JP5254620B2 - Cb1アンタゴニストとしての置換ピペラジン - Google Patents
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Description
CB1レセプターは、脳における最も豊富な神経調節レセプター(neuromodulatory receptor)の1つであり、海馬、皮質、小脳、および脳幹神経節において高レベルで発現される(例えば、Wilsonら、Science,2002,vol.296,678−682)。選択的CB1レセプターアンタゴニスト(例えば、リモナバント(例えば、米国特許第6,432,984号)のようなピラゾール誘導体)が、以下の種々の状態を処置するために使用され得る:例えば、肥満およびメタボリックシンドローム(例えば、Bensaidら、Molecular Pharmacology,2003 vol.63,no.4,pp。908−914;Trillouら、Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.2002 vol.284,R345−R353;Kirkham,Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.2002 vol.284,R343−R344)、神経炎症障害(例えば、Adamら、Expert Opin.Ther.Patents,2002,vol.12,no.10,1475−1489;米国特許第6,642,258号)、認知障害および精神病(Adamら、Expert Opin.Ther.Pat.,2002,vol.12,1475−1489)、嗜癖(例えば、禁煙;米国特許出願公開第2003/0087933号)、胃腸障害(例えば、Langeら、J.Med.Chem.2004,vol.47,627−643)ならびに心血管状態(例えば、Porterら、Pharmacology and Therapeutics,2001 vol.90,45−60;Sanofi−Aventis Publication,Bear Stearns Conference,New York,September 14,2004,19−24頁)。
その多くの実施態様において、本発明は、種々の状態を治療するためのCB1レセプターアンタゴニストとしての新規種類の置換ピペラジン化合物を提供し、これらの状態には、メタボリックシンドローム(例えば、肥満、ウエスト周囲(waist circumference)、脂質プロフィール(lipid profile)、およびインシュリン感受性)、神経炎症障害、認知障害、精神病、常習性行動(adiictgive behavior)、胃腸障害、および心血管状態が挙げられるが、これらに限定されない。
Ar1およびAr2は、別個に、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上のY1基で置換されている;
nおよびmは、別個に、0または1である;
Aは、−C(O)−、−S(O)2−、−C(=N−OR2)−、および−(C(R2)2)q−からなる群から選択され、ここで、qは、1、2または3である;
Bは、−N(R2)−、−C(O)−、および−(C(R3)2)r−からなる群から選択され、ここで、rは、1または2であるが、
但し、Bが−C(O)−であるとき、Aは、−C(O)−または−(C(R2)2)q−である;
Xは、H、アルキル、−S−アルキル、−S(O)2−アルキル、−S(O)2−シクロアルキル、−S(O)2−アリール、−S(O)2−ヘテロアリール、シクロアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、−C(R2)=C(R2)−アリール、−C(R2)=C(R2)−ヘテロアリール、−OR2、−O−アルキレン−O−アルキル、−S−アリール、−N(R4)2、−(C(R2)2)s−ヘテロアリール、−C(O)−O−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−N=O、−C(S−アルキル)=N−S(O)2−アリール、−C(N(R2)2)=N−S(O)2−アリール、および−(C(R2)2)s−アリールからなる群から選択され、ここで、sは、0、1または2であり、
ここで、Xの該−(C(R2)2)s−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−C(R2)=C(R2)−アリールのアリール部分、該−C(R2)=C(R2)−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−S−アリールのアリール部分、該−S(O)2−アリールのアリール部分、該−S(O)2−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−C(O)−アリールのアリール部分、該−C(O)−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−(C(R2)2)s−アリールのアリール部分、該−C(S−アルキル)=N−S(O)2−アリールのアリール部分、該−C(N(R2)2)=N−S(O)2−アリールのアリール部分、該ベンゾ縮合シクロアルキルのベンゾ部分、該ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルのベンゾ部分、および該ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルのベンゾ部分は、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のY1基で置換されており、そして
Xの該シクロアルキル、該−S(O)2−シクロアルキルのシクロアルキル部分、該ヘテロシクロアルキル、該ベンゾ縮合シクロアルキルのシクロアルキル部分、該ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルのヘテロシクロアルキル部分、および該ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルのヘテロシクロアルケニル部分は、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のY2基で置換されている;
各R1は、別個に、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−N(R5)2、−アルキレン−OR2、アルキレン−N3、−アルキレン−CN、およびアルキレン−O−S(O)2−アルキルからなる群から選択される;あるいは
同じ環炭素原子に結合された2個のR1基は、カルボニル基を形成する;
pは、0、1、2、3または4である;
各R2は、別個に、H、アルキル、またはアリールであり、ここで、R2の該アリールは、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のY1で置換されている;
各R3は、H、アルキル、非置換アリール、1個またはそれ以上のY1基で置換されたアリール、−OR2、−アルキレン−O−アルキル、および−アルキレン−OHからなる群から選択される;
各R4は、H、アルキル、アリール、−C(O)−O−アルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、および−S(O)2アリールからなる群から選択され、
ここで、R4の該アリール、該−C(O)−アリールのアリール部分、および該−S(O)2アリールのアリール部分は、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のY1基で置換されている;
各R5は、H、アルキル、アリール、−S(O)2−アルキル、−S(O)2−シクロアルキル、−S(O)2−アリール、−C(O)−N(R2)2、−C(O)−アルキル、および−アルキレン−OHからなる群から選択され、
ここで、R5の該アリールおよび該−S(O)2−アリールのアリール部分は、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のZ基で置換されている;
各Y1は、別個に、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、−O−アリール、−S−アリール、−S(O)2−アルキル、−S(O)2−シクロアルキル、−S(O)2−アリール、−アルキレン−CN、−CN、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ハロアルキル、−C(O)O−アルキル、−N(R2)C(O)−アルキル、−N(R2)C(O)−N(R2)2、−OH、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−O−アルキレン−C(O)OH、−S−アルキル、−S−ハロアルキル、−アルキレン−OH、−アルキレン−C(O)−O−アルキル、−O−アルキレン−アリール、および−N(R5)2からなる群から選択され、
ここで、Y1の該アリール、ヘテロアリール、該−O−アリールのアリール部分、該−S−アリールのアリール部分、該−S(O)2−アリールのアリール部分、該ベンジルのアリール部分、該−C(O)−アリールのアリール部分、および該−O−アルキレン−アリールのアリール部分は、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のZで置換されている;あるいは
2個のY1基は、−O−CH2−O−基を形成する;
各Y2は、別個に、アルキル、ハロアルキル、アリール、−アルキレン−アリール、−CN、−C(O)−アルキル、−S(O)2−シクロアルキル、−アルキレン−N(R4)2、−C(O)−アルキレン−N(R4)2、−C(O)−O−アルキル、−C(O)−アリール、および−C(O)−ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、Y2の該アリールおよび該−C(O)−アリールのアリール部分は、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のZで置換されている;あるいは
2個のY2基は、−O−CH2CH2−O−基を形成する;あるいは
シクロアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロシクロアルキル環の同じ環炭素原子に結合された該Y2置換基の2個は、それらが結合する環炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する;そして
各Zは、別個に、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−OH、−O−アルキル、および−CNからなる群から選択される。
本発明の選択的CB1レセプターアンタゴニスト化合物は、哺乳動物CB1レセプター(好ましくは、ヒトCB1レセプター)、およびそれらの変種の選択的CB1レセプターアンタゴニストである。哺乳動物CB1レセプターには、また、齧歯類、霊長類、および他の哺乳動物種で見られるCB1レセプターが挙げられる。
Ar1およびAr2は、別個に、(C6〜C10)アリールまたは(C2〜C10)ヘテロアリールであり、
ここで、該(C6〜C10)アリールおよび(C2〜C10)ヘテロアリールは、1個またはそれ以上のY1基で置換されている;
nおよびmは、別個に、0または1である;
Aは、−C(O)−、−S(O)2−、−C(=N−OR2)−、および−(C(R2)2)q−からなる群から選択され、ここで、qは、1、2または3である;
Bは、−N(R2)−、−C(O)−、および−(C(R3)2)r−からなる群から選択され、ここで、
rは、1または2であるが、
但し、Bが−C(O)−であるとき、Aは、−C(O)−または−(C(R2)2)q−である;
Xは、H、(C1〜C6)アルキル、−S−(C1〜C6)アルキル、−S(O)2−(C1〜C6)アルキル、−S(O)2−(C3〜C10)シクロアルキル、−S(O)2−(C6〜C10)アリール、−S(O)2−(C2〜C10)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、ベンゾ縮合(C3〜C10)シクロアルキル、ベンゾ縮合(C2〜C10)ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニル、(C2〜C10)ヘテロシクロアルキル、−C(R2)=C(R2)−(C6〜C10)アリール、−C(R2)=C(R2)−(C2〜C10)ヘテロアリール、−OR2、−O−(C1〜C6)アルキレン−O−(C1〜C6)アルキル、−S−(C6〜C10)アリール、−N(R4)2、−(C(R2)2)s−(C2〜C10)ヘテロアリール、−C(O)−O−(C1〜C6)アルキル、−C(O)−(C6〜C10)アリール、−C(O)−(C2〜C10)ヘテロアリール、−N=O、−C(S−(C1〜C6)アルキル)=N−S(O)2−(C6〜C10)アリール、−C(N(R2)2)=N−S(O)2−(C6〜C10)アリール、および−(C(R2)2)s−(C6〜C10)アリールからなる群から選択され、ここで、sは、0、1または2であり、
ここで、Xの該−(C(R2)2)s−(C2〜C10)ヘテロアリールの(C2〜C10)ヘテロアリール部分、該−C(R2)=C(R2)−(C6〜C10)アリールの(C6〜C10)アリール部分、該−C(R2)=C(R2)−(C2〜C10)ヘテロアリールの(C2〜C10)ヘテロアリール部分、該−S−(C6〜C10)アリールの(C6〜C10)アリール部分、該−S(O)2−(C6〜C10)アリールの(C6〜C10)アリール部分、該−S(O)2−(C2〜C10)ヘテロアリールの(C2〜C10)ヘテロアリール部分、該−C(O)−(C6〜C10)アリールの(C6〜C10)アリール部分、該−C(O)−(C2〜C10)ヘテロアリールの(C2〜C10)ヘテロアリール部分、該−(C(R3)2)S−(C6〜C10)アリールの(C6〜C10)アリール部分、該−C(S−(C1〜C6)アルキル)=N−S(O)2−(C6〜C10)アリールの(C6〜C10)アリール部分、該−C(N(R2)2)=N−S(O)2−(C6〜C10)アリールの(C6〜C10)アリール部分、該ベンゾ縮合(C3〜C10)シクロアルキルのベンゾ部分、該ベンゾ縮合(C2〜C10)ヘテロシクロアルキルのベンゾ部分、および該ベンゾ縮合(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニルのベンゾ部分は、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のY1基で置換されており、そして
Xの該(C3〜C10)シクロアルキル、該−S(O)2−(C3〜C10)シクロアルキルの(C3〜C10)シクロアルキル部分、該(C2〜C10)ヘテロシクロアルキル、該ベンゾ縮合(C3〜C10)シクロアルキルの(C3〜C10)シクロアルキル部分、該ベンゾ縮合(C2〜C10)ヘテロシクロアルキルの(C2〜C10)ヘテロシクロアルキル部分、および該ベンゾ縮合(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニルの(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニル部分は、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のY2基で置換されている;
各R1は、別個に、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、−(C1〜C6)アルキレン−N(R5)2、−(C1〜C6)アルキレン−OR2、−(C1〜C6)アルキレン−N3、−(C1〜C6)アルキレン−CN、および(C1〜C6)アルキレン−O−S(O)2−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;あるいは
同じ環炭素原子に結合された2個のR1基は、カルボニル基を形成する;
pは、0、1、2、3または4である;
各R2は、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、または(C6〜C10)アリールであり、
ここで、R2の該(C6〜C10)アリールは、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のY1で置換されている;
各R3は、H、(C1〜C6)アルキル、非置換(C6〜C10)アリール、1個またはそれ以上のY1基で置換された(C6〜C10)アリール、−OR2、−(C1〜C6)アルキレン−O−(C1〜C6)アルキル、および−(C1〜C6)アルキレン−OHからなる群から選択される;
各R4は、H、(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリール、−C(O)−O−(C1〜C6)アルキル、−C(O)−(C1〜C6)アルキル、−C(O)−(C6〜C10)アリール、および−S(O)2−(C6〜C10)アリールからなる群から選択され、
ここで、R4の該(C6〜C10)アリール、該−C(O)−(C6〜C10)アリールの(C6〜C10)アリール部分、および該−S(O)2−(C6〜C10)アリールの(C6〜C10)アリール部分は、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のY1基で置換されている;
各R5は、H、(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリール、−S(O)2−(C1〜C6)アルキル、−S(O)2−(C3〜C10)シクロアルキル、−S(O)2−アリール、−C(O)−N(R2)2、−C(O)−(C1〜C6)アルキル、および−(C1〜C6)アルキレン−OHからなる群から選択され、
ここで、R5の該(C6〜C10)アリールおよび該−S(O)2−(C6〜C10)アリールの(C6〜C10)アリール部分は、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のZ基で置換されている;
各Y1は、別個に、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C10)ヘテロシクロアルキル、(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニル、ハロ、(C1〜C6)ハロアルキル、ベンジル、(C6〜C10)アリール、(C2〜C10)ヘテロアリール、−O−(C6〜C10)アリール、−S−(C6〜C10)アリール、−S(O)2−(C1〜C6)アルキル、−S(O)2−(C3〜C10)シクロアルキル、−S(O)2−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキレン−CN、−CN、−C(O)−(C1〜C6)アルキル、−C(O)−(C6〜C10)アリール、−C(O)−(C1〜C6)ハロアルキル、−C(O)O−(C1〜C6)アルキル、−N(R2)C(O)−(C1〜C6)アルキル、−N(R2)C(O)−N(R2)2、−OH、−O−(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)ハロアルキル、−O−(C1〜C6)アルキレン−C(O)OH、−S−(C1〜C6)アルキル、−S−(C1〜C6)ハロアルキル、−(C1〜C6)アルキレン−OH、−(C1〜C6)アルキレン−C(O)−O−(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)アルキレン−(C6〜C10)アリール、および−N(R5)2からなる群から選択され、
ここで、Y1の該(C6〜C10)アリール、該(C2〜C10)ヘテロアリール、該−O−(C6〜C10)アリールの(C6〜C10)アリール部分、該−S−(C6〜C10)アリールの(C6〜C10)アリール部分、該−S(O)2−(C6〜C10)アリールの(C6〜C10)アリール部分、該ベンジル、該−C(O)−(C6〜C10)アリールの(C6〜C10)アリール部分、および該−O−(C1〜C6)アルキレン−(C6〜C10)アリールの(C6〜C10)アリール部分は、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のZで置換されている;あるいは
2個のY1基は、−O−CH2−O−基を形成する;
