基が−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７であり、Ｒ７が、Ｈ、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される。このような実施形態の１つでは、Ｒ７は−ＮＨ２である。別のこのような実施形態では、Ｒ７はテトラヒドロピランである。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、少なくとも１つのＹ３基が
である。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、少なくとも１つのＹ３基が
であり、Ｑが、置換されていない−アルキレン−である。別のこのような実施形態では、Ｑが、
およびＺから独立して選択される１〜３個の基で置換された−アルキレン−であり、ｔが、０、１、２または３である。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、少なくとも１つのＹ３基が−Ｏ−Ｑ−Ｌ２−Ｒ８である。このような実施形態の１つでは、Ｒ８は、Ｈ、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される。このような実施形態の１つでは、Ｒ８はＮＨ２である。別のこのような実施形態では、Ｒ８はシクロプロピルである。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、少なくとも１つのＹ３基が−Ｏ−Ｑ−ＣＮである。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ａｒ１およびＡｒ２がアリールである。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ａｒ１がフェニルである。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ａｒ２がフェニルである。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ａｒ１もＡｒ２もフェニルである。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ａｒ２が、１つのＹ３基および１つのＹ１基で置換されたフェニルである。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ａｒ２が、（ピペラジン窒素に対する環の結合点に対して）環の４位で１つのＹ３基で置換され、（ピペラジン窒素に対する環の結合点に対して）２位で１つのＹ１基で置換されたフェニルである。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ａｒ１が、Ｙ１およびＹ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されたフェニルである。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ａｒ１が、４位で１つのＹ１基で置換されたフェニルである。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ａｒ１がアリールであり、Ａｒ２がヘテロアリールである。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がピリジルである。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ａｒ１がヘテロアリールであり、Ａｒ２がアリールである。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ａｒ１がピリジルであり、Ａｒ２がフェニルである。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ａｒ１およびＡｒ２がヘテロアリールである。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ａｒ１がピリジルである。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ａｒ２がピリジルである。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ａｒ１もＡｒ２もピリジルである。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ａｒ２が、１つのＹ３基および１つのＹ１基で置換されたピリジルである。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ａｒ２が、ピペラジン環の結合点に対し、２位で１つのＹ３基で置換され、４位で１つのＹ１基で置換されたピリジルである。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ａｒ１が、Ｙ１およびＹ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されたピリジルである。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ａｒ１が、ピペラジン環の結合点に対し、４位で１つのＹ１基で置換されたピリジルである。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ａｒ２が
であり、Ｙ１およびＹ３は、本明細書に定義されるとおりである。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ａｒ１またはＡｒ２が、１つのＹ３基で置換されている。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ａｒ１またはＡｒ２が、２個のＹ３基で置換されている。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ａｒ１またはＡｒ２が、３個のＹ３基で置換されている。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ａｒ１またはＡｒ２が、４個のＹ３基で置換されている。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ａｒ１またはＡｒ２が、５個のＹ３基で置換されている。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ａｒ１および／またはＡｒ２が、２個のＹ１基で置換されている。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ａｒ１および／またはＡｒ２が、３個のＹ１基で置換されている。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ａｒ１および／またはＡｒ２が、４個のＹ１基で置換されている。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｙ１は、それぞれ独立して、ハロ、ＣＮおよびアルキル（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを含む）から選択される。このような実施形態の１つでは、Ｙ１は、それぞれ独立して、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮおよびメチルから選択される。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、ｍ＝０であり、ｎ＝０である。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、ｍ＝０であり、ｎ＝０であり、Ｂが−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−である。このような実施形態の１つでは、ｒ＝１である。別のこのような実施形態では、Ｒ３が、それぞれ独立して、Ｈおよび−アルキレン−ＯＨから選択される。別のこのような実施形態では、Ｒ３が、それぞれ独立して、Ｈおよび−（ＣＨ２）−ＯＨから選択される。別のこのような実施形態では、Ｒ３が、それぞれ独立して、Ｈおよび−（ＣＨ２）２−ＯＨから選択される。別のこのような実施形態では、Ｒ３が、それぞれ独立して、Ｈおよび−（ＣＨ２）３−ＯＨから選択される。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、ｍ＝０であり、ｎ＝１であり、Ｂが−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−であり、ｒ＝１であり、Ｒ３が、それぞれ独立して、Ｈおよび−アルキルから選択される。別のこのような実施形態では、Ｒ３が、それぞれ独立して、Ｈおよびメチルから選択される。別のこのような実施形態では、Ｒ３が、それぞれ独立して、Ｈおよびエチルから選択される。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、ｍ＝１であり、ｎ＝０であり、Ａが−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−である。このような実施形態の１つでは、Ｒ２が、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルである。別のこのような実施形態では、ｑが１であり、Ｒ２がそれぞれＨである。別のこのような実施形態では、ｑが２であり、Ｒ２が、それぞれ独立してＨおよびアルキルから選択される。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、ｍ＝１であり、ｎ＝０であり、Ａが−Ｃ（Ｏ）−である。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、ｍ＝１であり、ｎ＝０であり、Ａが−Ｓ（Ｏ）２−である。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、ｍ＝１であり、ｎ＝１であり、Ａが−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり、Ｂが−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−である。このような実施形態の１つでは、Ｒ２がそれぞれＨである。このような実施形態の１つでは、ｒ＝１である。別のこのような実施形態では、ｑ＝１である。別のこのような実施形態では、Ｒ３が、それぞれ独立してアルキルおよび−ＯＲ２から選択され、Ｒ２が、それぞれ独立してＨまたはアルキルである。別のこのような実施形態では、ｍ＝１であり、ｎ＝１であり、Ａが−ＣＨ２−であり、Ｂが−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−である。別のこのような実施形態では、ｍ＝１であり、ｎ＝１であり、Ａが−ＣＨ２−であり、Ｂが−ＣＨ（ＯＨ）−である。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、ｍ＝１であり、ｎ＝１であり、Ａが−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−である。このような実施形態の１つでは、Ｒ２がＨである。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、ｍ＝１であり、ｎ＝１であり、Ａが−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり、Ｂが−Ｃ（Ｏ）−である。このような実施形態の１つでは、ｑが１である。別のこのような実施形態では、ｑが１であり、Ｒ２がＨである。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、ｍ＝１であり、ｎ＝１であり、Ａが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｂが−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−である。このような実施形態の１つでは、Ｒ３が、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨおよび−アルキルから選択される。このような実施形態の１つでは、ｒが１である。別のこのような実施形態では、ｒが１であり、Ｒ３が、それぞれ独立して、Ｈおよびアルキルから選択される。別のこのような実施形態では、ｒが１であり、Ｂが、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ３）−および−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−から選択される。別のこのような実施形態では、ｒが１であり、Ｂが−ＣＨ２−である。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、ｍ＝１であり、ｎ＝１であり、Ａが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｂが−Ｎ（Ｒ６）−である。このような実施形態の１つでは、Ｒ６がＨである。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、ＸがＨである。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘがアルキルである。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘがシクロアルキルである。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘがシクロプロピルである。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘが−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−アリールであり、Ｘのアリール部分が置換されていない。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘが−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−アリールであり、Ｘのアリール部分が、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−アルキル）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−アルキレン−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｙ１およびＹ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されている。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘが−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリールであり、Ｘのヘテロアリール部分が置換されていない。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘが−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリールであり、Ｘのヘテロアリール部分が、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−アルキル）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−アルキレン−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｙ１およびＹ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されている。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、ｐ＝０である。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、ｐ＝１であり、Ｒ１がアルキルである。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、ｐ＝１であり、Ｒ１がメチルである。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、ｐ＝２である。このような実施形態の１つでは、２個のＲ１基でカルボニル基を形成する。
別の実施形態では、式（Ｉ）において、本発明は、以下の式（ＩＡ）
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体に関し、式中の変数（例えば、Ｘ、Ｂ、Ａ、Ｒ１、Ａｒ１、Ａｒ２、ｎ、ｍおよびｐ）は、上述の式（Ｉ）で定義したとおりである。
式（Ｉ）の別の実施形態では、本発明は、以下の式（ＩＢ）
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体に関し、式中の変数（例えば、Ｘ、Ｂ、Ａ、Ｒ１、Ａｒ１、Ａｒ２、ｎ、ｍおよびｐ）は、上述の式（Ｉ）で定義したとおりである。
式（Ｉ）の別の実施形態では、本発明は、以下の式（ＩＣ）
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体に関し、式中の変数（例えば、Ｘ、Ｂ、Ａ、Ｒ１、Ａｒ１、Ａｒ２、ｎ、ｍおよびｐ）は、上述の式（Ｉ）で定義したとおりである。
ｎ＝１であり、ｍ＝１である実施形態では、以下の式に示すように、ＸはＢに結合しており、ＢはＡに結合しており、Ａは、ピペラジン環の窒素に結合している。
ｎ＝０であり、ｍ＝１である実施形態では、以下の式に示すように、ＸはＡに直接結合しており、Ａは、ピペラジン環の窒素に結合している。
ｎ＝１であり、ｍ＝０である実施形態では、以下の式に示すように、ＸはＢに結合しており、Ｂは、ピペラジン環の窒素に直接結合している。
ｎ＝０であり、ｍ＝０である実施形態では、以下の式に示すように、Ｘは、ピペラジン環の窒素に直接結合している。
本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体の別の実施形態は、以下の式
の化合物であり、式中、
Ｒ１は、それぞれ独立して、アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
ｐは、０、１または２であり；
Ｙ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７、−Ｏ−Ｑ−Ｌ２−Ｒ８および−Ｏ−Ｑ−ＣＮから選択され、
但し、Ａが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｙ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２ではなく；
Ｑは、置換されていない−アルキレン−であるか、または
およびＺから独立して選択される１〜３個の基で置換された−アルキレン−であり、ｔは、０、１、２または３であり；
Ｙ１は、それぞれ独立して、ハロ、−ＣＮおよびアルキルから選択され；
ｖは０または１であり；
Ｘは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（（Ｒ２）２）ｓ−アリール、−Ｃ（（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリール、−ＯＲ２、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから選択され、Ｘのアリール部分およびヘテロアリール部分は、置換されていないか、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−アルキル）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−アルキレン−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｙ１およびＹ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
Ａ、Ｂ、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ、ｎ、ｍおよびｓは、上に定義されるとおりである。
本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体の別の実施形態は、以下の式
の化合物であり、式中、
Ｒ１は、それぞれ独立して、アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
ｐは、０、１または２であり；
Ｙ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７、−Ｏ−Ｑ−Ｌ２−Ｒ８および−Ｏ−Ｑ−ＣＮから選択され、
但し、Ａが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｙ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２ではなく；
Ｑは、置換されていない−アルキレン−であるか、または
およびＺから独立して選択される１〜３個の基で置換された−アルキレン−であり、ｔは、０、１、２または３であり；
Ｙ１は、それぞれ独立して、ハロ、−ＣＮおよびアルキルから選択され；
ｖは０または１であり；
Ｘは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（（Ｒ２）２）ｓ−アリール、−Ｃ（（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリール、−ＯＲ２、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから選択され、Ｘのアリール部分およびヘテロアリール部分は、置換されていないか、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−アルキル）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−アルキレン−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｙ１およびＹ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
Ａ、Ｂ、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ、ｎ、ｍおよびｓは、上に定義されるとおりである。
本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体の別の実施形態は、以下の式
の化合物であり、式中、
Ｒ１は、それぞれ独立して、アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
ｐは、０、１または２であり；
Ｙ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、
但し、Ａが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｙ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２ではなく；
Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルおよび−アルキレン−ＯＨから選択され；
Ｙ１は、それぞれ独立して、ハロ、−ＣＮおよびアルキルから選択され；
ｖは０または１であり；
Ｘは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（（Ｒ２）２）ｓ−アリール、−Ｃ（（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリール、−ＯＲ２、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから選択され、Ｘのアリール部分およびヘテロアリール部分は、置換されていないか、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−アルキル）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−アルキレン−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｙ１およびＹ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ２、Ａ、Ｂ、ｎ、ｍおよびｓは、上に定義されるとおりである。
本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体の別の実施形態は、以下の式
の化合物であり、式中、
Ｒ１は、それぞれ独立して、アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
ｐは、０、１または２であり；
Ｙ３は、−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７、−Ｏ−Ｑ−Ｌ２−Ｒ８または−Ｏ−Ｑ−ＣＮから選択され；
Ｑは、置換されていない−アルキレン−であるか、または
およびＺから独立して選択される１〜３個の基で置換された−アルキレン−であり、ｔは、０、１、２または３であり；
Ｚは、それぞれ独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキルおよび−ＣＮから選択され；
Ｌ１は、−Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、−ＮＨ２、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ８は、アルキル、−ＮＨ２、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｙ１は、それぞれ独立して、ハロ、−ＣＮおよびアルキルから選択され；
ｖは０または１であり；
Ｘは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（（Ｒ２）２）ｓ−アリール、−Ｃ（（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリール、−ＯＲ２、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから選択され、Ｘのアリール部分およびヘテロアリール部分は、独立して、置換されていないか、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−アルキル）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−アルキレン−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｙ１およびＹ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ２、Ａ、Ｂ、ｎ、ｍおよびｓは、上に定義されるとおりである。
本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体の別の実施形態は、以下の式
の化合物であり、式中、
Ｒ１は、それぞれ独立して、アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
ｐは、０、１または２であり；
Ｙ３は、−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７、−Ｏ−Ｑ−Ｌ２−Ｒ８または−Ｏ−Ｑ−ＣＮから選択され；
Ｑは、置換されていない−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−であるか、または
で置換された−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−、またはアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換された−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｌ１は、−Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロプロピルおよびテトラヒドロピランから選択され；
Ｒ８は、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロプロピルおよびテトラヒドロピランから選択され；
Ｙ１は、それぞれ独立して、ハロ、−ＣＮおよびアルキルから選択され；
ｖは０または１であり；
Ｘは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（（Ｒ２）２）ｓ−アリール、−Ｃ（（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリール、−ＯＲ２、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから選択され、Ｘのアリール部分およびヘテロアリール部分は、独立して、置換されていないか、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−アルキル）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−アルキレン−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｙ１およびＹ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ２、Ａ、Ｂ、ｎ、ｍおよびｓは、上に定義されるとおりである。
本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体の別の実施形態は、以下の式
の化合物であり、式中、
Ｒ１は、それぞれ独立して、アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
ｐは、０、１または２であり；
Ｙ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、
但し、Ａが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｙ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２ではなく；
Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルおよび−アルキレン−ＯＨから選択され；
Ｙ１は、それぞれ独立して、ハロ、−ＣＮおよびアルキルから選択され；
ｖは０または１であり；
Ｘは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（（Ｒ２）２）ｓ−アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリール、−ＯＲ２、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから選択され、Ｘのアリール部分およびヘテロアリール部分は、置換されていないか、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−アルキル）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−アルキレン−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｙ１およびＹ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
ｍ＝１であり；
ｎ＝１であり；
Ａは−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり；
Ｂは−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−であり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−アルキレン−ＯＨおよび−アルキレン−Ｏ−アルキルから選択され；
ｑ＝１またはｑ＝２であり；
ｒ＝１またはｒ＝２であり；
ｓ＝１またはｓ＝２である。
本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体の別の実施形態は、以下の式
の化合物であり、式中、
Ｒ１は、それぞれ独立して、アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
ｐは、０、１または２であり；
Ｙ３は、−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７、−Ｏ−Ｑ−Ｌ２−Ｒ８または−Ｏ−Ｑ−ＣＮから選択され；
Ｑは、置換されていない−アルキレン−であるか、または
およびＺから独立して選択される１〜３個の基で置換された−アルキレン−であり、ｔは、０、１、２または３であり；
Ｚは、それぞれ独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキルおよび−ＣＮから選択され；
Ｌ１は、−Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ８は、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｙ１は、それぞれ独立して、ハロ、−ＣＮおよびアルキルから選択され；
ｖは０または１であり；
Ｘは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（（Ｒ２）２）ｓ−アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリール、−ＯＲ２、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから選択され、Ｘのアリール部分およびヘテロアリール部分は、独立して、置換されていないか、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−アルキル）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−アルキレン−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｙ１およびＹ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
ｍ＝１であり；
ｎ＝１であり；
Ａは−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり；
Ｂは−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−であり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−アルキレン−ＯＨおよび−アルキレン−Ｏ−アルキルから選択され；
ｑ＝１またはｑ＝２であり；
ｒ＝１またはｒ＝２であり；
ｓ＝１またはｓ＝２である。
本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体の別の実施形態は、以下の式
の化合物であり、式中、
Ｒ１は、それぞれ独立して、アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
ｐは、０、１または２であり；
Ｙ３は、−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７、−Ｏ−Ｑ−Ｌ２−Ｒ８または−Ｏ−Ｑ−ＣＮから選択され；
Ｑは、置換されていない−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−であるか、または
で置換された−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−、またはアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換された−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｌ１は、−Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロプロピルおよびテトラヒドロピランから選択され；
Ｒ８は、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロプロピルおよびテトラヒドロピランから選択され；
Ｙ１は、それぞれ独立して、ハロ、−ＣＮおよびアルキルから選択され；
ｖは０または１であり；
Ｘは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（（Ｒ２）２）ｓ−アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリール、−ＯＲ２、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから選択され、Ｘのアリール部分およびヘテロアリール部分は、独立して、置換されていないか、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−アルキル）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−アルキレン−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｙ１およびＹ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
ｍ＝１であり；
ｎ＝１であり；
Ａは−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり；
Ｂは−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−であり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−アルキレン−ＯＨおよび−アルキレン−Ｏ−アルキルから選択され；
ｑ＝１またはｑ＝２であり；
ｒ＝１またはｒ＝２であり；
ｓ＝１またはｓ＝２である。
本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体の別の実施形態は、以下の式
の化合物であり、式中、
Ｒ１は、それぞれ独立して、アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
ｐは、０、１または２であり；
Ｙ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、
但し、Ａが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｙ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２ではなく；
Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルおよび−アルキレン−ＯＨから選択され；
Ｙ１は、それぞれ独立して、ハロ、−ＣＮおよびアルキルから選択され；
ｖは０または１であり；
Ｘは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（（Ｒ２）２）ｓ−アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリール、−ＯＲ２、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから選択され、Ｘのアリール部分およびヘテロアリール部分は、置換されていないか、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−アルキル）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−アルキレン−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｙ１およびＹ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
ｍ＝１であり；
ｎ＝１であり；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−であり；
Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈおよびアルキルから選択され；
ｑ＝１またはｑ＝２であり；
ｓ＝１またはｓ＝２である。
本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体の別の実施形態は、以下の式
の化合物であり、式中、
Ｒ１は、それぞれ独立して、アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
ｐは、０、１または２であり；
Ｙ３は、−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７、−Ｏ−Ｑ−Ｌ２−Ｒ８または−Ｏ−Ｑ−ＣＮから選択され；
Ｑは、置換されていない−アルキレン−であるか、または
およびＺから独立して選択される１〜３個の基で置換された−アルキレン−であり、ｔは、０、１、２または３であり；
Ｚは、それぞれ独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキルおよび−ＣＮから選択され；
Ｌ１は、−Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ８は、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｙ１は、それぞれ独立して、ハロ、−ＣＮおよびアルキルから選択され；
ｖは０または１であり；
Ｘは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（（Ｒ２）２）ｓ−アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリール、−ＯＲ２、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから選択され、Ｘのアリール部分およびヘテロアリール部分は、独立して、置換されていないか、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−アルキル）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−アルキレン−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｙ１およびＹ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
ｍ＝１であり；
ｎ＝１であり；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−であり；
Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈおよびアルキルから選択され；
ｑ＝１またはｑ＝２であり；
ｓ＝１またはｓ＝２である。
本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体の別の実施形態は、以下の式
の化合物であり、式中、
Ｒ１は、それぞれ独立して、アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
ｐは、０、１または２であり；
Ｙ３は、−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７、−Ｏ−Ｑ−Ｌ２−Ｒ８または−Ｏ−Ｑ−ＣＮから選択され；
Ｑは、置換されていない−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−であるか、または
で置換された−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−、またはアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換された−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｌ１は、−Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロプロピルおよびテトラヒドロピランから選択され；
Ｒ８は、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロプロピルおよびテトラヒドロピランから選択され；
Ｙ１は、それぞれ独立して、ハロ、−ＣＮおよびアルキルから選択され；
ｖは０または１であり；
Ｘは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（（Ｒ２）２）ｓ−アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリール、−ＯＲ２、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから選択され、Ｘのアリール部分およびヘテロアリール部分は、独立して、置換されていないか、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−アルキル）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−アルキレン−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｙ１およびＹ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
ｍ＝１であり；
ｎ＝０であり；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−であり；
Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈおよびアルキルから選択され；
ｑ＝１またはｑ＝２であり；
ｓ＝１またはｓ＝２である。
本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体の別の実施形態は、以下の式
の化合物であり、式中、
Ｒ１は、それぞれ独立して、アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
ｐは、０、１または２であり；
Ｙ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルおよび−アルキレン−ＯＨから選択され；
Ｙ１は、それぞれ独立して、ハロ、−ＣＮおよびアルキルから選択され；
ｖは０または１であり；
Ｘは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（（Ｒ２）２）ｓ−アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリール、−ＯＲ２、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから選択され、Ｘのアリール部分およびヘテロアリール部分は、置換されていないか、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−アルキル）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−アルキレン−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｙ１およびＹ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
ｍ＝０であり；
ｎ＝１であり；
Ｂは−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−であり、
Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈおよびアルキルから選択され；
Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、−ＯＲ２、−アルキレン−ＯＨおよび−アルキレン−Ｏ−アルキルから選択され；
ｒ＝１またはｒ＝２であり；
ｓ＝１またはｓ＝２である。
本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体の別の実施形態は、以下の式
の化合物であり、式中、
Ｒ１は、それぞれ独立して、アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
ｐは、０、１または２であり；
Ｙ３は、−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７、−Ｏ−Ｑ−Ｌ２−Ｒ８または−Ｏ−Ｑ−ＣＮから選択され；
Ｑは、置換されていない−アルキレン−であるか、または
およびＺから独立して選択される１〜３個の基で置換された−アルキレン−であり、ｔは、０、１、２または３であり；
Ｚは、それぞれ独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキルおよび−ＣＮから選択され；
Ｌ１は、−Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ８は、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｙ１は、それぞれ独立して、ハロ、−ＣＮおよびアルキルから選択され；
ｖは０または１であり；
Ｘは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（（Ｒ２）２）ｓ−アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリール、−ＯＲ２、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから選択され、Ｘのアリール部分およびヘテロアリール部分は、独立して、置換されていないか、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−アルキル）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−アルキレン−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｙ１およびＹ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
ｍ＝０であり；
ｎ＝１であり；
Ｂは−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−であり、
Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈおよびアルキルから選択され；
Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、−ＯＲ２、−アルキレン−ＯＨおよび−アルキレン−Ｏ−アルキルから選択され；
ｒ＝１またはｒ＝２であり；
ｓ＝１またはｓ＝２である。
本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体の別の実施形態は、以下の式
の化合物であり、式中、
Ｒ１は、それぞれ独立して、アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
ｐは、０、１または２であり；
Ｙ３は、−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７、−Ｏ−Ｑ−Ｌ２−Ｒ８または−Ｏ−Ｑ−ＣＮから選択され；
Ｑは、置換されていない−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−であるか、または
で置換された−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−、またはアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換された−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｌ１は、−Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロプロピルおよびテトラヒドロピランから選択され；
Ｒ８は、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロプロピルおよびテトラヒドロピランから選択され；
Ｙ１は、それぞれ独立して、ハロ、−ＣＮおよびアルキルから選択され；
ｖは０または１であり；
Ｘは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（（Ｒ２）２）ｓ−アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリール、−ＯＲ２、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから選択され、Ｘのアリール部分およびヘテロアリール部分は、独立して、置換されていないか、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−アルキル）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−アルキレン−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｙ１およびＹ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
ｍ＝０であり；
ｎ＝１であり；
Ｂは−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−であり、
Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈおよびアルキルから選択され；
Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、−ＯＲ２、−アルキレン−ＯＨおよび−アルキレン−Ｏ−アルキルから選択され；
ｒ＝１またはｒ＝２であり；
ｓ＝１またはｓ＝２である。
本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体の別の実施形態は、以下の式
の化合物であり、式中、
Ｒ１は、それぞれ独立して、アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
ｐは、０、１または２であり；
Ｙ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルおよび−アルキレン−ＯＨから選択され；
Ｙ１は、それぞれ独立して、ハロ、−ＣＮおよびアルキルから選択され；
ｖは０または１であり；
Ｘは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（（Ｒ２）２）ｓ−アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリール、−ＯＲ２、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから選択され、Ｘのアリール部分およびヘテロアリール部分は、置換されていないか、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−アルキル）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−アルキレン−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｙ１およびＹ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈおよびアルキルから選択され；
ｓ＝１またはｓ＝２である。
本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体の別の実施形態は、以下の式
の化合物であり、式中、
Ｒ１は、それぞれ独立して、アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
ｐは、０、１または２であり；
Ｙ３は、−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７、−Ｏ−Ｑ−Ｌ２−Ｒ８または−Ｏ−Ｑ−ＣＮであり；
Ｑは、置換されていない−アルキレン−であるか、または
およびＺから独立して選択される１〜３個の基で置換された−アルキレン−であり、ｔは、０、１、２または３であり；
Ｚは、それぞれ独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキルおよび−ＣＮから選択され；
Ｌ１は、−Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ８は、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｙ１は、それぞれ独立して、ハロ、−ＣＮおよびアルキルから選択され；
ｖは０または１であり；
Ｘは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（（Ｒ２）２）ｓ−アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリール、−ＯＲ２、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから選択され、Ｘのアリール部分およびヘテロアリール部分は、独立して、置換されていないか、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−アルキル）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−アルキレン−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｙ１およびＹ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈおよびアルキルから選択され；
ｓ＝１またはｓ＝２である。
本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体の別の実施形態は、以下の式
の化合物であり、式中、
Ｒ１は、それぞれ独立して、アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
ｐは、０、１または２であり；
Ｙ３は、−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７、−Ｏ−Ｑ−Ｌ２−Ｒ８または−Ｏ−Ｑ−ＣＮから選択され；
Ｑは、置換されていない−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−であるか、または
で置換された−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−、またはアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換された−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｌ１は、−Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロプロピルおよびテトラヒドロピランから選択され；
Ｒ８は、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロプロピルおよびテトラヒドロピランから選択され；
Ｙ１は、それぞれ独立して、ハロ、−ＣＮおよびアルキルから選択され；
ｖは０または１であり；
Ｘは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（（Ｒ２）２）ｓ−アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリール、−ＯＲ２、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから選択され、Ｘのアリール部分およびヘテロアリール部分は、独立して、置換されていないか、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−アルキル）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−アルキレン−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｙ１およびＹ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈおよびアルキルから選択され；
ｓ＝１またはｓ＝２である。
ある実施形態では、Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ａｒ１およびＡｒ２のうち、少なくとも１つは、Ｙ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されており、Ａｒ１およびＡｒ２は、Ｙ１から独立して選択される１つ以上の基で場合により追加的に置換されている。Ａｒ１および／またはＡｒ２の上述のアリールおよびヘテロアリールの非限定的な例としては、例えば、本明細書に定義されるＹ１から独立して選択される１つ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の基で置換された、フェニル、ナフチル、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）、ピリミジニル、キノリル、チエニル、イミダゾリル、フラニルなどが挙げられる。
ある実施形態では、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−および−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−から選択され、ｑは、１、２または３である。Ａが（Ｃ（Ｒ２）２）ｑである場合の、Ａの非限定的な例としては、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（フェニル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（フェニル）−、−ＣＨ（フェニル）−などが挙げられる。Ａが−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−である場合の、Ａの非限定的な例としては、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ３）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ（ＣＨ３）２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＣ（ＣＨ３）３）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−フェニル）などが挙げられる。
ある実施形態では、Ｂは、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−および−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−から選択され、ｒは、１、２または３である。Ｂが−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−である場合の、Ｂの非限定的な例としては、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（フェニル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（フェニル）−、−ＣＨ（フェニル）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３））−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）−などが挙げられる。Ｂが−Ｎ（Ｒ２）−である場合の、Ｂの非限定的な例としては、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（アリール）−が挙げられ、ここで、用語「アルキル」および「アリール」は、本明細書に定義されるとおりである。
ある実施形態では、Ｘは、Ｈ、アルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、シクロアルキル、ベンゾ縮合したシクロアルキル−、ベンゾ縮合したヘテロシクロアルキル−、ベンゾ縮合したヘテロシクロアルケニル−、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−アリール、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−ヘテロアリール、−ＯＲ２、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ＝Ｏ、−Ｃ（Ｓ−アルキル）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｃ（Ｎ（Ｒ２）２）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−アリールから選択され、ｓは、０、１または２である。Ｘがアルキルである場合の、Ｘの非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉｓｏ−ヘキシルなどが挙げられる。Ｘが−Ｓ−アルキルである場合の、Ｘの非限定的な例としては、−Ｓ−メチル、−Ｓ−エチル、−Ｓ−（ｎ−プロピル）、−Ｓ−（ｉｓｏ−プロピル）、−Ｓ−（ｎ−ブチル）、−Ｓ−（ｉｓｏ−ブチル）、−Ｓ−（ｓｅｃ−ブチル）、−Ｓ−（ｔｅｒｔ−ブチル）、−Ｓ−（ｎ−ペンチル）、−Ｓ−（ｉｓｏ−ペンチル）、−Ｓ−（ｎｅｏ−ペンチル）、−Ｓ−（ｎ−ヘキシル）、−Ｓ−（ｉｓｏ−ヘキシル）などが挙げられる。Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−アルキルである場合の、Ｘの非限定的な例としては、−Ｓ（Ｏ）２−メチル、−Ｓ（Ｏ）２−エチル、−Ｓ（Ｏ）２−（ｎ−プロピル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ｉｓｏ−プロピル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ｎ−ブチル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ｉｓｏ−ブチル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ｓｅｃ−ブチル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ｔｅｒｔ−ブチル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ｎ−ペンチル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ｉｓｏ−ペンチル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ｎｅｏ−ペンチル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ｎ−ヘキシル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ｉｓｏ−ヘキシル）などが挙げられる。Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキルである場合の、Ｘの非限定的な例としては、−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロブチル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロペンチル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロヘキシル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロヘプチル、−Ｓ（Ｏ）２−アダマンチル、−Ｓ（Ｏ）２−（ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ビシクロ［３．１．１］ヘプテニル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ビシクロ［２．２．２］オクテニル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ビシクロ［３．２．１］オクテニル）などが挙げられる。Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−アリールである場合の、Ｘの非限定的な例としては、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−ナフチルなどが挙げられる。Ｘが−Ｏ−アリールである場合の、Ｘの非限定的な例としては、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ナフチルなどが挙げられる。Ｘが−Ｏ−ヘテロアリールである場合の、Ｘの非限定的な例としては、−Ｏ−ピリジル、−Ｏ−アザインドリル、−Ｏ−ベンズイミダゾリル、−Ｏ−ベンゾフラニル、−Ｏ−フラニル、−Ｏ−インドリルなどが挙げられる。Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールである場合の、Ｘの非限定的な例としては、−Ｓ（Ｏ）２−ピリジル、−Ｓ（Ｏ）２−アザインドリル、−Ｓ（Ｏ）２−ベンズイミダゾリル、−Ｓ（Ｏ）２−ベンゾフラニル、−Ｓ（Ｏ）２−フラニル、−Ｓ（Ｏ）２−インドリルなどが挙げられる。Ｘがシクロアルキルの場合の、Ｘの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプテニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、ビシクロ［３．２．１］オクテニルなどが挙げられる。Ｘが−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリールの場合の、Ｘの非限定的な例としては、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ピリジル、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−アザインドリル、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ベンズイミダゾリル、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ベンゾフラニル、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−フラニル、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−インドリルなどが挙げられる。Ｘがベンゾ縮合したシクロアルキルの場合の、Ｘの非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエニルなどが挙げられる。Ｘがベンゾ縮合したヘテロシクロアルキルの場合の、Ｘの非限定的な例としては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、クロマニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェニルなどが挙げられる。Ｘがベンゾ縮合したヘテロシクロアルケニルの場合の、Ｘの非限定的な例としては、２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、４Ｈ−クロメニル、４Ｈ−クロメニル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−イソインドリル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルなどが挙げられる。Ｘがヘテロシクロアルキルの場合の、Ｘの非限定的な例としては、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニルなどが挙げられる。Ｘが−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−アリールの場合の、Ｘの非限定的な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−アリール、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−アリール、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−アリール、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−アリール、−Ｃ（フェニル）＝ＣＨ−アリール、−Ｃ（フェニル）＝Ｃ（ＣＨ３）−アリールが挙げられ、「アリール」は、例えば、上に列挙したアリール基を含む。Ｘが−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−ヘテロアリールである場合、Ｘの非限定的な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ヘテロアリール、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ヘテロアリール、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−ヘテロアリール、−Ｃ（フェニル）＝ＣＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（フェニル）＝Ｃ（ＣＨ３）−ヘテロアリールが挙げられ、「ヘテロアリール」、例えば、上に列挙したヘテロアリール基を含む。Ｘが−ＯＲ２の場合、Ｒ２は、本明細書に記載するように定義される。したがって、Ｘは、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル（ここで、用語「アルキル」は、上述のように定義される）および−Ｏ−アリール（ここで、用語「アリール」は、上述のように定義される）を含む。Ｘが−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルの場合、Ｘの非限定的な例としては、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３などが挙げられる。Ｘが−Ｓ−アリールの場合の、Ｘの非限定的な例としては、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−ナフチルなどが挙げられる。Ｘが−Ｎ（Ｒ４）２の場合の、Ｘの非限定的な例としては、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｎ（アリール）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）アルキルおよび−Ｎ（アリール）−Ｃ（Ｏ）アルキルが挙げられ、ここで、用語「アルキル」および「アリール」は、上述のように定義される。Ｘが−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリールの場合の、Ｘの非限定的な例としては、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｒ２）２−ヘテロアリール、−（Ｃ（Ｒ２）２）２−ヘテロアリールが挙げられ、Ｒ２および用語「ヘテロアリール」は、本明細書で定義されるとおりであり、「−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−」としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（フェニル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（フェニル）−、−ＣＨ（フェニル）−などが挙げられる。Ｘが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルの場合の、Ｘの非限定的な例としては、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（メチル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（エチル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ｎ−プロピル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ｉｓｏ−プロピル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ｎ−ブチル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ｉｓｏ−ブチル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ｓｅｃ−ブチル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ｎ−ペンチル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ｉｓｏ−ペンチル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ｎｅｏ−ペンチル）などが挙げられる。Ｘが−Ｃ（Ｏ）−アリールの場合の、Ｘの非限定的な例としては、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ナフチルなどが挙げられる。Ｘが−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールの場合の、Ｘの非限定的な例としては、−Ｃ（Ｏ）−ピリジル、−Ｃ（Ｏ）−アザインドリル、−Ｃ（Ｏ）−ベンズイミダゾリル、−Ｃ（Ｏ）−ベンゾチオフェニル、−Ｃ（Ｏ）−フラニル、−Ｃ（Ｏ）−フラザニル、−Ｃ（Ｏ）−インドリル、−Ｃ（Ｏ）−イソキノリルなどが挙げられる。Ｘが−Ｃ（Ｓ−アルキル）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アリールの場合、「アルキ


ル」部分および「アリール」部分は、独立して、本明細書に記載のアルキル基およびアリール基のいずれかを含む。同様に、Ｘが−Ｃ（Ｎ（Ｒ２）２）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アリールの場合、このＲ２基および「アリール」部分は、本明細書に定義されるとおりである。Ｘが−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−アリールの場合の、Ｘの非限定的な例としては、アリール、−Ｃ（Ｒ２）２−アリール、−（Ｃ（Ｒ２）２）２−アリールが挙げられ、このＲ２および用語「アリール」は、本明細書に定義されるとおりであり、「−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−」は、上に定義されるとおりである。Ｘのうち、上述のヘテロアリール、上述の−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、上述の−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−アリールのアリール部分、上述の−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、上述の−Ｓ−アリールのアリール部分、上述の−Ｓ（Ｏ）２−アリールのアリール部分、上述の−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、上述の−Ｃ（Ｏ）−アリールのアリール部分、上述の−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、上述の−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−アリールのアリール部分、上述のベンゾ縮合したシクロアルキルのベンゾ部分、上述のベンゾ縮合したヘテロシクロアルキルのベンゾ部分、および上述のベンゾ縮合したヘテロシクロアルケニルのベンゾ部分は、置換されていないか、または、Ｙ１およびＹ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されており、Ｙ１およびＹ３は、本明細書に記載されるように定義されており、Ｘのうち、上述のシクロアルキル、上述の−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキルのシクロアルキル部分、上述のヘテロシクロアルキル、上述のベンゾ縮合したシクロアルキルのヘテロシクロアルキル部分、上述のベンゾ縮合したヘテロシクロアルキルのヘテロシクロアルキル部分、上述のベンゾ縮合したヘテロシクロアルケニルのヘテロシクロアルケニル部分は、置換されていないか、または、Ｙ２から独立して選択される１つ以上の基で置換されており、Ｙ２は、本明細書に記載されるように定義されている。
ある実施形態では、Ｒ１は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｎ（Ｒ５）２、−アルキレン−ＯＲ２、アルキレン−Ｎ３およびアルキレン−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−アルキルから選択される。Ｒ１がアルキルの場合の、Ｒ１の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉｓｏ−ヘキシルなどが挙げられる。Ｒ１がハロアルキルの場合の、Ｒ１の非限定的な例としては、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＣｌ３などが挙げられる。Ｒ１がアルキレン−Ｎ３またはアルキレン−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−アルキルである場合、アルキレン部分は、本明細書に記載の任意のアルキレン基を含んでもよい（例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−など）。同様に、アルキレン−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−アルキルの「アルキル」部分は、本明細書に記載の任意のアルキル基を含んでもよい（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルなど）。Ｒ１が−アルキレン−Ｎ（Ｒ５）２の場合の、Ｒ１の非限定的な例としては、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）２などが挙げられ、Ｒ５は、それぞれ独立して、本明細書に記載されるように定義される。例えば、Ｒ１の−アルキレン−Ｎ（Ｒ５）２の「−Ｎ（Ｒ５）２」部分は、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨなどであってもよい。Ｒ１が−アルキレン−ＯＲ２の場合、Ｒ１の非限定的な例としては、−ＣＨ２−ＯＲ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＲ２、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＲ２、−ＣＨ（ＯＲ２）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−ＯＲ２が挙げられ、Ｒ２は、本明細書に記載のように定義される。例えば、Ｒ１の−アルキレン−ＯＲ２の「−ＯＲ２」部分は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−フェニルであってもよい。あるいは、同じ環炭素原子に結合する２個のＲ１基は、例えば、以下に示すように、カルボニル基を形成してもよい。
ある実施形態では、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択される。Ｒ２がアルキルの場合の、Ｒ２の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉｓｏ−ヘキシルなどが挙げられる。Ｒ２がアリールの場合の、Ｒ２の非限定的な例としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。Ｒ２がヘテロアリールの場合の、Ｒ２の非限定的な例としては、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、フラザニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピローリル、キノキサリニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、インダゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、テトラゾリル、ピラゾリルなどが挙げられる。Ｒ２がシクロアルキルの場合の、Ｒ２の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニルなどを含むシクロアルキルが挙げられる。Ｒ２がヘテロシクロアルキルの場合、Ｒ２の非限定的な例としては、ヘテロシクロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニルなどが挙げられ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ、置換されていないか、または本明細書で定義されるように、Ｙ１およびＹ３から独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されていてもよい。
ある実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換されていないアリール（またはＹ１から独立して選択される１つ以上で置換されたアリール）、−ＯＲ２、−アルキレン−Ｏ−アルキルおよび−アルキレン−ＯＨが挙げられる。Ｒ３がアルキルの場合の、Ｒ３の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉｓｏ−ヘキシルなどが挙げられる。Ｒ３がアリールの場合の、Ｒ３の非限定的な例としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、このアリールは、置換されていないか、または本明細書に定義されるＹ１およびＹ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ３が−ＯＲ２の場合の、Ｒ３の非限定的な例としては、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−フェニルなどが挙げられる。Ｒ３が−アルキレン−Ｏ−アルキルの場合の、Ｒ３の非限定的な例としては、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３などが挙げられる。Ｒ３が−アルキレン−ＯＨの場合の、Ｒ３の非限定的な例としては、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３などが挙げられる。
ある実施形態では、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）２ヘテロシクロアルキルから選択される。Ｒ４がアルキルの場合の、Ｒ４の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉｓｏ−ヘキシルなどが挙げられる。Ｒ４がアリールの場合の、Ｒ４の非限定的な例としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、アリールは、置換されていないか、または本明細書に定義されるＹ１またはＹ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されている。Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルの場合の、Ｒ４の非限定的な例としては、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２などが挙げられる。Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）−アルキルの場合の、Ｒ４の非限定的な例としては、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２などが挙げられる。Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）−アリールの場合の、Ｒ４の非限定的な例としては、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ナフチルなどが挙げられ、これらは、Ｙ１およびＹ３から独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されている。Ｒ４が−Ｓ（Ｏ）２アリールの場合の、Ｒ４の非限定的な例としては、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−ナフチルなどが挙げられ、これらは、Ｙ１およびＹ３から独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されている。
ある実施形態では、Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキルおよび−アルキレン−ＯＨから選択される。Ｒ５がアルキルの場合の、Ｒ５の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉｓｏ−ヘキシルなどが挙げられる。Ｒ５がアリールである場合の、Ｒ５の非限定的な例としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、アリールは、置換されていないか、または本明細書に定義されるＺから独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ５が−Ｓ（Ｏ）２−アルキルの場合の、Ｒ５の非限定的な例としては、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２などが挙げられる。Ｒ５が−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキルの場合の、Ｒ５の非限定的な例としては、−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロブチル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロペンチル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロヘキシル、−Ｓ（Ｏ）２−アダマンチル、−Ｓ（Ｏ）２−ノルボルニル、−Ｓ（Ｏ）２−デカリルなどが挙げられる。Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２の場合の、Ｒ５の非限定的な例としては、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アリール）２が挙げられ、用語「アリール」および「アルキル」は、上に定義されるとおりであり、この「アリール」は、置換されていないか、または本明細書に定義されるＹ１から独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）−アルキルである場合の、Ｒ５の非限定的な例としては、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２などが挙げられる。Ｒ５が−アルキレン−ＯＨである場合、Ｒ５の非限定的な例としては、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３などが挙げられる。Ｒ５が−Ｓ（Ｏ）２アリールである場合、Ｒ５の非限定的な例としては、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−ナフチルなどが挙げられ、これらは、Ｙ１から独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されている。
ある実施形態では、Ｙ１は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、アリール、−アルキレン−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−ＣＮ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキル、−アルキレン−ＯＨ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−アリールおよび−Ｎ（Ｒ５）２から選択される。Ｙ１がアルキルの場合、Ｙ１の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉｓｏ−ヘキシルなどが挙げられる。Ｙ１がシクロアルキルの場合、Ｙ１の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニルなどが挙げられる。Ｙ１がヘテロシクロアルキルの場合、Ｙ１の非限定的な例としては、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニルなどが挙げられる。Ｙ１がヘテロシクロアルケニルの場合、Ｙ１の非限定的な例としては、２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、４Ｈ−クロメニル、４Ｈ−クロメニル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−イソインドリル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルなどが挙げられる。Ｙ１がハロの場合、Ｙ１の非限定的な例としては、クロロ、ブロモおよびヨードが挙げられる。Ｙ１がハロアルキルの場合、Ｙ１の非限定的な例としては、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＣｌ３などが挙げられる。Ｙ１が−アルキレン−アリールの場合、Ｙ１の非限定的な例としては、ベンジル、−エチレン−フェニル、−プロピレン−フェニル、−メチレン−ナフチルおよび−エチレン−ナフチルなどが挙げられる。Ｙ１がアリールの場合、Ｙ１の非限定的な例としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。Ｙ１がヘテロアリールの場合、Ｙ１の非限定的な例としては、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、フラザニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピローリル、キノキサリニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、インダゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、テトラゾリル、ピラゾリルなどが挙げられる。Ｙ１が−Ｏ−アリールの場合、Ｙ１の非限定的な例としては、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ナフチルなどが挙げられる。Ｙ１が−Ｓ−アリールの場合、Ｙ１の非限定的な例としては、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−ナフチルなどが挙げられる。Ｙ１が−Ｓ（Ｏ）２−アルキルの場合、Ｙ１の非限定的な例としては、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２などが挙げられる。Ｙ１が−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキルの場合、Ｙ１の非限定的な例としては、−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロブチル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロペンチル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロヘキシル、−Ｓ（Ｏ）２−アダマンチル、−Ｓ（Ｏ）２−ノルボルニルなどが挙げられる。Ｙ１が−Ｓ（Ｏ）２−アリールの場合、Ｙ１の非限定的な例としては、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−ナフチルなどが挙げられる。Ｙ１が−アルキレン−ＣＮの場合、Ｙ１の非限定的な例としては、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−ＣＮなどが挙げられる。Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）−アルキルの場合、Ｙ１の非限定的な例としては、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２などが挙げられる。Ｙ１が−アルキレン−ＯＨの場合、Ｙ１の非限定的な例としては、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３などが挙げられる。Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）−アリールの場合、Ｙ１の非限定的な例としては、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ナフチルなどが挙げられる。Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキルの場合、Ｙ１の非限定的な例としては、−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｂｒ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＣｌ３などが挙げられる。Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルの場合、Ｙ１の非限定的な例としては、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２などが挙げられる。Ｙ１が−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−アルキルの場合、Ｙ１の非限定的な例としては、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−アルキルおよび−Ｎ（アリール）−Ｃ（Ｏ）−アルキルが挙げられ、


