KR20070090176A - Ｃｂ1 길항제로서 치환된 피페라진 - Google Patents

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잭 디. 스코트
앤드류 더블류. 스탬포드
윌리엄 제이. 그린리
제이 와인스타인
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Abstract

본 발명의 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르는 대사 증후군 및 비만, 신경세포 염증 질환, 인지 장애 및 정신병, 중독성 행위(예: 금연), 위장 질환, 및 심혈관 상태와 같이, CB1 수용체에 의해 매개된 질병 또는 상태를 치료하는데 유용하다:
화학식 I
Figure 112007040529528-PCT00477
CB1 길항제, 치환된 피페라진, 비만, 대사증후군, 신경세포 염증 질환

Description

ＣＢ1 길항제로서 치환된 피페라진{Substituted piperazines as CB1 antagonists}
CB1 수용체는 뇌에서 가장 풍부한 신경조절 수용체중 하나이며, 해마, 피질, 소뇌 및 기저 핵(basal ganglia)에서 높은 수준으로 발현된다(참조: Wilson et al., Science, 2002, vol. 296, 678-682). 선택적인 CB1 수용체 길항제, 예를 들어, 리모나반트(예: 미국 특허 제6,432,984호)와 같은 피라졸 유도체를 사용하여 비만 및 대사 증후군(참조: Bensaid et al., Molecular Pharmacology, 2003 vol. 63, no. 4, pp. 908-914; Trillou et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2002 vol. 284, R345-R353; Kirkham, Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2002 vol. 284, R343-R344), 신경염증 질환(예: Adam, et al., Expert Opin. Ther. Patents, 2002, vol. 12, no. 10, 1475-1489; 미국 특허 제6,642,258호), 인지장애 및 정신병(예: Adam et al., Expert Opin. Ther. Pat., 2002, vol. 12, pp. 1475- 1489), 중독[예: 금연(smoking cessation); 미국 특허 공보 제2003/0087933호), 위장 질환(예: Lange et al., J. Med. Chem. 2004, vol. 47, 627-643) 및 심혈관 상태(예: Porter et al., Pharmacology and Therapeutics, 2001 vol. 90, 45-60; Sanofi-Aventis Publication, Bear Stearns Conference, New York, September 14, 2004, pages 19-24)를 치료할 수 있다.
그러나, 부작용이 보다 적고 효능이 증진된, 개선된 칸나비노이드 제제, 특히 선택적인 CB1 수용체 길항제가 여전히 요구되고 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 CB1 수용체에 의해 매개된 질병 또는 상태의 치료시 유용한 치환된 피페라진을 제공하는 것이다.
국제공개공보(WO) 제95/25443호, 미국 특허 제5,464,788호 및 미국 특허 제5,756,504호는 조기 분만, 정지분만(stopping labor) 및 월경통을 치료하는데 유용한 N-아릴피페라진 화합물을 기술하고 있다. 그러나, 상기 문헌에 예시된 어떠한 N-아릴 피페라진도 피페라진 환의 1- 및 2- 위치 둘 다에서 아릴 및/또는 헤테로아릴 치환체를 지니지 않는다.
WO 제01/02372호 및 미국 공개 특허원 제2003/0186960호는 신경병과 관련된 신경세포 손상을 치료하거나 또는 예방하기 위한 폐환된 아미노산 유도체를 기술하고 있다. 그러나, 상기 문헌에 예시된 3-아릴 피페라진 2-온 중의 어느 것도 피페라진 환의 1- 및 2- 위치 둘 다에 아릴 및/또는 헤테로아릴 치환체를 지니지 않는다.
WO 제96/01656호는 표지된 N-아릴 피페라진을 포함하여 약리학적 스크리닝 과정에 유용한 방사선표지된 치환된 피페라진을 기술하고 있다. 그러나, 상기 문헌에 예시된 N-아릴 피페라진중 어느 것도 피페라진 환의 1- 및 2- 위치 둘다에 아 릴 및/또는 헤테로아릴 치환체를 지니지 않는다.
미국 특허 제5,780,480호는 피브리노겐이 혈액 혈소판에 결합하는 것을 억제하고 혈액 혈소판의 응집을 억제하기 위한 피브리노겐 수용체 길항제로서 유용한 N-아릴 피페라진을 기술하고 있다. 그러나, 상기 문헌에 예시된 N-아릴 피페라진중 어느 것도 피페라진 환의 1- 및 2- 위치 둘다에 아릴 및/또는 헤테로아릴 치환체를 지니지 않는다.
WO 제03/008559호는 상태 또는 질환을 치료하는데 유용한 콜린 유사체를 기술하고 있다. 그러나, 예시된 유일한 치환된 피페라진 유도체는 N-(2-하이드록시에틸)-N'-(2-피리딜메틸)-피페라진이다.
일본 특허 제3-200758호, 일본 특허 제4-26683호, 및 일본 특허 제4-364175호는 비스(2-하이드록시에틸)아릴아민을 아닐린과 같은 아민과 반응시킴으로써 제조한 N,N'-디아릴피페라진을 기술하고 있다. 그러나, 1,2-이치환된 피페라진은 예시되어 있지 않다.
WO 제97/22597호는 천식, 기관지염, 비염, 기침, 가래배출 등과 같은 타키키닌-매개된 질병을 치료하기 위한 타키키닌 길항제로서 각종의 1,2,4-삼치환된 피페라진 유도체를 기술하고 있다. 그러나, 상기 문헌에 예시된 1,2,4-삼치환된 피페라진 유도체중 어느 것도 피페라진 환의 1- 및 2- 위치 둘다에 아릴 및/또는 헤테로아릴 치환체를 지니지 않는다.
유럽 특허 제0268222호, WO 제88/01131호, 미국 특허 제4,917,896호 및 미국 특허 제5,073,544호는 N-아실 및 N,N'-디아실피페라진을 포함하여, 아자사이클로헥 산을 포함하여, 피부를 통한 활성제의 침투를 증진시키는 조성물을 기술하고 있다. 그러나, 상기 문헌에 예시된 N-아실 또는 N,N'-디아실피페라진중 어느 것도 피페라진 환의 1- 및 2- 위치 둘다에서 아릴 및/또는 헤테로아릴 치환체를 지니지 않는다.
미국 특허 제6,528,529호는 무스카린성 아세틸콜린 수용체에 대해 선택적이고 알츠하이머병과 같은 질병을 치료하는데 유용한 N,N'-이치환된 피페라진을 포함하는 화합물을 기술하고 있다. 그러나, 상기 문헌에 기술된 N,N'-이치환된 피페라진중 어느 것도 피페라진 환의 1- 및 2-위치 둘다에서 아릴 및/또는 헤테로아릴 치환체를 지니지 않는다.
네덜란드 특허 제6603256호는 각종의 생물학적으로 활성인 피페라진 유도체를 기술하고 있다. 그러나, 상기 문헌에 예시된 피페라진 유도체중 어느 것도 피페라진 환의 1- 및 2- 위치 둘다에서 치환된 아릴 및/또는 헤테로아릴 치환체를 지니지 않는다.
문헌(참조: Wikstroem et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 3280-3285)은 1,2,3,4,10,14b-헥사하이드로-6-메톡시-2-메틸디븐조[c,f]피라진[1,2-a]아제핀의 합성을 기술하고 있다. 그러나, 상기 문헌에 기술된 피페라진 중간체중 어느 것도 피페라진 환의 1- 및 2- 위치에서 치환된 아릴 및/또는 헤테로아릴 치환체를 지니지 않는다.
발명의 간단한 요약
많은 양태에서, 본 발명은 대사증후군(예: 비만, 허리둘레, 지질 프로파일 및 인슐린 민감성), 신경염증 질환, 인지장애, 정신병, 중독성 행위(addictive behavior), 위장 질환 및 심혈관 상태를 포함하나, 이에 한정되지 않는 각종 상태를 치료하기 위한 선택적인 CB1 수용체 길항제로서 신규한 부류의 치한된 피페라진 화합물을 제공한다.
본 발명의 선택적인 CB1 수용체 길항제는 화학식 I의 피페라진 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르이다.
Figure 112007040529528-PCT00001
상기 화학식 I에서,
Ar1 및 Ar2는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 당해 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 그룹 Y1으로 치환되며;
n 및 m은 독립적으로 0 또는 1이고;
A는 -C(O)-, -S(O)2-, -C(=N-OR2)-, 및 -(C(R2)2)q-(여기서, q는 1, 2, 또는 3이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
B는 -N(R2)-, -C(O)-, 및 -(C(R3)2)r-(여기서, r은 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 단, B가 -C(O)-인 경우, A는 -C(O)- 또는 -(C(R2)2)q-이며;
X는 H, 알킬, -S-알킬, -S(O)2-알킬, -S(O)2-사이클로알킬, -S(O)2-아릴, -S(O)2-헤테로아릴, 사이클로알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬, 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 헤테로사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, -C(R2)=C(R2)-아릴, -C(R2)=C(R2)-헤테로아릴, -OR2, -O-알킬렌-O-알킬, -S-아릴, -N(R4)2, -(C(R2)2)s-헤테로아릴, -C(O)-O-알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -N=O, -C(S-알킬)=N-S(O)2-아릴, -C(N(R2)2)=N-S(O)2-아릴, 및 -(C(R2)2)s-아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서, s는 0, 1, 또는 2이며,
여기서, X의 상기 -(C(R2)2)s-헤테로아릴의 헤테로아릴 부위, 상기 -C(R2)=C(R2)-아릴의 아릴 부위, 상기 -C(R2)=C(R2)-헤테로아릴의 헤테로아릴 부위, 상기 -S-아릴의 아릴 부위, 상기 -S(O)2-아릴의 아릴 부위, 상기 -S(O)2-헤테로아릴의 헤테로아릴 부위, 상기 -C(O)-아릴의 아릴 부위, 상기 -C(O)-헤테로아릴의 헤테로아릴 부위, 상기 -(C(R2)2)s-아릴의 아릴 부위, 상기 -C(S-알킬)=N-S(O)2-아릴의 아릴 부위, 상기 -C(N(R2)2)=N-S(O)2-아릴의 아릴 부위, 상기 벤조-융합된 사이클로알킬의 벤조 부위, 상기 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬의 벤조 부위, 및 상기 벤조-융합된 헤테로사이클로알케닐의 벤조 부위는 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 그룹 Y1으로 치환되고, X의 상기 사이클로알킬, 상기 -S(O)2-사이클로알킬의 사이클로알킬 부위, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 벤조-융합된 사이클로알킬의 사이클로알킬 부위, 상기 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬의 헤테로사이클로알킬 부위, 및 상기 벤조-융합된 헤테로사이클로알케닐의 헤테로사이클로알케닐 부위는 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 그룹 Y2로 치환되며;
각각의 R1은 알킬, 할로알킬, -알킬렌-N(R5)2, -알킬렌-OR2, 알킬렌-N3, -알킬렌-CN, 및 알킬렌-O-S(O)2-알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
동일한 환 탄소 원자에 부착된 2개의 R1 그룹은 카보닐 그룹을 형성하고;
p는 0, 1 , 2, 3, 또는 4이며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴이고,
여기서, R2의 상기 아릴은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 그룹 Y1으로 치환되며;
각각의 R3은 H, 알킬, 치환되지 않은 아릴, 하나 이상의 Y1 그룹, -OR2, -알킬렌-O-알킬, 및 -알킬렌-OH로 치환된 아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R4는 H, 알킬, 아릴, -C(O)-O-알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, 및 -S(O)2아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 여기서, R4의 상기 아릴, 상기 -C(O)-아릴의 아릴 부위, 및 상기 -S(O)2아릴의 아릴 부위는 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y1 그룹으로 치환되고;
각각의 R5는 H, 알킬, 아릴, -S(O)2-알킬, -S(O)2-사이클로알킬, -S(O)2-아릴, -C(O)-N(R2)2, -C(O)-알킬, 및 -알킬렌-OH로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, R5의 상기 아릴 및 상기 -S(O)2-아릴의 아릴 부위는 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Z 그룹으로 치환되며;
각각의 Y1은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 할로, 할로알킬, 벤질, 아릴, 헤테로아릴, -O-아릴, -S-아릴, -S(O)2-알킬, -S(O)2-사이클로알킬, -S(O)2-아릴, -알킬렌-CN, -CN, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-할로알킬, -C(O)O-알킬, -N(R2)C(O)-알킬, -N(R2)C(O)-N(R2)2, -OH, -O-알킬, -O-할로알킬, -O-알킬렌-C(O)OH, -S-알킬, -S-할로알킬, -알킬렌-OH, -알킬렌-C(O)-O-알킬, -O-알킬렌-아릴, 및 -N(R5)2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서, Y1의 상기 아릴, 헤테로아릴, 상기 -O-아릴의 아릴 부위, 상기 -S-아릴의 아릴 부위, 상기 -S(O)2-아릴의 아릴 부위, 상기 벤질의 아릴 부위, 상기 -C(O)-아릴의 아릴 부위, 및 상기 -O-알킬렌-아릴의 아릴 부위는 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 그룹 Z로 치환되거나; 또는
2개의 그룹 Y1은 -O-CH2-O- 그룹을 형성하고;
각각의 Y2는 알킬, 할로알킬, 아릴, -알킬렌-아릴, -CN, -C(O)-알킬, -S(O)2-사이클로알킬, -알킬렌-N(R2)2, -C(O)-알킬렌-N(R4)2, -C(O)-O-알킬, -C(O)-아릴, 및 -C(O)-할로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 여기서, Y2의 상기 아릴 및 상기 -C(O)-아릴의 아릴 부위는 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 그룹 Z로 치환되거나;
2개의 그룹 Y2는 -O-CH2CH2-O- 그룹을 형성하거나; 또는
사이클로알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬, 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 헤테로사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클로알킬 환의 동일한 환 탄소 원자에 부착된 상기 Y2 치환체중 2개는 이들이 둘다 부착된 환 탄소 원자와 함께, 카보닐 그룹을 형성하며;
각각의 Z는 알킬, 할로, 할로알킬, -OH, -O-알킬, 및 -CN으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기한 하나 이상의 선택적인 CB1 수용체 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 또한 하나 이상의 콜레스테롤 저하용 화합물과 조합하여, 하나 이상의 상기 화학식 I의 선택적인 CB1 수용체 길항제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 포함하는 조성물을 제공한다.
여전히 다른 양태에서, 본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 하기 질환 및 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 대사 증후군, 비만, 허리 둘레, 지질 프로파일, 인슐린 민감성, 신경세포 염증 질환, 인지 장애, 정신병, 중독성 행위, 위장 질환, 및 심혈관 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
여전히 다른 양태에서, 본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 및 하나 이 상의 콜레스테롤 저하 화합물의 배합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여함으로써 혈관 상태, 고지질혈증, 죽상경화증, 고콜레스테롤혈증, 시토스테롤혈증, 혈관 염증, 대사 증후군, 뇌졸중, 당뇨병, 비만을 치료하고/하거나 스테롤의 수준을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 선택적인 CB1 수용체 길항제 화합물은 포유동물 CB1 수용체, 바람직하게는 사람 CB1 수용체, 및 이의 변이체의 선택적인 CB1 수용체 길항제이다. 포유동물 CB1 수용체는 또한 설치류, 영장류 및 기타 포유동물 종에서 발견된 CB1 수용체를 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 선택적인 CB1 수용체 길항제 화합물은, 결합 친화도(Ki(CB1), 본원에 기술된 바와 같이 측정)가 약 400 nM 이하, 또는 약 200 nM 이하, 또는 약 100 nM 이하, 또는 약 10 nM 이하인 CB1에 결합하는 선택적인 CB1 수용체 길항제이다. 이들 범위는 이들 사이의 모든 값 및 내부범위를 포괄한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 선택적인 CB1 수용체 길항제 화합물은, CB1 수용체 친화성 대 CB2 수용체 친화성(Ki ( CB1 ): Ki ( CB2 ), 본원에 기술된 바와 같이 측정)이 약 1:2 이상, 또는 약 1:10 이상, 또는 약 1:25 이상, 또는 약 1:50 이상, 또는 약 1:75 이상, 또는 약 1:90 이상인 선택적인 CB1 수용체 길항제이다. 이들 범위는 이들 사이의 모든 값 및 내부범위를 포괄한다.
따라서, 하나의 양태에서, 본 발명의 선택적인 CB1 수용체 길항제는, 본원에 기술된 바와 같이 측정한 CB1 수용체에 대한 친화성이 적어도 400 nM 이하이고, CB1 대 CB2 수용체 친화성[즉, Ki ( CB1 ) : Ki( CB2 )]이 1:2 이상이다. 다른 양태에서, CB1 수용체 친화성은 약 200 nM 이하이고, Ki( CB1 ) : Ki ( CB2 )는 약 1:10 이상이다. 다른 양태에서, CB1 친화성은 약 100 nM 이하이고, Ki ( CB1 ):Ki ( CB2 )는 약 1 : 25 이상이다. 다른 양태에서, CB1 친화성은 약 10 nM 이하이고, Ki ( CB1 ) : Ki ( CB2 )는 약 1:75 이상이다. 다른 양태에서, CB1 친화성은 약 10 nM 이하이고, Ki ( CB1 ) : Ki ( CB2 )는 약 1:90 이상이다. 이들 범위는 이들 사이의 모든 값 및 내부 범위를 포괄한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 선택적인 CB1 수용체 길항제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 제공하며, 여기서, 각종의 치환체 그룹(즉, X, Ar1, Ar2 등)은 본원에 정의한 바와 같다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르의 다른 양태에서,
Ar1 및 Ar2는 독립적으로 (C6-C10)아릴 또는 (C2-C10)헤테로아릴이고, 여기서, 상기 (C6-C10)아릴 및 (C2-C10)헤테로아릴은 하나 이상의 그룹 Y1으로 치환되며;
n 및 m은 독립적으로 0 또는 1이고;
A는 -C(O)-, -S(O)2-, -C(=N-OR2)-, 및 -(C(R2)2)q-(여기서, q는 1, 2, 또는 3이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
B는 -N(R2)-, -C(O)-, 및 -(C(R3)2)r-(여기서, r은 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 단, B가 -C(O)-인 경우, A는 -C(O)- 또는 -(C(R2)2)q-이고;
X는 H, (C1-C6)알킬, -S-(C1-C6)알킬, -S(O)2-(C1-C6)알킬, -S(O)2-(C3-C10)사이클로알킬, -S(O)2-(C6-C10)아릴, -S(O)2-(C2-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬, 벤조-융합된 (C3-C10)사이클로알킬, 벤조-융합된 (C2-C10)헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 (C2-C10)헤테로사이클로알케닐, (C2-C10)헤테로사이클로알킬, -C(R2)=C(R2)-(C6-C10)아릴, -C(R2)=C(R2)-(C2-C10)헤테로아릴, -OR2, -O-(C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, -S-(C6-C10)아릴, -N(R4)2, -(C(R2)2)s-(C2-C10)헤테로아릴, -C(O)-O-(C1-C6)알킬, -C(O)-(C6-C10)아릴, -C(O)-(C2-C10)헤테로아릴, -N=O, -C(S-(C1-C6)알킬)=N-S(O)2-(C6-C10)아릴, -C(N(R2)2)=N-S(O)2-(C6-C10)아릴, 및 -(C(R2)2)S-(C6-C10)아릴(여기서, s는 0, 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택되며,
여기서, X의 상기 -(C(R2)2)S-(C2-C10)헤테로아릴의 (C2-C10)헤테로아릴 부위, 상기 -C(R2)=C(R2)-(C6-C10)아릴의 (C6-C10)아릴 부위, 상기 -C(R2)=C(R2)-(C2-C10)헤테로아릴의 (C2-C10)헤테로아릴 부위, 상기 -S-(C6-C10)아릴의 (C6-C10)아릴 부위, 상기 -S(O)2-(C6-C10)아릴의 (C6-C10)아릴 부위, 상기 -S(O)2-(C2-C10)헤테로아릴의 (C2-C10)헤테로아릴 부위, 상기 -C(O)-(C6-C10)아릴의 (C6-C10)아릴 부위, 상기 -C(O)-(C2-C10)헤테로아릴의 (C2-C10)헤테로아릴 부위, 상기 -(C(R3)2)s-(C6-C10)아릴의 (C6-C10)아릴 부위, 상기 -C(S-(C1-C6)알킬)=N-S(O)2-(C6-C10)아릴의 (C6-C10)아릴 부위, 상기 -C(N(R2)2)=N-S(O)2-(C6-C10)아릴의 (C6-C10)아릴 부위, 상기 벤조-융합된 (C3-C10)사이클로알킬의 벤조 부위, 상기 벤조-융합된 (C2-C10)헤테로사이클로알킬의 벤조 부위, 및 상기 벤조-융합된 (C2-C10)헤테로사이클로알케닐의 벤조 부위는 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 그룹 Y1으로 치환되고, X의 상기 (C3-C10)사이클로알킬, 상기 -S(O)2-(C3-C10)사이클로알킬의 (C3-C10)사이클로알킬 부위, 상기 (C2-C10)헤테로사이클로알킬, 상기 벤조-융합된 (C3-C10)사이클로알킬의 (C3-C10)사이클로알킬 부위, 상기 벤조-융합된 (C2-C10)헤테로사이클로알킬의 (C2-C10)헤테로사이클로알킬 부위, 및 상기 벤조-융합된 (C2-C10)헤테로사이클로알케닐의 (C2-C10)헤테로사이클로알케닐 부위는 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 그룹 Y2로 치환되며;
각각의 R1은 (C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬렌-N(R5)2, -(C1-C6)알킬렌-OR2, (C1-C6)알킬렌-N3, 및 (C1-C6)알킬렌-O-S(O)2-(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R1 그룹은 카보닐 그룹을 형성하고; p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
각각의 R2는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 또는 (C6-C10)아릴이고, 여기서, R2 의 상기 (C6-C10)아릴은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 그룹 Y1으로 치환되며;
각각의 R3는 H, (C1-C6)알킬, 치환되지 않은 (C6-C10)아릴, 하나 이상의 Y1 그룹으로 치환된 (C6-C10)아릴, -OR2, -(C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, 및 -(C1-C6)알킬렌-OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R4는 H, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, -C(O)-O-(C1-C6)알킬, -C(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-(C6-C10)아릴, 및 -S(O)2-(C6-C10)아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며,
여기서, R4의 상기 (C6-C10)아릴, 상기 -C(O)-(C6-C10)아릴의 (C6-C10)아릴 부위, 및 상기 -S(O)2-(C6-C10)아릴의 (C6-C10)아릴 부위는 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y1 그룹으로 치환되고;
각각의 R5는 H, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, -S(O)2-(C1-C6)알킬, -S(O)2-(C3-C10)사이클로알킬, -S(O)2-아릴, -C(O)-N(R2)2, -C(O)-(C1-C6)알킬, 및 -(C1-C6)알킬렌-OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며,
여기서, R5의 상기 (C6-C10)아릴 및 상기 -S(O)2-(C6-C10)아릴의 (C6-C10)아릴 부위는 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Z 그룹으로 치환되고;
각각의 Y1은 (C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C10)헤테로사이클로알킬, (C2-C10)헤테로사이클로알케닐, 할로, (C1-C6)할로알킬, 벤질, (C6-C10)아릴, (C2-C10)헤테로아릴, -O-(C6-C10)아릴, -S-(C6-C10)아릴, -S(O)2-(C1-C6)알킬, -S(O)2-(C3-C10)사이클로알킬, -S(O)2-(C6-C10)아릴, -(C1-C6)알킬렌-CN, -CN, -C(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-(C6-C10)아릴, -C(O)-(C1 -C6)알킬, -C(O)-(C1-C6)할로알킬, -C(O)O-(C1-C6)알킬, -N(R2)C(O)-(C1-C6)알킬, -N(R2)C(O)-N(R2)2, -OH, -O-(C1-C6)알킬, -O-(C1-C6)할로알킬, -O-(C1-C6)알킬렌-C(O)OH, -S-(C1-C6)알킬, -S-(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)알킬렌-OH, -(C1-C6)알킬렌-C(O)-O-(C1-C6)알킬, -O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, 및 N(R5)2로 이루어진 그룹 중에서 선택되며,
여기서, Y1의 상기 (C6-C10)아릴, 상기 (C2-C10)헤테로아릴, 상기 -O-(C6-C10)아릴의 (C6-C10)아릴 부위, 상기 -S-(C6-C10)아릴의 (C6-C10)아릴 부위, 상기 -S(O)2-(C6-C10)아릴의 (C6-C10)아릴 부위, 상기 벤질, 상기 -C(O)-(C6-C10)아릴의 (C6-C10)아릴 부위, 및 상기 -O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴의 (C6-C10)아릴 부위는 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 그룹 Z로 치환되거나; 또는
2개의 그룹 Y1은 -0-CH2-O- 그룹을 형성하고;
각각의 Y2는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C6-C10)아릴, -(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, -CN, -C(O)-(C1-C6)알킬, -S(O)2-(C3-C10)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬렌-N(R2)2, -C(O)-(C1-C6)알킬렌-N(R4)2, -C(O)-O-(C1-C6)알킬, -C(O)-(C6-C10)아릴, 및 -C(O)-(C1-C6)할로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 여기서, Y2의 아릴 및 상기 -C(O)-(C6-C10)아릴의 (C6-C10)아릴 부위는 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 그룹 Z로 치환되거나; 또는
2개의 그룹 Y2는 -O-CH2CH2-O- 그룹을 형성하거나; 또는
(C3-C10)사이클로알킬, 벤조-융합된 (C3-C10)사이클로알킬, 벤조-융합된 (C2-C10)헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 (C2-C10)헤테로사이클로알케닐, 또는 (C2-C10)헤테로사이클로알킬 환의 동일한 환 탄소 원자에 부착된 상기 Y2 치환체중 2개는, 이들이 둘 다 부착된 환 탄소 원자와 함께 카보닐 그룹을 형성하며;
각각의 Z는 (C1-C6)알킬, 할로, (C1-C6)할로알킬, -OH, -O-(C1-C6)알킬, 및 -CN으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르의 다른 양태에서, Ar1 및 Ar2는 독립적으로 하나 이상의 그룹 Y1으로 치환된 아릴이다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르의 다른 양태에서, Ar1 및 Ar2는 독립적으로 하나 이상의 그룹 Y1으로 치환된 아릴이고, m은 1이며; A는 -C(O)-이다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르의 다른 양태에서, Ar1 및 Ar2는 독립적으로 하나 이상의 그룹 Y1으로 치환된 아릴이며, m은 1이고; n은 O이며; A는 -C(O)-이다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르의 다른 양태에서, Ar1 및 Ar2는 독립적으로 하나 이상의 그룹 Y1으로 치환된 아릴이고, m은 1이며; n은 1이고; B는 -NH-이며; A는 -C(O)-이다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르의 다른 양태에서, Ar1 및 Ar2는 독립적으로 하나 이상의 그룹 Y1으로 치환된 아릴이고, m은 1이며; n은 1이고; B는 -(C(R2)2)r이고, 여기서, r은 1 또는 2이며; A는 -C(O)-이다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르의 다른 양태에서, Ar1 및 Ar2는 독립적으로 하나 이상의 그룹 Y1으로 치환된 아릴이고, m은 1이며; n은 1이고; B는 -N(R2)-이며, 여기서, r은 1 또는 2이고; A는 -C(O)-이다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르의 다른 양태에서, m은 1이고; A는 -S(O)2-이다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르의 다른 양태에서, m은 1이며; n은 O이고; A는 -S(O)2-이다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르의 다른 양태에서, m은 1이며; n은 1이고; B는 -N(R2)-이며; A는 -S(O)2-이다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르의 다른 양태에서, m은 1이며; A는 -C(=N-OR2)-이고; n은 O이다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르의 다른 양태에서, m은 1이며; A는 -(C(R2)2)q-(여기서, q는 1 , 2, 또는 3이다)이고; n은 0이다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르의 다른 양태에서, X는 아릴 또는 헤테로아릴이고, X의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y1 그룹으로 치환되며; m은 1이고; A는 -(C(R2)2)q-(여기서, q는 1, 2, 또는 3이다)이고; n은 0이다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르의 다른 양태에서, X는 아릴 또는 헤테로아릴이고, X의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y1 그룹으로 치환되고; m은 1이며; A는 -(C(R2)2)q-(여기서, q는 1 또는 2이다)이고; n은 0이다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르의 다른 양태에서, m은 0이고; B는 -(C(R3)2)r(여기서, r은 1, 2, 또는 3이다)이고; A는 -(C(R2)2)q-(여기서, q는 1, 2, 또는 3이다)이다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르의 다른 양태에서, m 및 n은 둘다 1이고; B는 -(C(R3)2)r(여기서, r은 1, 2, 또는 3이다)이며; n은 1이다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르의 다른 양태에서, m 및 n은 둘다 0이다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르의 다른 양태에서, X는 -(C(R2)2)s-아릴(여기서, s는 0, 1, 또는 2이다)이다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르의 다른 양태에서, X는 헤테로아릴이다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르의 다른 양태에서, X는 사이클로알킬이다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르의 다른 양태에서, X는 헤테로사이클로알킬이다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르의 다른 양태에서, X는 알킬이다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르의 다른 양태에서, X는 -N(R4)2이다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르의 다른 양태에서, m 및 n은 둘다 1이고; B는 -(C(R3)2)r(여기서, r은 1, 2, 또는 3이다)이고; A는 -C(O)-이다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르의 다른 양태에서, m 및 n은 둘다 1이고; A는 -C(O)-이며; B는 -NH-이다.
여전히 다른 양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르는 하기 화학식 IA를 지닌다:
Figure 112007040529528-PCT00002
여전히 다른 양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르는 하기 화학식 IB를 지닌다:
Figure 112007040529528-PCT00003
여전히 다른 양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르는 하기 화학식 IC를 지닌다:
Figure 112007040529528-PCT00004
여전히 다른 양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르는 상기 화학식 IC를 지니며, 여기서, m은 1이고 A는 -C(O)-이다.
여전히 다른 양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르는 상기 화학식 IC를 지니며, 여기서, m은 1이고, n은 0이며, A는 -C(O)-이다.
여전히 다른 양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르는 상기 화학식 IC를 지니며, 여기서, m은 1이고, n은 1이며, A는 -C(O)-이고, B는 -N(R2)-이다.
여전히 다른 양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르는 상기 화학식 IC를 지니며, 여기서, m은 1이고 A는 -S(O)2-이다.
여전히 다른 양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르는 상기 화학식 IC를 지니며, 여기서, m은 1이고, n은 0이며, A는 -S(O)2-이다.
여전히 다른 양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르는 상기 화학식 IC를 지니며, 여기서, m은 1이고, n은 1이며, B는 -N(R2)-이고, A는 -S(O)2-이다.
여전히 다른 양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르는 하기 식의 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
Figure 112007040529528-PCT00005
Figure 112007040529528-PCT00006
당해 분야의 숙련가들은 상기 나타낸 화합물이 모든 가능한 입체 중심을 지님을 인지할 것이다. 따라서, 상기 나타낸 화합물은 모두 가능한 입체이성체를 포함한다.
여전히 다른 양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르는 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
Figure 112007040529528-PCT00007
.
당해 분야의 숙련가들은 상기 나타낸 화합물이 모든 가능한 입체 중심을 지님을 인지할 것이다. 따라서, 상기 나타낸 화합물은 모두 가능한 입체이성체를 포함한다.
Ar1 및 Ar2는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 당해 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상이 그룹 Y1으로 치환된다. Ar1 및/또는 Ar2의 상기 아릴의 비-제한적 예는 예를 들면, 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상(예: 1, 2, 3, 또는 4개)의 Y1 그룹으로 치환된 페닐, 나프틸, 피리딜(예: 2-, 3-, 및 4-피리딜), 퀴놀릴 등이다.
A는 -C(O)-, -S(O)2-, -C(=N-OR2)-, 및 -(C(R2)2)q-(여기서, q는 1, 2, 또는 3 이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. A가 -(C(R2)2)q-인 경우 A의 비-제한적 예는 예를 들면, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)-(CH2)2-, -(CH2)2-CH(CH3)-, -CH(페닐)-CH2-, -CH2-CH(페닐)-, -CH(페닐)-, 등을 포함한다. A가 -C(=N-OR2)-인 경우, A의 비-제한적 예는 -C(=N-OH)-, -C(=N-OCH3)- , -C(=N-OCH2CH3)-, -C(=N-OCH(CH3)2)-, -C(=N-OC(CH3)3)-, -C(=N-O-페닐), 등을 포함한다.
B는 -N(R2)-, -C(O)-, 및 -(C(R3)2)r-(여기서, r은 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. B가 -(C(R3)2)r-인 경우, B의 비-제한적 예는 예를 들면, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH(CH3)2)-, -CH(CH2CH(CH3)2)-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)-(CH2)2, -(CH2)2-CH(CH3)-, -CH(페닐)-CH2-, -CH2-CH(페닐)-, -CH(페닐)-, -CH(OH)-, -C(CH3)(OH)-, -CH(OH)CH2-, -CH2CH(OH)-, -CH(OH)CH2CH(CH3)-, -CH(CH(OH)(CH3))-, -CH(CH3)CH2CH(OH)-, -CH(CH2OH)-, -CH(OCH3)-, -CH(OCH3)CH2-, -CH2CH(OCH3)-, -CH(OCH3)CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2CH(OCH3)-, -CH(CH2OCH3)-, -CH(OCH3)-, -CH(OCH2CH3)CH2-, -CH2CH(OCH2CH3)-, -CH(OCH2CH3)CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2CH(OCH2CH3)-, -CH(CH2OCH2CH3)-, 등이다. B가 -N(R2)-인 경우, B의 비-제한적 예는 -NH-, -N(알킬)-, -N(아릴)-을 포함하며, 여기서, 용어 "알킬" 및 "아릴"는 위에서 정의한 바와 같다.
X는 H, 알킬, -S-알킬, -S(O)2-알킬, -S(O)2-사이클로알킬, -S(O)2-아릴, -S(O)2-헤테로아릴, 사이클로알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬, 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 헤테로사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, -C(R2)=C(R2)-아릴, -C(R2)=C(R2)-헤테로아릴, -OR2, -O-알킬렌-O-알킬, -S-아릴, -N(R4)2, -(C(R2)2)s-헤테로아릴, -C(O)-O-알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -N=O, -C(S-알킬)=N-S(O)2-아릴, -C(N(R2)2)=N-S(O)2-아릴, 및 -(C(R2)2)s-아릴(여기서, s는 0, 1, 또는 2이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. X가 알킬인 경우, X의 비-제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, 이소-헥실 등을 포함한다. X가 -S-알킬인 경우, X의 비-제한적 예는 -S-메틸, -S-에틸, -S-(n-프로필), -S-(이소-프로필), -S-(n-부틸), -S-(이소-부틸), -S-(2급-부틸), -S-(3급-부틸), -S-(n-펜틸), -S-(이소-펜틸), -S-(네오-펜틸), -S-(n-헥실), -S-(이소-헥실) 등을 포함한다. X가 -S(O)2-알킬인 경우, X의 비-제한적 예는 -S(O)2-메틸, - S(O)2-에 틸, -S(O)2-(n-프로필), -S(O)2-(이소-프로필), -S(O)2-(n-부틸), -S(O)2-(이소-부틸), -S(O)2-(2급-부틸), -S(O)2-(3급-부틸), -S(O)2-(n-펜틸), -S(O)2-(이소- 펜틸), -S(O)2-(네오-펜틸), -S(O)2-(n-헥실), -S(O)2-(이소-헥실), 등을 포함한다. X가 -S(O)2-사이클로알킬인 경우, X의 비제한적인 예는 -S(O)2-사이클로프로필, -S(O)2-사이클로부틸, -S(O)2-사이클로펜틸, -S(O)2-사이클로헥실, -S(O)2-사이클로헵틸, -S(O)2-아다만틸, -S(O)2-(비사이클로[2.1.1]헥사닐) , -S(O)2-(비사이클로[2.2.1]헵테닐) , -S(O)2-(비사이클로[3.1.1 ]헵테닐) , -S(O)2-(비사이클로[2.2.2]옥테닐) , -S(O)2-(비사이클로[3.2.1]옥테닐), 등을 포함한다. X가 -S(O)2-아릴인 경우, X의 비제한적인 예는 -S(O)2-페닐, -S(O)2-나프틸, 등을 포함한다. X가 -S(O)2-헤테로아릴인 경우, X의 비제한적인 예는 -S(O)2-피리딜, -S(O)2-아자인돌릴, -S(O)2-벤즈이미다졸릴, -S(O)2-벤조푸라닐, -S(O)2-푸라닐, -S(O)2-인돌릴 등을 포함한다.
X가 사이클로알킬인 경우, X의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 비사이클로[2.1.1]헥사닐, 비사이클로[2.2.1]헵테닐, 비사이클로[3.1.1]헵테닐, 비사이클로[2.2.2]옥테닐, 비사이클로[3.2.1]옥테닐, 등을 포함한다. X가 벤조-융합된 사이클로알킬인 경우, X의 비제한적인 예는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 인다닐, 비사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5- 트리에닐, 등을 포함한다. X가 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬인 경우, X의 비제한적인 예는 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 크로마닐, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 2(3-디하이드로-1 H-이소인돌릴, 2,3-디하이드로-벤조푸라닐, 1 ,3-디하이드로-이소벤조푸라닐, 2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐, 1 ,3-디하이드로-벤조[c]티오페닐, 등을 포함한다. X가 벤조-융합된 헤테로사이클로알케닐인 경우, X의 비제한적인 예는 2H-벤조[1,4]옥사지닐, 4H-크로메닐, 4H-크로메닐, 3H-인돌릴, 1H-이소인돌릴, 4H-벤조[1,4]옥사지닐 등을 포함한다. X가 헤테로사이클로알킬인 경우, X의 비제한적인 예는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐 등을 포함한다. X가 -C(R2)=C(R2)-아릴인 경우, X의 비제한적 예는 -CH=CH-아릴, -C(CH3)=CH-아릴, -CH=C(CH3)-아릴, -C(CH3)=C(CH3)-아릴, -C(페닐)=CH-아릴, -C(페닐)=C(CH3)-아릴을 포함하며, 여기서, "아릴"은 예를 들면, 상기 나열된 아릴 그룹을 포함한다. X가 -C(R2)=C(R2)-헤테로아릴인 경우, X의 비제한적 예는 -CH=CH-헤테로아릴, -C(CH3)=CH-헤테로아릴, -CH=C(CH3)-헤테로아릴, -C(CH3)=C(CH3)-헤테로아릴, -C(페닐)=CH-헤테로아릴, -C(페닐)=C(CH3)-헤테로아릴을 포함하며, 여기서, "헤테로아릴"은 예를 들면, 상기 나열한 헤테로아릴 그룹을 포함한다. X가 -OR2인 경우, R2는 본원에 기술된 바와 같이 정의된다. 따라서, X는 -OH, -O-알킬(여기서, 용어 "알킬"은 상기 기술한 바와 같이 정의된다), 및 -O-아릴(여기서, 용어 "아릴"은 상기 기술된 바와 같이 정의된다)이다. X가 -O-알킬렌-O-알킬인 경우, X의 비-제한적 예는 -O-CH2-O-CH3, -O-CH(CH3)-O-CH3, -O-CH2CH2-O-CH3, -O-CH2CH2-O-CH2CH3, -O-CH(OCH3)CH2CH(CH3)2, -O-CH(CH3)CH2CH2-O-CH3, -O-CH2CH2-O-CH2CH3 등을 포함한다. X가 -S-아릴인 경우, X의 비제한적인 예는 -S-페닐, -S-나프틸, 등을 포함한다. X가 -N(R4)2인 경우, X의 비제한적인 예는 -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(아릴), -N(알킬)(아릴), -N(아릴)2, -NH-C(O)-O-알킬, -N(알킬)-C(O)-O-알킬, -N(아릴)-C(O)-O-알킬, -NH-C(O)알킬, -N(알킬)-C(O)알킬, 및 -N(아릴)-C(O)알킬을 포함하며, 여기서, 용어 "알킬" 및 "아릴"은 위에서 기술한 바와 같이 정의된다. X가 -(C(R2)2)s-헤테로아릴인 경우, X의 비제한적인 예는 헤테로아릴, -C(R2)2-헤테로아릴, -(C(R2)2)2-헤테로아릴을 포함하며, 여기서, R2 및 용어 "헤테로아릴"은 본원에 정의한 바와 같고, "-(C(R2)2)S-"는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH(CH3)2)-, -CH(CH2CH(CH3)2)-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)-(CH2)2-, -(CH2)2-CH(CH3)-, -CH(페닐)-CH2-, -CH2-CH(페닐)-, -CH(페닐)-, 등을 포함한다. X가 -C(O)-O-알킬인 경우, X의 비제한적 예는 -C(O)-O-(메틸), -C(O)-O-(에틸), -C(O)-O-(n-프로필), -C(O)-O-(이소-프로필), -C(O)-O-(n-부틸), -C(O)-O-(이소-부틸), -C(O)-O-(2급-부틸), -C(O)-O-(3급-부틸), -C(O)-O-(n-펜틸), -C(O)-O-(이소-펜틸), -C(O)-O-(네오-펜틸), 등을 포함한다. X가 -C(O)-아릴인 경우, X의 비제한적 예는 -C(O)-페닐, -C(O)-나프틸, 등을 포함한다. X가 -C(O)-헤테로아릴인 경우, X의 비제한적 예는 -C(O)-피리딜, -C(O)-아자인돌릴, -C(O)-벤즈이미다졸릴, -C(O)-벤조티오페닐, -C(O)-푸라닐, -C(O)-푸라자닐, -C(O)-인돌릴, -C(O)-이소퀴놀릴, 등을 포함한다. X가 -C(S-알킬)=N-S(O)2-아릴인 경우, 이의 "알킬" 및 "아릴" 부위는 독립적으로 본원에 기술된 알킬 및 아릴 그룹 중 어느 것도 포함한다. 유사하게, X가 -C(N(R2)2)=N-S(O)2-아릴인 경우, 상기 R2 그룹 및 "아릴" 부위는 본원에 정의한 바와 같다. X가 -(C(R2)2)s-아릴인 경우, X의 비-제한적 예는 아릴, -C(R2)2-아릴, -(C(R2)2)2-아릴을 포함하며, 여기서, R2 및 용어 "아릴"은 본원에 정의한 바와 같고, "-(C(R2)2)S-"는 상기 정의한 바와 같다. X의 상기 헤테로아릴, 상기 -(C(R2)2)s-헤테로아릴의 헤테로아릴 부위, 상기 -C(R2)=C(R2)-아릴의 아릴 부위, 상기 -C(R2)=C(R2)- 헤테로아릴의 헤테로아릴 부위, 상기 -S-아릴의 아릴 부위, 상기 -S(O)2-아릴의 아릴 부위, 상 기 -S(O)2-헤테로아릴의 헤테로아릴 부위, 상기 -C(O)-아릴의 아릴 부위, 상기 -C(O)-헤테로아릴의 헤테로아릴 부위, 상기 -(C(R2)2)s-아릴의 아릴 부위, 상기 벤조-융합된 사이클로알킬의 벤조 부위, 상기 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬의 벤조 부위, 및 상기 벤조-융합된 헤테로사이클로알케닐의 벤조 부위는 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 그룹 Y1(여기서, Y1은 본원에 정의한 바와 같다)으로 치환되고, X의 상기 사이클로알킬, 상기 -S(O)2-사이클로알킬의 사이클로알킬 부위, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 벤조-융합된 사이클로알킬의 사이클로알킬 부위, 상기 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬의 헤테로사이클로알킬 부위, 및 상기 벤조-융합된 헤테로사이클로알케닐의 헤테로사이클로알케닐 부위는 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 그룹 Y2(여기서, Y2는 본원에 정의한 바와 같다)으로 치환된다.