各Y2は、別個に、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキレン−(C6〜C10)アリール、−CN、−C(O)−(C1〜C6)アルキル、−S(O)2−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキレン−N(R2)2、−C(O)−(C1〜C6)アルキレン−N(R4)2、−C(O)−O−(C1〜C6)アルキル、−C(O)−(C6〜C10)アリール、および−C(O)−(C1〜C6)ハロアルキルからなる群から選択され、
ここで、Y2の該(C6〜C10)アリールおよび該−C(O)−(C6〜C10)アリールの(C6〜C10)アリール部分は、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のZで置換されている;あるいは
2個のY2基は、−O−CH2CH2−O−基を形成する;あるいは
(C3〜C10)シクロアルキル、ベンゾ縮合(C3〜C10)シクロアルキル、ベンゾ縮合(C2〜C10)ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニル、または(C2〜C10)ヘテロシクロアルキル環の同じ環炭素原子に結合された該Y2置換基の2個は、それらが結合する環炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する;そして
各Zは、別個に、(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C6)ハロアルキル、−OH、−O−(C1〜C6)アルキル、および−CNからなる群から選択される。
−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、前記−C(O)−アリールのアリール部分、前記−C(O)−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、前記−(C(R2)2)s−アリールのアリール部分、前記ベンゾ縮合シクロアルキルのベンゾ部分、前記ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルのベンゾ部分、および前記ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルのベンゾ部分は、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のY1基で置換されており、この場合、Y1は、本明細書中で記述したとおりであり、そしてXの前記シクロアルキル、前記−S(O)2−シクロアルキルのシクロアルキル部分、前記ヘテロシクロアルキル、前記ベンゾ縮合シクロアルキルのシクロアルキル部分、前記ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルのヘテロシクロアルキル部分、および前記ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルのヘテロシクロアルケニル部分は、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のY2基で置換されており、この場合、Y2は、本明細書中で定義したとおりである。
2CH3、−O−CH(CH3)2、−O−CH2CH2CH2CH3、−O−CH2CH(CH3)2、−O−CH(CH3)CH2CH3、−O−C(CH3)3、−O−CH2CH2CH2CH2CH3、−O−CH2CH(CH3)CH2CH3、−O−CH2CH2CH(CH3)2、−O−CH2CH2CH2CH2CH2CH3、−O−CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、−O−CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、−O−CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、−O−CH2CH2CH2CH(CH3)2などが挙げられる。Y1が−O−ハロアルキルであるときのY1の非限定的な例には、−O−CF3、−O−CHF2、−O−CH2F、−O−CH2CF3、−O−CF2CF3、−O−CH2Br、−O−CH2Cl、−O−CCl3などが挙げられる。Y1が−O−アルキレン−C(O)OHであるときのY1の非限定的な例には、−O−CH2−C(O)OH、−O−CH2CH2−C(O)OH、−CH2CH2CH2C(O)OH、−O−CH(CH3)−C(O)OH、−O−CH(C(O)OH)CH2CH(CH3)2、−O−CH(CH3)CH2CH2−C(O)OHなどが挙げられる。Y1が−S−アルキルであるときのY1の非限定的な例には、−S−CH3、−S−CH2CH3、−S−CH2CH2CH3、−S−CH(CH3)2、−S−CH2CH2CH2CH3、−S−CH2CH(CH3)2、−S−CH(CH3)CH2CH3、−S−C(CH3)3、−S−CH2CH2CH2CH2CH3、−S−CH2CH(CH3)CH2CH3、−S−CH2CH2CH(CH3)2、−S−CH2CH2CH2CH2CH2CH3、−S−CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、−S−CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、−S−CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、−S−CH2CH2CH2CH(CH3)2などが挙げられる。Y1が−S−ハロアルキルであるときのY1の非限定的な例には、−S−CF3、−S−CHF2、−S−CH2F、−S−CH2CF3、−S−CF2CF3、−S−CH2Br、−S−CH2Cl、−S−CCl3などが挙げられる。Y1が−アルキレン−OHであるときのY1の非限定的な例には、−CH2−OH、−CH2CH2−OH、−CH2CH2CH2−OH、−CH(OH)CH3、−CH2CH(OH)CH3などが挙げられる。Y1が−アルキレン−C(O)−O−アルキルであるときのY1の非限定的な例には、−O−CH2−C(O)O−CH3、−O−CH2−C(O)O−CH2CH3、−O−CH2CH2−C(O)O−CH2CH3、−O−CH2CH2CH2−C(O)O−CH3、−O−CH2CH2−C(O)O−C(CH3)3、−O−CH(CH3)−C(O)O−CH3、−O−CH2CH2−C(O)O−CH3、−O−CH(C(O)OCH3)CH2CH(CH3)2、−O−CH(CH3)CH2CH2−C(O)O−CH3などが挙げられる。Y1が−O−アルキレン−アリールであるときのY1の非限定的な例には、−O−CH2−フェニル、−O−CH2CH2−フェニル、−O−CH(CH3)−フェニル、−O−CH2CH(CH3)−フェニル、−OC(CH3)2−フェニル、−O−CH(CH2CH3)−フェニルなどが挙げられる。Y1が−N(R5)2であるときのY1の非限定的な例には、−NH2、−N(CH3)2、−NH(CH3)、−NH(フェニル)、−N(フェニル)2、−NH−S(O)2−CH3、−NH−S(O)2−シクロプロピル、−NH−C(O)−NH2、−NH−C(O)−N(CH3)2、−NH−C(O)−CH3、−NH−CH2CH2−OHなどが挙げられる。Y1基のいずれかのアリールまたはヘテロアリール部分は、非置換であり得るか、あるいは本明細書中で定義したような1個またはそれ以上のZ基で置換され得る。
一実施態様では、本発明の組成物、治療併用および方法で有用な置換アゼチジノンは、以下の式(II)で表されるか、あるいは式(II)の化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルである:
Ar1およびAr2は、別個に、アリールおよびR4−置換アリールからなる群から選択される;
Ar3は、アリールまたはR5−置換アリールである;
X、YおよびZは、別個に、−CH2−、−CH(低級アルキル)−および−C(ジ−低級アルキル)−からなる群から選択される;
RおよびR2は、別個に、−OR6、−OC(O)R6、−OC(O)OR9および−OC(O)NR6R7からなる群から選択される;
R1およびR3は、別個に、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される;
qは、0または1である;rは、0または1である;m、nおよびpは、別個に、0、1、2、3または4から選択される;但し、qおよびrの少なくとも1個は、1であり、そしてm、n、p、qおよびrの合計は、1、2、3、4、5または6である;但し、pがであり、そしてrが1であるとき、m、qおよびnの合計は、1、2、3、4または5である;
R4は、1個〜5個の置換基であり、該置換基は、別個に、低級アルキル、−OR6、−OC(O)R6、−OC(O)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−OC(O)NR6R7、−NR6R7、−NR6C(O)R7、−NR6C(O)OR9、−NR6C(O)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−(低級アルキレン)COOR6、−CH=CH−COOR6、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から選択される;
R5は、1個〜5個の置換基であり、該置換基は、別個に、−OR6、−OC(O)R6、−OC(O)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−OC(O)NR6R7、−NR6R7、−NR6C(O)R7、−NR6C(O)OR9、−NR6C(O)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−COOR6、−O(CH2)1〜10CONR6R7、−(低級アルキレン)COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群から選択される;
R6、R7およびR8は、別個に、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール−置換低級アルキルからなる群から選択される;そして
R9は、低級アルキル、アリールまたはアリール−置換低級アルキルである。
好ましい実施態様では、本発明の組成物、治療併用および方法で有用な式(II)の置換アゼチジノンは、以下の式(III)(エゼチミベ(ezetimibe))で表されるか、または式(III)の化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物である:
本発明の組成物、治療併用および方法で有用な別の代替的な置換アゼチジノンは、以下の式(IV)で表されるか、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはそれらの溶媒和物またはそれらのエステルである:
Ar1は、R3−置換アリールである;
Ar2は、R4−置換アリールである;
Ar3は、R5−置換アリールである;
YおよびZは、別個に、−CH2−、−CH(低級アルキル)−および−C(低級アルキル)−からなる群から選択される;
Aは、−O−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−から選択される;
R1は、−OR6、−OC(O)R6、−OC(O)OR9および−OC(O)NR6R7からなる群から選択される;
R2は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される;またはR1およびR2は、一緒になって、=Oである;
qは、1、2または3である;
pは、0、1、2、3または4である;
R5は、−OR6、−OC(O)R6、−OC(O)OR9、−O(CH2)1〜5OR9、−OC(O)NR6R7、−NR6R7、−NR6C(O)R7、−NR6C(O)OR9、−NR6C(O)NR7R8、−NR6S(O)2−低級アルキル、−NR6S(O)2−アリール、−C(O)NR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0〜2−アルキル、S(O)0〜2−アリール、−O(CH2)1〜10−C(O)OR6、−O(CH2)1〜10C(O)NR6R7、o−ハロゲノ、m−ハロゲノ、o−低級アルキル、m−低級アルキル、−(低級アルキレン)−C(O)OR6および−CH=CH−C(O)OR6からなる群から別個に選択される1個〜3個の置換基である;
R3およびR4は、別個に、R5、水素、p−低級アルキル、アリール、−NO2、−CF3およびp−ハロゲノからなる群から別個に選択される1個〜3個の置換基である;
R6、R7およびR8は、別個に、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される;そしてR9は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。
別の実施態様では、本発明の組成物、治療併用および方法で有用な置換アゼチジノンは、式(V)で表されるか、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはそれらの溶媒和物、あるいはそれらのエステルである:
Aは、R2−置換ヘテロシクロアルキル、R2−置換ヘテロアリール、R2−置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルおよびR2−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群から選択される;
Ar1は、アリールまたはR3−置換アリールである;
Ar2は、アリールまたはR4−置換アリールである;
Qは、結合、または該アゼチジノンの3位環炭素と共にスピロ基
R1は、以下からなる群から選択される:
−(CH2)q−、ここで、qは、2〜6であるが、但し、Qがスピロ環を形成するとき、qはまた、0または1であり得る;
−(CH2)e−G−(CH2)r−、ここで、Gは、−O−、−C(O)−、フェニレン、−NR8−または−S(O)0〜2−であり、eは、0〜5であり、そしてrは、0〜5であるが、但し、eおよびrの合計は、1〜6である;
−(C2〜C6アルケニレン)−;および
−(CH2)f−V−(CH2)g−、ここで、Vは、C3〜C6シクロアルキレンであり、fは、1〜5であり、そしてgは、0〜5であるが、但し、fおよびgの合計は、1〜6である;
R5は、以下から選択される:
aおよびbは、別個に、0、1、2または3であるが、但し、両方とも0にはならない;但し、R6が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、aは、1である;但し、R7が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、bは、1である;但し、aが2または3のとき、複数のR6は、同一または異なり得る;また、但し、bが2または3のとき、複数のR7は、同一または異なり得る;
そしてQが結合であるとき、R1はまた、以下から選択できる:
X、YおよびZは、別個に、−CH2−、−CH(C1〜C6アルキル)−および−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)からなる群から選択される;
R10およびR12は、別個に、−OR14、−OC(O)R14、−OC(O)OR16および−OC(O)NR14R15からなる群から選択される;
R11およびR13は、別個に、水素、(C1〜C6)アルキルおよびアリールからなる群から選択される;またはR10およびR11は、一緒になって、=Oであるか、またはR12およびR13は、一緒になって、=Oである;
dは、1、2または3である;
hは、0、1、2、3または4である;
sは、0または1である;tは、0または1である;m、nおよびpは、別個に、0〜4である;但し、sおよびtの少なくとも1個は、1であり、そしてm、n、p、sおよびtの合計は、1〜6である;但し、pが0であり、そしてtが1のとき、m、sおよびnの合計は、1〜5である;また、但し、pが0であり、そしてsが1のとき、m、tおよびnの合計は、1〜5である;
vは、0または1である;
jおよびkは、別個に、1〜5であるが、但し、j、kおよびvの合計は、1〜5である;
R2は、水素、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、(C1〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)シクロアルキニル、R17−置換アリール、R17−置換ベンジル、R17−置換ベンジルオキシ、R17−置換アリールオキシ、ハロゲノ、−NR14R15、NR14R15(C1〜C6アルキレン)−、NR14R15C(O)(C1〜C6アルキレン)−、−NHC(O)R16、OH、Cl〜C6アルコキシ、−OC(O)R16、−C(O)R14、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、NO2、−S(O)0〜2R16、−S(O)2NR14R15および−(C1〜C6アルキレン)COOR14からなる群から選択される1個〜3個の置換基であり、該置換基は、環炭素原子上にある;R2がヘテロシクロアルキル環上の置換基であるとき、R2は、定義したとおりであるか、または=Oまたは
ここで、Jは、−O−、−NH−、−NR18−または−CH2−である;
R3およびR4は、別個に、(Cl〜C6)アルキル、−OR14、−OC(O)R14、−OC(O)OR16、−O(CH2)1〜5OR14、−OC(O)NR14R15、−NR14R15、−NR14C(O)R15、−NR14C(O)OR16、−NR14C(O)NR15R19、−NR14S(O)2R16、−C(O)OR14、−C(O)NR14R15、−C(O)R14、−S(O)2NR14R15、S(O)0〜2R16、−O(CH2)1〜10−COOR14、−O(CH2)1〜10C(O)NR14R15、−(C1〜C6アルキレン)−C(O)OR14、−CH=CH−C(O)OR14、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から別個に選択される1個〜3個の置換基からなる群から選択される;
R8は、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)R14または−C(O)OR14である
R9およびR17は、別個に、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−C(O)OH、NO2、−NR14R15、OHおよびハロゲノからなる群から選択される;
R14およびR15は、別個に、水素、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアルキル置換(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R16は、(C1〜C6)アルキル、アリールまたはR17−置換アリールである;
R18は、水素または(C1〜C6)アルキルである;そして
R19は、水素、ヒドロキシまたは(C1〜C6)アルコキシである。
別の実施態様では、本発明の組成物、治療併用および方法で有用な置換アゼチジノンは、式(VI)で表されるか、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはそれらの溶媒和物、あるいはそれらのエステルである:
Ar1は、アリール、R10−置換アリールまたはヘテロアリールである;
Ar2は、アリールまたはR4−置換アリールである;
Ar3は、アリールまたはR5−置換アリールである;
XおよびYは、別個に、−CH2−、−CH(低級アルキル)−および−C(低級アルキル)−からなる群から選択される;
Rは、−OR6、−OC(O)R6、−OC(O)OR9または−OC(O)NR6R7である;R1は、水素、低級アルキルまたはアリールである;またはRおよびR1は、一緒になって、=Oである;
qは、0または1である;
rは、0、1または2である;
mおよびnは、別個に、0、1、2、3、4または5である;但し、m、nおよびqの合計は、1、2、3、4または5である;
