BRPI0718515A2 - Compostos que modulam o receptor cb2 - Google Patents

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BRPI0718515A2
BRPI0718515A2 BRPI0718515-4A BRPI0718515A BRPI0718515A2 BR PI0718515 A2 BRPI0718515 A2 BR PI0718515A2 BR PI0718515 A BRPI0718515 A BR PI0718515A BR PI0718515 A2 BRPI0718515 A2 BR PI0718515A2
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BR
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propionamide
butyl
tert
sulfonyl
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BRPI0718515-4A
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Inventor
Angela Berry
Pier Francesco Cirillo
Eugene Richard Hickey
Doris Riether
David Thomson
Renee M Zindell
Monika Ermann
James Edward Jenkins
Innocent Mushi
Malcolm Taylor
Christopher Francis Palmer
Chandana Chowdhury
Nigel Blumire
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Boehringer Ingelheim Int
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS QUE MODULAM O RECEPTOR CB2".
DADOS DE APLICAÇÃO
Este pedido reivindica benefício ao pedido provisório US N0. se- rial 60/826.819 depositado em 25 de setembro de 2006. ANTECEDENTE DA INVENÇÃO 1. CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se a novos compostos que modulam o receptor CB2 e seu uso como medicamentos. 2. INFORMAÇÃO ANTECEDENTE
Canabinóides são um grupo de cerca de 60 compostos distintos encontrados em Cannabis sativa (também conhecido como maconha) com canabinol, canabidiol e A9-tetra-hidrocanabinol (THC) sendo as moléculas mais representativas. O uso terapêutico de Cannabis pode ser datado antes das antigas dinastias da China, e inclui aplicações para várias doenças que variam a partir de falta de apetite, êmese, câimbras, dor menstrual, espasti- cidade a reumatismo. A longa história do uso da Cannabis conduziu ao de- senvolvimento de vários fármacos farmacêuticos. Por exemplo, Marinol e Cesamet que estão baseado em THC e seu análogo nabilona, respectiva- mente, são utilizados como antiemético e estimulante do apetite. Apesar dos benefícios clínicos, o uso terapêutico da Cannabis é limitado por seus efeitos psicoativos incluindo alucinação, vício e dependência. Mechoulam R, ed. Cannabinoids as Therapeutics Agents, Boca Raton, FL; CRC Press, 1986 fornece uma revisão do uso medicinal da canábis. Os efeitos fisiológicos dos canabinóides são mediados por pelo
menos dois receptores acoplados à proteína G, CB1 e CB2. Estudos autor- radiográficos demonstraram que receptores CB1 são expressados princi- palmente no sistema nervoso central, especificamente no córtex cerebral, hipocampo, gânglios basais e cerebelo. Eles também são encontrados em um grau menor no sistema reprodutivo e outros tecidos periféricos que inclu- em aquele do sistema imune. Receptores CB1 regulam a liberação de neu· rotransmissores a partir dos neurônios pré-sinápticos, e acredita-se que rr»e- diam a maior parte dos efeitos eufóricos e outros do sistema nervoso central da cannábis, tais como catalepsia de anel induzida por THC1 hipomobilidade e hipotermia, que foram constatadas estar completamente ausentes em ca- mundongos com uma deleção do gene de CB1 (Zimmer e outro, Increased mortality, hypoactivity, and hypoalgesia in cannabinoid CB1 receptor knoc- kout mice. Proc Natl Acad Sci USA. (1999) 96:5780-5785.)
Os receptores CB2 são quase exclusivamente constatados no sistema imune, com a maior densidade no baço. Estima-se que o nível de expressão de CB2 nas células imunes é cerca de 10 a 100 vezes mais alto do que CB1. Dentro do sistema imune, CB2 é encontrado em vários tipos de célula, incluindo células B, células NK, monócitos, células microgliais, neu- trófilos, células T, células dentríticas e mastócitos, que sugerem que uma ampla faixa de funções imunes pode ser regulada através de moduladores de CB2 (Klein e outro, The cannabinoid system and immune system. J Leu- koc Biol (2003) 74: ,486-496). Isto é suportado pela descoberta que o efeito imunomodulador de THC está ausente em camundongos deficientes de CB2 (Bicklet e outro, Immunomodulation by cannabinoid is absent in mice defici- ent for the cannabinoid CB2 receptor. Eur J Pharmacol (2000) 396:141-149). Os Iigantes seletivos de CB2 foram desenvolvidos e testados quanto aos seus efeitos em várias aplicações inflamatórias. Por exemplo, em modelos animais de inflamação, agonistas seletivos de CB2, agonistas inversos e antagonistas mostraram ser eficazes na supressão da inflamação (Hanus e outro, HU-308: a specific agonist for CB(2), a peripheral cannabinoid recep- tor. Proc Natl Acad Sci USA. (1999) 96:14228-14233, Ueda e outro, Invol- vement of cannabinoid CB(2) receptor-mediated response and efficacy of cannabinoid CB(2) receptor inverse agonist, JTE-907, in cutaneous inflam- mation in mice. Eur J Pharmacol. (2005) 520:164-171 e Smith e outro, The anti-inflammatory activities of cannabinoid receptor Iigands in mouse peritoni- tis models Eur J Pharmacol. (2001) 432:107-119.). Além disso, agonistas seletivos de CB2 inibem a espasticidade e severidade da doença em mode- los animais para esclerose múltipla (Baker e outro., Cannabinoids control spasticity and tremor in a multiple sclerosis model. Nature (2000) 404:84-87. Arevalo-Martin e outro, Therapeutic action of cannabinoids in a murine model of multiple sclerosis J Neurosci. (2003) 23:2511-2516.)· Empregados juntos, estes resultados suportam a noção que moduladores de receptor CB2 po- dem ser utilizados para o tratamento de condições médicas que têm um componente inflamatório.
Além de inflamação, agonistas de CB2 mostraram inibir dor e êmese. Por exemplo, agonistas seletivos de CB2 aliviam a resposta à dor induzida por estímulos térmicos ou outros (Malan e outro, CB2 cannabinoid receptor-mediated peripheral antinociception. Pain. (2001) 93:239-45 e Nac- kley e outro, Selective activation of cannabinoid CB(2) receptors suppresses spinal fos protein expression and pain behavior in a rat model of inflammati- on. Neuroscience (2003) 119:747-57). A ativação de CB2 também demons- trou inibir a resposta à dor neuropática (lbraim e outro, Activation of CB2 cannabinoid receptors by AM1241 inhibits experimental neuropathic pain: pain inhibition by receptors not present in the CNS. Proc Natl Acad Sci U S A. (2003) 100:10529-33). Finalmente, em contraste com os dados mais re- centes que não encontraram CB2 no cérebro, um recente artigo demonstrou a expressão de CB2 no cérebro, em cerca de 1,5% do nível no baço. A ati- vação de CB2 é mostrada por este artigo ser responsável pelo efeito antie- mético do endocanabinóide (Van Sickle e outro., Identification and functional characterization of brainstem cannabinoid CB2 receptors. Science. 2005 310:329-332). Os resultados anteriores confirmam que agonistas de CB2 podem ser utilizados para o tratamento de dor inflamatória e neuropática, bem como êmese. BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece novos compostos que ligam-se a e modulam o receptor CB2. A invenção também fornece um método e compo- sições farmacêuticas para tratar inflamação por meio da administração de quantidades terapêuticas destes compostos. Ultimamente, a invenção forne- ce um método e composições farmacêuticas para tratar a dor por meio da administração de quantidades terapêuticas dos novos compostos que são agonistas de CB2. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Em seu aspecto genérico mais amplo, a invenção fornece com- postos da fórmula
em que:
R1 é C-MO alquila, Cmo alcóxi, C3-10 cicloalquila, anel heterocíclico
saturado de 3-10 membros, benzila ou fenetila, cada qual opcionalmente independentemente substituída com 1-3 substituintes selecionados opcio- nalmente a partir de Cm0 alquila substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, C3--I0 cicloalquila, anel heterocíclico saturado de 3-10 membros opcionalmen- te substituído com acila, oxo ou metil sulfona, acila, ciano, fenila, oxo, hidro- xila e halogênio;
R2 e R3 são independentemente hidrogênio ou Ci-C6 alquila; ou R2 e R3 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel de cicloalquila ou heterocíclico de 3 a 6 membros; R4 é hidrogênio ou metila;
R5 é arila ou heteroarila cada qual opcionalmente independente-
mente substituída com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de Ci-C6 al- quila opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halogênio ou com um grupo heterociclila, CrC6 alcóxi opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, C3-C6 cicloalquila, fenóxi, halogênio, ciano, dimetilaminoCi-C4 alquila, fenila opcionalmente substituída com 1 a 2 átomos de halogênio ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída com halogênio, tienila opcionalmen- te substituída com 1 a 2 átomos de halogênio ou C1-C4 alquila opcionalmen- te substituída com halogênio e piridinila opcionalmente substituída com 1 a 2 C1-C4 alquila substituída com halogênio;
ou um tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável destes.
Em um primeiro aspecto subgenérico, a invenção fornece com- postos da fórmula I em que,
R1 é metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, noni- Ia, decila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, cicloeptila, ciclo- octila, tetra-hidropiranila, bicilco(3.3.0)octanila, biciclo[4.3.0]nonila, benzila ou fenetila cada qual opcionalmente independentemente substituída com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de metila, etila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila (opcionalmente substituída com acila, oxo ou metilsulfonila), piperidinila (op- cionalmente substituída com acila, oxo ou metilsulfona, acila, ciano, fenila, oxo, fluoro, cloro, bromo e hidroxila;
R2 e R3 são independentemente hidrogênio, metila, etila, n-propila, iso- propila, isobutila, terc-butila, ou R2 e R3 juntos com o carbono ao qual eles são ligados, formam um anel de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila ou tetra-hidropiranila; R4 é hidrogênio;
R5 é fenila, naftila, piridinila, quinolinila, isoquinolinila, pirrolila, pira-
zolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, oxadi- azolila, tiadiazolila, indolila, benzoxazolila, benzopirazolila, benzoisoxazolila, benzotiazolila, benzoisotiazolila, benzimidazolila, tetra-hidrobenzoxazolila, tetra-hidrobenzotiazolila ou tetra-hidrobenzimidazolila, cada qual opcional- mente independentemente substituída com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de C1-C6 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de ha- logênio, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halo- gênio, C3-C6 cicloalquila, fenóxi, halogênio, ciano, dimetilaminoCi-C4 alquila, fenila opcionalmente substituída com 1 a 2 átomos de halogênio ou C1-C4 alquila substituída com halogênio, tienila opcionalmente substituída com 1 a 2 átomos de halogênio ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída com ha- logênio e piridinila opcionalmente substituída com 1 a 2 C1-C4 alquila opcio- nalmente substituída com halogênio.