각각의 R1은 독립적으로 알킬, 할로알킬, -알킬렌-N(R5)2, -알킬렌-OR2, 알킬렌-N3, 및 알킬렌-O-S(O)2-알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. R1이 알킬인 경우, R1의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, 이소-헥실, 등을 포함한다. R1이 할로알킬인 경우, R1의 비제한적인 예는 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CF2CF3, -CH2Br, -CH2Cl, -CCl3, 등을 포함한다. R1이 알킬렌-N3 또는 알킬렌-O-S(O)2-알킬인 경우, 이의 알킬렌 부위는 본원에 기술된 알킬렌 그룹 중 어느 것[예: -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, 등]을 포함한다. 유사하게, 알킬렌-O-S(O)2-알킬의 "알킬" 부위는 본원에 기술된 알킬중 어느 것(예: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 등)을 포함한다. R1이 -알킬렌-N(R5)2인 경우, R1의 비제한적인 예는 -CH2-N(R5)2, -CH(CH3)-N(R5)2, -CH2CH2-N(R5)2, -CH2CH2CH2-N(R5)2, -CH(CH3)CH2CH2-N(R5)2 등을 포함하며, 여기서, 각각의 R5는 본원에 기술된 바와 같이 독립적으로 정의된다. 예를 들어, R1의 -알킬렌-N(R5)2의 "-N(R5)2" 부위는 -NH2, -N(CH3)2, -NH(CH3), -NH(페닐), -N(페닐)2, -NH-S(O)2-CH3, -NH-S(O)2-사이클로프로필, -NH-C(O)-NH2, -NH-C(O)-N(CH3)2, -NH-C(O)-CH3, -NH-CH2CH2-OH 등일 수 있다. R1이 -알킬렌-OR2인 경우, R1의 비제한적인 예는 -CH2-OR2, -CH(CH3)-OR2, -CH2CH2-OR2, -CH(OR2)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH2-OR2(여기서, R2는 본원에 정의한 바와 같다)을 포함한다. 예를 들어, R1의 상기 -알킬렌-OR2의 "-OR2" 부위는 -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O-페닐일 수 있다. 달리는, 동일한 환 탄소 원자에 부착된 2개의 R1 그룹은 예를 들면, 하기 나타낸 바와 같은, 카보닐 그룹을 형성할 수 있다:
Figure 112007040529528-PCT00008
각각의 R2는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴이다. R2가 알킬인 경우, R2의 비-제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, 이소-헥실 등을 포함한다. R2가 아릴인 경우, R2의 비제한적인 예는 페닐, 나프틸, 등을 포함하며, 여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나, 또는 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 Y1 그룹으로 치환된다.
각각의 R3는 H, 알킬, 치환되지 않은 아릴, 하나 이상의 Y1 그룹, -OR2, -알킬렌-O-알킬, 및 -알킬렌-OH로 치환된 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. R3 이 알킬인 경우, R3의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, 이소-헥실, 등을 포함한다. R3이 아릴인 경우, R3의 비제한적인 예는 페닐, 나프틸, 등을 포함하며, 여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나, 또는 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 Y1 그룹으로 치환될 수 있다. R3이 -OR2인 경우, R3의 비제한적인 예는 -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O-페닐, 등을 포함한다. R3이 -알킬렌-O-알킬인 경우, R3의 비제한적인 예는 -O-CH2-O-CH3, -O-CH2CH2-O-C(CH3)3, -O-CH(CH3)-O-CH3, -O-CH2CH2-O-CH3, -O-CH2CH2-O-CH2CH3, -O-CH(OCH3)CH2CH(CH3)2, -O-CH(CH3)CH2CH2-O-CH3, -O-CH2CH2-O-CH2CH3, 등을 포함한다. R3이 -알킬렌-OH인 경우, R3의 비제한적인 예는 -CH2-OH, -CH2CH2-OH, -CH2CH2CH2-OH, -CH(OH)CH3, -CH2CH(OH)CH3 등을 포함한다.
각각의 R4는 H, 알킬, 아릴, -C(O)-O-알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, 및 -S(O)2아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. R4가 알킬인 경우, R4의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부 틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, 이소-헥실 등을 포함한다. R4가 아릴인 경우, R4의 비제한적인 예는 페닐, 나프틸 등을 포함하며, 여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나, 또는 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 Y1 그룹으로 치환된다. R4가 -C(O)-O-알킬인 경우, R4의 비제한적인 예는 -C(O)-O-CH3, -C(O)-O-CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH2CH3, -C(O)-O-CH(CH3)2, -C(O)-O-CH2CH2CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH(CH3)2, -C(O)-O-CH(CH3)CH2CH3, -C(O)-O-C(CH3)3, -C(O)-O-CH2CH2CH2CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH(CH3)CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH2CH(CH3)2, -C(O)-O-CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -C(O)-O-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3-C(O)-O-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH2CH2CH(CH3)2 등을 포함한다. R4가 -C(O)-알킬인 경우, R4의 비제한적인 예는 -C(O)-CH3, -C(O)-CH2CH3, -C(O)-CH2CH2CH3, -C(O)-CH(CH3)2, -C(O)-CH2CH2CH2CH3, -C(O)-CH2CH(CH3)2, -C(O)-CH(CH3)CH2CH3, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-CH2CH2CH2CH2CH3, -C(O)-CH2CH(CH3)CH2CH3, -C(O)-CH2CH2CH(CH3)2, -C(O)-CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -C(O)-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -C(O)-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3, -C(O)-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3, -C(O)-CH2CH2CH2CH(CH3)2 등을 포함한다. R4가 -C(O)-아 릴인 경우, R4의 비제한적인 예는 하나 이상의 Y1 그룹으로 임의 치환된, -C(O)-페닐, -C(O)-나프틸, 등을 포함한다. R4가 -S(O)2아릴인 경우, R4는 하나 이상의 Y1 그룹으로 임의 치환된 -S(O)2-페닐, -S(O)2-나프틸, 등을 포함한다.
각각의 R5는 H, 알킬, 아릴, -S(O)2-알킬, -S(O)2-사이클로알킬, -S(O)2-아릴, -C(O)-N(R2)2, -C(O)-알킬, 및 -알킬렌-OH로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. R5가 알킬인 경우, R5의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, 이소-헥실, 등을 포함한다. R5가 아릴인 경우, R5의 비-제한적 예는 페닐, 나프틸, 등을 포함하며, 여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나, 또는 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 Z 그룹으로 치환될 수 있다. R5가 -S(O)2-알킬인 경우 R5의 비제한적인 예는 -S(O)2-CH3, -S(O)2-CH2CH3, -S(O)2-CH2CH2CH3, -S(O)2-CH(CH3)2, -S(O)2-CH2CH2CH2CH3, -S(O)2-CH2CH (CH3)2, -S(O)2-CH(CH3)CH2CH3, -S(O)2-C(CH3)3, -S(O)2-CH2CH2CH2CH2CH3, -S(O)2-CH2CH(CH3)CH2CH3, -S(O)2-CH2CH2CH(CH3)2, -S(O)2-CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -S(O)2-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -S(O)2-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3 -S(O)2- CH2CH2CH(CH3)CH2CH3, -S(O)2-CH2CH2CH2CH(CH3)2 등을 포함한다. R5가 -S(O)2-사이클로알킬인 경우, R5의 비제한적인 예는 -S(O)2-사이클로프로필, -S(O)2-사이클로부틸, -S(O)2-사이클로펜틸, -S(O)2-사이클로헥실, -S(O)2-아다만틸, -S(O)2-노르보르닐, -S(O)2-데칼릴 등을 포함한다. R5가 -C(O)-N(R2)2인 경우, R5의 비제한적인 예는 -C(O)-NH2, -C(O)-NH(알킬), -C(O)-N(알킬)2, -C(O)-NH(아릴), -C(O)-N(알킬)(아릴), -C(O)-N(아릴)2을 포함하며, 여기서, 용어 "아릴" 및 "알킬"은 위에서 정의한 바와 같고, 상기 "아릴"은 치환되지 않거나, 또는 본원에 정의된 하나 이상의 Y1 그룹으로 치환될 수 있다. R5가 -C(O)-알킬인 경우, R5의 비제한적인 예는 -C(O)-CH3, -C(O)-CH2CH3, -C(O)-CH2CH2CH3, -C(O)-CH(CH3)2, -C(O)-CH2CH2CH2CH3, -C(O)-CH2CH(CH3)2, -C(O)-CH(CH3)CH2CH3, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-CH2CH2CH2CH2CH3, -C(O)-CH2CH(CH3)CH2CH3, -C(O)-CH2CH2CH(CH3)2, -C(O)-CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -C(O)-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -C(O)-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3, -C(O)-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3, -C(O)-CH2CH2CH2CH(CH3)2, 등을 포함한다. R5가 -알킬렌-OH인 경우, R5는 -CH2-OH, -CH2CH2-OH, -CH2CH2CH2-OH, -CH(OH)CH3, -CH2CH(OH)CH3 등을 포함한다. R5가 -S(O)2아릴인 경우, R5의 비제한적인 예는 하나 이상의 Y1 그룹으로 임의 치환된, -S(O)2-페닐, -S(O)2-나프틸 등을 포함한다.
각각의 Y1은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 할로, 할로알킬, 벤질, 아릴, 헤테로아릴, -O-아릴, -S-아릴, -S(O)2-알킬, -S(O)2-사이클로알킬, -S(O)2-아릴, -알킬렌-CN, -CN, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-할로알킬, -C(O)O-알킬, -N(R2)C(O)-알킬, -N(R2)C(O)-N(R2)2, -OH, -O-알킬, -O-할로알킬, -O-알킬렌-C(O)OH, -S-알킬, -S-할로알킬, -알킬렌-OH, -알킬렌-C(O)-O-알킬, -O-알킬렌-아릴, 및 -N(R5)2로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. Y1이 알킬인 경우, Y1의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, 이소-헥실, 등을 포함한다. Y1이 사이클로알킬인 경우, Y1의 비-제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아다만틸, 노르보르닐 등을 포함한다. Y1이 헤테로사이클로알킬인 경우, Y1의 비-제한적 예는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐 등을 포함한다. Y1이 헤테로사이클로알케닐인 경우, Y1의 비-제한적 예는 2H-벤조[1,4]옥사지닐, 4H-크로메닐, 4H-크로메닐, 3H-인돌릴, 1H-이소인돌릴, 4H-벤조[1,4]옥사지닐 등을 포함한다. Y1이 할로인 경우, Y1의 비-제한적 예는 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다. Y1이 할로알킬인 경우, Y1의 비-제한적 예는 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CF2CF3, -CH2Br, -CH2Cl, -CCl3 등을 포함한다. Y1이 아릴인 경우, Y1의 비-제한적 예는 페닐, 나프틸, 등을 포함한다. Y1이 헤테로아릴인 경우, Y1의 비-제한적 예는 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 푸라닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 푸라자닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜, 피롤릴, 퀴녹살릴, 티오페닐, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 인다졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 벤조[b]티오페닐, 테트라졸릴, 피라졸릴 등을 포함한다. Y1이 -O-아릴인 경우, Y1의 비-제한적 예는 -O-페닐, -O-나프틸 등을 포함한다. Y1이 -S-아릴인 경우, Y1의 비-제한적 예는 -S-페닐, -S-나프틸, 등을 포함한다. Y1이 -S(O)2-알킬인 경우, Y1의 비-제한적 예는 -S(O)2-CH3, -S(O)2-CH2CH3, -S(O)2-CH2CH2CH3, -S(O)2-CH(CH3)2, -S(O)2-CH2CH2CH2CH3, -S(O)2-CH2CH(CH3)2, -S(O)2-CH(CH3)CH2CH3, -S(O)2- C(CH3)3, -S(O)2-CH2CH2CH2CH2CH3, -S(O)2-CH2CH(CH3)CH2CH3, -S(O)2-CH2CH2CH(CH3)2, -S(O)2-CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -S(O)2-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -S(O)2-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3, -S(O)2-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3, -S(O)2-CH2CH2CH2CH(CH3)2 등을 포함한다. Y1이 -S(O)2-사이클로알킬인 경우, Y1의 비-제한적 예는 -S(O)2-사이클로프로필, -S(O)2-사이클로부틸, -S(O)2-사이클로펜틸, -S(O)2-사이클로헥실, -S(O)2-아다만틸, -S(O)2-노르보르닐 등을 포함한다. Y1이 -S(O)2-아릴인 경우, Y1의 비-제한적 예는 -S(O)2-페닐, -S(O)2-나프틸 등을 포함한다. Y1이 -알킬렌-CN인 경우, Y1의 비-제한적 예는 -O-CH2-CN, -O-CH2CH2-CN, -CH2CH2CH2CN, -O-CH(CH3)-CN, -O-CH(CN)CH2CH(CH3)2, -O-CH(CH3)CH2CH2-CN 등을 포함한다. Y1이 -C(O)-알킬인 경우, Y1의 비-제한적 예는 -C(O)-CH3, -C(O)-CH2CH3, -C(O)-CH2CH2CH3, -C(O)-CH(CH3)2, -C(O)-CH2CH2CH2CH3, -C(O)-CH2CH(CH3)2, -C(O)-CH(CH3)CH2CH3, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-CH2CH2CH2CH2CH3, -C(O)-CH2CH(CH3)CH2CH3, -C(O)-CH2CH2CH(CH3)2, -C(O)-CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -C(O)-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -C(O)-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3, -C(O)-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3, -C(O)-CH2CH2CH2CH(CH3)2 등을 포함한다. Y1이 -알킬렌-OH인 경우, Y1의 비-제한적 예는 -CH2-OH, -CH2CH2-OH, -CH2CH2CH2-OH, -CH(OH)CH3, -CH2CH(OH)CH3 등을 포함한다. Y1이 -C(O)-아릴인 경우, Y1의 비-제한적 예는 -C(O)-페닐, -C(O)-나프틸 등을 포함한다. Y1이 -C(O)-할로알킬인 경우, Y1의 비-제한적 예는 -C(O)-CF3, -C(O)-CHF2, -C(O)-CH2F, -C(O)-CH2CF3, -C(O)-CF2CF3, -C(O)-CH2Br, -C(O)-CH2Cl, -C(O)-CCl3 등을 포함한다. Y1이 -C(O)O-알킬인 경우, Y1의 비-제한적 예는 -C(O)-O-CH3, -C(O)-O-CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH2CH3, -C(O)-O-CH(CH3)2, -C(O)-O-CH2CH2CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH(CH3)2, -C(O)-O-CH(CH3)CH2CH3, -C(O)-O-C(CH3)3, -C(O)-O-CH2CH2CH2CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH(CH3)CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH2CH(CH3)2, -C(O)-O-CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -C(O)-O-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH2CH2CH(CH3)2 등을 포함한다. Y1이 -N(R2)C(O)-알킬인 경우, Y1의 비-제한적 예는 -NH-C(O)-알킬, -N(알킬)-C(O)-알킬, 및 -N(아릴)-C(O)-알킬을 포함하며, 여기서, 용어 "알킬" 및 "아릴"은 상기 정의한 바와 같다. Y1이 -N(R2)C(O)-N(R2)2인 경우, Y1의 비-제한적 예는 -NHC(O)-NH2, -NHC(O)-N(알킬)2, -NHC(O)-N(아릴)2, -NHC(O)-NH-알킬, -NHC(O)-NH-아릴, -N(알킬)C(O)-NH-알킬, -N(알킬)C(O)-NH-아릴, -N(아릴)C(O)-NH-아릴, -N(아릴)C(O)-NH-아릴, 등을 포함한다. Y1이 -O-알킬인 경우, Y1의 비-제한적 예는 -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH2CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -O-CH2CH2CH2CH3, -O-CH2CH(CH3)2, -O-CH(CH3)CH2CH3, -O-C(CH3)3, -O-CH2CH2CH2CH2CH3, -O-CH2CH(CH3)CH2CH3, -O-CH2CH2CH(CH3)2j -O-CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -O-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -O-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3, -O-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3, -O-CH2CH2CH2CH(CH3)2 등을 포함한다. Y1이 -O-할로알킬인 경우, Y1의 비-제한적 예는 -O-CF3, -O-CHF2, -0-CH2F, -O-CH2CF3, -0-CF2CF3, -0-CH2Br, -O-CH2Cl, -0-CCl3, 등을 포함한다. Y1이 -O-알킬렌-C(O)OH인 경우, Y1의 비-제한적 예는 -O-CH2-C(O)OH, -O-CH2CH2-C(O)OH, -CH2CH2CH2C(O)OH, -O-CH(CH3)-C(O)OH, -O-CH(C(O)OH)CH2CH(CH3)2, -O-CH(CH3)CH2CH2-C(O)OH 등을 포함한다. Y1이 -S-알킬인 경우, Y1의 비-제한적 예는 -S-CH3, -S-CH2CH3, -S-CH2CH2CH3, -S-CH(CH3)2, -S-CH2CH2CH2CH3, -S-CH2CH(CH3)2, -S-CH(CH3)CH2CH3, -S-C(CH3)3, -S-CH2CH2CH2CH2CH3, -S-CH2CH(CH3)CH2CH3, -S-CH2CH2CH(CH3)2, -S-CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -S-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -S-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3, -S-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3, -S-CH2CH2CH2CH(CH3)2 등을 포함한다. Y1이 -S-할로알킬인 경우, Y1의 비-제한적 예는 -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -S-CH2CF3, -S-CF2CF3, -S-CH2Br, -S-CH2Cl, -S-CCl3, 등을 포함한다. Y1이 -알킬렌-OH인 경우, Y1의 비-제한적 예는 -CH2-OH, -CH2CH2-OH, -CH2CH2CH2-OH, -CH(OH)CH3, -CH2CH(OH)CH3 등을 포함한다. Y1이 -알킬렌-C(O)-O-알킬인 경우, Y1의 비-제한적 예는 -O-CH2-C(O)O-CH3, -O-CH2-C(O)O-CH2CH3, -O-CH2CH2-C(O)O-CH2CH3 -O-CH2CH2CH2-C(O)O-CH3, -O-CH2CH2-C(O)O-C(CH3)3, -O-CH(CH3)-C(O)O-CH3, -O-CH2CH2-C(O)O-CH3, -O-CH(C(O)OCH3)CH2CH(CH3)2, -O-CH(CH3)CH2CH2-C(O)O-CH3 등을 포함한다. Y1이 -O-알킬렌-아릴인 경우, Y1의 비-제한적 예는 -O-CH2-페닐, -O-CH2CH2-페닐, -O-CH(CH3)-페닐, -O-CH2CH(CH3)-페닐, -OC(CH3)2-페닐, -O-CH(CH2CH3)-페닐 등을 포함한다. Y1이 -N(R5)2인 경우, Y1의 비-제한적 예는 -NH2, -N(CH3)2, -NH(CH3), -NH(페닐), -N(페닐)2, -NH-S(O)2-CH3, -NH-S(O)2-사이클로프로필, -NH-C(O)-NH2, -NH-C(O)-N(CH3)2, -NH-C(O)-CH3, -NH-CH2CH2-OH 등을 포함한다. Y1의 어떠한 그룹 중 아릴 또는 헤테로아릴 부위는 치환되지 않거나, 또는 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상 의 Z 그룹으로 치환될 수 있다.
각각의 Y2는 알킬, 할로알킬, 아릴, -알킬렌-아릴, -CN, -C(O)-알킬, -S(O)2-사이클로알킬, -알킬렌-N(R2)2, -C(O)-알킬렌-N(R4)2, -C(O)-O-알킬, -C(O)-아릴, 및 -C(O)-할로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다. Y2가 알킬인 경우, Y2의 비-제한적 예는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH2CH2CH(CH3)2 등을 포함한다. Y2가 아릴인 경우, Y2의 비-제한적 예는 페닐, 나프틸, 등을 포함한다. Y2가 -알킬렌-아릴인 경우, Y2의 비-제한적 예는 -CH2-페닐, -CH2CH2-페닐, -CH(CH3)-페닐, -CH2CH(CH3)-페닐, -C(CH3)2-페닐, -CH(CH2CH3)-페닐 등을 포함한다. Y2가 -C(O)-알킬인 경우, Y2의 비-제한적 예는 -C(O)-CH3, -C(O)-CH2CH3, -C(O)-CH2CH2CH3, -C(O)-CH(CH3)2, -C(O)-CH2CH2CH2CH3, -C(O)-CH2CH(CH3)2, -C(O)-CH(CH3)CH2CH3, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-CH2CH2CH2CH2CH3, -C(O)-CH2CH(CH3)CH2CH3, -C(O)-CH2CH2CH(CH3)2 -C(O)-CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -C(O)- CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -C(O)-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3, -C(O)-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3, -C(O)-CH2CH2CH2CH(CH3)2, 등을 포함한다. Y2가 -S(O)2-사이클로알킬인 경우, Y2의 비-제한적 예는 -S(O)2-사이클로프로필, -S(O)2-사이클로부틸, -S(O)2-사이클로펜틸, -S(O)2-사이클로헥실, -S(O)2-노르보르닐, -S(O)2-아다만틸 등을 포함한다. Y2가 -알킬렌-N(R2)2인 경우, Y2의 비-제한적 예는 -CH2-N(R2)2, -CH(CH3)-N(R2)2, -CH2CH2-N(R2)2, -CH2CH2CH2-N(R2)2, -CH(CH3)CH2CH2-N(R2)2 등을 포함하며, 여기서, 각각의 R2는 본원에 기술된 바와 같이 독립적으로 정의된다. 예를 들어, Y2의 -알킬렌-N(R2)2의 "-N(R2)2" 부위는 -NH2, -N(CH3)2, -NH(CH3), -NH(페닐), -N(페닐)2, -N(CH2CH3)2, -NH(CH2CH3) 등일 수 있다. Y2가 -C(O)-알킬렌-N(R4)2인 경우, Y2의 비-제한적 예는 -C(O)-CH2-N(R4)2, -C(O)-CH(CH3)-N(R4)2, -C(O)-CH2CH2-N(R4)2, -C(O)-CH2CH2CH2-N(R4)2, -C(O)-CH(CH3)CH2CH2-N(R4)2 등을 포함하며, 여기서, 각각의 R4는 본원에 기술된 바와 같이 독립적으로 정의된다. 예를 들어, Y2의 -C(O)-알킬렌-N(R4)2의 "-N(R4)2" 부위는 -NH2, -N(CH3)2, -NH(CH3), -NH(페닐), -N(페닐)2, -N(CH2CH3)2, -NH(CH2CH3), -NH-C(O)-O-CH3, -NH-C(O)-O-CH2CH3, -N(CH3)-C(O)-O-CH3, -N(CH3)-C(O)-O-CH2CH3, -NH-C(O)-CH3, -NH-C(O)-CH2CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH2CH3 등일 수 있다. Y2가 -C(O)-O-알킬인 경우, Y2의 비-제한적 예는 -C(O)-O-CH3, -C(O)-O-CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH2CH3, -C(O)-O-CH(CH3)2, -C(O)-O-CH2CH2CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH(CH3)2, -C(O)-O-CH(CH3)CH2CH3, -C(O)-O-C(CH3)3, -C(O)-O-CH2CH2CH2CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH(CH3)CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH2CH(CH3)2, -C(O)-O-CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -C(O)-O-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH2CH2CH(CH3)2, 등을 포함한다. Y2가 -C(O)-아릴인 경우, Y2의 비-제한적 예는 하나 이상의 Z 그룹으로 임의 치환된 -C(O)-페닐, -C(O)-나프틸 등을 포함한다. Y2가 -C(O)-할로알킬인 경우, Y2의 비-제한적 예는 -C(O)-CF3, -C(O)-CHF2, -C(O)-CH2F, -C(O)-CH2CF3, -C(O)-CF2CF3, -C(O)-CH2Br, -C(O)-CH2Cl, -C(O)-CCl3 등을 포함한다.
각각의 Z는 알킬, 할로, 할로알킬, -OH, -O-알킬, 및 -CN으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다. 용어 "알킬", "할로", "할로알킬", 및 "-O-알킬" 은 상기 정의한 바와 같다.
명세서 전체에 사용된 것으로서, 달리 제시하지 않는 한, 다음 용어들은 하 기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
"환자"는 사람 및 동물 둘 다를 포함한다.
"포유동물"은 사람 및 기타 포유류 동물을 의미한다.
"알킬"은, 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 20개인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 하나의 양태에서, 알킬 그룹은, 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 12이다. 다른 양태에서, 알킬 그룹은, 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 알킬 직쇄에 부착되어 있음을 의미한다. "저급 알킬"은, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6임을 의미한다. 적합한 알킬 그룹의 비-제한적 예는메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 헵틸, 노닐, 또는 데실을 포함한다.
"알킬렌"은 상기 정의한 바와 같은 알킬 그룹으로부터 수소 원자를 제거하여 수득한 2가 그룹을 의미한다. 알킬렌의 비-제한적 예는 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌이다. "저급 알킬렌"은, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는, 쇄내 탄소수가 약 1 내지 6인 알킬렌을 의미한다.
"알케닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 하나의 양태에서, 알케닐 그룹은, 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12이다. 다른 양태에서, 알케닐 그룹은, 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 알케닐 직쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알케닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6임을 의미한다. 용어 "치환된 알케닐"은, 알케닐 그룹이 동일하거나 상이할 수 있고 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 알콕시 및 -S(알킬)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있음을 의미한다. 적합한 알케닐 그룹의 비-제한적 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다.
"알케닐렌"은 상기 정의한 바와 같은 알케닐 그룹으로부터 수소 원자를 제거하여 수득한 2가 그룹을 의미한다.
"알키닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 하나의 양태에서, 알키닐 그룹은, 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12이다. 다른 양태에서, 알키닐 그룹은 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 4이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알키닐 쇄에 부착됨을 의미한다. "저급 알키닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6임을 의미한다. 적합한 알키닐 그룹의 비-제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐, n-펜티닐 및 데시닐을 포함한다. 용어 "치환된 알키닐"은, 알키닐 그룹이, 동일하거나 상이할 수 있고 각각 알킬, 아릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있음을 의미한다.
"아릴" (때때로 "ar" 또는 "Ar"로 약칭함)은, 탄소수가 약 6 내지 약 14이거 나, 또는 탄소수가 약 6 내지 약 10인 방향족의 모노사이클릭 또는 다사이클릭 환 시스템을 의미한다. 아릴 그룹은, 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 아릴 그룹의 비-제한적 예는 페닐, 나프틸 및 비페닐을 포함한다.
"아릴옥시"는, 아릴이 상기 정의한 바와 같은 -O-아릴 그룹을 의미한다. 아릴옥시 그룹은 에테르 산소를 통해 모 잔기에 부착되어 있다.
"아릴렌"은 상기 정의한 바와 같은 아릴 그룹으로부터 수소 원자를 제거하여 수득한 2가 아릴 그룹을 의미한다. 아릴렌의 비-제한적 예는 예를 들면, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 또는 1,4-페닐렌을 포함한다.
"헤테로아릴"은, 약 5 내지 약 14개의 환 원자, 또는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 방향족의 모노사이클릭 또는 다사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 환 원자중 하나 이상은 탄소 이외의 성분, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황 단독 또는 이들의 조합이다. 하나의 양태에서, 헤테로아릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. "헤테로아릴"은, 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 헤테로아릴 근명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-산화물로 임의 산화될 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비-제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸 릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다.
"사이클로알킬"은, 탄소수가 약 3 내지 약 13, 또는 탄소수가 약 5 내지 약 10인 비-방향족의 모노- 또는 다사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알킬은, 동일하거나 상이할 수 있고 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 다사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 1-데칼린, 노르보르닐, 아다만틸 등을 포함한다.
"사이클로알킬렌"은 상기 정의한 바와 같은 사이클로알킬 그룹으로부터 수소 원자를 제거하여 수득한 2가 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 사이클로알킬렌의 비-제한적 예는
Figure 112007040529528-PCT00009
등을 포함한다.
"헤테로사이클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 또는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족의 포화된 모노사이클릭 또는 다사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 환 시스템중 하나 이상의 원자는 탄소 이외의 성분, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황, 단독 또는 이의 조합이다. 환 시스템내에는 인접한 산소 및/또는 황 원자가 없다. 하나의 양태에서, 헤테로사이클로알킬은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클로알킬 근명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로 존재함을 의미한다. 헤테로사이클로알킬은, 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알킬의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-산화물, S-산화물 또는 S,S-이산화물로 임의 산화될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 환의 비-제한적 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥살라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐 등을 포함한다.
"헤테로사이클로알케닐"은 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 또는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족의 불포화된 모노사이클릭 또는 다사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 환 시스템내 하나 이상의 원자는 탄소 이외의 성분, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황, 단독 또는 이들의 조합이다. 환 시스템내에 인접한 산소 및/또는 황 원자는 존재하지 않는다. 헤테로사이클로알케닐은 하나 이상의 이중 결합을 지니며, 여기서, 당해 이중 결합은 2개의 환 탄소 원자 사이, 환 탄소 원자와 환 헤테로원자사이(예: 환 탄소 원자와 환 질소 원자 사이), 또는 2개의 환 헤테로 원자 사이(예를 들면, 2개의 환 질소 원자 사이)에 존재할 수 있 다. 하나 이상의 이중 결합이 환내에 존재하는 경우, 각각의 이중 결합은 본원에 기술된 바와 같이 독립적으로 정의된다. 다른 바람직한 양태에서, 헤테로사이클로알케닐은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클로알케닐 근명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로 존재함을 의미한다. 헤테로사이클로알케닐은, 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알케닐의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-산화물, S-산화물 또는 S,S-이산화물로 임의 산화될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 헤테로사이클로알케닐 환의 비-제한적 예는 티아졸리닐, 2,3-디하이드로-1H-피롤릴, 2,5-디하이드로-1H-피롤릴, 3,4-디하이드로-2H-피롤릴, 2,3-디하이드로-푸란, 2,5-디하이드로-푸란 등을 포함한다.
"벤조-융합된 헤테로사이클로알케닐"은 하나 이상의 페닐 환이 융합됨으로써 각각의 페닐 환이 2개 이상의 탄소 원자를 사이클로알킬 환과 함께 공유하는, 상기 정의한 바와 같은, 헤테로사이클로알케닐을 의미한다. 벤조-융합된 사이클로알킬의 비-제한적 예는 4H-크로멘, 크로멘-4-온, 1H-이소크로멘 등이다.
"벤조-융합된 사이클로알킬"은 하나 이상의 페닐 환이 융합됨으로써 각각의 페닐 환이 2개의 환 탄소 원자를 사이클로알킬 환과 함께 공유하는, 상기 정의한 바와 같은 사이클로알킬을 의미한다. 벤조-융합된 사이클로알킬의 비-제한적 예는 인다닐 및 테트라데하이드로나프틸:
Figure 112007040529528-PCT00010
이며, 디벤조-융합된 사이클로알킬의 비-제한적 예는 플루오레닐:
Figure 112007040529528-PCT00011
및 아세나프테닐이다:
Figure 112007040529528-PCT00012
"벤조-융합된 헤테로사이클로알킬"은, 하나 이상의 페닐 환이 융합됨으로써 각각의 페닐 환이 2개의 환 탄소 원자를 헤테로사이클로알킬 환과 함께 공유하는, 상기 정의한 바와 같은, 헤테로사이클로알킬을 의미한다. 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬의 비-제한적 예는 2,3-디하이드로-벤조[1,4]이옥시닐이다.
"사이클로알케닐"은, 탄소수가 약 3 내지 약 10이거나, 또는 탄소수가 약 5 내지 약 10이고, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 비-방향족의 모노 또는 다사이클릭 환 시스템을 의미한다. 하나의 양태에서, 사이클로알케닐 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알케닐은 동일하거나 상이할 수 있고 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알케닐의 비-제한적 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 등을 포함한다. 다사이클릭 사이클로알케닐의 비-제한적 예는 노르보르닐레닐이다.
"할로" (또는 "할로게노" 또는 "할로겐")은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 그룹을 의미한다. 플루오로, 클로로 또는 브로모가 바람직하고 플루오로 및 클로로가 보다 바람직하다.
"할로알킬"은, 알킬상의 하나 이상의 수소 원자가 상기 정의한 바와 같은 할로 그룹으로 대체된 상기 정의한 바와 같은 알킬을 의미한다.
"환 시스템 치환체"는 예를 들면, 환 시스템상의 유용한 수소로 대체되는 방향족 또는 비-방향족 환 시스템에 부착된 치환체를 의미한다. 환 시스템 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 본원에 기술된 바와 같이 정의된다.
"알콕시"는, 알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 -O-알킬 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시 그룹의 비-제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
화합물에서 다수의 잔기(예: 치환체, 그룹 또는 환)의 수와 관련하여, 달리 정의하지 않는 한, 어구 "하나 또는 그 이상" 및 "하나 이상"은, 화학적으로 허용되는 많은 잔기가 존재할 수 있고, 이러한 잔기의 최대 수의 결정은 당해 분야의 숙련가의 지식내에 있음을 의미한다.
본원에 사용된 것으로서, 하나 이상의 치환체를 지닌 모 잔기의 치환과 관련하여 용어 "독립적으로"는, 모 잔기가 어떠한 나열된 치환체로 개별적으로 또는 조합하여 치환될 수 있으며, 어떠한 수의 화학적으로 가능한 치환체들도 사용될 수 있음을 의미한다. 비-제한적 예로서, 하나 이상의 알킬 또는 할로 치환체로 독립적으로 치환된 페닐은 클로로페닐, 디클로로페닐, 트리클로로페닐, 톨릴, 크실릴, 2-클로로-3-메틸페닐, 2,3-디클로로-4-메틸페닐 등을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "조성물"은 명시된 양의 정의된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 어떠한 생성물, 및 명시된 양의 정의된 성분을 포함하는 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
일반적으로, 결합으로서 파동선
Figure 112007040529528-PCT00013
는 예를 들면, (R)- 및 (S)-입체화학을 함유하는 가능한 이성체 단독, 또는 이의 혼합물을 나타낸다. 예를 들어,
Figure 112007040529528-PCT00014
는
Figure 112007040529528-PCT00015
둘 다를 함유함을 의미한다.
또한, 키랄 중심(또는 입체 중심)의 입체화학을 나타내지 않는 경우, 개개의 가능한 이성체중 어느 것 또는 이들의 혼합물이 고려된다. 따라서, 예를 들어,
Figure 112007040529528-PCT00016
는
Figure 112007040529528-PCT00017
를 함유함을 의미한다.
예를 들어,
Figure 112007040529528-PCT00018
와 같이 환 시스템내로 도시된 선은, 나타낸 선(결합)이 어떠한 치환가능한 환 탄소 원자에도 부착될 수 있음을 나타낸다.
당해 분야에 잘 알려져 있는 바와 같이, 결합의 말단에 잔기를 기술하지 않는, 특정 원자로부터 도시된 결합은 달리 제시하지 않는 한, 이를 통해 원자에 결 합된 메틸 그룹을 나타낸다. 예를 들면,
Figure 112007040529528-PCT00019
는
Figure 112007040529528-PCT00020
를 나타낸다.
또한, 본원의 명세서, 반응식, 실시예, 구조식 및 어떠한 표에서 충족하지 않은 원자가를 지닌 어떠한 탄소 또는 헤테로 원자도 원자가를 충족시키기 위한 수소 원자 또는 원자들을 지니는 것으로 추정됨을 인지하여야 한다.
용어 "치환된"은, 지정된 원자상의 하나 이상의 수소가 나타낸 그룹으로부터 선택된 것으로 대체됨을 의미하며, 단, 존재하는 상황하에서 지정된 원자의 정상 원자가는 초과하지 않고, 치환은 안정한 화합물을 생성한다. 치환체 및/또는 변수의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성한다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"라는 용어는, 화합물이 반응 혼합물로부터 유용한 순도로의 분리되고, 제형이 유효한 치료제로 되기에 충분히 강함을 의미한다.
용어 "임의 치환된"은 정의된 그룹, 라디칼 또는 잔기에 의한 임의 치환을 의미한다.
화합물에 대한 용어 "분리된" 또는 "분리된 형태"는, 합성 공정 또는 천연 공급원 또는 이의 조합물로부터 분리된 후 상기 화합물의 물리적 상태를 말한다. 화합물에 대해 용어 "정제된" 또는 "정제된 형태"는 본원에 기술되거나 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 정제 과정 또는 과정들로부터 수득된 후 본원에 기술되거나 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 표준 분석 기술에 의해 특징화되기에 충분한 순도인 상기 화합물의 물리적 상태를 말한다.
화합물에서 작용성 그룹이 "보호된"으로 명명되는 경우, 이는, 화합물이 반응에 적용되는 경우에 보호 부위에서 당해 그룹이 바람직하지 않은 부작용으로부터 제외되는 개질된 형태임을 의미한다. 적합한 보호 그룹은 당해 분야의 숙련가에 의해 및 예를 들면 문헌[참조: T. W. Greene etal, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, New York]과 같은 표준 교재를 참조함으로써 인지될 것이다.
어떠한 변수(예: 아릴, 헤테로사이클, R2 등)가 어떠한 치환체 또는 어떠한 화학식(예: 화학식 I)내에 1회 이상 존재하는 경우, 각각의 존재시 이의 정의는 매 다른 존재시 이의 정의와는 독립적이다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 본원에서 고려된다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "전구약물"은 환자에게 투여시 대사 또는 화학적 과정에 의해 화학적으로 전환되어 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 생성하는 약물 전구체인 화합물을 나타낸다. 전구약물의 논의는 본원에 이들의 전문 둘 다가 참조로 인용된 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volume 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]을 참조한다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 연합을 의미한다. 이러한 물리적 연합은 수소 결합을 포함하는, 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자내에 혼입되는 경우 분리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액상 및 분리가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 적합한 용매화물의 비-제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은, 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 또한 자체로서 존재하거나, 또는 용매화물로 임의 전환될 수 있다. 용매화물의 제조는 일반적으로 공지되어 있다. 즉, 예를 들어, 문헌[참조: M. Caira etal, J. Pharmaceutical Sci., 93(3). 601-611 (2004)]는 에틸 아세테이트중 항진균성 플루코나졸의 용매화물 및 물로부터의 용매화물의 제조를 기술하고 있다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조는 문헌[참조: E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(-1), article 12 (2004); and A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 기술되어 있다. 통상적인, 비-제한적 방법은, 본 발명의 화합물은 바람직한 양의 바람직한 용매(유기물 또는 물 또는 이들의 혼합물)속에 주위 온도보다 높은 온도에서 용해하고, 용액을 결정을 형성하기에 충분한 속도로 냉각시킨 후 이를 표준 방법으로 분리함을 포함한다. 예를 들면, I.R. 분광학과 같은 분석 기술은, 용매화물(또는 수화물)로서 결정내 용매(또는 물)의 존재를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 역시 본 발명의 영역 내에 있는 염을 형성한다. 본원의 화학식 I의 화합물에 대한 참조는 달리 제시하지 않는 한, 이의 염을 참조하는 것을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 것으로서 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기산과 함께 형성된 산성 염, 및 무기 및/또는 유기 염기와 함께 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물이 피페라진을 포함하나, 이에 한정되지 않는 것과 같은 염기성 잔기, 및 카복실산을 포함하나 이에 한정되지 않는 것과 같은 산성 잔기를 함유하는 경우, 양쪽성이온("내부 염")이 형성되며 본원에 사용된 용어 "염(들)"내에 포함된다. 비록 다른 염이 또한 유용하다고 해도, 약제학적으로 허용되는(예: 무독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 염은 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 등량의 산 또는 염기와 염이 침전되는 매질 또는 수성 매질속에서 반응시킨 후 동결건조시켜 형성할 수 있다. 일반적으로 염기성(또는 산성) 약제학적 화합물로부터의 약제학적으로 유용한 염을 형성하는데 적합한 것으로 고려되는 산(및 염기)는 예를 들면, 문헌[참조: S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website); and P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, pp. 330-331]에 기술되어 있다. 이들 기술 내용은 본원에서 참조로 인용한다.
예시적 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 메틸 설페이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 설포네이트(예: 본원에 언급된 것들), 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한 토실레이트로 공지됨), 운데카노에이트 등을 포함한다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 알루미늄 염, 아연 염, 벤자틴, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 하이드라바민(N,N-비스(데하이드로아비에틸)에틸렌디아민), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글루카민, t-부틸 아민, 피페라진, 페닐사이클로헥실아민, 크롤린, 트로메타민과 같은 유기 염기(예를 들면, 유기 아민)과의 염, 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아민 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드) 및 기타와 같은 제제로 4급화될 수 있다.
이러한 모든 산 염 및 염기 염은 본 발명의 영역내에 약제학적으로 허용되는 염인 것으로 의도되며, 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위한 상응하는 화합물의 유리 형태에 상응하는 것으로 고려된다.
화학식 I의 화합물, 및 이의 염, 용매화물 및 전구약물은 이들의 토우토머(tautomer)형(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르)로 존재할 수 있다. 모든 이러한 토우토머 형은 본원에서 본 발명의 일부로 고려된다.
거울상 이성체(이는 심지어 비대칭 탄소가 부재하는 경우에서도 존재할 수 있다), 회전이성체형, 아트로프이성체(atropisomer) 및 부분입체이성체형을 포함하는, 본 발명의 화합물(화합물의 염, 용매화물 및 전구약물, 및 전구약물의 염 및 용매화물 포함)의 모든 입체이성체(예: 기하학적 이성체, 광학 이성체 등)가 본 발명의 영역내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물의 개개의 입체이성체는, 예를 들면, 다른 이성체와 실질적으로 유리될 수 있거나, 또는 예를 들면, 라세메이트 또는 모든 다른 또는 다른 선택된 입체이성체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 추천위원회에서 정의한 바와 같은 S 또는 R 배위를 지닐 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 토우토머, 라세메이트 또는 전구약물의 염, 용매화물 및 전구약물에 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.
화학식 I의 화합물의 다형체 형태(polymorphic form), 및 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물 및 전구약물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
여전히 다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이 의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
용어 "약제학적 조성물"은 또한 어떠한 약제학적으로 불활성인 부형제와 함께, 하나 이상(예: 2개)의 약제학적으로 활성인 제제, 예를 들면, 본 발명의 화합물과 본원에 기술된 추가의 제제의 목록으로부터 선택된 추가의 제제를, 포함하는 벌크(bulk) 조성물 및 개개의 용량 단위 둘다를 포함하는 것으로 의도된다. 벌크 조성물 및 각각의 개개 용량 단위는 앞서 기술한 "하나 이상의 약제학적으로 활성인 제제"의 고정량을 함유할 수 있다. 벌크 조성물은 개개의 용량 단위로 형성되지 않는 물질이다. 예시적인 용량 단위는 정제, 환제 등과 같은 경구 용량 단위이다. 유사하게, 본 발명의 약제학적 조성물을 투여함으로써 환자를 치료하는 본원에 기술된 방법은 또한 상기한 벌크 조성물 및 개개의 용량 단위의 투여를 포함하는 것으로 의도된다.