ここで、用語「アルキル」および「アリール」は、上に定義されるとおりである。Ｙ１が−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２の場合、Ｙ１の非限定的な例としては、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｎ（アリール）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリールなどが挙げられる。Ｙ１が−Ｏ−アルキルの場合、Ｙ１の非限定的な例としては、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２などが挙げられる。Ｙ１が−Ｏ−ハロアルキルの場合、Ｙ１の非限定的な例としては、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２Ｂｒ、−Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｏ−ＣＣｌ３などが挙げられる。Ｙ１が−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨの場合、Ｙ１の非限定的な例としては、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨなどが挙げられる。Ｙ１が−Ｓ−アルキルの場合、Ｙ１の非限定的な例としては、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２などが挙げられる。Ｙ１が−Ｓ−ハロアルキルの場合、Ｙ１の非限定的な例としては、−Ｓ−ＣＦ３、−Ｓ−ＣＨＦ２、−Ｓ−ＣＨ２Ｆ、−Ｓ−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｓ−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｓ−ＣＨ２Ｂｒ、−Ｓ−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｓ−ＣＣｌ３などが挙げられる。Ｙ１が−アルキレン−ＯＨの場合、Ｙ１の非限定的な例としては、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３などが挙げられる。Ｙ１が−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルの場合、Ｙ１の非限定的な例としては、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３などが挙げられる。Ｙ１が−Ｏ−アルキレン−アリールの場合、Ｙ１の非限定的な例としては、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−ＯＣ（ＣＨ３）２−フェニル、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−フェニルなどが挙げられる。Ｙ１が−Ｎ（Ｒ５）２の場合、Ｙ１の非限定的な例としては、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨなどが挙げられる。Ｙ１の任意の基のアリール部分またはヘテロアリール部分は、置換されていないか、または本明細書に定義されるＺから独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。
ある実施形態では、Ｙ２は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、−アルキレン−アリール、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−アルキレン−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキルから選択される。Ｙ２がアルキルの場合、Ｙ２の非限定的な例としては、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２などが挙げられる。Ｙ２がアリールの場合、Ｙ２の非限定的な例としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。Ｙ２が−アルキレン−アリールの場合、Ｙ２の非限定的な例としては、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−Ｃ（ＣＨ３）２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−フェニルなどが挙げられる。Ｙ２が−Ｃ（Ｏ）−アルキルの場合、Ｙ２の非限定的な例としては、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２などが挙げられる。Ｙ２が−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキルの場合、Ｙ２の非限定的な例としては、−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロブチル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロペンチル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロヘキシル、−Ｓ（Ｏ）２−ノルボルニル、−Ｓ（Ｏ）２−アダマンチルなどが挙げられる。Ｙ２が−アルキレン−Ｎ（Ｒ）２の場合、Ｙ２の非限定的な例としては、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２）２などを含む−アルキレン−Ｎ（Ｒ２）２が挙げられ、ここで、Ｒ２は、それぞれ独立して、本明細書に記載されるように定義される。例えば、Ｙ２の−アルキレン−Ｎ（Ｒ２）２の「−Ｎ（Ｒ２）２」部分は、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）などであってもよい。Ｙ２が−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ４）２の場合、Ｙ２の非限定的な例としては、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）２などが挙げられ、ここで、Ｒ４は、それぞれ独立して、本明細書に記載されるように定義される。例えば、Ｙ２の−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ４）２の「−Ｎ（Ｒ４）２」部分は、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３などであってもよい。Ｙ２が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルの場合、Ｙ２の非限定的な例としては、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２などが挙げられる。Ｙ２が−Ｃ（Ｏ）−アリールの場合、Ｙ２の非限定的な例としては、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ナフチルなどが挙げられ、これらは、Ｚから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されている。Ｙ２が−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキルの場合、Ｙ２の非限定的な例としては、−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｂｒ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＣｌ３などが挙げられる。
ある実施形態では、Ｙ３は、それぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７、−Ｏ−Ｑ−Ｌ２−Ｒ８、−Ｏ−Ｑ−ＣＮ、−Ｏ−Ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２および−Ｏ−Ｑ−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択される。ある実施形態では、Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、置換されていないアリール（またはＹ１から独立して選択される１つ以上（例えば、１個、２個、３個または４個またはそれ以上）で置換されたアリール）、−アルキレン−ＯＨ、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールおよびアルキレン−Ｎ（Ｒ４）２から選択される。
Ｒ６がアルキルの場合、Ｒ６の非限定的な例としては、本明細書に記載されるアルキルのいずれかの例が挙げられ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉｓｏ−ヘキシルなどが挙げられる。
Ｒ６がハロアルキルの場合、Ｒ６の非限定的な例としては、本明細書に記載されるアルキルのいずれかの例が挙げられ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＣｌ３などが挙げられる。
Ｒ６がアルコキシの場合、Ｒ６の「アルキル」部分は、本明細書に記載の任意のアルキル基を含む。非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉｓｏ−ヘキシルなどが挙げられる。
Ｒ６がシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの場合、Ｒ６の非限定的な例としては、本明細書に記載のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの任意の例が挙げられる。
Ｒ６がアリールの場合、Ｒ６の非限定的な例としては、本明細書に記載のアリールの任意の例が挙げられ、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。Ｒ６が、１つ以上（例えば、１個、２個、３個、または４個、またはそれ以上）のＹ１基で置換されたアリールである場合、Ｙ１は、それぞれ独立して、上述のＹ１の非限定的な例のいずれかから選択されてもよい。
Ｒ６が、−アルキレン−ＯＨ、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールおよびアルキレン−Ｎ（Ｒ４）２である場合、アルキレン基およびヘテロアリール基の非限定的な例としては、上述のアルキレン基およびヘテロアリール基のいずれかが挙げられる。
２個のＲ６基が、これらが結合している窒素とともに、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはベンゾ縮合したヘテロシクロアルキル基を形成する場合、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはベンゾ縮合したヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、上述のこれらの基のいずれかが挙げられる。
ある実施形態では、−Ｑ−は、それぞれ、−アルキレン−、−アルケニレン−、−アルキニレン−、−シクロアルキレン−、−ヘテロシクロアルキレン−、−アルキレン−シクロアルキレン−、−シクロアルキレン−アルキレン−、−シクロアルキレン−アルキレン−シクロアルキレン−または−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレンから独立して選択される二価の基であり、上述のＱのうち、アルキレン部分、アルケニレン部分、アルキニレン部分、シクロアルキレン部分およびヘテロシクロアルキレン部分は、
およびＺから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されており、ｔは、０、１、２または３である。−アルキレン−、−アルケニレン−、−アルキニレン−、−シクロアルキレン−、−ヘテロシクロアルキレン−の非限定的な例としては、上述のこれらの基のいずれかが挙げられる。Ｑが、−アルキレン−シクロアルキレン−、−シクロアルキレン−アルキレン−、−シクロアルキレン−アルキレン−シクロアルキレン−または−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレンである場合、二価のシクロアルキル基は、以下に記載するように、アルキレン鎖の１つ以上の場所に導入される。シクロアルキル基は、アルキレン鎖の同じ炭素原子から２個の水素を取り除くことによって得られるか、またはアルキレン鎖の２個の隣接する炭素原子または２個の隣接しない炭素原子から、それぞれ水素を取り除くことによって得られる。このような環状基は、本発明の化合物中の、Ｑのアルケニレン鎖およびアルキニレン鎖に導入されてもよい。Ｚは、本明細書に記載されるとおりである。
ある実施形態では、Ｌ１は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−および−ＯＣ（Ｏ）−からなる群から選択される。ある実施形態では、Ｌ２は、それぞれ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
ある実施形態では、Ｒ７は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、この置換基は、Ｚおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から独立して選択される。Ｒ７のアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基の非限定的な例としては、本明細書に記載する任意のこれらの基が挙げられる。
ある実施形態では、Ｒ８は、それぞれ独立して、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、この置換基は、Ｚおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から独立して選択され、Ｚおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２は、それぞれ本明細書に記載されるとおりである。Ｒ８のアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基の非限定的な例としては、本明細書に記載する任意のこれらの基が挙げられる。
ある実施形態では、Ｚは、それぞれ独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキルおよび−ＣＮからなる群から選択される。用語「アルキル」、「ハロ」、「アラルキル」および「−Ｏ−アルキル」は、本明細書に定義されるとおりである。
さらに、式（Ｉ）の化合物の代謝物または本明細書に記載の種々の実施形態（すなわち、投与すると、ｉｎ ｖｉｖｏで生成する化合物）も、本発明の範囲に含まれる。代謝物のいくつかの例としては、以下のものが挙げられる。
（ｉ）本発明の化合物がメチル基を含有している場合、この化合物のヒドロキシメチル誘導体（例えば、−ＣＨ３→−ＯＨまたは−Ｃ（Ｒ）２Ｈ→−Ｃ（Ｒ）２ＯＨ、ここで、Ｒは、それぞれ独立して、式（Ｉ）の任意の対応する置換基である）、
（ｉｉ）本発明の化合物がアルコキシ基を含有している場合、この化合物のヒドロキシル誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ、ここで、Ｒは、式（Ｉ）の任意の対応する置換基である）
（ｉｉｉ）本発明の化合物が三級アミノ基を含有している場合、この化合物の二級アミノ誘導体（−Ｎ（Ｒ）２→−ＮＨＲ、ここで、Ｒは、それぞれ独立して、式（Ｉ）の任意の対応する二級アミノ置換基または三級アミノ置換基である）、
（ｉｖ）本発明の化合物が二級アミノ基を含有している場合、この化合物の一級誘導体（−ＮＨＲ→−ＮＨ２、ここで、Ｒは、式（Ｉ）の任意の対応する二級アミノ置換基または一級アミノ置換基である）、
（ｖ）本発明の化合物がフェニル部分を含有している場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）、
（ｖｉ）本発明の化合物がアミド基を含有している場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２→−ＣＯＯＨ）。
明細書全体で使用する場合、以下の用語は、他の意味であると示されていない限り、以下の意味を有すると理解すべきである。
用語「患者」は、ヒトおよび／または他の動物を含む。動物は、哺乳動物および非哺乳動物を含む。哺乳動物は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む。いくつかの実施形態では、患者はヒトである。他の実施形態では、患者は、ヒトではない。いくつかの実施形態では、ヒトではない動物は、家畜動物を含む。家畜動物の例としては、飼い猫（ネコ科の動物）、イヌ（イヌ科の動物）、ウサギ、ウマ（ウマ科の動物）、テンジクネズミ、げっ歯類（例えば、ラット、マウス、アレチネズミまたはハムスター）、霊長類（例えば、サル）および鳥類（例えば、ハト（ｐｉｇｅｏｎ、ｄｏｖｅ）、オウム、インコ、コンゴウインコまたはカナリア）が挙げられる。いくつかの実施形態では、動物は、ネコ科の動物である（例えば、飼い猫）。いくつかの実施形態では、動物は、イヌ科の動物である。イヌ科の動物には、例えば、野生動物、および動物園で飼われている動物を含み、例えば、オオカミ、コヨーテおよびキツネが挙げられる。イヌ科の動物としては、イヌ、特に飼いイヌが挙げられ、例えば、純血種および／または雑種の伴侶（ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）のイヌ、ショー用のイヌ、使役犬、牧畜犬、猟犬、番犬、警察犬、レース用のイヌおよび／または実験用のイヌが挙げられる。いくつかの実施形態では、ヒトではない動物は、野生動物、家畜動物（例えば、食用および／または他の製品（例えば、肉、鶏肉、魚、乳、バター、卵、毛皮、革、羽毛および／またはウール）のために飼育されている動物、荷物を運ぶための動物、研究用動物、家畜動物、および動物園、野生動物の生活環境および／またはサーカスのために、またはこれらの場所で飼育されている動物）を含む。他の実施形態では、ヒトではない動物は、霊長類（例えば、サルおよび類人猿）を含む。他の実施形態では、動物は、ウシ亜科の動物（例えば、畜牛または乳牛）、ブタ（例えば、親ブタまたは子ブタ）、ヒツジ類（例えば、ヤギまたはヒツジ）、ウマ科（例えば、ウマ）、イヌ科（例えば、イヌ）、ネコ科（例えば、飼い猫）、ラクダ、シカ、レイヨウ、ウサギ、テンジクネズミ、げっ歯類（例えば、リス、ラット、マウス、アレチネズミまたはハムスター）、クジラ目（例えば、クジラ、イルカまたはネズミイルカ）、ひれ足類（例えば、アザラシまたはセイウチ）を含む。他の実施形態では、動物は、鳥類を含む。鳥類は、商業的な飼育または商業的ではない飼育のいずれかに関連する鳥類を含む。鳥類としては、例えば、ガンカモ科（例えば、白鳥、ガチョウおよびアヒル）、ハト科（例えば、ｄｏｖｅおよびｐｉｇｅｏｎ（例えば、飼いハト（ｄｏｍｅｓｔｉｃ ｐｉｇｅｏｎ））、キジ科（例えば、ヤマウズラ、ライチョウおよびシチメンチョウ）、Ｔｈｅｓｉｅｎｉｄａｅ（例えば、家畜のニワトリ）、オウム科（例えば、インコ、コンゴウインコおよびオウム目（例えば、インコ、コンゴウインコ、およびペット用またはコレクター市場用の飼育されているインコ、狩猟鳥）、および走鳥類（例えば、ダチョウ）が挙げられる。他の実施形態では、動物は、魚類を含む。魚類は、例えば、硬骨類に属する魚（すなわち、硬骨魚）、例えば、サケ目（サケ科のものを含む）およびスズキ目（サンフィッシュ科を含む）を含む。魚類の例としては、サケ科、ハタ科、タイ科、カワスズメ科、サンフィッシュ科、イサキ（Ｐａｒａｐｒｉｓｔｉｐｏｍａ ｔｒｉｌｉｎｅａｔｕｍ）およびブルーアイプレコ（Ｐｌｅｃｏｓｔｏｍｕｓ ｓｐｐ）が挙げられる。魚類のさらなる例としては、例えば、ナマズ、シーバス、マグロ、オヒョウ、アークティックチャー、チョウザメ、ターボット、カレイ、シタカレイ、コイ、テラピア、シマスズキ、ウナギ、タイ、ブリ、ヒラマサ、ハタおよびサバヒーが挙げられる。他の実施形態では、動物は、有袋類（例えば、カンガルー）、爬虫類（例えば、養殖のカメ）、両生類（例えば、養殖のカエル）、甲殻類（例えば、ロブスター、カニ、エビまたはクルマエビ）、軟体動物（例えば、タコおよび貝類）および他の経済的に重要な動物を含む。
「ボディコンディションスコア」は、動物の年齢に対する体重の評価、および身長に対する体重の比率の評価結果、および筋肉と脂肪の相対比を指す。この評価は、臀部の複数点の間を覆う組織の量、腰椎の横突起の上にある組織の量、肋骨および尾より下にある寛骨を覆う組織の量に基づき、目視で行われる。それぞれの動物を、図に示した動物と比較して点数を付ける。この点数は、１〜８のスコアであらわされてもよい。本明細書で使用する場合、ボディコンディションスコア１〜８は、以下のように記載される。
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖であってもよく、約１〜約２０個の炭素原子を鎖に含む脂肪族炭化水素基を意味する。ある実施形態では、アルキル基は、鎖に約１〜約１２個の炭素原子を含有する。別の実施形態では、アルキル基は、鎖に約１〜約６個の炭素原子を含有する。分枝とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルキル基に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、鎖に約１〜約６個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖であってもよい基を意味する。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニルまたはデシルが挙げられる。
「アルキレン」は、上に定義されるアルキル基から水素原子を除去することによって得られる、二価の基を意味する。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレンおよびプロピレンが挙げられる。ある実施形態では、アルキレン基は、鎖に約１〜約１８個の炭素原子を含有し、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。別の実施形態では、アルキレン基は、鎖に約１〜約１２個の炭素原子を含有し、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。別の実施形態では、アルキレン基は、低級アルキレンであってもよい。「低級アルキレン」は、鎖に約１〜約６個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖であってもよいアルキレンを意味する。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖または分枝鎖であってもよく、約２〜約１５個の炭素原子を鎖に含む脂肪族炭化水素基を意味する。ある実施形態では、アルケニル基は、鎖に約２〜約１２個の炭素原子を含有する。別の実施形態では、アルケニル基は、鎖に約２〜約６個の炭素原子を含有する。分枝とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、鎖に約２〜約６個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖であってもよい基を意味する。用語「置換アルケニル」は、アルケニル基が、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいことを意味する。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、−オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
「アルケニレン」は、上に定義されるアルケニル基から水素原子を除去することによって得られる、二価の基を意味する。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖または分枝鎖であってもよく、約２〜約１５個の炭素原子を鎖に含む脂肪族炭化水素基を意味する。ある実施形態では、アルキニル基は、鎖に約２〜約１２個の炭素原子を含有する。別の実施形態では、アルキニル基は、鎖に約２〜約４個の炭素原子を含有する。分枝とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、鎖に約２〜約６個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖であってもよい基を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニルおよびデシニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」は、アルキニル基が、同じであっても異なっていてもよい、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいことを意味する。
「アリール」（「ａｒ」または「Ａｒ」と省略されることもある）は、約６〜約１４個の炭素原子を含むか、または約６〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族単環系または芳香族多環系を意味する。アリール基は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書に定義される１つ以上の「環系置換基」で場合により置換されていてもよい。適切なアリール基の非限定例としては、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが挙げられる。
「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール基を意味し、アリール基は上に定義される。アリールオキシ基は、エーテル酸素を介し、親部分に結合している。
「アリーレン」は、上に定義されるアリール基から水素原子を除去することによって得られる、二価のアリール基を意味する。アリーレンの非限定的な例としては、例えば、１，２−フェニレン、１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレンが挙げられる。
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子を含むか、または約５〜１０個の環原子を含み、１つ以上の環原子が、１種類の炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）であるか、またはこれらの元素の組み合わせである、芳香族単環系または芳香族多環系を意味する。ある実施形態では、ヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、場合により、同じであっても異なっていてもよい、本明細書に定義される１つ以上の「環系置換基」で場合により置換されていてもよい。ヘテロアリールという言葉の前につくアザ、オキサ、またはチアは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてもよい。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピローリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
「シクロアルキル」は、約３〜約１３個の炭素原子を含むか、または約５〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族単環系または非芳香族多環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルキルは、同じであっても異なっていてもよい、本明細書に定義される１つ以上の「環系置換基」で場合により置換されていてもよい。適切な単環シクロアルキル非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
「シクロアルキレン」は、上に定義されるシクロアルキル基から水素原子を除去することによって得られる、二価のシクロアルキル基を意味する。シクロアルキレンの非限定的な例としては、
などが挙げられる。
「１つ以上のシクロアルキレン基を含有するアルキレン」は、アルキレン基が、シクロアルキレン基の結合していない価数の片方または両方に結合していることを意味する。同様に、「１つ以上のシクロアルキレン基を含有するアルケニレン（またはアルキニレン）」は、シクロアルキレン基の結合していない価数の片方または両方に結合しているアルケニレン（またはアルキニレン）基を意味する。
「ヘテロシクロアルキル」は、約３〜約１０個の環原子を含むか、または約５〜約１０個の環原子を含み、１つ以上の環原子における原子が、１種類の炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）であるか、またはこれらの組み合わせである、芳香族ではない飽和単環系または飽和多環系を意味する。この環系には、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。ある実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクロアルキルという言葉の前につくアザ、オキサ、またはチアは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクロアルキルは、場合により、同じであっても異なっていてもよい、本明細書に定義される１つ以上の「環系置換基」で場合により置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルの窒素原子または硫黄原子は、場合により、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。適切な単環ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
「ヘテロシクロアルケニル」は、約３〜約１０個の環原子を含むか、または約５〜約１０個の環原子を含み、１つ以上の環原子における原子が、１種類の炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）であるか、またはこれらの組み合わせである、芳香族ではない、不飽和単環系または不飽和多環系を意味する。この環系には、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。ヘテロシクロアルケニルは、少なくとも１つの二重結合を有し、この二重結合は、２個の環炭素原子の間にあってもよく、環炭素原子と環ヘテロ原子との間（例えば、環炭素原子と環窒素原子との間）にあってもよく、または２個の環ヘテロ原子の間（例えば、２個の環窒素原子の間）にあってもよい。環に２個以上の二重結合が存在する場合、それぞれの二重結合は、独立して、本明細書に記載したように定義される。別の実施形態では、ヘテロシクロアルケニルは、約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクロアルケニルという言葉の前につくアザ、オキサ、またはチアは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクロアルケニルは、場合により、同じであっても異なっていてもよい、本明細書に定義される１つ以上の「環系置換基」で場合により置換されていてもよい。ヘテロシクロアルケニルの窒素原子または硫黄原子は、場合により、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。適切な単環のヘテロシクロアルケニル環の非限定的な例としては、チアゾリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピローリル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピローリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピローリル、２，３−ジヒドロ−フラン、２，５−ジヒドロ−フランなどが挙げられる。
「ベンゾ縮合したヘテロシクロアルケニル」は、１つ以上のフェニル環が縮合し、それぞれのフェニル環が、シクロアルキル環と２個の環炭素原子を共有している、上に定義されるようなヘテロシクロアルケニルを意味する。ある実施形態では、ベンゾ縮合したヘテロシクロアルケニル基は、ヘテロシクロアルケニル基を介し、分子の残りの部分に結合している。別の実施形態では、ベンゾ縮合したヘテロシクロアルケニル基は、ベンジル基を介し、分子の残りの部分に結合している。ベンゾ縮合したシクロアルキルの非限定的な例は、４Ｈ−クロメン、クロメン−４−オン、１Ｈ−イソクロメンなどである。
「ベンゾ縮合したシクロアルキル」は、１つ以上のフェニル環が縮合し、それぞれのフェニル環が、シクロアルキル環と２個の環炭素原子を共有している、上に定義されるようなシクロアルキルを意味する。ある実施形態では、ベンゾ縮合したシクロアルケニル基は、シクロアルケニル基を介し、分子の残りの部分に結合している。別の実施形態では、ベンゾ縮合したシクロアルケニル基は、ベンジル基を介し、分子の残りの部分に結合している。ベンゾ縮合したシクロアルキルの非限定的な例は、インダニルおよびテトラヒドロナフチル
であり、ジベンゾ縮合したシクロアルキルの非限定的な例は、
である。
「ベンゾ縮合したヘテロシクロアルキル」は、１つ以上のフェニル環が縮合し、それぞれのフェニル環が、ヘテロシクロアルキル環と２個の環炭素原子を共有している、上に定義されるようなヘテロシクロアルキルを意味する。ある実施形態では、ベンゾ縮合したヘテロシクロアルキル基は、ヘテロシクロアルケニル基を介し、分子の残りの部分に結合している。別の実施形態では、ベンゾ縮合したヘテロシクロアルキル基は、ベンジル基を介し、分子の残りの部分に結合している。ベンゾ縮合したヘテロシクロアルキルの非限定的な例は、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルである。
「シクロアルケニル」は、約３〜約１０個の炭素原子を含むか、または約５〜約１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、芳香族ではない単環系または多環系を意味する。ある実施形態では、シクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルケニルは、同じであっても異なっていてもよい、本明細書に定義される１つ以上の「環系置換基」で場合により置換されていてもよい。適切な単環シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な多環シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
「ハロ」（または「ハロゲノ」または「ハロゲン」）は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。好ましくは、フルオロ、クロロまたはブロモであり、より好ましくは、フルオロおよびクロロである。
「ハロアルキル」は、アルキル上にある１つ以上の水素原子が、上に定義されるようなハロ基と交換した、上に定義されるようなアルキルを意味する。
「環系置換基」は、芳香族または非芳香族の環系に結合している置換基（例えば、環系上にある利用可能な水素と交換する）を意味する。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書に記載されるように定義される。
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を意味し、アルキル基は、すでに記載したとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介している。
化合物中の部分（例えば、置換基、基または環）の数に言及する場合、他の意味であると定義されていない限り、句「１つ以上」および「少なくとも１つ」は、化学的に可能なできるだけ多くの数が存在してもよいことを意味し、このような部分の最大数の決定は、十分に当業者の技術知識の範囲内である。
本明細書で使用する場合、用語「独立して」は、親部分が１つ以上の置換基で置換されていることを指す場合、親部分が、列挙した任意の個々の置換基、または組み合わせで置換されてもよく、化学的に可能な数の置換基を使用してもよいことを意味する。非限定的な例としては、１つ以上のアルキル置換基またはハロ置換基で独立して置換されたフェニルとしては、クロロフェニル、ジクロロフェニル、トリクロロフェニル、トリル、キシリル、２−クロロ−３−メチルフェニル、２，３−ジクロロ−４−メチルフェニルなどを挙げることができる。
本明細書で使用される場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定量含む生成物、および特定の量の特定の成分を直接的または間接的に組み合わせて得られる任意の生成物を包含することを意図している。
結合をあらわす波線
は、一般的に、可能な異性体（例えば、（Ｒ）体および（Ｓ）体の立体化学を含む）の混合物、またはいずれかの異性体を示す。例えば、
さらに、キラル中心（または立体化学中心）の立体化学が明らかに示されていない場合、個々の可能な異性体の混合物またはいずれかの異性体が包含される。したがって、例えば、
環系に向かって引かれた線、例えば、
は、記載された線（結合）が、置換可能な環炭素原子のどれに結合していてもよいことを示す。ヘテロ原子を含有する環系が、本発明の化合物中に存在する場合、その環系は、適切な価数則を満たす限り、利用可能な環炭素原子、利用可能な環ヘテロ原子、またはその両方で環系置換基で場合により置換されていてもよい。
当該技術分野で周知のように、特定の原子から引かれた結合の末端に、何の部分も示されていない場合、他の意味であると示されていない限り、その末端は、その原子に対して結合するメチル基を示す。例えば、
本明細書の本文、スキーム、実施例、構造式および任意の表で、価数を満足していない任意の炭素またはヘテロ原子は、価数を満足するように１つ以上の水素原子を有していると考えられることを注記しておくべきである。
用語「置換された」は、所定の原子上にある１つ以上の水素が、存在する環境下で、その所定の原子の通常の価数を超えず、置換によって安定な化合物を生じるように、所定の基から選ばれる選択肢で交換されていることを意味する。置換基および／または選択肢の組み合わせは、その組み合わせによって安定な化合物が得られる場合に限り、許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度で単離し、有効な治療薬剤に配合するのに耐えられるほど十分に強い化合物を意味する。
用語「場合により置換された」は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
化合物について、用語「単離された」または「単離された形態で」は、その化合物を、合成プロセスまたは天然の供給源、またはこれらの組み合わせから単離した後の物理的な状態を指す。化合物について、用語「精製された」または「精製された形態」は、本明細書に記載の標準的な分析技術または当業者に周知の標準的な分析技術によって特性決定される純度が十分な状態で、精製プロセスまたは本明細書に記載のプロセスまたは当業者に周知のプロセスから得た後の、その化合物の物理的な状態を指す。
ある化合物の官能基が「保護された」と呼ばれる場合、この用語は、その官能基が、修飾された形態であり、化合物が反応を受ける場合に、その保護された部位で望ましくない副反応を受けないようにすることを意味する。適切な保護基は、当業者に理解され、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋのような標準的な書籍を参照して理解される。
任意の選択肢（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ２など）が、任意の構成または任意の式（例えば、式Ｉ）で２個以上存在する場合、それぞれの場合に、その定義は、それぞれの他の場合での定義とは独立している。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、本明細書で考慮される。用語「プロドラッグ」は、本明細書で使用する場合、被験体に投与すると、代謝プロセスまたは化学プロセスによって化学変換を受け、式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒和物を与える薬物前駆体である化合物を示す。プロドラッグに関する記載は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ｖｏｌｕｍｅ１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、ａｎｄ ｉｎ．Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ、ｅｄ．、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓにあり、これら両者とも、本明細書に参考として組み込まれる。
「溶媒和物」は、本発明の化合物と、１つ以上の溶媒分子とが、物理的に会合しているものを意味する。この物理的な会合には、種々のイオン結合および共有結合が関与している（水素結合を含む）。特定の場合、例えば、１つ以上の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物を単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を含む。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
本発明の１つ以上の化合物は、溶媒和物として存在してもよく、または場合により、溶媒和物に変換されてもよい。溶媒和物の調製は、一般的に知られている。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．、９３（３）、６０１−６１１（２００４）には、抗真菌薬であるフルコナゾールの酢酸エチル溶媒和物および水和物の調製について記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製法は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５（１）、ａｒｔｉｃｌｅ１２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３−６０４（２００１）に記載されている。典型的で、非限定的なプロセスは、本発明の化合物を所望の量の所望の溶媒（有機物または水またはこれらの混合物）に、周囲温度よりも高い温度で溶解し、その溶液を、結晶を生成するのに十分な速度で冷却し、標準的な方法で単離する工程を含む。分析技術（例えば、Ｉ．Ｒ．分光法）は、結晶に、溶媒（または水）が溶媒和物（または水和物）として存在することを示す。
塩を形成する式（Ｉ）の化合物も、本発明の範囲に含まれる。本明細書で、式（Ｉ）の化合物を示している場合、他の意味であると示されていない限り、その塩のことも示していると理解される。用語「塩」は、本明細書で使用する場合、無機酸および／または有機酸から生成する酸性塩、および無機塩基および／または有機塩基から生成する塩基性塩を示す。さらに、式（Ｉ）の化合物が、塩基性部分（例えば、限定されないが、ピペラジン）と、酸性部分（例えば、限定されないが、カルボン酸）との両方を含有する場合、双性イオン（「分子内塩」）を形成してもよく、この物質も、本明細書で使用する場合、用語「塩」に含まれる。医薬的に許容される（すなわち、毒性のない、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も使用できる。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物と、所定量の酸または塩基とを、例えば、塩が沈殿する媒体中で、例えば当量で反応させるか、または水性媒体中で反応させ、次いで凍結乾燥することによって合成してもよい。一般的に、塩基性（または酸性）医薬化合物から、医薬的に有用な塩を合成するのに適していると考えられている酸（および塩基）については、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ （Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ． ｏｎ ｔｈｅｉｒ ｗｅｂｓｉｔｅ）；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、ａｎｄ Ｕｓｅ、（２００２）Ｉｎｔ．ｌ． Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．、ｐｐ．３３０−３３１に記載されている。これらの開示内容は、本明細書に参考として組み込まれる。
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、ブタン酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、上述のもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られる）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、アルミニウム塩、亜鉛塩、有機塩基（（例えば、有機アミン）、例えば、ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンを用いて生成）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミン）との塩、アミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などで四級化されていてもよい。
このようなあらゆる酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲に含まれる医薬的に許容される塩であることが意図されており、あらゆる酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態と等価であると考えられる。
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有していてもよく、そのため、異なる立体異性体形態で存在してもよい。本発明の化合物のあらゆる立体異性体形態、およびこれらの混合物（ラセミ体混合物を含む）が、本発明の一部分を形成することが意図されている。さらに、本発明は、あらゆる幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物に二重結合または縮合環が組み込まれている場合、ｃｉｓ−形態およびｔｒａｎｓ−形態（およびこれらの混合物）は、本発明に包含される。
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法（例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化）によって、その物理化学的差異に基づいて、それぞれのジアステレオマーに分割することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒ酸塩化物のようなキラル補助基）と反応させてエナンチオマーの混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分割し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによって分割することができる。さらに、当業者は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）である本発明の任意の化合物を理解するであろう。このようなアトロプ異性体は、本発明の一部分であると考えられる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを用いることによっても分割することができる。
式（Ｉ）の化合物、およびその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、互変異性体形態（例えば、アミドまたはイミノエーテル）として存在してもよい。あらゆるこのような互変異性体形態は、本明細書で、本発明の一部であると考えられる。
本発明の化合物（本発明の化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、およびプロドラッグの塩および溶媒和物を含む）のあらゆる立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、種々の置換基に不斉炭素が存在することによって存在する可能性がある異性体（エナンチオマー形態（不斉炭素が存在しなくても、存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態を含む）は、本明細書の範囲に含まれると考えられる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まなくてもよく、または例えば、ラセミ体のように混合物であってもよく、またはあらゆる他の、または他の選択された立体異性体であってもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓで定義されるように、Ｓ配置またはＲ配置を有していてもよい。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などを用いる場合、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグにも等しく適用されることが意図されている。
さらに、本発明は、本明細書に引用した化合物と同じであるが、１つ以上の原子が、天然に通常存在する原子とは原子質量または質量数が異なる原子と交換している化合物である、同位体標識された本発明の化合物を包含する。本発明の化合物に組み込むことが可能な同位体元素の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体元素が挙げられ、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。
式Ｉの特定の同位体標識された化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識された化合物）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。調製および検出の容易さから、トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体元素が、特に好ましい。さらに、これより重い同位体（例えば、重水素（すなわち２Ｈ））で置換すると、代謝安定性が増加すること（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期が長くなるか、または投薬要求量が減ること）による特定の治療利点が得られ、いくつかの環境では好ましいことがある。式Ｉの同位体標識された化合物は、一般的に、同位体標識されていない試薬を、適切に同位体標識された試薬と代えることによって、以下のスキームおよび／または実施例で開示したのと似た手順にしたがって、調製することができる。
式（Ｉ）の化合物の多形形態、および式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形形態も、本発明に含まれることが意図されている。
さらに別の実施形態では、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルと、医薬的に許容される担体とを含む組成物を提供する。
用語「医薬組成物」も、２個以上の（例えば、２個、３個、４個またはそれ以上の）、医薬的に活性な薬剤、例えば、本発明の化合物および本明細書に記載される追加の薬剤リストから選択される追加の薬剤と、任意の医薬的に不活性な賦形剤とで構成される、バルク組成物および個々の投薬単位の両方を包含することが意図されている。バルク組成物およびそれぞれの個々の投薬単位は、上述の「２個以上の医薬的に活性な薬剤」を決まった量包含してもよい。バルク組成物は、個々の投薬単位に形成されていない物質である。例示的な投薬単位は、錠剤、丸薬などの経口投薬単位である。同様に、本発明の医薬組成物を投与することによる、本明細書に記載の患者を治療する方法は、上述のバルク組成物および個々の投薬単位を投与することを包含することが意図されている。
単位投薬形態としては、限定されないが、錠剤、丸薬、カプセル、徐放性丸薬、徐放性錠剤、徐放性カプセル、粉末、顆粒が挙げられ、または溶液または混合物の形態であってもよい（すなわち、エリキシル、チンキ剤、シロップ、エマルション、懸濁物）。例えば、式（Ｉ）の１つ以上の化合物、またはその塩または溶媒和物を、限定されないが、１つ以上の医薬的に許容される液体担体（例えば、エタノール、グリセロールまたは水）、および／または１つ以上の固体バインダー（例えば、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコースまたはβ−ラクトース）、および／または天然ゴムまたは合成ゴム（例えば、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなど）および／または崩壊剤、バッファ、防腐剤、酸化防止剤、滑沢剤、香味剤、増粘剤、着色剤、乳化剤などと組み合わせてもよい。さらに、単位投薬形態は、限定されないが、医薬的に許容される滑沢剤（例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム）および崩壊剤（例えば、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイトおよびキサンタンゴム）を含んでいてもよい。賦形剤または添加剤の量は、治療組成物の合計重量の約０．１〜約９０重量％であってもよい。当業者は、担体、賦形剤および添加剤の量（存在する場合）は、さまざまであることを理解している。
別の実施形態では、本発明は、精神的障害、不安症、統合失調症、うつ病、向精神薬（ｐｓｙｃｈｏｔｒｏｐｅ）の乱用、物質乱用および／または物質依存症、アルコール依存症、ニコチン依存症、神経病、偏頭痛、ストレス、てんかん、運動障害、パーキンソン病、健忘症、老人性認知症、アルツハイマー病、摂食障害、ＩＩ型糖尿病または非インスリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤ）、消化管疾患、嘔吐、下痢、尿障害、不妊障害、炎症、感染、癌、神経性炎症、特に、アテローム性動脈硬化症またはギランバレー症候群、ウイルス性脳炎、脳血管の偶発的な事象（ｉｎｃｉｄｅｎｔ）、および頭蓋外傷から選択される病態または疾患を治療し、低減し、または軽減させる方法を提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、肥満を治療し、低減し、または軽減させることが必要な患者に、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルを投与する工程を含む、肥満を治療し、低減し、または軽減させる方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、メタボリック症候群、肥満、胴回り、腹回り、脂質プロフィール、インスリン感受性、神経炎症性障害、認知障害、精神病、常習行動、消化管障害および心血管病態を治療し、低減し、または軽減させることが必要な患者に、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルと、医薬的に許容される担体とを含む組成物を投与する工程を含む、これらの病態または疾患を治療し、低減し、または軽減させる方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、肝リピドーシスおよび／または脂肪肝疾患（限定されないが、非アルコール性脂肪肝疾患が挙げられる）を治療し、低減し、または軽減させることが必要な患者に、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルと、医薬的に許容される担体とを含む組成物を投与する工程を含む、上述の疾患を治療し、低減し、または軽減させる方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ボディコンディションスコア（ＢＣＳ）を下げることが必要な患者に、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルと（場合により、少なくとも１つの追加の活性薬剤とともに）、１つ以上の医薬的に許容される担体とを含む組成物を投与する工程を含む、患者のＢＣＳを下げる方法を提供する。ある実施形態では、ＢＣＳは、「肥満」から「理想体重」へと下がる。別の実施形態では、ＢＣＳは、「肥満」から、「重い」、「過体重」、または「理想体重」へと下がる。別の実施形態では、ＢＣＳは、「肥満」から、「重い」へと下がる。別の実施形態では、ＢＣＳは、「肥満」から「過体重」へと下がる。別の実施形態では、ＢＣＳは、「重い」から「過体重」または「理想体重」へと下がる。別の実施形態では、ＢＣＳは、「重い」から「理想体重」へと下がる。別の実施形態では、ＢＣＳは、「過体重」から「理想体重」へと下がる。
他の実施形態では、本発明は、腹回りを減らすことが必要な患者において、腹回りを減らす方法を提供する。この方法は、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルと（場合により、少なくとも１つの追加の活性薬剤とともに）、１つ以上の医薬的に許容される担体とを含む組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトではない動物である。いくつかのこのような実施形態では、例えば、患者は、コンパニオン動物であってもよい（例えば、イヌ、ネコまたはウマ）。腹回りは、一番下の肋骨の後ろ側で、骨盤の前側の最も大きな部分である。
他の実施形態では、本発明は、動物のエネルギーを脂肪蓄積ではなくタンパク質増加に分配する方法を提供する。この方法は、患者に、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルと（場合により、少なくとも１つの追加の活性薬剤とともに）、１つ以上の医薬的に許容される担体とを含む組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトではない動物である。いくつかのこのような実施形態では、例えば、患者は、食用動物（例えば、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギまたは家禽動物（ニワトリ、シチメンチョウなど））であってもよい。他の実施形態では、動物は、ウマ科の動物である。
他の実施形態では、本発明は、メタボリック症候群、肥満、胴回り、腹回り、脂質プロフィール、インスリン感受性、神経炎症性障害、認知障害、精神病、常習行動、消化管障害および心血管病態からなる群から選択される疾患または病態を治療し、低減し、または軽減させることが必要な患者に、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体またはエステルを投与する工程を含む、上述の疾患または病態を治療し、低減し、または軽減させる方法を提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、肥満を治療し、低減し、または軽減させることが必要な患者に、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルと、医薬的に許容される担体とを含む組成物を投与する工程を含む、肥満を治療し、低減し、または軽減させる方法を提供する。
式（Ｉ）の化合物は、メタボリック症候群、肥満、胴回り、腹回り、脂質プロフィール、インスリン感受性、神経炎症性障害、認知障害、精神病、常習行動（例えば禁煙）、消化管障害および心血管病態（例えば、上昇したコレステロールレベルおよびトリグリセリドレベル）を治療し、低減し、または軽減させるＣＢ１受容体アンタゴニストとして有用な場合がある。本発明の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルは、上に列挙した１つ以上の病態または疾患を治療するのに有用な場合があると考えられる。特に、本発明の式（Ｉ）の化合物は、肥満の治療に有用である。
「有効量」または「治療的に有効な量」は、ＣＢ１受容体をアンタゴナイズし、適切な患者で所望な治療効果を与えるのに効果的な、本発明の化合物または組成物の量を記述することを意味する。
式（Ｉ）の選択的なＣＢ１受容体アンタゴニスト化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体またはエステルは、治療に有効な量で、特定の病態を治療するのに有効な様式で投与されてもよい。哺乳動物の患者または被験体に投与される、式（Ｉ）の選択的なＣＢ１受容体アンタゴニスト（またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステル）の１日投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ（ｍｇ／ｋｇという単位は、患者の体重１ｋｇあたりの、式（Ｉ）の選択的なＣＢ１受容体アンタゴニストの量を指す）、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇであってもよい。
あるいは、１日の投与量は、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、または約１ｍｇ〜約２５ｍｇ、または約５ｍｇ〜約２０ｍｇであってもよい。ある実施形態では、１日の投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇであってもよい。別の実施形態では、１日の投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇであってもよい。別の実施形態では、１日の投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇであってもよい。式（Ｉ）の選択的なＣＢ１受容体アンタゴニスト化合物、またはその塩、溶媒和物またはエステルを１回で投与しても有効であるが、複数回投与してもよい。しかし、実際の投与量は、主治医によって決定され、投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、体調および応答によって変わる。
本発明の治療組成物は、任意の簡便な投薬形態で投与されてもよく、好ましくは、カプセル、錠剤、粉末、小袋、懸濁物または溶液のような経口投薬形態で投与されてもよい。配合物および医薬組成物は、従来の医薬的に許容される技術および従来の技術を用いて調製することができる。
獣医学の文脈では、特に、本発明の化合物は、１つ以上の種々の経路で、動物患者に投与されてもよい。例えば、化合物は、例えば、カプセル、ボーラス、錠剤（例えば、チュワブルタイプのもの）、粉末、水薬、エリキシル、小袋、溶液、ペースト、懸濁物または飲み物（例えば、飲料水または口腔用配合物または舌下用配合物）によって、経口投与されてもよい。または、化合物は、例えば、食事に混ぜ込まれるか、または上からかけるか、または最終的な食事または餌に加えられるペレットまたは液体の形態で、薬の入った餌（例えば、ヒトでない動物に投与する場合）によって投与されてもよい。化合物は、例えば、インプラント投与または胃内投与、筋肉内投与、血管内投与、気管内投与または皮下注射によって、（上述の方法の代わりに、または上述の方法に加えて）非経口投与されてもよい。他の投与経路（例えば、局所、経鼻、直腸など）も同様に使用してよいことも想定されている。このような任意の投与経路のための配合物は、例えば、当該技術分野で既知の種々の従来からある技術で調製することができる。いくつかの実施形態では、動物用配合物（例えば、粉末または錠剤）は、約５〜約７０重量％の活性成分を含む。
適切な固体担体は、当該技術分野で知られており、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖およびラクトースが挙げられる。錠剤、粉末、小袋およびカプセルを、経口投与に適した固体投薬形態として使用してもよい。
坐剤を調製するために、低い温度で融解するワックス（例えば、脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバター）を融解させ、これに活性成分を均一に分散してもよい。このような分散物は、例えば、撹拌することによって得てもよい。融解した均質混合物を、簡便な大きさの型に入れ、冷却し、固化させてもよい。
液体形態製剤としては、溶液、懸濁物およびエマルションが挙げられる。いくつかの実施形態では、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液を非経口注射用液として使用する。液体形態製剤は、経鼻投与用溶液を含んでいてもよい。
吸入に適したエアロゾル製剤は、溶液と粉末形態の固体とを含み、これらを医薬的に許容される担体（例えば、不活性圧縮ガス）と混合してもよい。
固体形態製剤としては、例えば、使用直前に、経口投与用または非経口投与用の液体形態に変換することを意図した製剤が挙げられる。このような液体形態としては、溶液、懸濁物およびエマルションが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、経皮送達用に配合される。経皮用組成物は、例えば、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルションであってもよく、経皮パッチのマトリックスに含まれていてもよく、またはこの目的のために当該技術分野では一般的な保存容器に入っていてもよい。
活性成分が、動物の餌に組み込まれていてもよいことも想定されている。適切な量の本発明の化合物は、所望の投与濃度になるように、市販の供給製品に入れられてもよい。餌に組み込まれる本発明の化合物の量は、動物が摂取する速度に依存する。本発明の化合物または組成物は、ペレットにするまえに、餌混合物に組み込まれてもよい。あるいは、餌のペレットを、本発明の化合物または組成物でコーティングすることによって、薬を入れた餌を作成する。
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の徴候について、魚を治療する方法を提供する。この方法は、有効量の本発明の化合物（または複数の化合物）（場合により、本明細書に記載の１つ以上の追加の活性薬剤とともに）を魚または魚の集団に投与する工程を含む。投与は、一般的に、魚に、有効量の本発明の化合物を与えることによって、または有効量の本発明の化合物を含む溶液に魚を入れることによって達成される。本発明の化合物を、動物の入っているプールまたは他の水の入った領域に入れることによって、本発明の化合物を投与し、魚にえらから化合物を吸収させるか、または本発明の化合物を他の方法で摂取させることも可能であることが、さらに理解される。特定の動物のそれぞれの治療、例えば、特定の魚の治療について（例えば、獣医学的な設定または水族館の設定で）、本発明の化合物を直接注入するか、または本発明の化合物を単独で、または他の薬剤と組み合わせて含む浸透圧によって放出するデバイスで注入することも、本発明の化合物を投与する任意の方法である。適切な投与経路としては、例えば、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、噴霧、浸漬、または一定容積の水に化合物を直接加えること、が挙げられる。
他の実施形態では、本発明は、（ａ）式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体またはエステルと、（ｂ）少なくとも１つの追加の活性成分とを含む、組成物を提供する。したがって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物による治療に適した任意の適応症を、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１つの追加の活性成分とを組み合わせて治療してもよいことも想定されている。このような追加の活性成分を、本発明の１つ以上の化合物と組み合わせ、１回の投与に使用する組成物を作成してもよく、または活性成分を別個に（同時または逐次的に）投与するように配合してもよい。このような追加の活性成分は、本明細書に記載されているか、または当業者に既知である。非限定的な例としては、中枢性活性薬剤および末梢性活性薬剤が挙げられる。中枢性活性薬剤の非限定的な例としては、例えば、米国特許第６，７２０，３２８号（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されているようなヒスタミン−３受容体アンタゴニストが挙げられる。このようなヒスタミンＨ−３受容体アンタゴニストの非限定的な例としては、以下の構造を有する化合物（およびその塩、溶媒和物、異性体、エステル、プロドラッグなど）が挙げられる。
ヒスタミン−３受容体アンタゴニストの他の非限定的な例としては、米国特許第７，１０５，５０５号（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されている化合物が挙げられる。このようなヒスタミンＨ−３受容体アンタゴニストの非限定的な例としては、以下の構造を有する化合物（およびその塩、溶媒和物、異性体、エステル、プロドラッグなど）が挙げられる。
中枢性活性薬剤のさらなる非限定的な例としては、米国特許第６，９８２，２６７号（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されているような神経ペプチドＹ５（ＮＰＹ５）アンタゴニストが挙げられる。このようなヒスタミンＮＰＹ５受容体アンタゴニストの非限定的な例としては、以下の構造を有する化合物（およびその塩、溶媒和物、異性体、エステル、プロドラッグなど）が挙げられる。
末梢性活性薬剤の非限定的な例としては、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤が挙げられる。ＭＴＰ阻害剤の非限定的な例としては、ジルロタピド（ｄｉｒｌｏｔａｐｉｄｅ）（ＳｌｅｎｔｒｏｌＴＭ、Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。追加の活性成分のさらなる非限定的な例は、本明細書に記載されている。
別の実施形態では、本発明は、（ａ）式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体またはエステルと、（ｂ）少なくとも１つのコレステロール低下化合物とを含む、組成物を提供する。
治療の組み合わせは、（ａ）第１の量の少なくとも１つの選択的なＣＢ１受容体アンタゴニスト、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体またはエステルと、（ｂ）第２の量の少なくとも１つのコレステロール低下化合物とを含み、第１の量および第２の量は、ともに、被験体の血管の病態、糖尿病、肥満、高脂質血症、メタボリック症候群を治療または予防するのに有効な量であるか、または血漿中のステロールレベルを下げるのに有効な量である。
治療に有効な量の上述の組成物または治療の組み合わせと、医薬的に許容される担体とを含む、被験体の血管の病態、糖尿病、肥満、高脂質血症、メタボリック症候群を治療または予防するか、または血漿中のステロールレベルを下げるための医薬組成物が提供される。
さらに別の実施形態では、本発明の組成物および組み合わせは、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体またはエステルと、１つ以上の抗糖尿病薬とを含む。抗糖尿病薬の非限定的な例としては、スルホニルウレア、メグリチニド、ビグアニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、インクレチン模倣物、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ−４またはＤＰＰ−４）阻害剤、アミリンアナログ、インスリン（口から摂取するインスリンを含む）およびハーブ抽出物が挙げられる。
スルホニルウレアの非限定的な例としては、トルブタミド（Ｏｒｉｎａｓｅ（登録商標））、アセトヘキサミド（Ｄｙｍｅｌｏｒ（登録商標））、トラザミド（Ｔｏｌｉｎａｓｅ（登録商標））、クロルプロパミド（Ｄｉａｂｉｎｅｓｅ（登録商標））、グリピザイド（Ｇｌｕｃｏｔｒｏｌ（ＲＯ）、グリブリド（Ｄｉａｂｅｔａ（登録商標）、Ｍｉｃｒｏｎａｓｅ（登録商標）およびＧｌｙｎａｓｅ（登録商標））、グリメピリド（Ａｍａｒｙｌ（登録商標））およびグリクラジド（Ｄｉａｍｉｃｒｏｎ（登録商標））が挙げられる。
メグリニチドの非限定的な例としては、レパグリニド（Ｐｒａｎｄｉｎ（登録商標））およびマテグニリド（ｍａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）（Ｓｔａｒｌｉｘ（登録商標））が挙げられる。
ビグアニドの非限定的な例としては、メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））が挙げられる。
チアゾリジンジオン（例えば、グリタジンとしても知られる）の非限定的な例としては、ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ（登録商標））、ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ（登録商標））およびトログリタジン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｉｎｅ）（Ｒｅｚｕｌｉｎ（登録商標））が挙げられる。
グルコシダーゼ阻害剤の非限定的な例としては、ミグリトール（Ｇｌｙｓｅｔ（登録商標）およびアカルボース（Ｐｒｅｃｏｓｅ／Ｇｌｕｃｏｂａｙ（登録商標））が挙げられる。
インクレチン模倣物の非限定的な例としては、Ｂｙｅｔｔａ（登録商標）（Ａｍｙｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．およびＥｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ．）として市販されているエクセナチドおよびエキセンディン−４のようなＧＬＰアゴニストが挙げられる。
アミリンアナログの非限定的な例としては、酢酸プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標）Ａｍｙｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．）が挙げられる。
ＤＰＰ４阻害剤および他の抗糖尿病薬の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる。シタグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ（登録商標）として、Ｍｅｒｃｋから入手可能）、ピラジン系ＤＰＰ−ＩＶ誘導体（例えば、ＷＯ−２００４０８５６６１に開示されているもの）、二環系テトラヒドロピラジンＤＰＰ ＩＶ阻害剤、例えば、ＷＯ−０３００４４９８に開示されているもの、ＰＨＸ１１４９（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ、Ｉｎｃ．から入手可能）、ＡＢＴ−２７９およびＡＢＴ−３４１（Ａｂｂｏｔｔから入手可能、ＷＯ−２００５０２３７６２およびＷＯ−２００４０２６８２２を参照）、ＡＬＳ−２−０４２６（ＡｌａｎｔｏｓおよびＳｅｒｖｉｅｒから入手可能）、ＡＲＩ ２２４３（Ａｒｉｓａｐｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．から入手可能、ＵＳ０６８０３３５７およびＵＳ−０６８９０８９８）、ボロン酸ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（例えば、米国特許出願第０６／３０３，６６１号に開示されているもの）、ＢＩ−ＡおよびＢＩ−Ｂ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍから入手可能）、キサンチン系ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（例えば、ＷＯ−２００４０４６１４８、ＷＯ−２００４０４１８２０、ＷＯ−２００４０１８４６９、ＷＯ−２００４０１８４６８およびＷＯ−２００４０１８４６７に開示されているもの）、サクサグリプチン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ ＳｑｕｉｂｂおよびＡｓｔｒａ Ｚｅｎｉｃａ）、Ｂｉｏｖｉｔｒｉｍ（Ｓａｎｔｈｅｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（以前はＧｒａｆｆｉｎｉｔｙ）が開発）、ＭＰ−５１３（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｐｈａｒｍａ）、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８（ｑｖ）および構造的に関連する１−（（Ｓ）−γ−置換プロリル）−（Ｓ）−２−シアノピロリジン化合物、およびＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８のアナログ（ｑｖ）、ＤＰ−８９３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ビルダグリプチン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｆｏｒ ＢｉｏＭｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｌｎｃ）、テトラヒドロイソキノリン３−カルボキサミド誘導体（例えば、米国特許出願０６／１７２０８１号に開示されているもの）、Ｎ−置換２−シアノピロリジン（ＬＡＦ−２３７を含む、例えば、ＰＣＴ出願公開番号第ＷＯ−０００３４２４１号、第ＷＯ−００１５２８２５号、第ＷＯ−０２０７２１４６号および第ＷＯ−０３０８００７０号、第ＷＯ−０９９２０６１４号、第ＷＯ−００１５２８２５号および第ＷＯ−０２０７２１４６号に開示されているもの）、ＳＹＲ−３２２（Ｔａｋｅｄａ）、デナグリプチン、ＳＮＴ−１８９５４６、Ｒｏ−０７３０６９９、ＢＭＳ−２、Ａｕｒｉｇｅｎｅ、ＡＢＴ−３４１、Ｄｏｎｇ−Ａ、ＧＳＫ−２、ＨａｎＡｌｌ、ＬＣ−１５−００４４、ＳＹＲ−６１９、Ｂｅｘｅｌ、安息香酸アログリプチンおよびＡＬＳ−２−０４２６。他の抗糖尿病薬の非限定的な例としては、メトホルミン、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）およびナトリウムグルコース共輸送体−２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）およびセルグリフロジン（ｓｅｒｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）およびＦＢＰａｓｅ（フルクトース１，６−ビスホスファターゼ）阻害剤が挙げられる。
さらに別の実施形態では、本発明の組成物および組み合わせは、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体またはエステルと、少なくとも１つのステロール吸収阻害剤または少なくとも１つの５α−スタノール吸収阻害剤とを含む。
本発明のさらに別の実施形態では、（ａ）第１の量の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体またはエステルと、（ｂ）第２の量の少なくとも１つのコレステロール低下化合物とを含み、第１の量および第２の量は、ともに、被験体の血管の病態、糖尿病、肥満、メタボリック症候群のうち１つ以上を治療または予防するのに有効な量であるか、または血漿中のステロールレベルを下げるのに有効な量である、治療の組み合わせが提供される。
さらに別の実施形態では、本発明は、（ａ）式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体またはエステルと、（ｂ）コレステロール低下化合物と、（ｃ）医薬的に許容される担体とを含む、治療的に有効量の組成物または治療の組み合わせを含む、被験体の血管の病態、糖尿病、肥満、メタボリック症候群のうち１つ以上を治療または予防するか、または血漿中のステロールレベルを下げるための医薬組成物を提供する。