R4は、別個に、低級アルキル、−OR6、−OC(O)R6、−OC(O)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−OC(O)NR6R7、−NR6R7、−NR6C(O)R7、−NR6C(O)OR9、−NR6C(O)NR7R8、−NR6S(O)2R9、−C(O)OR6、−C(O)NR6R7、−C(O)R6、−S(O)2NR6R7、S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−C(O)OR6、−O(CH2)1〜10C(O)NR6R7、−(低級アルキレン)C(O)OR6および−CH=CH−C(O)OR6からなる群から別個に選択される1個〜5個の置換基である;
R5は、−OR6、−OC(O)R6、−OC(O)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−OC(O)NR6R7、−NR6R7、−NR6C(O)R7、−NR6C(O)OR9、−NR6C(O)NR7R8、−NR6S(O)2R9、−C(O)OR6、−C(O)NR6R7、−C(O)R6、−S(O)2NR6R7、S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−C(O)OR6、−O(CH2)1〜10C(O)NR6R7、−CF3、−CN、−NO2、ハロゲン、−(低級アルキレン)C(O)OR6および−CH=CH−C(O)OR6からなる群から別個に選択される1個〜5個の置換基である;
R6、R7およびR8は、別個に、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される;
R9は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである;
R10は、低級アルキル、−OR6、−OC(O)R6、−OC(O)OR9、−O(CH2)1〜5OR6、−OC(O)NR6R7、−NR6R7、−NR6C(O)R7、−NR6C(O)OR9、−NR6C(O)NR7R8、−NR6S(O)2R9、−C(O)OR6、−C(O)NR6R7、−C(O)R6、−S(O)2NR6R7、−S(O)0〜2R9、−O(CH2)1〜10−C(O)OR6、−O(CH2)1〜10C(O)NR6R7、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から選択される1個〜5個の置換基である。
別の実施態様では、本発明の組成物、治療併用および方法で有用な置換アゼチジノンは、式(VII)で表されるか、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはそれらの溶媒和物、あるいはそれらのエステルである:
R2およびR3は、別個に、以下からなる群から選択される:−CH2−、−CH(低級アルキル)−、−C(低級アルキル)、−CH=CH−および−C(低級アルキル)=CH−である;またはR1は、隣接するR2と一緒になって、またはR1は、隣接するR3と一緒になって、−CH=CH−基または−CH=C(低級アルキル)−基を形成する;
uおよびvは、別個に、0、1、2または3であるが、但し、両方とも0にはならない;但し、R2が−CH=CH−または−C(低級アルキル)=CH−のとき、vは、1である;但し、R3が−CH=CH−または−C(低級アルキル)=CH−のとき、uは、1である;但し、vが2または3のとき、複数のR2は、同一または異なり得る;また、但し、uが2または3のとき、複数のR3は、同一または異なり得る;
R4は、以下から選択される:B−(CH2)mC(O)−、ここで、mは、0、1、2、3、4または5である;B−(CH2)q−、ここで、qは、0、1、2、3、4、5または6である;B−(CH2)e−Z−(CH2)r−、ここで、Zは、−O−、−C(O)−、フェニレン、−N(R8)−または−S(O)0〜2−であり、eは、0、1、2、3、4または5であり、そしてrは、0、1、2、3、4または5であるが、但し、eおよびrの合計は、0、1、2、3、4、5または6である;B−(C2〜C6アルケニレン)−;B−(C4〜C6アルカジエニレン)−;B−(CH2)t−Z−(C2〜C6アルケニレン)−、ここで、Zは、上で定義したとおりであり、そしてtは、0、1、2または3であるが、但し、tと該アルケニレン鎖中の炭素原子数との合計は、2、3、4、5または6である;B−(CH2)f−V−(CH2)g−、ここで、Vは、C3〜C6シクロアルキレンであり、fは、1、2、3、4または5であり、そしてgは、0、1、2、3、4または5であるが、但し、fおよびgの合計は、1、2、3、4、5または6である;B−(CH2)t−V−(C2〜C6アルケニレン)−またはB−(C2〜C6アルケニレン)−V−(CH2)t−、ここで、Vおよびtは、上で定義したとおりであるが、但し、tと該アルケニレン鎖中の炭素原子数との合計は、2、3、4、5または6である;B−(CH2)a−Z−(CH2)b−V−(CH2)d−、ここで、ZおよびVは、上で定義したとおりであり、そしてa、bおよびdは、別個に、0、1、2、3、4、5または6であるが、但し、a、bおよびdの合計は、0、1、2、3、4、5または6である;またはT−(CH2)s−、ここで、Tは、3個〜6個の炭素原子のシクロアルキルであり、そしてsは、0、1、2、3、4、5または6である;または
R1およびR4は、一緒になって、
Bは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリールまたはW−置換ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニルからなる群から選択され、そして窒素含有ヘテロアリールについては、そのN−オキシド、または
Wは、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、(低級アルコキシイミノ)−低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−CF3、−OCF3、ベンジル、R7−ベンジル、ベンジルオキシ、R7−ベンジルオキシ、フェノキシ、R7−フェノキシ、ジオキソラニル、NO2、−N(R8)(R9)、N(R8)(R9)−低級アルキレン、N(R8)(R9)−低級アルキレニルオキシ−、OH、ハロゲノ、−CN、−N3、−NHC(O)OR10−、−NHC(O)R10、R11(O)2SNH−、(R11(O)2S)2N−、−S(O)2NH2、S(O)0〜2R8、第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル、−C(O)R12、−C(O)OR19、−C(O)N(R8)(R9)、−CH=CHC(O)R12、−低級アルキレン−C(O)R12、Rl0C(O)(低級アルキレニルオキシ)−、N(R8)(R9)C(O)(低級アルキレニルオキシ)−、および環炭素原子上の置換基について、
R7は、低級アルキル、低級アルコキシ、−C(O)OH、NO2、−N(R8)(R9)、OHおよびハロゲノからなる群から別個に選択される;
R8およびR9は、別個に、Hまたは低級アルキルから選択される;
R10は、低級アルキル、フェニル、R7−フェニル、ベンジルまたはR7−ベンジルから選択される;
R11は、OH、低級アルキル、フェニル、ベンジル、R7−フェニルまたはR7−ベンジルから選択される;
R12は、H、OH、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
R13は、−O−、−CH2−、−NH−、−N(低級アルキル)−または−NC(O)R19から選択される;
R15、R16およびR17は、別個に、H、およびWについて定義した基からなる群から選択される;またはR15は、水素であり、そしてR16およびR17は、それらが結合する隣接炭素原子と一緒になって、ジオキソラニル環を形成する;
R19は、H、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルである;そして
R20およびR21は、別個に、フェニル、W−置換フェニル、ナフチル、W−置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、W−置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、W−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールは、上で定義したとおりである。
別の実施態様では、本発明の組成物、治療併用および方法で有用な置換アゼチジノンは、式(VIIIA)および式(VIIIB)で表されるか、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルである:
Dは、−(CH2)mC(O)−または−(CH2)q−であり、ここで、mは、1、2、3または4であり、そしてqは、2、3または4である;
Eは、C10〜C20アルキルまたは−C(O)−(C9〜C19)−アルキルであり、ここで、該アルキルは、直鎖または分枝、飽和、または1個またはそれ以上の二重結合を含有している;
Rは、水素、C1〜C15アルキル、直鎖または分枝、飽和、または1個またはそれ以上の二重結合を含有しているか、またはB−(CH2)r−であり、ここで、rは、0、1、2または3である;
R1、R2、R3、R1’、R2’およびR3’は、別個に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、NO2、NH2、OH、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、−NHC(O)OR5、R6(O)2SNH−および−S(O)2NH2からなる群から選択される;
R4は、
R5は、低級アルキルである;そして
R6は、OH、低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは置換フェニルであり、ここで、該置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、NO2、NH2、OH、ハロゲノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から選択される1個〜3個の基である;あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
別の実施態様では、本発明の組成物、治療併用および方法で有用なステロール吸収阻害剤は、式(IX)で表されるか、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはそれらの溶媒和物、あるいはそれらのエステルである:
R、RaおよびRbは、別個に、H、−OH、ハロゲノ、−NH2、アジド、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)−アルコキシまたは−W−R30からなる群から選択される;
Wは、別個に、−NH−C(O)−、−O−C(O)−、−O−C(O)−N(R31)−、−NH−C(O)−N(R31)−および−O−C(S)−N(R31)−からなる群から選択される;
R2およびR6は、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R3、R4、R5、R7、R3aおよびR4aは、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)(C1〜C6)アルキルおよび−C(O)アリールからなる群から選択される;
R30は、R32−置換T、R32−置換−T−(C1〜C6)アルキル、R32−置換−(C2〜C4)アルケニル、R32−置換−(C1〜C6)アルキル、R32−置換−(C3〜C7)シクロアルキルおよびR32−置換−(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R31は、Hおよび(C1〜C4)アルキルからなる群から選択される;
Tは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択される;
R32は、別個に、ハロゲノ、(C1〜C4)アルキル、−OH、フェノキシ、−CF3、−NO2、(C1〜C4)アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、(C1〜C4)アルキルスルファニル、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、−N(CH3)2、−C(O)−NH(C1〜C4)アルキル、−C(O)−N((C1〜C4)アルキル)2、−C(O)−(C1〜C4)アルキル、−C(O)−(C1〜C4)アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から別個に選択される1個〜3個の置換基から選択される;または
R32は、共有結合であり、そしてR31は、それが結合する窒素およびR32と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成するか、または(C1〜C4)アルコキシ置換したピロリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成する;
Ar1は、アリールまたはR10−置換アリールである;
Ar2は、アリールまたはR11−置換アリールである;
Qは、結合、または該アゼチジノンの3位環炭素と共にスピロ基
R1は、以下からなる群から選択される:
−(CH2)q−、ここで、qは、2〜6であるが、但し、Qがスピロ環を形成するとき、qはまた、0または1であり得る;
−(CH2)e−E−(CH2)r−、ここで、Eは、−O−、−C(O)−、フェニレン、−NR22−または−S(O)0〜2であり、eは、0〜5であり、そしてrは、0〜5であるが、但し、eおよびrの合計は、1〜6である;
−(C2〜C6アルケニレン)−;および
−(CH2)f−V−(CH2)g−、ここで、Vは、C3〜C6シクロアルキレンであり、fは、1〜5であり、そしてgは、0〜5であるが、但し、fおよびgの合計は、1〜6である;
R12は、以下から選択される:
R12は、隣接するR14と一緒になって、−CH=CH−基または−CH=C(C1〜C6アルキル)−基を形成する;
aおよびbは、別個に、0、1、2または3であるが、但し、両方とも0にはならない;
但し、R13が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、aは、1である;
但し、R14が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、bは、1である;
但し、aが2または3のとき、複数のR13は、同一または異なり得る;
また、但し、bが2または3のとき、複数のR14は、同一または異なり得る;そして
Qが結合であるとき、R1はまた、以下から選択できる:
X、YおよびZは、別個に、−CH2−、−CH(C1〜C6アルキル)−および−C((C1〜C6)アルキル)からなる群から選択される;
R10およびR11は、別個に、(Cl〜C6)アルキル、−OR19、−OC(O)R19、−OC(O)OR21、−O(CH2)1〜5OR19、−OC(O)NR19R20、−NR19R20、−NR19C(O)R20、−NR19C(O)OR21、−NR19C(O)NR20R25、−NR19S(O)2R21、−C(O)OR19、−C(O)NR19R20、−C(O)R19、−S(O)2NR19R20、S(O)0〜2R21、−O(CH2)1〜10−C(O)OR19、−O(CH2)1〜10C(O)NR19R20、−(C1〜C6アルキレン)−C(O)OR19、−CH=CH−C(O)OR19、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から別個に選択される1個〜3個の置換基からなる群から選択される;
R15およびR17は、別個に、−OR19、−OC(O)R19、−OC(O)OR21および−OC(O)NR19R20からなる群から選択される;
R16およびR18は、別個に、水素、(C1〜C6)アルキルおよびアリールからなる群から選択される;またはR15およびR16は、一緒になって、=Oであるか、R17およびR18は、一緒になって、=Oである;
dは、1、2または3である;
hは、0、1、2、3または4である;
sは、0または1である;tは、0または1である;m、nおよびpは、別個に、0〜4である;
但し、sおよびtの少なくとも1個は、1であり、そしてm、n、p、sおよびtの合計は、1〜6である;
但し、pが0であり、そしてtが1のとき、m、sおよびnの合計は、1〜5である;また、但し、pが0であり、そしてsが1のとき、m、tおよびnの合計は、1〜5である;
vは、0または1である;
jおよびkは、別個に、1〜5であるが、但し、j、kおよびvの合計は、1〜5である;そして
Qが結合であり、そしてR1が、
R19およびR20は、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール置換(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R21は、(C1〜C6)アルキル、アリールまたはR24−置換アリールである;
R22は、H、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)R19または−C(O)OR19である;
R23およびR24は、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−C(O)OH、NO2、−NR19R20、−OHおよびハロゲノからなる群から別個に選択される1個〜3個の基である;そして
R25は、H、−OHまたは(C1〜C6)アルコキシである。
別の実施態様では、本発明の組成物および方法で有用な置換アゼチジノンは、以下の式(X)で表されるか、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルである:
Wは、別個に、−NH−C(O)−、−O−C(O)−、−O−C(O)−N(R31)−、−NH−C(O)−N(R31)−および−O−C(S)−N(R31)−からなる群から選択される;
R2およびR6は、それぞれ別個に、H、(C1〜C6)アルキル、アセチル、アリールおよびアリール(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R3、R4、R5、R7、R3aおよびR4aは、それぞれ別個に、H、(C1〜C6)アルキル、アセチル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)(C1〜C6)アルキルおよび−C(O)アリールからなる群から選択される;
R30は、別個に、R32−置換−T、R32−置換−T−(C1〜C6)アルキル、R32−置換−(C2〜C4)アルケニル、R32−置換−(C1〜C6)アルキル、R32−置換−(C3−C7)シクロアルキルおよびR32−置換−(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R31は、別個に、Hおよび(C1〜C4)アルキルからなる群から選択される;
Tは、別個に、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択される;
R32は、別個に、ハロゲノ、(C1〜C4)アルキル、−OH、フェノキシ、−CF3、−NO2、(C1〜C4)アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、(C1〜C4)アルキルスルファニル、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、−N(CH3)2、−C(O)−NH(C1〜C4)アルキル、−C(O)−N((C1〜C4)アルキル)2、−C(O)−(C1〜C4)アルキル、−C(O)−(C1〜C4)アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群からそれぞれ別個に選択される1個〜3個の置換基から選択される;または
R32は、共有結合であり、そしてR31は、それが結合する窒素およびR32と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成するか、または(C1〜C4)アルコキシ置換したピロリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成する;
G1は、別個に、以下の構造により表される:
R34は、1個〜3個の置換基であり、各R34は、別個に、HO(O)C−、HO−、HS−、(CH3)S−、H2N−、(NH2)(NH)C(NH)−、(NH2)C(O)−およびHO(O)CCH(NH3 +)CH2SS−からなる群から選択される;