단위 용량형은, 제한없이, 정제, 환제, 캅셀제, 서방성 환제, 서방성 정제, 서방성 캅셀제, 산제, 입제, 또는 액제 또는 혼합물(즉, 엘릭서르제, 팅크제(tincture), 시럽제, 유제, 현탁제)의 형태를 포함할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물은 제한없이, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 액체 담체, 예를 들면, 에탄올, 글리세롤 또는 물, 및/또는 하나 이상의 고체 결합제, 예를 들면, 전분, 젤라틴, 천연 당(예: 글루코즈 또는 β-락토즈), 및/또는 천dus 또는 합성 검(예: 아카시아, 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트), 카복시메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등, 및/또는 붕해제, 완충제, 방부제, 항-산화제, 윤활제, 풍미제, 증점제, 착색제, 유화제 등과 합할 수 있다. 또한, 단위 용량형은, 제한없이, 약제학적으로 허용되는 윤활제(예: 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트 및 염화나트륨) 및 붕해제(예: 전분, 메틸 셀룰로즈, 아가(agar), 벤토나이트 및 크산탄 검)을 포함할 수 있다.
부형제 또는 첨가제의 양은 치료 조성물 또는 치료 배합물의 총 중량의 약 0.1 내지 약 90중량%의 범위일 수 있다. 당해 분야의 숙련가는, 담체(들), 부형제 및 첨가제(존재할 경우)의 양이 변할 수 있음을 이해할 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 하기한 질병 또는 상태의 치료, 경감 또는 완화를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 대사 증후군, 비만, 허리 둘레, 지질 프로파일, 인슐린 민감성, 신경세포염증 질환, 인지 장애, 정신병, 탐닉 행위, 위장 질환 및 심혈관 상태로 이루어진 그룹 중에서 선택된 질병 또는 상태를 치료, 경감 또는 완화시키는 방법을 제공한다.
여전히 다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 비만을 치료, 경감 또는 완화시키는 방법을 제공한다.
여전히 다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 유효량의 조성물을 하기한 질병 또는 상태의 치료, 경감 또는 완화를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 대사 증후군, 비만, 허리 둘레, 지질 프로파일, 인슐린 민감성, 신경세포염증 질환, 인지 장애, 정신병, 중독성 행위, 위장 질환 및 심혈관 상태로 이루어진 그룹 중에서 선택된 질병 또는 상태를 치료, 경감 또는 완화시키는 방법을 제공한다.
여전히 다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 유효량의 조성물을 비만의 치료, 경감 또는 완화를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 비만을 치료, 경감 또는 완화시키는 방법을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 대사 증후군, 비만, 허리 둘레, 지질 프로파일, 인슐린 민감성, 신경세포염증 질환, 인지 장애, 정신병, 중독성 행위(예: 금연), 위장 질환 및 심혈관 상태(예: 상승된 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 수준)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 질병 또는 상태를 치료, 경감 또는 완화시키기 위한 CB1 수용체 길항제로서 유용할 수 있다. 특히, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 비만 치료에 유용하다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 CB1 수용체를 길항함으로써 적합한 환자에서 바람직한 치료학적 효과를 생성하는데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기술함을 의미한다.
화학식 I의 선택적인 CB1 수용체 길항제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 에스테르는 명시된 상태를 치료하기 위한 치료학적 유효량 및 방식으로 투여될 수 있다. 포유동물 환자 또는 대상체에게 투여되는 화학식 I의 선택적인 CB1 수용체 길항제(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르)의 1일 투여량은 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg(여기서, 단위 mg/kg은 환자의 체중 kg당 화학식 I의 화합물의 선택적인 CB1 수용체 길항제 화합물의 양을 나타낸다), 또는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 범위일 수 있다.
달리는, 1일 투여량은 약 1 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 25 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 20 mg의 범위일 수 있다. 비록 화학식 I의 선택적인 CB1 수용체 길항제 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 에스테르의 투여가 효과적일 수 있다고 해도, 다수의 용량을 또한 투여할 수 있다. 그러나, 정확한 투여량은 주치의에 의해 결정될 수 있으며, 투여된 화합물의 효능, 환자의 연령, 체중, 상태 및 반응과 같은 인자에 의존할 것이다.
본 발명의 치료 조성물은 어떠한 통상의 용량형, 바람직하게는 캅셀제, 정제, 산제, 카쉐제, 현탁제 또는 액제와 같은 경우 용량형으로 투여될 수 있다. 제형 및 약제학적 조성물은 통상의 약제학적으로 허용되는 통상의 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
여전히 다른 양태에서, 본 발명은 (a) 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 및 (b) 하나 이상의 콜레스테롤 저하 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
치료학적 조합물은 또한 (a) 제1양의 하나 이상의 선택적인 CB1 수용체 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르; 및 (b) 제2 양의 하나 이상의 콜레스테롤 저하제를 포함하며, 여기서, 제1 양 및 제2 양은 함께 혈관 상태, 당뇨병, 비만, 고지질혈증, 대사 증후군을 치료 또는 예방하거나, 또는 대상체의 혈장중의 스테롤의 농도를 저하시키기 위한 치료학적 유효량을 포함한다.
치료학적 유효량의 상기 조성물 또는 치료학적 조합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 혈관 상태, 당뇨병, 비만, 고지질혈증, 대사 증후군을 치료 또는 예방하거나, 또는 대상체의 혈장중의 스테롤의 농도를 저하시키기 위한 약제학적 조성물이 또한 제공된다.
여전히 다른 양태에서, 본 발명의 조성물 및 조합물은 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 및 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제 또는 하나 이상의 5α-스타놀 흡수 억제제를 포함한다.
본 발명의 여전히 다른 양태에서, (a) 제1 양의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르; 및 (b) 제2 양의 하나 이상의 스테롤 저하 화합물을 포함하는 치료학적 조합물이 제공되며, 여기서, 제1 양 및 제2 양은 함께 하나 이상의 혈관 상태, 당뇨병, 비만, 대사 증후 군을 치료 또는 예방하거나, 또는 대상체의 혈장중의 스테롤의 농도를 저하시키기 위한 치료학적 유효량을 포함한다.
여전히 다른 양태에서, 본 발명은 (a) 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르; (b) 콜레스테롤 저하 화합물; 및 (c) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하여, 하나 이상의 혈관 상태, 당뇨병, 비만, 대사 증후군을 치료 또는 예방하거나, 또는 대상체의 혈장중의 스테롤의 농도를 저하시키기 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
본원에 사용된 것으로서, "치료학적 조합물" 또는 "조합 치료요법"은 본 발명의 화학식 I의 화합물, 또는 하나 이상의 치환된 아제티디논 또는 하나 이상의 치환된 β-락탐과 같은 콜레스테롤 저하 화합물과 같은 2개 이상의 치료학적 제제를 투여함으로써, 예를 들면, 고지질혈증(예: 죽상경화증, 고콜레스테롤혈증 또는 시토스테롤혈증)과 같은 혈관 상태, 혈관 염증, 대사 증후군, 뇌졸중,, 당뇨병, 비만을 예방 또는 치료하고/하거나 혈장 또는 조직에서 스테롤(들)(예: 콜레스테롤)의 수준을 감소시킴을 의미한다. 본원에 사용된 것으로서, "혈관"은 심혈관, 대뇌혈관 및 이의 조합을 포함한다. 본 발명의 조성물, 조합물 및 치료제는, 이들 화합물을대상체(포유류 또는 사람 또는 기타 동물)의 신체의 작용 부위, 예를 들면, 혈장, 간, 소장, 또는 뇌(예: 해마, 피질, 소뇌, 및 기저 신경절)와 접촉시키는 어떠한 적합한 수단으로 투여할 수 있다. 이러한 투여는 이러한 치료제의 실질적으로 동시 방식, 예를 들면, 활성 성분을 고정비로 갖는 단일의 정제 또는 캅셀제 또는 각각의 치료제에 대한 다수의 별개 캅셀제로 공-투여함을 포함한다. 또한, 이 러한 투여는 각각의 유형의 치료제의 연속 방식의 투여를 포함한다. 어떠한 경우에서도, 조합 치료요법을 사용한 치료는 상태를 치료하는데 있어서 유리한 효과를 제공할 것이다. 본원에 기술된 조합 치료요법의 잠재적 이점은 상태를 치료하는데 효과적인 치료학적 화합물의 전체 총량 또는 개개의 치료학적 화합물의 요구량에 있어서의 감소일 수 있다. 치료제들의 조합물을 사용함으로써, 개개 화합물의 부작용을 단독치료요법과 비교하여 감소시킬 수 있으며, 이는 환자의 순응도를 개선시킬 수 있다. 또한, 치료제는 광범위한 보완 효과 또는 작용의 보완 유형을 제공하도록 선택할 수 있다. 위에서 논의한 바와 같이, 본 발명의 조성물, 약제학적 조성물 및 치료학적 조합물은 (a) 하나 이상의 본 발명의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 염, 용매화물 또는 에스테르; 및 (b) 하나 이상의 콜레스테롤 저하제를 포함한다. 본 발명에 유용한 콜레스테롤 저하제의 비-제한 목록은 로바스타틴[예: 머크 앤드 캄파니(Merck & Co.)에서 시판하는 MEVACOR®), 심바스타틴(머크 앤드 캄파니에서 시판하는 ZOCOR®), 프라바스타틴[브리스톨 메이어스 스퀴브(Bristol Meyers Squibb)에서 시판하는 PRAVACHOL®], 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, Cl-981, 리바스타틴(나트륨 7-(4-플루오로페닐)-2,6-디이소프로필-5-메톡시메틸피리딘-3-일)-3,5-디하이드록시-6-헵타노에이트), 로수바스타틴 칼슘[아스트라제네카 파마슈티칼스(AstraZeneca Pharmaceuticals)로부터 시판되는 CRESTOR®], 피타바스타틴[예: 일본 네그마 고와(Negma Kowa)로부터의 NK-104]; HMG CoA 신타제 억제제, 예를 들면, L-659,699 ((E,E)-11-[3'R-(하이드록시메틸)-4'-옥소-2R'-옥세타닐]-3,5,7R-트리메틸-2,4-운데카디에노산]; 스쿠알렌 합성 억제제, 예를 들면, 스쿠알레스타틴 1; 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 예를 들면, NB-598 ((E)-N-에틸-N-(6,6-디메틸-2-헵텐-4-이닐)-3-[(3,3'-비티오펜-5-일)메톡시]벤젠-메탄아민 하이드로클로라이드]; 스테롤(예: 콜레스테롤) 생합성 억제제, 예를 들면, DMP-565; 니코티산 유도체(예: 피리딘-3-카복실레이트 구조물 또는 피라진-2-카복실레이트 구조물, 산 형태, 염, 에스테르, 양쪽성이온 및 토우토머 포함), 예를 들면, 니세리트롤, 니코푸라노즈 및 아시피목스(5-메틸 피라진-2-카복실산 4-옥사이드); 클로피브레이트; 겜피브라졸; 담즙산 봉쇄제(sequestrant), 예를 들면, 콜레스티라민[담즙산을 결합시킬 수 있는 4급 암모늄 양이온성 그룹을 함유하는 스티렌-디비닐벤젠 공중합체, 예를 들면, 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)에서 시판하는 QUESTRAN® 또는 QUESTRAN LIGHT® 콜레스티라민], 콜레스티폴(디에틸렌트리아민 및 1-클로로-2,3-에폭시프로판, 예를 들면, 파마시아(PharmaCla)로부터 시판되는 COLESTID® 정제), 콜레세벨람 하이드로클로라이드[산쿄(Sankyo)로부터 시판되는 1-브로모데칸 및 (6-브로모헥실)-트리메틸암모늄 브로마이드)로 알킬화되고 에피클로로하이드린과 가교-결합된 WelChol® 정제(폴리(알릴아민 하이드로클로라이드)], 3,3-이오엔, N-(사이클로알킬) 알킬아민 및 폴리글루삼과 같은 수용성 유도체, 불용성의 4급화된 폴리스티렌, 사포닌 및 이의 혼합물; 비스무쓰 살리실레이트 및 몬트모릴로나이트 점토, 알루미늄 하이드록사이드 및 탄산칼슘 안타시드(antacid)와 같은 무기 콜레스테롤 봉쇄제; 벤조티에핀과 같은 회장 담즙산 수송("IBAT") 억제제(또는 아피칼 나트륨-공-의존성 담즙산 수송("ASBT") 억제제), 예를 들면, 본원에 참조로 인용된 PCT 특허원 제WO 00/38727호에 기술된 바와 같은 2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀 1,1-디옥사이드 구조물을 포함하는 치료학적 화합물; 아바시미베([[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]설팜산, 2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르, 이미 CI-1011로 공지됨), HL-004, 레시미비데(DuP- 128) 및 CL-277082(N-(2,4-디플루오로페닐)-N-[[4-(2,2-디메틸프로필)페닐]메틸]-N-헵틸우레아), 및 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: P. Chang et al., "Current, New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis", Drugs 2000 Jul;60(1); 55-93]에 기술된 화합물과 같은 아실CoA:콜레스테롤 O-아실트랜스퍼라제("ACAT") 억제제; 본원에 참조로 인용된 PCT 특허원 제WO 00/38721호 및 미국 특허 제6,147,090호에 기술된 것들과 같은 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질("CETP") 억제제; 프로부콜 또는 이의 유도체, 예를 들면, 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제6,121,319호 및 제6,147,250호에 기술된 AGI-1067 및 다른 유도체; HOE-402, 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: M. Huettinger et al., "Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL receptor Pathway", Arterioscler. Thromb. 1993; 13:1005-12]에 기술된 LDL 수용체 활성을 직접 자극하는 이미다졸리디닐-피리미딘 유도체; 오메가 3 지방산(3-PUFA)를 함유하는 어류 오일; 프실리움, 구아, 귀리 및 펙틴과 같은 천연 수용성 섬유; 식물 스타놀 및/또는 식물 스타놀의 지방산 에스테르, 예를 들면, BENECOL® 마르가린; 니코틴산 수용체 효능제(예: 미국 특허원 제2004/0142377호, 미국 특허원 제2005/0004178호, 미국 특허원 제2005/0154029호, 미국 특허 제6902902호, 제WO 2004/071378호, 제WO 2004/071394호, 제WO 01/77320호, 미국 특허원 제2003/0139343호, 제WO 01/94385호, 제WO 2004/083388호, 미국 특허원 제2004/254224호, 미국 특허원 제2004/0254224호, 미국 특허원 제2003/0109673호 및 제WO 98/56820호에 기술된 수용체인 HM74 및 HM74A의 효능제), 예를 들면, 제WO 2004/033431호, 제WO 2005/011677호, 제WO 2005/051937호, 미국 특허원 제2005/0187280호, 미국 특허원 제2005/0187263호, 제WO 2005/077950호, 제WO 2005/016867호, 및 제WO 2005/016870호에 기술된 것들; 및 하기 상세히 논의된 것으로서 치환된 아제티디논 또는 치환된 β-락탐 스테롤 흡수 억제제를 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, "스테롤 흡수 억제제"는 포유류 또는 사람에게 치료학적 유효한(스테롤 및/또는 5α-스타놀 흡수를 억제하는) 양을 투여하는 경우, 콜레스테롤, 피토스테롤(예: 시토스테롤, 캄페스테롤, 스티그마스테롤 및 아베노스테롤), 5α-스타놀(예: 콜레스타놀, 5α-캄페스타놀, 5α-시토스타놀) 및/또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는 하나 이상의 스테롤의 흡수를 억제할 수 있는 화합물을 의미한다.
화학식 II의 치환된 아제티디논
하나의 양태에서, 본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 및 방법에 유용한 치환된 아제티디논은 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 에스테르이다:
Figure 112007040529528-PCT00021
상기 화학식 II에서,
Ar1 및 Ar2는 수소, 아릴 및 R4-치환된 아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
Ar3은 아릴 또는 R5-치환된 아릴이며;
X, Y 및 Z는 -CH2-, -CH(저급 알킬)- 및 -C(저급 알킬)2-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R 및 R2는 -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)OR9 및 -OC(O)NR6R7로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되고;
R1 및 R3는 저급 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
q는 O 또는 1이고; r은 O 또는 1이며; m, n 및 p는 O, 1, 2, 3 또는 4 중에서 독립적으로 선택되고; 단, q 및 r 중의 하나 이상은 1이며, m, n, p, q 및 r의 합은 1 , 2, 3, 4, 5 또는 6이고; 단, p가 0이고 r이 1인 경우, m, q 및 n의 합은 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
R4는 저급 알킬, -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)OR9, -0(CH2)1-5OR6, -OC(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR9, -NR6C(O)NR7R8, -NR6SO2R9, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2NR6R7, S(O)0-2R9, -O(CH2)1-10-C(O)OR6, -0(CH2)1-10CONR6R7, -(저급 알킬렌)COOR6, -CH=CH-C(O)OR6, -CF3, -CN, -NO2 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치한체이고;
R5는 -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)OR9, -O(CH2)1-5OR6, -OC(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR9, -NR6C(O)NR7R8, -NR6S(O)2R9, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -C(O)R6, -SO2NR6R7, S(O)0-2R9, -O(CH2)1-10-C(O)OR6, -O(CH2)1-10C(O)NR6R7, -(저급 알킬렌)C(O)OR6 및 -CH=CH-C(O)OR6로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이며;
R6, R7 및 R8은 수소, 저급 알킬, 아릴 및 아릴-치환된 저급 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R9는 저급 알킬, 아릴 또는 아릴-치환된 저급 알킬이다.
바람직하게는, R4는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 치환체이고,
R5는 바람직하게는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 치환체이다.
본 발명의 치료학적 조성물 또는 조합물에 유용한 특정 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 지닐 수 있으며 따라서, 화학식 II 내지 XIII의 화합물(이들이 존재하는 경우)의 거울상이성체, 부분입체이성체, 입체이성체, 회전이성체, 토우토머 및 라세메이트를 포함하는 모든 이성체는 본 발명의 일부인 것으로 고려된다. 본 발명은 순수한 형태 및 라세메이트 혼합물을 포함하는 혼합물로서 둘다의 d 및 l 이성체를 포함한다. 이성체는 광학적으로 순수하거나 광학적으로 풍부한 출발 물질을 반응시키거나, 또는 화학식 II 내지 XIII의 화합물의 이성체를 분리함으로써 통상의 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 이성체는 또한, 예를 들어, 이중 결합이 존재하는 경우, 기하학적 이성체를 포함할 수 있다.
당해 분야의 숙련가들은 화학식 II 내지 XIII의 화합물의 일부의 경우에, 하나의 이성체가 다른 이성체보다 큰 약리학적 활성을 나타낼 수 있음을 인지할 것이다.
화학식 II의 바람직한 화합물은, Ar1이 페닐 또는 R4-치환된 페닐, 보다 바람직하게는 (4-R4)-치환된 페닐인 것들이다. Ar2는 바람직하게는 페닐 또는 R4-치환된 페닐, 보다 바람직하게는 (4-R4)-치환된 페닐인 것들이다. Ar3은 바람직하게 는 R5-치환된 페닐, 보다 바람직하게는 (4-R5)-치환된 페닐인 것들이다. Ar1이 (4-R4)-치환된 페닐인 경우, R4는 바람직하게는 할로겐이다. Ar2 및 Ar3이 각각 R4- 및 R5-치환된 페닐인 경우, R4는 바람직하게는 할로겐 또는 -OR6이고, R5은 바람직하게는 -OR6이며, 여기서, R6는 저급 알킬 또는 수소이다. 각각의 Ar1 및 Ar2가 4-플루오로페닐이고 Ar3이 4-하이드록시페닐 또는 4-메톡시페닐인 화합물이 특히 바람직하다.
X, Y 및 Z는 각각 바람직하게는 -CH2-이다. R1 및 R3은 각각 바람직하게는 수소이다. R 및 R2는 바람직하게는 -OR6이고, 여기서, R6은 수소이거나, 또는 하이드록실 그룹으로 용이하게 대사가능한 그룹(예: 상기 정의한 -OC(O)R6, -OC(O)OR9 및 -OC(O)NR6R7)이다.
m, n, p, q 및 r의 합은 바람직하게는 2, 3 또는 4이고, 보다 바람직하게는 3이다. m, n 및 r이 각각 0이고, q가 1이며 p가 2인 화학식 II의 화합물이 바람직하다.
또한, p, q 및 n이 각각 0이고, r이 1이며 m이 2 또는 3인 화학식 II의 화합물이 바람직하다. m, n 및 r이 각각 0이고, q가 1이며, p가 2이고, Z가 -CH2-이며, R이 -OR6(특히 R6이 수소인 경우)인 화합물이 보다 바람직하다.
p, q 및 n이 각각 0이고, r이 1이며, m이 2이고, X가 -CH2-이며, R2가 -OR6( 특히 R6이 수소인 경우)인 화합물이 보다 바람직하다.
Ar1이 페닐 또는 R4-치환된 페닐이고, Ar2가 페닐 또는 R4-치환된 페닐이며 Ar3이 R5-치환된 페닐인 화학식 II의 화합물의 또 다른 그룹이 보다 바람직하다. 또한, Ar1이 페닐 또는 R4-치환된 페닐이고, Ar2가 페닐 또는 R4-치환된 페닐이며, Ar3이 R5-치환된 페닐이고, m, n, p, q 및 r의 합이 2, 3 또는 4, 보다 바람직하게는 3인 화합물이 보다 바람직하다. Ar1이 페닐 또는 R4-치환된 페닐이고, Ar2가 페닐 또는 R4-치환된 페닐이며, Ar3이 R5-치환된 페닐이고, 여기서, m, n 및 r이 각각 0이고, q가 1이며 p가 2이거나, 또는 여기서, p, q 및 n이 각각 0이고, r이 1이며 m이 2 또는 3인 화합물이 보다 바람직하다.
화학식 III의 치환된 아제티디논
바람직한 양태에서, 본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 및 방법에 유용한 화학식 II의 치환된 아제티디논은 하기 화학식 III의 화합물(에제티미베; ezetimibe), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르이다.
Figure 112007040529528-PCT00022
화학식 III의 화합물은 무수 또는 수화된 형태일 수 있다. 에제티미베 화합물을 함유하는 생성물은 엠에스피 파마슈티칼스(MSP Pharmaceuticals)로부터 ZETIA® 에제티미베 제형으로 시판된다.
화학식 II의 화합물은 예를 들면, 이들 각각이 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제5,631,365호, 제5,767,115호, 제5,846,966호, 제6,207,822호, 제6,627,757호, 제6,093,812호, 제5,306,817호, 제5,561,227호, 제5,688,785호, 및 제5,688,787호에 기술된 바와 같이, 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 각종 방법으로 제조할 수 있다,
화학식 IV의 치환된 아제티디논
본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 및 방법에 유용한 다른 치환된 아제티디논은 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 에스테르로 나타내어 진다:
Figure 112007040529528-PCT00023
상기 화학식 IV에서,
Ar1은 R3-치환된 아릴이고;
Ar2는 R4-치환된 아릴이며;
Ar3은 R5-치환된 아릴이고;
Y 및 Z는 -CH2-, -CH(저급 알킬)- 및 -C(저급 알킬)2-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
A는 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2- 중에서 선택되고;
R1은 -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)OR9 및 -OC(O)NR6R7로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
R2는 수소, 저급 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R1 및 R2는 함께 =0이며;
q 는 1, 2 또는 3이고;
p는 O, 1, 2, 3 또는 4이며;
R5는 -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)OR9, -O(CH2)1-5OR9, -OC(O)NR6R7, -NR6R7 -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR9, -NR6C(O)NR7R8, -NR6S(O)2-저급 알킬, -NR6S(O)2-아릴, -C(O)NR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0-2-알킬, S(O)0-2-아릴, -O(CH2)1-10-C(O)OR6, -O(CH2)1-10C(O)NR6R7, o-할로게노, m-할로게노, o-저급 알킬, m-저급 알킬, -(저급 알킬렌)-C(O)OR6, 및 -CH=CH-C(O)OR6로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
R3 및 R4는 R5, 수소, p-저급 알킬, 아릴, -NO2, -CF3 및 p-할로게노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며;
R6, R7 및 R8은 수소, 저급 알킬, 아릴 및 아릴-치환된 저급 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R9는 저급 알킬, 아릴 또는 아릴-치환된 저급 알킬이다.
화학식 IV의 화합물의 제조 방법은 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있다. 적합한 방법의 비-제한적 예는 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제5,688,990호에 기술되어 있다.
화학식 V의 치환된 아제티디논
다른 양태에서, 본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 및 방법에 유용한 치환된 아제티디논은 화학식 V의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르이다:
Figure 112007040529528-PCT00024
상기 화학식 V에서,
A는 R2-치환된 헤테로사이클로알킬, R2-치환된 헤테로아릴, R2-치환된 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬, 및 R2-치환된 벤조-융합된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
Ar1은 아릴 또는 R3-치환된 아릴이며;
Ar2는 아릴 또는 R4-치환된 아릴이고;
Q는 결합이거나, 아제티디논의 3-위치 환 탄소와 함께 스피로 그룹
Figure 112007040529528-PCT00025
을 형성하며;
R1은 -(CH2)q-(여기서, q는 2 내지 6이고, 단, Q가 스피로 환을 형성하는 경우, q는 또한 0 또는 1일 수 있다); -(CH2)e-G-(CH2)r(여기서, G는 -O-, -C(O)-, 페 닐렌, -NR8- 또는 -S(O)0-2-이고, e는 0 내지 5이며, r은 0 내지 5이고, 단, e 및 r의 합은 1 내지 6이다); -(C2-C6 알케닐렌)-; 및 -(CH2)f-V-(CH2)g-(여기서, V는 C3-C6 사이클로알킬렌이고, f는 1 내지 5이고 g는 0 내지 5이며, 단, f 및 g의 합은 1 내지 6이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R5는
Figure 112007040529528-PCT00026
중에서 선택되며;
R6 및 R7은 -CH2-, -CH(C1-C6 알킬)-, -C(디-(C1-C6) 알킬), -CH=CH- 및 -C(C1-C6 알킬)=CH-로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나; 또는 R5는 인접한 R6과 함께, 또는 R5는 인접한 R7과 함께 -CH=CH- 또는 -CH=C(C1-C6 알킬)- 그룹을 형성하며;
a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, 단, 둘다는 0이 아니고;
단, R6이 -CH=CH- 또는 -C(C1-C6 알킬)=CH-인 경우, a는 1이고; 단, R7이 -CH=CH- 또는 -C(C1-C6 알킬)=CH-인 경우, b는 1이며; 단, a가 2 또는 3인 경우, R6은 동일하거나 상이할 수 있고; 단, b가 2 또는 3인 경우, R7'는 동일하거나 상이할 수 있으며; Q가 결합인 경우, R1은 또한
Figure 112007040529528-PCT00027
[여기서, M은 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이다] 중에서 선택될 수 있으며;
X, Y 및 Z는 -CH2-, -CH(C1-C6 알킬)- 및 -C(디-(C1-C6) 알킬)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R10 및 R12는 -OR14, -OC(O)R14, -OC(O)OR16 및 -OC(O)NR14R15로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R11 및 R13은 수소, (C1-C6)알킬 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R10 및 R11은 함께 =O이거나, 또는 R12 및 R13은 함께 =O이고; d는 1, 2 또는 3이며; h는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; s는 0 또는 1이며; t는 0 또는 1이고; m, n 및 p는 독립적으로 0 내지 4이고; 단, s 및 t 중의 하나 이상은 1이고, 및 m, n, p, s 및 t의 합은 1 내지 6이며; 단, p가 0이고 t가 1인 경우, m, s 및 n의 합은 1 내지 5이고; 단, p가 0이고 s가 1인 경우, m, t 및 n의 합은 1 내지 5이고; v는 0 또는 1이며; j 및 k는 독립적으로 1 내지 5이고, 단, j, k 및 v의 합은 1 내지 5이며;
R2는 수소, (C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알케닐, R17-치환된 아릴, R17-치환된 벤질, R17-치환된 벤질옥시, R17-치환된 아릴옥시, 할로게노, -NR14R15, NR14R15(C1-C6 알킬렌)-, NR14R15C(O)(C1-C6 알킬렌)-, -NHC(O)R16, OH, C1-C6 알콕시, -OC(O)R16, -C(O)R14, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, NO2, -S(O)0-2R16, -S(O)2NR14R15 및 -(C1-C6 알킬렌)C(O)OR14로 이루어진 그룹 중에서 선택된 환 탄소원자들 상의 1 내지 3개의 치환체이고; R2가 헤테로사이클로알킬 환 상의 치환체인 경우, R2는 정의한 바와 같거나, 또는 R2는 =0 또는
Figure 112007040529528-PCT00028
이고; 여기서, R2가 치환가능한 환 질소상의 치환체인 경우, R2는 수소, (C1-C6)알킬, 아릴, (C1-C6)알콕시, 아릴옥시, (C1-C6)알킬카보닐, 아릴카보닐, 하이드록시, -(CH2)1-6CONR18R18,
Figure 112007040529528-PCT00029
(여기서, J는 -O-, -NH-, -NR18- 또는 -CH2-이다)이고;
R3 및 R4는 (C1-C6)알킬, -OR14, -OC(O)R14, -OC(O)OR16, -O(CH2)1-5OR14, -OC(O)NR14R15, -NR14R15, -NR14C(O)R15, -NR14C(O)OR16, -NR14C(O)NR15R19, -NR14S(O)2R16, -C(O)OR14, -C(O)NR14R15, -C(O)R14, -S(O)2NR14R15, S(O)0-2R16, -O(CH2)1-10-C(O)OR14, -0(CH2)1-10C(O)NR14R15, -(C1-C6 알킬렌)-C(O)OR14, -CH=CH-C(O)OR14, -CF3, -CN, -NO2 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의치환체로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R8은 수소, (C1-C6)알킬, 아릴 (C1-C6)알킬, -C(O)R14 또는 -C(O)OR14이고;
R9 및 R17은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -C(O)OH, NO2, -NR14R15, OH 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹이며;
R14 및 R15는 수소, (C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴-치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R16은 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 R17-치환된 아릴이며;
R18은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R19는 수소, 하이드록시 또는 (C1-C6)알콕시이다.
화학식 V의 화합물의 제조 방법은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있다. 적합한 방법의 비-제한적 예는 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제5,656,624호에 기술되어 있다.
화학식 VI의 치환된 아제티디논
또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 및 방법에 유용한 치환된 아제티디논은 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르이다:
Figure 112007040529528-PCT00030
상기 화학식 VI에서,
Ar1은 아릴, R10-치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Ar2는 아릴 또는 R4-치환된 아릴이며;
Ar3은 아릴 또는 R5-치환된 아릴이고;
X 및 Y는 -CH2-, -CH(저급 알킬)- 및 -C(저급 알킬)2-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R은 -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)OR9 또는 -OC(O)NR6R7이고;
R1은 수소, 저급 알킬 또는 아릴이거나; 또는 R 및 R1은 함께 =0이고;
q는 O 또는 1이며;
r은 O, 1 또는 2이고;
m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며; 단, m, n 및 q의 합은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R4는 저급 알킬, -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)OR9, -O(CH2))1-5OR6, -OC(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR9, -NR6C(O)NR7R8, -NR6S(O)2R9 -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2NR6R7, S(O)0-2R9, -O(CH2)1-10-C(O)OR6, -0(CH2)1-10C(O)NR6R7, -(저급 알킬렌)C(O)OR6 및 -CH=CH-C(O)OR6로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이며;
R5는 -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)OR9, -O(CH2)1-50R6, -OC(O)NR6R7 -NR6R7, -NR6C(O)R7 -NR6C(O)OR9, -NR6C(O)NR7R8, -NR6S(O)2R9, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2NR6R7, S(O)0-2R9, -O(CH2)1-10-C(O)OR6, -0(CH2)1-10C(O)NR6R7, -CF3, -CN, -NO2, 할로겐, -(저급 알킬렌)C(O)OR6 및 -CH=CH-C(O)OR6로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이고;
R6, R7 및 R8은 수소, 저급 알킬, 아릴 및 아릴-치환된 저급 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R9는 저급 알킬, 아릴 또는 아릴-치환된 저급 알킬이고;
R10은 저급 알킬, -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)OR9, -O(CH2)1-5OR6, -OC(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR9, -NR6C(O)NR7R8, -NR6S(O)2R9, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2NR6R7, -S(O)0-2R9, -0(CH2)1-10-C(O)OR6, -O(CH2)1-10C(O)NR6R7, -CF3, -CN, -NO2 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이다.
화학식 VI의 화합물의 제조 방법은 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있다. 적합한 방법의 비-제한적 예는 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제5,624,920호에 기술되어 있다.
화학식 VII의 치환된 아제티디논
다른 양태에서, 본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 및 방법에 유용한 치환된 아제티디논은 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르이다:
Figure 112007040529528-PCT00031
상기 화학식 VII에서,
R1은
Figure 112007040529528-PCT00032
Figure 112007040529528-PCT00033
이고;
R2 및 R3은 -CH2-, -CH(저급 알킬)-, -C(저급 알킬)2-, -CH=CH- 및 -C(저급 알킬)=CH-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R1은 인접한 R2와 함께, 또는 R1은 인접한 R3와 함께, -CH=CH- 또는 -CH=C(저급 알킬)- 그룹을 형성하고;
u 및 v는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며, 단, 둘 다는 0이 아니고; 단, R2가 -CH=CH- 또는 -C(저급 알킬)=CH-인 경우, v는 1이고; 단, R3가 -CH=CH- 또는 -C(저급 알킬)=CH-인 경우, u는 1이며; 단, v가 2 또는 3인 경우, 각각의 R2는 동일하거나 상이할 수 있고; 단, u가 2 또는 3인 경우, 각각의 R3는 동일하거나 상이할 수 있으며;
R4는 B-(CH2)mC(O)-(여기서, m은 0, 1 , 2, 3, 4 또는 5이다), B-(CH2)q-(여기서, q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다), B-(CH2)e-Z-(CH2)r(여기서, Z는 -O-, - C(O)-, 페닐렌, -N(R8)- 또는 -S(O)0-2-이고, e는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며, r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 단, e 및 r의 합은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다), B-(C4-C6 알케닐렌)-; B-(C4-C6 알카디에닐렌)-; B-(CH2)t-Z-(C2-C6 알케닐렌)-(여기서, Z는 위에서 정의한 바와 같고, t는 0, 1, 2 또는 3이며, 단, t와, 알케닐렌 쇄내 탄소 원자의 수의 합은 2, 3, 4, 5 또는 6이다), B-(CH2)f-V-(CH2)g-(여기서, V는 C3-C6 사이클로알킬렌이고, f는 1, 2, 3, 4 또는 5이며, g는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 단, f 및 g의 합은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다), B-(CH2)t-V-(C2-C6알케닐렌)- 또는 B-(C2-C6 알케닐렌)-V-(CH2)t- (여기서, V 및 t는 위에서 정의한 바와 같고, 단, t 와, 알케닐렌 쇄내 탄소 원자의 수의 합은 2, 3, 4, 5 또는 6이다), B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d-(여기서, Z 및 V는 위에서 정의한 바와 같고, a, b 및 d는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며, 단, a, b 및 d의 합은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다), 또는 T-(CH2)S-(여기서, T는 C3-C6 사이클로알킬이고 s는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다) 중에서 선택되거나; 또는
R1 및 R4는 함께 그룹
Figure 112007040529528-PCT00034
를 형성하고;
B는 인다닐, 인데닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 헤테로아릴 또는 W-치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고, 여기서, 헤테로아릴은 피롤릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 옥사졸릴 및 푸라닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 질소-함유 헤테로아릴의 경우, 이의 N-산화물이거나, 또는
Figure 112007040529528-PCT00035
이고;
W는 저급 알킬, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 알콕시카보닐알콕시, (저급 알콕시이미노)-저급 알킬, 저급 알칸디오일, 저급 알킬 저급 알칸디오일, 알릴옥시, -CF3, -OCF3, 벤질, R7-벤질, 벤질옥시, R7-벤질옥시, 페녹시, R7-페녹시, 디옥솔라닐, NO2, -N(R8)(R9), N(R8)(R9)-저급 알킬렌-, N(R8)(R9)-저급 알킬레닐옥시-, OH, 할로게노, -CN, -N3, -NHC(O)OR10, -NHC(O)R10, R11(O)2SNH-, (R11(O)2S)2N-, -S(O)2NH2, -S(O)o-2R8, 3급-부틸디메틸-실릴옥시메틸, -C(O)R12, -C(O)OR19, -C(O)N(R8)(R9), -CH=CHC(O)R12, -저급 알킬렌-C(O)R12, R10C(O)(저급알킬레닐옥시)-, N(R8)(R9)C(O)(저급 알킬레닐옥시)- 및 환 탄소 원자상의 치환의 경우
Figure 112007040529528-PCT00036
이고, 치환된 헤테로아릴 환 질소 원자상의 치환체는, 존재하는 경우, 저급 알킬, 저급 알콕시, -C(O)OR10, -C(O)R10, OH, N(R8)(R9)-저급 알킬렌-, N(R8)(R9)-저급 알킬레닐옥시-, -S(O)2NH2 및 2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R7은 저급 알킬, 저급 알콕시, -C(O)OH, NO2, -N(R8)(R9), OH, 및 할로게노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹이고;
R8 및 R9는 H 또는 저급 알킬 중에서 독립적으로 선택되며;
R10은 저급 알킬, 페닐, R7-페닐, 벤질 또는 R7-벤질 중에서 선택되고;
R11은 OH, 저급 알킬, 페닐, 벤질, R7-페닐 또는 R7-벤질 중에서 선택되며;
R12는 H, OH, 알콕시, 페녹시, 벤질옥시,
Figure 112007040529528-PCT00037
, -N(R8)(R9), 저급 알킬, 페닐 또는 R7-페닐 중에서 선택되고;
R13은 -O-, -CH2-, -NH-, -N(저급 알킬)- 또는 -NC(O)R19 중에서 선택되며;
R15, R16 및 R17은 H, 및 W에 대해 정의된 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R15는 수소이고, R16 및 R17은, 이들이 부착된 인접한 탄소 원자와 함께, 디옥솔라닐 환을 형성하고;
R19는 H, 저급 알킬, 페닐 또는 페닐 저급 알킬이며;
R20 및 R21은 페닐, W-치환된 페닐, 나프틸, W-치환된 나프틸, 인다닐, 인데닐, 테트라하이드로나프틸, 벤조디옥솔릴, 헤테로아릴, W-치환된 헤테로아릴, 벤조-융합된 헤테로아릴, W-치환된 벤조-융합된 헤테로아릴 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서, 헤테로아릴은 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 VII의 화합물의 제조 방법은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있다. 적합한 적합한 방법의 비-제한적 예는 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제5,698,548호에 기술되어 있다.
화학식 VIII의 치환된 아제티디논
다른 양태에서, 본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 및 방법에 유용한 치환된 아제티디논은 화학식 VIIIA 및 화학식 VIIIB의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르이다:
Figure 112007040529528-PCT00038
Figure 112007040529528-PCT00039
상기 화학식 VIIIA 및 VIIIB에서,
A는 -CH=CH-, -C≡C- 또는 -(CH2)P-(여기서, p는 0, 1 또는 2이다)이고;
B는
Figure 112007040529528-PCT00040
이며;
B1은
Figure 112007040529528-PCT00041
이고;
D는 -(CH2)mC(O)- 또는 -(CH2)q-(여기서, m은 1, 2, 3 또는 4이고, q는 2, 3 또는 4이다)이며;
E는 C10 내지 C2O 알킬 또는 -C(O)-(C9 내지 C19)-알킬이고, 여기서, 알킬은 직쇄 또는 측쇄의, 포화되거나 또는 하나 이상의 이중 결합을 함유하고;
R은 수소, 직쇄 또는 측쇄의, 포화되거나 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 C1-C15 알킬, 또는 B-(CH2)r-(여기서, r은 0, 1, 2, 또는 3이다)이고;
R1, R2, R3, R1, R2, 및 R3는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카복시, NO2, NH2, OH, 할로게노, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노, -NHC(O)OR5, R6(O)2SNH- 및 -S(O)2NH2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R4는
Figure 112007040529528-PCT00042
(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이다)이고;
R5는 저급 알킬이며;
R6은 OH, 저급 알킬, 페닐, 벤질 또는 치환된 페닐이고, 여기서, 치환체들은 저급 알킬, 저급 알콕시, 카복시, NO2, NH2, OH, 할로게노, 저급 알킬아미노 및 디저급 알킬아미노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹이다.
화학식 IX의 스테롤 흡수 억제제
또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 스테롤 흡수 억제제는 화학식 IX의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르이다:
Figure 112007040529528-PCT00043
상기 화학식 IX에서,
R26은 H 또는 OG1이고;
G 및 G1은
Figure 112007040529528-PCT00044
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 단, R26은 H 또는 OH이고, G는 H가 아니며;
R, Ra 및 Rb는 H, -OH, 할로게노, -NH2, 아지도, (C1-C6)알콕시(C1-C6)-알콕시 또는 -W-R30으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
W는 -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R31)-, -NH-C(O)-N(R31)- 및 -O-C(S)-N(R31)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R2 및 R6은 H, (C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R3, R4, R5, R7, R3a 및 R4a는 H, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬 및 -C(O)아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R30은 R32-치환된 T, R32-치환된-T-(C1-C6)알킬, R32-치환된-(C2-C4)알케닐, R32-치환된-(C1-C6)알킬, R32-치환된-(C3-C7)사이클로알킬 및 R32-치환된-(C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R31은 H 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
T는 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 피리딜로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R32는 할로게노, (C1-C4)알킬, -OH, 페녹시, -CF3, -NO2, (C1-C4)알콕시, 메틸렌디디옥시, 옥소, (C1-C4)알킬설파닐, (C1-C4)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐, -N(CH3)2, -C(O)-NH(C1-C4)알킬, -C(O)-N((C1-C4)알킬)2, -C(O)-(C1-C4)알킬, -C(O)-(C1-C4)알콕시 및 피롤리디닐카보닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R32는 이중 결합 및 R31이고, 이들이 부착된 질소 및 R32는 피롤리디닐, 피페리디닐, N-메틸-피페라지닐, 인돌리닐 또는 모르폴리닐 그룹, 또는 (C1-C4)알콕시카보닐-치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, N-메틸피페라지닐, 인돌리닐 또는 모르폴리닐 그룹을 형성하고;
Ar1은 아릴 또는 R10-치환된 아릴이며;
Ar2는 아릴 또는 R11-치환된 아릴이고;
Q는 결합이거나, 또는 아제티디논의 3-위치 환 탄소와 함께, 스피로 그룹
Figure 112007040529528-PCT00045
을 형성하며;
R1은 -(CH2)q-(여기서, q는 2 내지 6이고, 단, Q가 스피로 환을 형성하는 경 우, q는 또한 0 또는 1일 수 있다), -(CH2)e-E-(CH2)r(여기서, E는 -O-, -C(O)-, 페닐렌, -NR22- 또는 -S(O)0-2-이고, e는 0 내지 5이며 r은 0 내지 5이고, 단, e 및 r의 합은 1 내지 6이다), -(C2-C6)알케닐렌-; 및 -(CH2)f-V-(CH2)g-(여기서, V는 C3-C6 사이클로알킬렌이고, f는 1 내지 5이고, g는 0 내지 5이며, 단, f 및 g의 합은 1 내지 6이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R12는
Figure 112007040529528-PCT00046
이고;
R13 및 R14는 -CH2-, -CH((C1-C6)알킬)-, -C((C1-C6) 알킬)2, -CH=CH- 및 -C((C1-C6) 알킬)=CH-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
R12는 인접한 R13과 함께, 또는 R12는 인접한 R14와 함께, -CH=CH- 또는 -CH=C(C1-C6 알킬)- 그룹을 형성하고;
a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3익, 단, 둘 다는 0이 아니며;
단, R13이 -CH=CH- 또는 -C(C1-C6 알킬)=CH-인 경우, a는 1이고;
단, R14가 -CH=CH- 또는 -C(C1-C6 알킬)=CH-인 경우, b는 1이며;
단, a가 2 또는 3인 경우, 각각의 R13은 동일하거나 상이할 수 있고;
단, b가 2 또는 3인 경우, 각각의 R14는 동일하거나 상이할 수 있고;
Q가 결합인 경우, R1은 또한
Figure 112007040529528-PCT00047
일 수 있고;
M은 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이며;
X, Y 및 Z는 -CH2-, -CH(C1-C6)알킬- 및 -C((C1-C6)알킬)2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R10 및 R11은 (C1-C6)알킬, -OR19, -OC(O)R19, -OC(O)OR21, -O(CH2)1-5OR19, -OC(O)NR19R20, -NR19R20, -NR19C(O)R20, -NR19C(O)OR21, -NR19C(O)NR20R25, -NR19S(O)2R21, -C(O)OR19, -C(O)NR19R20, -C(O)R19, -S(O)2NR19R20 S(O)0-2R21, -O(CH2)1-10-C(O)OR19, -O(CH2)1-10C(O)NR19R20, -(C1-C6 알킬렌)-C(O)OR19, -CH=CH-C(O)OR19, -CF3, -CN, -NO2 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R15 및 R17은 -OR19, -OC(O)R19, -OC(O)OR21 및 -OC(O)NR19R20로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R16 및 R18는 H, (C1-C6)알킬 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R15 및 R16은 함께 =0이거나, 또는 R17 및 R18은 함께 =0이고;
d는 1, 2 또는 3이며;
h는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
s는 0 또는 1이며;
t는 0 또는 1이고;
m, n 및 p는 독립적으로 0 내지 4이며; 단, s 및 t 중의 하나 이상은 1이고, m, n, p, s 및 t의 합은 1 내지 6이며;
단, p가 0이고 t가 1인 경우, m, s 및 n의 합은 1 내지 5이고;
단, p가 0이고 s가 1인 경우, m, t 및 n의 합은 1 내지 5이며; v는 0 또는 1이고; j 및 k는 독립적으로 1 내지 5이고, 단, j, k 및 v의 합은 1 내지 5이며;
Q가 결합이고 R1이
Figure 112007040529528-PCT00048
인 경우, Ar1은 또한 피리딜, 이속사졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐일 수 있으며;
R19 및 R20은 H, (C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴-치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R21은 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 R24-치환된 아릴이며;
R22는 H, (C1-C6)알킬, 아릴 (C1-C6)알킬, -C(O)R19 또는 -C(O)OR19이고;
R23 및 R24는 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -C(O)OH, NO2, -NR19R20, -OH 및 할로게노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R25는 H, -OH 또는 (C1-C6)알콕시이다.