本明細書で使用される場合、「治療の組み合わせ」または「組み合わせ治療」は、病態（例えば、血管状態（例えば、高脂血症（例えば、アテローム性硬化症、高コレステロール血症、またはシトステロール血症）、血管炎症）、メタボリック症候群、脳卒中、糖尿病、肥満）を予防または処置するため、および／または血漿または組織中のステロール（例えば、コレステロール）のレベルを低下させるための、２種類以上の治療薬剤（例えば、本発明の式（Ｉ）の化合物）と、コレステロール低下化合物（例えば、１つ以上の置換アゼチジノンまたは１つ以上の置換βラクタム）の投与を意味する。本明細書中で使用される場合、「血管」は、心血管、脳血管およびそれらの組み合わせを包含する。本発明の組成物、組み合わせおよび治療は、任意の適切な手段により投与されてもよい。この手段によって、被験体（哺乳動物、またはヒト、または他の動物）の身体内の作用部位（例えば、血漿、肝臓または小腸）または脳（海馬、大脳皮質、小脳および脳幹神経節）とこれらの化合物とを接触させる。このような投与は、実質的に同時の様式（例えば、決まった比の活性成分を有する単一の錠剤もしくはカプセル、または各々治療薬剤について複数の別個のカプセル）でのこれらの治療薬剤の同時投与を包含する。また、このような投与は、連続した様式における各々の型の治療薬剤の使用を包含する。いずれかの場合で、組み合わせ治療を用いた治療によって、病態の治療に有益な効果を与える。本明細書中に開示される組み合わせ治療の潜在的な利点は、個々の治療化合物の必要量、またはその病態の治療に有効な治療化合物の合計量を減らせる可能性があることである。治療薬剤の組み合わせを使用することにより、個々の化合物の副作用は、単独での治療と比較して減る場合があり、これにより、患者のコンプライアンスが改善する場合がある。また、治療薬剤は、より広範な相補的効果または相補的な作用形態が得られるように選択してもよい。
上述のように、本発明の組成物、医薬組成物および治療の組み合わせは、（ａ）本発明の式（Ｉ）の１つ以上の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体またはエステルと、（ｂ）１つ以上のコレステロール低下剤とを含む。本発明のコレステロール低下剤の非限定的なリストとしては、以下のものが挙げられる。ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤化合物、例えば、ロバスタチン（例えば、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．から入手可能なＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標））、シンバスタチン（例えば、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．から入手可能なＺＯＣＯＲ（登録商標））、プラバスタチン（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂから入手可能なＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標））、アトルバスタチン、フルバスタチン（例えば、ＬＥＳＣＯＬ（登録商標））、セリバスタチン、ＣＩ−９８１、リバスタチン（ナトリウム７−（４−フルオロフェニル）−２，６−ジイソプロピル−５−メトキシメチルピリジン−３−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプタノエート）、ロスバスタチンカルシウム（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから、ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標））、プラバスタチン（ＬＩＶＡＬＯ（登録商標）として市販）、セリバスタチン、イタバスタチン（またはピタバスタチン、日本のＮｅｇｍａ ＫｏｗａのＮＫ−１０４）；ＨＭＧ ＣｏＡシンテターゼ阻害剤、例えば、Ｌ−６５９，６９９（（Ｅ，Ｅ）−１１−［３’Ｒ−（ヒドロキシ−メチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オキセタニル］−３，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸）；スクアレン合成阻害剤、例えば、スクアレスタチン１；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、例えば、ＮＢ−５９８（（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−３−［（３，３’−ビチオフェン−５−イル）メトキシ］ベンゼン−メタンアミン塩酸塩）；ステロール（例えば、コレステロール）生合成阻害剤、例えば、ＤＭＰ−５６５；ニコチン酸誘導体（例えば、ピリジン−３−カルボキシレート構造またはピラジン−２−カルボキシレート構造を含む化合物、酸形態、塩、エステル、双性イオンおよび互変異性体を含む）、例えば、ニセリトロール、ニコフラノースおよびアシピモックス（５−メチルピラジン−２−カルボン酸４−オキシド）およびナイアシン徐放性錠剤、例えば、ＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）；クロフィブラート；ゲムフィブロジル；胆汁酸捕捉剤、例えば、コレスチラミン（胆汁酸に結合可能な四級アンモニウムカチオン基を含有するスチレン−ジビニルベンゼンコポリマー、例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂから入手可能なＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）またはＱＵＥＳＴＲＡＮ ＬＩＧＨＴ（登録商標）コレスチラミン）、コレスチポール（ジエチレントリアミンと１−クロロ−２，３−エポキシプロパンのコポリマー、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能なＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）錠剤）、塩酸コレセベラム（例えば、Ｓａｎｋｙｏから入手可能なＷｅｌＣｈｏｌ（登録商標）Ｔａｂｌｅｔ（エピクロロヒドリンで架橋し、１−ブロモデカンおよび（６−ブロモヘキシル）−トリメチルアンモニウムブロミドでアルキル化したポリ（塩酸アリルアミン））、水溶性誘導体（例えば、３，３−イオエン、Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアミンおよびポリグルサム（ｐｏｌｉｇｌｕｓａｍ））、不溶性の第四級化ポリスチレン、サポニンおよびこれらの混合物；無機コレステロール捕捉剤、例えば、サリチル酸ビスマスおよびモンモリロナイトクレー、水酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸薬；回腸胆汁酸輸送（「ＩＢＡＴ」）阻害剤（または、回腸端部のナトリウム共依存性胆汁酸輸送（ａｐｉｃａｌ ｓｏｄｉｕｍ ｃｏ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｂｉｌｅ ａｃｉｄ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ）（「ＡＳＢＴ」阻害剤）、例えば、ベンゾチエピン、例えば、ＰＣＴ特許出願国際公開第ＷＯ００／３８７２７号（本明細書に参考として組み込まれる）に記載される、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド構造を含む治療化合物；ＡｃｙｌＣｏＡ：コレステロール Ｏ−アシルトランスフェラーゼ（「ＡＣＡＴ」）阻害剤、例えば、アバシミベ（［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファミン酸，２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、以前はＣＩ−１０１１として知られていた）、ＨＬ−００４、レシミビド（ｌｅｃｉｍｉｂｉｄｅ）（ＤｕＰ−１２８）およびＣＬ−２７７０８２（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］メチル］−Ｎ−ヘプチル尿素）、およびＰ．Ｃｈａｎｇら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ、Ｎｅｗ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ ａｎｄ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」、Ｄｒｕｇｓ−２０００ Ｊｕｌ；６０（１）；５５−９３（本明細書に参考として組み込まれる）に記載の化合物；コレステリルエステル輸送タンパク質（「ＣＥＴＰ」）阻害剤、ＰＣＴ特許公開番号第ＷＯ００／３８７２１号および米国特許第６，１４７，０９０号（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されているもの；プロブコールまたはプロブコール誘導体、例えば、ＡＧＩ−１０６７、および米国特許第６，１２１，３１９号および同第６，１４７，２５０号（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されているもの；低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体活性化剤、例えば、ＨＯＥ−４０２、Ｍ．Ｈｕｅｔｔｉｎｇｅｒら、「Ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＨＯＥ−４０２ ｉｓ Ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＬＤＬ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｐａｔｈｗａｙ」、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．１９９３；１３：１００５−１２（本明細書に参考として組み込まれる）に記載の、ＬＤＬ受容体活性を直接刺激するイミダゾリジニル−ピリミジン誘導体；ω３脂肪酸（３−ＰＵＦＡ）を含有する魚油；天然の水溶性繊維（例えば、オオバコ、グアー、オーツおよびペクチン）；植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル、例えば、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリンで使用するシトスタノールエステル；ニコチン酸受容体アゴニスト（例えば、ＵＳ２００４／０１４２３７７、ＵＳ２００５／０００４１７８、ＵＳ２００５／０１５４０２９、ＵＳ６９０２９０２、ＷＯ２００４／０７１３７８、ＷＯ２００４／０７１３９４、ＷＯ０１／７７３２０、ＵＳ２００３／０１３９３４３、ＷＯ０１／９４３８５、ＷＯ２００４／０８３３８８、ＵＳ２００４／２５４２２４、ＵＳ２００４／０２５４２２４、ＵＳ２００３／０１０９６７３およびＷＯ９８／５６８２０に記載されているＨＭ７４およびＨＭ７４Ａ受容体アゴニスト）、例えば、ＷＯ２００４／０３３４３１、ＷＯ２００５／０１１６７７、ＷＯ２００５／０５１９３７、ＵＳ２００５／０１８７２８０、ＵＳ２００５／０１８７２６３、ＷＯ２００５／０７７９５０、ＷＯ２００５／０１６８６７、ＷＯ２００５／０１６８７０、ＷＯ２００５０６１４９５、ＷＯ２００６００５１９５、ＷＯ２００７０５９２０３、ＵＳ２００７１０５９６１、ＣＡ２５７４９８７およびＡＵ２００７２００６２１に記載されているもの；および、以下に詳細に記載する置換アゼチジノンまたは置換β−ラクタムステロール吸収阻害剤。
本明細書で使用される場合、「ステロール吸収阻害剤」は、患者（例えば、哺乳動物またはヒト）に、治療に（ステロールおよび／または５α−スタノールの吸収を阻害するのに）有効量で投与すると、１つ以上のステロールの吸収を阻害可能な化合物を意味する。ステロールとしては、限定されないが、コレステロール、植物ステロール（例えば、シトステロール、カンペステロール、スチグマステロールおよびアベノステロール）、５α−スタノール（例えば、コレスタノール、５α−カンペスタノール、５α−ストスタノール）、および／またはこれらの混合物が挙げられる。スタノール吸収阻害剤の非限定的な例としては、小腸でのコレステロール吸収を阻害する化合物が挙げられる。このような化合物は、当該技術分野で周知であり、例えば、ＵＳ ＲＥ３７，７２１：ＵＳ５，６３１，３５６：ＵＳ５，７６７，１１５：ＵＳ５，８４６，９６６：ＵＳ５，６９８，５４８：ＵＳ５，６３３，２４６：ＵＳ５，６５６，６２４：ＵＳ５，６２４，９２０：ＵＳ５，６８８，７８７：ＵＳ５，７５６，４７０：米国特許出願番号第２００２／０１３７６８９号：ＷＯ０２／０６６４６４：ＷＯ９５／０８５２２およびＷＯ９６／１９４５０に記載されている。コレステロール吸収阻害剤の非限定的な例としては、低分子ではない薬剤、微生物（例えば、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐ．ａｎｉｍａｌｉｓ ＹＩＴ １０３９４、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ ＪＣＭ １２５３、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ ＪＣＭ ７１１７ ａｎｄ Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｓｅｕｄｏｌｏｎｇｕｍ ｓｕｂｓｐ．Ｇｌｏｂｏｓｕｍ）が挙げられ、例えば、ＷＯ２００７０２９７７３に記載されている。上述の刊行物は、それぞれ、本明細書に参考として組み込まれる。
（式（ＩＩ）の置換アゼチジノン）
ある実施形態では、本発明の組成物、治療の組み合わせおよび治療方法で有用な置換アゼチジノンは、以下の式（ＩＩ）
であらわされるか、または式（ＩＩ）の化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり、式（ＩＩ）において、
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールおよびＲ４−置換アリールからなる群から選択され；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５−置換アリールであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（低級アルキル）２−からなる群から選択され；
ＲおよびＲ２は、独立して、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
ｑは０または１であり；ｒは０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０、１、２、３または４から選択され；但し、ｑおよびｒのうち、少なくとも１つが１の場合、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、１、２、３、４、５または６であり；但し、ｐが０であり、ｒが１である場合、ｍ、ｑおよびｎの合計は、１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ６、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換された低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換された低級アルキルである。
好ましくは、Ｒ４は、独立して選択される１〜３個の置換基であり、Ｒ５は、好ましくは、独立して選択される１〜３個の置換基である。
本発明の治療組成物または治療の組み合わせで有用な特定の化合物は、少なくとも１箇所の不斉炭素原子を有していてもよく、そのため、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体およびラセミ体を含む、式ＩＩ〜ＸＩＩＩの化合物のあらゆる異性体（存在する場合）が、本発明の一部であると考えられる。本発明は、ｄ異性体およびｌ異性体を、純粋な形態で、および混合物として含む（ラセミ体混合物を含む）。異性体は、従来の技術を用いて、式ＩＩ〜ＸＩＩＩの化合物の光学的に純粋な出発物質または光学的にある異性体を豊富に含む出発物質を反応させることによって、または式ＩＩ〜ＸＩＩＩの化合物の異性体を分割することによって調製することができる。さらに、異性体は、例えば、二重結合が存在する場合、幾何異性体を含んでいてもよい。
当業者は、式ＩＩ〜ＸＩＩＩの化合物のいくつかについて、ある異性体が、他の異性体よりもすぐれた薬理活性を示す場合があることを理解している。
式（ＩＩ）の好ましい化合物は、Ａｒ１が、フェニルまたはＲ４−置換フェニル、さらに好ましくは（４−Ｒ４）−置換フェニルである化合物である。Ａｒ２は、好ましくは、フェニルまたはＲ４−置換フェニル、さらに好ましくは（４−Ｒ４）−置換フェニルである。Ａｒ３は、好ましくは、Ｒ５−置換フェニル、さらに好ましくは（４−Ｒ５）−置換フェニルである。Ａｒ１が（４−Ｒ４）−置換フェニルである場合、Ｒ４は、好ましくは、ハロゲンである。Ａｒ２がＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ３がＲ５−置換フェニルである場合、Ｒ４は、好ましくは、ハロゲンまたは−ＯＲ６であり、Ｒ５は、好ましくは、−ＯＲ６であり、Ｒ６は、低級アルキルまたは水素である。特に好ましいのは、Ａｒ１およびＡｒ２がそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ａｒ３が４−ヒドロキシフェニルまたは４−メトキシフェニルである化合物である。
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ好ましくは、−ＣＨ２−である。Ｒ１およびＲ３は、それぞれ好ましくは、水素である。ＲおよびＲ２は、好ましくは−ＯＲ６であり、Ｒ６は、水素であるか、またはヒドロキシルに容易に代謝可能な基（例えば、上に定義されるように、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である）。
ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、好ましくは、２、３または４であり、さらに好ましくは３である。ｍ、ｎおよびｒがそれぞれ０であり、ｑが１であり、ｐが２である、式（ＩＩ）の化合物が、さらに好ましい。
ｐ、ｑおよびｎがそれぞれ０であり、ｒが１であり、ｍが２または３である、式（ＩＩ）の化合物も好ましい。ｍ、ｎおよびｒがそれぞれ０であり、ｑが１であり、ｐが２であり、Ｚが−ＣＨ２−であり、Ｒが−ＯＲ６である化合物が、さらに好ましく、Ｒ６が水素の場合が特に好ましい。
さらに、ｐ、ｑおよびｎがそれぞれ０であり、ｒが１であり、ｍが２であり、Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ２が−ＯＲ６である式（ＩＩ）の化合物が、さらに好ましく、Ｒ６が水素の場合が特に好ましい。
式（ＩＩ）の好ましい化合物の別の群は、Ａｒ１がフェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ２がフェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ３がＲ５−置換フェニルである化合物である。さらに、Ａｒ１がフェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ２がフェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ３がＲ５−置換フェニルであり、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計が２、３または４、さらに好ましくは３である化合物が、さらに好ましい。Ａｒ１がフェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ２がフェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ３がＲ５−置換フェニルであり、ｍ、ｎおよびｒがそれぞれ０であり、ｑが１であり、ｐが２であるか、またはｐ、ｑおよびｎがぞれぞれ０であり、ｒが１であり、ｍが２または３である化合物も、さらに好ましい。
（式（ＩＩＩ）の置換アゼチジノン）
好ましい実施形態では、本発明の組成物、治療の組み合わせおよび治療方法で有用な式（ＩＩ）の置換アゼチジノンは、以下の式（ＩＩＩ）であらわされる（エゼチミブ）
か、または式（ＩＩＩ）の化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルである。式（ＩＩＩ）の化合物は、無水形態であっても水和物形態であってもよい。エゼチミブ化合物を含有する製品は、ＭＳＰ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから、ＺＥＴＩＡ（登録商標）エゼチミブ配合物として市販されている。
式（ＩＩ）の化合物は、当業者に既知の種々の方法（例えば、米国特許第５，６３１，３６５号、同第５，７６７，１１５号、同第５，８４６，９６６号、同第６，２０７，８２２号、同第６，６２７，７５７号、同第６，０９３，８１２号、同第５，３０６，８１７号、同第５，５６１，２２７号、同第５，６８８，７８５号および同第５，６８８，７８７号に開示されている方法）で調製することができ、これらの内容は、本明細書に参考として組み込まれている。
（式（ＶＩ）の置換アゼチジノン）
本発明の組成物、治療の組み合わせおよび治療方法で有用な、それ以外の置換アゼチジノンは、以下の式（ＩＶ）
であらわされるか、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり、式（ＩＶ）において、
Ａｒ１はＲ３−置換アリールであり；
Ａｒ２はＲ４−置換アリールであり；
Ａｒ３はＲ５−置換アリールであり；
ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（低級アルキル）２−からなる群から選択され；
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択されるか；またはＲ１とＲ２とを合わせて＝Ｏであり；
ｑは、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２−アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ｏ−ハロゲノ、ｍ−ハロゲノ、ｏ−低級アルキル、ｍ−低級アルキル、−（低級アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｒ５、水素、ｐ−低級アルキル、アリール、−ＮＯ２、−ＣＦ３およびｐ−ハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換された低級アルキルからなる群から選択され；Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換された低級アルキルである。
式（ＩＶ）の化合物の製造方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、米国特許第５，６８８，９９０号に開示されており、この内容は、本明細書に参考として組み込まれる。
（式（Ｖ）の置換アゼチジノン）
別の実施形態では、本発明の組成物、治療の組み合わせおよび治療方法で有用な置換アゼチジノンは、以下の式（Ｖ）
であらわされるか、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり、式（Ｖ）において、
Ａは、Ｒ２−置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２−置換ヘテロアリール、Ｒ２−置換ベンゾ縮合したヘテロシクロアルキルおよびＲ２−置換ベンゾ縮合したヘテロアリールからなる群から選択され；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ３−置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４−置換アリールであり；
Ｑは、結合であるか、またはアゼチジノンの３位にある環炭素とともに、スピロ基
を形成し；
Ｒ１は、
−（ＣＨ２）ｑ−（ｑは２〜６であり、但し、Ｑがスピロ環を形成する場合、ｑは、０または１であってもよい）；
−（ＣＨ２）ｅＧ（ＣＨ２）ｒ−（Ｇは、−Ｏ−、Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ８−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは０〜５であり、ｒは０〜５であり、但し、ｅとｒの合計は、１〜６である）；
−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−（Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは１〜５であり、ｇは０〜５であり、但し、ｆとｇの合計は、１〜６である）
からなる群から選択され；
Ｒ５は、
から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択されるか；またはＲ５は、隣接するＲ６とともに、またはＲ５は、隣接するＲ７とともに、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であり、但し、両方とも０の場合はなく；但し、Ｒ６が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−の場合、ａは１であり；但し、Ｒ７が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−の場合、ｂは１であり；但し、ａが２または３の場合、それぞれのＲ６は同じであっても異なっていてもよく；但し、ｂが２または３の場合、それぞれのＲ７は同じであっても異なっていてもよく；
Ｑが結合の場合、Ｒ１は、
から選択されてもよく；
ここで、Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１６および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され；
Ｒ１１およびＲ１３は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択されるか；またはＲ１０とＲ１１とを合わせて＝Ｏであるか、またはＲ１２とＲ１３とを合わせて＝Ｏであり；
ｄは、１，２または３であり；
ｈは、０、１、２、３または４であり；
ｓは０または１であり；ｔは０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して０〜４であり；但し、ｓおよびｔのうち、少なくとも１つが１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は１〜６であり；但し、ｐが０であり、ｔが１である場合、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５であり；但し、ｐが０であり、ｓが１である場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は１〜５であり；
ｖは０または１であり；
ｊおよびｋは、独立して１〜５であり、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５であり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルケニル、Ｒ１７−置換アリール、Ｒ１７−置換ベンジル、Ｒ１７−置換ベンジルオキシ、Ｒ１７−置換アリールオキシ、ハロゲノ、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、ＮＲ１４Ｒ１５Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４からなる群から選択される、環炭素原子上の１〜３個の置換基であり、Ｒ２が、ヘテロシクロアルキル環上の置換基である場合、Ｒ２は、定義されるとおりであるか、またはＲ２は＝Ｏまたは
であり；Ｒ２が、置換可能な環窒素上の置換基である場合、Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）１〜６ＣＯＮＲ１８Ｒ１８、
であり、
ここで、Ｊは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１８−または−ＣＨ２−であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１９、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から選択される１〜３個の置換基からなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４であり；
Ｒ９およびＲ１７は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＨおよびハロゲノからなる群から選択される１〜３個の基であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ１７−置換アリールであり；
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１９は、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
式（Ｖ）の化合物の製造方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、米国特許第５，６５６，６２４号に開示されており、この内容は、本明細書に参考として組み込まれる。
（式（ＶＩ）の置換アゼチジノン）
別の実施形態では、本発明の組成物、治療の組み合わせおよび治療方法で有用な、置換アゼチジノンは、以下の式（ＶＩ）
であらわされるか、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり、式（ＶＩ）において、
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０−置換アリールまたはヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４−置換アリールであり；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５−置換アリールであり；
ＸおよびＹは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（低級アルキル）２−からなる群から選択され；
Ｒは、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ１は、水素、低級アルキルまたはアリールであるか；またはＲとＲ１とを合わせて＝Ｏであり；
ｑは０または１であり；
ｒは０、１または２であり；
ｍおよびｎは、独立して、０、１、２、３、４または５から選択され；但し、ｍ、ｎおよびｑの合計は、１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−（低級アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換された低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換された低級アルキルであり；
Ｒ１０は、低級アルキル、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ６、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基である。
式（ＶＩ）の化合物の製造方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、米国特許第５，６２４，９２０号に開示されており、この内容は、本明細書に参考として組み込まれる。
（式（ＶＩＩ）の置換アゼチジノン）
別の実施形態では、本発明の組成物、治療の組み合わせおよび治療方法で有用な、置換アゼチジノンは、以下の式（ＶＩＩ）
であらわされるか、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり、式中、
Ｒ１は、
であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（低級アルキル）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択されるか；またはＲ１は、隣接するＲ２とともに、またはＲ１は、隣接するＲ３とともに、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（低級アルキル）−基を形成し：
ｕおよびｖは、独立して、０、１、２または３であり、但し、両方とも０の場合はなく；但し、Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｖは１であり；但しＲ３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−の場合、ｕは１であり；但し、ｖが２または３の場合、Ｒ２はそれぞれ、同じであっても異なっていてもよく；但し、ｕが２または３の場合、Ｒ３はそれぞれ、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ４は、Ｂ−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−（ｍは、０、１、２、３、４または５である）；Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−（ｑは、０、１、２、３、４、５または６である）；Ｂ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−（Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０、１、２、３、４または５であり、ｒは、０、１、２、３、４または５であり、但し、ｅおよびｒの合計は、０、１、２、３、４、５または６である）；Ｂ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；Ｂ−（Ｃ４〜Ｃ６アルカジエニレン）−；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−（Ｚは、上に定義されるとおりであり、ｔは、０、１、２または３であり、但し、アルケニレン鎖のｔと炭素原子数との合計は、２、３、４、５または６である）；Ｂ−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−（Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１、２、３、４または５であり、ｇは、０、１、２、３、４または５であり、但し、ｆおよびｇの合計は、１、２、３、４、５または６である）；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−またはＢ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−Ｖ−（ＣＨ２）ｔ−（Ｖとｔは、上に定義されるとおりであり、但し、アルケニレン鎖のｔと炭素原子数との合計は、２、３、４、５または６である）；Ｂ−（ＣＨ２）ａ−Ｚ−（ＣＨ２）ｂ−Ｖ−（ＣＨ２）ｄ−（ＺおよびＶは、上に定義されるとおりであり、ａ、ｂおよびｄは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、但し、ａ、ｂおよびｄの合計は、０、１、２、３、４、５または６である）；またはＴ−（ＣＨ２）ｓ−（Ｔは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、ｓは、０、１、２、３、４、５または６である）から選択されるか；または
Ｒ１とＲ４とで、
基を形成し；
Ｂは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリールまたはＷ−置換ヘテロアリールから選択され、ここで、ヘテロアリールは、ピローリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニルからなる群から選択され、窒素を含有するヘテロアリールの場合、そのＮ−オキシド、または
から選択され；
Ｗは、環炭素原子上での置換の場合、独立して、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）−低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリ−ルオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ベンジル、Ｒ７−ベンジル、ベンジルオキシ、Ｒ７−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ７−フェノキシ、ジオキソラニル、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、ＯＨ、ハロゲノ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｒ１１（Ｏ）２ＳＮＨ−、（Ｒ１１（Ｏ）２Ｓ）２Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ８、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−および
からなる群から選択される１〜３個の置換基であり、置換ヘテロアリール環の窒素原子上に置換基が存在する場合、その置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルからなる群から選択され；
Ｒ７は、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＯＨおよびハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の基であり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈまたは低級アルキルから選択され；
Ｒ１０は、低級アルキル、フェニル、Ｒ７−フェニル、ベンジルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１１は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ７−フェニルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、低級アルキル、フェニルまたはＲ７−フェニルから選択され；
Ｒ１３は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１９から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、Ｈ、およびＷについて定義された基からなる群から選択されるか；またはＲ１５は水素であり、Ｒ１６およびＲ１７は、これらが結合する隣接する炭素原子とともに、ジオキソラニル環を形成し；
Ｒ１９は、Ｈ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり；
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、フェニル、Ｗ−置換フェニル、ナフチル、Ｗ−置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、Ｗ−置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合したヘテロアリール、Ｗ−置換ベンゾ縮合したヘテロアリールおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ヘテロアリールは、上に定義されるとおりである。
式（ＶＩＩ）の化合物の製造方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、米国特許第５，６９８，５４８号に開示されており、この内容は、本明細書に参考として組み込まれる。
（式（ＶＩＩＩ）の置換アゼチジノン）
別の実施形態では、本発明の組成物、治療の組み合わせおよび治療方法で有用な、置換アゼチジノンは、以下の式（ＶＩＩＩＡ）および（ＶＩＩＩＢ）
であらわされるか、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり、式中、
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−または−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐは、０、１または２であり；
Ｂは、
であり；
Ｂ’は
であり；
Ｄは、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｍは、１、２、３または４であり、ｑは、２、３または４であり；
Ｅは、Ｃ１０〜Ｃ２０アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ９〜Ｃ１９）−アルキルであり、ここで、アルキルは、直鎖または分枝鎖の、飽和であるか、または１つ以上の二重結合を含有し；
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、直鎖または分枝鎖の、飽和であるか、または１つ以上の二重結合を含有するものであるか、またはＢ−（ＣＨ２）ｒ−であり、ｒは、０、１、２または３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３’は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、Ｒ６（Ｏ）２ＳＮＨ−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ４は、
であり、ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ５は低級アルキルであり；
Ｒ６は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは置換フェニルであり、置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基である。
（式（ＩＸ）のステロール吸収阻害剤）
別の実施形態では、本発明の組成物および方法で有用なステロール吸収阻害剤は、式（ＩＸ）
であらわされるか、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり、式（ＩＸ）において、
Ｒ２６は、ＨまたはＯＧ１であり；
ＧおよびＧ１は、独立して、
からなる群から選択され；但し、Ｒ２６がＨまたはＯＨである場合、ＧはＨではなく；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群から選択され；
Ｗは、独立して、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群から選択され；
Ｒ３０は、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピローリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択され；
Ｒ３２は、独立して、ハロゲノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基から選択されるか；または
Ｒ３２は共有結合であり、Ｒ３１と、Ｒ３１が結合している窒素と、Ｒ３２とで、ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチル−ピペラジニル基、インドリニル基またはモルホリニル基を形成するか、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチルピペラジニル基、インドリニル基またはモルホリニル基を形成し；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ１０−置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ１１−置換アリールであり；
Ｑは、結合であるか、またはアゼチジノンの３位にある環炭素とともに、スピロ基
を形成し；
Ｒ１は、
−（ＣＨ２）ｑ−（ｑは２〜６であり、但し、Ｑがスピロ環を形成する場合、ｑは、０または１であってもよい）；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−（Ｅは、−Ｏ−、Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは０〜５であり、ｒは０〜５であり、但し、ｅとｒの合計は、１〜６である）；
−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−（Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは１〜５であり、ｇは０〜５であり、但し、ｆとｇの合計は、１〜６である）
からなる群から選択され；
Ｒ１２は、
であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−、−Ｃ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択されるか；または
Ｒ１２は、隣接するＲ１３とともに、またはＲ１２は、隣接するＲ１４とともに、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であり、但し、両方とも０の場合はなく；
但し、Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；
但し、Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；
但し、ａが２または３である場合、Ｒ１３は、それぞれ同じであっても異なっていてもよく；
但し、ｂが２または３の場合、Ｒ１４は、それぞれ同じであっても異なっていてもよく；
Ｑが結合である場合、Ｒ１は、
であってもよく；
Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−および−Ｃ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２からなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基からなる群から選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は、独立して、−ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群から選択され；
Ｒ１６およびＲ１８は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択されるか；またはＲ１５とＲ１６とを合わせて＝Ｏであるか、またはＲ１７とＲ１８とを合わせて＝Ｏであり；
ｄは、１、２または３であり；
ｈは、０、１、２、３または４であり；
ｓは、０または１であり；ｔは、０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して０〜４であり；
但し、ｓおよびｔのうち、少なくとも１つは１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６であり；
但し、ｐが０であり、ｔが１である場合、ｍ、ｓおよびｎの合計は１〜５であり；但し、ｐが０であり、ｓが１である場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は１〜５であり；
ｖは０または１であり；
ｊおよびｋは、独立して１〜５であり、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は１〜５であり；
Ｑが結合であり、Ｒ１が
である場合、Ａｒ１は、ピリジル、イソオキサゾリル、フラニル、ピローリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであってもよく；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４−置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の基であり；
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
式（ＩＸ）の化合物の製造方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、米国特許第５，７５６，４７０号に開示されており、この内容は、本明細書に参考として組み込まれる。
（式（Ｘ）の置換アゼチジノン）
別の実施形態では、本発明の組成物および方法で有用な置換アゼチジノンは、以下の式（Ｘ）
であらわされるか、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり、式（Ｘ）において、
Ｒ１は、Ｈ、Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、−ＳＯ３Ｈおよび−ＰＯ３Ｈからなる群から選択され；
Ｇは、Ｈ、
からなる群から選択され；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群から選択され；
Ｗは、独立して、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アセチル、アリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アセチル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群から選択され；
Ｒ３０は、独立して、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピローリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３２は、独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基から選択されるか；または
Ｒ３２は共有結合であり、Ｒ３１と、Ｒ３１が結合している窒素と、Ｒ３２とで、ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチル−ピペラジニル基、インドリニル基またはモルホリニル基を形成するか、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチルピペラジニル基、インドリニル基またはモルホリニル基を形成し；
Ｇ１は、以下の構造
によってあらわされ、Ｒ３３は、独立して、置換されていないアルキル、Ｒ３４−置換アルキル、（Ｒ３５）（Ｒ３６）アルキル−、
からなる群から選択され；
Ｒ３４は、１〜３個の置換基であり、Ｒ３４は、それぞれ独立して、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−、ＨＯ−、ＨＳ−、（ＣＨ３）Ｓ−、Ｈ２Ｎ−、（ＮＨ２）（ＮＨ）Ｃ（ＮＨ）−、（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）およびＨＯ（Ｏ）ＣＣＨ（ＮＨ３ ＋）ＣＨ２ＳＳ−からなる群から選択され；
Ｒ３５は、独立して、ＨおよびＮＨ２−からなる群から選択され；
Ｒ３６は、独立して、Ｈ、置換されていないアルキル、Ｒ３４−置換アルキル、置換されていないシクロアルキルおよびＲ３４−置換シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｇ２は、以下の構造
によってあらわされ、
Ｒ３７およびＲ３８は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ２６は、１〜５個の置換基であり、Ｒ２６は、それぞれ独立して、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）−ＯＨ；
（ｃ）−ＯＣＨ３；
（ｄ）フッ素；
（ｅ）塩素；
（ｆ）−Ｏ−Ｇ；
（ｇ）−Ｏ−Ｇ１；
（ｈ）−Ｏ−Ｇ２；
（ｉ）−ＳＯ３Ｈ；
（ｊ）−ＰＯ３Ｈ；
からなる群から選択され；
但し、Ｒ１がＨである場合、Ｒ２６は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３または−Ｏ−Ｇではなく；
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ１０−置換ヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリール、Ｒ１１−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ１１−置換ヘテロアリールであり；
Ｌは、
（ａ）共有結合；
（ｂ）−（ＣＨ２）ｑ−（ｑは、１〜６である）；
（ｃ）−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−（Ｅは、−Ｏ−，−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは０〜５であり、ｒは０〜５であり、但し、ｅおよびｒの合計は、１〜６である）；
（ｄ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン−；
（ｅ）−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−（Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは１〜５であり、ｇは０〜５であり、但し、ｆおよびｇの合計は、１〜６である）；
（ｆ）
（Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である）；
からなる群から選択され；
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−および−Ｃ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２−からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基からなる群から選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は、それぞれ独立して、−ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群から選択され；
Ｒ１６およびＲ１８は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択されるか；または
Ｒ１５とＲ１６とを合わせて＝Ｏであるか、またはＲ１７とＲ１８とを合わせて＝Ｏであり；
ｄは、１，２または３であり；
ｈは、０、１，２，３または４であり；
ｓは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；
ｍ、ｎおよびｐは、それぞれ独立して、０〜４から選択され；
但し、ｓおよびｔのうち、少なくとも１つが１である場合、ｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は１〜６であり；但し、ｐが０であり、ｔが１である場合、ｍ、ｎおよびｐの合計は、１〜５であり；但し、ｐが０であり、ｓが１である場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５であり；
ｖは０または１であり；
ｊおよびｋは、それぞれ独立して１〜５であり、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５であり；
Ｑは、結合であるか、−（ＣＨ２）ｑ−（ｑは１〜６である）であるか、またはアゼチジノンの３位にある環炭素とともに、スピロ基
を形成し；
Ｒ１２は、
であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−、−Ｃ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択されるか；またはＲ１２は、隣接するＲ１３とともに、またはＲ１２は、隣接するＲ１４とともに、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、それぞれ独立して、０、１、２または３であり、但し、両方とも０の場合はなく；但し、Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；但し、Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；但し、ａが２または３である場合、Ｒ１３は、それぞれ同じであっても異なっていてもよく；但し、ｂが２または３の場合、Ｒ１４は、それぞれ同じであっても異なっていてもよく；
Ｑが結合であり、Ｌが
である場合、Ａｒ１は、ピリジル、イソオキサゾリル、フラニル、ピローリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであってもよく；
Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４−置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基からなる群から選択され；
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
本発明の方法および組み合わせで有用な式（Ｘ）の化合物の例、およびこの化合物の製造方法は、２００２年６月１１日に出願した米国特許出願番号第１０／１６６，９４２号に開示されており、この内容は、本明細書に参考として組み込まれる。
（式（ＸＩ）〜（ＸＩＩＩ）の置換アゼチジノン）
有用な置換アゼチジノンの例は、式（ＸＩ）
によってあらわされ、Ｒ１は、上述のように定義される。
さらに好ましい化合物は、式（ＸＩＩ）によってあらわされる化合物である。
別の有用な化合物は、式（ＸＩＩＩ）によってあらわされる。
他の有用な置換アゼチジノン化合物としては、Ｎ−スルホニル−２−アゼチジノン（例えば、米国特許第４，９８３，５９７号に開示されている化合物）、エチル４−（２−オキソアゼチジン−４−イル）フェノキシ−アルカノエート（例えば、Ｒａｍら、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ．２９Ｂ、１２（１９９０）、ｐ．１１３４−７に開示されている化合物）、および米国特許出願番号第２００２／００３９７７４号、同第２００２／０１２８２５２号、同第２００２／０１２８２５３号および同第２００２／０１３７６８９号、同第２００４／０６３９２９号、第ＷＯ２００２／０６６４６４号、米国特許第６，４９８，１５６号および同第６，７０３，３８６号に開示されているジフェニルアゼチジノンおよび誘導体が挙げられる（これらの内容は、本明細書に参考として組み込まれる）。
本発明の組成物、治療の組み合わせおよび治療方法で有用な他のステロール吸収阻害剤は、第ＷＯ２００４／００５２４７号、第ＷＯ２００４／０００８０３号、第ＷＯ２００４／０００８０４号、第ＷＯ２００４／０００８０５号、第ＷＯ０２５００２７号、米国特許出願第２００２／０１３７６８９号、およびＬ．Ｋｖａｅｒｎｏら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．、２００４、ｖｏｌ．４３、ｐｐ．４６５３−４６５６に記載されており、これらの内容は、すべて本明細書に参考として組み込まれる。代表的なＫｖａｅｒｎｏらの化合物は、
である。
式ＩＩ〜ＸＩＩＩの化合物は、上に記載した方法を含む既知の方法で調製することができ、例えば、−Ｒ１−Ｑ−が、アルキレン、アルケニレン、または途中にヘテロ原子が入ったアルキレン、フェニレンまたはシクロアルキレンである化合物の調製について記載した第ＷＯ９３／０２０４８号、米国特許第５，３０６，８１７号および同第５，５６１，２２７号の方法（本明細書に参考として組み込まれる）；Ｑがスピロ環基である化合物の調製について記載した第ＷＯ９４／１７０３８号および米国特許第５，６９８，５４８号の方法（本明細書に参考として組み込まれる）；−Ｒ１−Ｑ−がヒドロキシ置換アルキレン基である化合物の調製について記載した第ＷＯ９５／０８５３２号、米国特許第５，６３１，３６５号、同第５，７６７，１１５号、同第５，８４６，９６６号および米国再発行特許第３７，７２１号の方法（本明細書に参考として組み込まれる）；−Ｒ１−Ｑ−が、−Ｏ−基またはＳ（Ｏ）０〜２−基を介してＡｒ１部分に結合したヒドロキシ−置換アルキレンである化合物について記載した第ＰＣＴ／ＵＳ９５／０３１９６号の方法（本明細書に参考として組み込まれる）；および−Ｒ１−Ｑ−が、−Ｓ（Ｏ）０〜２−基を介してアゼチジノン環に結合したヒドロキシ−置換アルキレンである化合物の調製について記載した米国特許出願番号第０８／４６３，６１９号の方法（１９９５年６月５日出願、本明細書に参考として組み込まれる）で調製することができる。上述の特許または刊行物は、その全体が本明細書に参考として組み込まれる。
被験体に投与されるステロール吸収阻害剤の１日投与量は、約０．１〜約１０００ｍｇ／日であり、好ましくは、約０．２５〜約５０ｍｇ／日であり、さらに好ましくは、約１０ｍｇ／日であってもよく、これを、１回で、または２〜４回に分けて与える。しかし、実際の投与量は、主治医によって決定され、投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、体調および応答によって変わる。
上述の化合物の医薬的に許容される塩を投与する場合、上に記載した所定の量は、塩から誘導される治療化合物の酸または塩基に換算した量を指す。
本発明の別の実施形態では、上述の組成物または治療の組み合わせは、式（Ｉ）の１つ以上の選択的なＣＢ１受容体アンタゴニスト化合物を、以下に記載する１つ以上のコレステロール生合成阻害剤および／または脂質低下化合物と組み合わせて含む。
一般的に、コレステロール生合成阻害剤の１日合計投与量は、約０．１〜約１６０ｍｇ／日であってもよく、好ましくは、約０．２〜約８０ｍｇ／日であり、これを１回で、または２〜３回に分けて与える。
別の代替的な実施形態では、上述の本発明の組成物、治療の組み合わせまたは治療方法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルと、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルと同時に投与するか、または組み合わせて投与する１つ以上の胆汁酸捕捉剤（不溶性のアニオン交換樹脂）と、置換アゼチジノンまたは置換β−ラクタムとを含んでもよい。
胆汁酸捕捉剤は、腸内の胆汁酸と結合し、胆汁酸が腸肝循環するのを妨害し、ステロイドが糞便で排出される量を増やす。胆汁酸捕捉剤を使用することは、その作用が合成によるものではないため、望ましい。胆汁酸捕捉剤は、肝臓内のコレステロール量を下げ、ａｐｏ Ｂ／Ｅ（ＬＤＬ）受容体の合成を促進する。ａｐｏ Ｂ／Ｅ（ＬＤＬ）受容体は、血漿由来のＬＤＬと結合し、血中コレステロールレベルをさらに下げる。
一般的に、胆汁酸捕捉剤の１日合計投与量は、約１〜約５０ｇ／日、好ましくは、約２〜約１６ｇ／日であり、これを１回で、または２〜４回に分けて与える。
代替的な実施形態では、本発明の組成物または治療は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルと、１つ以上のＩＢＡＴ阻害剤とを含んでもよい。ＩＢＡＴ阻害剤は、胆汁酸の移動を阻害し、ＬＤＬコレステロールレベルを下げる。一般的に、ＩＢＡＴ阻害剤の１日合計投与量は、約０．０１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは、約０．１〜約５０ｍｇ／日であってもよく、これを１回で、または２〜４回に分けて与える。
別の代替的な実施形態では、本発明の組成物または治療は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルと、ニコチン酸（ナイアシン）および／またはその誘導体とを含んでもよい。ニコチン酸およびニコチン酸誘導体は、ＶＬＤＬおよびその代謝物であるＬＤＬが肝臓で産生されるのを阻害し、ＨＤＬレベルおよびａｐｏ Ａ−１レベルを高める。適切なニコチン酸製品の例は、Ｋｏｓから入手可能なＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）（ナイアシン持続放出性錠剤）である。
一般的に、ニコチン酸またはニコチン酸誘導体の１日合計投与量は、約５００〜約１０，０００ｍｇ／日、好ましくは、約１０００〜約８０００ｍｇ／日、さらに好ましくは、約３０００〜約６０００ｍｇ／日であってもよく、これを１回で、または複数回に分けて与える。
別の代替的な実施形態では、本発明の組成物または治療は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルと、ＬＤＬレベルおよびＶＬＤＬレベルを下げる、１つ以上のＡｃｙｌＣｏＡ：コレステロール Ｏ−アシルトランスフェラーゼ（「ＡＣＡＴ」）阻害剤とを含んでもよい。ＡＣＡＴは、過剰な細胞内コレステロールをエステル化する酵素であり、コレステロールのエステル化産物であるＶＬＤＬの合成量を減らし、ａｐｏ Ｂ−１００を含有するリポタンパク質を過剰に産生する場合がある。一般的に、ＡＣＡＴ阻害剤の１日合計投与量は、約０．１〜約１０００ｍｇ／日であってもよく、これを１回で、または２〜４回に分けて与える。
別の代替的な実施形態では、本発明の組成物または治療は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルと、１つ以上のコレステリルエステル輸送タンパク質（「ＣＥＴＰ」）阻害剤（例えばトルセトラピブ）とを含んでもよい。ＣＥＴＰは、ＶＬＤＬ中のＨＤＬおよびトリグリセリドを運ぶ、コレステリルエステルの交換または輸送に関与している。膵臓のコレステリルエステル加水分解酵素（ｐＣＥＨ）阻害剤（例えば、ＷＡＹ−１２１８９８）も、同時に投与するか、または組み合わせて投与してもよい。
一般的に、ＣＥＴＰ阻害剤の１日合計投与量は、約０．０１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは、約０．５〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日であってもよく、これを１回で、または複数回に分けて与える。
別の代替的な実施形態では、本発明の組成物または治療は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルと、ＬＤＬレベルを下げるプロブコールまたはプロブコール誘導体とを含んでもよい。
一般的に、プロブコールまたはプロブコール誘導体の１日合計投与量は、約１０〜約２０００ｍｇ／日、好ましくは、約５００〜約１５００ｍｇ／日であってもよく、これを１回で、または２〜４回に分けて与える。
別の代替的な実施形態では、本発明の組成物または治療は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルと、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体活性化剤とを含んでもよい。
一般的に、ＬＤＬ受容体活性化剤の１日合計投与量は、約１〜約１０００ｍｇ／日であってもよく、これを１回で、または２〜４回に分けて与える。
別の代替的な実施形態では、本発明の組成物または治療は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルと、魚油とを含んでもよい。一般的に、魚油またはω３脂肪酸の１日合計投与量は、約１〜約３０ｇ／日であってもよく、これを１回で、または２〜４回に分けて与える。
別の代替的な実施形態では、本発明の組成物または治療は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルと、コレステロールレベルを下げる、天然の水溶性繊維（例えば、オオバコ、グアー、オーツおよびペクチン）とを含んでもよい。一般的に、天然の水溶性繊維の１日合計投与量は、約０．１〜約１０ｇ／日であってもよく、これを１回で、または２〜４回に分けて与える。
別の代替的な実施形態では、本発明の組成物または治療は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルと、コレステロールレベルを下げる、植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル（例えば、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリンで使用するシトスタノールエステル）とを含んでもよい。一般的に、植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステルの１日合計投与量は、約０．５〜約２０ｇ／日であってもよく、これを１回で、または２〜４回に分けて与える。
別の代替的な実施形態では、本発明の組成物または治療は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルと、酸化防止剤（例えば、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロチンおよびセレニウム）またはビタミン（例えば、ビタミンＢ６またはビタミンＢ１２）とを含んでもよい。一般的に、酸化防止剤またはビタミンの１日合計投与量は、約０．０５〜約１０ｇ／日であってもよく、これを１回で、または２〜４回に分けて与える。
別の代替的な実施形態では、本発明の組成物または治療は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルと、単球阻害剤およびマクロファージ阻害剤（例えば、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ））、チロキシンアナログを含む甲状腺ホルモン、例えば、ＣＧＳ−２６２１４（フッ素化環を有するチロキシン化合物）、遺伝子治療および組み換えタンパク質（例えば、組み換えａｐｏ Ｅ）の使用とを含んでもよい。一般的に、これらの薬剤の１日合計投与量は、約０．０１〜約１０００ｍｇ／日であってもよく、これを１回で、または２〜４回に分けて与える。
ホルモン補充剤およびホルモン補充組成物をさらに含む組成物または治療の組み合わせも、本発明で有用である。本発明のホルモン補充治療に有用なホルモン剤およびホルモン組成物としては、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲスチン、その医薬的に許容される塩および誘導体が挙げられる。これらの薬剤および組成物の組み合わせも有用である。
アンドロゲンおよびエストロゲンの組み合わせの投与量は、さまざまであるが、望ましくは、アンドロゲンが約１ｍｇ〜約４ｍｇ、エストロゲンが約１ｍｇ〜約３ｍｇである。例としては、限定されないが、Ｓｏｌｖａｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．（ジョージア州マリエッタ）から、商品名Ｅｓｔｒａｔｅｓｔで入手可能な、エステル化エストロゲン（ナトリウムエストロンサルフェートおよびナトリウムエキリンサルフェート）およびメチルテストステロン（１７−ヒドロキシ−１７−メチル−、（１７Ｂ）−アンドロスタ−４−エン−３−オン）の組み合わせのような、アンドロゲンとエストロゲンの組み合わせが挙げられる。
アンドロゲンおよびエストロゲンの組み合わせの投与量は、約０．０１ｍｇ〜８ｍｇまでの間でさまざまであってよく、望ましくは、約０．３ｍｇ〜約３．０ｍｇである。有用なアンドロゲンおよびエストロゲンの組み合わせの例としては、以下のものが挙げられる。
（ａ）ナトリウムエストロンサルフェート、ナトリウムエキリンサルフェート、ナトリウム１７α−ジヒドロエキリンサルフェート、ナトリウム１７α−エストラジオールサルフェート、ナトリウム１７β−ジヒドロエキリンサルフェート、ナトリウム１７α−ジヒドロエキリンサルフェート、ナトリウム１７β−ジヒドロエキリンサルフェート、ナトリウムエキリンサルフェートおよびナトリウム１７β−エストラジオールサルフェートを含む、９種類の合成エストロゲン基質のブレンド、Ｄｕｒａｍｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．（オハイオ州シンシナティ）から、商品名Ｃｅｎｅｓｔｉｎで入手可能；
（ｂ）エチニルエストラジオール（１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３，１７−ジオール、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ニュージャージー州ケニルワース）から、商品名Ｅｓｔｉｎｙｌで入手可能；
（ｃ）エステル化エストロゲンの組み合わせ、例えば、ナトリウムエストロンサルフェートおよびナトリウムエキリンサルフェート、Ｓｏｌｖａｙから、商品名Ｅｓｔｒａｔａｂで入手可能、Ｍｏｎａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（テネシー州ブリストル）から商品名Ｍｅｎｅｓｔで入手可能；
（ｄ）エストロピペート（ピペラジンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン，３−（スルホキシ）−エストロンサルフェート）、Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ（ニュージャージー州ピーパック）から、商品名Ｏｇｅｎで入手可能、Ｗｏｍｅｎ Ｆｉｒｓｔ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ、Ｉｎｃ．（カリフォルニア州サンディエゴ）から、商品名Ｏｒｔｈｏ−Ｅｓｔで入手可能；
（ｅ）抱合型エストロゲン（１７α−ジヒドロエキリン、１７α−エストラジオールおよび１７β−ジヒドロエキリン）、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（ペンシルバニア州フィラデルフィア）から、商品名Ｐｒｅｍａｒｉｎで入手可能。
プロゲスチンおよびエストロゲンも、種々の投与量で投与されてもよく、一般的には、プロゲスチンが約０．０５〜約２．０ｍｇ、エストロゲンが約０．００１ｍｇ〜約２ｍｇであり、望ましくは、プロゲスチンが、約０．１ｍｇ〜約１ｍｇであり、エストロゲンが約０．０１ｍｇ〜約０．５ｍｇである。プロゲスチンおよびエストロゲンの組み合わせの例を以下に挙げる。投与量および投薬計画は、さまざまであってよい。
（ａ）エストラジオール（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールヘミ水和物）およびノルエチンドロン（１７β−アセトキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４−エン−２０−イン−３−オン）の組み合わせ、Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ（ニュージャージー州ピーパック）から、商品名Ａｃｔｉｖｅｌｌａで入手可能；
（ｂ）レボノルゲストレル（ｄ（−）−１３β−エチル−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシゴナ−４−エン−３−オン）およびエチニルエストラジオールの組み合わせ、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから、商品名Ａｌｅｓｓｅで入手可能、Ｗａｔｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．（カリフォルニア州コロナ）から、商品名ＬｅｖｏｒａおよびＴｒｉｖｏｒａで入手可能、Ｍｏｎａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから、商品名Ｎｏｒｄｅｔｔｅで入手可能、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから、商品名Ｔｒｉｐｈａｓｉｌで入手可能；
（ｃ）エチノジオールジアセテート（１９−ノル−１７α−プレグナ−４−エン−２０−イン−３β，１７−ジオールジアセテート）およびエチニルエストラジオールの組み合わせ、Ｇ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ＆Ｃｏ．（イリノイ州シカゴ）から、商品名Ｄｅｍｕｌｅｎで入手可能、Ｗａｔｓｏｎから、商品名Ｚｏｖｉａで入手可能；
（ｄ）デソゲストレル（１３−エチル−１１−メチレン−１８，１９−ジノル−１７α−プレグナ−４−エン−２０−イン−１７−オール）およびエチニルエストラジオールの組み合わせ、Ｏｒｇａｎｏｎから、商品名ＤｅｓｏｇｅｎおよびＭｉｒｃｅｔｔｅで入手可能、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ（ニュージャージー州ラリタン）から、商品名Ｏｒｔｈｏ−Ｃｅｐｔで入手可能；
（ｅ）ノルエチンドロンおよびエチニルエストラジオールの組み合わせ、Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ（ニュージャージー州モリス プレーンズ）から、商品名ＥｓｔｒｏｓｔｅｐおよびＦｅｍＨＲＴで入手可能、Ｗａｔｓｏｎから、商品名Ｍｉｃｒｏｇｅｓｔｉｎ、ＮｅｃｏｎおよびＴｒｉ−Ｎｏｒｉｎｙｌで入手可能、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから、商品名ＭｏｄｉｃｏｎおよびＯｒｔｈｏ−Ｎｏｖｕｍで入手可能、Ｗａｒｎｅｒ Ｃｈｉｌｃｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ニュージャージー州ロックウェイ）から、商品名Ｏｖｃｏｎで入手可能；
（ｆ）ノルゲストレル（±）−１３−エチル−１７−ヒドロキシ−１８，１９−ジノル−１７α−プレグ−４−エン−２０−イン−３−オン）およびエチニルエストラジオールの組み合わせ、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから、商品名ＯｖｒａｌおよびＬｏ／Ｏｖｒａｌで入手可能、Ｗａｔｓｏｎから、商品名ＯｇｅｓｔｒｅｌおよびＬｏｗ−Ｏｇｅｓｔｒｅｌで入手可能；
（ｇ）ノルエチンドロン、エチニルエストラジオールおよびメストラノール（３−メトキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）トリエン−２０−イン−１７−オール）の組み合わせ、Ｗａｔｓｏｎから、商品名ＢｒｅｖｉｃｏｎおよびＮｏｒｉｎｙｌで入手可能；
（ｈ）１７β−エストラジオール（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール）および微粉化したノルゲスチメート（１７α−１７−（アセチルオキシル）−１３−エチル−１８，１９−ジノルプレグナ−４−エン−２０−イン−３−オン−３−オキシム）の組み合わせ、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから、商品名Ｏｒｔｈｏ−Ｐｒｅｆｅｓｔで入手可能；
（ｉ）ノルゲスチメート（１８，１９−ジノル−１７−プレグナ−４−エン−２０−イン−３−オン，１７−（アセチルオキシ）−１３−エチル−，オキシム，（１７（ａ）−（＋）−）およびエチニルエストラジオールの組み合わせ、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから、商品名Ｏｒｔｈｏ ＣｙｃｌｅｎおよびＯｒｔｈｏ Ｔｒｉ−Ｃｙｃｌｅｎで入手可能；および
（ｊ）抱合型エストロゲン（ナトリウムエストロンサルフェートおよびナトリウムエキリンサルフェート）およびメドロキシプロゲステロンアセテート（２０−ジオン，１７−（アセチルオキシ）−６−メチル−，（６（α））−プレグナ−４−エン−３）の組み合わせ、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから、商品名ＰｒｅｍｐｈａｓｅおよびＰｒｅｍｐｒｏで入手可能。
一般的に、プロゲスチンの投与量は、約０．０５ｍｇ〜約１０ｍｇであってもよく、または微粉化プロゲステロンを投与する場合は、約２００ｍｇまでであってもよい。プロゲスチンの例としては、ノルエチンドロン（ＥＳＩ Ｌｅｄｅｒｌｅ、Ｉｎｃ．（ペンシルバニア州フィラデルフィア）から、商品名Ａｙｇｅｓｔｉｎで入手可能、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから、商品名Ｍｉｃｒｏｎｏｒで入手可能、Ｗａｔｓｏｎから、商品名Ｎｏｒ−ＱＤで入手可能）、ノルゲストレル（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから、商品名Ｏｖｒｅｔｔｅで入手可能）、微粉化プロゲステロン（プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン）（Ｓｏｌｖａｙから、商品名Ｐｒｏｍｅｔｒｉｕｍで入手可能）、およびメドロキシプロゲステロンアセテート（Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎから、商品名Ｐｒｏｖｅｒａで入手可能）が挙げられる。