R35は、別個に、HおよびNH2−からなる群から選択される;
R36は、別個に、H、非置換アルキル、R34−置換アルキル、非置換シクロアルキルおよびR34−置換シクロアルキルからなる群から選択される;
G2は、以下の構造により表される:
R26は、1個〜5個の置換基であり、各R26は、別個に、以下からなる群から選択される:
a)H;
b)−OH;
c)−OCH3;
d)フッ素;
e)塩素;
f)−O−G;
g)−O−G1;
h)−O−G2;
i)−SO3H;および
j)−PO3H;
但し、R1がHであるとき、R26は、H、−OH、−OCH3または−O−Gではない;
Ar1は、アリール、R10−置換アリール、ヘテロアリールまたはR10−置換ヘテロアリールである;
Ar2は、アリール、R11−置換アリール、ヘテロアリールまたはR11−置換ヘテロアリールである;
Lは、以下からなる群から選択される:
a)共有結合;
b)−(CH2)q−であって、ここで、qは、1〜6である;
c)−(CH2)e−E−(CH2)rであって、ここで、Eは、−O−、−C(O)−、フェニレン、−NR22−または−S(O)0〜2−であり、eは、0〜5であり、そしてrは、0〜5であるが、但し、eおよびrの合計は、1〜6である;
d)−(C2〜C6)アルケニレン−;
e)−(CH2)f−V−(CH2)g−であって、ここで、Vは、C3〜C6シクロアルキレンであり、fは、1〜5であり、そしてgは、0〜5であるが、但し、fおよびgの合計は、1〜6である;そして
f)
X、YおよびZは、それぞれ別個に、−CH2−、−CH(C1〜C6)アルキル−および−C((C1〜C6)アルキル)2−からなる群から選択される;
R8は、Hおよびアルキルからなる群から選択される;
R10およびR11は、それぞれ別個に、(Cl〜C6)アルキル、−OR19、−OC(O)R19、−OC(O)OR21、−O(CH2)1〜5OR19、−OC(O)NR19R20、−NR19R20、−NR19C(O)R20、−NR19C(O)OR21、−NR19C(O)NR20R25、−NR19S(O)2R21、−C(O)OR19、−C(O)NR19R20、−C(O)R19、−S(O)2NR19R20、S(O)0〜2R21、−O(CH2)1〜10−C(O)OR19、−O(CH2)1〜10C(O)NR19R20、−(C1〜C6アルキレン)−C(O)OR19、−CH=CH−C(O)OR19、−CF3、−CN、−NO2およびハロからなる群から別個に選択される1個〜3個の置換基からなる群から選択される;
R15およびR17は、それぞれ別個に、−OR19、−OC(O)R19、−OC(O)OR21および−OC(O)NR19R20からなる群から選択される;
R16およびR18は、それぞれ別個に、水素、(C1〜C6)アルキルおよびアリールからなる群から選択される;または
R15およびR16は、一緒になって、=Oであるか、R17およびR18は、一緒になって、=Oである;
dは、1、2または3である;
hは、0、1、2、3または4である;
sは、0または1である;
tは、0または1である;
m、nおよびpは、それぞれ別個に、0〜4から選択される;
但し、sおよびtの少なくとも1個は、1であり、そしてm、n、p、sおよびtの合計は、1〜6である;但し、pが0であり、そしてtが1のとき、m、sおよびnの合計は、1〜5である;また、但し、pが0であり、そしてsが1のとき、m、tおよびnの合計は、1〜5である;
vは、0または1である;
jおよびkは、それぞれ別個に、1〜5であるが、但し、j、kおよびvの合計は、1〜5である;
Qは、結合、−(CH2)q−(ここで、qは、1〜6である)であるか、あるいはアゼチジノンの3位の環炭素と共に、以下のスピロ基を形成する:
R13およびR14は、それぞれ別個に、−CH2−、−CH(C1〜C6アルキル)−、−C(ジ−(C1〜C6)アルキル)、−CH=CH−および−C(C1〜C6アルキル)=CH−である;またはR12は、隣接するR13と一緒になって、またはR12は、隣接するR14と一緒になって、−CH=CH−基または−CH=C(C1〜C6アルキル)−基を形成する;
aおよびbは、それぞれ別個に、0、1、2または3であるが、但し、両方とも0にはならない;但し、R13が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、aは、1である;但し、R14が−CH=CH−または−C(C1〜C6アルキル)=CH−のとき、bは、1である;但し、aが2または3のとき、複数のR13は、同一または異なり得る;また、但し、bが2または3のとき、複数のR14は、同一または異なり得る;
そしてQが結合であり、そしてLが、
R19およびR20は、それぞれ別個に、H、(C1〜C6)アルキル、アリールおよびアリール−置換(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R21は、(C1〜C6)アルキル、アリールまたはR24−置換アリールである;
R22は、H、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、−C(O)R19または−C(O)OR19である;
R23およびR24は、それぞれ別個に、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−C(O)OH、NO2、−NR19R20、−OHおよびハロからなる群からそれぞれ別個に選択される1個〜3個の置換基から選択される;そして
R25は、H、−OHまたは(C1〜C6)アルコキシである。
本発明の有用な置換アゼチジノンの一例には、式(XI)で表されるものがある:
(a)9種のエストロゲン物質のブレンドであって、これには、エストロン硫酸ナトリウム、エクイリン硫酸ナトリウム、17α−ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17α−エストラジオール硫酸ナトリウム、17β−ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17α−ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17β−ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、エクイレニン硫酸ナトリウムおよび17β−エストラジオール硫酸ナトリウムが挙げられる;これらは、Cenestinの商品名で、Duramed Pharmaceuticals,Inc.,Cincinnati,OHから入手できる;
(b)エチニルエストラジオール(19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−トリエン−20−イン−3,17−ジオール);これは、Estinylの商品名で、Schering Plough Corporation,Kenilworth,NJから入手できる;
(c)エステル化エストロゲン組合せ(例えば、エストロン硫酸ナトリウムおよびエクイリン硫酸ナトリウム);これらは、Estratabの商品名でSolvayから入手でき、また、Menestの商品名で、Monarch Pharmaceuticals,Bristol,TNから入手できる;
(d)エストロピペート(ピペラジンエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オン,3−(スルホオキシ)−エストロン硫酸);これは、Ogenの商品名で、Pharmacia & Upjohn,Peapack,NJから入手でき、また、Ortho−Estの商品名で、Women First Health Care,Inc.,San Diego,CAから入手できる;および
(e)共役エストロゲン(17α−ジヒドロエクイリン、17α−エストラジオールおよび17β−ジヒドロエクイリン);これは、Premarinの商品名で、Wyeth−Ayerst Pharmaceuticals,Philadelphia,PAから入手できる。
(a)エストラジオール(エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール半水和物)およびノルエチンドロン(17β−アセトキシ−19−ノル−17α−プレグノ−4−エン−20−イン−3−オン)の組合せ;これは、Activellaの商品名で、Pharmacia & Upjohn,Peapack,NJから入手できる;
(b)レベノルゲストレル(d(−)−13β−エチル−17α−エチニル−17β−ヒドロキシゲオン−4−エン−3−オン)およびエチニルエストラジオールの組合せ;これは、Alesseの商品名で、Wyeth−Ayerstから入手でき、また、LevoraおよびTrivoraの商品名で、Watson Laboratories,Inc.,Corona,CAから入手でき、また、Nordetteの商品名で、Monarch Pharmaceuticalsから入手でき、また、Triphasilの商品名で、Wyeth−Ayerstから入手できる;
(c)エチノジオールジアセテート(19−ノル−17α−プレグノ−4−エン−20−イン−3,17−ジオールジアセテート)およびエチニルエストラジオールの組合せ;これは、Demulenの商品名で、G.D.Searle & Co.,Chicago,ILから入手でき、また、Zoviaの商品名で、Watsonから入手できる;
(d)デソゲストレル(13−メチル−11−メチレン−18,19−ジノル−17α−プレグノ−4−エン−20−イン−17−オール)およびエチニルエストラジオールの組合せ;これは、DesogenおよびMiretteの商品名で、Organonから入手でき、また、Ortho−Ceptの商品名で、Ortho−McNeil Pharmaceutical,Raritan,NJから入手できる;
(e)ノルエチンドロンおよびエチニルエストラジオールの組合せ;これは、Estrostepおよびfemhrtの商品名で、Parke−Davis,Morris Plains,NJから入手でき、また、Microgestin、NeconおよびTri−Norinylの商品名で、Watsonから入手でき、また、ModiconおよびOrtho−Novumの商品名で、Ortho−McNeilから入手でき、そしてOvconの商品名で、Warner Chilcott Laboratories,Rockaway,NJから入手できる;
(f)ノルゲストレル((±)−13β−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノル−17α−プレグ−4−エン−20−イン−3−オン)およびエチニルエストラジオールの組合せ;これは、OvralおよびLo/Ovralの商品名で、Wyeth Ayerstから入手でき、また、OgestrelおよびLow−Ogestrelの商品名で、Watsonから入手できる;
(g)ノルエチンドロン、エチニルエストラジオールおよびメストラノール(3−メトキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−トリエン−20−イン−17−オール)の組合せ;これは、BreviconおよびNorinylの商品名で、Watsonから入手できる;
(h)17β−エストラジオール(エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール)および微粉ノルゲスチメート(17α−17−(アセチルオキシル)−13−エチル−18,19−ジノルプレグナ−4−エン−20−イン−3−オン−3−オキシム)の組合せ;これは、Ortho−Prefestの商品名で、Ortho−McNeilから入手できる;
(i)ノルゲスチメート(18,19−ジノル−17−プレグノ−4−エン−20−イン−3−オン,17−(アセチルオキシ)−13−エチル−,オキシム,(17(α)−(+)−)およびエチニルエストラジオールの組合せ;これは、Ortho CyclenおよびOrtho Tri−Cylenの商品名で、Ortho−McNeilから入手できる;および
(j)共役エストロゲン(エストロン硫酸ナトリウムおよびエクイリン硫酸ナトリウム)およびメドロキシプロゲステロンアセテート(20−ジオン、17−(アセチルオキシ)−6−メチル−,(6(α))−プレグノ−4−エン−3)の組合せ;これは、PremphaseおよびPremproの商品名で、Wyeth−Ayerstから入手できる。
(スキーム1)
ニートな2−(4−クロロフェニル)オキシランi(10.1g、65.4mmol)に、N−メチルエタノールアミン(7.36g、98.1mmol)を加えた。その反応混合物を130℃まで温め、そして15時間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し(およそ21℃)、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(8%MeOH/CH2Cl2)で直接精製して、ジオールii(13.1g、57.2mmol)を得た。
ジオールii(13.1g、57.2mmol)のCHCl3(110ml)溶液に、0℃で、20分間にわたって、SOCl2(57ml)のCHCl3(100ml)溶液を滴下した。このSOCl2溶液の添加が完了した後、その反応混合物を還流状態まで温め、そして3.5時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、次いで、真空中で濃縮した。得られた油状物をCH2Cl2に吸収させ、そしてNaHCO3飽和水溶液と共に激しく攪拌した。その混合物をCH2Cl2で抽出し、そして合わせたCH2Cl2層を、水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、iii(14.2g、53.2mmol)を得た。塩化物iiiを直接使用するか、そのHCl塩に変換した。塩化物iiiをCH2Cl2に溶解することにより、そして過剰の2N HCl/ジエチルエーテルを加えることにより、塩化物iiiのHCl塩を調製した。この混合物を5分間撹拌した後、真空中で溶媒を除去して、固形物として、塩化物iiiのHCl塩を得た。
iii(3.27g、12.3mmol)のプロピオニトリル(40ml)溶液に、2,4−ジクロロアニリン(5.97g、36.9mmol)を加えた。その反応混合物を還流状態まで温め、そして18時間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)で精製すると、ピペラジン実施例2(2.92g、8.21mmol)が得られた。
ピペラジン実施例2(2.92g、8.21mmol)のジクロロエタン(27ml)溶液に、室温で、Proton−Sponge(登録商標)(1,8−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン;Aldrichから市販されている)(0.52g、2.46mmol)およびクロロギ酸1−クロロエチル(2.35g、16.4mmol)を加えた。その反応混合物を還流状態まで温め、そして21時間撹拌した。このジクロロエタンを真空中で除去し、次いで、MeOH(30ml)を加えた。その反応混合物を還流状態まで温め、そして7時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そして得られた油状物をCH2Cl2に吸収させた。NaHCO3飽和水溶液を加え、その混合物を激しく攪拌し、次いで、CH2Cl2で抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、ピペラジン実施例1(2.11g、6.19mmol)を得た。
ピペラジン実施例1(0.135g、0.33mmol)のジクロロエタン(1.3ml)溶液に、トリエチルアミン(0.07g、0.66mmol)、ベンズアルデヒド(0.052g、0.49mmol)、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.14g、0.66mmol)を加えた。その反応物を、室温で、18時間撹拌した。CH2Cl2を加え、次いで、その溶液を、NaHCO3飽和水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、残渣を得、これを、CH2Cl2中にて、過剰のPS−TsOH樹脂に吸着させた。2時間後、この樹脂を濾過し、そしてCH2Cl2およびMeOHで洗浄した。次いで、この樹脂を、7N NH3/MeOHと共に、1時間撹拌し、濾過し、そしてCH2Cl2で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、実施例19(0.086g、0.20mmol)を得た。
ピペラジン実施例1(0.10g、0.24mmol)のジクロロエタン(1ml)溶液に、室温で、TEA(すなわち、トリエチルアミン)(0.09g、0.96mmol)および塩化ベンゼンスルホニル(0.05g、0.3mmol)を加えた。その反応混合物を12時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取プレートTLC(すなわち、薄層クロマトグラフィー)(2000μm、20%EtOAc/ヘキサン)で精製して、スルホンアミド実施例6(0.11g、0.22mmol)を得た。
ピペラジン実施例1(0.14g、0.33mmol)のCH2Cl2(1.7ml)溶液に、0℃で、TEA(0.10g、0.10mmol)を加え、続いて、塩化ベンゾイル(0.05g、0.37mmol)を加えた。冷却浴をゆっくりと室温まで温め、その反応混合物を20時間撹拌した。CH2Cl2を加え、この混合物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、アミド実施例4(0.13g、0.29g)を得た。
ピペラジン実施例1(0.18g、0.45mmol)のジクロロエタン(2ml)溶液に、TEA(0.14g、1.3mmol)を加え、続いて、イソシアン酸シクロヘキシル(0.08g、0.67mmol)を加えた。その反応混合物を還流状態まで温め、そして17時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。CH2Cl2を加え、その溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取プレートTLC(2000μm、30%EtOAc/ヘキサン)で精製して、尿素実施例7(0.19g、0.41mmol)を得た。
ベンズアルデヒド(2.00g、18.8mmol)のエタノール(13ml)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(2.61g、37.6mmol)およびピリジン(3.8mmol)を加えた。その溶液を還流状態まで温め、そして18時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をCH2Cl2に吸収させ、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、フェニルオキシム(2.0g、16.5mmol)を得た。このフェニルオキシムをDMF(すなわち、ジメチルホルムアミド)(55ml)に吸収させ、そして室温で、N−クロロスクシンイミド(2.43g、18.2mmol)を加えた。この反応混合物を23時間撹拌し、次いで、水を加えた。その混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、塩化ベンゾヒドロキシモイルを得、これを、直接使用した。
アミドキシム実施例9(0.074g、0.15mmol)のトルエン(0.5ml)溶液に、50%NaOH水溶液(0.5ml)、ヨウ化メチル(0.04g、0.30mmol)、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.003g、0.007mmol)を加えた。得られた反応混合物を、室温で、18時間撹拌し、次いで、水を加え、その混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取プレートTLC(2000μm、10%EtOAc/ヘキサン)で精製して、O−メチルアミドキシム実施例10(0.05g、0.10mmol)を得た。
(スキーム6)
(スキーム7)
(スキーム8)
(スキーム9)
(スキーム10)
(スキーム11)
(スキーム12)
(スキーム13)
(スキーム14)
工程7:
スキーム15で示すように、スキーム14で記述した手順と類似の手順を使用して、実施例263〜266を調製した。
(スキーム16)
(スキーム17)
(スキーム18)