화학식 IX의 화합물을 제조하는 방법은 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있다. 적합한 방법의 비-제한적 예는 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제5,756,470호에 기술되어 있다.
화학식 X의 치환된 아제티디논
또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법에서 유용한 치환된 아제티디논은 하기 화학식 X의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르이다:
Figure 112007040529528-PCT00049
상기 화학식 X에서,
R1은 H, G, G1, G2, -SO3H 및 -PO3H로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
G는 H,
Figure 112007040529528-PCT00050
로
(당 유도체)
이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서, R, Ra 및 Rb는 각각 H, -OH, 할로, -NH2, 아지도, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시 또는 -W-R30으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
W는 -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R31)-, -NH-C(O)-N(R31)- 및 -O-C(S)-N(R31)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R2 및 R6은 각각 H, (C1-C6)알킬, 아세틸, 아릴 및 아릴(C1-C-6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R3, R4, R5, R7, R3a 및 R4a는 H, (C1-C6)알킬, 아세틸, 아릴(C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬 및 -C(O)아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R30은 R32-치환된 T, R32-치환된-T-(C1-C6)알킬, R32-치환된-(C2-C4)알케닐, R32-치환된-(C1-C6)알킬, R32-치환된-(C3-C7)사이클로알킬 및 R32-치환된-(C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R31은 H 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
T는 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 피리딜로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R32는 H, 할로, (C1-C4)알킬, -OH, 페녹시, -CF3, -NO2, (C1-C4)알콕시, 메틸렌디옥시, 옥소, (C1-C4)알킬설파닐, (C1-C4)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐, -N(CH3)2, -C(O)-NH(C1-C4)알킬, -C(O)-N(C1-C4)알킬)2, -C(O)-(C1-C4)알킬, -C(O)-(C1-C4)알콕시 및 피롤리디닐카보닐로 이루어진 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
R32는 공유결합이고, R31, 이것이 부착된 질소 및 R32는 피롤리디닐, 피페리디닐, N-메틸-피페라지닐, 인돌릴 또는 모르폴리닐 그룹, 또는 (C1-C4)알콕시카보닐-치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, N-메틸피페라지닐, 인돌리닐 또는 모르폴리닐 그룹을 형성하고;
G1은 화학식
Figure 112007040529528-PCT00051
이고, 여기서, R33은 치환되지 않은 알킬, R34-치환된 알킬, (R35)(R36)알킬-,
Figure 112007040529528-PCT00052
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R34는 1 내지 3개의 치환체이고, 각각의 R34는 HO(O)C-, HO-, HS-, (CH3)S-, H2N-, (NH2)(NH)C(NH)-, (NH2)C(O)- 및 HO(O)CCH(NH3 +)CH2SS-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R35는 H 및 NH2-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R36은 H, 치환되지 않은 알킬, R34-치환된 알킬, 치환되지 않은 사이클로알킬 및 R34-치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
G2는 화학식
Figure 112007040529528-PCT00053
로 나타내어 지고, 여기서, R37 및 R38은 각각 (C1-C6)알킬 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R26은 1 내지 5개의 치환체이고, 각각의 R26은
a) H;
b) -OH;
c) -OCH3;
d) 불소;
e) 염소;
f) -O-G;
g) -O-G1;
h) -O-G2;
i) -SO3H; 및
j) -PO3H로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; 단, R1이 H인 경우, R26은 H, -OH, -OCH3 또는 -O-G가 아니고;
Ar1은 아릴, R10-치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 R10-치환된 헤테로아릴이며;
Ar2는 아릴, R11-치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 R11-치환된 헤테로아릴이고;
L은
a) 공유 결합;
b) -(CH2)q-(여기서, q는 1 내지 6이다);
c) -(CH2)e-E-(CH2)r(여기서, E는 -O-, -C(O)-, 페닐렌, -NR22- 또는 -S(O)0-2-이고, e는 0 내지 5이며, r은 0 내지 5이고, 단, e 및 r의 합은 1 내지 6이다);
d) -(C2-C6)알케닐렌-;
e) -(CH2)f-V-(CH2)g-(여기서, V는 C3-C6사이클로알킬렌이고, f는 1 내지 5이고, g는 0 내지 5이며, 단, f 및 g의 합은 1 내지 6이다); 및
f)
Figure 112007040529528-PCT00054
이고;
여기서, M은 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;
X, Y 및 Z는 각각 -CH2-, -CH(C1-C6)알킬- 및 -C((C1-C6)알킬)2-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R8은 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R10 및 R11은 각각 (C1-C6)알킬, -OR19, -OC(O)R19, -OC(O)OR21, -O(CH2)1-5OR19, -OC(O)NR19R20, -NR19R20, -NR19C(O)R20, -NR19C(O)OR21, -NR19C(O)NR20R25, -NR19S(O)2R21, -C(O)OR19, -C(O)NR19R20, -C(O)R19, -S(O)2NR19R20, S(O)0-2R21 -O(CH2)1-10-C(O)OR19, -O(CH2)1-10C(O)NR19R20, -(C1-C6 알킬렌)-C(O)OR19, -CH=CH-C(O)OR19, -CF3, -CN, -NO2 및 할로로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R15 및 R17은 각각 -OR19, -OC(O)R19, -OC(O)OR21, - OC(O)NR19R20으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R16 및 R18은 각각 H, (C1-C6)알킬 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
R15 및 R16은 함께 =0이거나, 또는 R17 및 R18은 함께 =0이고;
d는 1, 2 또는 3이며;
h는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
s는 0 또는 1이며;
t는 0 또는 1이고;
m, n 및 p는 각각 0 내지 4 중에서 독립적으로 선택되고;
단, s 및 t 중의 하나 이상은 1이고, m, n, p, s 및 t의 합은 1 내지 6이며; 단, p가 0이고 t가 1인 경우, m, n 및 p의 합은 1 내지 5이고; 단, p가 0이고 s가 1인 경우, m, t 및 n의 합은 1 내지 5이며;
v는 0 또는 1이고;
j 및 k는 각각 독립적으로 1 내지 5이며, 단, j, k 및 v의 합은 1 내지 5이고;
Q는 결합, -(CH2)q-(여기서, q는 1 내지 6이거나, 아제티디논의 3-위치 환 탄소와 함께 스피로 그룹
Figure 112007040529528-PCT00055
을 형성하고;
여기서, R12는
Figure 112007040529528-PCT00056
이며;
R13 및 R14는 각각 CH2-, -CH(C1-C6 알킬)-, -C((C1-C6) 알킬)2, -CH=CH- 및 -C(C1-C6 알킬)=CH-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R12는 인접한 R13과 함께, 또는 R12는 인접한 R14와 함께, -CH=CH- 또는 -CH=C(C1-C6 알킬)- 그룹을 형성하고;
a 및 b는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, 단, 둘 다는 0이 아니며; 단, R13이 -CH=CH- 또는 -C(C1-C6 알킬)=CH-인 경우, a는 1이고; 단, R14가 -CH=CH- 또는 -C(C1-C6 알킬)=CH-인 경우, b는 1이고; 단, a가 2 또는 3인 경우, 각각의 R13은 동일하거나 상이하며; 단, b가 2 또는 3인 경우, 각각의 R14는 동일하거나 상이하고; Q가 결합이고 L이
Figure 112007040529528-PCT00057
인 경우, Ar1은 또한 피리딜, 이속사졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐일 수 있으며;
R19 및 R20은 각각 H, (C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴-치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R21은 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 R24-치환된 아릴이며;
R22는 H, (C1-C6)알킬, 아릴 (C1-C6)알킬, -C(O)R19 또는 -C(O)OR19이고;
R23 및 R24는 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -C(O)OH, NO2, -NR19R20, -OH 및 할로로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 이루어진 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택되며;
R25는 H, -OH 또는 (C1-C6)알콕시이다.
본 발명의 방법 및 조합물에 유용한 화학식 X의 화합물 및 이러한 화합물의 제조방법의 예는 본원에 참조로 인용된, 2002년 6월 11일자로 출원된 미국 특허원 제10/166,942호에 기술되어 있다.
화학식 XI 내지 XIII의 치환된 아제티디논
유용한 치환된 아제티디논의 예는 하기 화학식 XI로 나타내어 지는 화합물이다:
Figure 112007040529528-PCT00058
상기 화학식 XI에서,
R1은 위에서 정의한 바와 같다.
보다 바람직한 화합물은 화학식 XII의 화합물이다:
Figure 112007040529528-PCT00059
다른 유용한 화합물은 화학식 XIII이 화합물이다:
Figure 112007040529528-PCT00060
다른 유용한 치환된 아제티디논 화합물은 미국 특허 제4,983,597호에 기술된 것과 같은 N-설포닐-2-아제티디논, 문헌[참조: Ram et al., Indian J. Chem. Sect. B. 29B, 12 (1990), p. 1134-7]에 기술된 것과 같은 에틸 4-(2-옥소아제티딘-4-일)페녹시-알칸올레이트, 각각 본원에 참조로 인용된 미국 특허 공개공보 제2002/0039774호, 제2002/0128252호, 제2002/0128253호 및 제2002/0137689호, 제2004/063929호, 제WO 2002/066464호, 미국 특허 제6,498,156호 및 제6,703,386호에 기술된 디페닐 아제티디논 및 유도체를 포함한다.
본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 및 방법에 유용한 다른 스테롤 흡수 억제제는 모두 본원에 참조로 인용된 제WO 2004/005247호, 제WO 2004/000803호, 제WO 2004/000804호, 제WO 2004/000805호, 제WO 0250027호, 미국 공개 특허원 제2002/0137689호, 및 문헌[참조: L. Kvœrnø et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2004, vol. 43, pp. 4653-4656]에 기술되어 있다. 상기 크베르뇌(Kvœrnø) 등의 예시적 화합물은
Figure 112007040529528-PCT00061
이다.
화학식 II 내지 XIII의 화합물은 상기 논의한 방법을 포함하는 공지된 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면, 본원에 참조로 인용된 제WO 93/02048호, 미국 특허 제5,306,817호 및 제5,561,227호는 -R1-Q-이 헤테로 원자, 페닐렌 또는 사이클로알킬렌으로 차단된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알킬렌인 화합물의 제조를 기술하고 있으며; 본원에 참조로 인용된 제WO 94/17038호 및 미국 특허 제5,698,548호는, Q가 스피로사이클릭 그룹인 화합물의 제조를 기술하고 있고; 본원에 참조로 인용된 제WO 95/08532호, 미국 특허 제5,631,365호, 미국 특허 제5,767,115호, 미국 특허 제5,846,966호, 및 미국 재등록 번호(R.E.) 제37,721호는, -R1-Q-이 하이드록시-치환된 알킬렌 그룹인 화합물의 제조를 기술하고 있고; 본원에 참조로 인용된 제PCT/US95/03196호는, -R1-Q-가 -O- 또는 S(O)0-2- 그룹을 통해 Ar1 잔기에 부착된 하이드록시-치환된 알킬렌인 화합물을 기술하고 있으며; 본원에 참조로 인용된, 1995년 6월 5일자 출원된 미국 특허원 제08/463,619호는, -R1-Q-가 -S(O)0-2- 그룹에 의해 아제티디논에 부착된 하이드록시-치환된 알킬렌 그룹인 화합물의 제조를 기술하고 있다. 상기 특허 또는 공보들 각각은 이의 전문이 본원에 참조로 인용되어 있 다.
대상체에게 투여된 스테롤 흡수 억제제(들)의 1일 투여량은 약 0.1 내지 약 1000 mg/일, 바람직하게는 약 0.25 내지 약 50 mg/일, 및 보다 바람직하게는 약 10 mg/일의 범위로 단일 투여량 또는 2 내지 4회 분복 투여량으로 제공될 수 있다. 그러나, 정확한 투여량은 주치의에 의해 결정되며, 투여된 화합물의 효능, 환자의 연령, 체중, 상태 및 반응에 따른다.
상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 위해, 상기 나타낸 중량은 염으로부터 기원한 치료학적 화합물의 산 등가물 또는 염기 등가물을 나타낸다.
본 발명의 다른 양태에서, 상기 기술된 조성물 또는 치료학적 조합물은 하나 이상의 콜레스테롤 생합성 억제제 및/또는 하기 기술된 지질-저하용 화합물과 조합된 하나 이상의 화학식 I의 선택적인 CB1 수용체 길항제 화합물을 포함한다.
일반적으로, 콜레스테롤 생합성 억제제(들)의 총 1일 용량은 약 0.1 내지 약 160 mg/일, 및 바람직하게는 약 0.2 내지 약 80 mg/일로 단일 또는 2 내지 3회 분복 투여량의 범위일 수 있다.
또 다른 대안적인 양태에서, 본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 또는 방법은 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 및 하나 이상의 담즙산 봉쇄제(불용성 음이온 교환 수지)를 포함할 수 있으며, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 및 상기 논의한 치환된 아제티디논 또는 치환된 β-락탐과 함께 공-투여된다.
담즙산 봉쇄제는 장내에서 담즙산과 결합하여, 담즙산의 창자간순환을 차단하고 스테로이드의 배설물 배출을 증가시킨다. 삼즙산 봉쇄제의 사용은, 이들의 비-전신계적 작용 모드로 인하여 바람직하다. 담즙산 봉쇄제는 간내 콜레스테롤을 저하시키고 혈액중 콜레스테롤 수준을 추가로 감소시키기 위해 혈장으로부터 LDL에 결합하는 아포 B/E(LDL) 수용체의 합성을 촉진한다.
일반적으로, 담즙산 봉쇄제(들)의 총 1일 용량은 약 1 내지 약 50 g/일, 및 바람직하게는 약 2 내지 약 16 g/일의 범위로 단일 또는 2 내지 4회 분복 투여량이다.
대체 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료는 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 및 하나 이상의 IBAT 억제제를 포함할 수 있다. IBAT 억제제는 담즙산 전달을 억제하여 LDL 콜레스테롤 수준을 감소시킬 수 있다. 일반적으로, IBAT 억제제(들)의 총 1일 용량은 약 0.01 내지 약 1000 mg/일, 및 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 mg/일의 범위로 단일 또는 2 내지 4회 분복 투여량일 수 있다.
다른 대안적 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료는 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 및 이의 니코틴산(니아신) 및/또는 유도체를 포함할 수 있다. 니코틴산 및 이의 유도체는 VLDL 및 이의 대사산물 LDL의 간 생산을 억제하고 HDL 및 아포 A-1 수준을 증가 시킨다. 적합한 니코틴산 생성물의 예는 코스(Kos)에서 시판되는 NIASPAN®(니아신 서방성 정제)이다.
일반적으로, 니코틴산 또는 이의 유도체의 총 1일 용량은 약 500 내지 약 10,000 mg/일, 바람직하게는 약 1000 내지 약 8000 mg/일, 및 보다 바람직하게는 약 3000 내지 약 6000 mg/일의 범위로 단일 또는 분복 투여량일 수 있다.
다른 대체 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료는 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 및 LDL 및 VLDL 수준을 감소시킬 수 있는 하나 이상의 AcylCoA:콜레스테롤 O-아실트랜스퍼라제("ACAT") 억제제를 포함할 수 있다. ACAT는 콜레스테롤 에스테르화의 생성물인 VLDL의 합성, 및 아포 B-100-함유 지단백질의 과잉생산을 감소시킬 수 있고, 과량의 세포내 콜레스테롤을 에스테르화하는데 관여하는 효소이다. 일반적으로, ACAT 억제제(들)의 총 1일 용량은 단일 또는 2 내지 4회 분복 투여량으로 약 0.1 내지 약 1000 mg/일의 범위일 수 있다.
다른 대체 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료는 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 에스테르, 및 하나 이상의 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질("CETP") 억제제를 포함할 수 있다. CETP는 VLDL중 HDL 및 트리글리세라이드를 수반하는 콜레스테릴 에스테르의 교환 또는 전달에 관여한다. WAY-121898과 같은 췌장 콜레스테릴 에스테르 하이드롤라제(pCEH) 억제제는 또한 함께 또는 조합물로서 공-투여될 수 있다.
일반적으로, CETP 억제제(들)의 총 1일 용량은 단일 또는 분복 투여량으로 약 0.01 내지 약 1000 mg/일, 및 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20 mg/kg 체중/일의 범위일 수 있다.
다른 대체 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료는 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 및 LDL 수준을 감소시킬 수 있는 프로부콜 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
일반적으로, 프로부콜 또는 이의 유도체의 총 1일 용량은 단일 또는 2 내지 4회 분복 투여량으로서 약 10 내지 약 2000 mg/일, 및 바람직하게는 약 500 내지 약 1500 mg/일의 범위일 수 있다.
다른 대체 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료는 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 및 저밀도 지단백질(LDL) 수용체 활성화제를 포함할 수 있다.
일반적으로, LDL 수용체 활성화제(들)의 총 1일 용량은 단일 또는 2 내지 4회 분복 투여량으로서 약 1 내지 약 1000 mg/일의 범위일 수 있다.
다른 대체 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료는 하나 이상의 하학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 및 어류 오일을 포함할 수 있다. 일반적으로, 어류 오일 또는 오메가 3 지방산의 총 1일 용량은 단일 또는 2 내지 4회 분복 투여량으로서 약 1 내지 약 30 g/일의 범위일 수 있다.
다른 대체 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료는 추가로 하나 이상의 화 학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 및 콜레스테롤 수준을 감소시킬 수 있는 실리움(psyllium), 구아(guar), 귀리 및 펙틴과 같은 천연의 수용성 섬유를 포함할 수 있다. 일반적으로, 천연의 수용성 섬유의 총 1일 용량은 단일 또는 2 내지 4회 분복 투여량으로 약 0.1 내지 약 10 g/일의 범위일 수 있다.
다른 대체 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료는 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 식물 스테롤, 식물 스타놀 및/또는, 콜레스테롤 수준을 감소시킬 수 있는, BENECOL® 마르가린에 사용된 시토스타놀 에스테르와 같은, 식물 스타놀의 지방산 에스테르를 포함할 수 있다. 일반적으로, 식물 스테롤, 식물 스타놀 및/또는 식물 스타놀의 지방산 에스테르의 총 1일 용량은 단일 또는 2 내지 4회 분복 투여량으로 약 0.5 내지 약 20 g/일의 범위일 수 있다.
다른 대체 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료는 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이의 염, 용매화물, 또는 에스테르, 및 프로부콜, 토코페롤, 아스코르브산, β-카로텐 및 셀레늄, 또는 비타민 B6 또는 비타민 B12와 같은 비타민을 포함할 수 있다. 일반적으로, 항산화제 또는 비타민의 총 1일 용량은 단일 또는 2 내지 4회 분복 투여량으로서 약 0.05 내지 약 10 g/일의 범위일 수 있다.
다른 대체 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료는 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 용매화물, 또는 에스테르, 및 다중불포화된 지방산(PUFA)과 같은 단핵세포 및 대식세포 억제제, CGS-26214(불소화된 환을 지닌 티록신 화합물)과 같은 티록신 유사체를 포함하는 티로이드 호르몬, 유전자 치료요법 및 재조합 아포 E와 같은 재조합 단백질의 사용을 포함할 수 있다. 일반적으로, 이들 제제의 총 1일 용량은 단일 또는 2 내지 4회 분복 투여량으로서 약 0.01 내지 약 1000 mg/일의 범위일 수 있다.
또한, 호르몬 대체제 및 조성물을 추가로 포함하는 조성물 또는 치료학적 조합물이 본 발명에서 유용하다. 본 발명의 호르몬 대체 치료요법을 위한 유용한 호르몬 제제 및 조성물은 안드로겐, 에스트로겐, 프로게스틴, 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 유도체를 포함한다. 이들 제제의 조합물 및 조성물도 또한 유용하다.
안드로겐 및 에스트로겐 조합물의 용량은 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 4 mg의 안드로겐 및 약 1 mg 내지 약 3 mg의 에스트로겐으로 변한다. 예로서 에스테르화된 에스트로겐(나트륨 에스트로겐 설페이트 및 나트륨 에퀼린 설페이트) 및 메틸테스토스테론(17-하이드록시-17-메틸-, (17B)-안드로스트-4-엔-3-온)[상표명 Estratest하에 GA 마리에타에 소재한 솔베이 파마슈티칼스 인코포레이티드(Solvay Pharmaceuticals, Inc.)]에서 시판되는 에스테르화된 에스트로겐(나트륨 에스트론 설페이트 및 나트륨 에퀼린 설페이트) 및 메틸테스토스테론(17-하이드록시-17-메틸-, (17B)-안드로스트-4-엔-3-온)의 조합물과 같은 에스트로겐 조합물과 안드로겐이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
에스트로겐 및 에스트로겐 조합물은 약 0.01 mg 내지 8 mg, 바람직하게는 약 0.3 mg 내지 약 3.0 mg의 용량으로 변할 수 있다. 유용한 에스트로겐 및 에스트로겐 조합물의 예는
(a) 나트륨 에스트론 설페이트, 나트륨 에퀼린 설페이트, 나트륨 17α-디하이드로에퀼린 설페이트, 나트륨 17α-에스트라디올 설페이트, 나트륨 17α-디하이드로에퀼린 설페이트, 나트륨 17β-디하이드로에퀼레닌 설페이트, 나트륨 17β-디하이드로에퀼레닌 설페이트, 나트륨 에퀼레닌 설페이트 및 나트륨 17β-에스트라디올 설페이트를 포함하는 9개의 합성 에스트로겐성 물질의 배합물[Cenestin 상표명하에 오하이오주 신시네티 소재의 듀라메드 파마슈티칼스 인코포레이티드(Duramed Pharmaceuticals, Inc.)에서 시판];
(b) 에티닐 에스트라디올 (19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-3,17- 디올[상표명 Estinyl하에 뉴저지주 케닐워쓰 소재의 쉐링 플라우 코포레이션(Schering Plough Corporation)에서 시판];
(c) 나트륨 에스트론 설페이트 및 나트륨 에퀼린 설페이트와 같은 에스테르화된 에스트로겐 조합물[상표명 Estratab하에 솔베이에서 시판, 및 상표명 Menest하에 테네시주 브리스톨 소재의 모나크 파마슈티칼스(Monarch Pharmaceuticals)로부터 시판];
(d) 에스트로피페이트(피페라진 에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온, 3-(설포옥시)-에스트론 설페이트)[상표명 Ogen하에 뉴저지주 피팩 소재의 파마시아 앤드 업존(PharmaCla & Upjohn) 및 상표명 Ortho-Est하에 캘리포니아주 샌 디에고 소재 의 우먼 퍼스트 헬쓰 케어, 인코포레이티드(Women First Health Care, Inc.)로부터 시판]; 및
(e) 접합된 에스트로겐(17α-디하이드로에퀼린, 17α-에스트라디올, 및 17β-디하이드로에퀼린)[상표명 Premarin하에 펜실베니아주 필라델피아 소재의 와이어쓰-아이어스트 파마슈티칼스(Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals)에서 시판]을 포함한다,
프로게스틴 및 에스트로겐은 또한 다양한 용량으로, 일반적으로 약 0.05 내지 약 2.0 mg 프로게스틴 및 약 0.001 mg 내지 약 2 mg 에스트로겐, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 1 mg 프로게스틴 및 약 0.01 mg 내지 약 0.5 mg 에스트로겐으로 투여할 수 있다. 용량 및 섭생에 있어서 변할 수 있는 프로게스틴 및 에스트로겐 조합물의 예는 다음을 포함한다:
(a) 에스트라디올(에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 반수화물) 및 노르에틴드론(17β-아세톡시-19-노르-17α-프레근-4-엔-20-인-3-온)의 조합물[상표명 Activella하에 뉴저지주 피팩 소재의 파마시아 앤드 업존으로부터 시판];
(b) 레보노르게스트렐 (d(-)-13β-에틸-17α-에티닐-17β-하이드록시곤-4-엔-3-온) 및 에티닐 에스트라디올[상표명, Alesse하에 와이어쓰-아이어스트(Wyeth-Ayerst)로 부터, 상표명 Levora 및 Trivora하에 캘리포니아주 코로나 소재의 왓슨 래보러토리즈, 인크.(Watson Laboratories, Inc.)로부터, 및 상표명 Nordette하에 모나크 파마슈티칼스(Monarch Pharmaceuticals)로 부터, 및 상표명 Triphasil하에 와이어쓰-아이어스트로부터 시판];
(c) 에티노디올 디아세테이트(19-노르-17α-프레근-4-엔-20-인-3β, 17-디올 디아세테이트) 및 에티닐 에스트라디올의 조합물[상표명, Demulen하에 일리노이주 시카고 소재의 지.디. 시얼 앤드 코포레이션(G. D. Searle & Co.)로부터 및 상표명 Zovia하에 왓슨(Watson)으로부터 시판];
(d) 데소게스트렐 (13-에틸-11-메틸렌-18,19-디노르-17α-프레근-4-엔-20-인-17-올) 및 에티닐 에스트라디올의 조합물[상표명 Desogen 및 Mircette하에 오르가논(Organon)으로부터, 및 상표명 Ortho-Cept하에 뉴저지주 라리탄 소재의 오르토-맥네일 파마슈티칼(Ortho-McNeil Pharmaceutical)로부터 시판];
(e) 노르에틴드론 및 에티닐 에스트라디올의 조합물[상표명 Estrostep 및 FemHRT하에 뉴저지주 모리스 플레인즈 소재의 파케-데이비스(Parke-Davis)로부터, 상표명 Microgestin, Necon 및 Tri-Norinyl하에 왓슨으로부터, 상표명 Modicon 및 Ortho-Novum하에 오르토-맥네일로부터, 및 상표명 Ovcon하에 뉴저지주 로카웨이 소재의 와르너 킬코트 래로러토리즈(Warner Chilcott Laboratories)로부터 시판];
(f) 노르게스트렐((±)-13-에틸-17-하이드록시-18,19-디노르-17α-프레그-4-엔-20-인-3-온) 및 에티닐 에스트라디올의 조합물[상표명 Ovral 및 Lo/Ovral하에 와이어쓰 아이어스트부터, 및 상표명 Ogestrel 및 Low-Ogestrel하에 왓슨으로부터 시판];
(g) 노르에틴드론, 에티닐 에스트라디올, 및 메게스트라놀 (3-메톡시-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-17-올)의 조합물[상표명 Brevicon 및 Norinyl하에 왓슨으로부터 시판];
(h) 17β-에스트라디올 (에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올) 및 미세화된 노르게스티메이트(17α-17-(아세틸옥실)-13-에틸-18,19-디노르프레근-4-엔-20-인-3-온-3-옥심)의 조합물[상표명 Ortho-Prefest하에 오르토-맥네일로부터 시판];
(i) 노르게스티메이트(18,19-디노르-17-프레근-4-엔-20-인-3-온, 17-(아세틸옥시)-13-에틸-, 옥심, (17(α)-(+)-) 및 에티닐 에스트라디올의 조합물[상표명 Ortho Cyclen 및 Ortho Tri-Cyclen하에 오르토-맥네일로부터 시판]; 및
(j) 접합된 에스트로겐(나트륨 에스트론 설페이트 및 나트륨 에퀼린 설페이트) 및 메드록시프로게스테론 아세테이트(20-디온, 17-(아세틸옥시)-6-메틸-, 6(α))-프레근-4-엔-3)[상표명 Premphase 및 Prempro하에 와이어쓰-아에르스트로 부터 시판].
일반적으로, 프로게스틴의 용량은, 미분된 프로게스테론이 투여되는 경우 약 .05 mg 내지 약 10 mg 또는 약 200 mg 이하로 변할 수 있다. 프로게스틴의 예에는 노르에틴드론[상표명 Aygestin하에 펜실베니아주 필라델피아 소재의 이에스아이 레데를, 인코포레이티드(ESI Lederle, Inc.)로부터, 상표명 Micronor하에 오르토-맥네일로부터, 및 상표명 Nor-QD하에 왓슨으로부터 시판]; 노르게스트렐[상표명 Ovrette하에 와이어쓰-아이어스트로부터 시판]; 미분된 프로게스테론(프레근-4-엔-3,20-디온)[상표명 Prometrium하에 솔베이로부터 시판]; 및 메드록시프로게스테론 아세테이트[상표명 Provera하에 파마시아 앤드 업존으로부터 시판]이 포함된다.
다른 대안적인 양태에서, 본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 또는 방법은 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 용매화물, 또는 에스테르, 및 하나 이상의 비만 조절 의약을 포함할 수 있다. 유용한 비만 조절 의약은 에너지 흡수를 감소시키거나 식욕을 제어하는 약물, 에너지 소모를 증가시키는 약물 및 영양소-분배제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 적합한 비만 조절 의약은 노르아드레날린성 제제(예: 디에틸프로피온, 마진돌, 페닐프로판올아민, 펜테르민, 펜디메트라진, 펜다민 타르트레이트, 메탐페타민, 펜디메트라진 및 타르트레이트); 세로톤성 제제(예: 시부트라민, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 플루옥세틴, 플루복사민 및 파록스틴); 테르모겐성 제제(예: 에페드린, 카페인, 테오필린 및 선택적인 β3-아드레날린성 효능제); 알파-차단제; 카이나이트 또는 AMPA 수용체 길항제; 렙틴-지질분해 자극된 수용체; 포스포디에스테라제 효소 억제제, 마호가니 유전자의 뉴클레오타이드 서열을 갖는 화합물; 섬유아세포 성장 인자-10 폴리펩타이드; 모노아민 옥시다제 억제제(예: 베플록사톤, 모클로베마이드, 브로파로민, 페녹사틴, 에수프론, 베풀, 톨록사톤, 피를린돌, 암미플라민, 세르클로레민, 바지나프린, 라자베마이드, 밀라케마이드 및 카록사존); 지질 대사를 증가시키기 위한 화합물(예: 에보디아민 화합물); 및 리파제 억제제(예: 오를리스타트)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일반적으로, 상술한 비만 조절 의약의 총 용량은 단일 또는 2 내지 4회 분복 투여량으로서 1 내지 3,000 mg/일, 바람직하게는 약 1 내지 1,000 mg/일, 및 보다 바람직하게는 약 1 내지 200 mg/일의 범위일 수 있다.
본 발명의 치료학적 조합물 또는 방법은 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 용매화물, 또는 에스테르, 및 치환된 아제티디논 및 치환된 β-락탐 화합물(예: 상기 화학식 II 내지 XIII의 화합물) 및 상기 논 의한 지질 조절제와 화학적으로 상이한 하나 이상의 혈액 조절제를 포함할 수 있으며, 예들 들어, 이들은 하나 이상의 상이한 원자, 상이한 원자들의 배열 또는 상기 논의한 스테롤 흡수 억제제(들) 또는 지질 조절제 외에 상이한 수의 하나 이상의 원자를 함유한다. 유용한 혈액 조절제는 항-응고제(아르가트로반, 비발리루딘, 달테파린 나트륨, 데시루딘, 디쿠마롤, 리아폴레이트 나트륨, 나파모스타트 메실레이트, 펜프로코우몬, 틴타파린 나트륨, 와르파린 나트륨); 항혈전제(아나그렐리드 하이드로클로라이드, 비발리루딘, 킬로스타졸, 달테파린 나트륨, 다나파로이드 나트륨,, 다족시벤 하이드로클로라이드, 에페가트란 설페이트, 에녹사파린 나트륨,, 플루에토펜, 이페트로반, 이페트로반 나트륨,, 라미피반, 로트라피반 하이드로클로라이드, 나프사가트란, 오르보피반 아세테이트, 록시피반 아세테이트, 시브라피반, 틴자파린 나트륨,, 트리페나그렐, 압식시마브, 졸리모마브 아리톡스); 피브리노겐 수용체 길항제(록시피반 아세테이트, 프라다피반, 오르보피반, 로프라파반 하이드로클로라이드, 티로피반, 크세밀로피반, 모노클로날 항체 7E3, 시브라피반); 혈소판 억제제(실로스타졸, 클로피도그렐 비설페이트, 에포프로스테놀, 에포프로스테놀 나트륨, 티클로피딘 하이드로클로라이드, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 술린다에, 이도메타신, 메페나메이트, 드록시캄, 디클로페낙, 설핀피라존, 피록시캄, 디피리다몰); 혈소판 응집 억제제(아카데신, 베라프로스트, 베라프로스트 나트륨, 시프로스텐 칼슘, 이타지그렐, 리파리진, 로트라피반 하이드로클로라이드, 오르보피반 아세테이트, 옥사그렐레이트, 프라다피반, 오르보피반, 티로피반, 크세밀로피반); 혈류성 제제(펜톡시필린); 지단백질 관련 응집 억제제; 인자 VIIa 억제제(4H- 3,1-벤족사진-4-온, 4H-3,1-벤족사진-4-티온, 퀴나졸린-4-온, 퀴나졸린-4-티온, 벤조티아진-4-온, 이미다졸릴 -붕산-기원한 펩타이드 유사체 TFPI-기원한 펩타이드, 나프탈렌-2-설폰산{1-[3-(아미노이미노메틸)-벤질]-2-옥소-피롤리딘-3-(S)-일}아미드 트리플루오로아세테이트, 디벤조푸란-2-설폰산{1-[3-(아미노메틸)-벤질]-5-옥소-피롤리딘-3-일}-아미드, 톨루엔-4-설폰산{1-[3-(아미노이미노메틸)-벤질]-2-옥소-피롤리딘- 3-(S)-일}-아미드 트리플루오로아세테이트, 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-설폰산{1-[3-(아미노이미노메틸)-벤질]-2-옥소-피롤린-3-(S)-일}-아미트 트리플루오로아세테이트); 인자 Xa 억제제(이치환된 피라졸린, 이치환된 트리아졸린, 치환된 n-[(아미노이미노메틸)페닐]프로필아민, 치환된 n-[(아미노메틸)페닐] 프로필아민, 조직 인자 경로 억제제(TFPI), 저 분자량 헤파린, 헤파리노이드, 벤즈이미다졸린, 벤족사졸린, 벤조피페라지논, 인다논, 이염기성(아미디노아릴)프로판산 유도체, 아미디노페닐-피롤리딘, 아미디노페닐-피롤린, 아미디노페닐-이속사졸린, 아미디노인돌, 아미디노아졸, 비스-아를리설포닐아미노벤즈아미드 유도체, 펩티드성 인자 Xa 억제제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 또는 방법은 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 용매화물, 또는 에스테르, 및 치환된 아제티디논 및 치환된 β-락탐 화합물(예: 화학식 II 내지 XIII의 화합물)과는 화학적으로 상이한 하나 이상의 심혈관 제제 및 상기 논의한 지질 조절제를 포함할 수 있는데, 예를 들어, 이들은 하나 이상의 상이한 원자를 함유하고, 상이한 원자 배열 또는 스테롤 흡수 억제제(들) 또는 상기 논의한 PPAR 수용체 활성화제보다 상 이한 수의 하나 이상의 원자를 지닌다. 유용한 심혈관제는 칼슘 채널 차단제(클렌티아젬 말레에이트, 암로디핀 베실레이트, 이스라디핀, 니모디핀, 펠로디핀, 닐바디핀, 니페디핀, 텔루디핀 하이드로클로라이드, 딜티아젠 하이드로클로라이드, 벨포스딜, 베라파밀 하이드로클로라이드, 포스테딜); 아드레날린성 차단제(펜스피리드 하이드로클로라이드, 라베탈올 하이드로클로라이드, 프로록산, 알푸조신 하이드로클로라이드, 아세부톨올, 아세부톨올 하이드로클로라이드, 알프레놀올 하이드로클로라이드, 아테놀올, 부놀올 하이드로클로라이드, 카르테올올 하이드로클로라이드, 셀리프롤올 하이드로클로라이드, 세타몰올 하이드로클로라이드, 시클로프로올 하이드로클로라이드, 덱스프로프라놀올 하이드로클로라이드, 디아세톨올 하이드로클로라이드, 딜레발올 하이드로클로라이드, 에스몰올 하이드로클로라이드, 엑사프롤올 하이드로클로라이드, 플레스톨올 설페이트, 라베탈올 하이드로클로라이드, 레보베탁솔올 하이드로클로라이드, 레보부놀올 하이드로클로라이드, 메탈올 하이드로클로라이드, 메토프롤올, 메토프롤올 타르트레이트, 나돌올, 파마톨올 설페이트, 펜부톨올 설페이트, 프락톨올, 프로프라놀올 하이드로클로라이드, 소탈올하이드로클로라이드, 티몰올, 티몰올 말레에이트, 티프레놀올 하이드로클로라이드, 톨라몰올, 비소프롤올, 비소프롤올 푸마레이트, 네비볼올); 아드레날린성 자극제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제(베나제프릴 하이드로클로라이드, 베나제프릴라트, 카프토프릴, 델라프릴 하이드로클로라이드, 포시노프릴 나트륨, 리벤자프릴, 모엑시프릴 하이드로클로라이드, 펜토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴 하이드로클로라이드, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 스피라프릴 하이드로클로라이드, 스피라프릴라트, 테프로 타이드, 에날라프릴 말레에이트, 리시노프릴, 조페노프릴 칼슘, 페린도프릴 에르부민); 항고혈압제(알티아지드, 벤즈티아지드, 카프토프릴, 카르베딜올, 클로로티아지드 나트륨, 클로니딘 하이드로클로라이드, 사이클로티아지드, 델라프릴 하이드로클로라이드, 딜레발올 하이드로클로라이드, 독사조신 메실레이트, 포시노프릴 나트륨, 구안파신 하이드로클로라이드, 메틸도파, 메토프롤올 석시네이트, 모엑시프릴 하이드로클로라이드, 모나테필 말레에이트, 펠란세린 하이드로클로라이드, 페녹시벤즈아민 하이드로클로라이드, 프라조신 하이드로클로라이드, 프리미돌올, 퀴나프릴 하이드로클로라이드, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 테라조신 하이드로클로라이드, 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 텔미사르탄, 암로디핀 베실레이트, 암로디핀 말레에이트, 베반톨올 하이드로클로라이드); 안지오텐신 II 수용체 길항제(칸데사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄 칼륨, 칸데사르탄 실렉세틸, 텔미사르탄); 항-앙기나 제제(암로디핀 베실레이트, 암로디핀 말레에이트, 베톡솔올 하이드로클로라이드, 베반톨올 하이드로클로라이드, 부토프로진 하이드로클로라이드, 카르베딜올, 시네파제트 말레에이트, 메토프롤올 석시네이트, 몰시도민, 모나테필 말레에이트, 프리미돌올, 라놀라진 하이드로클로라이드, 토시펜, 베라파밀 하이드로클로라이드); 관상 혈관확장제(포스테딜, 아자클로르진 하이드로클로라이드, 크로모나르 하이드로클로라이드, 클로니트레이트, 딜티아젬 하이드로클로라이드, 디피리다몰, 드로프레닐아민, 에리트리틸 테트라니트레이트, 이소소르바이드 디니트레이트, 이소소르바이드 모노니트레이트, 리도플라진, 미오플라진 하이드로클로라이드, 믹시딘, 몰시도민, 니코란딜, 니페디핀, 니솔디핀, 니트로글리세린, 옥스프레놀올 하이드로클로 라이드, 펜트리니트롤, 페르헥실린 말레에이트, 프레닐아민, 프로파틸 나트레이트, 테로딜린 하이드로클로라이드, 톨라몰올, 베라파밀); 이뇨제(하이드로클로로티아지드 및 스피로놀락톤의 조합 생성물, 및 하이드로클로티아지드와 트리암테렌의 조합 생성물)을 포함한다.
본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 또는 방법은 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 에스테르, 및 사람에서 혈당 수준을 감소시키기 위한 하나 이상의 항당뇨병 의약을 포함할 수 있다. 유용한 항당뇨병 의약은 에너지 흡수를 감소시키거나 식욕을 억제하는 약물, 에너지 소모를 증가시키는 약물 및 영양물-분배제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 적합한 항당뇨병 의약은 설포닐우레아(예: 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 글리아밀리드, 글리클라지드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부리드, 글리벤클라미드, 톨라자미드 및 톨부타미드), 메글리티니드(예: 레파글리니드 및 나테글리니드), 비구아니드(예: 메트포르민 및 부포르민), 알파-글루코시다제 억제제(예: 아카르보즈, 미글리톨, 카미글리보세 및 보글리보세), 특정 펩타이드(예: 암린티드, 프람린티드, 엑센딘 및 GLP-1 효능성 펩타이드), 및 경구 투여가능한 인슐린 또는 이의 장 전달용 인슐린 조성물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일반적으로, 상술한 항당뇨병 의약의 총 용량은 단일 또는 2 내지 4회 분복 투여량으로서 0.1 내지 1,000 mg/일의 범위일 수 있다.
상술한 약제학적 또는 치료학적 제제 중의 어느 것의 2개, 3개, 4개 이상의 혼합물을 본 발명의 조성물 및 치료학적 조합물에 사용할 수 있다.