別の代替的な実施形態では、本発明の組成物、治療の組み合わせおよび治療方法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体またはエステルと、１つ以上の肥満制御薬とを含んでもよい。有用な肥満制御薬としては、限定されないが、エネルギー摂取を減らすか、または食欲を抑制する薬物、エネルギーの使用量を増やす薬物、および栄養を分配する薬物が挙げられる。適切な肥満制御薬としては、限定されないが、ノルアドレナリン作動性薬（例えば、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、酒石酸フェンダミン、メタンフェタミン、フェンジメトラジンおよび酒石酸塩）；セロトニン作動性薬（例えば、シブトラミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、フルボキサミンおよびパロキセチン）；熱発生薬（例えば、エフェドリン、カフェイン、テオフィリンおよび選択的なβ３−アドレナリン作動性アゴニスト）；α遮断薬；カイナイトまたはＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト；レプチン脂肪分解によって刺激を受ける受容体；ホスホジエステラーゼ酵素阻害剤（例えば、ミルリノン、テオフィリン、ビンポセチン、ＥＨＮＡ（エリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−モニル）アデニン）、ＶＩＡＧＲＡ（登録商標）として市販されているクエン酸シルデナフィル、およびＣｉａｌｉｓ（登録商標）として市販されているタダラフィル）；マホガニー遺伝子のヌクレオチド配列を有する化合物；線維芽細胞増殖因子−１０ポリペプチド；モノアミン酸化酵素阻害剤（例えば、ベフロキサトン、モクロベミド、ブロファロミン、フェノキサチン、エスプロン、ベフォール（ｂｅｆｏｌ）、トロキサトン（ｔｏｌｏｘａｔｏｎｅ）、ピルリンドール、アミフラミン、サークロレミン（ｓｅｒｃｌｏｒｅｍｉｎｅ）、バジナプリン、ラザベミド（ｌａｚａｂｅｍｉｄｅ）、ミラセミド（ｍｉｌａｃｅｍｉｄｅ）およびカロキサゾン（ｃａｒｏｘａｚｏｎｅ）；脂質代謝を高めるための化合物（例えば、エボジアミン（ｅｖｏｄｉａｍｉｎｅ）化合物）；およびリパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット）が挙げられる。一般的に、上述の肥満制御薬の合計投与量は、１〜３，０００ｍｇ／日、望ましくは、約１〜１，０００ｍｇ／日であり、さらに望ましくは、約１〜２００ｍｇ／日であってもよく、これを、１回で、または２〜４回に分けて与える。
本発明の組成物、治療の組み合わせまたは治療方法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体またはエステルと、置換アゼチジノンおよび置換β−ラクタム化合物（例えば、上述の化合物ＩＩ〜ＸＩＩＩ）とは化学的に異なる１つ以上の血液調節剤と、上述の脂質調節剤とを含んでもよい。例えば、これらの調節剤は、１つ以上の異なる原子を含むか、異なる原子配置を有するか、または上述のステロール吸収阻害剤または脂質調節剤よりも１つ以上多い異なる数の原子を有する。有用な血液調節剤としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない。抗凝固性因子（アルガトロバン、ビバリルジン（ｂｉｖａｌｉｒｕｄｉｎ）、ダルテパリンナトリウム、デシルジン（ｄｅｓｉｒｕｄｉｎ）、ジクマロール、リアポラートナトリウム（ｌｙａｐｏｌａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ）、メシル酸ナファモスタット、フェンプロクーモン、チンザパリンナトリウム（ｔｉｎｚａｐａｒｉｎ ｓｏｄｉｕｍ）、ワーファリンナトリウム（ｗａｒｆａｒｉｎ ｓｏｄｉｕｍ）；抗血栓薬（アブコキシマブ（Ａｂｃｏｘｉｍａｂ）、アスピリン、塩酸アナグレリド、ベラプロスト、ビバリルジン、シロスタゾール、カルバサラートカルシウム、クロリクロメン、クロピドグレル、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、塩酸ダゾキシベン（ｄａｚｏｘｉｂｅｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ジタゾール、ジタゾール、ジピリダモール、エプチフィバチド、硫酸エフェガトラン（ｅｆｅｇａｔｒａｎ ｓｕｌｆａｔｅ）、エノキサパリンナトリウム、フルレトフェン（ｆｌｕｒｅｔｏｆｅｎ）、イフェトロバン（ｉｆｅｔｒｏｂａｎ）、イフェトロバンナトリウム、インドブフェン、イロプロスト、ラミフィバン（ｌａｍｉｆｉｂａｎ）、塩酸ロトラフィバン（ｌｏｔｒａｆｉｂａｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ナプサガトラン（ｎａｐｓａｇａｔｒａｎ）、酢酸オルボフィバン（ｏｒｂｏｆｉｂａｎ ａｃｅｔａｔｅ）、ピコタミド、プラスグレル、プロスタサイクリン、トレプロスチニル、チクロピジン、トレプロスチニル、トリフルサル、酢酸ロキシフィバン（ｒｏｘｉｆｉｂａｎ ａｃｅｔａｔｅ）、シブラフィバン（ｓｉｂｒａｆｉｂａｎ）、チンザパリンナトリウム、トリフェナグレル、アブシキシマブ、ビタミンＫアンタゴニスト、ゾリモマブアリトックス（ｚｏｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ）、酵素（例えば、アルテプラーゼ、アンクロッド、アニストレプラーゼ、ブリナーゼ、ドロトレコギンα、フィブリノリシン、プロテインＣ、レタプラーゼ、サルプラーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼおよびウロキラーゼ）、他の抗血栓薬（例えば、アルガトロバン（Ａｒａｇａｔｒｏｂａｎ）、ビバリルジン、ダビガトラン、デシルジン、ジルデュイン（Ｊｉｒｄｕｉｎ）、レピルジン、メラガトランおよびキシメラガトラン）；フィブリノゲン受容体アンタゴニスト（酢酸ロキシフィバン、フラダフィバン（ｆｒａｄａｆｉｂａｎ）、オルボフィバン、塩酸ロトラフィバン、チロフィバン（ｔｉｒｏｆｉｂａｎ）、ゼミロフィバン、モノクローナル抗体７Ｅ３、シブラフィバン）；血小板阻害剤（シロスタゾール、重硫酸クロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ（登録商標）として販売）、エポプロステノール、エポプロステノールナトリウム、塩酸チクロピジン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン（ｉｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、メフェナム酸塩、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ジピリダモール）；血小板凝集阻害剤（アカデシン（ａｃａｄｅｓｉｎｅ）、ベラプロスト、ベラプロストナトリウム、シプロステンカルシウム、イタジグレル、リファリジン（ｌｉｆａｒｉｚｉｎｅ）、塩酸ロトラフィバン、酢酸オルボフィバン、オキサグリラート、フラダフィバン、オルボフィバン、チロフィバン、ゼミロフィバン）；ヘモレオジー性薬剤（ｈｅｍｏｒｒｈｅｏｌｏｇｉｃ ａｇｅｎｔ）（ペントキシフィリン）；リポタンパク質会合凝固阻害剤；第ＶＩＩａ因子阻害剤（４Ｈ−３１−ベンゾオキサジン−４−オン、４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−チオン、キナゾリン−４−オン、キナゾリン−４−チオン、ベンゾチアジン−４−オン、イミダゾリル−ホウ素酸誘導ペプチドアナログＴＦＰＩ−誘導ペプチド、ナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、ジベンゾフラン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノメチル）−ベンジル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝アミド、トルエン−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリン−３−（Ｓ）−イル｝−アミドトリフルオロアセテート）；第Ｘａ因子阻害剤（二置換ピラゾリン、二置換トリアゾリン、置換ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニル］プロピルアミド、置換ｎ−［（アミノメチル）フェニル］プロピルアミド、組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）、低分子量ヘパリン（例えば、ダルテパリンナトリウム、ＦＲＡＧＭＩＮ（登録商標）として販売）、ヘパリノイド（ｈｅｐａｒｉｎｏｉｄ）、ベンズイミダゾリン、ベンゾキサゾリノン、ベンゾピペラジノン、インダノン、二塩基（アミジノアリール）プロパン酸誘導体、アミジノフェニル−ピロリジン、アミジノフェニル−ピロリン、アミジノフェニル−イソオキサゾリジン、アミジノインドール、アミジノアゾール（ａｍｉｄｉｎｏａｚｏｌｅ）、ビス−アリールスルホニルアミノベンズアミド誘導体、ペプチド性第Ｘａ因子阻害剤）。
本発明の組成物、治療の組み合わせまたは治療方法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体またはエステルと、置換アゼチジノンおよび置換β−ラクタム化合物（例えば、上述の化合物ＩＩ〜ＸＩＩＩ）とは化学的に異なる１つ以上の心血管薬剤と、上述の脂質調節剤とを含んでもよい。例えば、これらの調節剤は、１つ以上の異なる原子を含むか、異なる原子配置を有するか、または上述のステロール吸収阻害剤またはＰＰＡＲ受容体活性化剤よりも１つ以上多い異なる数の原子を有する。有用な心血管薬剤としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない。カルシウムチャネル遮断薬（マレイン酸クレチアゼム、ベシル酸アムロジピン（ＮＯＲＶＡＳＣ（登録商標）およびＬＯＴＲＥＬ（登録商標）として販売）、イスラジピン、ニモジピン、フェロジピン（ＰＬＥＮＤＩＬ（登録商標）として販売）、ニルバジピン、ニフェジピン、塩酸テルジピン（ｔｅｌｕｄｉｐｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸ジルチアゼム（ＣＡＲＤＩＺＥＭ（登録商標）として販売）、ベルホスジル、塩酸ベラパミル（ＣＡＬＡＮ（登録商標）として販売）、ホステジル）、ニフェジピン（ＡＤＡＬＡＴ（登録商標）として販売）、ニカルジピン（ＣＡＲＤＥＮＥ（登録商標）として販売）、ニソルジピン（ＳＵＬＡＲ（登録商標）として販売）、ベプリジル（ＶＡＳＣＯＲ（登録商標）として販売）；アドレナリン遮断薬（塩酸フェンスピリド、塩酸ラベタロール、プロロキサン、塩酸アルフゾシン、アセブトロール、塩酸アセブトロール、塩酸アルプレノロール、アテノロール、塩酸ブノロール、塩酸カルテオロール、塩酸セリプロロール、塩酸セタモロール、塩酸シクロプロロール（ｃｉｃｌｏｐｒｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸デキスプロプラノロール、塩酸ジアセトロール、塩酸ジレバロール、塩酸エスモロール、塩酸エキサプロロール、硫酸フレストロール、塩酸ラベタロール、塩酸レボベタキソロール、塩酸レボブノロール、塩酸メタロール（ｍｅｔａｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、硫酸パマトロール、硫酸ペンブトロール、プラクトロール、塩酸プロプラノロール、塩酸ソタロール、チモロール、マレイン酸チモロール、塩酸チプレノロール、トラモロール、ビソプロロール、フマル酸ビソプロロール、ネビボロール）；アドレナリン性興奮薬；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（塩酸ベナゼプリル（ＬＯＴＥＮＳＩＮ（登録商標）として販売）、ベナゼプリラート、カプトプリル（ＣＡＰＴＯＥＮ（登録商標）として販売）、塩酸デラプリル、ホシノプリルナトリウム、リベンザプリル、塩酸モエキシプリル（ＵＮＩＶＡＳＣ（登録商標）として販売）、ペントプリル、ペリンドプリル、塩酸キナプリル（ＡＣＣＵＰＲＩＬ（登録商標）として販売）、キナプリラート、ラミプリル（ＲＡＭＡＣＥ（登録商標）およびＡＬＴＡＣＥ（登録商標）として販売）（または、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えば、ラミプリル、ＤＥＬＩＸ（登録商標）／ＴＲＩＴＡＣＥ（登録商標）として販売）、塩酸スピラプリル、ペリドプリル（ＡＣＥＯＮ（登録商標）として販売）、スピラプリラト、トランドラピル（ＭＡＶＩＫ（登録商標）として販売）、テプロチド、マレイン酸エナラプリル（ＶＡＳＯＴＥＣ（登録商標）として販売）、リジノプリル（ＺＥＳＴＲＩＬ（登録商標）として販売）、ゾフェノプリルカルシウム、ペリンドプリルエルブミン（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ ｅｒｂｕｍｉｎｅ）；抗高血圧剤（アルチアジド（ａｌｔｈｉａｚｉｄｅ）、ベンズサイアザイド、カプトプリル、カルベジロール、クロロチアジドナトリウム、塩酸クロニジン、シクロチアジド、塩酸デラプリル、塩酸ジレバロール、ドキサゾシンメシラート、ホシノプリルナトリウム（ＭＯＮＯＰＲＩＬ（登録商標）として販売）、塩酸グアンファシン、ロメリジン、メチルドパ、コハク酸メトプロロール、塩酸モエキシプリル、マレイン酸モナテピル（ｍｏｎａｔｅｐｉｌ ｍａｌｅａｔｅ）、塩酸ペランセリン、塩酸フェノキシベンズアミン、塩酸プラゾシン、プリミドロール、塩酸キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、塩酸テラゾシン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン、ベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピン、塩酸ベバントロール）；アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（カンデサルタン、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン）；抗狭心症薬剤（ベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピン、塩酸ベタキソロール、塩酸ベバントロール、塩酸ブトプロジン（ｂｕｔｏｐｒｏｚｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、カルベジロール、マレイン酸シネパゼド（ｃｉｎｅｐａｚｅｔ ｍａｌｅａｔｅ）、コハク酸メトプロロール、モルシドミン、マレイン酸モナテピル、プリミドロール、塩酸ラノラジン、トシフェン、塩酸ベラパミル）；冠動脈拡張薬（ホステジル、塩酸アザクロルジン、塩酸カルボクロメン（ｃｈｒｏｍｏｎａｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、クロニトラート、塩酸ジルチアゼム、ジピリダモール、ドロプレニラミン、四硝酸エリトリチル、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、リドフラジン、塩酸ミオフラジン、ミキシジン、モルシドミン、ニコランジル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトログリセリン、塩酸オクスプレノロール、ペントリニトロール、マレイン酸ペルヘキシリン、プレニルアミン、硝酸プロパチル、塩酸テロジリン、トラモロール、ベラパミル）；利尿剤（ヒドロクロロチアジドとスピロノラクトンとの組み合わせ生成物、ならびにヒドロクロロチアジドとトリアムテレンとの組み合わせ生成物）。
本発明の組成物、治療の組み合わせまたは治療方法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体またはエステルと、患者の血中グルコースレベルを下げるための１つ以上の抗糖尿病薬とを含んでもよい。有用な抗糖尿病医薬としては、エネルギー摂取を減少させるか、食欲を抑える薬物、エネルギー消費を増加させる薬物、および栄養分配剤（ｎｕｔｒｉｅｎｔ ｐａｒｔｉｔｉｏｎｉｎｇ ａｇｅｎｔ）が挙げられるがこれらに限定されない。適切な抗糖尿病医薬としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない。スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリアミリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、グリベンクラミド、トラザミドおよびトルブタミド）；メグリチニド（例えば、レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）およびナテグリニド）；ビグアニド（例えば、メトホルミンおよびブホルミン）；α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール、カミグリボース（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）、およびボグリボース）、特定のペプチド（例えば、アムリンチド（ａｍｌｉｎｔｉｄｅ）、プラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）、エキセンディン、およびＧＬＰ−１作用性ペプチド）およびその腸管送達のための経口投与可能なインシュリンまたはインシュリン組成物。一般的に、上述の抗糖尿病薬の合計投与量は、０．１〜１，０００ｍｇ／日であってもよく、これを、１回で、または２〜４回に分けて与える。
上述の薬理薬剤または治療薬剤のいずれかの２個、３個、４個またはそれ以上の混合物を、本発明の組成物および治療の組み合わせで使用してもよい。本発明は、別個に投与してもよい活性成分を組み合わせて治療することによって、上述の病態を治療することに関するため、本発明は、キットの形態で別個の医薬組成物を組み合わせることにも関する。すなわち、少なくとも１つの式（Ｉ）の選択的なＣＢ１受容体アンタゴニスト、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルを含む医薬組成物と、上述の少なくとも１つのコレステロール低下化合物を含む別個の医薬組成物とを含む、２個の別個の単位が組み合わさったキットが想定される。キットは、好ましくは、別個の成分を投与するための指示書を含む。キットの形態は、別個の成分を異なる投薬形態（例えば、経口および非経口）で投与しなければならない場合、または異なる投薬間隔で投与する場合に、特に有益である。
さらに別の実施形態では、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルと、１つ以上のコレステロール低下化合物の有効量を患者に投与する工程を含む、メタボリック症候群、肥満、胴回り、腹回り、脂質プロフィール、インスリン感受性、神経炎症性障害、認知障害、精神病、常習行動、消化管障害、血管の病態、高脂質血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、シトステロール血症、血管の炎症、卒中、糖尿病および心血管病態からなる群から選択される疾患または病態を治療し、低減し、または軽減させる方法、および／または患者のステロールレベルを低下させる方法を提供する。
少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物と、哺乳動物においてコレステロールの腸での吸収を抑制することができる、少なくとも１つのコレステロール低下剤とを含む治療組成物および治療の組み合わせは、病態（例えば、血管の病態、例えば、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症およびシトステロール血症、卒中、肥満）を治療および／または予防し、哺乳動物（特に哺乳動物）の血漿コレステロールレベルを下げるのに有用な場合がある。
本発明の別の実施形態において、本発明の組成物および治療の組み合わせは、ステロールまたは５α−スタノールの吸収を阻害するか、あるいは、フィトステロール（例えば、シトステロール、カンペステロール、スチグマステロールおよびアベノステロール）および／または５α−スタノール（例えば、コレスタノール、５α−カンペスタノール、５α−シトスタノール）、コレステロールおよびこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つのステロールの血漿濃度を低下させる場合がある。この血漿濃度は、少なくとも１つの選択的ＣＢ１受容体アンタゴニストと、少なくとも１つのコレステロール低下化合物（例えば、上述のステロール吸収阻害剤）とを含む少なくとも１つの治療組成物または治療の組み合わせの有効量を哺乳動物に投与することによって減少する場合がある。ステロールまたは５α−スタノールの血漿濃度における低下は、約１％〜約７０％、好ましくは約１０％〜約５０％の範囲である場合がある。血清中の全血中コレステロールおよび全ＬＤＬコレステロールを測定する方法は、当業者に周知であり、そして例えば、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／３８４９８号（１１ページ、本明細書に参考として組み込まれる）に開示される方法が挙げられる。血清中の他のステロールレベルを定量する方法は、Ｈ．Ｇｙｌｌｉｎｇら，「Ｓｅｒｕｍ Ｓｔｅｒｏｌｓ Ｄｕｒｉｎｇ Ｓｔａｎｏｌ Ｅｓｔｅｒ Ｆｅｅｄｉｎｇ ｉｎ ａ Ｍｉｌｄｌｙ Ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ」，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．１９９９年，第４０巻：５９３−６００（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されている。
本発明の治療によって、血管中の血小板沈着の大きさまたは存在が減少する場合がある。この血小板の体積は、当業者に周知の様式で（ＩＶＵＳ）を使用して測定することができ、この測定において、非常に小さな超音波プローブを動脈に挿入してアテローム硬化症の血小板を直接画像化し、その大きさを測定する。
（合成）
本明細書では、以下の溶媒および試薬を、以下に示す省略語で呼ぶことがある。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、酢酸（ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ｈｅｘはヘキサンであり、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、１−クロロエチルクロロホルメート（ＡＣＥＣｌ）、ｍ−クロロ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ＲＴは室温であり、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである。Ｍｅはメチルであり、Ｅｔはエチルであり、Ｐｒはプロピルであり、Ｂｕはブチルであり、Ｐｈはフェニルであり、ＴＨＰはテトラヒドロピランであり、ＤＨＰは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＣＥはジクロロエタンであり、ＰＴＳＡはｐ−トルエンスルホン酸であり、ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸であり、ＭｓＣｌは塩化メタンスルホニルであり、ＴＢＤＭＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、ＴＢＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、ＩＰＡはイソプロパノールである。Ａｌｌｏｃは、アリルオキシカルボニルである。Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
ピペラジンｇは、スキームＡで概説した工程によって調製する。ベンジル保護されたエタノールアミンａを、エポキシドｂとともに加熱し、アミノアルコールｃとｄの混合物を得ることができる。アルコールｃとアルコールｄを、ＭｓＣｌで処理し、次いでＡｒ２ＮＨ２で処理することによって、ジアミンｅに変換することができる。ジアミンｅのＴＨＰ基を脱保護し、アルコールを活性化することによって、ジアミンｅをピペラジンｆに変換することができる。ＡＣＥＣｌで処理し、次いで塩基性下で加水分解することによって、ｆのベンジル基を除去し、ピペラジンｇを得ることができる。
スキームＡ
さらに、スキームＡに記載のエポキシドとして、キラルエポキシド（例えば、ｈおよびｉ）を使用し、純粋なピペラジンエナンチオマーｊとｋを得ることができる（スキームＢ）。キラルエポキシドは、スチレンの不斉ジヒドロキシル化（例えば、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ ＡＤ ｍｉｘαまたはβ）またはブロモケトンのキラル還元（例えば、ＣＢＳ還元）によって調製することができる。これらの方法によって、エポキシドエナンチオマーｈまたはｉのいずれかを調製することができる。
スキームＢ
ピペラジンｇをさらに官能化し、化合物にする方法をスキームＣに示す。ピペラジンｇを、還元的アルキル化（Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ／ＸＣ（Ｏ）Ｒ２）条件および／または直接アルキル化（塩基／Ｘ（Ｒ２）２ＯＭｓ）条件で、アルキル化誘導体（例えば、ｌおよびｍ）に変換することができる。また、標準的な技術を用い、ピペラジンｇをアミドまたはスルホンアミド（例えば、ｎおよびｏ）に変換することができる。ヒドロキシエチル類似体ｐは、ヒドロキシメシレートまたはエポキシドとピペラジンｇとの反応によって製造することができる。
スキームＣ
さらに、キラルピペラジンｊを、スキームＣで概説した変換方法にしたがって官能化し、対応するキラル誘導体を得ることができる（スキームＤ）。
スキームＤ
さらに、キラルピペラジンｋを、スキームＣで概説した変換方法にしたがって官能化し、対応するキラル誘導体を得ることができる（スキームＥ）。
スキームＥ
ピペラジンコア部分を官能化するための特定の試薬は、キラル形態で調製することができる。この試薬は、当該技術分野で既知の手順によって調製することができ、非限定的な例を以下に示す。
種々の方法によって、ケトンを、対応するいずれかのアルコールエナンチオマーに変換することができる（１．還元、２．酵素による分割またはキラル還元）。アルコールを活性化（ＭｓＣｌ／Ｅｔ３Ｎ）すると、メシレートのいずれかのエナンチオマーが得られ、このエナンチオマーを、ピペラジンのいずれかのエナンチオマー（ｊまたはｋ）とカップリングさせ、４種類の可能なジアステレオマーを純粋な形態で得ることができる（例えば、ａａ、ａｂ、ａｃまたはａｄ、スキームＦ）。
スキームＦ
当該技術分野で既知の手順を用い、ケトンをオレフィン化（Ｗｉｔｔｉｇ）および／または遷移金属を用いる方法（Ｐｄ（０）／金属−アルケニル誘導体）によって反応させ、置換アルケンを得ることができる。この置換アルケンを、不斉方法（例えば、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ ＡＤ ＭＩＸαまたはβ）によってキラルジオールに変換することができる。生成したキラルジオールを対応するメシレートおよび／またはエポキシドに変換することができる。この物質をキラルピペラジン（ｊおよびｋ）と反応させ、４種類の可能なジアステレオマーを純粋な形態で得ることができる（例えば、ａｅ、ａｆ、ａｇまたはａｈ、スキームＧ）。
スキームＧ
さらに、キラルピペラジンコア部分（ｊおよびｋ）を、キラルエポキシドと反応させ、キラルピペラジン−アルコール誘導体（ａｉ、ａｊ、ａｋおよびａｌ）を得ることができる（スキームＨ）。必要なキラルエポキシドは、当該技術分野で既知の手順によって調製することができる（例えば、ブロモ−ケトンのキラル還元および／またはアルケンの不斉エポキシ化）。
スキームＨ
スキーム１
（工程１）
２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン（２３３ｇ、１０００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１Ｌ）と混合し、０℃で、添加漏斗を用いて（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。ＢＨ３・ＳＭｅ２（ＴＨＦ中２．０Ｍ、３００ｍＬ、６００ｍＬ）を２５分かけてゆっくりと加えた。反応物を室温で２時間攪拌した。反応物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）をゆっくりと加えた（気体発生）。得られた溶液を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（３．５Ｌ）で希釈した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ、水および塩水で洗浄した。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、ブロモアルコールを油状物として得た。この物質は、放置すると固化した（２３７ｇ）。
（工程２）
工程１で得たブロモアルコール（２３７ｇ、１０００ｍｍｏｌ）をトルエン（３．５Ｌ）に溶解し、３Ｎ ＮａＯＨ（３．５Ｌ）を加えた。反応物を室温で激しく３時間攪拌した。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、減圧下で濃縮し、エポキシド（１５４ｇ、１０００ｍｍｏｌ）を得た。ＨＰＬＣによれば、エポキシドのｅｅは、９６％ｅｅ以上であることがわかった［Ｒ，Ｒ−Ｗｈｅｌｋｏ−Ｏ−１、９９．７５：０．２５ヘキサン／ＩＰＡ、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ。異性体Ａの保持時間１０．５分、異性体Ｂ（主生成物）１４．１分）］。
スキーム２
（工程１）
２−ブロモ−４’−シアノアセトフェノン（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．５ｍＬ）と混合し、０℃で（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（トルエン中１Ｍ、０．８９ｍＬ）を加え、次いでＢＨ３・ＳＭｅ２（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１．３ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で７５分間攪拌した。ＭｅＯＨ（約５ｍＬ）を加え（気体発生）、混合物を１５分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に入れ、１Ｎ ＨＣｌ、水および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、対応するアルコールを得て、これをさらに精製することなく、次の工程で直接使用した。
（工程２）
工程１で調製したアルコールをトルエン（４０ｍＬ）に入れた。１Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、エポキシドを得た（０．５２ｇ，３．６ｍｍｏｌ）。
スキーム３
スキーム１で合成した４−クロロスチレンオキシドと同じ様式で、但し、工程１で２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノンの代わりに２−ブロモ−４’−シアノアセトフェノンを使用し、上述のエポキシドを合成した。
スキーム４
スキーム１で合成した４−クロロスチレンオキシドと同じ様式で、但し、工程１で２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノンの代わりに２−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノンを使用し、（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンの代わりに（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンを使用し、上述の４−フルオロエポキシドを合成した。
スキーム５
スキーム１で合成した４−クロロスチレンオキシドと同じ様式で、但し、工程１で２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノンの代わりに２−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノンを使用し、上述の４−フルオロエポキシドを合成した。
スキーム６
（工程１）
−１８℃（ＣＯ２／エチレングリコール浴）で、ＴＨＦ（２１ｍＬ）中の４−アセチルベンゾニトリル（３．０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（トルエン中１Ｍ、２．１ｍＬ）を加え、次いでＢＨ３・ＳＭｅ２（ＴＨＦ中２．０Ｍ、７．２ｍＬ）を加えた。１８時間攪拌している間に、冷却浴をなくさせた。ＭｅＯＨ（約１０ｍＬ）を加え（気体発生）、１５分間攪拌した。減圧下で反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに入れた。１Ｎ ＨＣｌ、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、アルコールを得た（１．８５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）。
（工程２）
工程１で得たアルコール（０．７０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）と混合し、０℃でＴＥＡ（０．７２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化メタンスルホニル（０．６０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、１Ｎ ＨＣｌ、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、メシレート（１．１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を得て、これをさらに精製することなく、直接使用した。
スキーム７
（工程１）
ＡＤ ｍｉｘα（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）（１０．８ｇ）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール／水（１：１）（７８ｍＬ）と混合し、０℃で４−シアノスチレン（１．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０時間攪拌し、その間に冷却浴をなくさせた。反応物を０℃まで冷却し、固体の亜硫酸ナトリウム（１０ｇ）を加えた。混合物を１時間攪拌しながら、室温まで加温した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、対応するジオール（１．２４ｇ）を得た。
（工程２）
工程１で調製したジオール（０．６２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）と混合し、０℃でイミダゾール（０．６５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（すなわち、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド）（０．６９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで加温しながら、４時間攪拌した。反応混合物を塩水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（０．６７ｇ）を得た。
（工程３）
工程２で調製したｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（０．６７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）と混合し、０℃でＴＥＡ（すなわち、トリエチルアミン）（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、次いでＭｅＳＯ２Ｃｌ（０．２２ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、メチルスルホニルエステル（０．８７ｇ）を得て、これをさらに精製することなく、直接使用した。
スキーム８
スキーム８の工程３で生成するメシレートは、スキーム７のメシレートと同じ様式で、但し、工程１でＡＤ ｍｉｘαの代わりにＡＤ ｍｉｘβを使用して調製した。
スキーム９
（工程１）
２−ブロモ−５−シアノピリジン（６．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液に、窒素を５分間流した。ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（５．３ｇ、３９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．５ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ・ＣＨ２Ｃｌ２（１．１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を密閉容器中で８０℃まで加熱し、８時間攪拌した。室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。水およびＥｔＯＡｃを加え、セライト床で濾過した。濾液を水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０分で、０−２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、オレフィン（４．１ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を得た。
（工程２）
工程１で得たアルデヒド（４．１ｇ、３１ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ溶液（１６０ｍＬ）を−７８℃まで冷却した。この溶液が淡青色になるまで、反応混合物にオゾンを流した（約３０分）。次いで、反応物に酸素を流し、ジメチルスルフィド（７ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴をはずした後、反応物を１８時間攪拌した。混合物を水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、アルデヒド（１．３ｇ、９．７ｍｍ）を得た。
スキーム１０
（工程１）
５−ブロモピリジン−２−イルメタノール（供給業者：Ｂｉｏｆｉｎｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、カナダのバンクーバー）（５．２７ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、メタンスルホン酸（２．８２ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）およびジヒドロピラン（４．００ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。この溶液をＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０から７０：３０の勾配をつけた溶出）で精製し、エーテル（６．９０ｇ）を淡黄色油状物として得た。
テトラヒドロピラニルエーテル（１０．４ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液を加圧管に入れ、これにトリフルオロ（プロパ−１−エン−２−イル）ホウ酸カリウム（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３、１２５、１１１４８−１１１４９）（８．５ｇ、５７ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒にＮ２を１０分間流し、得られたスラリーを脱気した。このスラリーにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２（１．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．８７ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を加えた。加圧管を密閉し、混合物を攪拌しながら、１６時間で１００℃まで加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、丸底フラスコに移し、濃縮した。残渣を水とＣＨ２Ｃｌ２に分配し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０から６５：３５の勾配をつけた溶出）で精製し、スチレン（５．０ｇ）を得た。
（工程２）
工程１で得たスチレン（２．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を１：１ｔｅｒｔ−ブタノール／水（５０ｍＬ）と混合した二相混合物に、ＡＤ ｍｉｘα（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１７ｇ）およびメタンスルホンアミド（１．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で７２時間激しく攪拌した。このとき、Ｎａ２ＳＯ３（９．０ｇ、７２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を２−プロパノールで希釈し、さらに１時間攪拌した。混合物を濾紙で濾過し、固体を除去した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）に溶解し、次いで塩化メタンスルホニル（１．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で４８時間攪拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０から０：１００の勾配をつけた溶出）で精製し、メシレートを得た（１．５ｇ、２工程で３６％）。
表１：スキーム１０に記載した方法と似た方法を用い、以下のハロゲン化物をメシレートに変換した。
スキーム１１
（工程１）
５−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリジン（４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を加圧管に入れ、これにトリフルオロ（プロパ−１−エン−２−イル）ホウ酸カリウム（３．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒にＮ２を１０分間流し、得られたスラリーを脱気した。このとき、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．５８ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加え、加圧管を密閉し、混合物を攪拌しながら、３時間で１００℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、丸底フラスコに移し、減圧下で濃縮した。粗残渣を水とＣＨ２Ｃｌ２に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０から８５：１５の勾配をつけた溶出）で精製し、スチレン（２．５ｇ、７５％）を得た。
（工程２）
工程１で得たスチレン（２．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）を１：１ｔｅｒｔ−ブタノール／水（５０ｍＬ）と混合した二相混合物に、ＡＤ ｍｉｘα（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１９ｇ）およびメタンスルホンアミド（１．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で７２時間、激しく攪拌した。この後、Ｎａ２ＳＯ３（２１ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を２−プロパノールで希釈し、１時間攪拌し、このとき、濾過によって固体を除去した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ）に再び溶解した。この溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．６５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化メタンスルホニル（１．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で３時間攪拌した。このとき、溶液を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０から４５：５５の勾配をつけた溶出）で精製し、メシレート（３．５ｇ、２工程で８７％）を得た。
表２：スキーム１１に記載した方法と似た方法を用い、以下のハロゲン化物をメシレートに変換した。
スキーム１２
（工程１）
ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の６−アミノニコチン酸（１２．５ｇ、９０．５ｍｍｏｌ）のスラリーに、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．６ｇ、１０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４．７ｇ、１０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２０．８ｇ、１０９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３５．０ｇ、２７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応が終了したら、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を１Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）とＥｔＯＡｃとに分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、アミド（６．７ｇ）を白色固体として得た。生成物をｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｍＬ）でスラリーにし、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８．８８ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）をさらに加え、混合物を室温でさらに４８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、アミド（９．６ｇ、２工程で収率３８％）を黄褐色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。
（工程２）
工程１で得たアミド（９．６ｇ、３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、０℃でＭｅＭｇＢｒ溶液（３Ｍヘキサン溶液、２８．４ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃で１時間攪拌した。このとき、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）をゆっくりと加え、二相混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３（水溶液）および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ケトン（８．０ｇ）を黄褐色固体として得た。
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２４ｇ、６８ｍｍｏｌ）のスラリーに、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（１．６Ｍヘキサン溶液、４２．３ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで０℃まで冷却した。この混合物に、上の反応で得たケトン（８．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を、添加漏斗で加えた。添加が終わったら、混合物を室温まで加温し、攪拌した。室温で１６時間経過後、水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０から６０：４０の勾配をつけた溶出）で精製し、スチレン（６．４ｇ、２工程で８０％）をオフホワイト色固体として得た。
（工程３）
スキーム１３の工程３に記載したのと似た手順を用い、但し、この実施例の工程２で得たスチレンを用い、メシレートを調製した。
スキーム１３
（工程１）
スキーム１１の工程１に記載したのと似た手順を用い、但し、２−ブロモ−５−フルオロピリジンを用い、スチレンを調製した。
（工程２）
工程１で得たスチレン（４．９ｇ、３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、溶液が青色に変わるまでオゾンを流した（約２０分）。この溶液にＮ２を流した。この溶液に、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加え、ＮａＢＨ４（２．０ｇ、５４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、０℃まで加温し、さらに２時間攪拌した。この後、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）を加え、混合物を室温で１０分間、激しく攪拌した。混合物に１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）を加えて塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０から５０：５０の勾配をつけた溶出）で精製し、アルコール（３．０ｇ、５９％）を淡黄色油状物として得た。
このアルコールの一部（２．６０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦと混合し、３０℃で、酢酸ビニル（４．７６ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）およびＬｉｐａｓｅ ＰＳ−Ｃ Ｉ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．３０ｇ）を加えた。得られた混合物を３０℃で一晩攪拌した。混合物をセライト濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０から５０：５０の勾配をつけた溶出）で精製し、アセテート（１．１８ｇ、３５％）およびアルコール（１．０ｇ、３８％）を得た。
（工程３）
工程２で得たアルコール（０．３０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（０．２６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化メタンスルホニル（０．２７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で１時間攪拌した。Ｅｔ３Ｎ（０．１３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．１３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を０℃でさらに１時間攪拌した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、メシレート（０．４５ｇ、９６％）を淡黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。
表３：スキーム１３に記載した方法と似た方法を用い、以下の臭化物をメシレートに変換した。
スキーム１４
（工程１）
５−ブロモピコリン酸（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）と混合して得た濁った懸濁物に、ＨＣｌジオキサン溶液（４Ｍ、６．８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌しながら、加熱して１６時間還流させた。混合物を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３（水溶液）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、エステル（４．９１ｇ）を白色結晶性固体として得た。
スキーム１１の工程１に記載したのと似た方法を用い、上述のエステルをスチレンに変換した。
（工程２）
工程１で得たエステル（１．５０ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＭｅＭｇＢｒ溶液（３Ｎヘキサン溶液、１０．３ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了したら、溶液を室温まで加温し、２時間攪拌した。この後、クエン酸ナトリウム溶液（２５％（ｗ／ｗ）水溶液）を加え、得られた混合物を室温で１時間、激しく攪拌した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０から７５：２５の勾配をつけた溶出）で精製し、アルコール（１．１ｇ）を透明油状物として得て、これをスキーム１０の工程２に記載した方法を用い、メシレートにした。
スキーム１５
（工程１）
６−ブロモニコチン酸（２．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液に、ジメチルホルムアミド ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（５．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を加熱して、一晩還流させた。還流状態で攪拌しながら、追加のジメチルホルムアミド ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（１０．０ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）を２４時間で２回にわけて加えた。この溶液を還流状態で合計７２時間攪拌し、室温まで冷却した。この溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０から９２：８の勾配をつけた溶出）で精製し、アルコール（１．６８ｇ、５２％）を得た。
（工程２）
スキーム１１に記載したのと似た方法を用い、但し、工程１で得た臭化物を用い、メシレートを調製した。
スキーム１６
スキーム１４の工程１で得たエチルエステルを、スキーム１１に記載したのと似た方法を用い、メシレートに変換した。
スキーム１７
スキーム１７のフルオロベンジルアルコールを、スキーム２０の工程２に記載したのと似た方法を用い、但し、１−（４−フルオロフェニル）エタノールを用い、光学活性なアセテートおよびアルコールに変換した。
スキーム１８
（工程１）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２１．６ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）のスラリーに、０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（１．６Ｍヘキサン溶液、３６．０ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌した。この後、１−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノン（６．００ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を添加漏斗で滴下して加えた。滴下が終わったら、混合物を室温まで加温、一晩攪拌した。水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０から８８：１２の勾配をつけた溶出）で精製し、スチレン（４．３ｇ、７２％）を透明油状物として得た。
（工程２）
スキーム１１の工程２に記載したのと似た方法を用い、但し、このスキームの工程１で得たスチレンを用い、メシレートを調製した。
表４：スキーム１８に記載した方法と似た方法を用い、以下のケトン／スチレンをメシレートに変換した。
スキーム１９
（工程１）
２−ブロモ−５−シアノピリジン（６．３７ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液を加圧管に入れ、トリフルオロホウ酸ビニル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（５．６０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒にＮ２を１０分間流し、得られたスラリーを脱気した。このスラリーにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２（１．１４ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．５１ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を加えた。加圧管を密閉し、混合物を攪拌しながら、８時間で８０℃まで加熱した。次いで、混合物を室温まで加温し、丸底フラスコに移し、減圧下で濃縮した。残渣を水とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０から８０：２０の勾配をつけた溶出）で精製し、スチレン（４．５０ｇ、９９％）を得た。
（工程２）
工程１で得たスチレン（４．５０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を１：１ｔｅｒｔ−ブタノール／水（１５０ｍＬ）と混合した二相混合物に、ＡＤ ｍｉｘβ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（４８ｇ）およびメタンスルホンアミド（３．３ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で激しく２４時間攪拌した。この後、Ｎａ２ＳＯ３（５０ｇ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を２−プロパノールで希釈し、濾紙で濾過した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ１００：０から９５：５の勾配をつけた溶出）で精製し、ジオール（４．４０ｇ、７８％）を得た。
ジオールの一部（１．１７ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）と混合し、これに、トリイソプロピルシリルクロリド（１．３７ｇ、７．１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．２１ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２４時間攪拌した。この後、溶液をＥｔ２Ｏで希釈し、水で洗浄した（２回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０から８５：１５の勾配をつけた溶出）で精製し、シリルエーテル（１．６０ｇ、７０％）を白色結晶性固体として得た。このエーテル（１．６０ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．７５８ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化メタンスルホニル（０．６００ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出しなおした（２回）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０から７５：２５の勾配をつけた溶出）で精製し、メシレート（１．３４ｇ、６７％）を、エナンチオマー混合物として得た（上に図示したエナンチオマーが主生成物で、約６：１）。
スキーム２０
（工程１）
４−ホルミル安息香酸メチル（８ｇ、４８．７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却した。この溶液に、１５分かけてメチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、１６．２ｍＬ、４８．７ｍｍｏｌ、１当量）を滴下して加えた。得られた混合物を１６時間攪拌し、室温まで加温した。反応物に飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて反応を停止させ、有機層を除去し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、粗黄色油状物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ０％から５０％）で精製し、所望の生成物を自由に流動する淡黄色油状物として得た。
（工程２）
工程１で得たラセミ体のアルコール（１．８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１当量）および酢酸ビニル（２．８ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ、３当量）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解した。リパーゼＰＳ（９００ｍｇ）を加え、反応物を３０℃で１６時間加熱した。得られた混合物をシリカのパッドで濾過し、このパッドをＥｔＯＡｃ２００ｍＬで洗浄した。濾液を集め、蒸発させ、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ０％から１００％）で精製し、純粋なアルコールの（Ｒ）体エナンチオマーを得た（エナンチオマー比９９．７：０．３、Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＪカラム、９０：１０ヘキサン：ＩＰＡ、１０．７分（少量生成物）、１３．７分（主生成物））（９００ｍｇ）。
（工程３）
工程２で記載した、純粋なアルコールエナンチオマー（９００ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ、１当量）およびＥｔ３Ｎ（０．８４ｍＬ、５．９９ｍｍｏｌ、１．２当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、ＭｓＣｌ（０．４３ｍＬ、５．４９ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理した。０℃で３０分間、次いで室温で３０分間攪拌した後、反応物を、わずかに酸性の塩水を用いて分配した。有機層を除去し、飽和Ｎａ２ＣＯ３および塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、生成物を白色結晶性固体として得た（１ｇ）。この生成物は、変換されていないアルコールを約１３％含有していた。この物質をさらに精製することなく使用した。
スキーム２１
（工程１）
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３．７ｇ、２１１．２ｍｍｏｌ、２当量）を、攪拌しながらＴＨＦ（１００ｍＬ）に懸濁させた。このカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド懸濁物に、攪拌しながら４−シアノアセトフェノン（１５．４ｇ，１０６．１ｍｍｏｌ、１当量）および炭酸ジエチル（１９．６ｍＬ、１６１．７ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。懸濁物を１６時間攪拌し、この間に、大量の沈殿が生成した。ＴＨＦ（２５０ｍＬ）をさらに加え、反応物をさらに２４時間攪拌した。氷およびＨＣｌ水溶液を合わせた溶液を攪拌し、これに上述のようにして得られた懸濁物を注いだ。反応停止処理をした反応物をＥｔＯＡｃを用いて分配し、有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃで２回以上抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で２回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、暗赤色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ１０％から９０％）で精製し、所望のケトエステルを黄色固体として得た（１４．７ｇ）。
（工程２）
工程１で調製したケトエステル（１０．２ｇ、４７．０ｍｍｏｌ、１当量）を、エタノール（７７ｍＬ）およびＴＨＦ（１２８ｍＬ）の混合物に溶解し、ＮａＢＨ４（８９０ｍｇ、２３．５ｍｍｏｌ、０．５当量）をゆっくりと加えて処理した。２時間攪拌した後、ＮａＢＨ４（８９０ｍｇ、２３．５ｍｍｏｌ、０．５当量）をさらに加え、さらに２時間攪拌した。混合物に３Ｎ ＨＣｌを注意深く加えて酸性にし、３０分間攪拌した。次いで、溶液に３Ｍ ＮａＯＨを加えてｐＨを１４に調整し、１時間攪拌した。加水分解したエステルの溶液に濃ＨＣｌを加えてｐＨを１に調整し、水を加え、有機層を除去した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、ヒドロキシ酸の粗物質を淡橙色油状物として得て、これをさらに精製することなく使用した（９．１ｇ）。
（工程３）
工程２で調製したヒドロキシ酸（９ｇ、４７．１ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。攪拌しながら、３０分間かけてＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、５７ｍＬ、５６．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下して加えた。３０分攪拌した後、反応物を室温まで加温し、１６時間攪拌した。溶液を再び０℃まで冷却し、水で処理し、次いで３Ｎ ＮａＯＨで処理した。反応停止処理をした反応物をＥｔＯＡｃと希釈した塩水とに分配した。有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、黄色油状物を得て、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から２０％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、所望のジオールを流動性の黄色油状物として得た（５．７ｇ）。
（工程４）
ジオール（２３２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。ＴＢＳＣｌ（２１７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびイミダゾール（１３４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応物を１６時間攪拌し、室温まで加温した。反応が終了した反応物をＣＨ２Ｃｌ２と塩水とに分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で再び抽出した。有機抽出物を合わせ、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ０％から１００％）で精製し、モノ−ＴＢＳ保護されたジオールを透明粘性油状物として得た（２４３ｍｇ）。
（工程５）
シリルエーテル（２６３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１当量）およびＥｔ３Ｎ（０．１９ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を、ＭｓＣｌ（０．０８ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理し、１時間攪拌した。反応物をシリカゲルカラムに直接のせ、精製し（ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ０％から８０％）、所望のメシレートを透明膜状物として得た（５１ｍｇ）。
スキーム２２
（工程１）
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３５．４ｇ、９９ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（３００ｍＬ）に懸濁させた。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液３６．３ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。黄色溶液を０℃で攪拌した（１時間）。ケトン（１２ｇ、８２．７ｍｍｏｌ）を加え、得られたスラリーを２５℃で攪拌した（３．５時間）。混合物に水を加えて反応を停止させ、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、濃縮した。残渣をヘキサンと水とに分配した。水層をヘキサンで抽出した。ヘキサン層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。混合物を濾過し、濃縮した。残渣を勾配をつけたフラッシュクロマトグラフィー（１／１ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２：ＳｉＯ２）で精製し、アルケン９．５ｇ（８０％）を無色油状物として得た。
（工程２）
アルケン（９．５ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）およびＡＤ ｍｉｘα（７６ｇ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール／水（１／１、３６０ｍＬ）に入れ、混合物を２５℃で攪拌した（４日間）。混合物を０℃まで冷却し、水（１５０ｍＬ）を加えた。この混合物に、０℃で固体のＮａ２ＳＯ３（７５ｇ）をゆっくりと加えた。この溶液を０℃で攪拌し（１時間）、２５℃で攪拌した（１時間）。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。この溶液を濾過し、濃縮し、ジオール１１．７ｇ（９９％）を粘性ゴム状物として得た。
（工程３）
上述のジオール（１１．７ｇ、６６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８ｇ）を、０℃でＣＨ２Ｃｌ２に入れた。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（７．２ｇ、６３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。この溶液を０℃で１５分間攪拌した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。メシレートをＣＨ２Ｃｌ２から再結晶させた。
スキーム２２Ａ
（工程１）
（Ｒ）−２−フェニル−プロパン−１−オール（１ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．８２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を０℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル（０．６３ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を攪拌しながら室温まで加温した。２時間後、反応物をＣＨ２Ｃｌ２と１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）とに分配した。有機層を除去し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、メシレートを黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく使用した（１．６６ｇ）。
（工程２）
工程１で調製したメシレート（１．６６ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を、ヨウ素（９８５ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）およびビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン（２ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）で処理した。暗状態で１６時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３（２ｇ）およびＮａＨＳＯ３（７００ｍｇ）の水溶液を攪拌し、これに上述の反応物を注いだ。０．５時間攪拌したら、有機層を除去し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、粗油状物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配をつけた溶出、ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ０％から２５％）で反応させ、ヨウ化アリールを無色油状物として得た（１．７３ｇ）。
（工程３）
工程２で調製したヨウ化アリール（１．７３ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（７．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）をアセトン（８０ｍＬ）に入れ、還流状態で１６時間加熱した。反応物をＥｔ２Ｏと水とに分配し、有機層を除去した。水層をＥｔ２Ｏで抽出した。エーテル層を合わせた後、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、二ヨウ化物を黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく使用した（１．８６ｇ）。
スキーム２２Ｂ
（工程１）
上述の酸（１０ｇ、６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１５ｇ）、ＨＯＢＴ（１０．６ｇ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（２５ｇ）およびＮ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（７．６５ｇ）をＣＨ３ＣＮに入れ、２５℃で１８時間攪拌した。この溶液をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ２０−４０％、ＳｉＯ２）で精製し、アミド１０．４ｇ（６１％）を黄色油状物として得た。
（工程２）
上述のアミド（１０．４ｇ、５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に入れ、０℃まで冷却した。メチルマグネシウムブロミド（３Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液２６．５ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。添加した後、反応物を０℃で１時間攪拌した。この溶液に１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）をゆっくりと加えて反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮し、ケトン７．８ｇ（９７％）を無色固体として得た。
スキーム２２Ｂの工程２で得たケトンを、スキーム２２に概説した手順にしたがって、メシレートに変換した。
スキーム２２Ｃ
スキーム２２Ｂに示したのと似た様式で、適切な置換カルボン酸を用い、スキーム２２Ｃのメシレートを調製した。
スキーム２２Ｄ
スキーム２２に示したのと似た様式で、適切なＡＤ ｍｉｘ試薬の鏡像体を用い、スキーム２２Ｄのメシレートを調製した。
スキーム２３
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゾニトリル（５ｇ、３４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４．５ｇ）をＤＣＭに入れ、０℃まで冷却した。この溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（４．１ｇ）を滴下して加えた。この溶液を０℃で３０分間攪拌した。この溶液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して黄色固体を得た。残渣をジエチルエーテルから再結晶させ、メシレート６．９２ｇ（９０％）を白色固体として得た。
スキーム２４
還流コンデンサを取り付け、メタンスルホン酸（９ｍＬ、１３９．４ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＣＨ２Ｃｌ２（３２５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、２−ベンジルアミノ−エタノール（１８．８ｍＬ、１３２．３ｍｍｏｌ、１当量）をゆっくりと加えた。得られた混合物を５分間撹拌し、次いで、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２１ｍＬ、２３０．２ｍｍｏｌ、１．７当量）をゆっくりと加えた。２時間後、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）に、反応物をゆっくりと注いだ。有機層を除去し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、淡橙色油状物を得て、これを短行程蒸留（ｓｈｏｒｔ ｐａｔｈ ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）で処理し、１−１（２４ｇ）を透明油状物として得た（約１ｍｍＨｇ、１３２℃）。
スキーム２５
（工程１）
上述のアミン（２００ｇ、０．８６ｍｏｌ−スキーム２４で以下に記載する合成法）に、エポキシド（１４０ｇ、０．８６ｍｏｌ−スキーム１で以下に記載する合成法）を加えた。反応物を希釈せずにそのままで１００℃まで加熱し、一晩撹拌した。室温まで冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（２−８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で直接精製し、アルコール（３１０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を得た。
（工程２）