スキーム16で記述した手順に従って、NHピペラジン実施例273と4−シアノベンズアルデヒドとを反応させて、実施例274を得た。
(スキーム19)
(スキーム20)
NH−ピペラジン実施例264(108mg)をCH2Cl2に吸収させた。三臭化ホウ素(0.13ml)を加え、そして得られた溶液を、25℃で撹拌した(16時間)。この溶液を飽和NaHCO3(水溶液)でクエンチした。水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮した。粗生成物である実施例276を、何らさらに精製することなく、使用した。
上記手順(スキーム18)に従って、アミノ−アルコール実施例276(460mg)と4−メトキシベンズアルデヒドとを反応させて、実施例277を得た。
(スキーム21)
(スキーム22)
(スキーム23)
(スキーム24)
(スキーム25)
(スキーム26)
CH2Cl2(100ml)中の3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(15.0g、105mmol)に、エタノールアミン(6.4g、105mmol)およびMgSO4(32g)を加えた。その反応混合物を、室温で、20時間撹拌した。この反応物を濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をMeOH(100ml)に吸収させ、0℃まで冷却し、そしてNaBH4を加えた。冷却浴を室温まで温めつつ、この反応混合物を2時間撹拌した。次いで、その反応物を真空中で濃縮し、そして3N HClを加えた。この混合物をエーテルで抽出した。次いで、水層を3N NaOHで塩基性にし、次いで、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を合わせ、そして水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、対応するアミノ−アルコール(14.0g、75mmol)を得た。
工程1から得たアミノ−アルコール(7.0g、37mmol)に、4−クロロスチレンオキシド(5.0ml、41.5mmol)を加えた。その純粋な反応混合物を130℃まで温め、20時間撹拌し、室温まで冷却し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(3〜5%MeOH/CH2Cl2)で精製して、対応するアミノ−ジオール(12.6g、36.8mmol)を得た。
CHCl3(122ml)中の工程2で調製したアミノ−ジオール(12.6g、37mmol)に、0℃で、SOCl2(61ml)を滴下した。添加後、その反応混合物を還流状態まで温め、そして2時間撹拌した。この反応物を真空中で濃縮した。残渣をCH2Cl2に吸収させ、そして飽和NaHCO3と共に激しく攪拌した。有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した(MgSO4)。この有機層を濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)で精製して、対応するアミノ−二塩化物(10.0g、26mmol)を得た。
スキーム1における工程3の手順に従って、2,4−ジクロロアニリンに代えて、表XIで列挙されたアニリンを使用して、所望のジアリールピペラジン化合物を得た。
(スキーム27)
(スキーム28)
THF(1L)中の2−ブロモ−4’−クロロアセトフェノン(233g、1000mmol)に、0℃で、滴下漏斗を通って、(R)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン(Aldrichから市販されている)(THF中で1.0M、200ml、200mmol)を加えた。25分間にわたって、BH3・SMe2(THF中で2.0M、300ml、600ml)をゆっくりと加えた。その反応物を、室温で、2時間撹拌した。この反応物を0℃まで冷却し、そしてMeOH(200ml)をゆっくりと加えた(気体の発生を伴う)。得られた溶液を真空中で濃縮し、次いで、CH2Cl2(3.5L)で希釈した。有機層を、1N HCl、水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、油状物として、ブロモ−アルコールiiを得、これは、放置すると、固化した(237g)。
工程2から得たブロモ−アルコールii(237g、1000mmol)をトルエン(3.5L)に溶解し、そして3N NaOH(3.5L)を加えた。その反応物を、室温で、3時間激しく攪拌した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、次いで、濾過し、そして真空中で濃縮して、エポキシドiii(154g、1000mmol)を得た。このエポキシドのee(すなわち、鏡像異性過剰)は、HPLC[R,R−Whelko−O−1、99.75:0.25のヘキサン/IPA、1mL/分、220nm、異性体Aの保持時間10.5分間、異性体B(主要)14.1分間)]により、>96%eeであることが分かった。
工程2で調製したエポキシドiii(102g、662mmol)に、N−(2−メトキシエチル)メチルアミン(83g、930mmol)を加えた。その反応混合物をそのまま(すなわち、溶媒なしで)100℃まで加熱し、そして18時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで、真空中で濃縮して、過剰のアミンを除去し、それにより、レギオ異性開環生成物の混合物(約12:1)(154g、96%)として、アミノ−アルコールivを得た。
CH2Cl2(2L)中の工程3で調製したアミノ−アルコールiv(101g、416mmol)に、0℃で、TEA(すなわち、トリエチルアミン)(145ml、1040mmol)を加え、続いて、塩化メタンスルホニル(52.4g、460mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、2時間撹拌し、次いで、塩化メタンスルホニル(4ml、6mmol)を加えた。この反応混合物をさらに1時間撹拌し、次いで、2,4−ジクロロアニリン(67.5g、416mmol)を加え、この混合物を還流状態まで温めた。還流している混合物を20時間撹拌し、そして室温まで冷却した。CH2Cl2(2L)を加え、その反応混合物を、飽和NaHCO3、水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し(Mg2SO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、蒼白色油状物として、v(167g)を得、これを、次の合成工程で、直接使用した。このプロセスは、Tetrahedron:Asymmetry 10(1999)2655−2663(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)で記載されているように、立体配置の保持を伴うと予想される。
CH2Cl2(1.5L)中のv(167g、433mmol)に、0℃で、30分間にわたって、BBr3(164g、433mmol)を加えた。その反応物を、0℃で、1時間撹拌し、次いで、室温で、さらに3.5時間撹拌した。その反応混合物からの気体の発生と共に、飽和NaHCO3(3.5L)をゆっくりと加えた。この反応混合物をCH2Cl2で抽出した。有機抽出物を合わせ、水(2L)およびブライン(2L)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、褐色油状物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)で精製して、アミノ−アルコールvi(90g、241mmol)を得た。
CH2Cl2(1L)中の工程5で調製したアミノ−アルコールvi(90g、240mmol)に、0℃で、ピリジン(40ml、480mmol)を加え、続いて、塩化チオニル(53ml、720mmol)を加えた。冷却浴を取り外し、その反応物を、室温で、4時間撹拌し、次いで、加熱なしで、真空中で濃縮した。その試料をEtOAc(2L)に吸収させ、そして0℃まで冷却した。飽和NaHCO3(1L)を慎重に加えた(気体の発生を伴う)。EtOAc層を水(1L)、ブライン(1L)で洗浄し、乾燥し(MgSO4/NaSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮し、褐色油状物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)で精製して、淡褐色油状物(84g、89%)として、クロロ−アミンviiを得た。
THF(1L)中の工程6で調製したクロロ−アミンvii(84g、214mmol)に、NaH(60%鉱油分散液)(21.14g、535mmol)を一度に加えた。その反応混合物を還流状態まで温め、そして4時間撹拌し、次いで、0℃まで冷却した。次いで、氷/水混合物1Lを加えた(気体の発生)。CH2Cl2(2L)を加え、その反応混合物を撹拌した。水相をCH2Cl2で洗浄し、次いで、CH2Cl2層を合わせ、そして水(1L)およびブライン(1L)で洗浄した。この反応混合物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、鉱油が混入した褐色油状物(83g)として、実施例303を得た。この物質を、さらに精製することなく、次の工程で直接使用した。
DCE(0.8L)中のN−メチルピペラジン実施例303(83g)に、室温で、プロトンスポンジ(9.2g、43mmol)を加え、続いて、クロロギ酸1−クロロエチル(46.3ml、429mmol)を加えた。その反応物を還流状態まで温め、そして3時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。MeOH(1L)を加え、その反応混合物を還流状態まで温めた。この反応混合物を、還流状態で、1.5時間撹拌し、そして室温まで冷却し、次いで、真空中で濃縮した。CH2Cl2(1.5L)を加え、その反応混合物を、飽和NaHCO3、水およびブラインで洗浄した。次いで、この反応混合物を、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2に次いで、5%MeOH/CH2Cl2)で精製して、ピペラジン実施例304(60g、214mmol)を得た。そのeeは、HPLC分析(Chiralcel ODカラム、94:6のヘキサン/イソプロピルアルコール、1mL/分、254nm−異性体Aの保持時間8.4分間、異性体B 10.9分間)により、98%eeであると判明した。
(スキーム29)
工程において、2,4−ジクロロアニリンに代えて、2−アミノ−5−ブロモベンゾニトリルを使用したこと以外は、実施例303を調製するのに使用した手順と類似の手順を使用して、N−メチルピペラジン実施例307を調製した。DMF(14ml)中のN−メチルピペラジン実施例307(2.70g、7mmol)をCuCN(1.88g、21mmol)で処理した。その反応混合物を還流状態まで温め、そして48時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてEtOAcを加え、続いて、飽和NH4Cl/NH4OHの9:1溶液を加えた。その混合物を15分間激しく攪拌し、次いで、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、そして水およびブラインで洗浄した。有機層(MgSO4)を乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(4%MeOH/CH2Cl2)で精製して、N−メチルピペラジン実施例308(1.0g、3.0mmol)を得た。
スキーム28の工程8のように、N−メチルピペラジン実施例308を脱メチル化して、実施例309を形成した。
(スキーム30)
(スキーム31)
(スキーム32)
(スキーム33)
(スキーム34)
(スキーム35)
(スキーム36)
(スキーム37)
(スキーム38)
(スキーム39)
(スキーム40)
(スキーム41)
(スキーム42)
(スキーム43)
(スキーム44)
(スキーム45)
(スキーム46)
(スキーム47)
(スキーム48)
(スキーム49)
(スキーム50)
(スキーム51)
(スキーム52)
(スキーム53)
(スキーム54)
(スキーム55)
実施例1(305mg、0.89mmol)のDCE(5ml)溶液に、p−アニスアルデヒド(134mg、0.98mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(208mg、0.98mmol)および酢酸(59mg、0.98mmol)を加えた。その溶液を、室温で、一晩撹拌した。この混合物をCH2Cl2で希釈し、そして1M NaOH(水溶液)で洗浄した。水層をCH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、100:0〜60:40のヘキサン:EtOAcの勾配)で精製して、実施例46(180mg)を得た。
実施例46(165mg、0.36mmol)のCH2Cl2(5ml)溶液に、0℃で、CH2Cl2(2ml)中のトリホスゲン(33mg、0.125mmol)を加えた。その溶液を、0℃で、2時間攪拌した。次いで、この溶液を真空中で濃縮して、粗塩化カルバモイルを得、これを、精製することなく、工程3で使用した。
工程2で調製した塩化カルバモイル(0.36mmol)のCH2Cl2(5ml)溶液に、1−アミノピペリジン(40mg、0.40mmol)およびiPr2NEt(52mg、0.40mmol)を加えた。その溶液を、室温で、一晩撹拌した。この溶液をCH2Cl2で希釈し、そしてNaHCO3(水溶液)で洗浄した。水層をCH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を分取TLC(SiO2;2:1のEtOAc:ヘキサン)で精製して、実施例364(38mg)を得た。この生成物を、CH2Cl2に溶解することに続いて2N HCl(エーテル中)を加えることにより、そのHCl塩に変換した。次いで、溶媒を除去して、この塩を得た。
(スキーム56)
塩i(J.Organic Chem 68,(2003)115−119の方法;この内容は、本明細書中で参考として援用されている)(233mg、0.64mmol)のMeCN(5ml)溶液に、ピペリジン(37mg、0.43mmol)を加えた。その溶液を、室温で、一晩攪拌した。次いで、この溶液をの濃縮し、そして粗生成物を、EtOAcを使用してSiO2プラグで濾過することにより精製した。濾液を濃縮して、白色結晶性固形物として、ii(88mg)を得た。
ii(88mg、0.38mmol)のCH2Cl2(5ml)溶液に、0℃で、トリフリック酸メチル(69mg、0.42mmol)を加えた。その溶液を、0℃で、2時間攪拌した。この溶液を濃縮して、白色固形物として、iiiを得た。
iii(0.38mmol)のMeCN(2ml)溶液に、実施例1(100mg、0.29mmol)を加えた。その溶液を、16時間にわたって、還流状態まで加熱した。次いで、この溶液を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;100:0〜80:20のヘキサン:EtOAcの勾配溶出)で精製して、透明油状物として、実施例368(150mg)を得た。この生成物を、CH2Cl2に溶解することに続いて2N HCl(エーテル中)を加えることにより、そのHCl塩に変換した。次いで、溶媒を除去して、この塩を得た。
(スキーム57)
塩i(555mg、1.53mmol)のMeCN(10ml)溶液に、実施例1(349mg、1.02mmol)を加えた。その溶液を、室温で、一晩攪拌した。この溶液を濃縮し、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;100:0〜1:1ヘキサン:EtOAcの勾配溶出)で精製して、白色結晶性固形物として、実施例370(252mg)を得た。
実施例370(252mg、0.52mmol)のCH2Cl2(15ml)溶液に、0℃で、トリフリック酸メチル(89mg、0.54mmol)を加えた。その溶液を、0℃で、2時間攪拌した。この溶液を濃縮して、白色固形物として、iiを得た。
ii(0.17mmol)のMeCN(2ml)溶液に、アミノシクロヘキサン(17mg、0.17mmol)を加えた。その溶液を、16時間にわたって、還流状態まで加熱した。次いで、この溶液を濃縮し、そして分取TLC(SiO22:1のヘキサン:EtOAc)で精製して、透明油状物として、実施例371(45mg)を得た。この生成物を、CH2Cl2に溶解することに続いて2N HCl(エーテル中)を加えることにより、そのHCl塩に変換した。次いで、溶媒を除去して、この塩を得た。
(スキーム57)
(スキーム59)
2,4−ジクロロベンズアルデヒド(2.0g、11.4mmol)の無水THF(20ml)溶液に、ジヨードメタン(4.59g、17.1mmol)を加えた。その溶液を0℃まで冷却し、そしてブチルリチウム−臭化リチウム錯体(Et2O中で1.5M、22.8mmol)を加えた。この溶液を、0℃で、1時間攪拌し、室温まで温め、さらに1時間攪拌した。この反応物に、氷をゆっくりと加えた。次いで、その混合物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、橙色油状物として、i(2.1g)を得、これを、精製することなく、工程2で使用した。
ii(これは、Synthesis(1992)288−292の方法により調製した;この内容は、本明細書中で参考として援用されている)(1.55g、7.94mmol)を含有するフラスコに、i(1.5g、7.94mmol)を加えた。この純粋な混合物を、16時間にわたって、130℃まで加熱して。iii(3.0g)を得、これを、精製することなく、工程3で使用した。
iii(1.5g、3.9mmol)のDCE(10ml)溶液に、塩化チオニル(1.16g、9.8mmol)を加えた。得られた溶液を、2時間にわたって、還流状態まで加熱した。その反応をNaHCO3(水溶液)でゆっくりとクエンチした。次いで、この混合物をCH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、iv(1.64g)を得、これを、精製することなく、工程4で使用した。
iv(1.64g、3.9mmol)のプロピオニトリル(20ml)溶液に、4−クロロアニリン(1.49g、11.7mmol)を加えた。その溶液を還流状態まで一晩加熱した。この溶液をNaHCO3(水溶液)とCH2Cl2の間で分配した。水層をCH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;100:0〜9:1のヘキサン:EtOAcの勾配溶出)で精製して、実施例374(265mg)を得、そして分取TLC(SiO2;9:1のヘキサン:EtOAc)でさらに精製した後、実施例375(60mg)を得た。これらの生成物を、CH2Cl2に溶解することに続いて2N HCl(エーテル中)を加えることにより、それらのHCl塩に変換した。次いで、溶媒を除去して、これらの塩を得た。
(スキーム60)
実施例375(30mg、0.064mmol)のDCE(2ml)溶液に、1−クロロクロロギ酸エチル(10mg、0.07mmol)を加えた。その溶液を、1時間にわたって、還流状態まで加熱した。1−クロロクロロギ酸エチル(8mg、0.056mmol)を追加し、この溶液を、さらに8時間にわたって、還流状態まで加熱した。その溶液を濃縮した。粗生成物に、MeOH(1ml)を加えた。得られた溶液を、1.5時間にわたって、還流状態まで加熱した。この溶液を濃縮した。この物質をCH2Cl2とNaHCO3(水溶液)の間で分配した。水層をCH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を分取TLC(SiO2 1:1ヘキサン:EtOAc)で精製して、実施例376(17mg)を得た。
実施例376(17mg、0.05mmol)のCH2Cl2(1ml)溶液に、4−シアノベンズアルデヒド(7mg、0.05mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(16mg、0.075mmol)を加えた。その混合物を、室温で、16時間撹拌した。この混合物をEtOAcとNaHCO3(水溶液)の間で分配した。水層をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を分取TLC(SiO2 4:1のヘキサン:EtOAc)で精製して、実施例377を得た。この生成物を、CH2Cl2に溶解することに続いて2N HCl(エーテル中)を加えることにより、そのHCl塩に変換した。次いで、溶媒を除去して、この塩を得た。