본 발명은 별개로 투여할 수 있는 활성 성분의 조합물을 사용한 치료에 의해 상술한 상태를 치료하는 것에 관한 것이므로, 본 발명은 또한 키트 형태의 별개의 약제학적 조성물을 결합시키는 것에 관한 것이다. 즉, 2개의 별개 단위가 합해진 키트가 고려되며; 여기서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 선택적인 화학식 I의 CB1 수용체 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 포함하며, 별개의 약제학적 조성물은 상술한 하나 이상의 콜레스테롤 저하 화합물을 포함한다. 당해 키트는 바람직하게는 별개의 성분들을 투여하기 위한 지침을 포함한다. 키트 형태는 특히, 별개의 성분들을 상이한 용량형(예: 경구 및 비경구)으로 투여하거나 또는 상이한 용량 간격으로 투여하여야 하는 경우에 유리하다.
여전히 다른 양태에서, 본 발명은 대사 증후군, 비만, 허리 둘레, 지질 프로파일, 인슐린 민감성, 신경세포염증 질환, 인지 장애, 정신병, 탐닉 행위, 위장 질환, 혈관 상태, 고지질혈증, 죽상경화증, 고콜레스테롤혈증, 시토스테롤혈증, 혈관 염증, 뇌졸중, 당뇨병, 및 심혈관 상태로 이루어진 그룹 중에서 선택된 질병 또는 상태를 치료하거나, 경감시키거나, 또는 완화시키고/시키거나 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 및 하나 이상의 콜레스테롤 저하 화합물을 상기 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 스테롤(들)의 수준을 감소시키는 방법을 제공한다.
포유동물에서 콜레스테롤의 장 흡수를 억제할 수 있는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 콜레스테롤 저하제를 포함하는 치료 조성물 및 치료학적 조합물은 상태, 예를 들면, 죽상경화증과 같은 혈관 상태, 고콜레스테롤혈증 및 시토스테롤혈증, 뇌졸중, 비만의 치료 및/또는 예방, 및 포유동물, 특히 사람에서 콜레스테롤의 혈장 수준을 저하시키는데 유용할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 조성물 및 치료학적 조합물은 스테롤 또는 5α-스타놀 흡수를 억제하거나, 또는 피토스테롤(예: 시토스테롤, 캄페스테롤, 스티그마스테롤 및 아베노스테롤) 및/또는 5α-스타놀(예: 콜레스타놀, 5α-캄페스타놀, 5α-시토스타놀), 콜레스테롤 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 스테롤의 혈장 농도를 감소시킬 수 있다. 혈장 농도는 이러한 치료가 요구되는 포유동물에게 하나 이상의 선택적인 CB1 수용체 길항제 및 하나 이상의 콜레스테롤 저하 화합물, 예를 들면, 상술한 스테롤 흡수 억제제를 포함하는 유효량의 하나 이상의 치료 조성물 또는 치료학적 조합물을 투여함으로써 감소시킬 수 있다. 스테롤 또는 5α-스타놀의 혈장 농도에 있어서의 감소는 약 1 내지 약 70%, 및 바람직하게는 약 10 내지 약 50 퍼센트의 범위일 수 있다. 혈청 총 혈액 콜레스테롤 및 총 LDL 콜레스테롤을 측정하는 방법은 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있으며, 예를 들면 본원에 참조로 인용된 PCT 제WO 99/38498호, 제 11면에 기술된 것들을 포함한다. 혈청중 다른 스테롤의 수준을 측정하는 방법은 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: H. Gylling et al., "Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population", J. Lipid Res. 40: 593-600 (1999)]에 기술되어 있다.
본 발명의 치료는 또한 혈관내 플라크 침착의 크기 또는 존재를 감소시킬 수 있다. 플라크 용적은 (IVUS)를 사용하여 측정하며, 여기서, 티니 초음파 프로브는 동맥 내로 삽입되어 직접 영상화하고 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 방식으로 죽상경화증 플라크의 크기를 측정하도록 한다.
실시예 1, 2, 4, 6, 7, 9, 19, 및 10의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00062
Figure 112007040529528-PCT00063
단계 1:
미가공된 2-(4-클로로페닐)옥시란 i(10.1 g, 65.4 mmol)을 N-메틸에탄올아민(7.36 g, 98.1 mmol)에 가하였다. 반응 혼합물을 130℃까지 가온시키고 15시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 실온(약 21℃)로 냉각시키고 실리카겔 크로마토그래피(8% MeOH/CH2Cl2)로 직접 정제하여 디올 ii(13.1 g, 57.2 mmol)를 수득하였다.
단계 2:
0℃에서 CHCl3 (110 mL)중 디올 ii (13.1 g, 57.2 mmol)의 용액에 CHCl3 (100 mL) 중의 SOCl2(57mL)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. SOCl2 용액의 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 가열하고 환류시키고 3.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 진공하에 농축시켰다. 수득되는 오일을 CH2Cl2에 넣고 포화된 수성 NaHCO3로 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고 합한 CH2Cl2 층을 물 및 염수로 세척한 후, 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켜 화합물 iii(14.2 g, 53.2 mmol)을 수득하였다. 클로라이드 iii을 직접 사용하거나, 또는 이의 HCl 염으로 전환시켰다. 클로라이드 iii을 CH2Cl2속에 용해하고 과량의 2N HCl/디에틸 에테르를 가하여 클로라이드 iii의 HCl 염을 제조하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 제거하여 클로라이드 iii의 HCl 염을 고체로서 수득하였다.
단계 3:
프로피오니트릴(40 mL)중 화합물 iii (3.27 g, 12.3 mmol)의 용액에 2,4-디클로로아닐린(5.97 g, 36.9 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 가온하여 환류시키고 18시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 피페라진 실시예 2의 화합물(2.92 g, 8.21 mmol)을 수득하였다.
단계 4:
실온에서 디클로로에탄(27 mL)중 피페라진 실시예 2의 화합물(2.92 g, 8.21 mmol)의 용액에 Proton-Sponge®(1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌; 알드리히(Aldrich)로부터 시판)(0.52 g, 2.46 mmol) 및 1-클로로에틸클로로포르메이트 (2.35 g, 16.4 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 가온시켜 환류시키고 21시간 동안 교반하였다. 디클로로에탄을 진공 속에서 제거한 후 MeOH (30 mL)를 가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 가온하여 환류시키고 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 수득되는 오일을 CH2Cl2내로 넣었다. 포화된 수성 NaHCO3를 가하고, 혼합물을 격렬하게 교반한 후, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 합하고 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하며 진공하에 농축시켜 피페라진 실시예 1의 화합물(2.11 g, 6.19 mmol)을 수득하였다.
단계 5:
디클로로에탄(1.3 mL)중 피페라진 실시예 1의 화합물(0.135 g, 0.33 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.07 g, 0.66 mmol), 벤즈알데하이드(0.052 g, 0.49 mmol), 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.14 g, 0.66 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. CH2Cl2를 가하고, 용액을 포화된 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키며, 여과하고 진공하에 농축시켜 잔사를 수득하고 이를 CH2Cl2중 과량의 PS-TsOH 수지상에 흡착시켰다. 2시간 후, 수지를 여과하고 CH2Cl2 및 MeOH로 세척하였다. 이후에 수지를 7N NH3ZMeOH로 1시간 동안 교반하고, 여과하며 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 실시예 19의 화합물(0.086 g, 0.20 mmol)을 수득하였다.
단계 6:
디클로로에탄(1 mL)중 피페라진 실시예 1의 화합물(0.10 g, 0.24 mmol)의 용액에 TEA(예: 트리에틸아민) (0.09 g, 0.96 mmol) 및 벤젠설포닐 클로라이드(0.05 g, 0.3 mmol)를 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 수득되는 잔사를 실리카 겔 제조 플레이트 TLC (예: 박층 크로마토그래피)(2000㎛, 20% EtOAc/헥산)로 정제하여 설폰아미드 실시예 6의 화합물(0.11 g, 0.22 mmol)을 수득하였다.
단계 7:
0℃에서 CH2Cl2 (1.7 mL)중 피페라진 실시예 1의 화합물(0.14 g, 0.33 mmol)의 용액에 TEA (0.10 g, 0.10 mmol)에 이어 벤조일 클로라이드(0.05 g, 0.37 mmol)를 가하였다. 빙욕을 실온으로 서서히 가온되도록 하고, 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. CH2Cl2를 가하고, 혼합물을 물 및 염수로 세척하며, 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켰다. 수득되는 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 아미드 실시예 4의 생성물(0.13 g, 0.29 g)을 수득하였다.
단계 8:
디클로로에탄(2 mL)중 피페라진 실시예 1의 화합물(0.18 g, 0.45 mmol)의 용 액에 TEA(0.14 g, 1.3 mmol)에 이어 사이클로헥실이소시아네이트(0.08 g, 0.67 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 가온하여 환류시키고 17시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. CH2Cl2를 가하고 용액을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며 진공하에 농축시켰다. 수득되는 잔사를 실리카 겔 제조 플레이트 TLC (2000 ㎛, 30% EtOAc/헥산)로 정제하여 우레아 실시예 7의 화합물(0.19 g, 0.41 mmol)을 수득하였다.
단계 9:
에탄올(13 mL)중 벤즈알데하이드(2.00 g, 18.8 mmol)의 용액에 하이드록실 아민 하이드로클로라이드(2.61 g, 37.6 mmol) 및 피리딘 (3.8 mmol)을 가하였다. 용액을 가온하여 환류시키고 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 수득되는 잔사를 CH2Cl2속에 넣고 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켜 페닐옥심 (2.0 g, 16.5 mmol)을 수득하였다. 페닐옥심을 DMF(예: 디메틸포름아미드) (55 mL)에 넣고, N-클로로석신이미드(2.43 g, 18.2 mmol)를 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 23시간 동안 교반한 후 물을 가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켜 벤조하이드록시모일 클로라이드를 수득하고 이를 직접 사용하였다.
CH2Cl2 (4 mL)중 피페라진 실시예 1의 화합물(0.50 g, 1.21 mmol)에 디이소 프로필에틸아민 (0.55 g, 4.23 mmol) 및 상술한 바와 같이 제조한 벤조하이드록시모일 클로라이드(0.28 g, 1.81 mmol)를 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 교반한 후 CH2Cl2를 가하였다. 이후에, 용액을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 및 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산)로 정제하여 아미드옥심 실시예 9의 화합물(0.44 g, 0.95 mmol)을 수득하였다.
단계 10:
톨루엔(0.5 mL)중 아미드옥심 실시예 9의 화합물(0.074 g, 0.15 mmol)의 용액에 50% 수성 NaOH (0.5 mL), 메틸 요오다이드(0.04 g, 0.30 mmol), 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(0.003 g, 0.007 mmol)를 가하였다. 수득되는 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 물을 가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켰다. 수득되는 잔사를 실리카 겔 제조 플레이트 TLC (2000㎛, 10% EtOAc/헥산)로 정제하여 O-메틸아미드옥심 실시예 10의 화합물(0.05 g, 0.10 mmol)을 수득하였다.
실시예 3의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00064
실시예 3의 화합물을 실시예 1의 화합물로부터 실시예 4의 화합물을 제조하는데 사용한 것과 유사한 과정을 사용하나, 아세틸 클로라이드를 벤조일 클로라이드대신에 단계 7 (상기)에서 사용하여 제조하였다.
실시예 5의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00065
실시예 5의 화합물을 실시예 1의 화합물로부터 실시예 6의 화합물을 제조하는데 사용한 것과 유사한 과정을 사용하나, 메탄설포닐 클로라이드를 벤젠설포닐 클로라이드대신에 단계 6(상기)에서 사용하여 제조하였다.
실시예 8의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00066
실시예 8의 화합물을 실시예 1의 화합물로부터 실시예 7의 화합물을 제조하 는데 사용한 것과 유사한 과정을 사용하나, 페닐이소시아네이트를 사이클로헥실이소시아네이트대신에 단계 8(상기)에서 사용하여 제조하였다.
실시예 11의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00067
실시예 11의 화합물을 실시예 1의 화합물로부터 실시예 19의 화합물을 제조하는데 사용한 것과 유사한 과정을 사용하나, 3,4-디플루오로벤즈알데하이드를 벤즈알데하이드대신에 반응식 2, 단계 5(상기)에서 사용하여 제조하였다.
실시예 12의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00068
실시예 12의 화합물을 실시예 19의 화합물을 제조하는데 사용한 것과 유사한 과정을 사용하나, 반응식 1, 단계 3(상기)에서, 화합물 iii의 HCl 염을 화합물 iii 대신에 사용하고, 2-클로로아닐린을 2,4-디클로로아닐린대신에 사용하고, 아세토니트릴을 프로피오니트릴대신에 사용하며, Nal(1 당량) 및 디이소프로필에틸아민(3 당량)을 가하고, 반응식 2, 단계 5(상기)에서, 3,4-디플루오로벤즈알데하이드를 벤즈알데하이드대신에 사용하여 제조하였다.
실시예 13의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00069
실시예 13의 화합물을 실시예 19의 화합물을 제조하는데 사용한 것과 유사한 과정을 사용하나, 반응식 1, 단계 3(상기)에서, 화합물 iii의 HCl 염을 화합물 iii 대신에 사용하고, 3-클로로아닐린을 2,4-디클로로아닐린대신에 사용하고, 아세토니트릴을 프로피오니트릴대신에 사용하며, Nal(1 당량) 및 디이소프로필에틸아민(3 당량)을 가하고, 반응식 2, 단계 5(상기)에서, 3,4-디플루오로벤즈알데하이드를 벤즈알데하이드대신에 사용하여 제조하였다.
실시예 14의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00070
실시예 14의 화합물을 실시예 19의 화합물을 제조하는데 사용한 것과 유사한 과정을 사용하나, 반응식 1, 단계 3(상기)에서, 4-클로로아닐린을 2,4-디클로로아닐린대신에 사용하고, 아세토니트릴을 프로피오니트릴대신에 사용하며, Nal를 가하고, 반응식 2, 단계 5(상기)에서, 3,4-디플루오로벤즈알데하이드를 벤즈알데하이드대신에 사용하여 제조하였다.
실시예 15의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00071
실시예 15의 화합물을 실시예 19의 화합물을 제조하는데 사용한 것과 유사한 과정을 사용하나, 반응식 1, 단계 3(상기)에서, 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아민을 2,4-디클로로아닐린 대신에 사용하고, 아세토니트릴을 프로피오니트릴대신에 사용하며, Nal(1 당량) 및 디이소프로필에틸아민(3 당량)을 가하고, 반응식 2, 단계 5(상기)에서, 3,4-디플루오로벤즈알데하이드를 벤즈알데하이드대신에 사용하여 제조하였다.
실시예 16의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00072
실시예 16의 화합물을 실시예 19의 화합물을 제조하는데 사용한 것과 유사한 과정을 사용하나, 반응식 1, 단계 3(상기)에서, 2,4-디메톡시아닐린을 2,4-디클로로아닐린대신에 사용하고, 아세토니트릴을 프로피오니트릴대신에 사용하며, Nal(1 당량) 및 디이소프로필에틸아민(3 당량)을 가하고, 반응식 2, 단계 5(상기)에서, 3,4-디플루오로벤즈알데하이드를 벤즈알데하이드대신에 사용하여 제조하였다.
실시예 17의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00073
실시예 17의 화합물을 실시예 4의 화합물을 제조하는데 사용한 것과 유사한 과정을 사용하나, 반응식 1, 단계 3(상기)에서, 화합물 iii의 HCl 염을 화합물 iii 대신에 사용하고, 4-클로로아닐린을 2,4-디클로로아닐린대신에 사용하고, 아세토니트릴을 프로피오니트릴대신에 사용하며, Nal(1 당량) 및 디이소프로필에틸아민(3 당량)을 가하여 제조하였다.
실시예 18의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00074
실시예 18의 화합물을 실시예 4의 화합물을 제조하는데 사용한 것과 유사한 과정을 사용하나, 반응식 1, 단계 3(상기)에서, 화합물 iii의 HCl 염을 화합물 iii 대신에 사용하고, 4-클로로아닐린을 2,4-디클로로아닐린대신에 사용하고, 아세토니트릴을 프로피오니트릴대신에 사용하며, Nal(1 당량) 및 디이소프로필에틸아민(3 당량)을 가하고, 단계 7(상기)에서, 3,4-디플루오로벤조일 클로라이드를 벤조일 클로라이드대신에 사용하여 제조하였다.
실시예 20 내지 110의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00075
Figure 112007040529528-PCT00076
Figure 112007040529528-PCT00077
Figure 112007040529528-PCT00078
Figure 112007040529528-PCT00079
실시예 20 내지 110의 화합물을 동일한 합성 시도를 사용하여 하기 방법으로 제조하였다.
Figure 112007040529528-PCT00080
상술한 바와 같이 제조한 피페라진 실시예 1의 화합물(0.72 g, 2.1 mmol) 및 Me4N(OAc)3BH (1.11g, 4.2 mmol)을 1% 아세트산/디클로로에탄(DCE) 용액(100 mL)속에 용해하였다. 수득되는 혼합물의 분취량(1 mL)을 96웰의 깊은 웰 폴리프로필렌 미세역가 플레이트에 가하였다. 이후에, 각각의 웰에 96개의 상이한 알데하이드 또는 케톤중 하나(하기 표 I에 나타냄)(MeCN중 1.0 M 용액, 150μL)를 TECAN 액체 핸들러(handler)를 통해 가하였다.
Figure 112007040529528-PCT00081
Figure 112007040529528-PCT00082
Figure 112007040529528-PCT00083
Figure 112007040529528-PCT00084
Figure 112007040529528-PCT00085
Figure 112007040529528-PCT00086
Figure 112007040529528-PCT00087
Figure 112007040529528-PCT00088
이후에 플레이트를 밀봉하고 실온에서 3일 동안 진탕시켰다. MP-TsOH 수지[즉, 거대다공성 수지는 톨루엔설폰산 그룹으로 작용성화시켰다: 아르고나우트 테크놀로지스, 인코포레이티드(Argonaut Technologies, Inc.)에서 시판](100 mg)을 플레이트의 각각의 웰에 가하였다. 이후에, 플레이트를 재밀봉시키고 2시간 동안 진탕시켰다. 플레이트의 바닥을 개방하고 각각의 웰로부터의 여액을 96-웰 플레이트의 상응하는 2mL들이 웰에 수집하였다. 각각의 웰내 수지를 CH2Cl2(4X)에 이어서 MeOH(3X)로 세척하였다. 이후에, 플레이트의 바닥을 재밀봉시키고 2N NH3ZMeOH (1.5 mL)의 분취량을 각각의 웰에 가하여 MP-TsOH 수지에 결합된 조 생성물을 제거하였다. 플레이트를 밀봉하고 2시간 동안 진탕시켰다. 플레이트의 바닥을 개방하고 각각의 웰로부터의 여액을 96-웰 플레이트의 상응하는 2mL 들이 웰속에 수집하였다. 각각의 웰내 수지를 MeOH(1X)로 세척하였다. 각각의 웰로부터의 분취량을 LC/MS 분석을 위해 제거하였다. 각각의 웰로부터의 나머지 용액을 TECAN 액체 핸들러를 사용하여 96 상응하는 2-드람 바아-코드된 바이알(2-dram bar-coded vial)로 이동시켰다. 이후에, 용매를 SPEEDVAC 원심분리기를 사용하여 각각의 바이알로부터 제거하여 조 생성물 I을 수득하였다.
LC/MS 분석은, 대부분의 조 생성물 I이 출발 피페라진 실시예 1의 화합물중 10 내지 40%를 함유하였음을 나타내었다. 목적 생성물은 또한 TLC(예: 박층 크로마토그래피) 분석에 의해 여액중에 존재하는 것으로 측정되었다. 이후에, 여액을 TECAN 액체 핸들러에 의해 대략 100mg의 MP-TsOH 수지를 함유하는 96 상응하는 보단 미니블록(BOHDAN 분IBLOCK) 카트릿지로 이전시켰다. 카트릿지를 밀봉시키고 20시간동안 진탕시켰다. 이후에, 용매를 각각의 카트릿지로부터 진공하에 제거하고 수지를 각각의 카트릿지 속에서 CH2Cl2 (3X) 및 MeOH (3X, 1.5 mL)로 세척하였다. 3.5 N NHs/MeOH-THF (1:1) 용액(1.5 mL)을 각각의 카트릿지내 수지에 가하여 MP-TsOH 수지에 결합된 조 생성물을 제거하였다. 카트릿지를 밀봉시키고 20시간 동안 진탕시켰다. 각각의 카트릿지로부터의 용매를 여과로 수집하고 각각의 카트릿지내 수지를 7N NH3ZMeOH (1.5 mL)로 8시간 동안 처리하였다. 용매를 여과로 제거하고 여액을 96 상응하는 2-드람 바아-코드된 바이알 속에서 합하였다. 분취량 형태의 각각의 바이알을 LC/MS로 분석하고, 각각의 바이알로부터의 잔류 용매를 진공하에 제거하여 조 생성물 II를 수득하였다.
생성물 I로부터 MP-TsOH 수지를 보단 미니블록(BOHDAN MINIBLOCK)의 96 상응하는 카트릿지에 플레이트로부터의 MeOH와 함께 손으로 이동시켰다. 이후에, 각각의 카트릿지로부터의 용액을 여과로 제거하고 각각의 카트릿지내 수지를 MeOH/THF (1:1, 18시간, 1.5 mL)중 3.5 N NH3로 처리하였다. 각각의 카트릿지로부터의 여액을 수집하고 각각의 카트릿지내 수지를 다시 MeOH/THF(1:1, 8시간, 1.5 mL)중 3.5N NH3로 처리하였다. 여액을 상응하는 생성물 I과 합하고 각각의 합한 여액으로부터의 분취량을 LC/MS 분석을 위해 제출하였다. 각각의 샘플로부터의 용매를 진공하에 제거하여 생성물 III을 수득하였다.
생성물 II를 충분한 양의 목적 생성물이 생성물 II에 존재하는지에 대한 LC/MS 분석으로 측정하는 경우 생성물 III에 가하였다. 합한 생성물을 DCE/MeCN(즉, 디클로로에탄/아세토니트릴, 1:1, 3 mL)와 함께 PS-NCO 수지(이소시아네이트 그룹으로 작용성화시킨 폴리스티렌; 아르고나우트 테크놀로지스, 인코포레이티드로부터 시판)(6 당량)을 함유하는 96 상응하는 보단 미니블록 카트릿지에 이전시켰다. 카트릿지의 뚜껑을 닫고 3일 동안 진탕시켰다. 생성물을 개개의 바이알내로 여과하고 수지를 DCE/MeCN (1:1 , 2X, 0.5 mL)로 세척하였다. 각각의 바이알로부터의 분취량을 LC/MS 분석을 위해 제거하고, 잔류 용매를 SPEEDVAC 원심분리기를 사용하여 제거하여 목적 생성물인, 실시예 20 내지 110의 화합물을 수득하였다.
실시예 111 내지 154 및 171의 생성물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00089
Figure 112007040529528-PCT00090
Figure 112007040529528-PCT00091
실시예 111 내지 154 및 171의 화합물을 하기 유사한 합성 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112007040529528-PCT00092
피페라진 실시예 1의 화합물(1 mL, 0.023 mmol)의 디클로로에탄: 아세토니트릴(1:1) 스톡 용액(stock solution)을 깊은 웰 폴리프로필렌 미세역가 플레이트의 48 웰에 가하였다. 디클로로메탄(0.14 mL, 0.07 mmol)중 각각의 개개 이소시아네이트 (RNCO)의 0.5 M 스톡 용액(하기 표 II)을 플레이트에 가하고, 이후에, 이를 밀봉하여 25℃에서 20시간 동안 진탕시켰다. 용액을 폴리프로필렌 프릿(frit)을 통해 PS-이소시아네이트 수지(예: 이소시아네이트 그룹으로 작용성화시킨 폴리스티렌 수지, 아르고나우트 테크놀로지스, 인코포레이티드로부터 시판)(0.046 g, 0.07 mmol) 및 PS-트리스아민 수지(예: 트리스-(2-아미노에틸) 아민 그룹으로 작용성화시킨 폴리스티렌 수지, 아르고나우트 테크놀로지스, 인코포레이티드로부터 시판)(0.042 g, 0.18 mmol)을 함유하는 제2 미세역가 플레이트내로 여과하였다. 상단 플레이트를 MeCN(아세토니트릴)(0.5 mL/웰)로 세척한 후, 플레이트를 제거하고, 하단 플레이트를 밀봉한 후 16시간 동안 25℃에서 진탕시켰다. 이후에, 용액을 폴리프로필렌 프릿을 통해 96-웰 수집 플레이트내로 여과하였다. 상단 플레이트의 웰을 MeCN(0.5 mL/웰)으로 세척하고 상단 플레이트를 제거하였다. 수집 플레이트내 수득되는 용액을 바이알내로 이전시키고 용매를 SPEEDVAC을 사용하여 진공하에서 제거하였다. 수득되는 샘플을 LC/MS로 평가하고 순도가 >70%인 것들은 상기에 나 열하였다.
Figure 112007040529528-PCT00093
Figure 112007040529528-PCT00094
Figure 112007040529528-PCT00095
Figure 112007040529528-PCT00096
Figure 112007040529528-PCT00097
Figure 112007040529528-PCT00098
실시예 155 내지 170 및 172 내지 233의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00099
Figure 112007040529528-PCT00100
Figure 112007040529528-PCT00101
Figure 112007040529528-PCT00102
Figure 112007040529528-PCT00103
실시예 155 내지 170 및 172 내지 233의 화합물을 다음의 유사한 합성 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112007040529528-PCT00104
PS-EDC 수지(예: EDC - 1- (디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드로 작용성화된 폴리스티렌 - 폴리머 래보러토리스(Polymer Laboratories)로부터 시판)(0.082 g, 1.42 mmol)를 깊은 웰 폴리프로필렌 미세 역가 플레이트의 96 웰에 가한 후 피페라진 실시예 1의 화합물(0.021 mmol)의 MeCN/THF (3:2) 스톡 용액 (1 mL) 및 HOBt(즉, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트)(0.031 mmol)를 가하였다. 각각의 개개 산(RCOOH)(하기 표 III 참조)(0.042 mL, 0.042 mmol)의 1M 스톡 용액을 웰에 가하고, 이후에 이를 밀봉하여 25℃에서 18시간 동안 진탕시켰다. 용액을 폴리프로필렌 프릿을 통해 PS-이소시아네이트 수지(3 당량, 0.07 mmol) 및 PS-트리스아민 수지(8 당량, 0.17 mmol)을 함유하는 제2의 미세역가 플레이트내로 여과하였다. 상단 플레이트를 MeCN(0.5 mL/well)으로 세척한 후, 플레이트를 제거하고, 하단 미세역가 플레이트를 밀봉한 후 25℃에서 16시간 동안 진탕시켰다. 용액을 폴리프로필렌 프릿을 통해 96-웰 여과 플레이트내로 여과하였다. 이후에, 상단 플레이트의 웰을 MeCN (0.5 mL/웰)으로 세척하고 플레이트를 제거하였다. 수집 플레이트내 수득되는 용액을 바이알로 이전시키고 용매를 SPEEDVAC을 사용하여 진공하에 제거하였다. 수득되는 샘플을 LCMS로 평가하고 순도가 >70%인 것들을 상기 나타낸다.
Figure 112007040529528-PCT00105
Figure 112007040529528-PCT00106
Figure 112007040529528-PCT00107
Figure 112007040529528-PCT00108
Figure 112007040529528-PCT00109
Figure 112007040529528-PCT00110
Figure 112007040529528-PCT00111
Figure 112007040529528-PCT00112
Figure 112007040529528-PCT00113
Figure 112007040529528-PCT00114
실시예 234 내지 246의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00115
단계 1:
Figure 112007040529528-PCT00116
에탄올아민(3 g), 3,4-디플루오로벤즈알데하이드(7 g), 및 MgSO4 (15 g)를 CH2Cl2에 넣고(take up) 25℃에서(4시간)로 교반하였다. 용액을 여과하고 농축시킴으로써 점성 오일로서 이민을 제공하였다. 이민을 MeOH에 넣고 0℃에서로 냉각시켰다. 나트륨 보로하이드라이드(1.9 g)를 0℃에서 부분으로 가하였다. NaBH4를 첨가한 후, 반응물을 25℃에서로 가온시키고 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl(수성)로 퀀칭(quenching)시켰다. 혼합물을 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔사를 Et2O로 추출하였다. 수성 층을 O℃로 냉각시키고 NaOH 펠렛(pH = 11 내지 12)을 첨가하여 염기성화하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 CH2Cl2 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켜 아미노-알코올 (6.5 g, 70 %)을 점성 오일로서 수득하였다.
단계 2:
Figure 112007040529528-PCT00117
아미노-알코올 (390 mg), 브로모-케톤(500 mg), 및 K2CO3 (380 mg)를 CH3CN 속에 넣고 25℃에서(19 시간)에서 교반하였다. 용액을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 및 물사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하였다. 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 박층 제조 크로마토그래피(CH2Cl2중 10 % EtOAc, SiO2)를 통해 정제하여 610 mg (90%)의 케토-알코올을 오일로서 수득하였다.
단계 3:
Figure 112007040529528-PCT00118
케토-알코올 (610 mg)을 MeOH속에 넣었다. 나트륨 보로하이드라이드 (90 mg)를 가하고, 용액을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용액을 NaHCO3(수성)로 퀀칭시키고 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켜 540 mg (88 %)의 디올을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4:
Figure 112007040529528-PCT00119
디올 (540 mg) 및 SOCl2 (493 mg)를 DCE에 넣고 4시간(85℃에서) 동안 환류시켰다. 용액을 CH2Cl2로 희석시키고 포화된 NaHCO3(수성)로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSC4)시키고, 여과하며, 농축시켜 디-클로로-아민을 황색 오일로서 수득하였다. 당해 물질을 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 5:
Figure 112007040529528-PCT00120
디클로로-아민 (200 mg) 및 2,4-디클로로아닐린 (269 mg)을 EtCN(예: 프로피오니트릴)에 넣고 110℃에서(18 시간)에서 가열하였다. 용액을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 포화된 NaHCO3(수성)사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조(MgSOO4)시켰다. 여과 및 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 박층 제조 크로마토그래피 (헥산중 15% EtOAc, SiO2)로 정제하여 24 mg (10 %)의 실시예 234의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
다음 실시예의 화합물들을 반응식 6에 기술된 바와 동일한 과정에 따라 표 IV에 요약된 적절한 시약을 사용하여 제조하였다. 표 IV의 브로모케톤은 알드리히(Aldrich) 또는 아크로스(Acros)로부터 시판된다.
Figure 112007040529528-PCT00121
Figure 112007040529528-PCT00122
Figure 112007040529528-PCT00123
실시예 247의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00124
단계 1:
Figure 112007040529528-PCT00125
알데하이드 (2 g) 및 CH2I2 (1.8 mL)를 THF(40 mL)속에 넣고 0℃에서로 냉각시켰다. 메틸리튬-LiBr 착물(20 mL의 Et2O중 1.5 M 용액)을 반응물에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음속에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 여과하고 농축시켜 에폭사이드(2.2 g, 100 %)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2:
Figure 112007040529528-PCT00126
에폭사이드 (2.4 g) 및 아미노-알코올 (2.97 g)을 대략 100℃(18 시간)에서 가열하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(3/1 CH2Cl2/아세톤, SiO2)로 정제하여 3 g (58 %)의 디올을 이성체의 혼합물로서 수득하였다.
단계 3:
Figure 112007040529528-PCT00127
디올(250 mg) 및 SOCl2 (0.2 mL)의 혼합물을 DCE 속에 넣고 70℃에서 45분 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고 CH2Cl2 및 1N NaOH(수성)사이에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켜 187 mg (67 %)의 디클로로-아민을 황색 오일로서 수득하였다. 당해 물질을 어떠한 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 4:
Figure 112007040529528-PCT00128
디클로로-아민 (187 mg), 2,4-디클로로아닐린 (242 mg), 및 NaI (50 mg)을 EtCN 속에 넣고 100℃(19 시간)에서 가열하였다. 용액을 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 및 1N NaOH(수성) 사이에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켰다. 물질은 목적한 생성물 및 폐환되지 않은 중간체를 함유하였다. 잔사를 EtCN속에 넣고 NaI(50 mg)를 가하였 다. 용액을 100℃(18 시간)에서 가열하였다. 용액을 앞에서와 같이 후처리하였다. 박층 제조 크로마토그래피 (9/1 헥산/아세톤, SiO2)로 정제하여 47 mg (20 %)의 실시예 247의 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 248의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00129
피페라진 실시예 248의 화합물을 3-클로로스티렌 옥사이드(단계 1, 반응식 7에 따라 제조)를 상기 반응식 7의 단계 2에서 피리딜 에폭사이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 247의 화합물을 제조하기 위해 사용된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 249의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00130
NH 피페라진 실시예 1의 화합물(100 mg), Ph3Bi (385 mg), Cu(OAc)2 (106 mg), 및 Et3N (0.12 mL)을 톨루엔에 넣고 115℃(18 시간)에서 가열하였다. 용액을 여과하고 농축시켰다. 박층 제조 크로마토그래피 (10/1 헥산/Et2O, SiO2)로 정제하여 78 mg (64 %)의 실시예 249의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 250의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00131
NH 피페라진 실시예 1의 화합물(540 mg) 및 이사토닉 무수물(410 mg)을 25℃에서(18 시간)에서 교반하였다. 추가의 이사토닉 무수물을 가하고(400 mg), 혼합물을 60℃(18 시간)에서 교반하였다. 용액을 EtOAc 및 물사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 여과 및 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피(1/1 EtOAc/헥산, SiO2)를 통해 정제하여 268 mg (37 %)의 실시예 250의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다
실시예 251 내지 253의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00132
NH 피페라진 실시예 1의 화합물(220 mg), EDC (즉, 1-(3- 디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드) (245 mg), HOBT (예: 1-하이드록시벤조트리아졸) (172 mg), 산(108 mg), 및 iPr2NEt (206 mg)를 CH3CN 속에 넣고 25℃(18 시간)에서 교반하였다. 용액을 EtOAc 및 1N NaOH(수성)사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 여과하고 농축시켜 고체를 수득하였다. 고체를 Et2O로 연마하였다. 백색 고체를 수집하고 건조시켜 125 mg (42 %)의 실시예 251의 화합물을 수득하였다.
다음 실시예의 화합물들은 적절한 시약을 사용하여 반응식 10에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 표 V에서 카복실산은 둘다 이의 전문이 참조로 인용된 제WO 00/66558호 또는 미국 특허 제6,391,865호에 기술된 방법으로 제조하였다.
Figure 112007040529528-PCT00133
실시예 254의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00134
실시예 254의 화합물을 실시예 251의 화합물로부터 반응식 8에서 상기 기술된 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 255의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00135
실시예 251의 화합물(40 mg)을 THF속에 25℃에서 넣었다. NaH(15 mg의 오일중 60 중량%의 분산액)를 가하였다. 10 내지 15분 후, 벤질 브로마이드(30 mg)를 가하고, 용액을 25℃(18 시간)에서 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔사를 EtOAc 및 물사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 박층 제조 크로마토그래피(CH2Cl2중 5 % MeOH, SiO2)로 정제하여 14 mg (29 %)의 N-벤질 유사체 실시예 255의 화합물을 오일로서 수득하였다.
실시예 256의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00136
단계 1:
Figure 112007040529528-PCT00137
에틸 아세토아세테이트(7.5 g, 58 mmol) 및 O-벤질 하이드록실 아민 (7.1 g, 58 mmol), 및 MgSO4 (5 g)을 벤젠속에 넣고 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 여과하고 농축시켜 옥심을 수득하였다.
단계 2:
Figure 112007040529528-PCT00138
옥심 (1.0 g, 4.25 mmol)을 CH3CN (8 mL) 속에 넣고 O℃에서로 냉각시켰다. SnCl4 (4.3 ml, CH2Cl2중 1.0 M)를 당해 용액에 0℃에서 적가하였다. 당해 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 포화된 Na2CO3(수성)로 퀀칭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 여과하고 농축시켜 무색 오일을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피(3/1 헥산/EtOAc, SiO2)로 정제하여 415 mg (35 %)의 엔아미드를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3:
Figure 112007040529528-PCT00139
엔아미드(415 mg, 1.5 mmol) 및 Cu(OAc)2 (400 mg)를 피리딘 속에 넣었다. 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 및 10% NH4OH (수성)사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피(9/1 헥산/EtOAc, SiO2)로 정제하여 330 mg (80%)의 피라졸을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4:
Figure 112007040529528-PCT00140
에스테르(545 mg, 1.99 mmol) 및 1N NaOH (수성)을 옥산/EtOH속에 넣엇다. 당해 용액을 75℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시켰다. 용액을 1M HCl(수성)(pH = 2 내지 3)로 산성화하였다. 수득되는 백색 침전물을 수집하고 고 진공하에 건조시켰다. 산을 백색 분말(314 mg, 64 %)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.07 (s, 3시간), 2.46 (s, 3 시간), 5.26 (s, 2 시간), 7.25 - 7.37 (m, 5 시간). C13H15O3N (MH+)에 대한 HRMS 계산치: 247.1083; 실측치: 247.1089.
단계 5:
Figure 112007040529528-PCT00141
실시예 257 내지 262의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00142
단계 1:
Figure 112007040529528-PCT00143
4-클로로-신남산(30 g) 및 Et3N (18.3 g)를 THF(300 mL)속에 0℃에서 넣었다. 에틸 클로로포르메이트 (17.3 mL)를 O℃에서 적가하였다. 슬러리를 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. Et3NHCl을 여과로 제거하고, 여액을 냉 수내로 직접 여과 하였다. 여액을 냉 THF로 세척하였다. 용액을 빙욕내에 두고, NaBH4 (13.2 g)를 부분으로 가하였다(가스 방출). 빙욕을 제거하고, 수득되는 용액을 25℃에서 (16 시간)에서 교반하였다. 반응물을 2M HCl(수성)로 퀀칭시켰다. 디에틸 에테르를 가하고, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 수성 층을 Et2O로 추출하고 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2중 15 % EtOAc, SiO2)로 정제하여 23.5 g(85 % 수율)의 알코올을 오일로서 수득하고 이는 서서히 고화되었다.
단계 2:
Figure 112007040529528-PCT00144
알코올 (23.5 g) 및 Na2COs (17.8 g)를 CH2Cl2(300 mL) 속에 넣고 0℃(기계적 교반기)로 냉각시켰다. m-CPBA (즉, m-클로로퍼옥시벤조산) (38g)을 0℃에서 부부으로?가하였다. 혼합물을 25℃로 가온하고 당해 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 용액을 10% Na2S2O3(수성) 및 포화된 NaHCO3(수성)로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2중 15 % EtOAc, SiO2)로 정제하여 16.5g(64 %)의 라세믹 에폭사이드를 오일로서 수득하였다.
단계 3:
Figure 112007040529528-PCT00145
나트륨 하이드라이드 (4.3 g)를 DMF(100 mL)속에 -20℃에서 현탁시켰다. 에폭시-알코올 (16.5 g)을 가하고, 반응 혼합물을 -20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 요오도메탄(19 g)을 -20℃에서 가하고, 수득되는 반응 혼합물을 당해 온도에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온시키고 당해 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물의 혼합물에 부었다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하여 메틸 에테르(14.6 g, 82 %)를 수득하였다. 당해 물질을 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 4:
Figure 112007040529528-PCT00146
메틸 에테르(14.6 g) 및 N-메틸-에탄올아민(5.5 g)을 순수하게(130℃, 24시간) 가열하였다. 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2, EtOAc, 이후에 EtOAc중 20 % MeOH, SiO2)로 정제하여 디올(15 g, 75 %)을 점성 오일로서 수득하였다.
단계 5:
Figure 112007040529528-PCT00147
디올 (7 g) 및 SOCl2 (4.7 mL)을 DCE (50 mL)속에 넣고 당해 용액을 100℃로 (3 시간) 가열하였다. 용액을 CH2Cl2 로 희석시키고 포화된 NaHCO3(수성)으로 퀀칭시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켜 디-클로로 아민 (7.2 g, 91 %)을 수득하였다. 당해 물질을 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 6:
Figure 112007040529528-PCT00148
디클로로-아민 (7.2 g) 및 2,4-디클로로아닐린 (11.5 g)을 프로피오니트릴(100℃에서, 24 시간) 속에서 가열하였다. 용액을 증발시켰다. 잔사를 EtOAc 및 2N NaOH(수성) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하였다. 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2중 2% MeOH에 이어 CH2Cl2 중의 10% 아세톤, SiO2)를 통해 정제하여 시스 및 트랜스 피페라진인, 실시예 257 및 258의 화합물(8.05 g, 85 % 10/1의 시스/트랜스 비)를 점성 오일로서 수득하였으며, 이는 정치시 고화되었다.
단계 7:
Figure 112007040529528-PCT00149
시스-N-메틸 피페라진 실시예 257의 화합물(2g), 양성자 스폰지(예: N,N,N',N'-테트라메틸나프탈렌-1,8-디아민) (0.32g), 및 1-클로로에틸-클로로포르메이트 (1.4 g)를 DCE (90℃에서, 20 시간)속에서 가열하였다. 용액을 농축시켰다. 잔사를 MeOH 속에 넣고 7시간 동안 환류하에 가열하였다. 용액을 증발시켰다. 잔사를 EtOAc 및 포화된 NaHCO3(수성)사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2중 5 % MeOH, SiO2)를 통해 정제하여 NH 피페라진 실시예 259의 화합물(1.3 g, 67 %)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 8:
Figure 112007040529528-PCT00150
NH-피페라진 실시예 259의 화합물(100 mg) 및 Et3N (34 mg)을 CH2Cl2속에 넣었다. MeSO2Cl (35 mg)을 가하고, 용액을 25℃(16시간)에서 교반하였다. 용액을 CH2Cl2로 희석시키고 1N NaOH(수성)로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켰다. 박층 제조 크로마토그래피(CH2Cl2중 2 % EtOAc, SiO2)로 정제하여 설폰아미드 실시예 260의 화합물(77 mg, 64 %)을 황색 오일로서 수득하였다.
다음 실시예의 화합물을 반응식 14의 단계 8에 따라 적절한 시약을 사용하여 제조하였다(표 VI)
Figure 112007040529528-PCT00151
Figure 112007040529528-PCT00152
실시예 263 내지 266의 화합물의 제조
실시예 263 내지 266의 화합물을 반응식 15에 나타낸 바와 같이, 반응식 14에 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure 112007040529528-PCT00153
표 VII에 나타낸 실시예의 화합물은 적절한 설포닐 클로라이드 및 반응식 15에 나타낸 피페라진 실시예 264로부터 반응식 14의 단계 8에 요약한 과정에 따라 제조하였다.
Figure 112007040529528-PCT00154
실시예 267 내지 270의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00155
NH-피페라진 실시예 259의 화합물(100 mg), 3,4-디플루오로벤즈알데하이드(40 mg), 및 Na(AcO)3BH (110 mg)를 CH2Cl2속에서 25℃로(16 시간) 교반하였다. 용액을 CH2Cl2로 희석시키고 1N NaOH(수성)로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시켰다. 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 제조 박층 크로마토그래피(CH2Cl2중 2 % EtOAc, SiO2)를 통해 정제하여 44 mg (33 %)의 실시예 267의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
반응식 16에 기술된 동일한 과정에 따라 하기 실시예의 화합물을 적절한 알데하이드로부터 제조하였다.
Figure 112007040529528-PCT00156
다음 실시예의 화합물을 반응식 15의 피페라진 실시예 264의 화합물과 반응식 16의 과정을 사용하여 제조하였다. 적절한 시약은 하기 나열한다(표 IX).