工程１で合成したアルコール（２５．８ｇ、６６ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１８０ｍＬ）と混合し、これにＴＥＡ（２３１ｍｍｏｌ、３２ｍＬ）を加えた。反応物を０℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル（７９ｍｍｏｌ、６．１ｍＬ）を加えた。冷却浴をはずし、２時間撹拌した。４−アミノ−３−クロロフェノール（１７．８ｇ、９９ｍｍｏｌ）を加え、還流するまで加熱した。１８時間還流させた後、反応物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２２５ｍＬ）および２Ｎ ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（７５ｍＬ）に入れた。２時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに入れ、飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０分間で、０−４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、アニリン（２２．３ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）を得た。
（工程３）
工程２で得たアニリン（２２．３ｇ、５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）と混合し、これにＴＥＡ（１８ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃まで冷却し、ジブロモトリフェニルホスフィン（３２．７ｇ、７８ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴をはずし、反応物を３時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０分で、０−４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、ピペラジン（１５ｇ、３６ｍｍｏｌ）を得た。
（工程４）
工程３で得たピペラジン（４．３０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３５ｍＬ）と混合し、これにＫ２ＣＯ３（３．６３ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）および２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．から入手可能）（２．７４ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃まで加熱し、１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水を加えた。ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄した。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３０分で、０−４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、実施例１を得た（４．１９ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）。
（工程５）
実施例１（０．６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）と混合し、これに１−クロロエチルクロロホルメート（０．２ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）およびプロトンスポンジ（ｐｒｏｔｏｎ ｓｐｏｎｇｅ）（０．０５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２．５時間攪拌し、減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、還流するまで加熱した。１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに入れ、飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄した。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（２０分で、５−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、実施例２を得た（０．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）。
スキーム２５．１
（工程１）
４−シアノスチレン（１２．５ｇ、９７ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール／水１：１（９６８ｍＬ）と混合し、０℃でＡＤ ｍｉｘβ（１３５ｇ）を加えた。２４時間攪拌している間に、冷却浴をなくさせた。反応物を０℃まで冷却し、亜硫酸ナトリウム（約４０ｇ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０分で、０−５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、ジオールを得た（１１．９ｇ）。
（工程２）
工程１で得たジオール（１１．９ｇ、７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３５０ｍＬ）と混合し、室温で、ＴＥＡ（１０．２ｍＬ）、ジブチルオキソスタンナン（０．３６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（１３．９ｇ、７３ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間攪拌している間に、冷却浴をなくさせた。反応物を１Ｎ ＨＣｌ、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して白色固体（２１ｇ）を得て、これをさらに精製することなく直接使用した。
（工程３）
工程２で調製したトシレート（２１ｇ、６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２１０ｍＬ）と混合し、これに１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を加えた。３時間激しく攪拌した。この反応物にＤＣＭを加え、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０分で、０−２５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、エポキシド（８．２ｇ、５６ｍｍｏｌ）を得た。
（工程４）
工程３で調製したエポキシド（８．２ｇ、５６ｍｍｏｌ）に、スキーム２４で調製したＮ−ベンジルアミン（１４．５ｇ、６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃まで加熱し、２４時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（３０分で、０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、アルコール（１９．４ｇ、５１ｍｍｏｌ）を得た。
（工程５）
工程４で調製したアルコールを、スキーム２５の工程２の条件で反応させ、ジアミン生成物を得た。
（工程６）
工程５で調製したジアミンを、スキーム２５の工程３の条件で反応させ、ピペラジン（実施例２ａ）を得た。
（工程７）
実施例２ａをスキーム２５の工程４の条件で反応させ、実施例２ｂを得た。
（工程８）
工程７で調製した実施例２ｂを、スキーム２５の工程５の条件で反応させ、実施例２ｃを得た。
必要なスチレンオキシドを用い、スキーム２５に記載したのと似た手順を用い、以下のピペラジンコア部分を調製した。
スキーム２６
（工程１）
（Ｓ）−プロパンジオール（４．８９ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）と混合し、−２０℃（ＣＯ２／エチレングリコール浴）で、ＴＥＡ（１１．２ｍＬ、８０．３ｍｍｏｌ）を加え、次いでｐ−トルエンスルホニルクロリド（１２．３ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（２６ｍＬ）とを混合したものを３０分間かけて滴下して加えた。２６時間攪拌している間に、冷却浴をなくさせた。ＤＣＭを加え、反応物を１Ｎ ＨＣｌ、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（４０分で、０−４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、トシレートを得た（８．３７ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）。
（工程２）
工程１で得たトシレート（８．３７ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２０ｍＬ）と混合し、０℃で、３，４−２Ｈ−ジヒドロピラン（６．３８ｇ、７６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．６９ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を加えた。１９時間攪拌している間に、冷却浴をなくさせた。ＤＣＭを加え、飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３５分で、０−２５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、ＴＨＰ保護されたアルコールを得た（７．８５ｇ、２５ｍｍｏｌ）。
（工程３）
工程２で得た、ＴＨＰ保護されたアルコール（１．０２ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）と混合し、これにスキームＹの工程３で得たピペラジン（１．１７ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．６８ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃まで加熱し、２０時間攪拌した。室温まで冷却し、塩水を加えた。ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄した。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０分で、０−２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、次いで１０分で、２０−３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、実施例３を得た（０．８６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）。
（工程４）
工程３で得た実施例３を、スキーム２５の工程で５の条件で反応させ、実施例４を得た。
実施例５を、実施例３と似た様式で、但し、スキーム２６の工程１で、（Ｓ）−プロパンジオールの代わりに（Ｒ）−プロパンジオールを用いて調製した。
実施例６を、実施例４と似た様式で、但し、スキーム２６の工程１で、（Ｓ）−プロパンジオールの代わりに（Ｒ）−プロパンジオールを用いて調製した。
スキーム２７
（工程１）
スキーム２５の工程３で調製したピペラジン（０．２１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）と混合し、これにブロモ酢酸エチル（０．０８ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、反応物を塩水に加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、実施例７（０．１６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を得た。
（工程２）
実施例７（０．１４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦと混合し、−７８℃で、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ Ｅｔ２Ｏ、０．３８ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。冷却浴をはずし、反応物を２時間攪拌した。この反応物に、２５％クエン酸ナトリウム（５ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を合わせ、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、実施例８を得た（０．１２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）。
（工程３）
実施例８（１．２２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）と混合し、室温で、プロトンスポンジ（０．１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および１−クロロエチルクロロホルメート（０．３３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌し、反応物を減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ（８ｍＬ）を加え、還流下で１時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭを加えた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（２５分で、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、実施例９を得た（０．８６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）。
スキーム２８
（工程１）
加圧管中、スキーム２５の工程３で調製したピペラジン（０．２６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）と混合し、これにエチル−α−ブロモイソブチレート（０．１１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．２４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。加圧管を密閉し、８０℃で１８時間加熱した。室温まで冷却し、反応物を水に加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（１５分で、０−２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、実施例１０を得た（０．２５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）。
（工程２）
実施例１０（０．２４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．１ｍＬ）と混合し、室温で、ＬｉＢＨ４（０．０１５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。ＥｔＯＨ（０．２２ｍＬ）を滴下し、反応物を１８時間攪拌した。この反応混合物に１Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加え、混合物を５分間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、実施例１１を得た（０．２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）。
（工程３）
実施例１１（０．２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）と混合し、０℃で３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．０７８ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．０８６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間攪拌している間に、冷却浴をなくさせた。反応物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（０−２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、実施例１２を得た（０．２０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）。
（工程４）
実施例１２をスキーム２５の工程５の条件で反応させ、実施例１３を主生成物として得て、フェノールを副生成物として得た。
スキーム２９
（工程１）
参考文献Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８５、４１、５４１−５４６にしたがって、（Ｓ）−乳酸エチルをトシレートに変換した。
（工程２）
スキーム２５の工程３で得たピペラジン（３．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）と混合し、これに工程１で調製したトシレート（３．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加え、次いで炭酸カリウム（２．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃まで加熱し、１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、反応物を塩水に注いだ。ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を合わせ、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（２５分で、０−３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、実施例１４を得た（３．６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）。
（工程３）
実施例１４（３．６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１７．５ｍＬ）と混合し、ＬｉＢＨ４（０．２３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を３０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（２５分で、０−５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、実施例１５を得た（２．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）。
（工程４）
実施例１５をスキーム２８の工程３と同じ条件で反応させ、実施例１６を得た。
（工程５）
実施例１６をスキーム２５の工程５と同じ条件で反応させ、実施例１７を得た。
実施例６と同様の様式で、但し、スキーム２５の工程３のピペラジンの代わりに、スキーム５０の工程６で合成したピペラジンを使用し、実施例１８を調製した。
実施例４と同様の様式で、但し、スキーム２５の工程３のピペラジンの代わりに、スキーム５０の工程６で合成したピペラジンを使用し、実施例１９を調製した。
スキーム３０
（工程１）
２−メトキシエタノール（９．６ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、０℃でＮａＨ（油中６０％、４．８ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１５分間攪拌した。この溶液に、５−フルオロ−２−ニトロベンゾニトリル（１５．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この溶液を室温まで加温し、周囲温度で４８時間攪拌した。この溶液をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０から１０：９０の勾配をつけた溶出）で精製し、エーテル（２１．７ｇ、９５％）を淡黄色液体として得た。
（工程２）
工程１で得たニトロ化合物（１８ｇ、８１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ４：１（１００ｍＬ）溶液を、２個の加圧容器に分け、溶液にＮ２を１０分間流し、脱気した。それぞれの容器に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を加え、容器を密閉した。容器をＨ２（２０ｐｓｉ）で加圧し、容器を室温で２０分間振とうした。容器にＮ２を流し、セライト濾過によって触媒を除去し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０から２０：８０の勾配をつけた溶出）で精製し、アニリン（１４．３ｇ、９２％）を淡黄色固体として得た。
（工程３）
スキーム２５の工程１で得たアルコール（５．５２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３０ｍＬ）溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（５．０ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化メタンスルホニル（１．３３ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、２時間かけて室温までゆっくりと加温した。この後、工程２で得たアニリン（３．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を還流するまで加熱した。還流下で１６時間経過後、この溶液を室温まで冷却し、周囲温度でさらに４８時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３（水溶液）とに分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０から７５：２５の勾配をつけた溶出）で精製し、アニリン（６．５ｇ、８１％）を淡黄色油状物として得た。
（工程４）
工程３で得たアニリン（６．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．９７ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で一晩攪拌した。この後、この溶液を濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３（水溶液）とＣＨ２Ｃｌ２とに分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０から４５：５５の勾配をつけた溶出）で精製し、中間体であるアルコールを得た（約５．４ｇ）。このアルコール（５．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（３．９０ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリフェニルホスフィンジブロミド（７．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３時間攪拌した。混合物を室温まで加温し、さらに４８時間攪拌した。この後、この混合物にＮａＨＣＯ３（水溶液）を加え、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０から１１：８９の勾配をつけた溶出）で精製し、実施例２０（５ｇ）を得た。
（工程５）
工程４で得た実施例２０（１．３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液に、１−クロロエチルクロロホルメート（０．３３ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。１−クロロエチルクロロホルメート（０．０３ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温でさらに１６時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣にＭｅＯＨを加え、得られた溶液を１時間攪拌しながら、還流するまで加熱した。この溶液を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３（水溶液）とに分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ溶液）１００：０：０から９３：７：１の勾配をつけた溶出）で精製し、実施例２１を得た（４００ｍｇ、３８％）。
スキーム３１
（工程１）
実施例２０（２．５３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、０℃でＢＢｒ３（０．７８ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温まで加温し、１時間攪拌した。得られた赤色溶液に、１Ｍ ＮａＯＨを加え、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物をＮａＨＣＯ３（水溶液）とＣＨ２Ｃｌ２とに分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０から２５：７５の勾配をつけた溶出）で精製し、実施例２０ａを得た。
（工程２）
上述のアルコール（２．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液に、１−クロロエチルクロロホルメート（１．２ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１時間攪拌した。１−クロロエチルクロロホルメート（０．３０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）をさらに加え、この溶液を室温でさらに１６時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣にＭｅＯＨを加え、溶液を１時間攪拌しながら、還流するまで加熱した。この後、溶液を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３（水溶液）とに分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ溶液）１００：０：０から９３：７：１の勾配をつけた溶出）で精製し、実施例２２を得た（８００ｍｇ、５０％）。
スキーム３２
（工程１）
ＮａＨ（油中６０％）（７．２ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）でスラリーにし、０℃で無水ＭｅＯＨ（５．８ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。滴下が終了したら、得られた混合物を０℃でさらに２０分間攪拌した。このスラリーを、５−フルオロ−２−ベンゾニトリル（２５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にカニューレでゆっくりと加えた。この緑色溶液を室温までゆっくりと加温し、一晩攪拌した。水をゆっくりと加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０から６０：４０の勾配をつけた溶出）で精製し、ニトロ化合物（２３．２ｇ、８７％）を淡黄色固体として得た。
（工程２）
加圧容器中、工程１で得たニトロ化合物（６．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ４：１（１５０ｍＬ）溶液にＮ２を１０分間流し、脱気した。この溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加えた。容器を密閉し、Ｈ２で２５ｐｓｉまで加圧した。次いで、この容器を室温で２０分間振とうした。反応が終了したら、容器にＮ２を流した。混合物をセライト濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０から６０：４０の勾配をつけた溶出）で精製し、アニリン（６．４ｇ、１００％）を淡黄色固体として得た。
（工程３）
スキーム５０の工程３で得たアルコール（２７．３ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３００ｍＬ）溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（１８．５ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化メタンスルホニル（９．６０ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌しながら、室温までゆっくりと加温した。工程２で得たアニリン（１３．０ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を攪拌しながら、還流するまで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出しなおした（２回）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０から７５：２５の勾配をつけた溶出）で精製し、ジアミン生成物（２８．７ｇ、８０％）を黄色油状物として得た。
（工程４）
工程３で得たＴＨＰエーテル（２８．６ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸（６．５２、６７．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で５．５時間攪拌した。この溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣（約２４．１ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（４００ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。この溶液にＥｔ３Ｎ（１４．５ｇ、１４４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィンジブロミド（３６．５ｇ、８６．４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を攪拌しながら１時間かけて室温までゆっくりと加温し、６０℃まで６時間かけて加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、周囲温度でさらに４８時間攪拌した。この後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３（水溶液）とに分配し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ９０：１０から６０：４０の勾配をつけた溶出）で精製し、ピペラジン（１９．２ｇ、８４％）を黄色泡状物として得た。
（工程５）
工程４で得たメチルエーテル（１．３５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、０℃でＢＢｒ３（０．４８ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌しながら、４時間かけて室温までゆっくりと加温した。ＢＢｒ３（０．４８ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）をさらに加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）にゆっくりと注いだ。注ぎ終わったら、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０から５０：５０の勾配をつけた溶出）で精製し、フェノール（１．２ｇ、９１％）を黄色泡状物として得た。
フェノール（１．２０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＫＨ（油中３０％、０．６２ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で２０分間攪拌した。この混合物に、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．３０ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１５分間攪拌した後、周囲温度でさらに１６時間攪拌した。この後、混合物に水をゆっくりと加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および塩水で順に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０から５０：５０の勾配をつけた溶出）で精製し、実施例２３ａを得た（１．３３ｇ、８３％）。
（工程６）
ベンジルアミン（１．２０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、１−クロロエチルクロロホルメート（４９０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を還流するまで２時間加熱した。この後、１−クロロエチルクロロホルメート（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を攪拌しながら、さらに１時間、還流するまで加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残渣にＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を還流するまで１時間加熱した。この溶液を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３（水溶液）とに分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ溶液）１００：０：０から９５：５：１の勾配をつけた溶出）で精製し、実施例２３（６９０ｍｇ）および実施例２３ａ（３０ｍｇ）を得た。
スキーム３２．１
（工程１）
スキーム３２の工程４で得たピペラジン（８．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液に、３Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（５３ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を攪拌しながら、４日間、還流するまで加熱した。この後、有機溶媒を減圧下で除去し、水層のｐＨを８．５まで調整した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０から３０：７０の勾配をつけた溶出）で精製し、中間体であるカルボン酸（３．６ｇ）を得た。
上述の酸（３．４６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２スラリーに、塩化オキサリル（１．１５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＭＦ（１滴）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、酸塩化物（約８．２ｍｍｏｌ）を得、これを無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この溶液に、ジエチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ、２４．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６．２ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。この後、この溶液をＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０から５０：５０の勾配をつけた溶出）で精製し、実施例２３ｂ（３．７０ｇ）を得た。
（工程２）
実施例２３ｂ（３．６５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、１−クロロエチルクロロホルメート（１．７５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。この溶液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、還流するまで１時間加熱した。この溶液を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３（水溶液）とに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ（水溶液）１００：０：０から９０：１０：１の勾配をつけた溶出）で精製し、実施例２３ｃ（２．６ｇ）を得た。
スキーム３３
（工程１）
上述のジアミンを、スキーム３２の工程３に記載したのと似た方法を用いて調製した。
（工程２）
上述のピペラジンを、スキーム３２の工程４に記載したのと似た方法を用い、但し、このスキームの工程１で得たジアミンを用い、調製した。
（工程３）
工程２で得たピペラジン（７．６４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液に、クロロギ酸アリル（３．３ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（４．７３ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を加熱し、１６時間還流させた。クロロギ酸アリル（１．７０ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（２．４７ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）をさらに加え、この溶液を還流下でさらに３時間攪拌した。この溶液を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０から７０：３０の勾配をつけた溶出）で精製し、カルバミン酸アリルを得た（６．８５ｇ、９１％）。
上述の方法で得たカルバミン酸塩の一部分（２．３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、０℃でＢＢｒ３（３．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで加温し、１６時間攪拌した。この混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加え、混合物を室温で激しく１時間攪拌した。この後、クロロギ酸アリル（１．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１．５時間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３（水溶液）とに分配し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０から７０：３０の勾配をつけた溶出）で精製し、遊離フェノール（０．４５ｇ）および炭酸アリル（１．７ｇ）を得た。
炭酸アリル（１．７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液を、ＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ、２．６ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を室温で１．５時間攪拌した。この溶液に、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）をゆっくりと加え、ｐＨを６．５に調整し、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０から７０：３０の勾配をつけた溶出）で精製し、フェノール（約１．３０ｇ）を得た。
（工程４）
加圧管中、工程３で得たフェノール（１．７５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート（スキーム２６の工程２で調製、２．２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。この管を密閉し、混合物を攪拌しながら、１６時間で１００℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、丸底フラスコに移し、濃縮した。残渣を水とＣＨ２Ｃｌ２とに分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０から５５：４５の勾配をつけた溶出）で精製し、エーテルを得た（１．４２ｇ、収率５８％）。
上述のエーテル（１．４２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ１：１混合物に溶解し、この溶液に、ジエチルアミン（３８ｇ、５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）および三ナトリウムトリフェニルホスフィン３，３’，３”−トリスルホネート（Ａｌｄｒｉｃｈ）（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。この後に、混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ（水溶液）１００：０：０から９７：２．５：０．２５の勾配をつけた溶出）で精製し、アミンを得た（１．１６ｇ、収率９８％）。
上述のアミン（１．１６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．８８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。この溶液を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３（水溶液）とに分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ（水溶液）１００：０：０から９０：１０：１の勾配をつけた溶出）で精製し、ピペラジンを得た。
スキーム３４
（工程１）
出発物質のニトリル（１０．３ｇ、３１．０ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）溶液を攪拌しながら、３Ｍ ＮａＯＨ（６０ｍＬ）を加えた。反応物を９０℃の油浴で４時間加熱し、この時点で油浴をはずし、溶液を室温まで冷却した。反応物を１６時間放置した後、ロータリーエバポレーターで容積を約２分の１まで減らした。粗加水分解生成物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．９８ｇ、３２．０ｍｍｏｌ、１．０３当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を加え、反応物を３時間攪拌した。反応物にＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、反応物に３Ｎ ＨＣｌを加え、ｐＨを１〜２に調整した。水層を除去し、有機層を塩水で３回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、所望なＢｏｃ−保護されたアミノ酸（１４ｇ）を暗黄褐色泡状物として得て、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
（工程２）
安息香酸（３ｇ、６．６５ｍｍｏｌ、１当量）およびピリジン（２．２ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。攪拌しながら、フッ化シアヌル酸（１．２ｍＬ）を滴下して加えた。１時間後、ピリジン（２．２ｍＬ）およびフッ化シアヌル酸（１．２ｍＬ）をさらに加え、反応物をさらに２時間攪拌した。この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３の冷溶液に注いだ。有機層を除去し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。２つの有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、酸フッ化物を橙色泡状物として得て、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
粗酸フッ化物の半分量をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。この溶液にｉＰｒ２ＮＥｔ（１．７ｍＬ、９．９７ｍｍｏｌ、３当量）を加え、次いで、塩酸メチルアミン（４４９ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応物を１６時間攪拌し、室温まで加温し、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。有機層を除去し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。２つの有機抽出物を合わせた後、揮発物質を減圧下で除去し、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１０カラム容積で、ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ０％から１００％）で精製し、実施例２５（１．０２ｇ）を透明粘性油状物として得た。
（工程３）
実施例２５（１．０２ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を撹拌し、これに、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。３日後、ＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の混合物に、反応物をゆっくり注いだ。反応停止処理をした反応物を３時間攪拌し、有機層を除去した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。３つの有機抽出物を合わせ、蒸発させて粗残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、ＭｅＯＨ０％から４０％）で精製し、実施例２５ａ（７５０ｍｇ）を黄色固体として得た。
上述の方法を用い、工程２で塩酸メチルアミンを種々のアミンに換え、以下のピペラジンコア化合物を調製した。
スキーム３５
（工程１）
スキーム３４の工程１で調製した、Ｂｏｃ−保護されたアミノ酸（９００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ−メチルモルホリン（６６０μＬ、６．００ｍｍｏｌ、３当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。攪拌しながらクロロギ酸イソブチル（３３７μＬ、２．６０ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下し、反応物を１．５時間かけて室温までゆっくりと加温した。減圧アダプター付のフィルターをフラスコに取り付け、０℃まで冷却し、エタノールアミン（２４１μＬ、４．００ｍｍｏｌ、２当量）とＴＨＦ（５ｍＬ）とを入れた。混合した無水反応物を攪拌しながら、エタノールアミン溶液に濾過して入れた。２時間後、反応物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。水層を除去し、有機層を塩水で洗浄し、蒸発させて粗残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ１５％から１００％の勾配をつけたもの）で反応させ、実施例２６を透明膜状物として得た（６６０ｍｇ）。
（工程２）
実施例２６（６３０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を３Ｎ ＨＣｌ（７ｍＬ）で処理し、３０分攪拌した。３Ｎ ＨＣｌ（８ｍＬ）をさらに加え、反応物を１６時間攪拌した。反応物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて分配した。有機層を除去し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水層に残った固体を濾別し、ＭｅＯＨに溶解し、２つの有機抽出物を合わせ、蒸発させ、粗残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、ＭｅＯＨ０％から４０％）で反応させ、実施例２７を透明膜状物として得た。
スキーム３６
２−ブロモ−４’メチルアセトフェノン（２９．９ｇ、１４０．３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１４０ｍＬ）溶液に、０℃で、（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（１Ｍトルエン、２８ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。トルエン（５０ｍＬ）をさらに用い、反応物に残存するオキサザボロリジンを洗浄した。攪拌しながら、ボランジメチルスルフィド錯体（２Ｍ ＴＨＦ、４２ｍＬ、８４．２ｍｍｏｌ、０．６当量）を滴下し、得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、室温で１．５時間攪拌した。メタノール（２８ｍＬ）を滴下し、反応停止処理をした反応物を３０分間攪拌し、蒸発させ、淡黄色油状物を得た。得られたブロモアルコールをＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）に溶解し、３Ｍ ＮａＯＨ（３００ｍＬ）で処理した。３時間攪拌した後、有機層を除去し、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて淡黄色油状物を得て、これを短行程蒸留（１３０℃、約１０ｍｍＨｇ）で処理し、表題化合物を透明油状物として得た（１７ｇ）。
スキーム３７
（工程１）
ピペラジン（４．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２．９ｇ、１３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）に入れ、溶液を２５℃で攪拌した（５時間）。この溶液を濃縮した。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０−２５％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製し、Ｂｏｃ保護されたピペラジン５．１ｇ（９７％）を得た。
（工程２）
Ｂｏｃ保護されたピペラジン（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、アセトアミド（５８０ｍｇ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（５２ｍｇ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３／１、４０ｍＬ）に入れた。この溶液を２５℃で１７時間攪拌した。ＴＬＣ分析（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４／１）を行うと、加水分解は終了していなかった。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５０ｍｇ）およびアセトアミド（５００ｍｇ）を加え、この溶液を６５℃まで加熱した（４．５時間）。ＴＬＣ分析を行うと、出発物質は、消費されていた。この溶液を冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、０−３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、ピペラジン１ｇ（１００％）を褐色油状物として得た。
（工程３）
Ｂｏｃ保護されたピペラジン（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に入れた。ＴＦＡを２５℃で加え、得られた溶液を２５℃で攪拌した（１２時間）。溶液を蒸発させた。残渣を２Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）とＥｔＯＡｃとに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。混合物を濾過し、濃縮し、実施例２９のピペラジン０．６５ｇ（８４％）を固体として得た。
スキーム３８
（工程１）
上述のアルコール（１６ｇ、４１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０．４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を、０℃で１，２−ＤＣＥ（１３０ｍＬ）に入れた。塩化メタンスルホニル（４．９ｇ、４３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた溶液を２５℃で攪拌した（２時間）。４−アミノ−３−フルオロフェノール（５．７ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を還流下で加熱した（８５℃、１２時間）。溶液を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、濃縮して褐色油状物を得た。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）で精製し、ＴＨＰ保護されたアニリン１７．９ｇ（８７％）を粘性ゴム状物として得た。
（工程２）
ＴＨＰ保護されたアルコール（１７．９ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびＰＴＳＡ（８．５ｇ）をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）に入れ、溶液を２５℃で攪拌した（１２時間）。溶液を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３（水溶液）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）で精製し、アルコール７．１５ｇ（４８％）を黄色ゴム状物として得た。
（工程３）
上述のアルコール（７．１５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４．３７ｇ）を、０℃でＤＣＭ（１００ｍＬ）に入れた。この溶液に、０℃でトリフェニルホスフィンジブロミド（１０．１８ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃で１時間攪拌した。反応物に飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加えて反応を停止させた。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）で精製し、ピペラジン５．５ｇ（８１％）を無色泡状物として得た。
（工程４）
上述のフェノール（３ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）、ＢｒＣＨ２ＣＨ２ＯＴＨＰ（１．９８ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２．６１ｇ）およびＮａＩ（０．２３ｇ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に入れ、得られた溶液を１００℃で攪拌した（１２時間）。この溶液をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して褐色油状物を得た。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）で精製し、実施例３０ １．８ｇ（４５％）を泡状物として得た。
（工程５）
実施例３０（１．８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびプロトンスポンジ（１４７ｍｇ）を、２５℃でＤＣＭ（２０ｍＬ）に入れた。１−クロロエチルクロロホルメート（０．６５ｍＬ）を加え、得られた溶液を２５℃で２時間攪拌した。溶液を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨに入れ、還流下（６５℃）で１時間加熱した。溶液を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して褐色油状物を得た。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、ＳｉＯ２）で精製し、実施例３１ ０．５４ｇ（４５％）を泡状物として得た。
スキーム４０
（工程１）
（Ｒ）−アラニノール（１７．５ｇ、２３３ｍｍｏｌ）、ＰｈＣＨＯ（３０ｇ、２８０ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（４０ｇ）をＤＣＭに入れ、２５℃で１９時間攪拌した。この溶液を濾過し、濃縮して黄色固体を得た。残渣をＭｅＯＨに入れ、０℃まで冷却した。０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（１１ｇ、２８８ｍｍｏｌ）を何回かに分けて溶液に加えた（気体発生）。加えた後、溶液を２５℃で１８時間攪拌した。この溶液を濃縮し、残渣に３Ｍ ＨＣｌ（水溶液）を注意深く加え、反応を停止させた（気体発生／発熱）。酸性水層をＥｔ２Ｏで抽出した（２００ｍＬ×４回）。水層を０℃まで冷却し、ペレット状のＮａＯＨを加えて塩基性にした（ｐＨ＝１１〜１２）。水層をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮し、アミノアルコール３０．４ｇ（７９％）を白色固体として得た。
（工程２）
上述のアミノアルコール（２０ｇ、１２１ｍｍｏｌ）、ＰＴＳＡ（２８ｇ、１４５ｍｍｏｌ）およびＤＨＰ（２０．３ｇ、２４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭに入れ、２５℃で１７時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣をＫ２ＣＯ３／水溶液（５０ｇ／２００ｍｌ）で洗浄した。混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０−１０％ＭｅＯＨ、ＳｉＯ２）で精製し、ＴＨＰ保護されたアルコール３０ｇ（定量的）を黄色油状物として得た。
（工程３）
密閉管中、上述のＴＨＰ保護されたアルコール（１８ｇ、７２ｍｍｏｌ）およびエポキシド（１０ｇ、７２ｍｍｏｌ）を希釈せずにそのままで１００℃で１８時間加熱した。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）で精製し、アミノアルコール１０．６ｇ（３８％）を黄色油状物として得た。
（工程４）
上述のアミノアルコール（１０．６ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．９ｇ、３９ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１００ｍＬ）に入れ、この溶液を０℃まで冷却した。この溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（２．３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１５分後、Ｅｔ３Ｎ（５．５ｇ）および４−アミノ−３−クロロフェノール（４．５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）をさらに加え、得られた溶液を８５℃で３時間加熱した。この溶液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して褐色油状物を得た。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）で精製し、アニリン１３．３ｇ（９５％）を粘性油状物として得た。
（工程５）
上述のＴＨＰ保護されたアルコール（１３．３ｇ、２６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）および３Ｎ ＨＣｌ（水溶液）（４０ｍＬ）に入れ、得られた溶液を２５℃で３時間攪拌した。溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層が塩基性（ｐＨ＝８）になるまで、固体のＮａ２ＣＯ３を加えた（気体発生）。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）で精製し、アルコール９．１ｇ（８２％）を粘性油状物として得た。
（工程６）
上述のアルコール（９．１ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３ｇ）を、０℃でＤＣＭ（１００ｍＬ）に入れた。トリフェニルホスフィンジブロミド（１１．２ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この溶液を２５℃まで加温し、２５℃で１時間攪拌した。溶液を濃縮した。残渣およびＥｔ３Ｎ（５．９ｍＬ）をＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）に入れ、溶液を９０℃で１８時間加熱した。この溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して褐色油状物を得た。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）で精製し、２，６−置換ピペラジン２．１ｇ（２４％）および２，５−置換ピペラジン２．９ｇ（３４％）を泡状物として得た。
スキーム４１
（工程１）
上述の２，５−二置換ピペラジン（２．９ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に入れ、０℃まで冷却した。水素化カリウム（３０重量％油分散物、１．４ｇ）を０℃で加えた。この溶液を０℃で１５分間攪拌した。臭化物（２．２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を２５℃まで加温し、２５℃で２時間攪拌した。反応物に水を加えて反応を停止させた（気体発生）。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）で精製し、ＴＨＰ保護されたアルコール３．３５ｇ（８８％）を黄色油状物として得た。
（工程２）
ＴＨＰ保護されたアルコール（３．３５ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）、プロトンスポンジ（４００ｍｇ）および１−クロロエチル−クロロホルメート（１．５６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５０ｍＬ）に入れ、９０℃で２時間加熱した。この溶液を２５℃でさらに１８時間攪拌した。溶液を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨに入れ、８５℃で１時間加熱した。４Ｍ ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）を加え、得られた溶液を８５℃で２時間加熱した。溶液を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）とＥｔＯＡｃとに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して褐色油状物を得た。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ＳｉＯ２）で精製し、実施例３２ ６６０ｍｇ（２９％）を黄色泡状物として得た。
スキーム４２
（工程１）
スキーム４１の工程１に概説した手順にしたがって、２，６−置換ピペラジン（スキーム４０の工程６、２．０４ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を用い、ＴＨＰ保護されたアルコール１．９２ｇ（７２％）を黄色油状物として得た。
（工程２）
スキーム４１の工程２に概説した手順にしたがって、上述のＴＨＰアルコール（１．９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を用い、実施例３３ ０．６８ｇ（５３％）を泡状物として得た。
スキーム４３
スキーム４０に記載したのと類似の様式で、工程３（スキーム４３）で（Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−オキシランを用い、２，６−置換ピペラジンおよび２，５−置換ピペラジンを調製した。
スキーム４４
（工程１）
フェノール（３．３ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、ＢｒＣＨ２ＣＨ２ＯＴＨＰ（２．５ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２．７ｇ）およびＮａＩ（２３０ｍｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に入れ、３０時間で１００℃まで加熱した。混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して褐色油状物を得た。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）で精製し、ＴＨＰ保護されたアルコール２．７６ｇ（６４％）を泡状物として得た。
（工程２）
上述のＴＨＰ保護されたアルコール（２．７６ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、１−クロロエチル−クロロホルメート（１．２５ｇ）およびプロトンスポンジ（３００ｍｇ）をＤＣＥ（４０ｍＬ）に入れ、９０℃で２時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣をＭｅＯＨに入れた。溶液を８５℃で１時間加熱した。溶液を濃縮した。残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）とに分配した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して褐色油状物を得た。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ＳｉＯ２）で精製し、実施例３４ １．４７ｇ（７７％）を黄色泡状物として得た。
スキーム４５
（工程１）
上述のフェノール（２．１５ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、ＢｒＣＨ２ＣＨ２ＯＴＨＰ（１．３７ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．７４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１５１ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れ、１８時間で１００℃まで加熱した。臭化物（０．５ｍＬ）をさらに加え、溶液を１００℃でさらに２４時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して褐色油状物を得た。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）で精製し、ＴＨＰ保護されたアルコール２．０５ｇ（７３％）を泡状物として得た。
（工程２）
上述のＴＨＰ保護されたアルコール（２．０５ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、１−クロロエチルクロロホルメート（０．８４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびプロトンスポンジ（１６０ｍｇ）をＤＣＥ（２０ｍＬ）に入れ、８０℃で２時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣をＭｅＯＨに入れた。溶液を８５℃で１時間加熱した。溶液を濃縮した。残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）とに分配した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して褐色油状物を得た。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ＳｉＯ２）で精製し、実施例３５ ０．８５ｇ（６１％）を黄色泡状物として得た。
スキーム４６
（工程１）
上述のアミノアルコール（１５ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（９．４ｇ）をＤＣＥ（１００ｍＬ）に入れ、この溶液を０℃まで冷却した。この溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（５．２ｇ）を滴下して加えた。この溶液を０℃で０．５時間攪拌した。４−アミノフェノール（４．７ｇ）を加え、得られた溶液を９０℃で１時間加熱した。この溶液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して褐色油状物を得た。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）で精製し、アニリン１８ｇ（９８％）を粘性油状物として得た。
（工程２）
上述のＴＨＰ保護されたアルコール（１８ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）および３Ｎ ＨＣｌ（水溶液）（４０ｍＬ）に入れ、得られた溶液を２５℃で１８時間攪拌した。この溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層が塩基性（ｐＨ＝８）になるまで、固体のＮａ２ＣＯ３を加えた（気体発生）。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−２５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、ＳｉＯ２）で精製し、アルコール５．１５ｇ（３５％）を粘性油状物として得た。
（工程３）
上述のアルコール（５．１５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．２ｇ）を、０℃でＤＣＭ（１００ｍＬ）に入れた。トリフェニルホスフィンジブロミド（７．０ｇ）を０℃で加えた。この溶液を２５℃まで加温し、２５℃で２時間攪拌した。溶液を濃縮した。残渣およびＥｔ３Ｎ（１．９ｇ）をＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）に入れ、溶液を９０℃で３時間加熱した。この溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して褐色油状物を得た。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）で精製し、２，６−置換ピペラジン１．５６ｇ（３２％）および２，５−置換ピペラジン２．４６ｇ（５０％）を泡状物として得た。
スキーム４７
（工程１）
上述の２，５−二置換ピペラジン（２．４６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に入れ、０℃まで冷却した。水素化カリウム（３０重量％油分散物、１．７ｇ）を０℃で加えた。この溶液を０℃で１５分間攪拌した。臭化物（２．６ｇ）を０℃で加えた。溶液を２５℃まで加温し、２５℃で２時間攪拌した。反応物に水を加えて反応を停止させた（気体発生）。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）で精製し、ＴＨＰ保護されたアルコール２．６８ｇ（８２％）を黄色油状物として得た。
（工程２）
ＴＨＰ保護されたアルコール（２．６８ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、１−クロロエチル−クロロホルメート（１．３ｇ）およびプロトンスポンジ（３３０ｍｇ）をＤＣＥ（２０ｍＬ）に入れ、９０℃で２時間加熱した。この溶液を濃縮し、残渣をＭｅＯＨに入れ、４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液３ｍＬを加えた。この溶液を８５℃で１時間加熱した。溶液を濃縮した。残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）とに分配した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して褐色油状物を得た。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ＳｉＯ２）で精製し、実施例３６ １．２５ｇ（７０％）を黄色泡状物として得た。
スキーム４８
（工程１）
２，６−二置換ピペラジン（１．６ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に入れ、０℃まで冷却した。水素化カリウム（３０重量％油分散物、１．１ｇ）を０℃で加えた。この溶液を０℃で１５分間攪拌した。臭化物（１．７ｇ）を０℃で加えた。溶液を２５℃まで加温し、２５℃で２時間攪拌した。反応物に水を加えて反応を停止させた（気体発生）。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）で精製し、ＴＨＰ保護されたアルコール１．２６ｇ（５９％）を黄色油状物として得た。
（工程２）
上述のＴＨＰ保護されたアルコール（１．２６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、１−クロロエチルクロロホルメート（０．６ｇ）およびプロトンスポンジ（１５５ｍｇ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）に入れ、９０℃で２時間加熱した。この溶液を濃縮し、残渣をＭｅＯＨに入れ、４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液１．５ｍＬを加えた。この溶液を８５℃で１時間加熱した。溶液を濃縮した。残渣をＤＣＭと水とに分配した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して褐色油状物を得た。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ＳｉＯ２）で精製し、実施例３７ ０．４２ｇ（５１％）を黄色泡状物として得た。
スキーム４９
（工程１）
（Ｓ）−アリニノール（１７．５ｇ、２３３ｍｍｏｌ）、ＰｈＣＨＯ（２６ｇ）およびＭｇＳＯ４（７０ｇ）をＤＣＭに入れ、２５℃で１９時間攪拌した。溶液を濾過し、濃縮して黄色固体を得た。残渣をＭｅＯＨに入れ、０℃まで冷却した。この溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１１ｇ、２８８ｍｍｏｌ）を何回かにわけて加えた（気体発生）。加え終わったら、溶液を２５℃で１８時間攪拌した。この溶液を濃縮し、残渣に３Ｍ ＨＣｌ（水溶液）を注意深く加え、反応を停止させた（気体発生／発熱）。酸性水層をＥｔ２Ｏで抽出した（２００ｍＬ×４回）。水層を０℃まで冷却し、ペレット状のＮａＯＨを加えて塩基性にした（ｐＨ＝１１〜１２）。水層をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮し、アミノアルコール２３．２ｇ（６０％）を白色固体として得た。
（工程２）
上述のアミノアルコール（２３．２ｇ、１４１ｍｍｏｌ）、ＰＴＳＡ（３２ｇ）およびＤＨＰ（１４．２ｇ）をＤＣＭに入れ、２５℃で１７時間攪拌した。この溶液を濃縮し、残渣をＫ２ＣＯ３／水溶液（５０ｇ／２００ｍｌ）で洗浄した。混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０−１０％ＭｅＯＨ、ＳｉＯ２）で精製し、ＴＨＰ保護されたアルコール２３ｇ（６６％）を黄色油状物として得た。
（工程３）
上述のＴＨＰ保護されたアルコール（１５ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）およびエポキシド（１０ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）を希釈せずにそのままで密閉管中で１００℃で１８時間加熱した。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）で精製し、アミノアルコール１５．１ｇ（５８％）を黄色油状物として得た。
（工程４）
上述のアルコール（１１．２ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４．２ｇ）をＤＣＭに入れ、０℃まで冷却した。この溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（３．４ｇ）を加えた。０℃で３０分間攪拌した後、反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。残渣と、４−アミノ−３−クロロ−フェノール（４ｇ）とをＤＣＥに入れ、８５℃で３時間加熱した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して褐色油状物を得た。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）で精製し、アニリン１１．４８ｇ（７８％）を泡状物として得た。
（工程５）
上述のＴＨＰ保護されたアルコール（１１．４８ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を、３Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（３５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７０ｍＬ）に入れた。溶液を２５℃で２時間攪拌した。この溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水溶液のｐＨが８〜９になるまで、固体のＮａ２ＣＯ３（６ｇ）を何回かに分けて加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（１５−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）で精製し、アルコール８．１５ｇ（８５％）を黄色泡状物として得た。
（工程６）
上述のアルコール（８．１５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４．６４ｇ）を、０℃でＤＣＥ（１５０ｍＬ）に入れた。この溶液に、０℃でトリフェニルホスフィンジブロミド（１０．８ｇ）を何回かにわけて加えた。加え終わったら、反応物を２５℃で２時間攪拌した。この溶液を９０℃で２時間加熱した。この溶液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して褐色油状物を得た。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）で精製し、ピペラジン４．５ｇ（５７％）を泡状物として得た。
（工程７）
上述のフェノール（４．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、ＢｒＣＨ２ＣＨ２ＯＴＨＰ（２．７ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（３．６ｇ）およびＮａＩ（３２０ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に入れ、１００℃で４８時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して褐色油状物を得た。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）で精製し、ＴＨＰ保護されたアルコール３．９６ｇ（６７％）を泡状物として得た。