(スキーム61)
スキーム54において実施例358を調製するのに使用した条件と同じ条件を使用して、工程1で調製した第二級アミンを3−クロロフェニル酢酸と反応させた。
(スキーム62)
i(1.0g、5.1mmol)を含有するフラスコに、4−クロロスチレンエポキシドを加えた。その純粋な混合物を、18時間にわたって、130℃まで加熱して、ジオールiiを得、これを、精製することなく、使用した。
ii(710mg、2.02mmol)のCHCl3(15ml)溶液に、塩化チオニル(603mg、5.07mmol)を加えた。得られた溶液を、3時間にわたって、還流状態まで加熱した。その溶液を室温まで冷却し、そして濃縮した。粗混合物をCH2Cl2とNaHCO3(水溶液)の間で分配した。この混合物を、10分間激しく攪拌した。層分離し、そして水層をCH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、ivを得、これを、精製することなく、工程3で使用した。
二塩化物iv(3.0mmol)のプロピオニトリル(20ml)溶液に、2,4−ジクロロアニリン(486mg、3.0mmol)およびiPr2NEt(387mg、3.0mmol)を加えた。その混合物を、16時間にわたって、100℃まで加熱した。溶液を室温まで冷却し、そして濃縮した。
(スキーム63)
(スキーム64)
4−ブロモ−2−メトキシ安息香酸メチル(Aldrich)(1.0g、4.1mmol)のTHF(10ml)溶液に、LiBH4(0.13g、6.1mmol)を加えた。エタノール(2ml)を滴下した。得られた反応混合物を、室温で、20時間攪拌した。1N NaOHを加え、その混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、対応するベンジルアルコール(0.86g、4.0mmol)を得た。
DMF(8ml)中の工程1で調製したベンジルアルコール(0.86g、4.0mmol)に、CuCN(1.1g、12mmol)を加えた。その混合物を150℃まで温め、そして20時間攪拌した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そしてEtOAcを加え、続いて、飽和NH4Cl/NH4OH余駅を加えた。この混合物を10分間激しく攪拌し、EtOAcで抽出し、次いで、有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、4−ヒドロキシメチル−3−メトキシ−ベンゾニトリル(0.38g、2.3mmol)が得られた。
CH2Cl2(8ml)中の工程2で調製した4−ヒドロキシメチル−3−メトキシ−ベンゾニトリル(0.38g、2.3mmol)に、室温で、デス−マーチンペルヨージナン(1.2g、2.8mmol)を加えた。その混合物を、室温で、20時間攪拌した。得られた白色沈殿物を濾過して除き、そして濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)で精製して、対応するアルデヒド(0.32g、2.0mmol)を得た。
DCE(1ml)中の工程3で調製したアルデヒド(0.07g、0.44mmol)に、ピペラジン実施例304(0.15g、0.44mmol)を加え、続いて、Na(OAc)3BH(0.19g、0.88mmol)を加えた。その混合物を、室温で、20時間攪拌した。CH2Cl2を加え、この混合物を、1N NaOH、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(35%EtOAc/ヘキサン)で精製して、実施例389(0.21g、0.44mmol)を得た。
(スキーム65)
MeOH(55ml)中の4−アセチルシアノベンゼン(2.0g、13.8mmol)に、NaBH4(0.52g、13.0mmol)を一度に加えた。冷却浴を温めつつ、その反応物を3時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。水を加え、その混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、対応するアルコール(2.0g、13.6mmol)を得た。
CH2Cl2(45ml)中の工程1で調製したアルコール(2.0g、13.6mmol)に、0℃で、TEA(2.1g、20.4mmol)を加え、続いて、MeSO2Cl(1.87g、16.3mmol)を加えた。冷却浴を温めつつ、その混合物を20時間攪拌した。CH2Cl2を加え、合わせた有機層を、飽和NaHCO3、水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、対応するメシレート(2.88g、12.8mmol)を得た。
アセトニトリル(13ml)中の工程2で調製したメシレート(1.1g、4.8mmol)に、ピペラジン実施例304(1.3g、3.84mmol)を加え、続いて、K2CO3(1.33g、9.6mmol)を加えた。その混合物を還流状態まで温め、そして20時間攪拌し、室温まで冷却し、続いて、水を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。その濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)で精製して、ジアステレオマーの1:1混合物として、実施例391(1.44g、3.1mmol)を得た。
分取キラルHPLC(Chiralcel OD、5×50cm、3%IPA/ヘキサン、48ml/分、254nm)により、実施例391のジアステレオマーの混合物を分離して、速く溶離する立体異性体と遅く溶離する立体異性体とを得た。
(スキーム66)
THF(21ml)中の4−アセチルベンゾニトリル(3.0g、20.7mmol)に、−18℃(CO2/エチレングリコール浴)で、(R)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン(トルエン中で1M、2.1ml)を加え、続いて、BH3・SMe2(THF中で2.0M、7.2ml)を加えた(Chem.Rev.,1993,93,763−784で記載されたキラル還元手順に従う)。18時間攪拌しつつ、冷却浴を終了させた。MeOH(約10ml)を加え(気体の発生を伴う)、そして15分間攪拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、そしてEtOAcに吸収させた。次いで、この反応混合物を1N HCl、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5〜40%EtOAc/ヘキサン)で精製して、対応するキラルアルコール(1.85g、12.6mmol)を得た。
CH2Cl2(16ml)中の工程1で調製したアルコール(0.70g、4.8mmol)に、0℃で、TEA(トリエチルアミン;0.72g、7.1mmol)を加え、続いて、塩化メタンスルホニル(0.60g、5.2mmol)を加えた。その反応混合物を、0℃で、1時間攪拌した。CH2Cl2を加え、この混合物を、1N HCl、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして 真空中で濃縮して、対応するキラルメシレート(1.1g、4.7mmol)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で直接使用した。
ピペラジン実施例305(1.3g、4.0mmol)のアセトニトリル(13ml)溶液に、工程2で調製したメシレート(1.0g、4.6mmol)を加え、続いて、炭酸カリウム(1.4g、10.1mmol)を加えた。その混合物を還流状態まで温め、そして36時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして水を加えた。この混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/CH2Cl2)で精製して、約10:1の比(これは、キラルHPLC(Chiralcel OD、10%IPA/ヘキサン、1mL/分、254nm−実施例392aの保持時間=12.0分間;実施例392bの保持時間=13.8分間)で決定した)で、実施例392aおよび実施例392bの混合物(1.0g)を得た。分取キラルHPLC(Chiralcel OD、10%IPA/ヘキサン、50mL/分、254nm)により、実施例392aから、実施例392bを分離して、実施例392a(0.68g、1.48mmol)を得た。
(スキーム67)
THF(18ml)中の4−ブロモベンズアルデヒド(1.0g、5.4mmol)に、0℃で、臭化エチルマグネシウム(THF中で1.0M、5.9ml)を加えた。その反応混合物を40分間攪拌した。水を加え、次いで、25%クエン酸ナトリウム水溶液を加えた。その混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、そして水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)で精製すると、対応するアルコール(0.81g、3.8mmol)が得られた。
DMF(14ml)中の工程1で調製したアルコール(0.8g、3.8mmol)に、CuCN(1.16g、12.9mmol)を加えた。その反応混合物を150℃まで温め、18時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。次いで、NH4Cl/飽和NH4OH(9:1)溶液を加え、その混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)で精製すると、対応するニトリル(0.34g、2.1mmol)が得られた。スキーム65の工程2および3において上記の手順により、このニトリルを実施例395に変換した。
(スキーム68)
MeOH(20ml)中の4−クロマノン(1.0g、6.75mmol)に、NaBH4(0.51g、13.5mmol)を加えた。その反応混合物を2時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。1N HClを加え、この混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、そして水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、対応するアルコール(1.01g、6.75mmol)を得た。
CH2Cl2(20ml)中の工程1で調製したアルコール(1.1g、7.3mmol)に、0℃で、TEA(1.53ml、11mmol)を加え、続いて、塩化メタンスルホニル(0.68ml、8.8mmol)を加えた。その反応混合物を1時間攪拌し、そしてCH2Cl2を加えた。この混合物を、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、対応する塩化物(1.23g、5.38mmol)を得た。
アセトニトリル(1ml)中のピペラジン実施例304(0.10g、0.29mmol)に、工程2で調製した塩化物(0.06g、0.37mmol)を加え、続いて、K2CO3(0.10g、0.73mmol)を加えた。その混合物を還流状態まで温め、そして20時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そしてEtOAcを加えた。この混合物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル分取TLC(2000μm、10%EtOAc/ヘキサン)で精製して、実施例397(0.80g、0.17mmol)を得た。
(スキーム69)
(スキーム70)
アセトニトリル(5ml)中の2−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−エチルアミノ]−エタノール(0.5g、2.7mmol)に、2−ブロモ−1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−エタノン(0.76g、2.7mmol)およびK2CO3(0.44g、3.2mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、20時間攪拌し、そして真空中で濃縮した。その濃縮物に水を加え、これを、次いで、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)で精製すると、2−[(3,4−ジフルオロベンジル)−(2−ヒドロキシエチル)−アミノ]−1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−エタノン(0.8g、2.1mmol)が得られた。
MeOH(10ml)中の2−[(3,4−ジフルオロベンジル)−(2−ヒドロキシエチル)−アミノ]−1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−エタノン(0.8g、2.1mmol)に、0℃で、NaBH4(0.12g、3.1mmol)を一度に加えた。その混合物を室温まで温め、そして20時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をCH2Cl2に吸収させ、そして1N NaOH、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、ジオール(0.8g、2.1mmol)を得た。
CHCl3(16ml)中の工程2で調製したジオール(0.8g、2.1mmol)に、0℃で、塩化チオニル(4ml)を加えた。その反応混合物を室温まで温め、次いで、還流状態まで温め、そして2時間攪拌した。この反応物を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。残渣をCH2Cl2に吸収させ、そして飽和NaHCO3(水溶液)と共に、激しく攪拌した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、対応する二塩化物(0.74g)を得た。
プロピオニトリル(1.5ml)中の工程3で調製した二塩化物(0.15g、0.35mmol)に、アニリン(0.17g、1.1mmol)を加えた。その反応混合物を還流状態まで温め、そして20時間攪拌した。次いで、この反応物を真空中で濃縮した。残渣をCH2Cl2に吸収させ、そして飽和NaHCO3(水溶液)、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を分取シリカTLC(25%EtOAc/ヘキサン)で精製して、実施例401(0.5g)を得た。
(スキーム71)
アセトニトリル(7ml)中のブロモケトン(1.0g、3.6mmol)に、2−(メチルアミノ)エタノール(0.3ml)およびK2CO3(0.6g、4.35mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、2時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣をEtOAcに吸収させ、次いで、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、アミノアルコール(0.85g)を得、これを、さらに精製することなく、工程2で使用した。
MeOH(10ml)中の工程1で調製したアミノアルコール(0.83g、3.2mmol)に、0℃で、NaBH4(0.18g、4.8mmol)を一度に加えた。その反応混合物を、20時間攪拌しつつ、室温まで温めた。この反応物を真空中で濃縮し、CH2Cl2に吸収させ、そして1N NaOH、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、対応するジオール(0.8g)を得た。
ジクロロエタン(24ml)中の工程2で調製したジオール(0.8g、3.0mmol)に、0℃で、塩化チオニル(6ml)を加えた。その反応混合物を室温まで温め、次いで、2時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮し、CH2Cl2に吸収させ、飽和NaHCO3(水溶液)と共に、激しく攪拌した。有機層を水およびブラインで洗浄し、そして乾燥した(MgSO4)。有機層を濾過し、そして真空中で濃縮して、対応する二塩化物(0.74g)を得た。
プロピオニトリル(2ml)中の工程3で調製した二塩化物(0.2g、0.67mmol)に、2,4−ジクロロアニリン(0.32g)を加えた。その反応混合物を還流状態まで温め、そして20時間攪拌した。この反応物を真空中で濃縮し、そして残渣をCH2Cl2に吸収させた。次いで、この反応混合物を、1N NaOH、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、残渣を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜8%MeOH/EtOAc)で精製して、実施例412(0.24g)を得た。
ジクロロエタン(2ml)中のピペラジン実施例412(0.24g)に、プロトンスポンジ(0.04g)およびクロロギ酸1−クロロエチル(0.13ml)を加えた。その反応混合物を還流状態まで温め、そして20時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をMeOH(2ml)に吸収させた。その溶液を還流状態まで温め、そして3時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をCH2Cl2に吸収させ、次いで、1N NaOH、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(8%MeOH/CH2Cl2)で精製して、ピペラジン実施例413(0.2g)を得た。
(スキーム72)
THF(3ml)中のピペラジン実施例1(0.31g、0.89mmol)に、0℃で、3N HCl(水溶液)(1.5ml)を加えた。次いで、水(0.9ml)中のNaNO2(0.14g、2.1mmol)を加え、そして反応容器から冷却浴を取り外した。その反応混合物を15時間撹拌した。次いで、この反応混合物を3N NaOHで塩基性にし、EtOAcで抽出し、そして有機層を、水およびブラインで洗浄した。次いで、有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、実施例421(0.31g、085mmol)を得た。
AcOH(3ml)中のピペラジン実施例421(0.31g、0.85mmol)に、水(1.4ml)を加えた。亜鉛末(0.062g)を一度に加えた。次いで、THF(1ml)を加え、その反応混合物を50℃まで温めた。1時間後、亜鉛末(0.3g)を追加した。この反応混合物を、還流状態で、さらに1時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。EtOAcを加え、その混合物を、3N NaOH、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(6%MeOH/CH2Cl2)で精製して、実施例422(0.17g)を得た。
ジクロロエタン(1ml)中のアミノピペラジン実施例422(0.07g、0.16mmol)に、TEA(0.05g、0.48mmol)および塩化ベンゾイル(0.03g、0.2mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、1時間撹拌した。この反応混合物に、CH2Cl2を加え、次いで、これを、飽和NaHCCO3、水およびブラインで洗浄した。次いで、この混合物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして有機層を真空中で濃縮した。濃縮物を分取TLC(SiO2)(50%EtOAc/ヘキサン)で精製して、実施例423(0.07g)を得た。
ジクロロエタン(1ml)中のピペラジン実施例422(0.074g、0.17mmol)に、TEA(0.05g、0.5mmol)を加え、続いて、塩化ベンゼンスルホニル(0.04g)を加えた。その混合物を、室温で、2時間撹拌し、そしてCH2Cl2を加えた。この混合物を、飽和NaHCO3、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして有機層を真空中で濃縮した。分取TLC(SiO2)(20%EtOAc/ヘキサン)で精製すると、実施例424(0.05g)が得られた。