Figure 112007040529528-PCT00157
실시예 271 내지 272의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00158
NH-피페라진 실시예 259의 화합물(100 mg), EDC (99 mg), HOBT (69 mg), iPrNEt (67 mg), 및 산(48 mg)을 CH2Cl2속에 넣었다. 용액을 25℃에서 (16 시간) 교반하였다. 용액을 CH2Cl2로 희석시키고 1N NaOH(수성)로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켰다. 박층 제조 크로마토그래피(CH2Cl2중 5 % EtOAc, SiO2)로 정제하여 아미드 실시예 271의 화합물(20 mg, 14 %)을 무색 오일로서 수득하였다.
적절한 시약은 하기 나열한다(표 X).
Figure 112007040529528-PCT00159
실시예 273 내지 274의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00160
단계 1:
트랜스-피페라진 실시예 258의 화합물을 반응식 14, 단계 7에 앞서 기술된 바와 같이 NH 피페라진 실시예 273의 화합물로 전환시켰다.
단계 2:
NH 피페라진 실시예 273의 화합물 및 4-시아노벤즈알데하이드를 반응식 16에 기술된 과정에 따라 반응시켜 실시예 274의 화합물을 수득하였다.
실시예 275의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00161
실시예 275의 화합물을 상응하는 시스 이성체에 대해 기술된 과정을 사용하여 제조하였다(반응식 17).
실시예 276 내지 277의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00162
단계 1:
NH-피페라진 실시예 264 (108 mg)의 화합물을 CH2Cl2속에 넣었다. 삼브롬하붕소(0.13 mL)를 가하고, 수득되는 용액을 25℃에서 (16 시간) 교반하였다. 용액을 포화된 NaHCO3(수성)로 퀀칭시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켰다. 조 생성물 실시예 276의 화합물을 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2:
아미노-알코올 실시예 276의 화합물(460 mg) 및 4-메톡시벤즈알데하이드를 위에서 기술한 과정(반응식 18)에 따라 반응시켜 실시예 277의 화합물을 수득하였다.
실시예 278의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00163
N-벤질 피페라진 실시예 277의 화합물(160 mg) 및 NaH (46 mg, 60 중량% 오일 분산액)을 DMF속에 넣었다. 이후에, 4-플루오로-시아노벤젠 (100 mg)을 가하고 수득되는 용액을 25℃에서 (4 시간) 교반하였다. 반응물을 EtOAc 및 물사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 박층 제조 크로마토그래피 (5/1 헥산/EtOAc, SiO2)로 정제하여 4 mg (2 %)의 에테르 실시예 278의 화합물을 오일로서 수득하였다.
실시예 279 및 280의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00164
단계 1:
Figure 112007040529528-PCT00165
피페라진 실시예 257 (1.3 g)을 CH2Cl2속에 넣었다. 삼브롬화붕소(CH2Cl2 중의 17mL의 1.0M 용액)을 가하고, 용액을 25℃에서 (16 시간) 교반하였다. 용액을 CH2Cl2로 희석시키고 포화된 NaHCO3(수성)로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2 이후에 CH2Cl2 중의 10 EtOAc)로 정제하여 브로마이드(1.1 g, 70 %)를 수득하였다.
단계 2:
Figure 112007040529528-PCT00166
브로마이드 (1.2 g) 및 NaN3 (340 mg)를 DMSO 속에 넣고 25℃에서 (72 시간) 교반하였다. 용액을 Et2O 및 물사이에 분배하였다. 수성 층을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키며, 여과하고, 농축시켜 아지드(1 g, 94 %)를 수득하였다.
단계 3:
Figure 112007040529528-PCT00167
아지드(500 mg) 및 PPh3 (640 mg)를 THF (4 mL) 속에 넣고 환류(65℃에서)하에 2시간 동안 가열하였다. 물(4MmL)를 가하고, 혼합물을 40℃에서(16 시간) 교반하였다. 반응물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 및 물사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)하고시키고, 여과하며, 농축시켰다. 박층 제조 크로마토그래피 (CH2Cl2중 MeOH중 4% 7N NH3, SiO2)를 통해 정제하여 아민(340 mg, 88 %)을 수득하였다.
실시예 280.
실시예 281 및 282의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00168
아민 실시예 280 (160 mg) 및 Et3N (95 mg)를 CH2Cl2 속에 넣었다. 사이클로프로필설포닐 클로라이드 (88 mg)를 가하고, 용액을 25℃에서 (16 시간) 교반하였다. 용액을 CH2Cl2로 희석하고 1N NaOH(수성)로 세척하였다. 유기 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켰다. 박층 제조 크로마토그래피 (CH2Cl2중 8 % MeOH, SiO2)로 정제하여 138 mg (68 %)의 실시예 281의 화합물을 수득하였다.
Figure 112007040529528-PCT00169
실시예 282의 화합물을 벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 앞서 기술한 과정(반응식 23)에 따라 제조하였다.
실시예 283 내지 288의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00170
단계 1:
Figure 112007040529528-PCT00171
1-아미노-2-이소프로파놀(2 g), 벤즈알데하이드(2.7 ml), 및 MgSO4(8 g)를 CH2Cl2속에 넣고 25℃에서 (16 시간) 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축시켜 이 민을 고체로서 수득하였다. 이민을 MeOH에 넣고 NaBH4 (1g)를 부분으로 가하였다. 용액을 25℃에서 (3 시간) 교반하였다. 용액을 농축시켰다. 잔사를 Et2O 및 1 M HCl(수성)사이에 분배하였다. 수성 산성 층을 Et2O로 추출하였다. 수성 층을 냉각(0℃에서)시키고 NaOH 펠렛(pH = 11-12)을 첨가하여 염기성화하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켜 아미노- 알코올을 점성 오일(3.84 g, 87 %)로서 수득하였다.
단계 2:
Figure 112007040529528-PCT00172
(+/-)-4-클로로-스티렌 옥사이드(2.8 mL) 및 아미노-알코올 (3.8 g)을 순수하게 130℃에서(18 시간) 가열하여 디올을 점성 검으로서 수득하였다. 디올을 단계 3에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 3:
Figure 112007040529528-PCT00173
단계 2 (23 mmol)로부터의 조(crude) 디올을 DCE (즉, 디클로로에탄) 속에 넣었다. 티오닐 클로라이드 (4.3 mL)를 가하고, 용액을 환류(85℃에서, 3.5 시간)에서 가열하였다. 용액을 냉각시키고 1N NaOH(수성)로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켜 디클로로-아민을 점성 검으로서 수득하였다. 당해 물질을 단계 4에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 4:
Figure 112007040529528-PCT00174
디클로로-아민 (7.9 g) 및 4-클로로아닐린 (1.2 g)을 EtCN 속에 넣고 110℃(19 시간)에서 가열하였다. 용액을 농축시키고 CH2Cl2 및 1 N NaOH(수성)사이에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(9/1 헥산/Et2O, SiO2)를 통해 정제하여 1.2 g (35 %)의 피페라진 실시예 283의 화합물을 이성체의 혼합물로서 수득하였다.
단계 5:
Figure 112007040529528-PCT00175
피페라진 실시예 283의 화합물(1 g) 및 1-클로로에틸-클로로포르메이트 (0.3 mL)를 DCE 속에 넣고 가열(85℃에서, 18 시간)하였다. 용액을 농축시켰다. 잔사를 MeOH 속에 넣고 환류(80℃에서, 3.5 시간)하에 가열하였다. 용액을 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 및 1N NaOH(수성)사이에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시켰다. 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 박층 제조 크로마토그래피 (9/1 CH2Cl2/MeOH, SiO2)로 정제하여 100 mg의 2,5-시스 이성체 실시예 284의 화합물 및 50 mg의 2,6-트랜스 이성체 실시예 285의 화합물을 수득하였다.
단계 6:
Figure 112007040529528-PCT00176
2,5-시스-NH 피페라진 실시예 284 (100 mg)의 화합물, 4-시아노벤즈알데하이드(48 mg), 및 Na(AcO)3BH (127 mg)을 CH2Cl2속에 넣고 25℃에서 (19 시간) 교반하였다. 용액을 CH2Cl2로 희석시키고 1N NaOH(수성)로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켰다. 박층 제조 크로마토그래피 (4/1 헥산/EtOAc, SiO2)로 정제하여 49 mg (37 %)의 실시예 286의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 동일한 과정에 이어, 2,6-트랜스-NH 피페라진 실시예 285의 화합물을 실시예 287의 화합물로 전환시켰다.
Figure 112007040529528-PCT00177
실시예 288의 화합물을 반응식 24의 단계 4에서 4-시아노-아닐린을 사용하여 실시예 287의 화합물에 대해 기술한 조건에 따라 제조하였다.
실시예 289 내지 294의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00178
단계 1:
Figure 112007040529528-PCT00179
반응식 20으로부터의 아미노-알코올 실시예 276의 화합물(400 mg) 및 iPr2NEt (170 mg)를 CH2Cl2속에 넣었다. 에틸 클로로포르메이트 (130 mg)를 가하고, 용액을 25 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 CH2Cl2로 희석시키고 포화된 NaHCO3 (수성)로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켰다. 박층 제조 크로마토그래피 (CH2Cl2중 15 % EtOAc, SiO2)로 정제하여 카바메이트 실시예 289의 화합물을 수득하였다.
단계 2:
Figure 112007040529528-PCT00180
카바메이트 실시예 289의 화합물 및 Et3N (4 당량)을 CH2Cl2속에 넣었다. 메탄설포닐 클로라이드 (4 당량)을 25℃에서 가하였다. 용액을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 용액을 CH2Cl2로 희석시키고 포화된 NaHCO3 (수성)로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시켰다. 여과하고 농축시켜 메실레이트 실시예 290의 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 단계 3에서 사용하였다.
단계 3:
Figure 112007040529528-PCT00181
상기로부터의 메실레이트 실시예 290의 화합물 및 나트륨 아지드 (130 mg)를 아세톤에 넣고 환류(60 ℃에서, 18 시간)하에 가열하였다. 추가의 나트륨 아지드를 가하고(500 mg), 반응물을 추가로 18시간(60℃에서) 동안 가열하고, 잔사를 EtOAc 및 물사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 여과하고 정제하여 아지드 실시예 291의 화합물을 황색 오일(320 mg. 아미노-알코올로부터 64 %)로서 수득하였다.
단계 4:
Figure 112007040529528-PCT00182
아지드 실시예 291의 화합물(320 mg) 및 PPh3 (220 mg)를 THF속에 넣고 65℃에서 (5 시간) 가열하였다. 물 (2 mL)을 가하고, 용액을 환류(65℃에서, 18 시간)하에 가열하였다. 용액을 농축시키고 잔사를 EtOAc 및 물사이에 분배하였다. 수 성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 여과하고 농축시켜 조 아민을 수득하였다. 박층 제조 크로마토그래피(CH2Cl2중 10 % MeOH, SiO2)로 정제하여 210 mg(70 %)의 아민 실시예 292의 화합물을 수득하였다.
Figure 112007040529528-PCT00183
반응식 25로부터의 메실레이트 실시예 290의 화합물(300 mg) 및 NaCN (43 mg)를 DMF속에 넣고 90℃에서 (18 시간) 가열하였다. 용액을 EtOAc 및 물사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 박층 제조 크로마토그래피 (CH2Cl2중 5 % EtOAc, SiO2)로 정제하여 시아노-카바메이트 실시예 293 (130 mg, 50 %)의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007040529528-PCT00184
시아노-카바메이트 실시예 293의 화합물(120 mg)을 THF 속에 넣었다. 보란- THF (0.5 mL의, THF중 1.0M 용액)을 가하고 용액을 가열하여 환류시켰다(7O℃에서, 5 시간). 추가의 BH3 (2.2 mL의, THF중 1.0M 용액)을 반응물에 가하고, 반응물을 환류하에 가열하였다(70℃에서, 18 시간). 용액을 냉각시키고 1M HCl (수성)로 퀀칭시켰다. 용액을 25℃에서 (20 분)에서 교반한 후 1N NaOH(수성)으로 염기성화하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 박층 제조 크로마토그래피 (CH2Cl2중 15 % MeOH, SiO2)로 정제하여 100 mg (83 %)의 아민을 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 295 내지 301의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00185
단계 1:
CH2Cl2 (100 mL)중 3,4-디플루오로벤즈알데하이드(15.0 g, 105 mmol)에 에탄 올아민(6.4g, 105mmol) 및 MgSO4(32g)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 MeOH (100 mL)에 넣고, 0℃로 냉각시키고, NaBH4를 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하여 냉욕이 실온으로 가온되도록 하였다. 이후에, 반응물을 진공하에 농축시키고 3N HCl을 가하였다. 혼합물을 에테르로 추출하였다. 수성 층을 3N NaOH로 염기성화한 후 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 합하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켜 상응하는 아미노-알코올 (14.0 g, 75 mmol)을 수득하였다.
단계 2:
단계 1로부터의 아미노-알코올(7.0g, 37mmol)에 4-클로로스티렌 옥사이드(5.0 mL, 41.5 mmol)를 가하였다. 당해 반응 혼합물을 130℃까지 가열하고 20시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키며 실리카겔 크로마토그래피(3 내지 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 상응하는 아미노-디올 (12.6 g, 36.8 mmol)을 수득하였다.
단계 3:
0℃에서 CHCl3 (122 mL)중 단계 2에서 제조한 아미노-디올(12.6 g, 37 mmol)에 SOCl2(61mL)를 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 가온하여 환류시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2속에 넣고 포화된 NaHCO3와 함께 격렬하게 교반하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰 다. 유기 층을 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산)로 정제하여 상응하는 아미노-디클로라이드 (10.0 g, 26 mmol)를 수득하였다.
단계 4:
반응식 1, 단계 3의 과정에 따라, 표 Xl에 나열된 아닐린을 2,4-디클로로아닐린 대신 사용하여 목적한 디아릴피페라진 화합물을 수득하였다.
Figure 112007040529528-PCT00186
Figure 112007040529528-PCT00187
실시예 302의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00188
실시예 302의 화합물을 실시예 308의 화합물을 제조하기 위해 사용된 반응식 29, 단계 1의 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 303 내지 304의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00189
단계 1 :
Figure 112007040529528-PCT00190
0℃에서 THF (1L)중 2-브로모-4'-클로로아세토페논 (233 g, 1000 mmol)에 (R)-2-메틸-CBS-옥스아자보롤리딘(알드리히에서 시판)(THF중 1.0 M, 200 mL, 200 mmol)을 첨가 깔대기를 통해 가하였다. BH3·SMe2 (THF중 2.0 M, 300 mL, 600 mL)를 25분에 걸쳐 서서히 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, MeOH (200 mL)를 서서히 가하였다(가스 방출). 수득되는 용액을 진공속에서 농축시킨 후 CH2Cl2 (3.5 L)로 희석시켰다. 유기 층을 1N HCl, 물, 및 염수로 세척한 후, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켜 브로모-알코올 ii를 오일로서 수득하며 이는 정치시 고화되었다(237 g).
단계 2:
Figure 112007040529528-PCT00191
단계 2로부터의 브브로모-알코올 ii(237 g, 1000 mmol)를 톨루엔(3.5 L)속에 용해하고 3N NaOH (3.5 L)를 가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 격렬하게 교반하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시킨 후 여과하고, 진공하에 농축시켜 에폭사이드 iii (154 g, 1000 mmol)를 수득하였다. 에폭사이드의 ee (예: 거울상이성체성 과량)의 에폭사이드는 HPLC [R,R-휄코(Whelko)-O-1, 99.75:0.25 헥산/IPA, 1 mL/분, 220 nm)에 의해 ≥96% ee인 것으로 밝혀졌다. 이성체 A 보유 시간 10.5 분, 이성체 B (주성분) 14.1 분)].
단계 3:
Figure 112007040529528-PCT00192
단계 2에서 제조한 에폭사이드 iii(102 g, 662 mmol)에 N-(2-메톡시에틸)메틸 아민 (83g, 930 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 순수하게(예를 들면, 용매 없이) 100℃까지 가열하고 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 진공하에 농축시켜 과량의 아민을 제거함으로써 아미노-알코올 iv를 레지 오이성체성 개환 생성물의 혼합물(~12:1) (154 g, 96%)로서 수득하였다.
단계 4:
Figure 112007040529528-PCT00193
0℃에서 CH2Cl2 (2L)중 단계 3 (101 g, 416 mmol)에서 제조한 아미노-알코올 iv에 TEA (즉, 트리에틸아민) (145 mL, 1040 mmol)에 이어 메탄설포닐 클로라이드 (52.4 g, 460 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 메탄설포닐 클로라이드 (4 mL, 6 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반한 후, 2,4-디클로로아닐린 (67.5 g, 416 mmol)을 가하고 혼합물을 가온하여 환류시켰다. 환류하는 혼합물을 20시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. CH2Cl2 (2 L)를 가하고 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3, 물, 및 염수로 세척한 후, 건조 (Mg2SO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켜 화합물 v (167 g)를 담색 오일로서 수득하고 이를 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다. 당해 과정은 본원에 참조로 인용한 문헌[참조: Tetrahedron: Asymmetry 10 (1999) 2655-2663]에 기술된 형태를 유지시키는 것으로 예상된다.
단계 5:
Figure 112007040529528-PCT00194
0℃에서 CH2Cl2 (1.5 L)중 화합물 v (167 g, 433 mmol)에 BBr3 (164 g, 433 mmol)를 30분에 걸쳐 가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 추가로 3.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화된 NaHCO3 (3.5 L)를 반응 혼합물로부터의 가스 방출과 함께 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 물 (2 L), 및 염수 (2 L)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하고 이를 실리카겔 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산)로 정제하여 아미노-알코올 vi (90 g, 241 mmol)를 수득하였다.
단계 6:
Figure 112007040529528-PCT00195
0℃에서 CH2Cl2 (1 L)중 단계 5(90 g, 240 mmol)에서 제조한 아미노-알코올 vi에 피리딘 (40 mL, 480 mmol)에 이어 티오닐 클로라이드 (53 mL, 720 mmol)를 가하였다. 냉욕을 제거하고 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후 가열하지 않고 진공하에 농축시켰다. 샘플을 EtOAc(2 L) 속에 넣고 0℃로 냉각시켰다. 포화된 NaHCO3 (1 L)를 조심스럽게 가하였다(가스 방출). EtOAc 층을 물 (1 L), 염수(1 L)로 세척하고, 건조(MgSO4/NaSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하고 이를 실리카겔 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산)로 정제하여 클로로-아민 vii을 담갈색 오일(84 g, 89%)로서 수득하였다.
Figure 112007040529528-PCT00196
단계 7:
THF (1 L)중 단계 6 (84 g, 214 mmol)에서 제조한 클로로-아민 vii에 NaH (광오일중 60% 분산액)(21.14 g, 535 mmol)을 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 가온시켜 환류시키고 4시간 동안 교반한 후 가열없이 진공하에 농축시켰다. 1L의 얼음/물 혼합물을 가하였다(가스 방출). CH2Cl2 (2 L)를 가하고 반응 혼합물을 교반하였다. 수성 상을 CH2Cl2로 세척하고, CH2Cl2 층을 합하고, 물 (1 L), 및 염수 (1 L)로 세척하였다. 반응 혼합물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켜 실시예 303의 화합물을 광 오일로 오염된 갈색 오일 (83 g)을 수득하였다. 당해 물질은 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 8:
Figure 112007040529528-PCT00197
DCE (0.8 L)중 N-메틸피페라진 실시예 303의 화합물(83 g)에 실온에서 양성자 스폰지(9.2 g, 43 mmol)에 이어 1-클로로에틸클로로포르메이트 (46.3 mL, 429 mmol)을 가하였다. 반응물을 가온시켜 환류하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. MeOH (1 L)를 가하고 반응 혼합물을 가온시켜 환류시켰다. 반응 혼합물을 환류에서 1.5시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시킨 후 진공하에 농축시켰다. CH2Cl2 (1.5 L)를 가하고 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3, 물, 및 염수로 세척하였다. 반응 혼합물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켰다. 농축된 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2 에 이어 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 피페라진 실시예 304의 화합물(60 g, 214 mmol)을 수득하였다. ee는 HPLC 분석(키랄셀 OD 컬럼, 94:6 헥산/이소프로필 알코올, 1 mL/분, 254 nm-이성체 보유 시간 8.4 분, 이성체 B 10.9 분)에 의해 98% ee로 측정되었다.
실시예 305의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00198
피페라진 실시예 305의 화합물을, 4-아미노-3-클로로벤조니트릴을 단계 4에서 2,4-디클로로아닐린 대신 사용하는 것을 제외하고는 실시예 304의 화합물을 제조하는데 사용된 과정과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 306의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00199
피페라진 실시예 306의 화합물을, 2-아미노-5-브로모벤조니트릴을 단계 4에서 2,4-디클로로아닐린 대신 사용하는 것을 제외하고는 실시예 304의 화합물을 제조하는데 사용된 과정과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 307 내지 309의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00200
단계 1:
N-메틸피페라진 실시예 307의 화합물을, 2-아미노-5-브로모벤조니트릴을 단계 4에서 2,4-디클로로아닐린대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 303의 화합물을 제조하는데 사용된 과정과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. DMF (14 mL)중 N-메틸피페라진 실시예 307의 화합물(2.70 g, 7 mmol)을 CuCN (1.88 g, 21 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 가온하여 환류시키고 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc에 이어 포화된 NH4Cl/NH4OH 9:1 용액을 가하였다. 혼합물을 15분 동안 격렬하게 교반한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물, 및 염수로 세척하였다. 유기 층(MgSO4)을 건조시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(4% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 N-메틸피페라진 실시예 308의 화합물(1.0 g, 3.0 mmol)을 수득하였다.
단계 2:
N-메틸피페라진 실시예 308의 화합물을 탈메틸화시켜 반응식 28의 단계 8에서와 같은 실시예 309의 화합물을 형성시켰다.
실시예 310의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00201
4-클로로-2-시아노피페라진 실시예 310의 화합물을, 2-아미노-5-클로로벤조 니트릴을 단계 4에서 2,4-디클로로아닐린으로 사용하는 것 외에는, 반응식 28의 실시예 304의 화합물을 제조하는데 사용된 과정과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 311의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00202
거울상이성체가 풍부한 피페라진 실시예 304의 화합물(500 mg), 6-브로모- 피리딘-3-카브알데하이드 (326 mg), 및 Na(AcO)3BH (371 mg)를 CH2Cl2속에 넣고 25 ℃에서 (18 시간) 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고 1N NaOH (수성)로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(4/1 헥산/EtOAc, SiO2)로 정제하여 376 mg (50 %)의 브로모-피리딘 실시예 311을 오일로서 수득하였다.
실시예 312 및 313의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00203
브로모-피리딘 실시예 311의 화합물(80 mg) 및 모르폴린 (0.3 mL)을 100℃에서 (18 시간) 가열하였다. 당해 용액을 냉각시키고 CH2Cl2 및 1N NaOH (수성)사이에 분배하였다. 수용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켰다. 박층 제조 크로마토그래피 (1/1 헥산/EtOAc, SiO2)를 통해 정제하여 54 mg (65 %)의 실시예 312의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
유사한 방식으로, 실시예 311의 화합물을 에탄올-아민과 반응시켜 실시예 313의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 314 및 315의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00204
브로모-피리딘 (85 mg) 실시예 311의 화합물, 라세미성-BINAP (즉, 2,2'-비스-디페닐포스파닐-[1,1']비나프탈레닐; 40 mg), Pd2(dba)3 (15 mg), 및 NaOtBu (100 mg)를 이소-프로필 아민속에 넣고 밀봉 튜브속에서 100℃로(18 시간) 가열하였다. 당해 용액을 Et2O로 희석시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 박층 제조 크로마토그래피 (2/1 헥산/EtOAc, SiO2)로 정제하여 40 mg (48 %)의 실시예 314의 화합물을 오일로서 수득하였다.
유사한 방식으로, 실시예 311의 화합물과 이소-부틸 아민을 반응시켜 실시예 315의 화합물을 오일로서 수득하였다.
실시예 316의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00205
단계 1:
Figure 112007040529528-PCT00206
5-브로모-피리딘-2-카브알데하이드 (2.0 g)을 MeOH속에 넣고 O℃로 냉각시켰다. 나트륨 보로하이드라이드 (450 mg)를 0℃에서 부분으로 가하였다. 용액을 25℃로 가온시키고 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔사를 1M HCl (수성)로 퀀칭시켰다. 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용액을 고체 K2CO3를 첨가하여 염기성이 되도록 하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켜 (5-브로모-피리딘-2-일)-메탄올을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
Figure 112007040529528-PCT00207
(5-브로모-피리딘-2-일)-메탄올(1.0 g), NaCN (521 mg), Pd(PPh3)4 (612 mg), 및 CuI (200 mg)를 탈기된 EtCN속에 넣고 110℃에서 (4 시간) 가열하였다. 용액을 EtOAc 및 10 % NH4OH (수성)사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 여과하고 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 섬광 크로마토그래피(1/2 헥산/EtOAc, SiO2)로 정제하여 341 mg (48 %)의 (5-시아노-피리딘-2-일)-메탄올을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3:
Figure 112007040529528-PCT00208
(5-시아노-피리딘-2-일)-메탄올(100 mg) 및 Et3N (0.14 m)을 CH2Cl2에 넣고 0℃로 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드 (0.1 mL)를 가하고 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 CH2Cl2로 희석시키고 포하된 NaHCO3 (수성)으로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시켰다. 여과하고 농축시켜 메실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. 메실레이트를 단계 4에 서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 4:
Figure 112007040529528-PCT00209
메실레이트 (0.75 mmol), 거울상이성체가 풍부한 피페라진 실시예 304 (150 mg), 및 K2CO3 (152 mg)를 CH3CN에 넣고 환류(95℃에서, 1.5 시간)하에 가열하였다. 용액을 냉각시키고 EtOAc 및 1N NaOH (수성)사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합하 유기 층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 박층 제조 크로마토그래피 (2/1 헥산/EtOAc, SiO2)로 정제하여 155 mg (77 %)의 실시예 316의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 317의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00210
실시예 317의 화합물을, 시아노-피페라진 실시예 305의 화합물을 실시예 304 의 화합물대신에 사용하는 것을 제외하고는, 반응식 33, 단계 4에 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 318의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00211
실시예 318의 화합물을, 5-브로모-피리딘-2-카보알데하이드를 6-브로모-피리딘-3-카브알데하이드 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 반응식 30에 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 319 및 320의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00212
(R)-스티렌 옥사이드(0.1 mL) 및 거울상이성체가 풍부한 피페라진 실시예 304의 화합물(200 mg)을 순수하게 95℃에서 (4 시간) 가열하였다. 잔사를 박층 제조 크로마토그래피(3/1 헥산/EtOAc, SiO2)로 정제하여 141 mg (48 %)의 실시예 319의 화합물 및 47 mg (16 %)의 실시예 320의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 321 및 322의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00213
반응식 36의 과정에 따라, (S)-스티렌 옥사이드 및 피페라진 실시예 304의 화합물로 실시예 321 및 실시예 322의 화합물을 수득하였다.
실시예 323 내지 335의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00214
단계 1:
Figure 112007040529528-PCT00215
4-(2-하이드록시에틸)-벤조니트릴 (500 mg) 및 Et3N (480 mg)를 25℃에서 CH2Cl2에 넣었다. 메탄설포닐 클로라이드 (470 mg)를 가하고 용액을 25℃에서 (0.5 시간) 교반하였다. 용액을 CH2Cl2로 희석시키고 포화된 NaHCO3 (수성)로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켰다. 수득되는 메실레이트를 단계 2에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2:
Figure 112007040529528-PCT00216
단계 1에서 제조한 메실레이트(63 mg), 피페라진 실시예 304 (80 mg), K2CO3 (97 mg), 및 NaI (40 mg)를 CH3CN에 넣고 환류(9O℃에서, 18 시간)하에 가열하였다. 용액을 EtOAc 및 물사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 박층 제조 크로마토그래피 (CH2Cl2중 7% EtOAc, SiO2)를 통해 여과하여 100 mg (90 %)의 실시예 323의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
다음 실시예를 적절한 알코올 및 피페라진을 사용하여 유사한 방식으로 제조하였다(표 XII)
Figure 112007040529528-PCT00217
Figure 112007040529528-PCT00218
Figure 112007040529528-PCT00219
실시예 336의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00220
알코올 실시예 321의 화합물(90 mg)을 THF에 넣었다. 나트륨 하이드라이드 (오일 중의 100mg의 60중량% 분산액)을 가하였다. 25℃에서 10 내지 15분 동안 교반한 후, 요오도메탄(0.05 mL)을 가하였다. 혼합물을 25℃에서 (2 시간) 교반하였다. 용액을 EtOAc 및 H2O사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 박층 제조 크로마토그래피(3/1 헥산/EtOAc, SiO2)로 정제하여 89 mg (98 %)의 실시예 336의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 337의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00221
반응식 39에 기술된 과정과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 319의 화합물을 실시예 337의 화합물로 전환시켰다.
실시예 338 및 339의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00222
단계 1:
Figure 112007040529528-PCT00223
피페라진 실시예 304의 화합물(300 mg), 카복실산(160 mg), EDC(211 mg), HOBT (149 mg), 및 iPr2NEt(0.2 mL)을 CH3CN에 넣고 65℃에서 (18 시간) 가열하였다. 용액을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 및 1N NaOH (수성)사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피(2/1 헥산/EtOAc, SiO2)로 정제하여 223 mg (52 %)의 아미드 실시예 338의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2:
Figure 112007040529528-PCT00224
아미드 실시예 338의 화합물(223 mg) 및 BH3-THF 착물(THF중 1.0 M BH3, 3 mL)을 THF에 넣고 환류(65 내지 7O℃에서, 18 시간)에서 가열하였다. 용액을 냉각 시키고 MeOH(2-3 mL) 및 1M HCl (수성) (30-40 mL)로 퀀칭시켰다. 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각시키고 NaOH 펠렛(pH = 10 내지 12)을 사용하여 염기성화하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 박층 제조 크로마토그래피(6/1 헥산/EtOAc, SiO2)로 정제하여 133 mg (61 %)의 실시예 339의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 340 및 341의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00225
반응식 41에 요약된 과정을 사용하여, 실시예 340 및 341의 화합물을 적절한 피페라진 및 산으로부터 반응식 42에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
Figure 112007040529528-PCT00226
단계 1:
Figure 112007040529528-PCT00227
2-페닐-프로판-1-올(500 mg) 및 Et3N (0.6 mL)을 CH2Cl2에 넣고 0℃로 냉각시켰다. 메탄설포닐 설포닐 클로라이드 (0.3 mL)를 0℃에서 가하고 반응물을 25℃로(3 시간) 가온시켰다. 용액을 CH2Cl2로 희석시키고 1N NaOH (수성)로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시켰다. 여과하고 농축시켜 상응하는 메실레이트를 황색 오일로서 수득하고, 이를 단계 2에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2:
Figure 112007040529528-PCT00228
단계 1에서 제조한 메실레이트(798 mg), H2SO4 (0.2 mL), H5IO6 (212 mg), 및 I2 (436 mg)를 빙초산에 넣고 25℃에서 (18 시간) 교반하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고 3N NaOH (수성)로 염기성화하였다. 혼합물을 10% Na2S2O3 (수성)로 처리하여 I2 색상을 탈색시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(4/1 헥산/EtOAc, SiO2)를 통해 정제하여 800 mg (63 %)의 요오다이드를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3:
Figure 112007040529528-PCT00229
단계 2에서 제조한 요오다이드(394 mg), 피페라진 실시예 304의 화합물(200 mg), K2CO3 (240 mg), 및 NaI(44 mg)를 CH3CN에 넣고 가열(85 내지 9O℃에서, 18 시간)하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 1N NaOH(수성)사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 박층 제조 크로마토그래피 (8/1 헥산/EtOAc, SiO2)로 정제하여 118 mg (17 %)의 요오도-피페라진 실시예 342의 화합물을 무색 발포체로서 수득하였다.
단계 4:
Figure 112007040529528-PCT00230
단계 3에서 제조한 요오도-피페라진 실시예 342의 화합물(118 mg), NaCN (20 mg), Pd(PPh3)4 (23 mg), 및 CuI (8 mg)를 탈기된 EtCN에 넣고 105℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용액을 EtOAc 및 1N NaOH(수성)사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 박층 크로마토그래피(6/1/ 헥산/EtOAc, SiO2)로 정제하여 58 mg (59 %)의 실시예 343의 화합물을 수득하였다.
실시예 344 내지 346의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00231
단계 1:
Figure 112007040529528-PCT00232
피페리딘-4-일-메탄올(5 g), p-아니스알데하이드 (6.3 mL), 및 Na(AcO)3BH (11 g) 을 CH2Cl2에 넣고 25℃에서 (18 시간) 교반하였다. 당해 용액을 CH2Cl2로 희석시키고 1N NaOH (수성)로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켰다. 잔사를 Et2O 및 1M HCl (수성)사이에 분배하였다. 수성 층을 Et2O로 추출하였다. 수성 층을 0℃로 냉각시키고 NaOH 펠렛(pH = 10 내지 12)을 첨가하여 염기성화하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추 출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켜 PMB 알코올 (6.35 g, 62 %)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2:
Figure 112007040529528-PCT00233
DMSO(2.5 mL)를 CH2Cl2 (150 mL)속에 넣고 -40℃(CH3CN/CO2)로 냉각시켰다. CH2Cl2 (15 mL)중 옥살릴 클로라이드 (3.1 mL)를 당해 용액에 -40℃에서 적가하였다. 용액을 -40℃에서 30분 동안 교반하였다. CH2Cl2 (15 mL)중 단계 1(6.35 g)에서 제조한 PMB 알코올을 당해 용액에 -40℃에서 가하였다. 수득되는 용액을 -40℃에서 30분 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (11.3 mL)을 당해 용액에 -40℃에서 가하고, 수득되는 슬러리를 25℃로 가온시키고 당해 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용액을 CH2Cl2로 희석시키고 1N NaOH (수성)로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켜 알데하이드를 수득하고, 이를 단계 3에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 3:
Figure 112007040529528-PCT00234
피페라진 실시예 304의 화합물(500 mg), 단계 2에서 제조한 알데하이드(440 mg), 및 Na(AcO)3BH (400 mg)를 CH2Cl2에 넣고 25℃에서 (18 시간) 교반하였다. 용액을 CH2Cl2로 희석시키고 1N NaOH (수성)로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(3/1 헥산/EtOAc, SiO2)를 통해 정제하여 640 mg (78 %)의 실시예 344의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4:
Figure 112007040529528-PCT00235
실시예 344의 화합물(640 mg) 및 단계 4에서 상기 나타낸 클로로-포르메이트(0.2 mL)를 CH2Cl2에 넣고 25℃에서 (18 시간) 교반하였다. 당해 용액을 농축시켰다. 잔사를 MeOH에 넣고 환류 (65℃에서, 2.5 시간)에서 가열하였다. 용액을 농축시키고 잔사를 1M HCl (수성) 및 Et2O사이에 분배하였다. 수성 층을 Et2O로 추출하였다. 수성 층을 냉각(0℃에서)시키고 NaOH 펠렛(pH = 10 내지 12)을 첨가하여 염기성화하였다. 용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켜 실시예 345 (367 mg, 74 %)의 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5
Figure 112007040529528-PCT00236
실시예 345 (70 mg), CNBr (CH2Cl2중 0.2 mL의 3.0 M 용액), 및 K2CO3 (66 mg)를 CH3CN에 넣고 25℃에서 (4 시간) 교반하였다. 용액을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 (수성)사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 박층 제조 크로마토그래피 (3/1 헥산/EtOAc, SiO2)를 통해 정제하여 실시예 346의 화합물(25 mg, 34 %)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 347의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00237
실시예 345의 화합물(70 mg) 및 상기 반응식 16에서 나타낸 클로로-포르메이트(0.3 mL)를 CH2Cl2 및 1N NaOH (수성)사이에 분배하였다. 혼합물을 25℃에서 (4 시간) 교반하였다. 혼합물을 물 및 CH2Cl2로 희석시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켰다. 박층 제조 크로마토그래피 (3/1 헥산/EtOAc, SiO2)를 통해 정제하여 실시예 347의 화합물(63 mg, 75 %)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 348의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00238
실시예 345의 화합물을 반응식 41의 단계 1에 나타낸 과정에 따라 반응식 46에 나타낸 적절한 피페리딘 및 산을 사용하여 실시예 348의 화합물로 전환시켰다.
실시예 349의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00239
실시예 345의 화합물을 반응식 44의 단계 3의 과정에 따라 반응식 47에 나타낸 적절한 피페리딘 및 알데히드를 사용하여 실시예 349의 화합물로 전환시켰다.
실시예 350의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00240
실시예 345의 화합물을 반응식 14의 단계 8의 과정에 따라 반응식 48에 나타낸 적절한 피페리딘 및 설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 350의 화합물로 전환시켰다.
실시예 351의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00241
실시예 345의 화합물(45 mg) 및 산 클로라이드 (0.05 mL)를 CH2Cl2 및 포화된 NaHCO3 (수성)사이에 분배하였다. 혼합물을 25℃에서 (3 시간) 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켜 클로로-아미드를 수득하였다. 클로로-아미드를 DMF에 넣고 20 mL의, THF중 2.0M Me2NH의 용액을 가하였다. 용액을 밀봉 튜브(75℃에서, 66 시간) 속에서 가열하였다. 용액을 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 및 1N NaOH (수성)사이에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 농축시켰다. 박층 제조 크로마토그래피 (20/1 CH2Cl2/MeOH, SiO2)로 정제하여 18 mg (34 %)의 실시예 351의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 352 내지 354의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00242
단계 1:
Figure 112007040529528-PCT00243
반응식 50에서 상기 나타낸 N-Boc 알코올을 반응식 43의 단계 1에 요약된 과정에 따라 메실레이트로 전환시켰다.
단계 2:
Figure 112007040529528-PCT00244
실시예 352의 화합물을 적절한 시약을 사용하여 반응식 43의 단계 3에 요약된 과정에 따라 제조하였다.
단계 3:
Figure 112007040529528-PCT00245
실시예 352의 화합물(750 mg) 및 4M HCl (수성)을 MeOH에 넣고 25 ℃에서 (18 시간) 교반하였다. 용액을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc에 넣고 1N NaOH (수성)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 여과하고 농축시켜 실시예 353의 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4:
Figure 112007040529528-PCT00246
실시예 353의 화합물을 적절한 시약을 사용하여 반응식 43의 단계 1에 요약된 과정을 사용하여 실시예 354의 화합물로 전환시켰다.
실시예 355의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00247
실시예 353의 화합물을 적절한 시약을 사용하여 반응식 46에 요약된 과정을 사용하여 실시예 355의 화합물로 전환시켰다.
실시예 356의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00248
실시예 353의 화합물을 적절한 시약을 사용하여 반응식 45에 요약된 과정을 사용하여 실시예 356의 화합물로 전환시켰다.
실시예 357의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00249
실시예 353의 화합물을 적절한 시약을 사용하여 반응식 44의 단계 1에 요약된 과정을 사용하여 실시예 357의 화합물로 전환시켰다.
실시예 358의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00250
MeCN (3 mL)중 피페라진 실시예 304의 화합물의 용액에 2-아미노-4-플루오로벤조산(54mg, 0.35 mmol), EDCl (67 mg, 0.35 mmol), HOBt (47 mg, 0.35 mmol) 및 iPr2NEt (160 uL, 0.92 mmol)를 가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 용액을 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc 및 1M NaOH사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키고, 여과하며, 농축시켰다. 조 생성물을 제조 TLC (SiO2, 2:1 헥산: EtOAc)로 정제하여 실시예 358 (99 mg)의 화합물을 수득하였다. 생성물을 CH2Cl2속 에 용해한 후 2N HCl(에테르중)을 첨가하여 이의 HCl 염으로 전환시켰다. 이후에, 용매를 제거하여 염을 수득하였다.
실시예 359의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00251
실시예 359의 화합물을, 2-아미노니코틴산을 2-아미노-4-플루오로벤조산대신 실시예 1의 화합물과 커플링시키는 것을 제외하고는 실시예 358의 화합물을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 360의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00252
실시예 360의 화합물을, 2-아미노-3-메틸벤조산을 2-아미노-4-플루오로벤조산대신 실시예 1의 화합물과 커플링시키는 것을 제외하고는 실시예 359의 화합물을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 361의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00253
실시예 361의 화합물을, 2-아미노-3-클로로벤조산을 2-아미노-4-플루오로벤조산대신 실시예 1의 화합물과 커플링시키는 것을 제외하고는 실시예 359의 화합물을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 362의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00254
실시예 362의 화합물을, 2-아미노-3-플루오로벤조산을 2-아미노-4-플루오로벤조산대신 실시예 1의 화합물과 커플링시키는 것을 제외하고는 실시예 359의 화합물을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 363의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00255
실시예 363의 화합물을, 2-아미노-4-플루오로벤조산을 2-아미노-4-플루오로벤조산대신 실시예 1의 화합물과 커플링시키는 것을 제외하고는 실시예 359의 화합물을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 364의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00256
단계 1:
DCE (5 mL)중 실시예 1의 화합물(305 mg, 0.89 mmol)의 용액에 p-아니스알데하이드 (134 mg, 0.98 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(208 mg, 0.98 mmol) 및 아세트산(59 mg, 0.98 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 CH2C2로 희석시키고 1M NaOH (수성)로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4위에서 건조시키고, 여과하며 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 구배 100:0 내지 60:40 헥산: EtOAc)로 정제하여 실시예 46의 화합물(180mg)을 수득하였다.
단계 2:
CH2Cl2 (5 mL)중 실시예 46의 화합물(165 mg, 0.36 mmol)의 용액에 0℃에서 CH2Cl2 (2 mL)중 트리포스겐(33mg, 0.125 mmol)을 가하였다. 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 용액을 진공하에 농축시켜 조 카바모일 클로라이드를 수득하고 이를 단계 3에서 정제없이 사용하였다.
단계 3:
CH2Cl2 (5 mL)중 단계 2에서 제조한 카바모일 클로라이드(0.36 mmol)의 용액에 1-아미노 피페리딘 (40 mg, 0.40 mmol) 및 iPr2NEt (52 mg, 0.40 mmol)를 가하였다. 당해 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 CH2Cl2로 희석시키고 NaHCO3 (수성)로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4위에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 제조 TLC (SiO2; 2:1 EtOAc:헥산)로 정제하여 실시예 364 (38 mg)의 화합물을 수득하였다. 생성물을 CH2Cl2속에 용해하고 2N HCl(에테르중)을 첨가하여 HCl 염으로 전환시켰다. 이후에, 용매를 제거하여 염을 제공하였다.
실시예 365의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00257
실시예 365의 화합물을, N-메틸아닐린을 1-아미노피페리딘대신 단계 3(상기)에서 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 364의 화합물을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여 카바모일 클로라이드 i (반응식 55, 단계 2)로부터 제조하였다.
실시예 366의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00258
실시예 366의 화합물을, 디에틸아민을 1-아미노피페리딘대신 단계 3(상기)에서 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 364의 화합물을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여 카바모일 클로라이드 i (반응식 55, 단계 2)로부터 제조하였다.
실시예 367의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00259
실시예 367의 화합물을, 피페리딘을 1-아미노피페리딘대신 단계 3(상기)에서 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 364의 화합물을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여 카바모일 클로라이드 i (반응식 55, 단계 2)로부터 제조하였다.