（工程８）
上述のＴＨＰ保護されたアルコール（３．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびプロトンスポンジ（２４０ｍｇ）を、２５℃でＤＣＥに入れた。１−クロロエチルクロロホルメート（０．４１ｇ）を加え、この溶液を２５℃で３時間攪拌した。この溶液を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ中で１時間加熱した（８５℃）。この溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して褐色油状物を得た。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ＳｉＯ２）で精製し、実施例３８ １．５９ｇ（７７％）を黄色泡状物として得た。
スキーム５０
（工程１）
ブロモ−アセトフェノン（１５ｇ、６９ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（７５ｍＬ）に入れた。この溶液に、０℃で（Ｒ）−ＣＢＳ（１．０Ｍトルエン溶液、１４ｍＬ）を加えた。この溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液２１ｍＬ）を、０℃で滴下して加えた。この溶液を２５℃まで加温し、２５℃で１２時間攪拌した。この溶液に、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を注意深く加え、反応を停止させた（気体発生）。溶液を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２と１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）とに分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＳｉＯ２パッドで濾過し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４／１、１Ｌ）で洗浄した。この溶液を濃縮し、アルコール１３．８ｇ（９１％）を黄色油状物として得た。
（工程２）
ブロモアルコール（１３．８ｇ、６３ｍｍｏｌ）を、３ ＮａＯＨ（水溶液）とＣＨ２Ｃｌ２（１／１、３６０ｍＬ）とに分配した。この混合物を２５℃で４時間攪拌した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ここから、エポキシド８．７ｇを黄色油状物として得た（定量的）。
（工程３）
密閉管中で、上述のエポキシド（１０．５ｇ、６５ｍｍｏｌ）および上述のアミン（１５．３ｇ、６５ｍｍｏｌ）を希釈せずにそのまま１００℃で２３時間加熱した。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）で精製し、アミノアルコール２３．７ｇ（９８％）を黄色油状物として得た。
（工程４）
アルコール（２３．７ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２２ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２００ｍＬ）に入れ、０℃まで冷却した。この溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（５．２ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了したら、この溶液を２５℃で３時間攪拌した。４−アミノ−３−クロロ−フェノール（１０ｇ、７０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を還流下（９０℃）で１８時間攪拌した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）で精製し、アミン２９．３ｇ（９２％）を黄色油状物として得た。
（工程５）
上述のアミン（２７．５ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）を、３Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（９０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に入れ、この溶液を２５℃で３．５時間攪拌した。この溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層のｐＨが８になるまで、固体のＮａ２ＣＯ３（１６ｇ）を何回かにわけて加えた（気体発生）。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）で精製し、アミノ−アルコール１６ｇ（７０％）を粘性ゴム状物として得た。
（工程６）
上述のアミノ−アルコール（１６．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に入れ、０℃まで冷却した。この溶液に、０℃でトリフェニルホスフィンジブロミド（２２ｇ、５２ｍｍｏｌ）を何回かにわけて加えた（わずかに発熱）。加え終わったら、溶液を２５℃で３時間攪拌した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）で精製し、上述のピペラジン１４．９ｇ（９３％）を黄色泡状物として得た。
（工程７）
上述のフェノール（３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、ＢｒＣＨ２ＣＨ２ＯＴＨＰ（１．４ｍＬ、９．４５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２３０ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れ、１００℃で１７時間加熱した。この溶液をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して褐色油状物を得た。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）で精製し、ＴＨＰ保護されたアルコール３．１８ｇ（８０％）を粘性ゴム状物として得た。
（工程８）
上述のＴＨＰ保護されたアルコール（３．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびプロトンスポンジ（２６０ｍｇ）を、２５℃でＣＨ２Ｃｌ２に入れた。１−クロロエチルクロロホルメート（１．１ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２５℃で１．５時間攪拌した。この溶液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨに入れ、７５℃で１．５時間加熱した。溶液を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）とに分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して褐色油状物を得た。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、ＳｉＯ２）で精製し、実施例３９ １．３２ｇ（６２％）を白色泡状物として得た。
スキーム５１
（工程１）
密閉管中、Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステル（６．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−オキシラン（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）を希釈せずにそのまま、密閉管中で１１０℃で１９時間加熱した。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）で精製し、上述のアルコール３．９ｇ（３５％）を黄色油状物として得た。
（工程２）
上述のアルコール（３．４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．４ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１００ｍＬ）に入れ、０℃まで冷却した。この溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了したら、この溶液を２５℃で１５分間攪拌した。４−アミノ−３−クロロ−フェノール（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を還流下（９０℃）で１８時間攪拌した。この溶液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）で精製し、上述のアミン３．９ｇ（８４％）を黄色油状物として得た。
（工程３）
上述のアミン（２．８６ｇ、６ｍｍｏｌ）を、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）／ジオキサン（１／１、６０ｍＬ）に入れ、得られた溶液を１００℃で１９時間加熱した。この溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）とに分配した。固体のＮａＨＣＯ３を加え、ＨＣｌ水溶液を完全にクエンチした。この混合物を２５℃で１時間攪拌した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−３５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、ＳｉＯ２）で精製し、ケト−ピペラジン２．１５ｇ（８３％）を泡状物として得た。
（工程４）
上述のフェノール（２．７３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．６４ｇ）およびＢｒＣＨ２ＣＨ２ＯＴＨＰ（２．６８ｇ）を、アセトン（２０ｍＬ）に入れ、７０℃で１８時間加熱した。この溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−２５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、ＳｉＯ２）で精製し、ＴＨＰ保護されたアルコール２．９ｇ（８２％）を黄色泡状物として得た。
（工程５）
上述のＴＨＰ保護されたアルコール（２．９ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、１−クロロエチルクロロホルメート（１．３ｇ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１．３５ｇ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）に入れ、９０℃で７時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣をＭｅＯＨに入れ、４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液２ｍＬを加えた。この溶液を８５℃で１時間加熱した。溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して褐色油状物を得た。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ＳｉＯ２）で精製し、実施例４０ １．０ｇ（５０％）を黄色泡状物として得た。
スキーム５２
（工程１）
上述のアルコール（３．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．９ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（８０ｍＬ）に入れ、０℃まで冷却した。この溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（０．９２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了したら、この溶液を０℃で２０分間攪拌した。４−アミノ−フェノール（１．３５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を還流下（８５℃）で１８時間撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）で精製し、アミン４．１５ｇ（８４％）を黄色油状物として得た。
（工程２）
上述のアミン（４．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）／ジオキサン（１／１、８０ｍＬ）に入れ、得られた溶液を１００℃で１９時間加熱した。この溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）とに分配した。固体のＮａＨＣＯ３を加え、ＨＣｌ水溶液を完全にクエンチした。この混合物を２５℃で１時間攪拌した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、ＳｉＯ２）で精製し、ケト−ピペラジン２．９６ｇ（８２％）を泡状物として得た。
（工程３）
上述のフェノール（２．８４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＢｒＣＨ２ＣＨ２ＯＴＨＰ（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）をアセトン（８０ｍＬ）に入れ、７０℃で１８時間加熱した。ヨウ化ナトリウム（５００ｍｇ）および臭化物（０．５ｍＬ）をさらに加え、得られた混合物を７０℃で１８時間加熱した。この溶液をセライト濾過し、濃縮した。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−３５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、ＳｉＯ２）で精製し、ＴＨＰ保護されたアルコール２．６５ｇ（７１％）を黄色泡状物として得た。
（工程４）
上述のＴＨＰ保護されたアルコール（２．６５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、１−クロロエチルクロロホルメート（０．９ｍＬ、８ｍｍｏｌ）およびプロトンスポンジ（２２０ｍｇ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）に入れ、９０℃で３時間加熱した。１−クロロエチルクロロホルメート（０．３５ｍＬ）およびｉＰｒ２ＥｔＮ（２．６ｍＬ）を加え、溶液を９０℃で３時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣をＭｅＯＨに入れた。この溶液を８５℃で１時間加熱した。４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン溶液（５ｍＬ）を加え、溶液を２５℃で２．５時間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）とに分配した。固体のＮａＨＣＯ３を加え、ＨＣｌ水溶液を完全にクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して褐色油状物を得た。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（０−１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ＳｉＯ２）で精製し、実施例４１ １．４９ｇ（８４％）を黄色泡状物として得た。
スキーム５２．１
（工程１）
実施例２ｃ（０．７５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）と混合し、これに３Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）を加えた。反応物を９０℃まで加熱し、２４時間撹拌した。減圧下でＥｔＯＨを除去した。この水溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．５７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを用い、反応混合物を酸性化し、ｐＨを約２にした。ＤＣＭで抽出した。有機物を合わせ、水および塩水で洗浄した。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３０分で、０−３％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、実施例４１ａを主生成物として得た（０．４７ｇ）。
（工程２）
実施例４１ａ（０．３４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）と混合し、０℃で塩化オキサリル（０．１２５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間撹拌した。当量の塩化オキサリル（０．０６２ｍＬ）およびＤＭＦ数滴をさらに加えた。さらに１時間撹拌し、過剰量の水酸化アンモニウムを加えた。３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を合わせ、水および塩水で洗浄した。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（３５分で、０−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）、実施例４１ｂ（０．２６ｇ）を得た。
（工程３）
実施例４１ｂ（０．２８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）と混合し、これに２Ｎ ＨＣｌ／エーテル（５ｍＬ）を加えた。１８時間撹拌し、減圧下で濃縮し、実施例４１ｃを得た（０．２４ｇ）。
スキーム５２．２
（工程１）
スキーム２５の工程３で合成した中間体（２．９ｇ、７．１ｍｍｏｌ）をアセトン（２４ｍＬ）と混合し、これに２−ブロモアセトニトリル（０．４９ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃まで加熱し、２０時間撹拌した。室温まで冷却し、水を加えた。ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄した。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０分で、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）で精製し、実施例４１ｄ（２．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を得た。
（工程２）
実施例４１ｄ（０．９８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）と混合し、これに５０％ＮａＯＨ（５ｍＬ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（０．０１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４５℃まで加熱し、１８時間撹拌した。室温まで冷却し、６Ｎ ＨＣｌで中和した。ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を合わせ、水および塩水で洗浄した。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、実施例４１ｅ（０．６０ｇ）を得た。
（工程３）
実施例４１ｅ（０．６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）と混合し、これに塩化オキサリル（０．２８ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ数滴を加えた。２時間撹拌し、室温まで加温した。ＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した。水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を合わせ、水および塩水で洗浄した。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５分で、０−５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、実施例４１ｆ（０．４９ｇ）を得た。
（工程４）
実施例４１ｆ（０．４８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）と混合し、プロトンスポンジ（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで１−クロロエチルクロロホルメート（０．１９ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に入れ、還流するまで加熱した。反応物を還流下で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに入れ、飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（３０分で、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、実施例４１ｇ（０．１７ｇ）を得た。
スキーム５２．３
スキーム２５の工程５の条件を用い、実施例４１ｄから、実施例４１ｈを調製した。
スキーム５３
（工程１）
実施例２（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）と混合し、これに炭酸カリウム（０．０９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびスキーム８で合成したメシレート（０．１２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃まで加熱し、１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（１５分で、０−５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護されたアルコール（０．１４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を得た。
（工程２）
工程１で調製したｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護されたアルコール（０．１４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）と混合し、これにテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物に水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（２０分で、０−４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、実施例４２（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を得た。
表５の化合物は、スキーム５３の実施例４２と同様の様式で調製した。
スキーム５４
実施例２（０．２１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）と混合し、これに炭酸カリウム（０．１２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびスキーム６の工程２で調製したメシレート（０．２１ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃まで加熱し、１９時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（３０分で、０−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、実施例５８（０．２４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、１Ｈ ＮＭＲで決定した場合、ジアステレオマーの８：１混合物として得た。
表６の標的化合物を、スキーム５４の実施例５８と同様の様式で調製した。
スキーム５５
実施例２（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１．１ｍＬ）と混合し、これに、スキーム９から得たアルデヒド（０．０５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０９ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。ＤＣＭを加え、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（３０分で、０−９０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、実施例８１（０．９６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を得た。
表７の標的化合物を、スキーム５５の実施例８１と同様の様式で調製した。
スキーム５６
実施例２（０．０８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、４−シアノスチレンオキシド（０．０３５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を希釈せずにそのまま１００℃まで加熱し、２０時間撹拌した。室温まで冷却し、混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（２５分で、４０−１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で直接精製し、実施例１０９（０．０６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を得た。
表８の標的化合物を、スキーム５６の実施例１０９と同様の様式で調製した。
スキーム５７
加圧管中、実施例２のピペラジン（０．１２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に、フルオロエポキシド（スキーム５で調製）を加えた。加圧管に封をし、１００℃まで加熱した。１５時間加熱した。室温まで冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（３０分で、０−１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で直接精製し、実施例１３２（０．９９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および実施例１３３（０．３０ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を得た。
スキーム５８
実施例１３４および実施例１３５は、スキーム５７の実施例１３２および実施例１３３と同じ様式で、但し、実施例２のピペラジンの代わりに、実施例３１のピペラジンを用いて調製した。
スキーム５９
実施例２（０．０３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）と混合し、これにメシレート（スキーム２２で調製）およびＫ２ＣＯ３（０．０３４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。７５℃まで加熱し、１８時間撹拌した。メシレート（０．０１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をさらに加え、７５℃で２４時間加熱し続けた。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を合わせ、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取プレートクロマトグラフィー（２０００μＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、実施例１３６のイミデート（０．０２８ｇ）および実施例１３７（０．００５ｇ）を得た。
スキーム６０
実施例２のピペラジン（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）と混合し、酸（ＷＯ０３０７７８４７に記載される調製法）（０．２５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１１ｍＬ）およびＥＤＣＩ（０．１０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃まで加熱した。１８時間撹拌し、室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃを加え、１Ｎ ＮａＯＨ、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５分で、０−５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、実施例１３８のアミドを得た（０．１１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）。
スキーム６１
実施例１３９および実施例１４０を、スキーム５７の実施例１３２および実施例１３３と同じ様式で、但し、スキーム４で合成したエポキシドを使用し、合成した。
スキーム６２
実施例１４１および実施例１４２は、スキーム６１の条件を用い、実施例２の代わりに実施例６のピペラジンを用いて調製した。
スキーム６３
スキーム３７の工程２で記載した手順を用い、実施例１０９を実施例１４３に変換した。
スキーム６４
実施例２（０．２５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）と混合し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．２７ｍＬ）を加え、次いで２−ブロモ−４’−シアノアセトフェノン（０．１７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに入れ、飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０分で、０−４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、実施例１４４を得た（０．３１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）。
スキーム６５
（工程１）
４−ホルミルベンゾニトリル（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）と混合し、ピリジン（３．１ｍＬ）および塩酸ヒドロキシルアミン（２．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を還流するまで加熱し、１８時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。混合物をジクロロメタンに入れ、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、オキシムを得た（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）。
（工程２）
上述のオキシム（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦと混合し、室温で、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．９ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間撹拌した。水を加え、エーテルで抽出した。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、４−シアノ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を得た。
（工程３）
実施例２のピペラジン（０．２０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．７ｍＬ）と混合し、これにＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．２ｍＬ）および工程２で調製した４−シアノ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（０．１５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した。ジクロロメタンを加え、飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３０分で、０−７５％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）で精製し、実施例１４５を得た（０．０８５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）。
スキーム６６
実施例１４４（０．２７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をエタノール（０．６ｍＬ）と混合し、これに塩酸ヒドロキシルアミン（０．０７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１ｍＬ）を加えた。反応物を還流するまで加熱し、１８時間撹拌した。減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに入れ、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０分で、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）で精製し、実施例１４６（０．０４５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を主生成物として、実施例１４７（０．０１０ｇ）および実施例１４８（０．０１１ｇ）を副生成物として得た。
スキーム６７
実施例２（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１ｍＬ）と混合し、これに４−メチル吉草酸（０．０４７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．１０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。塩化メチレンを加え、飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５分で、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）で精製し、実施例１４９を得た（０．０３３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）。
スキーム６７．１
実施例１５０を、スキーム６７で、実施例１４９と同じ様式で、但し、４−メチル吉草酸の代わりにシクロプロピル酢酸を用いて調製した。
スキーム６８
（工程１）
実施例２（０．２０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）と混合し、０℃で、炭酸カリウム（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．０２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびクロロアセトン（０．０５ｍＬ）を加えた。２時間撹拌し、水を加えた。ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５分で、０−５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、実施例１５１（０．２３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を得た。
（工程２）
実施例２（０．２０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）と混合し、室温で、シクロプロピルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、１．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した。飽和Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩水溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０分で、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）で精製し、実施例１５２（０．０９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ジアステレオマーの１：１混合物として得た。
スキーム６９
実施例２（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）と混合し、これに、トリエチルアミン（０．０９５ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボン酸（２当量）を加えた。室温で１８時間撹拌した。ジクロロメタンを加え、飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、実施例１５３（０．１３ｇ）を得た。
スキーム６９．１
実施例１５４を、スキーム６９で、実施例１５３を調製するのと同じ条件を用いて、但し、シクロプロピルカルボニルクロリドを、２当量ではなく１当量だけ用いて調製した。
スキーム６９．２
実施例２（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）と混合し、これにＴＥＡ（０．０５６、０．４ｍｍｏｌ）および塩化シクロプロピルスルホニル（０．０２７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（２５分で、０−５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、実施例１５５（０．１０ｇ）を得た。
スキーム７０
加圧管中、実施例２（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液に、表２の６番のメシレート（８８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。加圧管を密閉し、混合物を撹拌しながら、７５℃まで２４時間かけて加熱した。この後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０から０：１００の勾配をつけた溶出）で精製し、実施例１５６（１１０ｍｇ、７１％）を白色泡状物として得た。
表９：上述の実施例１５６に記載したのと似た方法を用い、以下の実施例を調製した。
スキーム７１
加圧管中、実施例２（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液に、スキーム１０で得たメシレート（１２４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。加圧管を密閉し、混合物を撹拌しながら、７５℃で２４時間加熱した。この後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０から０：１００の勾配をつけた溶出）で精製し、実施例２０１（１２６ｍｇ、６８％）を白色泡状物として得た。
表１０：上述の実施例２０１に記載したのと似た方法を用い、表１０の以下の実施例を調製した。
スキーム７２
実施例２０１（１１６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をさらに加え、この溶液を室温でさらに３時間撹拌した。この溶液を濃縮し、残渣を１Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０から０：１００の勾配をつけた溶出）で精製し、実施例２０４（９７ｍｇ、９７％）を白色泡状物として得た。
表１１：上述の実施例２０４に記載したのと似た方法を用い、以下の実施例を調製した。
スキーム７３
加圧管中、実施例９（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液に、スキーム１０で得たメシレート（１０５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。加圧管を密閉し、混合物を撹拌しながら、８０℃まで２４時間かけて加熱した。この後、混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残渣を１Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）とＣＨ２Ｃｌ２とに分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０から０：１００の勾配をつけた溶出）で精製し、実施例２０７（１４０ｍｇ、７０％）を青白色の泡状物として得た。
表１２：上述の実施例２０７に記載したのと似た方法を用い、以下の実施例を調製した。
スキーム７４
加圧管中、実施例２２（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、スキーム１２で得たメシレート（８７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１００ｍｇ）を加えた。加圧管を密閉し混合物を撹拌しながら、８０℃で一晩加熱した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と水とに分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ溶液）１００：０：０から９３：７：１の勾配をつけた溶出）で精製し、中間体を得た。この中間体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＴＦＡ１ｍＬを加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３（水溶液）とに分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ９５：５：０．５）で精製し、実施例２３６（３０ｍｇ）を得た。
表１３：上述の実施例２３６に記載したのと似た方法を用い、以下の実施例を調製した。
スキーム７５
加圧管中、実施例２（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびスキーム１９で得たメシレート（１７９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。加圧管を密閉し、１００℃まで２．５日間かけて加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０から６０：４０の勾配をつけた溶出）で精製し、シリルエーテル中間体（６７ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
上述のシリルエーテル（６７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ溶液（１Ｍ ＴＨＦ、０．１１ｍＬ）を加えた。得られた赤色溶液を室温で一晩撹拌した。この後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０から０：１００の勾配をつけた溶出）で精製し、実施例２３８（４２ｍｇ、収率２７％）を淡黄色油状物として得た（ジアステレオマー約６：１の混合物として）。
表１４：上述の実施例２３８に記載したのと似た方法を用い、以下の実施例を調製した。
スキーム７６
スキーム１７で得たアルコール（４１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（２９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化メタンスルホニル（３３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した。この溶液に実施例３１（８５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、次いでＥｔ３Ｎ（２９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を撹拌しながら、室温までゆっくりと加温した。この溶液を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、実施例２４３（９ｍｇ、収率８％）を得た。
スキーム７７
実施例３１（１４８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、スキーム１３で得たメシレート（１２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）溶液を、密閉管中、撹拌しながら８０℃まで１６時間かけて加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、丸底フラスコに移し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと塩水とに分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０から３０：７０の勾配をつけた溶出）で精製し、実施例２４４（２２ｍｇ、収率１１％）を得た。
表１５：上述の実施例２４４に記載したのと似た方法を用い、以下の実施例を調製した。
スキーム７８
加圧管中、スキーム１５で得たメシレート（３９７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、実施例２（４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。管を密閉し、混合物を撹拌しながら、９０℃で１６時間加熱した。この後、混合物を室温まで冷却し、丸底フラスコに移し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと塩水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０から５０：５０の勾配をつけた溶出）で精製し、実施例２４８（６３０ｍｇ、収率９６％）を淡黄色泡状物として得た。
スキーム７９
実施例２４８（６１０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（水溶液）（４Ｎ、２．８０ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を撹拌しながら、７０℃まで１６時間かけて加熱した。次いで、溶液を減圧下で濃縮し、次いで、トルエンから濃縮し（２回）、実施例２４９（５６０ｍｇ、収率９５％）をＨＣｌ塩として得た。
スキーム８０
実施例２４９（１０５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）懸濁物に、ＥＤＣＩ（８６．３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６９．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（６９．８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびピロリジン（３８．４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。この後、溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと１Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ９５：５）で精製し、実施例２５０（３６ｍｇ、収率３３％）を透明油状物として得た。
表１６：上述の実施例２５０に記載したのと似た方法を用い、以下の実施例を調製した。
スキーム８１
加圧管中、実施例２（４００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびスキーム１６で得たメシレート（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３００ｍｇ）を加えた。加圧管を密閉し、混合物を撹拌しながら、８０℃まで１６時間かけて加熱した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と水とに分配した。有機層を分離し濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ（水溶液）９５：５：０．５）で精製し、実施例２５５を得た。
スキーム８２
実施例２５５（６３２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液に、ＬｉＯＨ（水溶液）（２Ｍ、１．４ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液を濃縮し、精製せずに使用した。
上述のカルボキシレートの一部分（１２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣＩ（６６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（２ｍＬ）および塩酸メチルアミン（３１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。この後、混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と水とに分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ（水溶液）９５：５：０．５）で精製し、実施例２５６を得た（３５ｍｇ、収率２７％）。
表１７：上述の実施例２５６に記載したのと似た方法を用い、以下の実施例を調製した。
スキーム８３
加圧管中、スキーム１５で得たメシレート（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびピペラジン（ＷＯ２００６０６０４６１）（３８５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。管を密閉し、混合物を撹拌しながら、８０℃まで１６時間かけて加熱した。この後、混合物を室温まで冷却し、丸底フラスコに移し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０から５０：５０の勾配をつけた溶出）で精製し、エステル（５８０ｍｇ）を得た。このエステルを、ＨＣｌ（水溶液）（４Ｎ、３ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン）（４Ｎ、２０ｍＬ）の溶液に入れた。得られた溶液を２時間かけて７０℃まで加熱した。この溶液を濃縮し、精製せずに使用した。この二酸（ＨＣｌ塩）の一部分（約１００ｍｇ）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）と混合し、これにＥＤＣＩ（７７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（７７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびプロピルアミン（３５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。この後、溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと１Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン７５：２５）で精製し、実施例２５８（１９ｍｇ）を得た。
スキーム８４
（工程１）
スキーム２０で調製した粗メシレート（１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１．４当量）、実施例２のピペラジン（１．０２ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１当量）および炭酸カリウム（７６８ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ、２当量）をＭｅＣＮ（２５ｍＬ）と混合し、還流下で１６時間撹拌した。この後、反応物は粘性懸濁物となった。ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）を加え、反応物を還流状態でさらに２時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を合わせ、蒸発させて粗残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ３０％から８０％）で精製し、実施例２５９（１．１ｇ、ジアステレオマー約５：１（１Ｈ−ＮＭＲ））を粘性油状物として得た。
（工程２）
実施例２５９（１ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液を、撹拌しながら１Ｍ ＮａＯＨ（３．８ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ、２当量）で処理した。沈殿がすみやかに生成した。ＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）を加え、溶液を２時間撹拌すると、その間に固体が溶解した。１Ｍ ＮａＯＨ（３ｍＬ）をさらに加え、反応物を１６時間撹拌した。反応物を２Ｍ ＨＣｌ（２．５ｍＬ）で中和し、減圧下で揮発性物質を除去した。粗カルボキシレートの一部分（約０．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＯＢｔ（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）、炭酸ナトリウム（１５３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、７．２当量）および塩酸メチルアミン（５４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、４当量）をＮＭＰ（３ｍＬ）に溶解し、７２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、水層を除去した。有機層を塩水で２回洗浄し、蒸発させて粗残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ５０％から１００％）で精製し、ＮＭＰ約３０％を含んだ所望の生成物を得た。この生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、塩水で２回洗浄し、シリカのパッドで濾過し、蒸発させ、実施例２６０を透明ガラス状物として得た（ジアステレオマー１０：１、１７ｍｇ）。
スキーム８５
（工程１）
スキーム２１で得たメシレート（５１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）、実施例２（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）をアセトニトリル（２ｍＬ）で懸濁させ、撹拌しながら、１００℃で１６時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ２０％から８０％）で精製し、カップリング生成物を透明膜状物として得た（４９ｍｇ）。
（工程２）
工程１で得たカップリング生成物（４９ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解させ、５％ＨＦ水溶液のＭｅＣＮ溶液（１ｍＬ）で処理し、１６時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機抽出物を合わせて蒸発させ、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、ＭｅＯＨ０％から１０％）で精製し、実施例２６１を透明無色膜状物として得た（ジアステレオマー１：１、３４ｍｇ）。
スキーム８６
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸（７５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）、実施例２（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣＩ（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＢｔ（６１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．２４ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ、３当量）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）と混合し、還流下で１６時間加熱した。この間、溶媒を蒸発させて淡橙色ゴム状物を得て、これを冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ５０％から１００％）で精製し、実施例２６２をほぼ純粋な状態で得た。ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ半分取カラム（２ｃｍ×２５ｃｍ、粒径１０μｍ、ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ８０：２０、１２ｍＬ／分、注入量３０ｍｇ／２ｍＬ）で２回めの精製を行い、実施例２６２を透明膜状物として得た（８３ｍｇ）。
スキーム８７
４−シアノ−フェニル酢酸（７５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０３当量）、実施例２（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣＩ（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＯＢｔ（６１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）と混合し、７０℃で１６時間加熱した。反応物を１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ溶液と希釈した塩水とに分配した。水層を捨て、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ６０％から１００％）で精製し、実施例２６３を泡状物として得た（１１０ｍｇ）。
上述の方法を用い、必要なカルボン酸を用い、以下の実施例を調製した。
スキーム８８
実施例１３７（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．１当量）およびアセトアミド（９５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、４．２当量）を、ＴＨＦ：水３：１（７ｍＬ）に溶解し、６５℃で１６時間撹拌した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３０ｍｇ）をさらに加え、反応物を８０℃でさらに２４時間撹拌した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６０ｍｇ）の第３部分を、アセトアミド（２３０ｍｇ）の第２部分とともに加え、反応物を８０℃でさらに２４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２溶液と飽和ＮａＨＣＯ３とに分配し、有機層を除去した。水層を、１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２溶液で２回以上抽出し、３回分のすべての抽出物を合わせ、蒸発させた。水層をセライト（登録商標）濾過し、濾過パッドを水で洗浄した。セライト（登録商標）パッドをＭｅＯＨに懸濁させ、超音波処理し、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。ＭｅＯＨ濾液を合わせ、蒸発させ、１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２溶液抽出物と混合し、ＰＴＬＣプレート（２０ｃｍ×２０ｃｍ、厚み１ｍｍ）にのせ、５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２溶液で展開した。生成物のバンドを単離し、ＥｔＯＡｃ中で撹拌し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を合わせ、蒸発させ、実施例２６５を泡状物として得た（４１ｍｇ）。
上述の方法を用い、適切な出発物質を使用し、以下の実施例も調製した。
スキーム８９
実施例２のピペラジン（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、スキーム２２のメシレート（５１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに入れ、密閉管中で加熱した（７５℃、１２時間）。この溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶液を濾過し、濃縮した。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０−５０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製し、実施例１３７ ６１ｍｇ（７１％）を白色泡状物として得た。
適切なピペラジンコア部分と、スキーム２２で得たメシレートとを用い、同様の様式で以下の実施例を調製した。
スキーム９０
上述のピペラジン（実施例３１、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、スキーム２３で得たメシレート（５０ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（６０ｍｇ）およびＮａＩ（１０ｍｇ）をＣＨ３ＣＮに入れ、密閉管中、８５℃で１８時間加熱した。メシレート（５０ｍｇ）をさらに加え、溶液を８５℃でさらに１８時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト濾過した。この溶液を濃縮した。残渣を薄層分取クロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製し、実施例２９１ ３１ｍｇ（４５％）を無色油状物として得た。
適切なピペラジンコア部分と、スキーム９０で得たメシレートとを用い、同様の様式で以下の実施例を調製した。
スキーム９１
実施例２（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１ｍＬ）と混合し、これにＴＥＡ（０．０６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−α−メチルベンジルイソシアネート（０．０３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（２５分で、０−６０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）、実施例３０２（０．０９７ｇ）を得た。
スキーム９１で実施例３０２と同じ様式で、但し、（Ｒ）−α−メチルベンジルイソシアネートの代わりに（Ｓ）−α−メチルベンジルイソシアネートを用い、実施例３０３を調製した。
スキーム９２
（工程１）
実施例２（５２２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１当量）、スキーム２２Ａの工程３で調製したジヨウ化物（５８０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＫ２ＣＯ３（５８９ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、３当量）をプロピオニトリル（５ｍＬ）に入れ、密閉管中で加熱した（１２０℃で７２時間、次いで１５０℃で２４時間）。この溶液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３とに分配した。有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ０％から１００％）で精製し、カップリング生成物を透明膜状物として得た（２３３ｍｇ）。
（工程２）
工程１で得たカップリング生成物（２３３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）、ＣｕＩ（７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＮａＣＮ（２４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．３当量）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）と混合し、窒素を流し、窒素下で１時間加熱して還流させた。反応物を冷却し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。窒素下でさらに１時間還流させた後、反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃと１Ｎ ＮａＯＨとに分配した。水層をシアン化物廃棄物として破棄し、ＥｔＯＡｃ層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて粗残渣を得て、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配のついた溶出液、ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ０％から１００％）で精製し、シアン化アリ−ルを得た（１１０ｍｇ）。
（工程３）
シアン化アリール（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、０．２当量）およびアセトアミド（６０ｍｇ）のＴＨＦ：水混合物（３：１、５ｍＬ）溶液を、６５℃油浴で１６時間加熱した。酢酸パラジウム（３４ｍｇ）の第２部分をさらに加え、反応物を８５℃で３時間加熱した。酢酸パラジウム（１０ｍｇ）の第３部分を加え、反応物を８５℃でさらに１時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。得られたエマルションを、０．２ミクロンシリンジフィルタディスクで濾過した。水層を除去し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、蒸発させて粗残渣を得て、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配のついた溶出液、ＥｔＯＡｃ中、０−３％ＭｅＯＨ）で精製し、実施例３０４を得た（４０ｍｇ）。
スキーム９３
実施例２００ｆ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、２Ｍメチルアミンメタノール溶液（８ｍＬ）に溶解し、密閉した反応容器に移し、密閉し、１００℃で１６時間加熱した。減圧下で揮発性物質を除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中、ＭｅＯＨ０％から２０％の勾配をつけた溶出）で反応させ、実施例３０５を得た。
スキーム９４
スキーム８８に記載したのと似た手順を用い、実施例１３０を実施例３０６に変換した。
スキーム９５
スキーム３３の工程３で得たフェノールの溶液（５００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ１：１混合物に溶解し、この溶液に、ジエチルアミン（８００ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．４ｍｇ、０．００５７ｍｍｏｌ）および三ナトリウムトリフェニルホスフィン３，３’，３”−トリスルホネート（Ａｌｄｒｉｃｈ）（６．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。この後に、混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ（水溶液）１００：０：０から９５：５：０．５の勾配をつけた溶出）で精製し、アミノフェノール（６０ｍｇ）を得た。
加圧管に、アミノフェノールの一部分（約３０ｍｇ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、スキーム２２で得たメシレート（３０ｍｇ）およびＮａ２ＣＯ３（１００ｍｇ）を加えた。加圧管を密閉し、混合物を撹拌しながら１００℃まで加熱した。１６時間後、混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ６０：４０）で精製し、実施例３０７（３５ｍｇ）を得た。
スキーム９６
上述のイミダゾール酸（２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）に入れ、９０℃で１８時間加熱した。この溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。この溶液を濾過し、イミダゾールエステル１．２ｇ（６３％）を白色固体として得た。
スキーム９７
スキーム９６に記載したのと同じ様式で、イミダゾール（３．７８ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を使用し、エステル２．４７ｇ（５２％）を白色固体として得た。
スキーム９８
（工程１）
実施例２のピペラジン（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＢｒＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（０．７ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（３２０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に入れ、２５℃で１８時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。残渣を、勾配のついたフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２、ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ０−１５％）で精製し、クロロエチルピペラジン３５７ｍｇ（６１％）を黄色油状物として得た。
（工程２）
密閉管中、上述のクロロエチルピペラジン（１７９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびスキーム９６で得たイミダゾール（１２８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）に入れ、９０℃で１８時間加熱した。この溶液をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。残渣を薄層分取クロマトグラフィー（１０／１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、ＳｉＯ２）で精製し、イミダゾール１０２ｍｇ（４４％）を黄色油状物として得た。
（工程３）
上述のイミダゾール（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を７Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨ溶液に入れた。この溶液を密閉管中、９０℃で１８時間加熱した。この溶液を濃縮し、新しい７Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨ溶液を加えた。再度、この溶液を１８時間加熱した。このサイクルを２回以上繰り返した。溶液を濃縮した。残渣を薄層分取クロマトグラフィー（１０／１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、ＳｉＯ２）で精製し、実施例３０８ １６ｍｇ（１７％）を無色油状物として、実施例３０９ １８ｍｇ（１９％）を無色固体として得た。
スキーム９９
スキーム９７の工程２で得た適切なイミダゾールを用い、スキーム９８に示す手順にしたがって、実施例３１０を調製した（スキーム９９）。
スキーム１００
（工程１）
上述のピペラジン（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、メシレート（１６９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１９１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）に入れ、密閉管中、１０５℃で１７時間加熱した。混合物をセライト濾過した。残渣を薄層分取クロマトグラフィー（３／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製し、ピペラジンアルコール１８１ｍｇ（６１％）を無色油状物として得た。
（工程２）
上述のピペラジンアルコール（１８１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、アセトアミド（２００ｍｇ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３／１、１５ｍＬ）に入れ、７０℃で１７時間加熱した。溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して褐色油状物を得た。残渣を薄層分取クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製し、実施例３１１ ４４ｍｇ（２３％）を白色固体として得た。
スキーム１０１
実施例２００（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、アセトアミド（２００ｍｇ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ）を、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３／１、１５ｍＬ）に入れ、７５℃で１７時間加熱した。この溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して褐色油状物を得た。残渣を薄層分取クロマトグラフィー（２０％７Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨ溶液／ＣＨ２Ｃｌ２、ＳｉＯ２）で精製し、実施例３１２ ３５ｍｇ（１６％）を無色油状物として得た。
スキーム１０１に記載したように、適切な出発物質を用い、同様の様式で以下の実施例を調製した。
（カンナビノイドＣＢ１アフィニティおよびカンナビノイドＣＢ２アフィニティを評価する方法）
カンナビノイドＣＢ１アフィニティおよびカンナビノイドＣＢ２アフィニティに関する競合結合アッセイを、それぞれの受容体サブタイプを発現する細胞から調製した膜（８μｇ ｐｒｏ）を購入し、これをバッファＡ（５ｍＭ ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ ＥＤＴＡおよび０１３％ ＢＳＡ）中、０．５ｎＭ ３Ｈ−ＣＰ５５，９４０、非選択的なカンナビノイドアゴニストとともに、濃度０．０００１〜３μＭの薬物を加え、インキュベートすることによって行った。非特異的な結合は、１０μＭ ＣＰ５５，９４０存在下で定義した。飽和試験のために、３Ｈ−ＣＰ５５，９４０の濃度を０．１〜５ｎＭにし、１０μＭ ＣＰ５５．９４０存在下、および非存在下で、上述の膜とともにインキュベートした。１．５時間インキュベートした後、ＢＲＡＮＤＥＬ細胞収集器を用い、０．３％ポリエチレンアミンで処理したＧＦ／Ｃフィルタープレートで迅速に濾過することによって、アッセイを停止させた。プレートを乾燥させ、ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴシンチレーションカクテルを加え、その後に、ＴＯＰＣＯＵＮＴシンチレーションカウンタを用い、結合した放射能活性を定量した。
それぞれの濃度での放射性リガンドの比結合（ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｂｉｎｄｉｎｇ）をプロットし、非線形回帰分析によって、ＣＢ１受容体およびＣＢ２受容体での３Ｈ−ＣＰ５５，９４０の解離定数（Ｋｄ）を決定した。競合試験のために、放射性リガンド置換曲線の非線形回帰分析によって、３Ｈ−ＣＰ５５，９４０の結合を５０％阻害する各薬物の濃度（ＩＣ５０）を決定した。Ｃｈｅｎｇ ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３）によって得られた、ＩＣ５０／１＋［リガンド濃度／Ｋｄ］のように定義される式を用い、アフィニティ定数（Ｋｉ）を算出した。
（ＧＴＰγＳ結合プロトコル）
化合物が、細胞内の第２のメッセンジャーを活性化する機能的な効能を、ＧＴＰγＳ結合アッセイを利用して決定した。アゴニストを結合させ、活性化した後に、細胞の細胞膜内部で、グアニンヌクレオチドをリン酸化する。このアッセイでは、グアニン三リン酸（ＧＴＰ）の放射性標識された誘導体を利用する。なぜなら、それは、脱リン酸化され得ず、アゴニスト結合後に蓄積するからである。この系にアンタゴニストが同時に存在すると、アゴニストの濃度曲線が右に移動し、アンタゴニストの濃度増加により、アゴニストの用量−応答曲線が大きく右側に移動する。
市販の膜を１０ｍＭ ＧＤＰとともにインキュベートし、アゴニスト存在下で基質を十分にリン酸化させる。次いで、試験化合物の濃度を増大させて、膜を３０分間プレインキュベートし、リン酸化のみを刺激することが可能か否かを決定した。各濃度の試験化合物存在下または非存在下で、増大する濃度の非選択的なカンナビノイドアゴニストであるＷＩＮ５５，１２２を添加した。次いで、このアッセイを室温で１時間インキュベートした。アッセイが終了したら、３５Ｓ−ＧＴＰγＳを加え、アッセイをさらに３０分間インキュベートした。ＢＲＡＮＤＥＬ細胞収集器を用い、１０ｍＭリン酸ナトリウムで処理したＧＦ／Ｃフィルタープレートで迅速に濾過することによって、アッセイを停止させた。プレートを乾燥させ、ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴシンチレーションカクテルを加え、その後に、ＴＯＰＣＯＵＮＴシンチレーションカウンタを用い、結合した放射能活性を定量した。
試験化合物存在下および非存在下で、アゴニストＷＩＮ５５，１２２の濃度の関数として、３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合の刺激をプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いた非線形回帰分析によってＥＣ５０を決定した。試験化合物存在下でのＷＩＮ５５，１２２の用量−応答曲線の右方向へのシフトのＳｃｈｉｌｄ分析を、用量比の負の対数に対する試験化合物の濃度をプロットする［１−（ＥＣ５０アゴニスト＋試験化合物／アゴニスト単独のＥＣ５０）］ことによって決定した。線形回帰分析によって、線形式のＸ切片として定義されるＫｂを得る。
以下の表２３に示される式（Ｉ）の化合物を、上に記載した１つ以上の方法にしたがって調製した。表の実施例番号は、上に記載した実施例番号に対応している。ＯＢＳＶＤ ＬＣＭＳ ＭＳ（ＭＨ＋）は、記載した化合物に関する質量分析計の実測値である。