(スキーム73)
(スキーム74)
Langeら、J.Med Chem.2004,47,627−643(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)の方法に従って、このアリールスルホニルジチオイミドカルボン酸メチルエステルを調製した。プロピオニトリル(4ml)中のジチオイミド(0.39g、1.3mmol)に、Et3N(0.43ml、3.1mmol)およびピペラジン実施例1(0.3g、1.3mmol)を加えた。その反応混合物を還流状態まで温め、20時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。残渣である実施例427を、さらに精製することなく、工程2で使用した。
実施例427をMeOH(7ml)に吸収させ、そしてMeNH2(40%水溶液、1.5ml、18mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、20時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2に吸収させ、そして不溶性沈殿物を濾過して除いた。濾液を真空中で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(55%EtOAc/ヘキサン)で精製して、実施例428(0.35g、0.61mmol)を得た。
(スキーム75)
以下の表XVIで示した適切なピペラジンとアルデヒドとの反応(例えば、スキーム64の工程4の方法による)により、実施例495〜497を調製した。これらのピペラジンは、例えば、スキーム71で記述した方法により、調製した。
以下の表XVIIで示した適切なピペラジンとアルデヒドとの反応(例えば、スキーム64の工程4の方法による)により、実施例498〜513を調製した。これらのピペラジンは、例えば、スキーム28で記述した方法により、調製した。
以下の表XVIIIで示した適切なピペラジンとカルボン酸との反応(例えば、スキーム17の方法)により、実施例514〜530を調製した。
以下の表XIXで示した適切なピペラジン(例えば、実施例304または426)とカルボン酸との反応(例えば、スキーム17の方法による)により、実施例531〜570を調製した。
スキーム5の手順を使用して、ピペラジン実施例1と表XXで示したカルボン酸との反応により、実施例572〜685を調製した。
スキーム5の手順を使用して、ピペラジン実施例304と表XXIで示したカルボン酸との反応により、実施例686〜766を調製した。3時間振盪しつつ、予め秤量したバイアルにおいて、95%MeOH/5%(95%TFA/5%H2O)溶液にて、加水分解により、対応するBocカーバメートから、実施例735、737、739、741、743、745、747、749、751、753、755、757、759、761、763および765を調製した。SpeedVacを使用して、真空中で溶媒を除去した。メタノールおよび2N HCl/エーテルを加え、そして試料を3時間振盪した。SpeedVacにて、真空中で溶媒を除去し、そして生成物をそのHCl塩として単離した。
(スキーム74)
(スキーム76)
DMF(2.2ml)中のピペラジン実施例768(0.1g、0.22mmol)に、マイクロ波反応器にて、NaN3(0.17g、2.6mmol)およびNH4Cl(0.14g、2.6mmol)を加えた。その反応混合物に蓋をし、そしてマイクロ波反応器にて、20Wで、照射した。反応温度は、約220℃に達した。その反応物を25分間照射し、そして室温まで冷却した。飽和NaHCO3を加え、この混合物をEtOAcで抽出した。有機層を、水およびブラインで洗浄した。次いで、有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル分取TLC(5%MeOH/CH2Cl2)で精製して、実施例770(0.035g)を得た。
(スキーム77)
第三級ブチルアルコール/水(1:1)(78ml)中のADミックスα(これは、Aldrichから市販されている)(10.8g)に、0℃で、4−シアノスチレン(1.0g、7.7mmol)を加えた。冷却浴を終了させつつ、その反応物を20時間撹拌した。この反応物を0℃まで冷却し、そして固形亜硫酸ナトリウム(10g)を加えた。その混合物を、1時間撹拌尾しつつ、室温まで温めた。次いで、この混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)で精製して、対応するジオール(1.24g)を得た。
DMF(10ml)中の工程1で調製したジオール(0.62g、3.8mmol)に、0℃で、イミダゾール(0.65g、9.5mmol)を加え、続いて、TBDMS−Cl(すなわち、塩化第三級ブチルジメチルシリル)(0.69g、4.6mmol)を加えた。その反応混合物を、室温まで温めつつ、4時間撹拌した。この反応混合物をブラインに注ぎ、次いで、EtOAcで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)で精製して、第三級ブチルジメチルシリルエーテル(0.67g)を得た。
CH2Cl2(8ml)中の工程2で調製した第三級ブチルジメチルシリルエーテル(0.67g、2.4mmol)に、0℃で、TEA(すなわち、トリエチルアミン)(0.5ml、3.6mmol)を加え、続いて、MeSO2Cl(0.22ml、2.9mmol)を加えた。その反応混合物を2時間撹拌し、そしてCH2Cl2を加えた。この混合物を、飽和NaHCO3(水溶液)、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、メチルスルホニルエステル(0.87g)を得、これを、さらに精製することなく、工程4で直接使用した。
アセトニトリル(3ml)中の工程3で調製したメチルスルホニルエステル(0.34g、1mmol)に、ピペラジン実施例304(0.44g、1.25mmol)および炭酸カリウム(0.35g、2.5mmol)を加えた。その反応混合物を還流状態まで温め、そして24時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、そしてEtOAcを加えた。その混合物を、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)で精製して、実施例771(0.40g)を得た。
THF(2ml)中の実施例771(0.40g、0.66mmol)に、0℃で、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中で1.0M、0.74ml)を加えた。その反応物を、室温まで温めつつ、20時間撹拌した。EtOAcを加え、この混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(60%EtOAc/ヘキサン)で精製して、実施例772(0.31g、0.64mmol)を得た。
THF中の実施例772(0.15g、0.31mmol)に、室温で、NaH(15mg)(60%鉱油分散液)を加え、続いて、ヨウ化メチル(0.024ml、0.38mmol)を加えた。その反応物を、室温で、20時間攪拌した。水をゆっくりと加え、この混合物をEtOAcで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)で精製して、実施例773(0.14g)を得た。
(スキーム78)
(スキーム79)
THF(4.5ml)中の2−ブロモ−4’−シアノアセトフェノン(1.0g、4.5mmol)に、0℃で、(S)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン(トルエン中で1M、0.89ml)を加え、続いて、BH3・SMe2(THF中で2.0M、1.3ml)を加えた。その混合物を、0℃で、75分間撹拌した。MeOH(約5ml)を加え(気体の発生を伴う)、この混合物を15分間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をCH2Cl2に吸収させ、1N HCl、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSCU)、濾過し、そして真空中で濃縮して、対応するアルコールを得、これを、さらに精製することなく、次の工程で直接使用した。
工程1で調製したアルコールをトルエン(40ml)に吸収させた。1N NaOH(40ml)を加え、その混合物を、室温で、20時間攪拌した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/ヘキサン)で精製して、エポキシド(0.52g、3.6mmol)を得た。
ピペラジン実施例304(0.15g、0.44mmol)に、工程2で調製したエポキシド(0.07g、0.48mmol)を加えた。その反応混合物を、100℃で、18時間にわたって、そのまま(溶媒なしで)加熱した。この反応物を室温まで冷却し、その反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(5〜40%EtOAc/ヘキサン)で精製して、残渣(0.14g)を得、これを、キラル分取HPLC[Chiralcel OD 85%ヘキサン/IPA、50mL/分、254nm]でさらに精製して、実施例776a(0.13g、0.29mmol)を得た。
(スキーム80)
(スキーム81)
以下の表XXIIで示した適切なピペラジンおよびアルコールを使用して、ひの方法に従って、実施例782〜786を調製した。
スキーム41で概説した手順を使用して、以下の表XXIIIで示したピペラジン実施例304およびカルボン酸から、このアミドおよびアミン実施例787〜792を調製した。
(スキーム82)
(スキーム83)
(スキーム84)
(スキーム85)
(スキーム86)
(スキーム87)
(スキーム88)
工程1において、2−ブロモ−4’−クロロアセトフェノンに代えて、2−ブロモ−4’−シアノアセトフェノンを使用し、そして(R)−CBS−オキサザボロリジンに代えて、(S)−CBS−オキサザボロリジンを使用したこと以外は、スキーム28におけるiiiと同じ様式で、エポキシドiを調製した。エポキシドi(0.05g、0.36mmol)を、ピペラジン実施例306(0.13g、0.33mmol)と共に、100℃で、18時間にわたって、そのまま(溶媒なしで)加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(60%EtOAc/ヘキサン)で精製した。残渣(これは、少量の少ない方のジアステレオマーを含有する)をキラル分取HPLC[Chiralcel OD、20%IPA/ヘキサン、50mL/分、254nm]で精製して、実施例800(0.11g)を得た。
(スキーム89)
カンナビノイドCB1およびCB2親和性についての競合結合アッセイを、各レセプターサブタイプ(8μg pro)を発現する細胞から調製された商業的に購入した膜を、0.5nM 3H−CP55,940(非選択的カンナビノイドアゴニスト)とともに、緩衝液A(5mM MgCl2、2.5mM EDTAおよび0.13% BSA)中の0.0001〜3μMの範囲の薬物の濃度でインキュベートすることによって実施した。非特異的結合を、10μM CP55,940の存在下で規定した。飽和研究のために、0.1〜5nMの範囲の3H−CP55,940の濃度を、膜とともに、10μM CP55,940の存在下および非存在下でインキュベートした。アッセイを、1.5時間のインキュベーションの後、0.3% ポリエチレンアミン処理したGF/CフィルタープレートでBRANDEL細胞収集器を用いて迅速に濾過することによって、終了した。そのプレートを乾燥させ、MICROSCINTシンチレーションカクテルを添加し、その後、結合した放射能をTOPCOUNTシンチレーションカウンターを用いて定量した。
化合物が細胞内の二次メッセンジャーを活性化する機能的効力を、GTPγS結合アッセイを利用して決定した。グアニンヌクレオチドを、アゴニストによる結合および活性化の後、細胞の原形質膜内でリン酸化した。グアニン三リン酸(GTP)の放射標識誘導体を使用する。なぜなら、このグアニン三リン酸(GTP)の放射標識誘導体は、脱リン酸化され得ず、したがって、アゴニスト結合の後に蓄積するからである。この系にアンタゴニストが同時に存在すると、アゴニスト濃度曲線が右にシフトし、アンタゴニストの濃度が増加することによりアゴニストの用量応答曲線を大きく右方向にシフトさせる。
工程1):CH2Cl2(200mL)中の(S)−4−フェニル−2−オキサゾリジノン(41g、0.25mol)の溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(2.5g、0.02mol)およびトリエチルアミン(84.7mL、0.61mol)を添加し、この反応混合物を0℃に冷却した。メチル−4−(クロロホルミル)ブチレート(50g、0.3mol)を、CH2Cl2(375mL)中の溶液として、1時間にわたって滴下し、この反応物を22℃まで温めた。17時間後、水およびH2SO4(2N、100mL)を添加し、層を分離し、有機層をNaOH(10%)、NaCl(飽和)および水で順に洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して部分的結晶の生成物を得た。
Claims (51)
- 式(I)の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物:
Ar1およびAr2は、別個に、フェニルまたはピリジルであり、ここで、該フェニルおよびピリジルは、アルキル、ハロ、−CN、−OH、−O−アルキル、ハロアルキル、および−O−ハロアルキルからなる群より選択される1個またはそれ以上の基で置換されている;
nおよびmは、別個に、0または1である;
Aは、−C(O)−、−S(O)2−、−C(=N−OH)、−C(=N−O−アルキル)、および−(C(R2)2)q−からなる群から選択され、ここで、qは、1、2または3である;
Bは、−N(R2)−、−C(O)−、および−(C(R3)2)r−からなる群から選択され、ここで、rは、1または2であるが、
但し、Bが−C(O)−であるとき、Aは、−C(O)−または−(C(R2)2)q−である;
Xは、H、アルキル、−S−アルキル、−S(O)2−アルキル、−S(O)2−シクロアルキル、−S(O)2−アリール、−S(O)2−ヘテロアリール、シクロアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、−C(R2)=C(R2)−アリール、−C(R2)=C(R2)−ヘテロアリール、−OR2、−O−アルキレン−O−アルキル、−S−アリール、−N(R4)2、−(C(R2)2)s−ヘテロアリール、−C(O)−O−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−N=O、−C(S−アルキル)=N−S(O)2−アリール、−C(N(R2)2)=N−S(O)2−アリール、および−(C(R2)2)s−アリールからなる群から選択され、ここで、sは、0、1または2であり、
ここで、Xの該−(C(R2)2)s−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−C(R2)=C(R2)−アリールのアリール部分、該−C(R2)=C(R2)−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−S−アリールのアリール部分、該−S(O)2−アリールのアリール部分、該−S(O)2−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−C(O)−アリールのアリール部分、該−C(O)−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−(C(R2)2)s−アリールのアリール部分、該−C(S−アルキル)=N−S(O)2−アリールのアリール部分、該−C(N(R2)2)=N−S(O)2−アリールのアリール部分、該ベンゾ縮合シクロアルキルのベンゾ部分、該ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルのベンゾ部分、および該ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルのベンゾ部分は、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のY1基で置換されており、そして
Xの該シクロアルキル、該−S(O)2−シクロアルキルのシクロアルキル部分、該ヘテロシクロアルキル、該ベンゾ縮合シクロアルキルのシクロアルキル部分、該ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルのヘテロシクロアルキル部分、および該ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルのヘテロシクロアルケニル部分は、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のY2基で置換されている;
各R1は、別個に、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−NH2、−アルキレン−OH、アルキレン−N3、−アルキレン−CN、アルキレン−O−S(O)2−アルキル、−アルキレン−O−アルキル、−アルキレン−N(H)−S(O)2−シクロアルキル、−アルキレン−N(H)−S(O)2−アリール、および−アルキレン−O−アリール−CNからなる群から選択される;
pは、0または1である;
各R2は、別個に、H、アルキル、またはアリールであり、ここで、R2の該アリールは、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のY1で置換されている;
各R3は、別個に、H、アルキル、非置換アリール、1個またはそれ以上のY1基で置換されたアリール、−OR2、−アルキレン−O−アルキル、および−アルキレン−OHからなる群から選択される;
各R4は、別個に、H、アルキル、アリール、−C(O)−O−アルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、および−S(O)2アリールからなる群から選択され、
ここで、R4の該アリール、該−C(O)−アリールのアリール部分、および該−S(O)2アリールのアリール部分は、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のY1基で置換されている;
各R5は、別個に、H、アルキル、アリール、−S(O)2−アルキル、−S(O)2−シクロアルキル、−S(O)2−アリール、−C(O)−N(R2)2、−C(O)−アルキル、および−アルキレン−OHからなる群から選択され、
ここで、R5の該アリールおよび該−S(O)2−アリールのアリール部分は、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のZ基で置換されている;
各Y1は、別個に、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、−O−アリール、−S−アリール、−S(O)2−アルキル、−S(O)2−シクロアルキル、−S(O)2−アリール、−アルキレン−CN、−CN、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ハロアルキル、−C(O)O−アルキル、−N(R2)C(O)−アルキル、−N(R2)C(O)−N(R2)2、−OH、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−O−アルキレン−C(O)OH、−S−アルキル、−S−ハロアルキル、−アルキレン−OH、−アルキレン−C(O)−O−アルキル、−O−アルキレン−アリール、および−N(R5)2からなる群から選択され、
ここで、Y1の該アリール、ヘテロアリール、該−O−アリールのアリール部分、該−S−アリールのアリール部分、該−S(O)2−アリールのアリール部分、該ベンジルのアリール部分、該−C(O)−アリールのアリール部分、および該−O−アルキレン−アリールのアリール部分は、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のZで置換されている;あるいは