Em um outro aspecto subgenérico, a invenção fornece compos- tos da fórmula I em que, R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila,
n-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, n-nonila, n-decila, ciclopropila, ciclobu- tila, ciclopentila, ciclo-hexila, cicloeptila, ciclo-octila, tetra-hidropiranila, bicil- co(3.3.0)octanila, ou biciclo[4.3.0]nonila cada qual opcionalmente indepen- dentemente substituída com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de me- tila, etila, pivaloíla, ciclopropila, ciclobutila, ciclo-hexila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrofuranila, pirrolidinila opcionalmente substituída com metilsulfona, fluoro, cloro, bromo, oxo e hidróxi;
R2 e R3 são independentemente hidrogênio, metila, etila, n-propila, iso- propila, isobutila, terc-butila, ou R2 e R3 juntos com o carbono ao qual eles são ligados, formam um anel de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila ou tetra-hidropiranila; R4 é hidrogênio;
R5 é fenila, naftila, piridinila, quinolinila, isoquinolinila, pirrolila, pira-
zolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, oxadi- azolila, tiadiazolila, indolila, benzoxazolila, benzopirazolila, benzoisoxazolila, benzotiazolila, benzoisotiazolila, benzimidazolila, tetra-hidrobenzoxazolila, tetra-hidrobenzotiazolila ou tetra-hidrobenzimidazolila, cada qual opcional- mente independentemente substituída com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de C1-C6 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de ha- logênio, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halo- gênio, C3-C6 cicloalquila, fenóxi, halogênio, ciano, dimetilaminoC1-C4alquila, fenila opcionalmente substituída com 1 a 2 átomos de halogênio ou C1-C4 alquila substituída com halogênio, tienila opcionalmente substituída com 1 a 2 átomos de halogênio ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída com ha- logênio e piridinila opcionalmente substituída com 1 a 2 C1-C4 alquila opcio- nalmente substituída com halogênio.
Em outro aspecto subgenérico, a invenção fornece compostos da fórmula I em que,
R1 é benzila ou fenetila, cada qual opcionalmente independente-
mente substituída com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de metila, flúor, cloro e bromo.
Em outro aspecto subgenérico, a invenção fornece compostos da fórmula I em que,
R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, terc-butila, n-butila, ciclopro- pila, ciclopentila, ciclo-hexila, cicloeptila, tetra-hidropiranila ou benzila, cada qual opcionalmente substituída com metila, pivaloíla, ciclopropila, ciclobutila, tetra-hidropiranila de ciclo-hexila, tetra-hidrofuranila, pirrolidinila opcional- mente substituída com metilsulfonila ou cloro;
R2 e R3 são independentemente hidrogênio, metila, isopropila, terc- butila, ou R2 e R3 juntos com o carbono ao qual eles são ligados, formam um anel de ciclopropila ou ciclobutila; R4 é hidrogênio;
R5 é fenila, piridinila, quinolinila, isoquinolinila, pirazolila, isoxazolila,
benzotiazolila, tiadiazolila, ou tiazolila, cada qual opcionalmente independen- temente substituída com 1 a 2 substituintes selecionados a partir de, metila, etila, terc-butila, neopentila, ciclo-hexila, trifluorometila ou fenila opcional- mente substituída com um átomo de cloro.
O termo "alquila", ou qualquer substituinte que contém um grupo alquila, tal como alcóxi ou acilamino, será entendido ser grupos alquila rami- ficados ou não-ramificados, preferivelmente CrC6 e será entendido ser op- cionalmente parcialmente ou completamente halogenados.
Os compostos da fórmula I podem ser feitos utilizando-se os mé- todos sintéticos gerais descritos abaixo, que também constituem parte da invenção.
MÉTODOS SINTÉTICOS GERAIS
A invenção também fornece processos para fazer compostos da fórmula (I). Em todos os métodos, a menos que de outra maneira especifica- do, R1, R2, R3, R4 e R5 nas fórmulas abaixo, terão o significado de R11 R2, R3, R4 e R5 na fórmula (I) da invenção aqui descrita acima.
As condições de reação ideais e tempos de reação, podem vari- ar, dependendo dos reagentes particulares utilizados. A menos que de outra maneira especificado, solventes, temperaturas, pressões e outras condições de reação, podem ser facilmente selecionadas por alguém de experiência ordinária na técnica. Os procedimentos específicos são fornecidos na seção dos exemplos Sintéticos. Tipicamente, o progresso da reação pode ser mo- nitorado por cromatografia em camada fina (TLC), desejou-se, e intermediá- rios e produtos podem ser purificados por cromatografia em sílica gel e/ou por recristalização.
Os exemplos que seguem são ilustrativos e, como reconhecido por alguém versado na técnica, condições ou reagentes particulares poderi- am ser modificados quando necessário para compostos individuais, sem ex- perimentação imprópria. Materiais de partida e intermediários utilizados, nos métodos abaixo, são comercialmente disponibilizados ou facilmente prepa- rados a partir de materiais comercialmente disponíveis por aqueles versados na técnica.
Compostos da fórmula (I) podem ser sintetizados pelo método
ilustrado no Método A
Vl vil
Método A
Como ilustrado no Método A, reação de um tiol da fórmula Il com um bromo etil éster da fórmula III, em um solvente adequado na presença de uma base adequada, fornece um tioéter da fórmula IV. A reação do tioéter da fórmula IV com um agente de oxidação adequado, fornece a sulfona cor- respondente da fórmula V. A hidrólise do grupo éster de sulfona da fórmula V em um solvente adequado na presença de uma base adequada, tal como hidróxido de lítio, fornece o ácido correspondente da fórmula VI. A reação do ácido da fórmula Vl com um reagente, tal como cloreto de tionila ou cloreto de oxalila, fornece o cloreto ácido que é em seguida reagido com uma amina da fórmula Vll em um solvente adequado na presença de uma base ade- quada, para fornecer um composto da fórmula (I). Alternativamente, o ácido da fórmula Vl também pode ser acoplado com uma amina da fórmula Vll sob condições de acoplamento padrões, para fornecer um composto da fórmula (I). As reações de acoplamento de peptídeo padrões conhecidas na técnica (veja por exemplo, M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag) podem ser empregadas nestas sínteses. Um exemplo de condições de acoplamento adequadas é o tratamento de uma solução do ácido carboxílico em um solvente adequado, tal como DMF com EDC, HOBT e uma base, tal como di-isopropiletilamina, seguida pela amina desejada. Outra modificação do produto inicial da fórmula (I) por métodos conhecidos na técnica e ilustrada nos exemplos abaixo, podem ser utilizadas para pre- parar compostos adicionais desta invenção. Compostos da fórmula (!) também podem ser sintetizados pelo
método ilustrado no Método B
Rl Cl
C __ Kls
-A- -- s
O O
RK /0 Na
Vlll
O IX
riT0 Na ♦ Xr- -
o O
IX IH V
Método B
Como mostrado no Método B, cloreto de sulfonila da fórmula Vlll é convertido ao sal de sódio de ácido sulfínico correspondente da fórmula IX, utilizando-se procedimentos relatados na literatura. A reação da sulfona da fórmula IX com um bromo etil éster da fórmula Ill em um solvente adequado, fornece uma sulfona da fórmula V. A sulfona da fórmula V é submetida à seqüência de reações como mostrado no Método A, para fornecer um com- posto da fórmula (I).
Compostos da fórmula (I) podem ser sintetizados pelo método
ilustrado no Método C ΒΓΛΤ + hn^R5 — Br>VN-R5
° S
X Vll χι
R1 O-Na+ R2 R3?4 __RI^2Xr3 Γ
O + OTn^R5 Ο>^Υ R5
0 ο
IX
Xl
Método C
Como ilustrado no Método C, a reação do ácido da fórmula X com um reagente, tal como cloreto de tionila ou cloreto de oxalila, fornece o cloreto ácido que é em seguida reagido com uma amina da fórmula Vll em um solvente adequado na presença de uma base adequada, para fornecer um composto da fórmula (XI). Alternativamente, o ácido da fórmula X tam- bém pode ser acoplado com uma amina da fórmula Vll sob condições de acoplamento padrões, para fornecer um composto da fórmula (XI). A reação da amida da fórmula Xl com um sal de sódio de ácido sulfínico da fórmula IX, em um solvente adequado na presença de uma base adequada, fornece um composto da fórmula (I).
Compostos da fórmula (I) podem ser sintetizados pelo método ilustrado no Método D
R4 R4
SH + Β,>γ%5 — RN>Y%5 o O
11 Xl Xll
R4
R2. /R3 I „„ R4
_^ R1 ^R3
S^ X-R5 — K1 W%5
o O-
O
I
Xll
Método D
Como ilustrado no Método A, reação de um tiol da fórmula Il com uma bromo amida da fórmula XI, em um solvente adequado na presença de uma base adequada, fornece um tioéter da fórmula XII. A reação do tioéter da fórmula Xll com um agente de oxidação adequado em um solvente ade- quado, fornece um composto da fórmula (I). Compostos da fórmula (I) podem ser sintetizados pelo método ilustrado no Método E
O1 Il R2^R3 KOH R2 .R3
RK - + Br>Y0^ -- RN-
vBr
O o
Ill IV
Xlll XIV
Método E
A reação do brometo de partida da fórmula Xlll com um reagen- te, tal como tioacetato de potássio, em um solvente adequado, fornece um éster de ácido tioacético da fórmula XIV. A reação do éster de ácido tioacéti- co XIV com o bromo etil éster da fórmula III, em um solvente adequado na presença de uma base adequada, fornece o etil éster de ácido de sulfanila correspondente da fórmula IV, que pode ser convertido em um composto da fórmula (I) pela seqüência de etapas mostradas no Método A.