Figure 112007040529528-PCT00260
단계 1:
MeCN (5 mL)중 염 i(참조: 본원에 참조로 인용한 문헌, J. Organic Chem 68, (2003) 115-119의 방법)의 용액 (233 mg, 0.64 mmol)에 피페리딘 (37 mg, 0.43 mmol)을 가하였다. 당해 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 용액을 농축시키고 조 생성물을 여과에 의해 SiO2를 통애 여과하여 정제함으로써 플러그를 세척 하였다. 여액을 농축시켜 백색 결정성 고체로서 화합물 ii(88 mg)를 수득하였다.
단계 2:
0℃에서 CH2Cl2 (5 mL)중 화합물 ii (88 mg, 0.38 mmol)의 용액에 메틸 트리플레이트(69 mg, 0.42 mmol)를 가하였다. 당해 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 화합물 iii을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3:
MeCN (2 mL)중 화합물 iii (0.38 mmol)의 용액에 실시예 1의 화합물(100 mg, 0.29 mmol)을 가하였다. 용액을 16시간 동안 가열하여 환류시켰다. 이후에, 용액을 농축시키고 섬광 크로마토그래피(SiO2; 구배 용출 100:0 내지 80:20 헥산: EtOAc)로 정제하여 실시예 368의 화합물(150mg)을 선명한 오일로서 수득하였다. 생성물을 CH2Cl2 속에 용해시키고 2N HCl(에테르중)을 첨가하여 HCl 염으로 전환시켰다. 이후에, 용매를 제거하여 염을 제조하였다.
실시예 369의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00261
실시예 369의 화합물을, 테트라하이드로퀴놀린을 피페리딘대신에 단계 1(상기)에서 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 368의 화합물을 제조하는데 사용된 것 과 유사한 과정을 사용하여 화합물 i(상기 반응식 56)로부터 제조하였다.
Figure 112007040529528-PCT00262
단계 1:
MeCN (10 mL)중 염 i (555 mg, 1.53 mmol)의 용액에 실시예 1의 화합물(349 mg, 1.02 mmol)을 가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축시키고 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2; 구배 용출 100:0 내지 1:1 헥산: EtOAc)로 정제하여 실시예 370의 화합물(252 mg)을 백색 결정성 고체로서 수득하였다.
단계 2:
0℃에서 CH2Cl2 (15 mL)중 실시예 370의 화합물(252 mg, 0.52 mmol)의 용액에 메틸 트리플레이트 (89 mg, 0.54 mmol)를 가하였다. 당해 용액을 O℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 화합물 ii를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3:
MeCN (2 mL)중 화합물 ii (0.17 mmol)의 용액에 아미노사이클로헥산 (17 mg, 0.17 mmol)을 가하였다. 당해 용액을 16시간 동안 가열하여 환류시켰다. 이후에, 용액을 농축시키고 제조 TLC (SiO2 2:1 헥산: EtOAc)로 정제하여 실시예 371의 화합물(45 mg)을 선명한 오일로서 수득하였다. 생성물을 CH2Cl2속에 용해하고 2N HCl (에테르중)을 첨가하여 HCl 염으로 전환시켰다. 이후에, 용매를 제거하여 염을 수득하였다.
실시예 372의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00263
실시예 372의 화합물을, 4-시아노아닐린을 단계 3(상기)에서 아미노사이클로헥산 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 371의 화합물을 사용하는데 사용한 것과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 373의 화합물의 제조
[반응식 57]
Figure 112007040529528-PCT00264
CH2Cl2 (2 mL)중 실시예 1의 화합물(70 mg, 0.20 mmol)의 용액에 N,N-디메틸 아미노 설포닐 클로라이드 (32 mg, 0.23 mol) 및 iPr2NEt (31 mg, 0.24 mmol)을 가 하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 용액을 CH2Cl2로 희석시켰다. 용액을 CH2Cl2로 희석시키고 NaHCO3 (수성)로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4위에서 건조시키고 여과하며 농축시켰다. 조 생성물을 제조 TLC (SiO2; 2:1 EtOAc:헥산)로 정제하여 실시예 373의 화합물(66 mg)을 수득하였다. 생성물을 CH2Cl2속에 용해한 후 2N HCl(에테르중)을 가하여 HCl 염으로 전환시켰다. 이후에, 용매를 제거하여 염을 수득하였다.
실시예 374 및 375의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00265
단계 1:
무수 THF (20 mL)중 2,4-디클로로벤즈알데하이드(2.0 g, 11.4 mmol)의 용액에 디요오도에탄(4.59 g, 17.1 mmol)을 가하였다. 당해 용액을 O℃로 냉각시키고 부틸 리튬-리튬 브로마이드 착물(Et2O중 1.5 M, 22.8 mmol)을 가하였다. 용액을 O℃에서 1시간 동안 교반하고 용액을 실온으로 가온시키고 추가로 1시간 교반하였다. 당해 반응물에 얼음을 서서히 가하였다. 이후에, 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4위에서 건조시키고, 여과하며 농축시켜 화합물 i (2.1 g)를 오렌지색 오일로서 수득하고 이를 단계 2에서 정제없이 사용하였다.
단계 2:
화합물 ii(참조: 본원에 참조로 인용한 문헌, Synthesis (1992) 288-292의 방법에 따라 제조)(1.55 g, 7.94 mmol)를 함유하는 플라스크에 화합물 i(1.5 g, 7.94 mmol)를 가하였다. 당해 혼합물을 130℃로 16시간 동안 가열하여 화합물 iii (3.0 g)을 수득하고, 이를 단계 3에서 정제없이 사용하였다.
단계 3:
DCE (10 mL)중 화합물 iii (1.5 g, 3.9 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (1.16 g, 9.8 mmol)를 가하였다. 수득되는 용액을 2시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응물을 NaHCO3 (수성)로 서서히 퀀칭시켰다. 이후에, 혼합물을 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 화합물 iv (1.64 g)를 수득하고, 이를 단계 4에서 정제없이 사용하였다.
단계 4:
화합물 iv (1.64 g, 3.9 mmol) 프로필니트릴 (20 mL)의 용액에 4-클로로아닐린 (1.49 g, 11.7 mmol)을 가하였다. 당해 용액을 밤새 가열하여 환류시켰다. 당 해 용액을 NaHCO3 (수성) 및 CH2Cl2사이에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4위에서 건조시키고, 여과하며, 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2; 구배 용출 100:0 내지 9:1 헥산 : EtOAc)로 정제하여 실시예 374 (265 mg)의 화합물을 수득하고 제조 TLC (SiO2; 9:1 헥산:EtOAc)로 추가로 정제하여 실시예 375의 화합물(60 mg)을 수득하였다. 생성물을 CH2Cl2속에 용해한 후 2N HCl(에테르중)을 첨가하여 이들의 HCl 염으로 전환시켰다. 이후에, 용매를 제거하여 염을 수득하였다.
실시예 376 및 377의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00266
단계 1:
DCE (2 mL)중 실시예 375의 화합물(30 mg, 0.064 mmol)의 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (10 mg, 0.07 mmol)를 가하였다. 당해 용액을 1시간 동안 가열하여 환류시켰다. 추가의 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (8 mg, 0.056 mmol)를 가하고 용액을 추가로 8시간 동안 가열하여 환류시켰다. 용액을 농축하였다. 조 생성물에 MeOH (1 mL)를 가하였다. 수득되는 용액을 1.5시간 동안 가열하여 환류시켰다. 용액을 농축하였다. 물질을 CH2Cl2 및 NaHCO3(수성) 사이에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하며, 농축시켰다. 조 생성물을 제조 TLC (SiO2 1:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 실시예 376의 화합물(17 mg)을 수득하였다.
단계 2:
CH2Cl2 (1 mL)중 실시예 376의 화합물(17 mg, 0.05 mmol)의 용액에 4-시아노벤즈알데하이드(7 mg, 0.05 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(16 mg, 0.075 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 NaHCO3 (수성)사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4위에서 건조시키고, 여과하며, 농축시켰다. 조 생성물을 제조 TLC (SiO24:1 헥산: EtOAc)로 정제하여 실시예 377의 화합물을 수득하였다. 생성물을 CH2Cl2속에 용해시킨 다음, 2N HCl (에테르중)을 가하여 HCl 염으로 전환시켰다. 이후에, 용매를 제거하여 염을 수득하였다.
실시예 378의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00267
실시예 378의 화합물을, 실시예 374의 화합물을 실시예 375의 화합물 대신 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 377의 화합물을 제조하기 위해 사용된 동일한 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 379의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00268
CH2Cl2 (5 mL)중 실시예 374의 화합물(50 mg, 0.1 mmol)의 용액에 0℃에서 BBr3 (26 mg, 0.15 mmol)를 가하였다. 당해 용액을 실온으로 가온시키고 3시간 동안 교반하였다. 당해 용액에 NaHCO3를 가하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하며, 농축시켰다. 조 생성 물을 제조 TLC (SiO2 4:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 실시예 379의 화합물을 수득하였다. 생성물을 CH2Cl2에 용해하고 2N HCl(에테르중)을 첨가하여 HCl 염으로 전환시켰다. 이후에, 용매를 제거하여 염(9 mg)을 수득하였다.
실시예 380의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00269
단계 1:
실시예 374의 화합물을 반응식 60에서 실시예 376의 화합물을 제조하는데 사용된 것과 유사한 조건을 사용하여 2급 아민으로 전환시켰다.
단계 2:
단계 1에서 제조한 2급 아민을 반응식 54의 실시예 358의 화합물을 제조하는데 사용된 것과 유사한 조건을 사용하여 3-클로로페닐아세트산과 반응시켰다.
실시예 381의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00270
실시예 381의 화합물을, 실시예 376의 화합물을 실시예 374의 화합물대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 380의 화합물을 제조하는데 사용된 것과 유사한 조건을 사용하여 제조하였다.
실시예 382의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00271
단계 1:
화합물 i (1.0 g, 5.1 mmol)를 함유하는 플라스크에 4-클로로스티렌 에폭사이드를 가하였다. 순수한 혼합물을 130℃로 18시간 동안 가열하여 디올 ii를 수득하고, 이를 정제없이 사용하였다.
단계 2:
CHCl3 (15 mL)중 화합물 ii (710 mg, 2.02 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (603 mg, 5.07 mmol)를 가하였다. 수득되는 용액을 3시간 동안 가열하여 환류 시켰다. 용액을 실온에서 냉각시키고 농축시켰다. 조 혼합물을 CH2Cl2 및 NaHCO3 (수성)사이에 분배하였다. 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4위에서 건조시키고, 여과하며, 농축시켜 화합물 iv를 수득하고, 이를 단계 3에서 정제없이 사용하였다.
단계 3:
프로피오니트릴(20 mL)중 디클로라이드 iv (3.0 mmol)의 용액에 2,4-디클로로아닐린 (486 mg, 3.0 mmol) 및 iPr2NEt (387 mg, 3.0 mmol)를 가하였다. 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다.
조 물질을 무수 THF (10 mL)속에 용해하였다. 당해 용액에 NaH (60 mg, 오일 중 60%)를 가하였다 혼합물을 16시간 동안 가열하여 환류시켰다. 추가의 NaH (60mg, 오일 중 60%)를 가하고 혼합물을 추가로 24시간 동안 가열하여 환류시켰다. 물을 서서히 가하고 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4위에서 건조시키고, 여과하며, 농축시켰다. 조 생성물을 제조 TLC (SiO2, 4:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 실시예 382의 화합물(365 mg)을 수득하였다. 생성물을 CH2Cl2속에 용해하고 2N HCl(에테르중)을 첨가하여 HCl 염으로 전환시켰다. 이후에, 용매를 제거하여 염을 수득하였다.
실시예 383의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00272
실시예 383의 화합물을, 실시예 374의 화합물을 실시예 375의 화합물대신 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 377의 화합물을 제조하는데 사용된 것과 유사한 조건을 사용하여 제조하였다.
실시예 385의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00273
실시예 385의 화합물을, 실시예 380의 화합물을 제조하는데 사용된 것과 유사한 조건을 사용하여 제조하였다.
실시예 386 내지 388의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00274
N-메틸 피페라진 실시예 386의 화합물을 실시예 374 (단계 1 , 2, 3, 및 4)의 화합물에 대해 상술한 것과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. 알코올 실시예 387을 N-메틸 피페라진 실시예 386의 화합물로부터 실시예 379의 화합물을 사용하는데 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
알코올 실시예 387의 화합물(30 mg)을 DMF에 넣었다. 나트륨 하이드라이드(오일 중의 12mg의 60중량% 분산액)을 가하였다. 4-플루오로벤조니트릴(35 mg)을 가하고 용액을 25℃에서 (18 시간) 교반하였다. 용액을 EtOAc 및 물사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건 조(MgSO4)시켰다. 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 박층 제조 크로마토그래피(2/1 헥산/EtOAc, SiO2)를 통해 정제하여 21 mg (45 %)의 실시예 388의 화합물을 수득하였다.
실시예 389의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00275
단계 1:
THF(10 mL)중 메틸-4-브로모-2-메톡시벤조에이트(알드리히 제조원) (1.0 g, 4.1 mmol)에 LiBH4 (0.13 g, 6.1 mmol)를 가하였다. 에탄올(2 mL)을 가하였다. 수득되는 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 1N NaOH를 가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켜 상응하는 벤질 알코올 (0.86 g, 4.0 mmol)을 수득하였다.
단계 2:
DMF (8 mL)중 단계 1에서 제조한 벤질 알코올(0.86 g, 4.0 mmol)에 CuCN (1.1 g, 12 mmol)을 가하였다. 혼합물을 15O℃로 가온시키고 20시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc를 가한 후, 포화된 NH4Cl/NH4OH 용액을 가하였다. 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반하고 EtOAc로 추출한 후, 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-하이드록시메틸-3-메톡시-벤조니트릴(0.38 g, 2.3 mmol)을 수득하였다.
단계 3:
CH2Cl2 (8 mL)중 단계 2에서 제조한 4-하이드록시메틸-3-메톡시-벤조니트릴(0.38 g, 2.3 mmol)에 실온에서 데쓰-마틴 퍼요오디난(1.2 g, 2.8 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 수득되는 백색 침전물을 여과하고 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(20% EtOAc/Hex)로 정제하여 상응하는 알데하이드 (0.32 g, 2.0 mmol)를 수득하였다.
단계 4:
DCE (1 mL)중 단계 3에서 제조한 알데하이드(0.07 g, 0.44 mmol)에 피페라진 실시예 304의 화합물(0.15 g, 0.44 mmol)에 이어 Na(OAc)3BH (0.19 g, 0.88 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. CH2Cl2를 가하고 혼합물을 1N NaOH, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(35% EtOAc/헥산)로 정제하여 실시예 389의 화합물(0.21 g, 0.44 mmol)을 수득하였다.
실시예 390의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00276
실시예 390의 화합물을, 피페라진 실시예 305의 화합물을 단계 4에서 피페라진 실시예 304의 화합물대신에 사용하는 것을 제외하고는, 반응식 64의 실시예 389의 화합물을 제조하는데 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 391, 391a, 및 391b의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00277
단계 1:
MeOH (55 mL)중 4-아세틸시아노벤젠 (2.0 g, 13.8 mmol)에 NaBH4 (0.52 g, 13.0 mmol)를 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하여 냉욕이 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 물을 가하고 혼합물을 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켜 상응하는 알코올 (2.0 g, 13.6 mmol)을 수득하였다.
단계 2:
0℃에서 CH2Cl2 (45 mL)중 단계 1에서 제조한 알코올(2.0 g, 13.6 mmol)에 TEA (2.1 g, 20.4 mmol)에 이어 MeSO2Cl (1.87 g, 16.3 mmol)을 가하였다. 혼합물을 20시간 동안 교반하여 냉욕이 가온되도록 하였다. CH2Cl2를 가하고 합한 유기 층을 포화된 NaHCO3, 물, 및 염수로 세척한 후, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켜 상응하는 메실레이트 (2.88 g, 12.8 mmol)를 수득하였다.
단계 3:
아세토니트릴(13 mL)중 단계 2에서 제조한 메실레이트(1.1 g, 4.8 mmol)에 피페라진 실시예 304의 화합물(1.3 g, 3.84 mmol)에 이어 K2CO3 (1.33 g, 9.6 mmol)를 가하였다. 혼합물을 가온하여 환류시키고 20시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산)로 정제하여 실시예 391의 화합물(1.44 g, 3.1 mmol)을 부분입체이성체의 1:1 혼합물로서 수득하였다.
단계 4:
실시예 391의 부분입체이성체의 혼합물을 제조 키랄 HPLC (키랄셀 OD, 5x50 cm, 3% IPA/헥산, 48 ml/분, 254 nm)로 분리하여 보다 빠르게 용출하고 보다 느리게 용출하는 입체이성체를 수득하였다.
실시예 392a 및 392b의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00278
실시예 392a 및 392b의 화합물을, 피페라진 실시예 305의 화합물을 실시예 304의 화합물 대신에 단계 3에서 사용하는 것을 제외하고는, 상기 반응식 65에서 실시예 391a 및 391b의 화합물을 제조하는데 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. 실시예 392a 및 392b의 화합물을 키랄 제조 HPLC (키랄셀 OD, 5x50 cm, 10% IPA/헥산, 48 mL/분, 254 nm)로 분리하였다.
달리는, 실시예 392a의 화합물을 하기 방법으로 제조하였다:
Figure 112007040529528-PCT00279
단계 1:
-18℃에서(CO2/에틸렌 글리콜 욕)에서 THF (21 mL)중 4-아세틸벤조니트릴 (3.0 g, 20.7 mmol)에 (R)-2-메틸-CBS-옥스아자보롤리딘(톨루엔중 1M, 2.1 mL)에 이어 BH3·SMe2 (THF중 2.0M, 7.2 mL)(문헌, Chem. Rev., 1993, 93, 763-784에 기술된 키랄 환원 과정에 따라)를 가하였다. 냉욕을 18시간 동안 교반하면서 배출되도록 하였다. MeOH (~10 mL)를 가하고(가스 방출) 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 EtOAc에 넣었다. 이후에, 반응 혼합물을 1N HCl, 물, 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(5-40% EtOAc/헥산)로 정제하여 상응하는 키랄 알코올 (1.85 g, 12.6 mmol)을 수득하였다.
단계 2:
0℃에서 CH2Cl2(16 mL)중 단계 1에서 제조한 알코올(0.70 g, 4.8 mmol)에 TEA (트리에틸아민; 0.72 g, 7.1 mmol)에 이어 메탄설포닐 클로라이드 (0.60 g, 5.2 mmol)를 가하였다 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 혼합물을 1N HCL, 물, 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켜 상응하는 키랄 메실레이트 (1.1 g, 4.7 mmol)를 수득하고 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 직접 사용하였다.
단계 3:
아세토니트릴(13 mL)중 피페라진 실시예 305의 화합물(1.3 g, 4.0 mmol)에 단계 2에서 제조한 메실레이트(1.0 g, 4.6 mmol)에 이어 탄산칼륨(1 A g, 10.1 mmol)을 가하였다. 혼합물을 가온하여 환류시키고 36시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물을 가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켰다. 수득되는 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 키랄 HPLC (키랄셀 OD, 10% IPA/헥산, 1 mL/분, 254 nm- 실시예 392a의 화합물의 보유 시간=12.0 분; 실시예 392b의 화합물의 보유 시간 13.8 분)로 측정한 것으로서 ~10:1 비의 실시예 392a 및 실시예 392b (1.0 g)의 혼합물을 수득하였다. 실시예 392b의 화합물을 실시예 392a의 화합물로 부터 제조 키랄 HPLC (키랄셀 OD, 10% IPA/헥산, 50 mL/분, 254 nm)로 분리하여 실시예 392a (0.68 g, 1.48 mmol)의 화합물을 수득하였다.
실시예 393a 및 393b의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00280
실시예 393a 및 393b의 화합물을, 피페라진 실시예 310의 화합물을 단계 3에서 실시예 304의 화합물대신 사용하는 것을 제외하고는, 반응식 65의 실시예 391a 및 391b의 화합물을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. 실시예 393a 및 393b의 화합물을 키랄 제조 HPLC (키랄셀 OD, 5x50 cm, 25% IPA/헥산, 50 mL/분, 254 nm)로 분리하였다.
실시예 394a 및 394b의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00281
실시예 394a 및 394b의 화합물을, 피페라진 실시예 306의 화합물을 단계 3에서 실시예 304의 화합물대신에 사용하는 것을 제외하고는, 반응식 65에서 실시예 391a 및 391b의 화합물을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. 실시예 394a 및 394b의 화합물을 키랄 제조 HPLC (키랄셀 OD, 5x50 cm, 5% IPA/헥산, 50 mL/분, 254 nm)에 의해 분리하였다.
실시예 395의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00282
단계 1:
0℃에서 THF (18 mL)중 4-브로모벤즈알데하이드(1.0 g, 5.4 mmol)에 에틸마그네슘 브로마이드 (THF중 1.0 M, 5.9 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 교반하였다. 물을 가한 후 25% 나트륨 시트레이트 수용액을 가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)로 정제하여 상응하는 알코올 (0.81 g, 3.8 mmol)을 수득하였다.
단계 2:
DMF (14 mL)중 단계 1에서 제조한 알코올(0.8 g, 3.8 mmol)에 CuCN (1.16 g, 12.9 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 150℃로 가온시키고 18시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. NH4Cl/포화된 NH4OH (9:1) 용액을 가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산)로 정제하여 상응하는 니트릴 (0.34 g, 2.1 mmol)을 수득하였다. 니트릴을 실시예 395의 화합물로 반응식 65의 단계 2 및 3에 상술한과정에 따라 전환시켰다.
실시예 396의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00283
프로필 피페라진 실시예 396의 화합물을, 프로필마그네슘 클로라이드를 단계 1에서 에틸마그네슘 브로마이드대신 사용하는 것을 제외하고는, 반응식 67의 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 397의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00284
단계 1:
MeOH (20 mL)중 4-크로마논(1.0 g, 6.75 mmol)에 NaBHU (0.51 g, 13.5 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후 진공하에 농축시켰다. 1N HCl 을 가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켜 상응하는 알코올 (1.01 g, 6.75 mmol)을 수득하였다.
단계 2:
O℃에서 CH2Cl2 (20 mL)중 단계 1에서 제조한 알코올(1.1 g, 7.3 mmol)에 TEA (1.53 mL, 11 mmol)에 이어 메탄설포닐 클로라이드 (0.68 mL, 8.8 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 CH2Cl2를 가하였다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켜 상응하는 클로라이드 (1.23 g, 5.38 mmol)를 수득하였다.
단계 3:
아세토니트릴(1 mL)중 피페라진 실시예 304의 화합물(0.10 g, 0.29 mmol)에 단계 2에서 제조한 클로라이드(0.06 g, 0.37 mmol)에 이어 K2CO3 (0.10 g, 0.73 mmol)를 가하였다. 혼합물을 가온시켜 환류시키고 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 EtOAc를 가하였다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 제조 TLC (2000㎛, 10% EtOAc/헥산)로 정제하여 실시예 397 (0.80 g, 0.17 mmol)의 화합물을 수득하였다.
실시예 398의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00285
THF (10 mL)중 피페라진 실시예 304의 화합물(1.0 g, 2.9 mmol)에 디이소프로필에틸 아민 (1.1 g, 8.7 mmol)에 이어 2-브로모아세토페논 (1.1 g, 5.8 mmol)을 가하였다. 혼합물을 75 분동안 실온에서 교반하고 물을 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산)로 정제하여 실시예 398의 화합물(1.1 g, 2.4 mmol)을 수득하였다.
실시예 399의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00286
실시예 399의 화합물을, 2-브로모-4'-시아노아세토페논을 2-브로모아세토페논대신 사용하는 것을 제외하고는, 반응식 69의 실시예 398의 화합물을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 400의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00287
실시예 400의 화합물을, 라세미체성 피페라진 실시예 1의 화합물을 키랄 피페라진 실시예 304의 화합물 대신 사용하는 것을 제외하고는, 반응식 69의 실시예 398의 화합물을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 401 내지 410의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00288
단계 1:
아세토니트릴(5 mL)중 2-[2-(3,4-디플루오로페닐)-에틸아미노]-에탄올(0.5 g, 2.7 mmol)에 2-브로모-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-에타논(0.76 g, 2.7 mmol) 및 K2CO3 (0.44 g, 3.2 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 물을 농축물에 가하고, 이후에, 이를 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(40% EtOAc/헥산)로 정제하여 2-[(3,4-디플루오로벤질)-(2-하이드록시에틸)-아미노]-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-에타논(0.8 g, 2.1 mmol)을 수득하였다.
단계 2:
O℃에서 MeOH (10 mL)중 2-[(3,4-디플루오로벤질)-(2-하이드록시에틸)-아미노]-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-에타논(0.8 g, 2.1 mmol)에 NaBH4(0.12 g, 3.1 mmol)를 한번에 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 CH2Cl2에 넣고 1N NaOH, 물, 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켜 디올 (0.8 g, 2.1 mmol)을 수득하였다.
단계 3:
0℃에서 CHCl3 (16 mL)중 단계 2에서 제조한 디올(0.8 g, 2.1 mmol)에 티오닐 클로라이드 (4 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후 가열하여 환류시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2에 넣고 포화된 NaHCO3(수성)과함께 격렬하게 교반하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척한 후, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켜 상응하는 디클로라이드 (0.74 g)를 수득하였다.
단계 4:
프로피오니트릴 (1.5 mL)중 단계 3 (0.15 g, 0.35 mmol)에서 제조한 디클로라이드에 아닐린 (0.17 g, 1.1 mmol)을 가하였다. 반응물을 가온시켜 환류시키고 20시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응물을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2에 넣고, 포화된 NaHCO3(수성), 물, 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 제조 실리카 TLC (25% EtOAc/헥산)로 정제하여 실시예 401 (0.5 g)의 화합물을 수득하였다.
하기 표 XIII에 나열한 실시예 402 내지 410의 화합물을 적절한 브로모케톤 및 치환된 아닐린으로부터 반응식 70에 기술된 일반적인 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure 112007040529528-PCT00289
Figure 112007040529528-PCT00290
실시예 411의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00291
CH2Cl2 (1 mL)중 -78℃에서 피페라진 실시예 405의 화합물(0.125 g, 0.27 mmol)에 보론 트리브로마이드 (CH2Cl2중 1.0 M, 0.3 mL)를 가하였다. 냉욕을 반응 용기로부터 제거하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 추가의 보론 트리브로마이드 (0.6 mL)를 가하고 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고 냉 포화된 NaHCO3(수성)에 부었다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 합하고 물 및 염수로 세척하였다. 이후에, 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에테르로 연마하여 실시예 411의 화합물(0.036 g)을 수득하였다.
실시예 412 내지 415의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00292
단계 1:
아세토니트릴(7 mL)중 브로모케톤(1.0 g, 3.6 mmol)에 2-(메틸아미노)에탄올(0.3 mL) 및 K2CO3 (0.6 g, 4.35 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 수득되는 잔사를 EtOAc에 넣은 후 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켜 아미노 알코올 (0.85 g)을 수득하고 이를 단계 2에서 추가의 정제없이 사용하였다
단계 2:
0℃에서 MeOH (10 mL)중 단계 1에서 제조한 아미노 알코올(0.83 g, 3.2 mmol)에 NaBH4 (0.18 g, 4.8 mmol)를 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키면서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시키고 CH2Cl2에 넣고 1N NaOH, 물, 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켜 상응하는 디올 (0.8 g)을 수득하였다.
단계 3:
0℃에서 디클로로에탄(24 mL)중 단계 2에서 제조한 디올(0.8 g, 3.0 mmol)에 티오닐 클로라이드 (6 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후 2시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, CH2Cl2에 붓고 포화된 NaHCO3(수성)과 함께 격렬하게 교반하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 유기 층을 여과하고 진공하에 농축시켜 상응하는 디클로라이드 (0.74 g)를 수득하였다.
단계 4:
프로피오니트릴 (2 mL)중 단계 3에서 제조한 디클로라이드(0.2 g, 0.67 mmol)에 2,4-디클로로아닐린 (0.32 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 가온시켜 환류하고 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시키고 잔사를 CH2Cl2에 넣었다. 이후에, 반응 혼합물을 1N NaOH, 물, 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건 조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켜 잔사를 수득하고 이를 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 8% MeOH/EtOAc)로 정제하여 실시예 412의 화합물(0.24 g)을 수득하였다.
단계 5:
디클로로에탄(2 mL)중 피페라진 실시예 412의 화합물(0.24 g)에 양성자 스폰지(0.04g) 및 1-클로로에틸클로로포르메이트 (0.13 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 가온시켜 환류하고 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 MeOH (2 mL)에 넣었다. 용액을 가온시켜 환류하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 수득되는 잔사를 CH2Cl2에 넣은 후 1N NaOH, 물, 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(8% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 피페라진 실시예 413의 화합물(0.2 g)을 수득하였다.
다음 피페라진을 상기 반응식 71에서와 같이 단계 1에서 표 XIV에 나열된 α-브로모케톤을 사용하여 제조하였다.
Figure 112007040529528-PCT00293
실시예 416의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00294
피페라진 실시예의 화합물을, 4-아미노-3-클로로벤조니트릴을 2,4-디클로로아닐린대신에 단계 3에서 사용하는 것을 제외하고는, 반응식 1에서 실시예 1의 화합물을 제조하는데 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 417의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00295
피페라진 실시예 417의 화합물을, 2-(2,4-디클로로페닐)옥시란(2,4- 디클로로벤즈알데하이드로 부터 반응식 7의 단계 1에서와 같이 제조)을 단계 1에서 2-(4- 클로로페닐)옥시란대신 사용하고 4-클로로아닐린을 2,4-디클로로아닐린대신 단계 3에서 사용하는 것을 제외하고는, 반응식 1에서 실시예 1과 동일한 방식으로 제조하였다.
실시예 418의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00296
실시예 418의 화합물을, 피페라진 실시예 417의 화합물을 실시예 1의 화합물대신 사용하는 것을 제외하고는, 반응식 2에서 실시예 4에서와 동일한 방식으로 제조하였다.
실시예 419의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00297
실시예 419의 화합물을, 2-메톡시벤조일 클로라이드를 벤조일 클로라이드대신 사용하는 것을 제외하고는, 반응식 2에서 실시예 4와 동일한 방식으로 제조하였다.
실시예 420의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00298
실시예 420의 화합물을, 피페라진 실시예 304의 화합물을 실시예 1의 화합물대신 사용하고 2-메톡시벤조일 클로라이드를 벤조일 클로라이드대신 사용하는 것을 제외하고는, 반응식 2에서 실시예 4에서와 동일한 방식으로 제조하였다.
실시예 421 내지 424의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00299
단계 1:
O℃에서 THF (3 mL)중 피페라진 실시예 1의 화합물(0.31 g, 0.89 mmol)에 3N HCl(수성) (1.5 mL)을 가하였다. 물(0.9 mL)중 NaNO2 (0.14 g, 2.1 mmol)를 가하고 냉욕을 반응 용기로부터 제거하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 3N NaOH로 염기성화하고, EtOAc로 추출하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 이후에, 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켜 실시예 421의 화합물(0.31 g, 085 mmol)을 수득하였다.
단계 2:
AcOH (3 mL)중 피페라진 실시예 421의 화합물(0.31 g, 0.85 mmol)에 물(1.4 mL)을 가하였다. 아연 분진(0.062 g)을 한번에 가하였다. THF (1 mL)를 가하고, 반응 혼합물을 50℃로 가온시켰다. 1시간 후, 추가의 아연 분진(0.3 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. EtOAc를 가하고 혼합물을 3N NaOH, 물, 및 염수로 세척하였다. 이후에, 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(6% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 실시예 422의 화합물(0.17 g)을 수득하였다.
단계 3:
디클로로에탄(1mL)중 아미노피페라진 실시예 422의 화합물(0.07g, 0.16mmol)에 TEA (0.05 g, 0.48 mmol) 및 벤조일 클로라이드 (0.03 g, 0.2 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. CH2Cl2를 반응 혼합물에 가 한 후, 이를 포화된 NaHCCO3, 물, 및 염수로 세척하였다. 이후에, 혼합물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 유기 층을 진공하에 농축시켰다. 농축물을 제조 TLC (SiO2) (50% EtOAc/헥산)로 정제하여 실시예 423 (0.07 g)의 화합물을 수득하였다.
단계 4:
디클로로에탄(1 mL)중 피페라진 실시예 422 (0.074 g, 0.17 mmol)에 TEA (0.05 g, 0.5 mmol)에 이어 벤젠 설포닐 클로라이드 (0.04 g)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 CH2Cl2를 가하였다. 혼합물을 포화된 NaHCO3, 물, 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 유기 층을 진공하에 농축시켰다. 제조 TLC (SiO2) (20% EtOAc/헥산)로 정제하여 실시예 424의 화합물(0.05 g)을 수득하였다.
실시예 425의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00300
카바메이트 실시예 425의 화합물을, 실시예 304의 화합물을 실시예 1의 화합물대신 출발 물질로서 사용하고 페닐클로로포르메이트를 벤조일 클로라이드 대신 사용하는 것을 제외하고는, 반응식 2에서 실시예 4와 동일한 방식으로 제조하였다.
실시예 426의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00301
피페라진 실시예 426의 화합물을, (S)-2-메틸-CBS-옥스아자보롤리딘을 단계 1에서 (R)-2-메틸-CBS-옥스아자보롤리딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 반응식 28에서 키랄 피페라진 실시예 304의 화합물과 동일한 방식으로 제조하였다.
실시예 427 및 428의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00302
단계 1:
아릴설포닐디티오이미드 카본산 메틸 에스테르를 본원에 참조로 인용한 문헌(참조: Lange et. al. J. Med Chem. 2004, 47, 627-643)의 방법에 따라 제조하였 다. 프로피오니트릴 (4 mL)중 디티오이미드(0.39 g, 1.3 mmol)에 Et3N (0.43 mL, 3.1 mmol) 및 피페라진 실시예 1의 화합물(0.3 g, 1.3 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 가온하여 환류시키고 20시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사, 실시예 427의 화합물을 추가의 정제없이 단계 2에서 사용하였다.
단계 2:
실시예 427의 화합물을 MeOH (7 mL)에 넣고 MeNH2(수중 40% 용액, 1.5 mL, 18 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후 진공하에 농축시켰다. 수득되는 잔사를 CH2Cl2에 넣고 불용성 잔사를 여과제거하였다. 여액을 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(55% EtOAc/헥산)로 정제하여 실시예 428의 화합물(0.35 g, 0.61 mmol)을 수득하였다.
실시예 429 내지 494의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00303
폴리스티렌 DIEA 수지(47 mg, 0.045 mmol)를 깊은 폴리프로필렌 미세역가 플레이트의 72-웰에 가하고 이어서 피페라진 실시예 1(0.033 mmol)의 MeCN/THF (3:2) 스톡 용액 (1mL)을 가하였다. 이후에, 개개의 설포닐 클로라이드(R1 -66SO2Cl)(0.135 mL, 0.067 mmol) 각각의 0.5 M 스톡 용액을 웰에 가한 후, 이를 밀봉하고 25℃에서 2O시간 동안 진탕시켰다. 용액을 폴리프로필렌 프릿을 통해 폴리스티렌 이소시아네이트 수지(3 당량, 0.135 mmol) 및 폴리스티렌 트리스아민 수지(6 당량, 0.27 mmol)을 함유하는 제2의 미세역가 플레이트내로 여과하였다. 상부 플레이트를 MeCN (0.5 mL)으로 세척한 후, 플레이트를 제거하고, 하부 미세역가 플레이트를 밀봉하고 25℃에서 16시간 동안 진탕시켰다. 이후에 용액을 폴리프로필렌 프릿을 통해 96-웰 미세역가 플레이트내로 여과하였다. 상단 플레이트의 웰을 MeCN (0.5 mL)으로 세척하고 플레이트를 제거하였다. 이후에, 수집 플레이트 중의 수득되는 용액을 바이알로 이동시키고 용매를 스피드백(SpeedVac)을 통해 진공하에 제거하여 표 XV에 하기 나타낸 설폰아미드를 수득하였다.
Figure 112007040529528-PCT00304
Figure 112007040529528-PCT00305
Figure 112007040529528-PCT00306
Figure 112007040529528-PCT00307
Figure 112007040529528-PCT00308
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Figure 112007040529528-PCT00310
Figure 112007040529528-PCT00311
Figure 112007040529528-PCT00312
Figure 112007040529528-PCT00313
Figure 112007040529528-PCT00314
Figure 112007040529528-PCT00316
Figure 112007040529528-PCT00317
Figure 112007040529528-PCT00318
실시예 495 내지 497의 화합물의 제조
실시예 495 내지 497의 화합물을 하기 표 XVI에 나타낸, 적절한 피페라진 및 알데하이드(예: 반응식 64의 단계 4의 방법으로)를 반응시켜 제조하였다. 피페라진을 예를 들면, 반응식 71에 기술된 방법으로 제조하였다.
Figure 112007040529528-PCT00319
실시예 498 내지 513의 화합물의 제조
실시예 498 내지 513의 화합물을 하기 표 XVII에 나타낸 적절한 피페라진 및 알데하이드(예: 반응식 64, 단계 4의 방법으로)를 반응시켜 제조하였다. 피페라진을 예를 들면, 반응식 28의 방법으로 제조하였다.
Figure 112007040529528-PCT00320
Figure 112007040529528-PCT00321
실시예 514 내지 530의 화합물의 제조
실시예 514 내지 530의 화합물을, 하기 표 XVIII에 나타낸 적절한 피페라진 및 카복실산을 반응(예: 반응식 17의 방법)시켜 제조하였다.
Figure 112007040529528-PCT00322
Figure 112007040529528-PCT00323
Figure 112007040529528-PCT00324
실시예 531 내지 570의 화합물의 제조
실시예 531 내지 570의 화합물을, 하기 표 XIX에 나타낸 적절한 피페라진(예: 실시예 304 또는 426의 화합물) 및 카복실산을 반응(예: 반응식 17의 방법)시켜 제조하였다.
Figure 112007040529528-PCT00325
Figure 112007040529528-PCT00326
Figure 112007040529528-PCT00327
Figure 112007040529528-PCT00328
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Figure 112007040529528-PCT00330
Figure 112007040529528-PCT00331
실시예 571의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00332
실시예 571의 화합물을 실시예 7, 반응식 1의 화합물을 제조하는데 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여 페닐 이소시아네이트를 실시예 1의 화합물과 반응시켜 제조하였다.
실시예 572 내지 685의 화합물의 제조
실시예 572 내지 685의 화합물을 반응식 5의 과정을 사용하여, 표 XX에 나타낸 카복실산과 피페라진 실시예 1의 화합물을 반응시켜 제조하였다.
Figure 112007040529528-PCT00333
Figure 112007040529528-PCT00334
Figure 112007040529528-PCT00335
Figure 112007040529528-PCT00336
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Figure 112007040529528-PCT00339
Figure 112007040529528-PCT00340
Figure 112007040529528-PCT00341
Figure 112007040529528-PCT00342
Figure 112007040529528-PCT00343
Figure 112007040529528-PCT00344
Figure 112007040529528-PCT00345
Figure 112007040529528-PCT00346
Figure 112007040529528-PCT00347
Figure 112007040529528-PCT00348
Figure 112007040529528-PCT00349
Figure 112007040529528-PCT00350
Figure 112007040529528-PCT00351
Figure 112007040529528-PCT00352
Figure 112007040529528-PCT00353
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Figure 112007040529528-PCT00356
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Figure 112007040529528-PCT00358
Figure 112007040529528-PCT00359
실시예 686 내지 766의 화합물의 제조
실시예 686 내지 766의 화합물을 반응식 5의 과정을 사용하여, 표 XXI에 나타낸 카복실산과 피페라진 실시예 304의 화합물을 반응시켜 제조하였다. 실시예 735, 737, 739, 741 , 743, 745, 747, 749, 751, 753, 755, 757, 759, 761, 763, 및 765의 화합물을 예비-칭량된 바이알중 95% MeOH/ 5% (95% TFA/ 5% H2O) 용액속에서 가수분해시켜 상응하는 Boc 카바메이트로부터 제조하였다. 용매를 스피드백을 사용하여 진공하에 제거하였다. 메탄올 및 2N HCl/에테르를 가하고 샘플을 3시간 동안 진탕시켰다. 용매를 진공하에 스피드백상에서 제거하고 생성물을 HCl 염으로서 분리하였다.
Figure 112007040529528-PCT00360
Figure 112007040529528-PCT00361
Figure 112007040529528-PCT00362
Figure 112007040529528-PCT00363
Figure 112007040529528-PCT00364
Figure 112007040529528-PCT00365
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Figure 112007040529528-PCT00367
Figure 112007040529528-PCT00368
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Figure 112007040529528-PCT00370
Figure 112007040529528-PCT00371
Figure 112007040529528-PCT00372
Figure 112007040529528-PCT00373
Figure 112007040529528-PCT00374
Figure 112007040529528-PCT00375
Figure 112007040529528-PCT00376
Figure 112007040529528-PCT00377
Figure 112007040529528-PCT00378
Figure 112007040529528-PCT00379
Figure 112007040529528-PCT00380
실시예 768의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00381
실시예 768의 화합물을, 실시예 304의 화합물을 실시예 1의 화합물대신 사용하고 4-시아노벤즈알데하이드를 벤즈알데하이드대신 사용하는 것을 제외하고는, 반응식 1의 방법으로 제조하였다.
실시예 769의 화합물의 제조
[반응식 74]
Figure 112007040529528-PCT00382
에틸렌디아민(15μL)중 피페라진 실시예 768의 화합물(0.1 g, 0.22 mmol)에 이트륨(III) 트리플루오로메탄설포네이트(1.2 mg)를 가하였다. 혼합물을 100℃로 가온시키고 20시간 동안 교반하였다. 추가량의 에틸렌디아민 (0.2 mL) 및 이트륨(III) 트리플루오로메탄설포네이트(1 mg)를 가하고, 혼합물을 100℃에서 4일 동안 교반하였다. 추가의 에틸렌디아민 (0.2 mL) 및 이트륨 (III) 트리플루오로메탄설포네이트 (1 mg)를 가하고, 혼합물을 추가로 24시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 제조 TLC(25% EtOAc/헥산)로 정제하여 실시예 769의 화합물(0.022 g)을 수득하였다.
실시예 770의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00383
단계 1:
초단파 반응기 바이알중 DMF (2.2 mL)중 피페라진 실시예 768의 화합물(0.1 g, 0.22 mmol)에 NaN3 (0.17 g, 2.6 mmol) 및 NH4Cl (0.14 g, 2.6 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 마개로 닫고 초단파 반응기 속에서 2OW로 조사하였다. 반응물 온도는 ~220℃에 이르렀다. 반응물을 25분 동안 조사하고 실온으로 냉각시켰다. 포화된 NaHCO3를 가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 이후에, 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 제조 TLC (5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 실시예 770의 화합물(0.035 g)을 수득하였다.
실시예 771 내지 773의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00384
단계 1
0℃에서 3급-부틸 알코올/물(1:1)(78mL)중 AD 혼합물 α(알드리히에서 시판)(10.8 g) 에 4-시아노스티렌(1.0 g, 7.7 mmol)을 가하였다. 반응물을 20시간 동안 교반하여, 빙욕을 배출시켰다. 반응물을 O℃로 냉각시키고 고체 나트륨 설파이트(10 g)를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키면서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 상응하는 디올 (1.24 g)을 수득하였다.