2個のY1基は、−O−CH2−O−基を形成する;
各Y2は、別個に、アルキル、ハロアルキル、アリール、−アルキレン−アリール、−CN、−C(O)−アルキル、−S(O)2−シクロアルキル、−アルキレン−N(R4)2、−C(O)−アルキレン−N(R4)2、−C(O)−O−アルキル、−C(O)−アリール、および−C(O)−ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、Y2の該アリールおよび該−C(O)−アリールのアリール部分は、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のZで置換されている;あるいは
2個のY2基は、−O−CH2CH2−O−基を形成する;あるいは
シクロアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロシクロアルキル環の同じ環炭素原子に結合された該Y2置換基の2個は、それらが結合する環炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する;そして
各Zは、別個に、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−OH、−O−アルキル、および−CNからなる群から選択される、
但し、Xは、
化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。 - 請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物であって、ここで:
Ar1およびAr2は、別個に、フェニルまたはピリジルであり、
ここで、該フェニルおよびピリジルは、アルキル、ハロ、−CN、−OH、−O−アルキル、ハロアルキル、および−O−ハロアルキルからなる群より選択される1個またはそれ以上の基で置換されている;
nおよびmは、別個に、0または1である;
Aは、−C(O)−、−S(O)2−、−C(=N−OH)−、−C(=N−O−アルキル)−、および−(C(R2)2)q−からなる群から選択され、ここで、qは、1、2または3である;
Bは、−N(R2)−、−C(O)−、および−(C(R3)2)r−からなる群から選択され、ここで、
rは、1または2であるが、
但し、Bが−C(O)−であるとき、Aは、−C(O)−または−(C(R2)2)q−である;
Xは、H、(C1〜C6)アルキル、−S−(C1〜C6)アルキル、−S(O)2−(C1〜C6)アルキル、−S(O)2−(C3〜C10)シクロアルキル、−S(O)2−(C6〜C10)アリール、−S(O)2−(C2〜C10)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、ベンゾ縮合(C3〜C10)シクロアルキル、ベンゾ縮合(C2〜C10)ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニル、(C2〜C10)ヘテロシクロアルキル、−C(R2)=C(R2)−(C6〜C10)アリール、−C(R2)=C(R2)−(C2〜C10)ヘテロアリール、−OR2、−O−(C1〜C6)アルキレン−O−(C1〜C6)アルキル、−S−(C6〜C10)アリール、−N(R4)2、−(C(R2)2)s−(C2〜C10)ヘテロアリール、−C(O)−O−(C1〜C6)アルキル、−C(O)−(C6〜C10)アリール、−C(O)−(C2〜C10)ヘテロアリール、−N=O、−C(S−(C1〜C6)アルキル)=N−S(O)2−(C6〜C10)アリール、−C(N(R2)2)=N−S(O)2−(C6〜C10)アリール、および−(C(R2)2)s−(C6〜C10)アリールからなる群から選択され、ここで、sは、0、1または2であり、
ここで、Xの該−(C(R2)2)s−(C2〜C10)ヘテロアリールの(C2〜C10)ヘテロアリール部分、該−C(R2)=C(R2)−(C6〜C10)アリールの(C6〜C10)アリール部分、該−C(R2)=C(R2)−(C2〜C10)ヘテロアリールの(C2〜C10)ヘテロアリール部分、該−S−(C6〜C10)アリールの(C6〜C10)アリール部分、該−S(O)2−(C6〜C10)アリールの(C6〜C10)アリール部分、該−S(O)2−(C2〜C10)ヘテロアリールの(C2〜C10)ヘテロアリール部分、該−C(O)−(C6〜C10)アリールの(C6〜C10)アリール部分、該−C(O)−(C2〜C10)ヘテロアリールの(C2〜C10)ヘテロアリール部分、該−(C(R3)2)S−(C6〜C10)アリールの(C6〜C10)アリール部分、該−C(S−(C1〜C6)アルキル)=N−S(O)2−(C6〜C10)アリールの(C6〜C10)アリール部分、該−C(N(R2)2)=N−S(O)2−(C6〜C10)アリールの(C6〜C10)アリール部分、該ベンゾ縮合(C3〜C10)シクロアルキルのベンゾ部分、該ベンゾ縮合(C2〜C10)ヘテロシクロアルキルのベンゾ部分、および該ベンゾ縮合(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニルのベンゾ部分は、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のY1基で置換されており、そして
Xの該(C3〜C10)シクロアルキル、該−S(O)2−(C3〜C10)シクロアルキルの(C3〜C10)シクロアルキル部分、該(C2〜C10)ヘテロシクロアルキル、該ベンゾ縮合(C3〜C10)シクロアルキルの(C3〜C10)シクロアルキル部分、該ベンゾ縮合(C2〜C10)ヘテロシクロアルキルの(C2〜C10)ヘテロシクロアルキル部分、および該ベンゾ縮合(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニルの(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニル部分は、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のY2基で置換されている;
各R1は、別個に、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、−(C1〜C6)アルキレン−NH2、−(C1〜C6)アルキレン−OH、−(C1〜C6)アルキレン−N3、−(C1〜C6)アルキレン−CN、および(C1〜C6)アルキレン−O−S(O)2−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキレン−O−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキレン−N(H)−S(O)2−(C6〜C10)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキレン−N(H)−S(O)2−(C6〜C10)アリール、および−(C 1 〜C 6 )アルキレン−O−(C 6 〜C 10 )アリール−CNからなる群から選択される;
pは、0または1である;
各R2は、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、または(C6〜C10)アリールであり、
ここで、R2の該(C6〜C10)アリールは、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のY1で置換されている;
各R3は、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、非置換(C6〜C10)アリール、1個またはそれ以上のY1基で置換された(C6〜C10)アリール、−OR2、−(C1〜C6)アルキレン−O−(C1〜C6)アルキル、および−(C1〜C6)アルキレン−OHからなる群から選択される;
各R4は、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリール、−C(O)−O−(C1〜C6)アルキル、−C(O)−(C1〜C6)アルキル、−C(O)−(C6〜C10)アリール、および−S(O)2−(C6〜C10)アリールからなる群から選択され、
ここで、R4の該(C6〜C10)アリール、該−C(O)−(C6〜C10)アリールの(C6〜C10)アリール部分、および該−S(O)2−(C6〜C10)アリールの(C6〜C10)アリール部分は、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のY1基で置換されている;
各R5は、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリール、−S(O)2−(C1〜C6)アルキル、−S(O)2−(C3〜C10)シクロアルキル、−S(O)2−アリール、−C(O)−N(R2)2、−C(O)−(C1〜C6)アルキル、および−(C1〜C6)アルキレン−OHからなる群から選択され、
ここで、R5の該(C6〜C10)アリールおよび該−S(O)2−(C6〜C10)アリールの(C6〜C10)アリール部分は、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のZ基で置換されている;
各Y1は、別個に、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C10)ヘテロシクロアルキル、(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニル、ハロ、(C1〜C6)ハロアルキル、ベンジル、(C6〜C10)アリール、(C2〜C10)ヘテロアリール、−O−(C6〜C10)アリール、−S−(C6〜C10)アリール、−S(O)2−(C1〜C6)アルキル、−S(O)2−(C3〜C10)シクロアルキル、−S(O)2−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキレン−CN、−CN、−C(O)−(C1〜C6)アルキル、−C(O)−(C6〜C10)アリール、−C(O)−(C1〜C6)ハロアルキル、−C(O)O−(C1〜C6)アルキル、−N(R2)C(O)−(C1〜C6)アルキル、−N(R2)C(O)−N(R2)2、−OH、−O−(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)ハロアルキル、−O−(C1〜C6)アルキレン−C(O)OH、−S−(C1〜C6)アルキル、−S−(C1〜C6)ハロアルキル、−(C1〜C6)アルキレン−OH、−(C1〜C6)アルキレン−C(O)−O−(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)アルキレン−(C6〜C10)アリール、および−N(R5)2からなる群から選択され、
ここで、Y1の該(C6〜C10)アリール、該(C2〜C10)ヘテロアリール、該−O−(C6〜C10)アリールの(C6〜C10)アリール部分、該−S−(C6〜C10)アリールの(C6〜C10)アリール部分、該−S(O)2−(C6〜C10)アリールの(C6〜C10)アリール部分、該ベンジル、該−C(O)−(C6〜C10)アリールの(C6〜C10)アリール部分、および該−O−(C1〜C6)アルキレン−(C6〜C10)アリールの(C6〜C10)アリール部分は、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のZで置換されている;あるいは
2個のY1基は、−O−CH2−O−基を形成する;
各Y2は、別個に、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C6〜C10)アリール、−(C1〜C6)アルキレン−(C6〜C10)アリール、−CN、−C(O)−(C1〜C6)アルキル、−S(O)2−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキレン−N(R2)2、−C(O)−(C1〜C6)アルキレン−N(R4)2、−C(O)−O−(C1〜C6)アルキル、−C(O)−(C6〜C10)アリール、および−C(O)−(C1〜C6)ハロアルキルからなる群から選択され、
ここで、Y2の該(C6〜C10)アリールおよび該−C(O)−(C6〜C10)アリールの(C6〜C10)アリール部分は、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のZで置換されている;あるいは
2個のY2基は、−O−CH2CH2−O−基を形成する;あるいは
(C3〜C10)シクロアルキル、ベンゾ縮合(C3〜C10)シクロアルキル、ベンゾ縮合(C2〜C10)ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニル、または(C2〜C10)ヘテロシクロアルキル環の同じ環炭素原子に結合された該Y2置換基の2個は、それらが結合する環炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する;そして
各Zは、別個に、(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C6)ハロアルキル、−OH、−O−(C1〜C6)アルキル、および−CNからなる群から選択される、
化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。 - Ar1およびAr2が、別個に、1個またはそれ以上のY1基で置換されたフェニルである、請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。
- Ar2が、2個のY1基で別個に置換されたフェニルである、請求項3に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。
- Ar2が、2位および4位で2個のY1基で別個に置換されたフェニルである、請求項4に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。
- Ar1が、4位で1個のY1基で置換されたフェニルである、請求項3に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。
- Ar2が、2位および4位で2個のY1基で別個に置換されたフェニルである、請求項6に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。
- Ar2が、ピリジルである、請求項3に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。
- Ar2が、2個のY1基で別個に置換されたピリジルである、請求項3に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。
- mが、1である;そして
Aが、−C(O)−である、請求項3に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。 - nが、0である、請求項11に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。
- nが、1である;そして
Bが、−NH−である、請求項11に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。 - nが、1である;そして
Bが、−(C(R2)2)r−であり、ここで、rが、1または2である、請求項11に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。 - nが、1である;そして
Bが、−N(R2)−である、請求項11に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。 - mが、1である;そして
Aが、−S(O)2−である、請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。 - nが、0である、請求項16に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。
- nが、1である;そして
Bが、−N(R2)−である、請求項16に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。 - mが、1である;
Aが、−C(=N−OH)−または−C(=N−O−アルキル)−である;そして
nが、0である、請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。 - mが、1である;
Aが、−(C(R2)2)q−であり、ここで、qが、1、2または3である;そして
nが、0である、請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。 - Xが、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてXの該アリールまたはヘテロアリールが、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のY1基で置換されている、請求項20に記載の化合物。
- qが、1または2である、請求項21に記載の化合物。
- mが、0である;
Bが、−(C(R3)2)r−であり、ここで、rが、1、2または3である、請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。 - mおよびnの両方が、1である;そして
Bが、−(C(R3)2)r−であり、ここで、rが、1、2または3である、請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。 - mおよびnの両方が、0である、請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。
- Xが、−(C(R2)2)s−アリールであり、ここで、sが、0、1または2である、請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。
- Xが、ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。
- Xが、シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。
- Xが、ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。
- Xが、アルキルである、請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。
- Xが、−N(R4)2である、請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。
- Aが、−C(O)−である、請求項24に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。
- mおよびnの両方が、1である;
Aが、−C(O)−である;そして
Bが、−NH−である、請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。 - mが、1である;そして
Aが、−C(O)−である、請求項36に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。 - nが、0である、請求項37に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。
- nが、1である;そして
Bが、−N(R2)−である、請求項37に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。 - mが、1である;
Aが、−S(O)2−である、請求項36に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。 - nが、0である、請求項40に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。
- nが、1である;
そしてBが、−N(R2)−である、請求項40に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。 - 精製した形態の請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。
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