Claims (112)

  1. 式（Ｉ）
    の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体であって、式中、
    Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、
    Ａｒ１は、Ｙ１またはＹ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されており、
    Ａｒ２は、Ｙ１またはＹ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されており、
    但し、Ａｒ２がピリジンまたはピリミジンである場合、前記ピリジンまたはピリミジンの窒素は、前記ピペラジン環の結合点に対してパラ位にはなく；
    但し、Ａｒ１またはＡｒ２のうち、少なくとも１つは、Ｙ３から独立して選択される少なくとも１つの基で置換されており；
    ｎおよびｍは、独立して０または１であり；
    Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−および−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−からなる群から選択され、ｑは、１、２または３であり；
    Ｂは、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−および−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−からなる群から選択され、ｒは、１、２または３であり、
    但し、Ｂが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり；
    Ｘは、Ｈ、アルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、シクロアルキル、ベンゾ縮合したシクロアルキル−、ベンゾ縮合したヘテロシクロアルキル−、ベンゾ縮合したヘテロシクロアルケニル−、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−アリール、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−ヘテロアリール、−ＯＲ２、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ＝Ｏ、−Ｃ（Ｓ−アルキル）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｃ（Ｎ（Ｒ２）２）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−アリールからなる群から選択され、ｓは、０、１または２であり、
    Ｘのうち、前記−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリールのそれぞれのヘテロアリール部分、前記−Ｏ−ヘテロアリールのそれぞれのヘテロアリール部分、前記−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−アリールのそれぞれのアリール部分、前記−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−ヘテロアリールのそれぞれのヘテロアリール部分、前記−Ｓ−アリールのそれぞれのアリール部分、前記−Ｓ（Ｏ）２−アリールのそれぞれのアリール部分、前記−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールのそれぞれのヘテロアリール部分、前記−Ｃ（Ｏ）−アリールのそれぞれのアリール部分、前記−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールのそれぞれのヘテロアリール部分、前記−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−アリールのそれぞれのアリール部分、前記−Ｃ（Ｓ−アルキル）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アリールのそれぞれのアリール部分、前記−Ｃ（Ｎ（Ｒ２）２）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アリールのそれぞれのアリール部分、前記ベンゾ縮合したシクロアルキルのそれぞれのベンゾ部分、前記ベンゾ縮合したヘテロシクロアルキルのそれぞれのベンゾ部分、前記ベンゾ縮合したヘテロシクロアルケニルのそれぞれのベンゾ部分は、置換されていないか、または、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−アルキル）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−アルキレン−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｙ１およびＹ３から独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されており、
    Ｘのうち、前記それぞれのシクロアルキル、前記−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキルのそれぞれのシクロアルキル部分、前記それぞれのヘテロシクロアルキル、前記ベンゾ縮合したシクロアルキルのそれぞれのシクロアルキル部分、前記ベンゾ縮合したヘテロシクロアルキルのそれぞれのヘテロシクロアルキル部分、および前記ベンゾ縮合したヘテロシクロアルケニルのそれぞれのヘテロシクロアルケニル部分は、置換されていないか、または、Ｙ２から独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されており、
    Ｒ１は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｎ（Ｒ５）２、−アルキレン−ＯＲ２、アルキレン−Ｎ３、−アルキレン−ＣＮおよびアルキレン−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−アルキルからなる群から選択されるか；または
    同じ環炭素原子に結合する２個のＲ１基は、カルボニル基を形成し；
    ｐは、０、１、２、３または４であり；
    Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ２のうち、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｙ１およびＹ３から独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
    Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、−ＯＲ２、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−ＯＨ、置換されていないアリール、およびＹ１およびＹ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されたアリールからなる群から選択され；
    Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）２ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ４のうち、前記それぞれのアリール、前記−Ｃ（Ｏ）−アリールのそれぞれのアリール部分、前記−Ｓ（Ｏ）２アリールのそれぞれのアリール部分、および前記−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールのそれぞれのヘテロアリール部分、および前記−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリールは、置換されていないか、またはＹ１およびＹ３から独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
    Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキルおよび−アルキレン−ＯＨからなる群から選択され、
    Ｒ５のうち、前記それぞれのアリール、および前記−Ｓ（Ｏ）２−アリールのそれぞれのアリール部分は、置換されていないか、またはＺから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
    Ｙ１は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、アリール、−アルキレン−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−ＣＮ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキル、−アルキレン−ＯＨ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−アリールおよび−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され、
    Ｙ１のうち、それぞれのアリール、それぞれのヘテロアリール、前記−Ｏ−アリールのそれぞれのアリール部分、前記−Ｓ−アリールのそれぞれのアリール部分、前記−Ｓ（Ｏ）２−アリールのそれぞれのアリール部分、前記−Ｃ（Ｏ）−アリールのそれぞれのアリール部分、前記−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールのそれぞれのアリール部分、前記ベンジルのそれぞれのアリール部分、および前記−Ｏ−アルキレン−アリールのそれぞれのアリール部分、およびＹ１のうち、前記−Ｏ−ヘテロアリールのそれぞれのヘテロアリール部分、前記−Ｓ−ヘテロアリールのそれぞれのヘテロアリール部分、前記−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールのそれぞれのヘテロアリール部分、前記−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールのそれぞれのヘテロアリール部分、前記−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールのそれぞれのヘテロアリール部分、前記−Ｏ−アルキレン−ヘテロアリールのそれぞれのヘテロアリール部分は、置換されていないか、またはＺから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているか；または２個のＹ１基は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成し；
    Ｙ２は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、−アルキレン−アリール、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−アルキレン−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｙ２のうち、前記それぞれのアリール、および前記−Ｃ（Ｏ）−アリールのそれぞれのアリール部分は、置換されていないか、またはＺから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているか；または
    ２個のＹ２基は、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−基を形成するか；または
    シクロアルキル環、ベンゾ縮合したシクロアルキル環、ベンゾ縮合したヘテロシクロアルキル環、ベンゾ縮合したヘテロシクロアルケニル環またはヘテロシクロアルキル環の同じ環炭素原子に結合した前記Ｙ２置換基のうち２個は、これらが両方とも結合している環炭素原子とともにカルボニル基を形成し；
    Ｙ３は、それぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７、−Ｏ−Ｑ−Ｌ２−Ｒ８、−Ｏ−Ｑ−ＣＮ、−Ｏ−Ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２および−Ｏ−Ｑ−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
    但し、Ａが−Ｃ（Ｏ）−である場合、またはｍ＝ｎ＝０であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−アリールまたは−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールである場合、Ａｒ２は、シクロアルキル、ベンジル、アリール、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ハロアルキル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−アルキレン−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−アルキレン−アリールから独立して選択される少なくとも１つのＹ１基またはＹ３基で置換されており、前記Ｙ１基またはＹ３基のそれぞれのベンジル部分およびそれぞれのアリール部分、および前記Ｙ１基またはＹ３基のうち、前記−Ｏ−アリール、前記−Ｓ−アリール、前記−Ｓ（Ｏ）２−アリール、前記−Ｃ（Ｏ）−アリール、前記−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキルおよび−Ｏ−アルキレン−アリールのそれぞれのアリール部分およびそれぞれのヘテロアリール部分は、置換されていないか、またはＺから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
    −Ｑ−はそれぞれ、−アルキレン−、−アルケニレン−、−アルキニレン−、−シクロアルキレン−、−ヘテロシクロアルキレン−、−アルキレン−シクロアルキレン−、−シクロアルキレン−アルキレン−、−シクロアルキレン−アルキレン−シクロアルキレン−から独立して選択される二価の基であり、
    前記Ｑのうち、前記アルキレン部分、アルケニレン部分、アルキニレン部分、シクロアルキレン部分およびヘテロシクロアルキレン部分は、
    およびＺから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されており、ｔは、０、１、２または３であり；
    Ｌ１は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−および−ＯＣ（Ｏ）−からなる群から選択され；
    Ｌ２は、それぞれ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
    Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換されていないアリール、Ｙ１から独立して選択される１つ以上の基で置換されたアリール、置換されていないヘテロアリール、Ｙ１から独立して選択される１つ以上の基で置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−ＯＨ、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールおよびアルキレン−Ｎ（Ｒ４）２からなる群から選択されるか、または
    ２個のＲ６基は、これらが結合している窒素とともに、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはベンゾ縮合したヘテロシクロアルキル基を形成し；
    Ｒ７は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、前記置換基は、Ｚおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から独立して選択され；
    Ｒ８は、それぞれ独立して、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、前記置換基は、Ｚおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から独立して選択され；
    Ｚは、それぞれ独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキルおよび−ＣＮからなる群から選択される、
    化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  2. Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、
    Ａｒ１は、Ｙ１またはＹ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されており、
    Ａｒ２は、Ｙ１またはＹ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されており、
    但し、Ａｒ２がピリジンまたはピリミジンである場合、前記ピリジンまたはピリミジンの窒素は、前記ピペラジン環の結合点に対してパラ位にはなく；
    但し、Ａｒ１またはＡｒ２のうち少なくとも１つは、Ｙ３から独立して選択される少なくとも１つの基で置換されており；
    ｎおよびｍは、独立して０または１であり；
    Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−および−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑからなる群から選択され、ｑは、１、２または３であり；
    Ｂは、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−および−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−からなる群から選択され、ｒは、１、２または３であり、
    但し、Ｂが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり；
    さらに、但し、Ａが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ａｒ２は、Ｙ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
    Ｘは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ベンゾ縮合した（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−、ベンゾ縮合した（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル−、ベンゾ縮合した（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル−、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−ＯＲ２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｎ＝Ｏ、−Ｃ（Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｎ（Ｒ２）２）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールからなる群から選択され、ｓは、０、１または２であり、
    Ｘのうち、前記−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールのそれぞれの（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール部分、前記−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールのそれぞれの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、前記−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールのそれぞれの（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール部分、前記−Ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールのそれぞれの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、前記−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールのそれぞれの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、前記−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールのそれぞれの（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール部分、前記−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールのそれぞれの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、前記−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールのそれぞれの（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール部分、前記−（Ｃ（Ｒ３）２）ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールのそれぞれの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、前記−Ｃ（Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールのそれぞれの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、前記−Ｃ（Ｎ（Ｒ２）２）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールのそれぞれの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、前記ベンゾ縮合した（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルのそれぞれのベンゾ部分、前記ベンゾ縮合した（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルのそれぞれのベンゾ部分、前記ベンゾ縮合した（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニルのそれぞれのベンゾ部分は、置換されていないか、または、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、Ｙ１およびＹ３から独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されており、
    Ｘのうち、それぞれの前記（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、前記−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルのそれぞれの（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル部分、それぞれの前記（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、前記ベンゾ縮合した（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルのそれぞれの（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル部分、前記ベンゾ縮合した（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルのそれぞれの（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル部分、および前記ベンゾ縮合した（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニルのそれぞれの（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル部分は、置換されていないか、またはＹ２から独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
    Ｒ１は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択されるか；または
    同じ環炭素原子に結合する２個のＲ１基は、カルボニル基を形成し；
    ｐは、０、１、２、３または４であり；
    Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ２の前記（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールは、置換されていないか、またはＹ１およびＹ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
    Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、置換されていない（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、およびＹ１およびＹ３から独立して選択される１つ以上の基で置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールからなる群から選択され；
    Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ４のうち、前記それぞれの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、前記−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールのそれぞれのアリール部分、前記−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールのそれぞれのアリール部分、前記−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールおよび前記−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールのそれぞれのヘテロアリール部分は、置換されていないか、またはＹ１およびＹ３から独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
    Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨからなる群から選択され、
    Ｒ５のうち、前記それぞれの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および前記−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールのそれぞれの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分は、置換されていないか、またはＺから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
    Ｙ１は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ベンジル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アルキル、−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アリール、−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−ＣＮ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され、
    Ｙ１のうち、それぞれの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、それぞれの（Ｃ６〜Ｃ１０）ヘテロアリール、前記−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールのそれぞれのアリール部分、前記−Ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールのそれぞれのアリール部分、前記−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールのそれぞれのアリール部分、前記−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールのそれぞれのアリール部分、前記−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールのそれぞれのアリール部分、前記ベンジルのそれぞれのアリール部分、前記−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−アリールのそれぞれのアリール部分、およびＹ１のうち、前記−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールのそれぞれのヘテロアリール部分、前記−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールのそれぞれのヘテロアリール部分、前記−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールのそれぞれのヘテロアリール部分、前記−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールのそれぞれのヘテロアリール部分、前記−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールのそれぞれのヘテロアリール部分、前記−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールのそれぞれのヘテロアリール部分は、置換されていないか、またはＺから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているか；または２個のＹ１基は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成し；
    Ｙ２は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｙ２のうち、前記それぞれの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および前記−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールのそれぞれの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分は、置換されていないか、またはＺから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているか；または
    ２個のＹ２基は、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−基を形成するか；または
    （Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル環、ベンゾ縮合した（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル環、ベンゾ縮合した（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル環、ベンゾ縮合した（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル環または（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル環の同じ環炭素原子に結合した前記Ｙ２置換基のうち２個は、これらが両方とも結合している環炭素原子とともにカルボニル基を形成し；
    Ｙ３は、それぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７、−Ｏ−Ｑ−Ｌ２−Ｒ８、−Ｏ−Ｑ−ＣＮ、−Ｏ−Ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２および−Ｏ−Ｑ−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
    但し、Ａが−Ｃ（Ｏ）−である場合、またはｍ＝ｎ＝０であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールである場合、Ａｒ２は、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ベンジル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから独立して選択される少なくとも１つのＹ１基またはＹ３基で置換されており、前記Ｙ１基またはＹ３基のそれぞれのベンジル部分およびそれぞれの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、および前記Ｙ１基またはＹ３基のうち、前記−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、前記−Ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、前記−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、前記−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、前記−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールのそれぞれのアリール部分およびそれぞれのヘテロアリール部分は、置換されていないか、またはＺから独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
    −Ｑ−はそれぞれ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニレン−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニレン−、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキレン−、−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキレン−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキレン−、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキレン−から独立して選択される二価の基であり、
    前記Ｑのうち、前記アルキレン部分、アルケニレン部分、アルキニレン部分、シクロアルキレン部分およびヘテロシクロアルキレン部分は、
    およびＺから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されており、ｔは、０、１、２または３であり；
    Ｌ１は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−および−ＯＣ（Ｏ）−からなる群から選択され；
    Ｌ２は、それぞれ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
    Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、置換されていない（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｙ１から独立して選択される１つ以上の基で置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、置換されていない（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、Ｙ１から独立して選択される１つ以上の基で置換された（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ４）２からなる群から選択されるか、または
    ２個のＲ６基は、これらが結合している窒素とともに、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール基、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル基、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル基またはベンゾ縮合した（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル基を形成し；
    Ｒ７は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、置換（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールおよび置換（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択され、前記置換基は、Ｚおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２からなる群から独立して選択され；
    Ｒ８は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、置換（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールおよび置換（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールから選択され、前記置換基は、Ｚおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から独立して選択され；
    Ｚは、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−ＣＮからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  3. 少なくとも１つのＹ３基が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  4. Ｒ６が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルおよび−アルキレン−ＯＨから選択される、請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  5. 少なくとも１つのＹ３基が−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  6. −Ｑ−が、置換されていない−アルキレン−である、請求項５に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  7. −Ｑ−が、
    およびＺから独立して選択される１〜３個の基で置換された−アルキレン−であり、ｔが、０、１、２または３である、請求項５に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  8. −Ｑ−が、メチルおよび
    で置換された−アルキレン−である、請求項７に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  9. −Ｑ−が、１〜３個のＺ基で置換された−アルキレン−であり、Ｚが、それぞれ独立して、−アルキルから選択される、請求項５に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  10. Ｌ１が−Ｏ−である、請求項５に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  11. Ｌ１が−ＯＣ（Ｏ）−である、請求項５に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  12. Ｒ７が、Ｈ、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される、請求項５に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  13. Ｒ７がテトラヒドロピランである、請求項１２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  14. 少なくとも１つのＹ３基が
    である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  15. Ｑが、置換されていない−アルキレンである、請求項１４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  16. Ｑが、
    およびＺから独立して選択される１〜３個の基で置換された−アルキレン−であり、ｔが、０、１、２または３である、請求項１４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  17. 少なくとも１つのＹ３基が−Ｏ−Ｑ−Ｌ２−Ｒ８である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  18. Ｒ８が、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される、請求項１７に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  19. Ｒ８がシクロプロピルである、請求項１８に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  20. Ａｒ１およびＡｒ２がアリールである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  21. Ａｒ１がフェニルである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  22. Ａｒ２がフェニルである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  23. Ａｒ１およびＡｒ２がフェニルである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  24. Ａｒ２が、１つのＹ３基および１つのＹ１基で置換されたフェニルである、請求項２０に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  25. Ａｒ２が、前記ピペラジン環の結合点に対し、４位で１つのＹ３基で置換され、２位で１つのＹ１基で置換されたフェニルである、請求項２４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  26. Ａｒ１が、Ｙ１およびＹ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されたフェニルである、請求項２０に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  27. Ａｒ１が、前記ピペラジン環の結合点に対し、４位で１つのＹ１基で置換されたフェニルである、請求項２０に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  28. Ａｒ１がアリールであり、Ａｒ２がヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  29. Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がピリジルである、請求項２８に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  30. Ａｒ１がヘテロアリールであり、Ａｒ２がアリールである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  31. Ａｒ１がピリジルであり、Ａｒ２がフェニルである、請求項３０に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  32. Ａｒ１およびＡｒ２がヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  33. Ａｒ１がピリジルである、請求項３２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  34. Ａｒ２がピリジルである、請求項３２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  35. Ａｒ１およびＡｒ２がピリジルである、請求項３２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  36. Ａｒ２が、１つのＹ３基および１つのＹ１基で置換されたピリジルである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  37. Ａｒ２が、前記ピペラジン環の結合点に対し、４位で１つのＹ３基で置換され、２位で１つのＹ１基で置換されたピリジルである、請求項３６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  38. Ａｒ１が、Ｙ１およびＹ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されたピリジルである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  39. Ａｒ１が、前記ピペラジン環の結合点に対し、４位で１つのＹ１基で置換されたピリジルである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  40. Ａｒ２が
    である、請求項３９に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  41. ｍ＝０であり、ｎ＝０である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  42. ｍ＝０であり、ｎ＝１であり、Ｂが−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  43. ｒ＝１である、請求項４２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  44. Ｒ３が、それぞれ独立して、Ｈおよび−アルキレン−ＯＨから選択される、請求項４２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  45. Ｒ３が、それぞれ独立して、Ｈおよび−（ＣＨ２）−ＯＨから選択される、請求項４２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  46. Ｒ３が、それぞれ独立して、Ｈおよび−（ＣＨ２）２−ＯＨから選択される、請求項４２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  47. Ｒ３が、それぞれ独立して、Ｈおよび−（ＣＨ２）３−ＯＨから選択される、請求項４２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  48. Ｒ３が、それぞれ独立して、Ｈおよび−アルキルから選択される、請求項４３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  49. Ｒ３が、それぞれ独立して、Ｈおよびメチルから選択される、請求項４８に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  50. Ｒ３が、それぞれ独立して、Ｈおよびエチルから選択される、請求項４８に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  51. ｍ＝１であり、ｎ＝０であり、Ａが−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  52. Ｒ２が、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルである、請求項５１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  53. ｑが１であり、Ｒ２がそれぞれＨである、請求項５１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  54. ｑが２であり、Ｒ２が、それぞれ独立してＨおよびアルキルから選択される、請求項５１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  55. ｍ＝１であり、ｎ＝０であり、Ａが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  56. ｍ＝１であり、ｎ＝０であり、Ａが−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  57. ｍ＝１であり、ｎ＝１であり、Ａが−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり、Ｂが−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  58. Ｒ２がそれぞれＨである、請求項５７に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  59. ｒ＝１である、請求項５７に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  60. ｑ＝１である、請求項５７に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  61. Ｒ３が、それぞれ独立してアルキルおよび−ＯＲ２から選択され、Ｒ２が、それぞれ独立してＨまたはアルキルである、請求項５７に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  62. ｍ＝１であり、ｎ＝１であり、Ａが−ＣＨ２−であり、Ｂが−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−である、請求項５７に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  63. ｍ＝１であり、ｎ＝１であり、Ａが−ＣＨ２−であり、Ｂが−ＣＨ（ＯＨ）−である、請求項５７に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  64. ｍ＝１であり、ｎ＝１であり、Ａが−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  65. Ｒ２がＨである、請求項６４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  66. ｍ＝１であり、ｎ＝１であり、Ａが−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり、Ｂが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  67. ｑが１である、請求項６６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  68. Ｒ２がＨである、請求項６７に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  69. ｍ＝１であり、ｎ＝１であり、Ａが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｂが−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  70. Ｒ３が、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨおよび−アルキルから選択される、請求項６９に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  71. ｒが１である、請求項６９に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  72. Ｒ３が、それぞれ独立して、Ｈおよびアルキルから選択される、請求項７１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  73. Ｂが、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ３）−および−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−から選択される、請求項７１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  74. Ｂが−ＣＨ２−である、請求項７１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  75. ｍ＝１であり、ｎ＝１であり、Ａが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｂが−Ｎ（Ｒ６）−である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  76. Ｒ６がＨである、請求項７５に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  77. ＸがＨである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  78. Ｘがアルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  79. Ｘがシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  80. Ｘがシクロプロピルである、請求項７９に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  81. Ｘが−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−アリールであり、Ｘのアリール部分が置換されていない、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  82. Ｘが−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−アリールであり、Ｘのアリール部分が、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−アルキル）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−アルキレン−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｙ１およびＹ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されている、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  83. Ｘが−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリールであり、Ｘのヘテロアリール部分が置換されていない、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  84. Ｘが−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリールであり、Ｘのヘテロアリール部分が、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−アルキル）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−アルキレン−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｙ１およびＹ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されている、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  85. ｐ＝０である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  86. ｐ＝１であり、Ｒ１がアルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  87. Ｒ１がメチルである、請求項８６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  88. ｐ＝２である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  89. ２個のＲ１基でカルボニル基を形成する、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  90. 以下の式（ＩＡ）：
    を有する、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  91. 以下の式（ＩＢ）：
    を有する、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  92. 以下の式（ＩＣ）：
    を有する、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  93. 以下：
    から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体。
  94. 請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体と、少なくとも１つの医薬的に許容される担体とを含む、組成物。
  95. 請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体と、請求項１に記載の化合物以外の、少なくとも１つの追加の活性薬剤とを含む、組成物。
  96. 前記少なくとも１つの追加の活性薬剤が、中枢性活性薬剤および末梢性活性薬剤から選択される、請求項９５に記載の組成物。
  97. 前記少なくとも１つの追加の活性薬剤が、ヒスタミン−３受容体アンタゴニストおよびＮＰＹ５アンタゴニストから選択される、請求項９５に記載の組成物。
  98. 前記少なくとも１つの追加の活性薬剤が、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤から選択される、請求項９５に記載の組成物。
  99. 請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体と、少なくとも１つのコレステロール低下化合物とを含む、組成物。
  100. 前記少なくとも１つのコレステロール低下化合物が、少なくとも１つのステロール吸収阻害剤または少なくとも１つの５α−スタノール吸収阻害剤である、請求項９９に記載の組成物。
  101. 前記少なくとも１つのコレステロール低下化合物が、少なくとも１つの置換アゼチジノン化合物または置換β−ラクタム化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体である、請求項９９に記載の組成物。
  102. 前記少なくとも１つのコレステロール低下化合物がエゼチミブである、請求項９９に記載の組成物。
  103. 精神的障害、不安症、統合失調症、うつ病、向精神薬の乱用、物質乱用、物質依存症症、アルコール依存症、ニコチン依存症、神経病、偏頭痛、ストレス、てんかん、運動障害、パーキンソン病、健忘症、老人性認知症、アルツハイマー病、摂食障害、ＩＩ型糖尿病、消化管疾患、嘔吐、下痢、尿障害、不妊障害、炎症、感染、癌、神経性炎症、アテローム性動脈硬化症、ギランバレー症候群、ウイルス性脳炎、脳血管の偶発的な事象、および頭蓋外傷から選択される患者の病態または疾患を治療し、低減し、または軽減させることが必要な患者に、有効量の請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体を投与する工程を含む、これらの病態または疾患を治療し、低減し、または軽減させる方法。
  104. メタボリック症候群、肥満、胴回り、腹回り、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、肝リピドーシス、脂肪肝疾患、神経炎症性障害、認知障害、精神病、常習行動、消化管障害および心血管病態から選択される病態または疾患を治療し、低減し、または軽減させることが必要な患者に、有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体を投与する工程を含む、これらの病態または疾患を治療し、低減し、または軽減させる方法。
  105. 前記病態または疾患が、メタボリック症候群、肥満、胴回り、腹回り、ＩＩ型糖尿病、肝リピドーシスおよび脂肪肝疾患から選択される、請求項１０４に記載の方法。
  106. ボディコンディションスコアを下げることが必要な患者に、有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体を投与する工程を含む、ボディコンディションスコアを下げることが必要な患者において、ボディコンディションスコアを下げる方法。
  107. 精神的障害、不安症、統合失調症、うつ病、向精神薬の乱用、物質乱用、物質依存症症、アルコール依存症、ニコチン依存症、神経病、偏頭痛、ストレス、てんかん、運動障害、パーキンソン病、健忘症、老人性認知症、アルツハイマー病、摂食障害、ＩＩ型糖尿病、消化管疾患、嘔吐、下痢、尿障害、不妊障害、炎症、感染、癌、神経性炎症、アテローム性動脈硬化症、ギランバレー症候群、ウイルス性脳炎、脳血管の偶発的な事象、および頭蓋外傷から選択される病態または疾患を治療し、低減し、または軽減させることが必要な患者に、有効量の請求項９５〜１０２のいずれか１項に記載の組成物を投与する工程を含む、これらの病態または疾患を治療し、低減し、または軽減させる方法。
  108. メタボリック症候群、肥満、胴回り、腹回り、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、肝リピドーシス、脂肪肝疾患、神経炎症性障害、認知障害、精神病、常習行動、消化管障害および心血管病態から選択される病態または疾患を治療し、低減し、または軽減させることが必要な患者に、有効量の請求項９５〜１０２のいずれか１項に記載の組成物を投与する工程を含む、これらの病態または疾患を治療し、低減し、または軽減させる方法。
  109. メタボリック症候群、肥満、胴回り、腹回り、ＩＩ型糖尿病、肝リピドーシスおよび脂肪肝疾患から選択される病態または疾患を治療し、低減し、または軽減させることが必要な患者に、有効量の請求項９５〜１０２のいずれか１項に記載の組成物を投与する工程を含む、これらの病態または疾患を治療し、低減し、または軽減させる方法。
  110. ボディコンディションスコアを下げることが必要な患者に、有効量の請求項９５〜１０２のいずれか１項に記載の組成物を投与する工程を含む、ボディコンディションスコアを下げることが必要な患者において、ボディコンディションスコアを下げる方法。
  111. 有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体を動物に投与する工程を含む、動物のエネルギーを脂肪蓄積ではなくタンパク質増加に分配する方法。
  112. 有効量の請求項９５〜１０２のいずれか１項に記載の組成物を動物に投与する工程を含む、動物のエネルギーを脂肪蓄積ではなくタンパク質増加に分配する方法。
JP2010514783A 2007-06-28 2008-06-25 Ｃｂ１アタゴニストとしての置換ピペラジン Pending JP2010531361A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US94687307P 2007-06-28 2007-06-28
PCT/US2008/007868 WO2009005646A2 (en) 2007-06-28 2008-06-25 Substituted piperazines as cb1 antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2010531361A true JP2010531361A (ja) 2010-09-24