Compostos da fórmula (I) podem ser sintetizados pelo método ilustrado no Método F
rV3N4 N-V3lf4 R2 R3 r
_ -Vyse __ HsXr^5
° o
χι XV XM
Método F
A reação de uma bromoamida da fórmula Xl com um reagente, tal como tioacetato de potássio, em um solvente adequado, fornece um com- posto tio da fórmula XV. A reação do composto de tio da fórmula XV com o composto de bromo apropriado, em um solvente adequado, na presença de uma base adequada, fornece a tio amida da fórmula XII, que pode ser con- vertida em um composto da fórmula (I) como no Método D. Compostos da fórmula (I) podem ser sintetizados pelo método
esboçado no Método G.
O R2 r3 R4
o
XV
Método G
kR5 A reação de um compostos tio adiados da fórmula XV com bro-
mometiltetra- hidropirano, na presença de uma base adequada, tal como metóxido de sódio, em um solvente adequado, fornece um intermediário da fórmula XVI. A reação do intermediário da fórmula XVI com agente de oxida- ção adequado, tal como peróxido de hidrogênio fornece um composto da fórmula I.
Compostos da fórmula (I) podem ser sintetizados pelo método mostrado no Método H.
Método H
Como ilustrado acima, a reação de um composto tio acilado da fórmula XV com N-Boc-bromometilpiperidina, na presença de uma base a- dequada, tal como metóxido de sódio, em um solvente adequado, fornece um intermediário da fórmula XVII. A remoção do grupo de proteção na pre- sença de um ácido, e oxidação sob condições de reação padrões, fornece um composto da fórmula I.
Compostos da fórmula (I) podem ser sintetizados pelo método mostrado no Método I.
Método I
Como esboçado acima, desproteção de uma piperidina protegi- da por N-Boc da fórmula XVII, com um ácido adequado seguido por acilação com um reagente, tal como anidrido acético, na presença de uma base ade- quada, fornece um composto da fórmula XVIII. A reação do intermediário da fórmula XVIII com agente de oxidação adequado, tal como ácido m- cloroperbenzóico, fornece um composto da fórmula I.
xv
XVll
Compostos da fórmula (I) podem ser sintetizados pelo método ilustrado no Método J.
XlX
o
XX
Método J
Como esboçado no método J acima, a reação de um composto
da fórmula XIX com cloreto de metanossulfonila, na presença de uma base adequada, em um solvente adequado, fornece um intermediário da fórmula XX. A reação do intermediário da fórmula XX com agente de oxidação ade- quado, tal como ácido m-cloroperbenzóico, fornece um composto da fórmula
posto da fórmula I como mostrado no método K. Alquilação de um composto da fórmula 1 com um reagente, tal como iodeto de metila, na presença de uma base adequada, tal como di-isopropilamida de lítio, fornece um compos- to metilado da fórmula 1. EXEMPLOS
A maneira na qual os compostos da invenção podem ser feitos, também será entendida por meio dos seguintes exemplos. Procedimentos Experimentais para Compostos da fórmula I
R4
Compostos da fórmula (I) podem ser sintetizados pelo método
ilustrado no Método K.
Método K
Um composto da fórmula I pode ser convertido em outro com-
o
Método A Síntese de N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclo-hexanossul- fonil-2-metil-propionamida (Exemplo 1 na Tabela 17)
Etapa 1: Síntese de Etil éster de ácido 2-ciclo-hexilsulfanil-2- metil-propiônico
Preparado como descrito por adaptação da seguinte referência: Brown e outro. J. Med. Chem. 1999, 42, 3785-3788,
A uma solução de 2,5 g (21,5 mmols) de ciclo-hexil tiol em etanol (75 mL) foi adicionado 1,2 g (21,5 mmols) de péletes de KOH, seguido por 4,2 g (21,5 mmols) de α-bromoisobutirato de etila. A reação foi aquecida em refluxo durante 18 horas, e em seguida resfriada em temperatura ambiente. O sólido (KBr) foi separado por filtração e enxaguado com etanol (20 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo dissolvido em DCM (50 mL). A camada orgânica foi lavada com água (2 χ 20 mL). As Iava- gens aquosas foram outra vez extraídas com DCM (10 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4. Filtração e concentração sob pressão reduzida proporcionaram 4,15 g de etil éster de ácido 2-ciclo-hexilsulfanil-2-metil-propiônico.
De acordo com este procedimento, os seguintes tioéteres foram sintetizados: Tabela 1
ESTRUTURA MOL NOME RENDIMEN- TO [%] m/z [M+H+] 0 Etil éster de ácido 2-ciclo- hexilsulfanil-2-metil-propiônico 84 231 AV- 0 Etil éster de ácido 2-isopropilsul- fanil-2-metil-propiônico 83 191 Cr^ Etil éster de ácido 1-ciclo- hexilsulfanil- ciclobutanocarboxílico 68 243 CLsXrO- O Etil éster de ácido 2-ciclopentil- sulfanil-2-metil-propiônico 77 217 CIJCTSVH Ácido 2-(4-cloro-benzilsulfanil)-2- metil-propiônico 40* 245/247 O Etil éster de ácido 2-terc-butilsul- fanil-2-metil-propíônico 88 205 ΑΑγ0-*" O Etil éster de ácido 2-isopropilsul- fanil-propiônico 50 177 O Etil éster de ácido 2-isopropil- sulfanil-3-metil-butírico 45 estrutu- ra con- firmada por 1H RMN Etil éster de ácido 2-sec-butilsul- fanil-2-metil-propiônico 55 205 Etil éster de ácido 2-etilsulfanil-2- metil-propiônico 44 177
* hidrólise do etil éster ocorreu durante condições de reação Etapa 2: Síntese de Etil éster de ácido 2-ciclo-hexanos- sulfonil-2-metil-propiônico
Preparada como descrito por adaptação da seguinte referência: Aranapakam, V. e outro J. Med. Chem., 2004, 47, 6255-6269.
A uma solução de 4,15 g (18 mmols) de etil éster de ácido 2-
ciclo-hexilsulfanil-2-metil-propiônico em dioxano/água (5/1, 40 mL), foram adicionados em uma porção 33,2 g (54 mmols) de sal triplo de monopersul- fato de potássio (OXONE®). A suspensão branca foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O sólido branco foi separado por filtração e Ia- vado com dioxano (10 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para remover o solvente orgânico. A solução aquosa resultante foi extraída com DCM (3 χ 40 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4 e filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 3,47 g de etil éster de ácido 2-ciclo- hexanossulfonil-2-metil-propiônico.
De acordo com este procedimento as seguintes sulfonas foram sintetizadas: Tabela 2
ESTRUTURA MOL NOME RENDI- MENTO [%l m/z [M+H+] Cf5^O Τ O Etil éster de ácido 2-ciclo-he- xanossulfonil-2-metil-propiônico 50 263 As^v0^ o-^o I Etil éster de ácido 2-metil-2- (propano-2-sulfonil)-propiônico 75 223 Etil éster de ácido 1-ciclo- hexanossulfonil-ciclobutano- carboxílico 76 275 OLsXirO^ Etil éster de ácido 2-ciclo- pentanesulfonil-2-metil-pro- piônico 78 249 fV>VH JLJ ° o & Ácido 2-(4-cloro-fenilmetanos- sulfonil)-2-metil-propiônico 81 * 277/279, 294/296 [M+H20+] Etil éster de ácido 2-metil-2-(2- metil-propano-2-sulfonil)-pro- piônico 86 237 Etil éster de ácido 2-(propano- 2-sulfonil)-propiônico 99 209 Etil éster de ácido 3-metil-2- (propano-2-sulfonil)-butírico 100 237 Etil éster de ácido 2-(butano-2- sulfonil)-2-metil-propiônico 77 237 Etil éster de ácido 2-etanos- sulfonil-2-metil-propiônico 85 209
* Ácido 2-(4-cloro-benzilsulfanil)-2-metil-propiônico utilizado para a etapa de oxidação
Etapa 3: Síntese de Ácido 2-ciclo-hexanossulfonil-2-metil-
propiônico
Preparada como descrito por adaptação da seguinte referência: Troeger, Uhde., J. Prakt. Chem. 1899, 59, 320 - 349
A uma solução de 3,47g (13,2 mmols) de etil éster de ácido 2- ciclo-hexanossulfonil-2-metil-propiônico em THF/água (4/1, 50 mL), foram adicionados 1,11 g (26,4 mmols) de monohidrato de hidróxido de lítio. A rea- ção foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A reação tam- bém foi diluída com água (20 mL), e em seguida lavada com DCM (2x15 mL). A camada aquosa básica foi resfriada em um banho de gelo, e em se- guida acidificada com solução de HCI aquosa de 1M em pH 2. A camada aquosa ácida foi extraída com DCM (3 χ 20 mL). Os extratos orgânicos com- binados foram lavados com salmoura, secos em I^SO4 e filtrados. A con- centração do filtrado sob pressão reduzida proporcionou 2,96 g de ácido 2- ciclo-hexanossulfonil-2-metil-propiônico.
De acordo com este procedimento foram sintetizados os seguin- tes ácidos:
Tabela 3
ESTRUTURA MOL NOME RENDI- MENTO [%] m/z [M+H4] C^><COH O--aOj Acido 2-ciclo-hexanossulfonil- 2-metil-propiônico 64 258 [M+Na++H+] ΛςΧ/ΟΗ Acido 2-metil-2-(propano-2- sulfonil)-propiônico 92 195, 212 [MH-H2O+] cV0I Γ^Γ ?V0H Acido 1-ciclo-hexanossulfonil- ciclobutanocarboxílieo 89 247 ClsXirOH 0 0O Aeido 2-cielopentanossulfonil- 2-metil-propiônico 92 221 Aeido 2-metil-2-(2-metil-pro- pano-2-sulfonil)-propiônieo 69 209, 226 [M+H20+] Aeido 2-(propano-2-sulfonil)- propiônieo 29 181 J-3.....^-OH Aeido 3-metil-2-(propano-2- sulfonil)-butírieo 32 209 VVkOH Aeido 2-(butano-2-sulfonil)-2- metil-propiônieo 78 209, 226 [M+H20+] Aeido 2-etanossulfonil-2-metil- propiônico 89 198 [M+H20+]
Etapa 4: Síntese de N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclo- hexanossulfonil-2-metil-propionamida
A ativação de 100 mg (0,4 mmol) de ácido 2-ciclo-hexanos- 10
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sulfonil-2-metil-propiônico como o cloreto ácido correspondente foi obtida por tratamento com cloreto de tionila (1 mL) a 80°C durante 2 horas. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, e cloreto de tionila em excesso foi re- movido sob pressão reduzida.