단계 2
O℃에서 DMF (10 mL)중 단계 1에서 제조한 디올(0.62 g, 3.8 mmol)에 이미다 졸(0.65 g, 9.5 mmol)에 이어 TBDMS-Cl(즉, 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드) (0.69 g, 4.6 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 염수에 부운 후 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)로 정제하여 3급-부틸디메틸실릴 에테르(0.67 g)를 수득하였다.
단계 3
0℃에서 CH2Cl2(8mL)중 단계 2에서 제조한 3급-부틸디메틸실릴 에테르(0.67 g, 2.4 mmol)에 TEA(예: 트리에틸아민) (0.5 mL, 3.6 mmol)에 이어 MeSO2Cl (0.22 mL, 2.9 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동아 교반하고, CH2Cl2를 가하였다. 혼합물을 포화된 NaHCO3(수성), 물, 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켜 메틸설포닐 에스테르(0.87 g)를 수득하고 이를 단계 4에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 4
단계 3에서 제조한 메틸설포닐 에스테르(0.34 g, 1 mmol)에 피페라진 실시예 304의 화합물(0.44 g, 1.25 mmol) 및 탄산칼륨(0.35 g, 2.5 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 가온하여 환류시키고 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc를 가하였다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)로 정제하여 실시예 771의 화합물(0.40 g)을 수득하였다.
단계 5
O℃에서 THF (2 mL)중 실시예 771의 화합물(0.40 g, 0.66 mmol)에 테트라부틸암노늄 플루오라이드(THF중 1.0 M, 0.74 mL)를 가하였다. 반응물을 20시간 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. EtOAc를 가하고 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(60% EtOAc/hex)로 정제하여 실시예 772의 화합물(0.31 g, 0.64 mmol)을 수득하였다.
단계 6
실온에서 THF중 실시예 772의 화합물(0.15 g, 0.31 mmol)에 NaH (15 mg) (무기 오일중 60% 분산액)에 이어 요오드화메틸(0.024 mL, 0.38 mmoL)을 가하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 물을 서서히 가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산)로 정제하여 실시예 773의 화합물(0.14 g)을 수득하였다.
실시예 774의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00385
실시예 774의 화합물을, 피페라진 실시예 305의 화합물을 반응식 77의 단계 4에서 실시예 304의 화합물대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 772의 화합물을 제조하는데 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 775의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00386
실시예 775의 화합물을, 피페라진 실시예 305의 화합물을 반응식 77의 단계 4에서 실시예 304의 화합물 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 773의 화합물을 제조하는데 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 776a 및 776b의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00387
0℃에서 MeOH (1.5 mL)중 실시예 399의 화합물(0.16 g, 0.32 mmol)에 NaBH4 (0.012 g, 0.32 mmol)(가스 방출)를 가하였다. 냉욕을 반응 용기로부터 제거하고, 반응 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 물을 가하고 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고 물, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(5 내지 50% EtOAc/헥산)로 정제하여 상응하는 알코올을 부분입체이성체(0.8 g, 0.16 mmol)의 혼합물로서 수득하였다. 부분입체이성체를 키랄 제조 HPLC (키랄셀 OD, 85% 헥산/IPA, 50 mL/분, 254 nm)로 분리하여 실시예 776a 및 776b의 화합물을 제조하였다.
달리는, 실시예 776a의 화합물을 다음 방법으로 제조하였다:
Figure 112007040529528-PCT00388
단계 1:
O℃에서 THF (4.5 mL)중 2-브로모-4'-시아노아세토페논 (1.0 g, 4.5 mmol)에 (S)-2-메틸-CBS-옥스아자보롤리딘(톨루엔중 1M, 0.89 mL)에 이어 BH3·SMe2 (THF중 2.0M, 1.3 mL)를 가하였다. 혼합물을 O℃에서 75분 동안 교반하였다. MeOH (~5 mL)를 가하고(가스 방출) 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2에 넣고 1N HCL, 물, 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켜 상응하는 알코올을 수득하고 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2:
단계 1에서 제조한 알코올을 톨루엔(40 mL)에 넣었다. 1N NaOH (40 mL)을 가하고 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO^시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켰다. 수득되는 잔사를 실리 카겔 크로마토그래피(0 내지 20% EtOAc/헥산)로 정제하여 에폭사이드 (0.52 g, 3.6 mmol)를 수득하였다.
단계 3:
피페라진 실시예 304의 화합물(0.15 g, 0.44 mmol)에 단계 2에서 제조한 에폭사이드 (0.07 g, 0.48 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 순수하게(용매없이) 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피(5 내지 40% EtOAc/헥산)로 정제하여 잔사(0.14 g)를 수득하고 이를 키랄 제조 HPLC [키랄셀 OD 85% 헥산/IPA, 50 mL/분, 254 nm]로 추가로 정제하여 실시예 776a의 화합물(0.13 g, 0.29 mmol)을 수득하였다.
실시예 777의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00389
실시예 777의 화합물을 케톤 실시예 780의 화합물로부터 반응식 78에서 상기 기술한 바와 같이 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜 제조하였다.
실시예 778의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00390
DMF (1.5 mL)중 피페라진 실시예 304의 화합물(0.15 g, 0.44 mmol)에 탄산칼륨(0.12 g, 0,88 mmol) 및 4-[2-(브로모메틸)-1,3-디옥살란-2-일]벤조니트릴 (0.15 g, 0.55 mmol)에 이어 나트륨 요오다이드(0.025 g, 0.16 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 150℃로 가온시키고 4일 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물을 가하였다. 수득되는 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 25% EtOAc/hex)로 정제하여 케탈 실시예 778의 화합물(0.10 g)을 제조하였다.
실시예 779의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00391
실시예 779의 화합물을, 2-브로모-1-피리딘-3-일에탄-1-온 하이드로브로마이드를 2-브로모아세토페논대신 사용하는 것을 제외하고는 실시예 398에서와 동일한 방식으로 제조하였다.
실시예 780의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00392
실시예 780의 화합물을, 2-브로모-2'-하이드록시아세토페논을 2-브로모아세토페논대신에 사용하는 것을 제외하고는 반응식 69의 실시예 398에서와 동일한 방식으로 제조하였다.
실시예 781의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00393
케톤 실시예 781의 화합물을, 피페라진 실시예 305의 화합물을 실시예 304의 화합물대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 399와 동일한 방식으로 제조하였다.
실시예 781 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00394
실시예 781의 화합물을 NaBH4로 반응식 78의 실시예 399의 화합물의 환원에 대해 기술된 과정을 사용하여 환원시켜 부분입체이성체(781a 및 781b)의 혼합물을 수득하고 이를 키랄 제조 HPLC [키랄셀 OD, 25% IPA/헥산, 50 mL/분, 254 nm]로 분리하였다.
실시예 782 내지 786의 화합물의 제조
실시예 782 내지 786의 화합물을 하기 표 XXII에 나타낸 알코올과 적절한 피페라진을 사용하여, 반응식 38의 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112007040529528-PCT00395
Figure 112007040529528-PCT00396
실시예 787 내지 792의 화합물의 제조
반응식 41에 요약된 과정을 사용하여, 아미드 및 아민 실시예 787 내지 792의 화합물을 피페라진 실시예 304의 화합물 및 하기 표 XXIII에 나타낸 카복실산으로부터 제조하였다.
Figure 112007040529528-PCT00397
Figure 112007040529528-PCT00398
실시예 793의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00399
2-클로로-5-시아노-피리딘 (56 mg), 피페라진 실시예 304의 화합물(125 mg), 및 K2CO3 (100 mg)를 1-메틸-2-피롤리디논(NMP)에 넣고 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 15O℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 EtOAc 및 포화된 NaHCO3(수성)사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 박층 제조 크로마토그래피 (1.2/1 CH2Cl2/헥산, SiO2)로 정제하여 110 mg (63 %)의 실시예 793의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 794의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00400
실시예 794의 화합물을 반응식 82의 상기 요약된 과정에 따라 4-플루오로-벤조니트릴을 2-클로로-5-시아노-피리딘대신 사용하여 제조하였다.
실시예 795 및 796의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00401
실시예 795의 화합물을 반응식 7의 단계 2, 3, 및 4에 요약된 과정에 따라 2-(4-클로로페닐)옥시란 및 2-아미노-3,5-디클로로피리딘을 사용하여 상기 반응식 84에 나타낸 바와 같이 제조하였다. 실시예 796의 화합물을 반응식 24의 단계 5 및 6에 요약된 과정을 사용하여 실시예 795의 화합물로부터 제조하였다.
실시예 797, 797a, 및 797b의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00402
실시예 797의 화합물을, 7-시아노-4-크로마논을 4-크로마논대신 사용하는 것을 제외하고는, 반응식 68에서 실시예 397과 동일한 방식으로 제조하였다. 실시예 797의 부분입체이성체의 1:1 혼합물을 키랄 제조 HPLC [키랄셀 OD, 10% IPA/헥산, 40 mL/분, 254 nm]로 분리하여 보다 빠르게 용출하는 이성체 및 보다 느리게 용출하는 이성체를 수득하였다.
실시예 798, 798a, 및 798b의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00403
실시예 798의 화합물을, 7-시아노-4-크로마논을 단계 1에서 4-크로마논대신에 사용하고 실시예 309의 화합물을 단계 3에서 실시예 304의 화합물대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 397과 동일한 방식으로 제조하였다. 실시예 798의 부분입체이성체의 1:1 혼합물을 키랄 제조 HPLC [키랄셀 OD, 20% IPA/헥산, 45 ml/분, 254 nm]로 분리하여 보다 빠르게 용출하는 이성체 및 보다 느리게 용출하는 이성체를 수득하였다.
실시예 799, 799a, 및 799b의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00404
실시예 799의 화합물을, 실시예 309의 화합물을 단계 3에서 실시예 304의 화합물대신 사용하는 것을 제외하고는 반응식 65에서 실시예 391과 동일한 방식으로 제조하였다. 실시예 799의 부분입체이성체의 1:1 혼합물을 키랄 제조 HPLC [키랄 셀 OD, 25% IPA/헥산, 50 mL/분, 254 nm]로 분리하여 보다 빠르게 용출하는 이성체 및 보다 느리게 용출하는 이성체를 수득하였다.
실시예 800의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00405
단계 1:
에폭사이드 I을, 2-브로모-4'-시아노아세토페논을 2-브로모-4'-클로로아세토페논대신 사용하고, (S)-CBS-옥스아자보롤리딘을 단계 1에서 (R)-CBS-옥스아자보롤리딘대신 사용하는 것을 제외하고는, 반응식 28에서 화합물 iii과 동일한 방식으로 제조하였다. 에폭사이드 i (0.05 g, 0.36 mmol)을 순수하게(용매없이) 피페라진 실시예 306의 화합물(0.13 g, 0.33 mmol)과 함께 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 실리카겔 크로마토그래피(60% EtOAc/헥산)로 정제하였다. 소량의 약간의 부분입체이성체를 함유한 잔사를 키랄 제조 HPLC [키랄셀 OD, 20% IPA/헥산, 50 mL/분, 254 nm]로 정제하여 실시예 800의 화합물(0.11 g)을 수득하였다.
실시예 801의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00406
실시예 801의 화합물을 실시예 305의 화합물을 반응식 88에서 실시예 306의 화합물대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 800에서와 동일한 방식으로 제조하였다.
실시예 802, 802a, 및 802b의 화합물의 제조
Figure 112007040529528-PCT00407
케톤 실시예 802의 화합물을, 2-브로모-4'-시아노아세토페논을 2-브로모아세토페논대신 사용하는 것을 제외하고는, 반응식 69에서 실시예 398과 동일한 방식으로 제조하였다. 실시예 802a 및 실시예 802b의 화합물을, 실시예 802의 화합물을 실시예 399의 화합물대신 사용하는 것을 제외하고는, 반응식 78에서 실시예 776a 및 실시예 776b와 동일한 방식으로 제조하였다.
칸나비노이드 CB1 및 CB 친화성의 평가 방법
칸나비노이드 CB1 및 CB2 친화성에 대한 경쟁적 결합 검정을, 각각의 수용체 아형(8㎍ pro)으로부터 제조된 시판하는 막과 0.5 nM 3H-CP55,940, 비-선택적인 칸나비노이드 효능제와, 0.0001 내지 3μM의 범위의 약물 농도와 함께 완충액 A(5 mM MgCl2, 2.5 mM EDTA 및 013% BSA)속에서 항온처리하여 수행하였다. 비-특이적 결합은 10μM CP55,940의 존재하에 정의되었다. 포화 연구를 위해, 0.1 내지 5 nM 범위의 3H-CP55,940의 농축물을 막과 함께 10μM의 CP55.940의 존재 및 부재하에서 막과 함께 항온처리하였다. 0.3 % 폴리에틸렌아민 처리된 GF/C 여과기플레이트로 브란델 세포 수거기(BRANDEL cell harvester)를 사용하여 신속히 여과시켜 1시간 30분 동안 항온처리한 후 검정을 종결하였다. 당해 플레이트를 건조시키고 마이크로신트 신틸레이션 콕테일(MICROSClNT scintillation cocktail)을 가한 후, 결합된 방사성을 톱카운트 신틸레이션 계수기(TOPCOUNT scintillation counter)로 정량화하였다.
CB1 및 CB2 수용체에서 3H-CP55,940의 해리 상수(Kd)를 각각의 농도의 방사리간드에서 특이적 결합을 플로팅하고 비-선형 회귀법으로 분석하여 측정하였다. 경쟁 연구를 위해, 3H-CP55,940 결합을 50% 억제하는 각각의 화합물의 농도(IC50)를 방사리간드 변환 그래프의 비-선형 회귀 분석으로 측정하였다. 친화성 상수(Ki)를 IC50/1+[리간드 농도/Kd]로 정의된 쳉(Cheng) 및 프루소프(Prusoff)(1973)에 의해 유도된 방정식을 사용하여 계산하였다.
GTPγS 결합 프로토콜
세포내에서 제2 전령인자(messenger)를 활성화시키는 화합물의 작용 효능을 GTPγS 결합 검정을 이용하여 측정하였다. 구아니딘 뉴클레오타이드를 세포의 혈장 막내에서 포스포릴화시키고 결합시키고 효능제로 활성화시켰다. 구아니딘 트리포스페이트(GTP)는 탈포스포릴화될 수 없으므로 효능제 결합후 축적되기 때문에, GTP의 방사표지된 유도체를 이용하였다. 당해 시스템내로 길항제의 동시 존재는 효능제 농도 그래프를 우측으로 변환시키며, 길항제의 농도의 증가는 효능제의 투여량-반응 그래프에서 우측으로 더 크게 변환된다.
시판되는 막을 10 mM GDP와 함께 항온처리하여 효능제의 존재하에 포스포릴화에 대한 기질이 충분하도록 하였다. 이후에, 막을 증가량의 시험 화합물과 함께 30분 동안 예비-항온처리하여, 이들이 포스포릴화 단독을 자극할 수 있는지를 측정하였다. 비-선택적인 칸나비노이드 효능제 WIN55.122의 증가하는 농도를 각각의 농도의 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 가하였다. 이후에, 검정물을 실온에서 1시간 동안 항온처리하였다. 검정을 완료시키기 위해, 35S-GTPγS를 가하고 검정물을 추가로 30분 동안 항온처리하였다. 검정을 신속한 여과에 의해 브랜델 세포 수거기를 사용하여 10 mM 인산나트륨-처리된 GF/C 여과기플레이트상에 신속히 여과하여 종결시켰다. 플레이트를 건조시키고 마이크로신트 신틸레이션 콕테일을 가한 후, 결합된 방사활성을 톱카운트 신틸레이션 계수기를 사용하여 정량화하였다.
시험 화합물의 부재 및 존재하에 효능제 WIN55,122의 농도의 작용으로서 35S-GTPγS 결합의 자극을 플롯팅하고 EC50을 그래프파드 프리즘 소프트웨어(GraphPad Prism software)를 사용하는 비선형 회귀 분석으로 측정하였다. 시험 화합물의 존재하에 WIN55,122의 투여량 반응 그래프에서 우측 변환의 칠드 분석(Schild analysis)은 투여량 비 [1-(EC50 효능제 + 시험 화합물/효능제 단독의 EC50)]의 네가티브 로그(log)에 대한 시험 화합물의 농도를 플롯팅함으로써 측정하였다. 선형 회귀 분석으로 선형 방정식의 X-절편으로 정의된 Kb를 수득한다.
화학식 II의 화합물의 제조
단계 1): CH2Cl2 (200 mL)중 (S)-4-페닐-2-옥사졸리디논(41 g, 0.25 mol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (2.5 g, 0.02 mol) 및 트리에틸아민 (84.7 mL, 0.61 mol)을 가하고 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 메틸-4-(클로로포르밀)부티레이트(50 g, 0.3 mol)를 CH2Cl2 (375 mL)중 용액으로서 1시간에 걸쳐 적가하고, 반응물을 22℃로 가온시켰다. 17시간 후, 물 및 H2SO4 (2N, 100 mL)를 가한 후, 층을 분리하고, 유기 층을 NaOH (10%), NaCl (포화됨) 및 물로 연속하여 세척하였다. 유기 층을 MgSO4위에서 건조시키고 농축시켜 반결정성 생성물을 수득하였다.
단계 2): 0℃에서 CH2Cl2 (600 mL)중 TiCl4 (18.2 mL, 0.165 mol)의 용액에 티탄 이소프로폭사이드(16.5 mL, 0.055 mol)를 가하였다. 15분 후, 단계 1의 생성 물(49.0 g, 0.17 mol)을 CH2Cl2 (100 mL)중 용액으로서 가하였다. 5분 후, 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) (65.2 mL, 0.37 mol)을 가하고 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 4-벤질옥시벤질리딘(4-플루오로)아닐린 (114.3 g, 0.37 mol)을 고체로서 가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 -20℃에서 격렬하게 교반한 후, 아세트산을 CH2Cl2중 용액으로서 15 분에 걸쳐 가하고, 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, H2SO4 (2N)를 가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1시간 교반하고, 층을 분리하고 물로 세척하고, 분리하고 유기 층을 건조시켰다. 조 생성물을 에탄올/물로부터 결정화시켜 순수한 중간체를 수득하였다.
단계 3): 50℃에서 톨루엔(100 mL)중 단계 2의 생성물(8.9 g, 14.9 mmol)의 용액에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (BSA) (7.50 mL, 30.3 mmol)를 가하였다. 0.5시간 후, 고체 TBAF (0.39 g, 1.5 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 50℃에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 22℃로 냉각시키고, CH3OH (10 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 HCl (1N), NaHCOe (1 N) 및 NaCl (포화됨)으로 세척하고, 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시켰다.
단계 4): CH3OH (3 mL)중 단계 3의 생성물(0.94 g, 2.2 mmol)의 용액에 물 (1 mL) 및 LiOH·H2O (102 mg, 2.4 mmole)를 가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 1시간 동안 교반한 후 추가의 LiOH·H2O (54 mg, 1.3 mmole)를 가하였다. 총 2시간 후, HCl (1 N) 및 EtOAc를 가하고, 층을 분리하고, 유기 층을 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 22℃에서 CH2Cl2중 수득되는 생성물(0.91 g, 2.2 mmol)의 용액에 ClC(O)C(O)Cl (0.29 mL, 3.3 mmol)을 가하고 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다.
단계 5): 4℃에서 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드(THF 중 1M, 4.4 mL, 4.4 mmol) 및 ZnCl2 (0.6 g, 4.4 mmol)로부터 제조한 4-플루오로페닐아연 클로라이드 (4.4 mmol)의 효율적으로 교반된 현탁액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.25 g, 0.21 mmol)에 이어 단계 4의 생성물(0.94 g, 2.2 mmol)을 THF (2 mL)중 용액으로서 가하였다. 반응물을 1시간 동안 0℃에서 및 이후에 22℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. HCl (1N, 5 mL)을 가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 오일로 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-플루오로페닐)-4(S)-(4-하이드록시페닐)-3(R)-(3-옥소-3-페닐프로필)-2-아제티디논을 수득하였다: C24H19F2NO3에 대한 HRMS 계산치: 408.1429, 실측치: 408.1411.
단계 6): THF (3 mL)중 단계 5의 생성물(0.95 g, 1.91 mmol)에 (R)-테트라하이드로-1-메틸-3,3-디페닐-1H,3H-피롤로-[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤(120 mg, 0.43 mmol)을 가하고 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다. 5 분 후, 보로하이드라이드-디메틸설파이드 착물(THF중 2M, 0.85 mL, 1.7 mmol)을 0.5시간에 걸쳐 적가하였다. 총 1.5시간 후, CH3OH에 이어 HCl (1 N)을 가하고 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하여 1-(4-플루오로페닐)-3(R)-[3(S)-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필)]-4(S)-[4- (페닐메톡시)페닐]-2-아제티디논(화합물 6A-1)을 오일로서 수득하였다. CDCl3중 1H d H3 = 4.68. J = 2.3 Hz. Cl (M+시간) 500.
(S)-테트라-하이드로-1-메틸-3,3-디페닐-1H,3H-피롤로-[1,2-c][1,3,2]옥사자볼을 사용하여 상응하는 3(R)-하이드록시프로필 아제티디논(화합물 6B-1)을 수득하였다. CDCl3중 1H d H3 = 4.69. J = 2.3 Hz. Cl (M+시간) 500.
에탄올(2mL)중 화합물 6A-1(0.4 g, 0.8 mmol)의 용액에 10% Pd/C (0.03 g)을 가하고 반응 혼합물을 H2 가스의 압력(60 psi)하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 용매를 농축시켜 화합물 6A를 수득하였다. 융점 164 내지 166℃; Cl (M+시간) 410.
[α]25 D = -28.1°(c3, CH3OH). 원소 분석 C24H2I F2NO3에 대한 계산치: C 70.41; H 5.17; N 3.42; 실측치: C 70.25; H 5.19; N 3.54.
화합물 6B-1을 유사하게 처리하여 화합물 6B를 수득하였다.
융점 129.5 내지 132.5℃; Cl (M+시간) 410. 원소 분석 C24H21F2NO3에 대한 계산치: C 70.41; H 5.17; N 3.42; 실측치: C 70.30; H 5.14; N 3.52.
단계 6' (대안): 에탄올(2 mL)중 단계 5 (0.14 g, 0.3 mmol)의 생성물의 용액에 10% Pd/C (0.03 g)를 가하고 반응물을 H2 가스의 압력 (60 psi)하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 용매를 농축시켜 화합물 6A 및 6B의 1:1 혼합물을 수득하였다.

Claims (60)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
    화학식 I
    Figure 112007040529528-PCT00408
    상기 화학식 I에서,
    Ar1 및 Ar2는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 그룹 Y1으로 치환되며;
    n 및 m은 독립적으로 0 또는 1이고;
    A는 -C(O)-, -S(O)2-, -C(=N-OR2)-, 및 -(C(R2)2)q-(여기서, q는 1, 2, 또는 3이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    B는 -N(R2)-, -C(O)-, 및 -(C(R3)2)r-(여기서, r은 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 단, B가 -C(O)-인 경우, A는 -C(O)- 또는 -(C(R2)2)q-이며;
    X는 H, 알킬, -S-알킬, -S(O)2-알킬, -S(O)2-사이클로알킬, -S(O)2-아릴, -S(O)2-헤테로아릴, 사이클로알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬, 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 헤테로사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, -C(R2)=C(R2)-아릴, -C(R2)=C(R2)-헤테로아릴, -OR2, -O-알킬렌-O-알킬, -S-아릴, -N(R4)2, -(C(R2)2)s-헤테로아릴, -C(O)-O-알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -N=O, -C(S-알킬)=N-S(O)2-아릴, -C(N(R2)2)=N-S(O)2-아릴, 및 -(C(R2)2)s-아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서, s는 0, 1, 또는 2이며,
    여기서, X의 상기 -(C(R2)2)s-헤테로아릴의 헤테로아릴 부위, 상기 -C(R2)=C(R2)-아릴의 아릴 부위, 상기 -C(R2)=C(R2)-헤테로아릴의 헤테로아릴 부위, 상기 -S-아릴의 아릴 부위, 상기 -S(O)2-아릴의 아릴 부위, 상기 -S(O)2-헤테로아릴의 헤테로아릴 부위, 상기 -C(O)-아릴의 아릴 부위, 상기 -C(O)-헤테로아릴의 헤테로아릴 부위, 상기 -(C(R2)2)s-아릴의 아릴 부위, 상기 -C(S-알킬)=N-S(O)2-아릴의 아릴 부위, 상기 -C(N(R2)2)=N-S(O)2-아릴의 아릴 부위, 상기 벤조-융합된 사이클로알킬의 벤조 부위, 상기 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬의 벤조 부위, 및 상기 벤조-융합된 헤테로사이클로알케닐의 벤조 부위는 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 그룹 Y1으로 치환되고, X의 상기 사이클로알킬, 상기 -S(O)2-사이클로알킬의 사 이클로알킬 부위, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 벤조-융합된 사이클로알킬의 사이클로알킬 부위, 상기 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬의 헤테로사이클로알킬 부위, 및 상기 벤조-융합된 헤테로사이클로알케닐의 헤테로사이클로알케닐 부위는 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 그룹 Y2으로 치환되며;
    각각의 R1은 알킬, 할로알킬, -알킬렌-N(R5)2, -알킬렌-OR2, 알킬렌-N3, -알킬렌-CN, 및 알킬렌-O-S(O)2-알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
    동일한 환 탄소 원자에 부착된 2개의 R1 그룹은 카보닐 그룹을 형성하고;
    p는 0, 1 , 2, 3, 또는 4이며;
    각각의 R2는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴이고,
    여기서, R2의 상기 아릴은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 그룹 Y1으로 치환되며;
    각각의 R3은 H, 알킬, 비치환된 아릴, 하나 이상의 Y1 그룹, -OR2, -알킬렌-O-알킬, 및 -알킬렌-OH로 치환된 아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    각각의 R4는 H, 알킬, 아릴,-C(O)-O-알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, 및 -S(O)2아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 여기서, R4의 상기 아릴, 상기 -C(O)-아릴의 아릴 부위, 및 상기 -S(O)2아릴의 아릴 부위는 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y1 그룹으로 치환되고;
    각각의 R5는 H, 알킬, 아릴, -S(O)2-알킬, -S(O)2-사이클로알킬, -S(O)2-아릴, -C(O)-N(R2)2, -C(O)-알킬, 및 -알킬렌-OH로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, R5의 상기 아릴 및 상기 -S(O)2-아릴의 아릴 부위는 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Z 그룹으로 치환되며;
    각각의 Y1은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 할로, 할로알킬, 벤질, 아릴, 헤테로아릴, -O-아릴, -S-아릴, -S(O)2-알킬, -S(O)2-사이클로알킬, -S(O)2-아릴, -알킬렌-CN, -CN, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-할로알킬, -C(O)O-알킬, -N(R2)C(O)-알킬, -N(R2)C(O)-N(R2)2, -OH, -O-알킬, -O-할로알킬, -O-알킬렌-C(O)OH, -S-알킬, -S-할로알킬, -알킬렌-OH, -알킬렌-C(O)-O-알킬, -O-알킬렌-아릴, 및 -N(R5)2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서, Y1의 상기 아릴, 헤테로아릴, 상기 -O-아릴의 아릴 부위, 상기 -S- 아릴의 아릴 부위, 상기 -S(O)2-아릴의 아릴 부위, 상기 벤질의 아릴 부위, 상기 -C(O)-아릴의 아릴 부위, 및 상기 -O-알킬렌-아릴의 아릴 부위는 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 그룹 Z로 치환되거나; 또는
    2개의 그룹 Y1은 -O-CH2-O- 그룹을 형성하고;
    각각의 Y2은 알킬, 할로알킬, 아릴, -알킬렌-아릴, -CN, -C(O)-알킬, -S(O)2-사이클로알킬, -알킬렌-N(R2)2, -C(O)-알킬렌-N(R4)2, -C(O)-O-알킬, -C(O)-아릴, 및 -C(O)-할로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 여기서, Y2의 상기 아릴 및 상기 -C(O)-아릴의 아릴 부위는 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 그룹 Z로 치환되거나;
    2개의 그룹 Y2는 -O-CH2CH2-O- 그룹을 형성하거나; 또는
    사이클로알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬, 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 헤테로사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클로알킬 환의 동일한 환 탄소 원자에 부착된 상기 Y2 치환체중 2개는 이들이 둘다 부착된 환 탄소 원자와 함께, 카보닐 그룹을 형성하며;
    각각의 Z는 알킬, 할로, 할로알킬, -OH, -O-알킬, 및 -CN으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, Ar1 및 Ar2이 독립적으로 (C6-C10)아릴 또는 (C2-C10)헤테로아릴이고, 여기서, 상기 (C6-C10)아릴 및 (C2-C10)헤테로아릴은 하나 이상의 Y1으로 치환되며;
    n 및 m이 독립적으로 0 또는 1이고;
    A가 -C(O)-, -S(O)2-, -C(=N-OR2)-, 및 -(C(R2)2)q-(여기서, q는 1, 2, 또는 3이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    B가 -N(R2)-, -C(O)-, 및 -(C(R3)2)r-(여기서, r은 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 단, B가 -C(O)-인 경우, A는 -C(O)- 또는 -(C(R2)2)q-이고;
    X가 H, (C1-C6)알킬, -S-(C1-C6)알킬, -S(O)2-(C1-C6)알킬, -S(O)2-(C3-C10)사이클로알킬, -S(O)2-(C6-C10)아릴, -S(O)2-(C2-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬, 벤조-융합된 (C3-C10)사이클로알킬, 벤조-융합된 (C2-C10)헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 (C2-C10)헤테로사이클로알케닐, (C2-C10)헤테로사이클로알킬, -C(R2)=C(R2)-(C6-C10)아릴, -C(R2)=C(R2)-(C2-C10)헤테로아릴, -OR2, -O-(C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알 킬, -S-(C6-C10)아릴, -N(R4)2, -(C(R2)2)s-(C2-C10)헤테로아릴, -C(O)-O-(C1-C6)알킬, -C(O)-(C6-C10)아릴, -C(O)-(C2-C10)헤테로아릴, -N=O, -C(S-(C1-C6)알킬)=N-S(O)2-(C6-C10)아릴, -C(N(R2)2)=N-S(O)2-(C6-C10)아릴, 및 -(C(R2)2)S-(C6-C10)아릴(여기서, s는 0, 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택되며,
    여기서, X의 상기 -(C(R2)2)S-(C2-C10)헤테로아릴의 (C2-C10)헤테로아릴 부위, 상기 -C(R2)=C(R2)-(C6-C10)아릴의 (C6-C10)아릴 부위, 상기 -C(R2)=C(R2)-(C2-C10)헤테로아릴의 (C2-C10)헤테로아릴 부위, 상기 -S-(C6-C10)아릴의 (C6-C10)아릴 부위, 상기 -S(O)2-(C6-C10)아릴의 (C6-C10)아릴 부위, 상기 -S(O)2-(C2-C10)헤테로아릴의 (C2-C10)헤테로아릴 부위, 상기 -C(O)-(C6-C10)아릴의 (C6-C10)아릴 부위, 상기 -C(O)-(C2-C10)헤테로아릴의 (C2-C10)헤테로아릴 부위, 상기 -(C(R3)2)s-(C6-C10)아릴의 (C6-C10)아릴 부위, 상기 -C(S-(C1-C6)알킬)=N-S(O)2-(C6-C10)아릴의 (C6-C10)아릴 부위, 상기 -C(N(R2)2)=N-S(O)2-(C6-C10)아릴의 (C6-C10)아릴 부위, 상기 벤조-융합된 (C3-C10)사이클로알킬의 벤조 부위, 상기 벤조-융합된 (C2-C10)헤테로사이클로알킬의 벤조 부위, 및 상기 벤조-융합된 (C2-C10)헤테로사이클로알케닐의 벤조 부위는 치환되지 않거 나, 또는 하나 이상의 그룹 Y1으로 치환되고, X의 상기 (C3-C10)사이클로알킬, 상기 -S(O)2-(C3-C10)사이클로알킬의 (C3-C10)사이클로알킬 부위, 상기 (C2-C10)헤테로사이클로알킬, 상기 벤조-융합된 (C3-C10)사이클로알킬의 (C3-C10)사이클로알킬 부위, 상기 벤조-융합된 (C2-C10)헤테로사이클로알킬의 (C2-C10)헤테로사이클로알킬 부위, 및 상기 벤조-융합된 (C2-C10)헤테로사이클로알케닐의 (C2-C10)헤테로사이클로알케닐 부위는 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 그룹 Y2로 치환되며;
    각각의 R1이 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)알킬렌-N(R5)2, -(C1-C6)알킬렌-OR2, (C1-C6)알킬렌-N3, -(C1-C6)알킬렌-CN, 및 (C1-C6)알킬렌-O-S(O)2-(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R1 그룹은 카보닐 그룹을 형성하고; p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    각각의 R2가 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 또는 (C6-C10)아릴이고, 여기서, R2 의 상기 (C6-C10)아릴은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 그룹 Y1으로 치환되며;
    각각의 R3가 H, (C1-C6)알킬, 치환되지 않은 (C6-C10)아릴, 하나 이상의 Y1 그 룹으로 치환된 (C6-C10)아릴, -OR2, -(C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, 및 -(C1-C6)알킬렌-OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    각각의 R4가 H, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, -C(O)-O-(C1-C6)알킬, -C(O)-C1-C6)알킬, -C(O)- (C6-C10)아릴, 및 -S(O)2-(C6-C10)아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며,
    여기서, R4의 상기 (C6-C10)아릴, 상기 -C(O)-(C6-C10)아릴의 (C6-C10)아릴 부위, 및 상기 -S(O)2-(C6-C10)아릴의 (C6-C10)아릴 부위는 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Y1 그룹으로 독립적으로 치환되고;
    각각의 R5가 H, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, -S(O)2-(C1-C6)알킬, -S(O)2-(C3-C10)사이클로알킬, -S(O)2-아릴, -C(O)-N(R2)2, -C(O)-(C1-C6)알킬, 및 -(C1-C6)알킬렌-OH로 이루어진 그룹 중에서 선택되며,
    여기서, R5의 상기 (C6-C10)아릴 및 상기 -S(O)2-(C6-C10)아릴의 (C6-C10)아릴 부위는 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 Z 그룹으로 치환되고;
    각각의 Y1이 (C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C10)헤테로사이클로알킬, (C2-C10)헤테로사이클로알케닐, 할로, (C1-C6)할로알킬, 벤질, (C6-C10)아릴, (C2-C10)헤테로아릴, -O-(C6-C10)아릴, -S-(C6-C10)아릴, -S(O)2-(C1-C6)알킬, -S(O)2-(C3-C10)사이클로알킬, -S(O)2-(C6-C10)아릴, -(C1-C6)알킬렌-CN, -CN, -C(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-(C6-C10)아릴, -C(O)-(C1-C6)할로알킬, -C(O)O-(C1-C6)알킬, -N(R2)C(O)-(C1-C6)알킬, -N(R2)C(O)-N(R2)2, -OH, -O-(C1-C6)알킬, -O-(C1-C6)할로알킬, -O-(C1-C6)알킬렌-C(O)OH, -S-(C1-C6)알킬, -S-(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)알킬렌-OH, -(C1-C6)알킬렌-C(O)-O-(C1-C6)알킬, -O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, 및 N(R5)2로 이루어진 그룹 중에서 선택되며,
    여기서, Y1의 상기 (C6-C10)아릴, 상기 (C2-C10)헤테로아릴, 상기 -O-(C6-C10)아릴의 (C6-C10)아릴 부위, 상기 -S-(C6-C10)아릴의 (C6-C10)아릴 부위, 상기 -S(O)2-(C6-C10)아릴의 (C6-C10)아릴 부위, 상기 벤질, 상기 -C(O)-(C6-C10)아릴의 (C6-C10)아릴 부위, 및 상기 -O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴의 (C6-C10)아릴 부위는 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 그룹 Z로 치환되거나; 또는 2개의 그룹 Y1은 -0-CH2-O- 그룹을 형성하고;
    각각의 Y2가 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C6-C10)아릴, -(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, -CN, -C(O)-(C1-C6)알킬, -S(O)2-(C3-C10)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬렌-N(R2)2, -C(O)-(C1-C6)알킬렌-N(R4)2, -C(O)-O-(C1-C6)알킬, -C(O)-(C6-C10)아릴, 및 -C(O)-(C1-C6)할로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 여기서, Y2의 (C6-C10) 아릴 및 상기 -C(O)-(C6-C10)아릴의 (C6-C10)아릴 부위는 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 그룹 Z로 치환되거나; 또는 2개의 그룹 Y2는 -O-CH2CH2-O- 그룹을 형성하거나; 또는 (C3-C10)사이클로알킬, 벤조-융합된 (C3-C10)사이클로알킬, 벤조-융합된 (C2-C10)헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 (C2-C10)헤테로사이클로알케닐, 또는 (C2-C10)헤테로사이클로알킬 환의 동일한 환 탄소 원자에 부착된 상기 Y2 치환체중 2개는, 이들이 함께, 부착된 환 탄소 원자와 함께 카보닐 그룹을 형성하며;
    각각의 Z가 (C1-C6)알킬, 할로, (C1-C6)할로알킬, -OH, -O-(C1-C6)알킬, 및 -CN으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르.
  3. 제1항에 있어서, Ar1 및 Ar2가 독립적으로 하나 이상의 그룹 Y1으로 치환된 아릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르.
  4. 제3항에 있어서, Ar2가 2개의 그룹 Y1으로 독립적으로 치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르.
  5. 제4항에 있어서, Ar2가 2- 및 4- 위치에서 2개의 Y1 그룹으로 독립적으로 치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르.
  6. 제3항에 있어서, Ar1이 4-위치에서 하나의 Y1그룹으로 치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르.
  7. 제6항에 있어서, Ar2가 2- 및 4-위치에서 2개의 Y1그룹으로 독립적으로 치환된 아릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르.
  8. 제3항에 있어서, Ar2가 피리딜인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르
  9. 제3항에 있어서, Ar2가 2개의 Y1 그룹으로 독립적으로 치환된 피리딜인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르.
  10. 제3항에 있어서, Ar2가
    Figure 112007040529528-PCT00409
    인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르.
  11. 제3항에 있어서, m이 1이며; A가 -C(O)-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르.
  12. 제11항에 있어서, n이 0인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르.
  13. 제11항에 있어서, n이 1이고; B가 -NH-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르.
  14. 제11항에 있어서, n이 1이며; B가 -(C(R2)2)r-(여기서, r은 1 또는 2이다)인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르.
  15. 제11항에 있어서, n이 1이며; B가 -N(R2)-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르.
  16. 제1항에 있어서, m이 1이며; A가 -S(O)2-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르.
  17. 제16항에 있어서, n이 0인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르.
  18. 제16항에 있어서, n이 1이며; B가 -N(R2)-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르.
  19. 제1항에 있어서, m이 1이며; A가 -C(=N-OR2)-이고; n이 0인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르.
  20. 제1항에 있어서, m이 1이며; A가 -(C(R2)2)q-(여기서, q는 1, 2 또는 3이다) 이고; n이 0인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르.
  21. 제20항에 있어서, X가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 당해 X의 아릴 또는 헤테로아릴이 비치환되거나, 하나 이상의 Y1 그룹으로 치환된 화합물.
  22. 제21항에 있어서, q가 1 또는 2인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, m이 0이며; B가 -(C(R2)2)r-(여기서, r은 1, 2 또는 3이다)인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르.
  24. 제1항에 있어서, m 및 n이 둘 다 1인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르.
  25. 제1항에 있어서, m 및 n이 둘다 0인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르.
  26. 제1항에 있어서, X가 -(C(R2)2)s-아릴(여기서, s는 0, 1 또는 2이다)인 화합 물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르.
  27. 제1항에 있어서, X가 헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르.
  28. 제1항에 있어서, X가 사이클로알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르.
  29. 제1항에 있어서, X가 헤테로사이클로알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르.
  30. 제1항에 있어서, X가 알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르.
  31. 제1항에 있어서, X가 -N(R4)2인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르.
  32. 제24항에 있어서, A가 -C(O)-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르.
  33. 제1항에 있어서, m 및 n이 둘다 1이고; A가 -C(O)-이며; B가 -NH-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르.
  34. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
    화학식 IA
    Figure 112007040529528-PCT00410
  35. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
    화학식 IB
    Figure 112007040529528-PCT00411
  36. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IB의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
    화학식 IC
    Figure 112007040529528-PCT00412
  37. 제36항에 있어서, m이 1이고; A가 -C(O)-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르.
  38. 제37항에 있어서, n이 0인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르.
  39. 제37항에 있어서, n이 1이고; B가 -N(R2)-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르.
  40. 제36항에 있어서, m이 1이고; A가 -S(O)2-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르.
  41. 제40항에 있어서, n이 0인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르.
  42. 제40항에 있어서, n이 1이고; B가 -N(R2)-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르.
  43. 제1항에 있어서, 하기 식으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
    Figure 112007040529528-PCT00413
    Figure 112007040529528-PCT00414
    Figure 112007040529528-PCT00415
    Figure 112007040529528-PCT00416
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    Figure 112007040529528-PCT00446
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    Figure 112007040529528-PCT00448
    Figure 112007040529528-PCT00449
    Figure 112007040529528-PCT00450
    Figure 112007040529528-PCT00451
    Figure 112007040529528-PCT00452
    Figure 112007040529528-PCT00453
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    Figure 112007040529528-PCT00456
    Figure 112007040529528-PCT00457
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    Figure 112007040529528-PCT00459
    Figure 112007040529528-PCT00460
    Figure 112007040529528-PCT00461
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    Figure 112007040529528-PCT00463
    Figure 112007040529528-PCT00464
    Figure 112007040529528-PCT00465
    Figure 112007040529528-PCT00466
    Figure 112007040529528-PCT00467
    Figure 112007040529528-PCT00468
  44. 제1항에 있어서, 하기 식으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
    Figure 112007040529528-PCT00469
    .
  45. 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
    Figure 112007040529528-PCT00470
  46. 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
    Figure 112007040529528-PCT00471
  47. 하기 식으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
    Figure 112007040529528-PCT00472
    Figure 112007040529528-PCT00473
    .
  48. 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
    Figure 112007040529528-PCT00474
  49. 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
    Figure 112007040529528-PCT00475
  50. 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
    Figure 112007040529528-PCT00476
  51. 제1항에 있어서, 정제된 형태의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
  52. 하나 이상의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  53. 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 하기 질병의 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 대사 증후군, 비만, 허리 둘레, 지질 프로파일, 인슐린 민감성, 신경세포 염증 질환, 인지 장애, 정신병, 중독성 행위, 위장 질환, 및 심혈관 상태를 치료하는 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 상태 또는 질병이 비만인 방법.
  55. 유효량의 하나 이상의 제52항에 따른 조성물을 하기 질병의 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 대사 증후군, 비만, 허리 둘레, 지질 프로파일, 인슐린 민감성, 신경세포 염증 질환, 인지 장애, 정신병, 중독성 행위, 위장 질환, 및 심혈관 상태를 치료하는 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 상태 또는 질병이 비만인 방법.
  57. 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르; 및 하나 이상의 콜레스테롤 저하용 화합물을 포함하는 조성물.
  58. 제57항에 있어서, 하나 이상의 콜레스테롤 저하용 화합물이 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제 또는 하나 이상의 5α-스타놀 흡수 억제제인 조성물.
  59. 제57항에 있어서, 하나 이상의 콜레스테롤 저하용 화합물이 하나 이상의 치환된 아제티디논 화합물 또는 치환된 β-락탐 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르인 조성물.
  60. 제59항에 있어서, 하나 이상의 콜레스테롤 저하용 화합물이 에제티미베인 조 성물.
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