Family

ID=39830038

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010514783A Pending JP2010531361A (ja) 2007-06-28 2008-06-25 Ｃｂ１アタゴニストとしての置換ピペラジン

Country Status (14)

Country Link
US (1) US8623873B2 (ja)
EP (2) EP2548874A3 (ja)
JP (1) JP2010531361A (ja)
KR (1) KR20100051625A (ja)
CN (1) CN101796033A (ja)
AU (1) AU2008271178A1 (ja)
BR (1) BRPI0814806A2 (ja)
CA (1) CA2692268A1 (ja)
CO (1) CO6290664A2 (ja)
MX (1) MX2010000334A (ja)
NZ (1) NZ582249A (ja)
RU (1) RU2010102478A (ja)
WO (1) WO2009005646A2 (ja)
ZA (1) ZA201000395B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011522854A (ja) * 2008-06-11 2011-08-04 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー イミダゾリジン誘導体

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005311930B9 (en) * 2004-12-03 2009-09-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperazines as CB1 antagonists
KR20080097426A (ko) * 2006-01-18 2008-11-05 쉐링 코포레이션 칸나비노이드 수용체 조절제
US20080058339A1 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Biovitrum New compounds
WO2008130616A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
CA2692268A1 (en) 2007-06-28 2009-01-08 Intervet International B.V. Substituted piperazines as cb1 antagonists
CN101790521A (zh) * 2007-06-28 2010-07-28 英特维特国际股份有限公司 作为cb1拮抗剂的取代哌嗪
PA8802101A1 (es) * 2007-11-02 2009-08-26 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de 1,2,4-3,5-diona adecuados para el tratamiento de trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina d3
ES2523343T3 (es) * 2008-09-24 2014-11-25 Zach System Procedimiento de preparación de nebivolol
WO2011153359A1 (en) 2010-06-04 2011-12-08 Albany Molecular Research, Inc. Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof
WO2012085645A1 (en) * 2010-12-23 2012-06-28 Intervet International B.V. Polymorphs of 3-chloro-4[(2r)-2
WO2013151982A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds
CN103304561B (zh) * 2013-06-21 2016-06-01 天津药物研究院 一类具有抗血栓作用的化合物
WO2023089612A1 (en) * 2021-11-19 2023-05-25 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Peripheral cb1 receptor antagonists for treatment of lower urinary tract symptoms (luts)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006060461A1 (en) * 2004-12-03 2006-06-08 Schering Corporation Substituted piperazines as cb1 antagonists
WO2007057687A1 (en) * 2005-11-19 2007-05-24 Vernalis (R & D) Limited Piperazine derivatives and their use in therapy

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL129434C (ja) 1966-03-12
GB1181322A (en) 1967-06-29 1970-02-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Piperazine Derivatives and processes for preparing the same
US4229207A (en) 1975-08-15 1980-10-21 Ciba-Geigy Corporation Esters of 1,2-diphenyl-cyclohex-1-ene-4-carboxylic acid
IT1191845B (it) * 1986-01-20 1988-03-23 Dompe Farmaceutici Spa Alchiloli derivati farmacologicamente attivi
US5073544A (en) 1986-08-15 1991-12-17 Whitby, Inc. Transdermal compositions of 1-oxohydrocarbyl-substituted azacyclohexanes
US4917896A (en) 1986-08-15 1990-04-17 Nelson Research & Development Co. Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents
CA1308352C (en) 1986-08-15 1992-10-06 James V. Peck Compositions comprising 1-oxohydrocarbyl-substituted azacyclohexanes
FI875101A (fi) 1986-12-03 1988-06-04 Tanabe Seiyaku Co Laktamderivat och preparat innehaollande dessa.
US4983597A (en) 1989-08-31 1991-01-08 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as anticholesterolemic agents
JPH03200758A (ja) 1989-12-28 1991-09-02 Konica Corp スルホン酸エステル誘導体及び含窒素６員環化合物の製造方法
US5332817A (en) 1990-01-04 1994-07-26 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
US5580883A (en) 1990-03-26 1996-12-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Aminobenzene compounds to prevent nerve cell degradation
CA2054816C (en) 1990-11-09 2002-06-18 Angel Sy Aromatic alkylation process
JPH04364175A (ja) 1991-02-08 1992-12-16 Konica Corp 含窒素６員環化合物の製造方法
US5185349A (en) 1991-03-08 1993-02-09 Warner-Lambert Company Substituted amide ACAT inhibitors lactone derivatives
TW223059B (ja) 1991-07-23 1994-05-01 Schering Corp
US5561227A (en) 1991-07-23 1996-10-01 Schering Corporation Process for the stereospecific synthesis of azetidinones
US5688785A (en) 1991-07-23 1997-11-18 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5688787A (en) 1991-07-23 1997-11-18 Schering Corporation Substituted β-lactam compounds useful as hypochlesterolemic agents and processes for the preparation thereof
US5234895A (en) 1992-06-19 1993-08-10 Imperial Chemical Industries Plc Arylpyridone herbicides
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
LT3595B (en) 1993-01-21 1995-12-27 Schering Corp Spirocycloalkyl-substituted azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
DE4305659A1 (de) 1993-02-24 1994-08-25 Heumann Pharma Gmbh & Co Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4,10,14b-Hexahydro-2-methyl-dibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin und seiner Salze
US5508424A (en) 1993-03-26 1996-04-16 Ortho Pharmaceutical Corporation 4-arylisoindole analgesics
US5631365A (en) 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5464788A (en) 1994-03-24 1995-11-07 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
US5627176A (en) 1994-03-25 1997-05-06 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
GB9413772D0 (en) 1994-07-08 1994-08-24 Wyeth John & Brother Ltd 5-HT1A ligands
US5633246A (en) 1994-11-18 1997-05-27 Schering Corporation Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5624920A (en) 1994-11-18 1997-04-29 Schering Corporation Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5656624A (en) 1994-12-21 1997-08-12 Schering Corporation 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents
JP3200758B2 (ja) 1995-01-20 2001-08-20 モレックス インコーポレーテッド イジェクタ機構付きコネクタ
JPH09124643A (ja) * 1995-08-14 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 抗うつ作用を有する１−アリールアルキル−４−（アルコキシピリジニル）−又は４−（アルコキシピリミジニル）ピペラジン誘導体
CA2240835A1 (en) 1995-12-18 1997-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives as tachykinin antagonists
US5780480A (en) 1996-02-28 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US20020128476A1 (en) 1996-08-08 2002-09-12 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of cysteine protease
US5756470A (en) 1996-10-29 1998-05-26 Schering Corporation Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
US6369077B1 (en) 1997-05-08 2002-04-09 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
ATE294158T1 (de) 1997-05-14 2005-05-15 Atherogenics Inc Ein monoether von probucol und methoden zur hemmung der vcam-1 expression
EP1007563A4 (en) 1997-06-12 2003-04-16 Smithkline Beecham Corp HM74A RECEPTOR
JP2002501887A (ja) 1998-01-28 2002-01-22 ワーナー−ランバート・カンパニー アルツハイマー病の治療方法
US6528529B1 (en) 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
US20010006972A1 (en) 1998-04-21 2001-07-05 Stephen A. Williams Nk-1 receptor antagonists for the treatment of symptoms of irritable bowel syndrome
US6147090A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US6207822B1 (en) 1998-12-07 2001-03-27 Schering Corporation Process for the synthesis of azetidinones
AU2056700A (en) 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company 2-substituted-4-nitrogen heterocycles as modulators of chemokine receptor activity
DK1140184T3 (da) 1998-12-23 2003-09-29 Searle Llc Kombinationer af cholesterylestertransferproteinhæmmere og nikotinsyrederivater til hjertekar indikationer
FR2789079B3 (fr) 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
US6391865B1 (en) 1999-05-04 2002-05-21 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
WO2001002372A1 (en) 1999-07-06 2001-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cyclized amino acid derivatives
FR2799124B1 (fr) 1999-10-01 2004-08-13 Sanofi Synthelabo Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
FR2804604B1 (fr) 2000-02-09 2005-05-27 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles pour faciliter l'arret de la consommation de tabac
DE10042447A1 (de) 2000-08-29 2002-03-28 Aventis Pharma Gmbh Protein aus dem Darm von Wirbeltieren, welches Cholesterin absorbiert, sowie Verwendung dieses Proteins zur Identifizierung von Inhibitoren des intestinalen Cholesterintransports
PE20020507A1 (es) 2000-10-17 2002-06-25 Schering Corp Compuestos no-imidazoles como antagonistas del receptor histamina h3
US6982251B2 (en) 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
IL156552A0 (en) 2000-12-21 2004-01-04 Aventis Pharma Gmbh Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use
IL156548A0 (en) 2000-12-21 2004-01-04 Aventis Pharma Gmbh Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use
RS50864B (sr) 2000-12-21 2010-08-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh. Novi 1,2-difenil-azetidinoni, postupak za njihovu proizvodnju, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primena za lečenje poremećaja u metabolizmu lipida
ES2316486T3 (es) 2000-12-21 2009-04-16 Schering Corporation Antagonsitas de los receptores y5 del neuropeptido y heteroaril-urea.
TWI291957B (en) 2001-02-23 2008-01-01 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd Beta-lactam compounds, process for repoducing the same and serum cholesterol-lowering agents containing the same
DE60206365T2 (de) 2001-03-28 2006-07-06 Schering Corporation, Kenilworth Verfahren für die enantioselektive synthese von azetidinon-zwischenprodukten
AU2002242910A1 (en) 2001-04-11 2002-10-28 Glaxo Group Limited Medicaments which are modulators of hm74 and/or hm74a activity
CA2442245C (en) 2001-09-21 2010-03-30 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having potent cb1-antagonistic activity
TWI231757B (en) 2001-09-21 2005-05-01 Solvay Pharm Bv 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
US6902902B2 (en) 2001-11-27 2005-06-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Human G protein-coupled receptors and modulators thereof for the treatment of metabolic-related disorders
CN100341126C (zh) 2002-01-10 2007-10-03 日本电气株式会社 使用液体进行微球分布的方法、微球分布设备和半导体器件
US20030171588A1 (en) 2002-03-07 2003-09-11 Kahl Jeffrey D. 1,2-disubstituted-6-oxo-3-phenyl-piperidine-3-carboxamides and combinatorial libraries thereof
NZ534757A (en) 2002-03-12 2006-07-28 Merck & Co Inc Substituted amides
US7105505B2 (en) 2002-04-18 2006-09-12 Schering Corporation Benzimidazole derivatives useful as histamine H3 antagonists
WO2004013120A1 (en) 2002-07-29 2004-02-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel benzodioxoles
US20030109673A1 (en) 2002-10-04 2003-06-12 Xiao Yonghong Regulation of human hm74-like g protein coupled receptor
US20030139343A1 (en) 2002-12-04 2003-07-24 Shyam Ramakrishnan Regulation of human hm74-like g protein coupled receptor
DE60330392D1 (de) 2003-01-02 2010-01-14 Hoffmann La Roche Cb 1 rezeptor inversagonisten
DE60322114D1 (de) 2003-01-02 2008-08-21 Hoffmann La Roche Pyrrolyl-thiazole und ihre verwendung als inverse agonisten des cb 1 rezeptors
US20040167185A1 (en) 2003-01-16 2004-08-26 Geetha Shankar Methods of treating conditions associated with an Edg-3 receptor
TWI357408B (en) * 2003-03-26 2012-02-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
AU2005214378A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Polyheterocyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
KR20060127141A (ko) 2004-02-20 2006-12-11 아벤티스 파마슈티칼스 인크. Ｈｍ74의 조절제로서의 푸로세미드 유도체 및 염증 치료를위한 이의 용도
CA2556757C (en) 2004-02-20 2011-05-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Oxydecahydronaphthalene modulators of hm74
JP4364175B2 (ja) 2005-08-01 2009-11-11 株式会社東芝 乗算器及びこれを用いる無線通信装置
JP2009525954A (ja) 2006-01-13 2009-07-16 シェーリング コーポレイション Ｃｂ１モジュレーターとしてのジアリールピペリジン
KR20080097426A (ko) 2006-01-18 2008-11-05 쉐링 코포레이션 칸나비노이드 수용체 조절제
WO2008130616A2 (en) 2007-04-19 2008-10-30 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
CN101790521A (zh) 2007-06-28 2010-07-28 英特维特国际股份有限公司 作为cb1拮抗剂的取代哌嗪
EP2170845A1 (en) 2007-06-28 2010-04-07 Intervet International BV Substituted piperazines as cb1 antagonists
CA2692268A1 (en) 2007-06-28 2009-01-08 Intervet International B.V. Substituted piperazines as cb1 antagonists

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006060461A1 (en) * 2004-12-03 2006-06-08 Schering Corporation Substituted piperazines as cb1 antagonists
WO2007057687A1 (en) * 2005-11-19 2007-05-24 Vernalis (R & D) Limited Piperazine derivatives and their use in therapy

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011522854A (ja) * 2008-06-11 2011-08-04 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー イミダゾリジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009005646A3 (en) 2009-03-19
ZA201000395B (en) 2010-11-24
US20090105208A1 (en) 2009-04-23
AU2008271178A2 (en) 2010-03-04
AU2008271178A1 (en) 2009-01-08
CN101796033A (zh) 2010-08-04
RU2010102478A (ru) 2011-08-10
NZ582249A (en) 2012-06-29
EP2170846A2 (en) 2010-04-07
EP2548874A2 (en) 2013-01-23
KR20100051625A (ko) 2010-05-17
MX2010000334A (es) 2010-04-22
US8623873B2 (en) 2014-01-07
EP2548874A3 (en) 2013-05-15
CA2692268A1 (en) 2009-01-08
WO2009005646A2 (en) 2009-01-08
BRPI0814806A2 (pt) 2015-02-03
CO6290664A2 (es) 2011-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2010531361A (ja) Ｃｂ１アタゴニストとしての置換ピペラジン
JP5254620B2 (ja) Ｃｂ１アンタゴニストとしての置換ピペラジン
US20100286160A1 (en) Substituted piperazines as cb1 antagonists
JP2010531360A (ja) Ｃｂ１拮抗剤としてのピペラジンの使用
NZ569814A (en) Cannibinoid receptor modulators
US20100197564A1 (en) Diaryl morpholines as cb1 modulators
US20130072468A1 (en) Substituted piperazines as cb1 antagonists
TW200524609A (en) Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
EP3369736A1 (en) Morphinan derivative and medical usage thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110214

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20120828

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120829

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20121128

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20130329