O cloreto ácido bruto foi dissolvido em DCM (0,5 mL) e adiciona-
do a uma solução de 67 mg (0,48 mmol) de 3-amino-5-terc-butilisoxazol e N,N-di-isopropiletilamina (83 mL, 0,48 mmol) em DCM (1 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, antes que fosse evapo- rada até a secura. A mistura reacional foi diluída com DCM (4 mL) e lavada com solução de NaHCO3 aquosa saturada (3 mL). As camadas orgânicas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, eluente: DCM, 0-5% de acetato de etila) para proporcionar 14 mg de N-(5-terc-butil- isoxazol-3-il)-2-ciclo-hexanossulfonil-2-metil-propionamida. Os exemplos listados na Tabela 17, Método A, foram feitos de acordo com este procedimento. Método B
Síntese de N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-metanossulfonil-2- metil-propionamida (Exemplo 51 na Tabela 17)
Etapa 1: Síntese de Etil éster de ácido 2-metanossulfonil-2-
metil-propiônico
Preparada como descrito por adaptação das seguintes referências: Faucher, A.-M. e outro J. Med. Chem. 2004, 47, 19-21. Binsiti, C. Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 2001, 36, 809-828. Field, L.; Clark, R.D. Org. Synth. 1958, 38, 62-64. Troeger; U., J. Prakt. Chem. 1899, 59, 320-349.
A uma suspensão de 5 g (49 mmols) de metanossulfito de sódio
em DMF (50 mL), foram adicionados piridina (6,3 mL) e a-bromoisobutirato de etila (2,9 mL). A reação foi agitada durante 18 horas a 50°C sob nitrogê- nio. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (250 mL), lavada com NaHCO3 aquoso saturado (2 χ 100 mL), solução de HCI aquosa de 2M (50 mL), salmoura (1 χ 50 mL) e seca em Na2SO4. Filtração, concentração sob pressão reduzida proporcionou 3,04 g de etil éster de ácido 2-metanos- sulfonil-2-metil-propiônico.
O composto não ionizou sob condições de LCMS1 desse modo a estrutura foi confirmada por espectroscopia por 1H-RMN: 1H RMN (360 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,33 (3 H, t, J=7,1 Hz), 1,66 (6 H, s), 3,06 (3 H, s), 4,28 (2 H, q, J=7,1 Hz).
Etapa 2: Síntese de Ácido 2-Metanossulfonil-2-metil-propiô-
nico
Ácido 2-Metanossulfonil-2-metil-propiônico foi geralmente prepa- rado como descrito na etapa 3, método A:
A uma solução de 500 mg (2,6 mmols) de etil éster de ácido 2- metanossulfonil-2-metil-propiônico em THF/água (4/1, 5 mL) foram adiciona- dos 270 mg (6,6 mmols) de monohidrato de hidróxido de lítio. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A reação também foi diluída com água (20 mL), e em seguida lavada com DCM (2x15 mL). A camada aquosa básica foi resfriada em um banho de gelo e acidificada com solução de HCI aquosa de 1M em pH 2. A camada aquosa ácida foi extraída com isopropanol/clorofórmio (1/1, 3 χ 20 mL). Os extratos orgânicos combi- nados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4 e filtrados. A concen- tração do filtrado sob pressão reduzida proporcionou 413 mg de ácido 2- metanossulfonil-2-metil-propiônico. O composto não ionizou sob condições de LCMS, desse modo a estrutura foi confirmada por espectroscopia por 1H- RMN:
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,49 (6 H, s), 3,08 (3 H, s).
Etapa 3: Síntese de N-(4-terc-butil-tiazol-2-il)-2-metanossul- fonil-2-metil-propionamida
A ativação de 97 mg (0,6 mmol) de ácido 2-metanossulfonil-2- metil-propiônico como o cloreto ácido correspondente, foi obtida por trata- mento com cloreto de tionila (2 mL) a 80 0C durante 2 horas. A reação foi 10
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resfriada em temperatura ambiente e cloreto de tionila em excesso foi remo- vido sob pressão reduzida.
a uma solução de 91 mg (0,6 mmol) de 2-amino-4-terc-butiltiazol e N,N-di- isopropiletilamina (0,13 mL) em DCM (1 mL). A reação foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 18 horas. A mistura reacional foi diluída com DCM, lavada com solução de NaHCO3 aquosa saturada (2 mL), salmoura (2 mL) e seca sobrem Na2SO4. Filtração e concentração do filtrado proporcionaram o produto bruto. Outra purificação por cromatografia de coluna (sílica, eluente: heptanos, 0-20% de acetato de etila) produziu 116 mg de N-(4-terc-butil- tiazol-2-il)-2-metanossulfonil-2-metil-propionamida.
Exemplos listados na Tabela 17, Método B, foram feitos de acordo com este
procedimento.
Método C
Síntese de N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(propano-1- sulfonil)-propionamida (Exemplo 10 na Tabela 17)
Etapa 1: Síntese de sal de sódio de ácido 1-propanos-
sulfínico
Preparado como descrito por adaptação das seguintes referên- cias:
Faucher, A.-M. e outro J. Med. Chem. 2004, 47, 19-21. Binsiti, C. Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 2001, 36, 809-828. Field, L.; Clark, R.D. Org. Synth. 1958, 38, 62-64.
A uma solução de 0,26 g (3,2 mmols) de NaHCO3 e 0,4 g (3,2 mmols) de Na2SO3 em água (1,5 mL), foi adicionado 0,23 g (1,6 mmol) de cloreto de 1-propanossulfonila. A reação foi aquecida a 80 0C durante 3 ho- ras. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi sus-
O cloreto ácido bruto foi dissolvido em DCM (2 mL) e adicionado penso em etanol em ebulição (20 mL), e os sólidos inorgânicos foram remo- vidos por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para pro- porcionar 0,18 g de sal de sódio de ácido 1-propanossulfínico.
Etapa 2: Síntese de 2-Bromo-N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-2- metil-propionamida
Preparado como descrito por adaptação das seguintes referên- cias: Katoh A. e outro Heterocycles 1999, 50, 299-308,
A ativação de 5 g (30 mmols) de ácido 2-bromo-2-metilpropiô- nico como o cloreto ácido correspondente, foi obtida por tratamento com clo- reto de tionila (10 mL) a 60 0C durante 2 horas. A reação foi resfriada, e clo- reto de tionila em excesso foi removido sob pressão reduzida, para propor- cionar o cloreto ácido correspondente.
A uma solução de 4,2 g (30 mmols) de 3-amino-5-terc-butiliso- xazol e 5,2 mL (30 mmols) de N,N-di-isopropiletilamina em DCM (20 mL), foi adicionado gota a gota o cloreto ácido, como solução em DCM (15 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reacional foi lavada com solução de NaHCO3 aquosa saturada (2x15 mL), e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi também lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por cromatografia de coluna instatânea seca (sílica, elu- ente DCM, 0-20% de acetato de etila) para produzir 8,5 g de 2-bromo-N-(5- terc-butil-isoxazol-3-il)-2-metil-propionamida.
De acordo com este procedimento, as seguintes amidas foram sintetizadas: Tabela 4
ESTRUTURA MOL NOME RENDIMEN- TO [%] m/z [M+H+] B^WyV O N-c/TS 2-Bromo-N-(5-terc-butil-isoxa- zol-3-il)-2-metil-propionamida 97 289/291 B^YS o N^A^F 2-Bromo-2-metil-N-(5-trifluoro- metil-piridin-2-il)-propionamida 55 311/313 Br^Ww o 2-Bromo-N-(5-terc-butil-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-2-metil-propio- namida 51 302/304 H BrXr^ O N^ F-J F F 2-Bromo-2-metil-N-(6-trifluoro- metil-piridin-2-il)-propionamida 72 311/313 B^rVw O o-rfTv 2-Bromo-N-(3-terc-butil-isoxa- zol-5-il)-2-metil-propionamida 68 289/291
Etapa 3: Síntese de N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2- (propano-l-sulfonil)-propionamida
Preparado como descrito por adaptação das seguintes referên-
cias:
Faucher, A.-M. e outro J. Med. Chem. 2004, 47, 19-21. Troeger; Uhde; J. Prakt Chem. 1899, 59, 320-349. Binsiti, C. Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 2001, 36, 809-828. Field, L.; Clark, R.D. Org. Synth. 1958, 38, 62-64. A uma solução de 160 mg (0,55 mmol) de 2-bromo-N-(5-terc-
butil-isoxazol-3-il)-2-metil-propionamida em DMF (3 ml_), foram adicionados 87 mg (0,71 mmol) de sal de sódio de ácido 1-propanossulfínico em uma porção. Piridina (48 μΐ_) foi adicionada, e a reação foi agitada a 50°C durante 18 horas. A mistura foi acidificada com solução de HCI aquosa de 1M (1 ml_) e extraída com éter dietílico (3x3 ml_). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, eluente heptanos, 0-20% de acetato de etila) para proporcionar 86 mg de N- (5-terc-butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida. Exemplos listados na Tabela 17, Método C foram feitos de acordo com este procedimento. Método D
Síntese de N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(2-metil- propano-1-sulfonil)-propionamida (Exemplo 52 na Tabela 17)
Etapa 1: Síntese de N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-isobutil- sulfanil-2-metil-propionamida
A uma solução agitada de 82 μΙ_ (1,31 mmol) de 2-metil-1- propanotiol em etanol (2 mL) foram adicionados 37 mg (0,65 mmols) de pé- Ietes de KOH, seguidos por 190 mg (0,65 mmol) de 2-bromo-N-(5-terc-butil- isoxazol-3-il)-2-metil-propionamida (preparados como descrito na etapa 2, método Β). A mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 18 horas. A reação foi resfriada em temperatura ambiente. O sólido (KBr) foi separado por filtração e enxaguado com etanol (15 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 160 mg de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-2- isobutilsulfanil-2-metil-propionamida.
De acordo com este procedimento as seguintes amidas foram sintetizadas: Tabela 5
ESTRUTURA MOL NOME RENDIMEN- TO [%] m/z [Μ+Ι-Π Y^Vvyv 1 O N-O^A N-(5-terc-Butil-isoxazol-3- il)-2-isobutilsulfanil-2-metil- propionamida 83 299 H FXX o o^X N-(3-terc-Butil-isoxazol-5- il)-2-(4-fluoro-benzilsulfa- nil)-2-metil-propionamida 63 351
Etapa 2: Síntese de N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-isobutil- 10
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sulfonil-2-metil-propionamida
A uma solução de 160 mg (0,54 mmol) de N-(5-terc-butil- isoxazol-3-il)-2-isobutilsulfanil-2-metil-propionamida em dioxano/água (5/1, 2,5 mL), foi adicionado em uma porção, 0,99 g (1,61 mmol) de sal triplo de monopersulfato de potássio (OXONE®). A suspensão branca foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O sólido branco foi separado por filtração e lavado com dioxano (5 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, para remover o solvente orgânico. A solução aquosa resultante foi extraída com DCM (2x5 mL). Os extratos orgânicos combinados foram la- vados com solução de NaHCO3 aquosa saturada (5 mL), salmoura (5 mL), secos em Na2SO4 e filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzi- da. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, eluente DCM, 0-10% de acetato de etila) para proporcionar 98 mg de N-(5-terc-butil- isoxazol-3-il)-2-isobutilsulfonil-2-metil-propionamida.
Exemplos listados na Tabela 17, Método D, foram feitos de acordo com este
procedimento.
Método E
Síntese de N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro- piran-4-ilmetanossulfonil)-propionamida (Exemplo 56, Tabela 17)
Etapa 1: Síntese de Ester de S-(tetra-hidro-piran-4-ilmetil) de ácido tioacético
Preparada como descrito por adaptação da seguinte referência de literatura:
Watson, R.J. e outro, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 683-685.
A uma solução de 0,97 g (5,4 mmols) de 4-bromometil tetra- hidropirano em DMF (9,7 mL) foi adicionado 1,27 g (11,2 mmols) de tioaceta- to de potássio. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 ho- ras. Éter dietílico (100 mL) foi adicionado, e a mistura reacional foi lavada com solução de NaHCO3 aquosa saturada (2 χ 25 mL) e salmoura (25 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pres- são reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, eluente: heptanos, 10% de acetato de etila) para proporcionar 0,81 g de és- ter de S-(tetra-hidro-piran-4-ilmetil) de ácido tioacético. De acordo com este procedimento os seguintes tioacetatos foram sintetiza- dos:
Tabela 6
ESTRUTURA MOL NOME RENDIMEN- TO [%] m/z [M+H+] oCTsX Ester de S-(tetra-hidro-piran-4- ilmetil) de ácido tioacético 86 175 OrV O^j O Ester de S-(tetra-hidro-piran-4- il) de ácido tioacético 68 161
Etapa 2: Síntese de Etil éster de ácido 2-metil-2-(tetra-hidro-
piran-4-ilmetilsulfanil)-propiônico
Uma solução de 0,86 g (15,2 mmols) de hidróxido de potássio em etanol (78 mL, desgaseificada e sob nitrogênio) foi adicionada a 0,81 g (4,66 mmols) de éster de S-(tetra-hidro-piran-4-ilmetil) de ácido tioacético. A reação foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante 0,5 hora. Em seguida, 2,1 mL (14,1 mmols) de α-bromoisobutirato de etila foram adi- cionados e a reação agitada durante 4 horas. Os precipitados resultantes foram removidos por filtração, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM (100 mL) e lavado com NaHCO3 aquoso saturado (50 mL), salmoura (50 mL) e seco em Na2SO4. Filtração e concen- tração do filtrado sob pressão reduzida, seguidas por cromatografia de colu- na do resíduo (sílica, eluente: heptanos, 0-20% de acetato de etila) propor- cionaram 0,76 g de etil éster de ácido 2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilme- tilsulfanil)-propiônico. De acordo com este procedimento os seguintes etil ésteres fo- ram sintetizados: Tabela 7
ESTRUTURA MOL NOME RENDIMEN- TO [%] m/z [M+H+] O^J o Etil éster de ácido 2- metil-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilmetilsulfanil)-propiô- nico 66 247 0 Etil éster de ácido 2- metil-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilsulfanil)-propiônico 75 233 ry-s^r0— O^ O Etil éster de ácido 1- (tetra-hidro-piran-4-ilme- tilsulfanil)-ciclobutanocar- boxílico 77 259
Etapa 3: Síntese de Etil éster de ácido 2-metil-2-(tetra-hidro- piran-4-ilmetanossulfonil)-propiônico
Preparada como descrito por adaptação do Método A, etapa 2.
A uma solução de 0,76 g (3,1 mmols) de etil éster de ácido 2- metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetilsulfanil)-propiônico em dioxano/água (1/1, mL) foi adicionado em uma porção, 4,1 g (6,6 mmols) de sal triplo de mo- nopersulfato de potássio (OXONE®). A suspensão branca foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O sólido branco foi separado por fil- tração e lavado com dioxano (5 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, para remover o solvente orgânico. A mistura resultante foi diluída com DCM (50 mL) e água (5 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com uma mistura de NaHCO3 aquoso saturado/salmoura (1/1) (20 mL) e se- ca em Na2SO4. Filtração e concentração sob pressão reduzida proporciona- ram 0,77 g de etil éster de ácido 2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanos- sulfonil)-propiônico.
De acordo com este procedimento as seguintes sulfonas foram sintetizadas: Tabela 8
ESTRUTURA MOL NOME RENDIMEN- TO [%] m/z [M+H+] Etil éster de ácido 2- metil-2-(tetra-hidro-piran- 4-ilmetanossulfonil)-pro- piônico 90 279 00O Etil éster de ácido 2- metil-2-(tetra-hidro-piran- 4-sulfonil)-propiônico 84 265 Etil éster de ácido 1- (tetra-hidro-piran-4-ilme- tanossulfonil)-ciclobuta- nocarboxílico 60 291
Etapa 4: Síntese de Ácido 2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4- ilmetanossulfonil)-propiônico
Preparado como descrito por adaptação do Método A, etapa 3.
A uma solução de 769 mg (2,77 mmols) de etil éster de ácido 2- metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propiônico em THF/água (1/1, ml_) foram adicionados 228 mg (5,43 mmols) de monohidrato de hidróxido de lítio. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água (10 mL) e lavado com éter dietílico (2 χ 25 mL). A camada aquosa foi resfriada em um banho de gelo, e em seguida acidificada com solução de HCI aquosa de 1M em pH 2. A camada aquosa ácida foi extraída com aceta- to de etila (2 χ 50 mL) e com isopropanol/clorofórmio (3 χ 50 mL). Os extra- tos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04 e filtrados. A concen- tração do filtrado sob pressão reduzida proporcionou 734 mg de ácido 2- metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propiônico.
De acordo com este procedimento os seguintes ácidos foram sintetizados: Tabela 9
ESTRUTURA MOL NOME RENDIMENTO [%] m/z [M+H+] OrJ0 0X Acido 2-metil-2-(tetra-hi- dro-piran-4-ilmetanossul- fonil)-propiônico 100 251 kA^COH 00O Acido 2-metil-2-(tetra-hi- dro-piran-4-sulfonil)-pro- piônieo 93 237 Acido 1-(tetra-hidro-piran- 4-ilmetanossulfonil)-ci- clobutanocarboxílico 80 263
Etapa 5: Síntese de N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2- (tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propionamida
Preparado como descrito por adaptação do Método A, etapa 4.
A ativação de 122 mg (0,49 mmol) de ácido 2-metil-2-(tetra-
hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propiônico como o cloreto ácido correspon- dente foi obtida por tratamento com cloreto de tionila (0,4 ml_) a 50°C duran- te 1 hora. A reação foi resfriada em temperatura ambiente e cloreto de tionila em excesso foi removido sob pressão reduzida. O cloreto ácido bruto foi dissolvido em DCM (2 mL) e adicionado
a uma solução de 63 mg (0,49 mmol) de 3-amino-5-terc-butilisoxazol e N1N- di-isopropiletilamina (145 mL, 0,88 mmol) em DCM (2 mL). A reação foi agi- tada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reacional foi dilu- ída com DCM (2 mL) e lavada com uma mistura de solução de NaHCO3 a- quosa saturada/salmoura (1/1, 2 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, eluente: heptanos, 0-20% de acetato de etila, em seguida DCM, 0-20% de acetato de etila) para propor- cionar 41 mg de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4- ilmetanossulfonil)-propionamida.
Os exemplos listados na Tabela 17, Método E, foram feitos de acordo com este procedimento. Método F
Síntese de N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro- furan-4-ilmetanossulfonil)-propionamida (Exemplo 74, Tabela 17)
Etapa 1: Síntese de éster de S-[1-(5-terc-butil-isoxazol-3- ilcarbamoil)-1-metil-etil] de ácido tioacético
A uma solução de 200 mg (0,69 mmol) de 2-bromo-N-(5-terc- butil-isoxazol-3-il)-2-metil-propionamida (preparada como descrito no Método B, etapa 2) em DMF (3 mL), foram adicionados 157 mg (1,4 mmol) de tioace- tato de potássio. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi diluída com éter dietílico (5 mL) e lavada com solução de HCI aquosa de 2M (5 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. Filtração e concentração sob pressão reduzida proporcionaram 151 mg de éster de S-[1-(5-terc-butil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-1-metil-etil] de ácido tioacético.
De acordo com este procedimento os seguintes tioacetatos fo- ram sintetizados:
Br Tabela 10
ESTRUTURA MOL NOME RENDIMENTO [%] m/z [M+H+] o N.0^7\ Ester de S-[1-(5-terc-butil- isoxazol-3-ilcarbamoil)-1- metil-etil] de ácido tioacé- tico 76 285 ^s^Vw O /N*nA Ester de S-[1-(5-terc-butil- 2-metil-2H-pirazol-3-ilcar- bamoil)-1-metil-etil] de áci- do tioacético 73 298 O ^AfF Ester de S-[1-metil-1-(5- trifluorometil-piridin-2-ilcar- bamoil)-etil] de ácido tioa- cético 62 307 Ester de S-[1-(3-terc-butil- isoxazol-5-ilcarbamoil)-1- metil-etil] de ácido tioacé- tico 62 285
Etapa 2: Síntese de N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2- (tetra-hidro-furan-2-ilmetilsulfanil)-propionamida
A uma solução de 100 mg (0,35 mmol) de éster de S-[1-(5-terc- butil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-1-metil-etil] de ácido tioacético em etanol (2 ml_) foi adicionado 70 mg (0,42 mmol) de 2-(bromometil)tetra-hidrofurano e 340 μΙ_ (1,05 mmol) de solução de etóxido de sódio (21% em etanol) em tempe- ratura ambiente. A reação foi aquecida a 50°C durante 18 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o bruto purificado por cro- matografia de coluna (sílica, eluente: heptanos, 0-20% de acetato de etila) para proporcionar 82 mg de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(tetra- hidro-furan-2-ilmetilsulfanil)-propionamida.
De acordo com este procedimento os seguintes tioéteres foram sintetizados: Tabela 11
ESTRUTURA MOL NOME RENDIMENTO [%] m/z [M+H+]_ ΓΎ^^γΚγγγ ^O O N-0//\ N-(5-terc-Butil-isoxazol-3- il)-2-metil-2-(tetra-hidro- furan-2-ilmetilsulfanil)- propionamida 71 327
Etapa 3: Síntese de N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2- (tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propionamida
Preparado como descrito por adaptação do Método D, etapa 2.
A uma solução de 82 mg (0,25 mmol) de N-(5-terc-butil-isoxazol-
3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetilsulfanil)-propionamida em dioxa- no/água (5/1, 4 mL) foram adicionados em uma porção, 460 mg (0,75 mmol) de sal triplo de monopersulfato de potássio (OXONE®). A suspensão branca foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. O sólido branco foi separado por filtração e lavado com dioxano (5 mL). O filtrado foi concentra- do sob pressão reduzida para remover o solvente orgânico. A solução aquo- sa resultante foi extraída com DCM (2x5 mL). Os extratos orgânicos combi- nados foram lavados com solução de NaHCO3 aquosa saturada (5 mL), salmoura (5 mL), secos em Na2SO4 e filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, eluente: DCM, 0-10% de acetato de etila) para proporcionar 5 mg de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida.
Os exemplos listados na Tabela 17, Método F, foram feitos de acordo com este procedimento. Método G
Síntese de N-(5-terc-Butíl-isoxazol-3-íl)-2-metil-2-(tetra-hidro- piran-2-ilmetanossulfonil)-propionamida (Exemplo 82, Tabela 17) Etapa 1: Síntese de N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2- (tetra-hidro-piran-2-ilmetilsulfanil)-propionamida
A uma solução de 100 mg (0,352 mmol) de éster de S-[1-(5-terc- butil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-1-metil-etil] de ácido tioacético (sintetizada de acordo com o Método F, etapa 1) em etanol (2 ml_), foram adicionados 126 mg (0,704 mmols) de 2-(bromometil)tetra-hidropirano e 76 mg (1,41 mmol) de metóxido de sódio em temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 130°C durante 0,5 hora, dentro de um micro-ondas (CEM Discover). A mistu- ra reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM (5ml) e lavado com solução de NaHCOs aquosa saturada (5 ml). A fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 119 mg de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro- piran-2-ilmetilsulfanil)-propionamida.
De acordo com este procedimento os seguintes tioéteres foram sintetizados:
Tabela 12
ESTRUTURA MOL NOME RENDI- MENTO [%] m/z [M+H+] Χ,/Ν N ^O S If \\ N O^ 0 ^L N-(5-terc-Butil-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-2-metil-2- (tetra-hidro-piran-2-ilme- tilsulfanil)-propionamida 100 354 N-(5-terc-Butil-isoxazol-3- il)-2-ciclo- hexilmetilsulfanil-2-metil- propionamida 100 339 - · ^ N-(5-terc-Butil-isoxazol-3- il)-2-etilsulfanil-2-metil- propionamida 90 271 ΛΥο N=-^ O W N-(5-terc-Butil-isoxazol-3- il)-2-cianometilsulfanil-2- metil-propionamida 96 282 / ο sVfo Oy 0 S N-(5-terc-Butil-isoxazol-3- il)-2-metil-2-(tetra-hidro- piran-2-ilmetilsulfanil)- propionamida 100 341 Pr^L N-(5-terc-Butil-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-2-(2,2- dimetil-propilsulfanil)-2- metil-propionamida 63 326 X/N N N-(5-terc-Butil-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-2-ciclo- eptílsulfanil-2-metil-pro- pionamida 68 352 XJU çyJll> N-(5-terc-Butil-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-2-ciclo- hexilmetilsulfanil-2-metil- propionamida 95 352 2-Metil-2-(tetra-hidro- furan-2-ilmetilsulfanil)-N- (5-trifluorometil-piridin-2- il)-propionamida 53 349 CV-Ytv 2-Metil-2-(tetra-hidro- piran-2-ilmetilsulfanil)-N- (5-trifluorometil-piridin-2- il)-propionamida 54 363 ox AVL 2-(3,3-Dimetil-2-oxo-bu- tilsulfanil)-2-metil-N-(5- trifluorometil-piridin-2-il)- propionamida 45 363 ο ,.yTlYo N-(5-terc-Butil-isoxazol-3- il)-2-(3,3-dimetil-2-oxo- butilsulfanil)-2-metil-pro- pionamida 75 341 N-(5-terc-Butil-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-2-metil-2- ((S)-5-oxo-pirrolidin-2- ilmetilsulfanil)-propio- namida 85 353 N-(5-terc-Butil-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-2-metil-2- ((R)-5-oxo-pirrolidin-2- ilmetilsulfanil)-propiona- mida 97 353 SxTVnO -Τ 0 ^ N-(5-terc-Butil-isoxazol-3- il)-2-metil-2-(3-metil-butil- sulfanil)-propionamida 70 313 Xv-N N /s T T^ N-(5-terc-Butil-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-2-metil-2- (3-metil-butilsulfanil)- propionamida 90 326 C > N-(5-terc-Butil-isoxazol-3- il)-2-cicloeptilsulfanil-2- metil-propionamida 89 339 O^V1Oy U FF 2-Cicloeptilsulfanil-2- metil-N-(5-trifluorometil- piridin-2-il)-propionamida 83 361 2-Ciclopropilmetilsulfanil- 2-metil-N-(5-trifluorometil- piridin-2-il)-propionamida 100 319 ° FF 2-Ciclobutilmetilsulfanil-2- metil-N-(5-trifluorometil- piridin-2-il)-propionamida 97 333 O ^f 2-metil-2-(3-fenil-propil- sulfanil)-N-(5-trifluoro- metil-piridin-2-il)-propio- namida 82 383 N-(5-terc-Butil-isoxazol-3- il)-2-ciclopropilmetilsulfa- nil-2-metil-propionamida 74 297 N-(5-terc-Butil-isoxazol-3- il)-2-ciclobutilmetilsulfanil- 2-metil-propionamida 77 311 N-(5-terc-Butil-isoxazol-3- il)-2-metil-2-(3-fenil- propilsulfanil)- propionamida 86 361 υ FF 2-Cicloeptilsulfanil-2- metil-N-(5-trifluorometil- piridin-2-il)-propionamida 83 361 0 N-(3-terc-Butil-isoxazol-5- il)-2-ciclobutilmetilsulfanil- 2-metil-propionamida 55 311 N-(3-terc-Butil-isoxazol-5- il)-2-ciclopropilmetilsulfa- nil-2-metil-propionamida 70 297 N-(3-terc-Butil-isoxazol-5- il)-2-metil-2-(3-metil-butil- sulfanil)-propionamida 50 313 N-(3-terc-Butil-isoxazol-5- il)-2-ciclo- hexilmetilsulfanil-2-metil- propionamida 50 339 -W-ô 0 N-(3-íerc-Butil-isoxazol-5- il)-2-sec-butilsulfanil-2- metil-propionamida 73 299 N-(3-terc-Butil-isoxazol-5- il)-2-metil-2-(tetra-hidro- piran-2-ilmetilsulfanil)- propionamida 75 341 sV
o
N-(3-terc-Butil-isoxazol-5- 73
il)-2-isobutilsulfanil-2-
metil-propionamida
299
cri
N-(3-terc-Butil-isoxazol-5- 100 327
il)-2-metil-2-(tetra-hidro-
furan-2-ilmetilsulfanil)-
propionamida
N-(3-terc-Butil-isoxazol-5- 100 327
il)-2-metil-2-(tetra-hidro-
furan-3-ilmetilsulfanil)-
propionamida
Etapa 3: Síntese de N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2- (tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propionamida
A uma solução de 119 mg (0,365 mmol) de N-(5-terc-butil- isoxazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-ilmetilsulfanil)-propionamida em ácido acético (1 mL), foram adicionados 103 μί (1,83 mmol) de peróxido de hidrogênio (solução a 50%, estabilizada em água) e aquecida a 80°C duran- te 50 minutos. A solução incolor foi extinguida com etanol (2 mL) e concen- trada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por LCMS prepa- rativa ativada por massa, e TFA residual foi removido por filtração através de um pequeno tampão de resina Ambersep 900-OH para produzir 27 mg de N- (5-terc-butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida.
Os exemplos listados na Tabela 17, Método G, foram feitos de acordo com este procedimento. Método H
Síntese de 2-Metil-2-(piperidin-4-ilmetanossulfonil)-N-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-propionamida (Exemplo 98, Tabela 17)
Etapa 1: Síntese de terc-Butil éster de ácido 4-[1-metil-1-(5- trifluorometil-piridin-2-ilcarbamoil)-etilsulfanilmetil]-piperidina-1-
Hf carboxílico
A uma solução de 200 mg (0,654 mmol) de éster de S-[1-metil-1- (5-trifluorometil-piridin-2-ilcarbamoil)-etil] de ácido tioacético (sintetizada de acordo com o Método F, etapa 1) em etanol (2 mL), foram adicionados 363 mg (1,31 mmol) de terc-butil éster de ácido 4-bromometil-piperidina-1- carboxílico e 141 mg (2,61 mmols) de metóxido de sódio em temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 130°C durante 0,5 hora dentro de um mi- cro-ondas (CEM Discover). A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM (4 mL) e lavado com solução de NaHCO3 aquosa saturada (5 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 375 mg de terc-butil éster de ácido 4-[ 1 -metil-1 -(5-trifIuorometil-piridin-2- ilcarbamoil)-etilsulfanilmetil]-piperidina-1-carboxílico.
De acordo com este procedimento os seguintes tioéteres foram sintetizados: Tabela 13
ESTRUTURA MOL NOME RENDI- MEN- TO [%] m/z [M+H+] χ rr* AV0 N 0 terc-Butil éster de ácido 4- [1 -(5-terc-butil-isoxazol-3- ilcarbamoil)-1 -metil-etilsul- fanilmetil]-piperidina-1- carboxílico 89 462 [M+Na+], 340 [IVHH+-C5H8O2] A0Y^ x O terc-Butil éster de ácido 4- [1 -metil-1 -(5-trifluorometil- piridin-2-ilcarbamoil)-etil- sulfanilmetil]-piperidina-1 - carboxílico 100 462 [M+H+], 485 [M+Na+] Continuação
terc-Butil éster de ácido 3- [1 -(5-terc-Butil-isoxazol-3- ilcarbamoil)-1 -metil-etilsul- fanilmetil]-piperidina-1-car- boxílico 88 462 [M+Na+], 340 [I^H+-C5H8O2] Λ» Â^/VyytC terc-Butil éster de ácido 3- 30 426 1 V \-/ 0 N o ' X [1 -(5-terc-butil-isoxazol-3- [M+H+], ilcarbamoil)-1 -metil-etilsul- 448 fanilmetil]-pirrolidina-1 -car- [M+Na+], boxílico 326 [Mh-H+-C5H8O2I
Etapa 2: Síntese de 2-Metil-2-(piperidin-4-ilmetanossulfonil)- N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propionamida
A uma solução de 375 mg (0,81 mmol) de terc-butil éster de áci- do 4-[1 -metil-1 -(5-trifluorometil-piridin-2-ilcarbamoil)-etilsulfanilmetil]-piperi- dina-1-carboxílico em ácido acético (1ml), foram adicionados 241 μί (4,26 mmols) de peróxido de hidrogênio (solução a 50%, estabilizada em água), e aquecida a 80°C durante 50 minutos. A solução incolor foi extinguida com etanol (2 mL) e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi trata- do com uma solução de 10% de TFA em DCM (5 mL) durante 16 horas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por LC preparativa ativada por massa, e TFA residual foi removido por filtra- ção através de um pequeno tampão de resina Ambersep 900-OH para pro- duzir 24,8 mg de 2-metil-2-(piperidin-4-ilmetanossulfonil)-N-(5-trifluorometil- piridin-2-il)-propionamida.
Os exemplos listados na Tabela 17, Método H, foram feitos de acordo com este procedimento. Método I
Síntese de 2-(1-Acetil-piperidin-3-ilmetanossulfonil)-N-(5- terc-butil-isoxazol-3-il)-2-metil-propionamida (Exemplo 39, Tabela 17) Etapa 1: Síntese de N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2- (piperidin-3-ilmetilsulfanil)-propionamida
A uma solução de 288 mg (0,65 mmol) de terc-butil éster de áci- do 3-[1-(5-terc-butil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-1-metil-etilsulfanilmetil]-piperidina-
1-carboxílico (sintetizada de acordo com o Método H, etapa 1) em DCM (5 mL), foi adicionado 1,1 mL de HCI (solução de 2M em dioxano). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi diluída com solução de NaHCO3 aquosa saturada (5 mL), a camada orgânica foi separada e seca sobre Na2SO4. Filtração e concentração do filtrado sob pressão reduzida proporcionaram 175 mg de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-2- metil-2-(piperidin-3-ilmetilsulfanil)-propionamida.
De acordo com este procedimento, os seguintes tioéteres foram
sintetizados Tabela 14
ESTRUTURA MOL NOME RENDIMENTO [%] m/z [M+H+] N-(5-terc-Butil-isoxazol-3- il)-2-metil-2-(piperidin-3- ilmetilsulfanil)-propiona- mida 79 340 % ZZ £ N-(5-terc-Butil-isoxazol-3- il)-2-metil-2-(pirrolidin-3- ilmetilsulfanil)-propiona- mida 89 326
Etapa 2: Síntese de 2-(1-Acetil-piperidin-3-ilmetilsulfanil)-N- (5-terc-butil-isoxazol-3-il)-2-metil-propionamida
Uma solução de 175 mg (0,52 mmol) de N-(5-terc-butil-isoxazol- 3-il)-2-metil-2-(piperidin-3-ilmetilsulfanil)-propionamida 0,18 mL (1,04 mmol) de N,N-di-isopropiletilamina e anidrido acético (1,5 mL) foram aquecidos du- rante 0,5 hora a 100 0C dentro de um micro-ondas (CEM discover). O sol- vente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM (5 mL) e lavado com solução de NaHCO3 aquosa saturada (5 mL). A fase orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 183 mg de 2-(1-acetil-piperidin-3-ilmetilsulfanil)- N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-2-metil-propionamida, que foi utilizado na próxi- ma etapa sem adicional purificação.
De acordo com este método as seguintes amidas foram sinteti- zadas. Tabela 15
ESTRUTURA MOL NOME RENDIMEN- TO [%] m/z [M+H+] ^jJ^rH 2-(1 -Acetil-piperidin- 3-ilmetilsulfanil)-N-(5- terc-butil-isoxazol-3- il)-2-metil-propiona- mida 92 382 2-(1 -Acetil-pirrolidin- 3-ilmetilsulfanil)-N-(5- terc-butil-isoxazol-3- il)-2-metil-propiona- mida 80 368
Etapa 3: Síntese de 2-(1-Acetil-piperidin-3-ilmetanossulfo- nil)-N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-2-metil-propionamida
A uma solução de 183 mg (0,48 mmol) de 2-(1-acetil-piperidin-3- ilmetilsulfanil)-N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-2-metil-propionamida em DCM (5 mL) foram adicionados 123 mg (0,72 mmols) de ácido m-cloroperoxiben- zóico. A reação foi agitada em temperatura ambiente até a conclusão. Em seguida, 774 mg (2,4 mmols) de aminometileno poliestireno foram adiciona- dos à reação, e a mistura foi agitada durante 18 horas. As resinas foram se- paradas por filtração e enxaguadas com DCM. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por LCMS preparativa ativada por massa (em pH neutro), para proporcionar 34 mg de 2-(1-acetil-piperidin-3-ilmetanos-
sulfonil)-N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-2-metil-propionamida.
Os exemplos listados na Tabela 17, Método I, foram feitos de acordo com este procedimento. Método J
Síntese de N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-(1-metanossulfonil-
pirrolidin-3-ilmetanossulfonil)-2-metil-propionamida (Exemplo 127, Ta- bela 17)
Etapa 1: Síntese de N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-(1-meta- nossulfonil-pirrolidin-3-ilmetilsulfanil)-2-metil-propionamida
A uma solução de 172 mg (0,52 mmol) de N-(5-terc-butil-isoxa- zol-3-il)-2-metil-2-(pirrolidin-3-ilmetilsulfanil)-propionamida (preparada de acor- do com o Método I, etapa 1) e 0,18 mL (1,04 mmol) de N,N-di-isopropile- tilamina em THF, foi adicionado 0,16 mL (2,11 mmols) de cloreto de metanossulfonila. A reação foi aquecida dentro de um micro-ondas a 90 0C durante 0,5 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM (5 mL) e lavado com solução de NaHCO3 aquosa sa- turada (5 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 168 mg de N-(5- terc-butil-isoxazol-3-il)-2-(1-metanossulfonil-pirrolidin-3-ilmetilsulfanil)-2-metil- propionamida, que foram utilizados na próxima etapa sem outra purificação.
De acordo com este método, as seguintes sulfonamidas foram sintetizadas. Tabela 16
ESTRUTURA MOL NOME RENDI- MENTO [%] m/z [M+H+] N-(5-terc-Butil-isoxazol- 3-il)-2-(1-metanossul- fonil-piperidin-3-ilmetil- sulfanil)-2-metil-propio- namida 73 418 N-(5-terc-Butil-isoxazol- 3-il)-2-(1-metanossul- fonil-pirrolidin-3-ilmetil- sulfanil)-2-metil-propio- namida 78 404
Etapa 2: Síntese de N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-(1-meta- nossulfonil-pirrolidin-3-ilmetanossulfonil)-2-metil-propionamida
A uma solução de 168 mg (0,41 mmol) de N-(5-terc-butil- isoxazol-3-il)-2-(1-metanossulfonil-pirrolidin-3-ilmetilsulfanil)-2-metil-
propionamida em DCM (5 mL) foram adicionados 107 mg (0,63 mmol) de ácido m-cloroperoxibenzóico. A reação foi agitada em temperatura ambiente até a conclusão. Em seguida, 672 mg (2,08 mmols) de aminometileno polies- tireno foram adicionados à reação, e a mistura foi agitada durante 18 horas.
As resinas foram separadas por filtração e enxaguadas com DCM. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por LCMS preparativa ativada por massa (em pH neutro), para proporcionar 37 mg de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-2-(1-metanossulfonil-pirrolidin-3- ilmetanossulfonil)-2-metil-propionamida.
Os exemplos listados na Tabela 17, Método J foram feitos de
acordo com este procedimento. Método K
Síntese de N-IS-terc-Butil-isoxazol-S-iO^-metil^^-metil-te- tra-hidro-piran-4-sulfonil)-propionamida (Exemplo 100, Tabela 17)
A uma solução de 202 mg (0,56 mmol) de N-(5-terc-butil- isoxazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-propionamida (preparada de acordo com o Método E) em THF anidroso (10 mL) a -78°C sob atmosfe- ra de nitrogênio foi adicionado 0,8 mL (1,4 mmol) de solução de di- isopropilamida de lítio (solução a 1,8 M em THF/heptano/etilbenzeno), e a reação foi agitada a -78°C durante 0,5 hora. Em seguida, 0,1 mL (1,6 mmol) de iodeto de metila foi adicionado em uma porção, e a agitação foi continua- da durante mais 0,5 hora a -78 °C, antes da reação ter sido aquecida em temperatura ambiente. Depois de 18 horas em temperatura ambiente, a rea- ção foi extinguida pela adição de solução de NH4CI aquosa saturada (25 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 χ 25 mL). Os extratos or- gânicos foram combinados, secos em Na2SO4 e filtrados. O filtrado foi con- centrado sob pressão reduzida, e o resíduo purificado por LCMS preparativa ativada por massa, para proporcionar 31 mg de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)- 2-metil-2-(4-metil-tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-propionamida. Os exemplos listados na Tabela 17, Método K, foram feitos de
acordo com este procedimento.
Tabela 17: exemplos
N0 ESTRUTURA MOL NOME m/z [M+H+] Método 1 °o Γο N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2- ciclo-hexanossulfonil-2-metil-pro- pionamida 357 A 2 A^vw ° o» ιj-i\ N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-metil- 2-(propano-2-sulfonil)-propionami- da 333 A 3 V- ° o 3 N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)- 2-metil-2-(propano-2-sulfonil)- proprionamida 347 A 4 (5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 1-ciclo-hexanossulfonil- ciclo-butanocarboxílico 369 A (4-terc-Butil-tiazol-2-il)-amida de ácido 1-ciclo-hexanossulfonil-ci clobutanocarboxílico 385 A 6 ^rWVo 0OO ί=/ N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2- metil-2-(propano-2-sulfonil)-pro- pionamida 317 A 7 j&f&tH N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-(4-clo- ro-fenilmetanossulfonil)-2-metil- propionamida 415/41 7 A 8 N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)- 2-(4-cloro-fenilmetanossulfonil)-2- metil-propionamida 429/43 1 A 9 N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-(4- cloro-fenilmetanossulfonil)-2-metil- propionamida 399/40 1 A 9 1 ή1 N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-me- til-2-(propano-1-sulfonil)-propiona- mida 317 C 11 2-Metil-2-(propano-1-sulfonil)-N- (4-trifluorometil-piridin-2-il)-propio- namida 339 A 12 WSoq 2-Metil-N-naftalen-2-il-2-(propano- 2-sulfonil)-propionamida 320,25 A 13 OH^ o S—\ OOx 2-Metil-2-(propano-2-sulfonil)-N- (4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2- il)-propionamida 331,35 A 14 \ O O ^w0 JO AA ^v^s N—κ Il H fj—N / 2-Metil-N-(2-metil-5-tiofen-2-il-2H- pirazol-3-il)-2-(propano-2-sulfonil)- propionamida 356,21 A VeVVsTTi 0 0 Ns5AJj N-lsoquinolin-3-il-2-metil-2-(pro- pano-2-sulfonil)-propionamida 321,27 A 16 i ΥΠ** b ' ó"o 2-Metil-2-(propano-2-sulfonil)-N- (4-trifluorometil-tiazol-2-il)-pro- pionamida 345,13 A 17 I OcH*, O S—( ó ò N N-Benzotiazol-2-il-2-metil-2-(pro- pano-2-sulfonil)-propionamida 327,23 A 18 Ρ v^b Η N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-metil- 2-(propano-1-sulfonil)-propiona- mida 333 A 19 00I XJ N ^^ 2-Metil-2-(propano-2-sulfonil)-N- quinolin-3-il-propionamida 321,36 A VVSaic N-(4-terc-Butil-fenil)-2-metil-2- (propano-2-sulfonil)-propionamida 326,27 A 21 0XH^, ο .s—(. ο'ο Ν 2-Metil-N-(4-fenil-tiazol-2-il)-2- (propano-2-sulfonil)-propionamida 353,26 A 22 Vína., 2-Metil-2-(propano-2-sulfonil)-N- (5-trifluorometil-piridin-2-il)-propio- namida 339,23 A 23 0..0 / ° /S \ T /—"Ν Ν~Ν' H \ 2-Metil-N-(2-metil-5-fenil-2H-pira- zol-3-il)-2-(propano-2-sulfonil)- propionamida 350,33 A 24 τ° ϊ HN^O N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol- 3-il)-2-metil-2-(propano-2-sulfonil)- propionamida 330,29 A O^NH N-(3-terc-Butil-fenil)-2-metil-2- (propano-2-suifonil)-propionamida 326,27 A 26 Wy-I 0 ° 2-Metil-N-(5-fenil-piridin-2-il)-2- (propano-2-sulfonil)-propionamida 347,31 A 27 οΤ O1^NH 2-Metil-2-(propano-2-sulfonil)-N- (6-trifluorometil-piridin-2-il)-propio- namida 339,18 A 28 O O N-^v CtiVlHas N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-ciclo- pentanossulfonil-2-metil-propiona- mida 359 A 29 Cu r N FF 2-Ciclo-hexanossulfonil-2-metil-N- (5-trifluorometil-piridin-2-il)-pro- pionamida 379 A N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2- ciclopentanossulfonil-2-metil- propionamida 343 A 31 N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2- ciclopropanossulfonil-2-metil- propionamida 315 C 32 N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2- metil-2-(2-metil-propano-2-sulfo- nil)-propionamida 331 A 33 N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-metil- 2-(2-metil-propano-2-sulfonil)-pro- pionamida 347 A 34 N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)- 2-metil-2-(2-metil-propano-2-sulfo- nil)-propionamida 361 A O /I /T-N F4-F F 2-Metil-2-(2-metil-propano-2-sulfo- nil)-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- propionamida 353 A 36 <5 X κ- N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol- 3-il)-2-metil-2-(2-metil-propano-2- sulfonil)-propionamida 344 A 37 i7iOV F F 2-Metil-2-(2-metil-propano-2-sulfo- nil)-N-(6-trifluorometil-piridin-2-il)- propionamida 353 A 38 Ó A F 2-Metil-2-(2-metil-propano-2-sulfo- nil)-N-(4-trifluorometil-piridin-2-il)- propionamida 353 A 39 2-(1-Acetil-piperidin-3-ilmetanos- sulfonil)-N-(5-terc-butil-isoxazol-3- il)-2-metil-propionamida 414 EU 40 N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2- (propano-2-sulfonil)-propionamida 303 A 41 ν o ι nM- N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3- metil-2-(propano-2-sulfonil)- butiramida 331 A 42 I l H 2-(Butano-2-sulfonil)-N-(5-terc- butil-isoxazol-3-il)-2-metil-propio- namida 331 A 43 o./ j? ri I I H \ 2-(Butano-2-sulfonil)-N-(5-terc- butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2- metil-propionamida 344 A 44 0. P 9 YY1NaN I l H 2-(Butano-2-sulfonil)-N-(4-terc- butil-tiazol-2-il)-2-metil-propio- namida 347 A 45 -jVyhYή oo s^y N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-(pro- pano-2-sulfonil)-propionamida 319 A 46 O 0 s^ /N N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-3-metil- 2-(propano-2-sulfonil)-butiramida 347 A 47 ^ÍVvy O O S^ N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)- 3-metil-2-(propano-2-sulfonil)- butiramida 361 A 48 rft O HN N 2-(Butano-2-sulfonil)-2-metil-N-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-propiona- mida 353 A 49 χλΓ O HN N N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol- 3-il)-2-etanossulfonil-2-metil-pro- pionamida 316 A 50 rV O HN N' N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol- 3-il)-2-metanossulfonil-2-metil- propionamida 302 B 51 ΐΫ O HN S N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-meta- nossulfonil-2-metil-propionamida 305 B 52 I H N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2- metil-2-(2-metil-propano-1-sulfo- nil)-propionamida 331 D 53 F O 0 O W N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2- metil-2-(2,2,2-trifluoro-etanossul- fonil)-propionamida 357 B 54 o. / N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-me- tanossulfonil-2-metil-propionamida 289 B 55 00O KJ^F 2-Metanossulfonil-2-metil-N-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-propiona- mida 311 B 56 O^J O O 0 U-/0 N-(5-terc-Buti!-isoxazol-3-il)-2- metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilme- tanossulfonil)-propionamida 373 E 57 O^J OO O N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-metil- 2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanos- sulfonil)-propionamida 389 E 58 rrAvA O^J OOo S-/ N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)- 2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4- ilmetanossulfonil)-propionamida 403 E 59 N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol- 3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4- ilmetanossulfonil)-propionamida 386 E 60 Crtâfây 2-Metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilme- tanossulfonil)-N-(5-trifluorometil- piridin-2-il)-propionamida 395 E 61 O^J OOo K^i 2-Metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilme- tanossulfonil)-N-(6-trifluorometil- piridin-2-il)-propionamida 395 E 62 o^m 0 0 0 N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol- 3-il)-2-ciclopentanossulfonil-2-me- til-propionamida 356 A 63 O 0 0 W 2-Ciclopentanossulfonil-2-metil-N- (2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-il)- propionamida 376 A 64 f o' o o NsZyf FF 2-Ciclopentanossulfonil-2-metil-N- (5-trifluorometil-piridin-2-il)-propio- namida 365 A 65 0 0 O N^ F^-F F 2-Ciclopentanossulfonil-2-metil-N- (4-trifluorometil-tiazol-2-il)-propio- namida 371 A 66 O^cvk 0 0 0 N-O N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2- metil-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfo- nil)-propionamida 359 E 67 cf\ VLN^S 0' 0 O N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-metil- 2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-pro- pionamida 375 E 68 Otf^A^ ρ O o O n^yf Ff 2-Metil-2-(tetra-hidro-piran-4-sul- fonil)-N-(5-trifluorometil-piridin-2- il)-propionamida 381 e 69 9. p 9 ° χ 2-Metil-N-(2-metil-5-fenil-2H-pira- zol-3-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-sul- fonil)-propionamida 392 e 70 pp 9 n s N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)- 2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-sul- fonil)-propionamida 389 e 71 q..p 9 ^yisx^ nh 0^ λ- N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol- 3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4- sulfonil)-propionamida 372 e 72 Cl CrV0 JtP N-[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-2- ciclopentanossulfonil-2-metil-pro- pionamida 413/41 5 a 73 ^ ^o 0 X O-VirO 2-Ciclopentanossulfonil-2-metil-N- (4-trifluorometil-piridin-2-il)-propio- namida 365 a 74 v-O οοο w N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-me- til-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetanos- sulfonil)-propionamida 359 F 75 nV N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol- 3-il)-2-ciclobutilmetanossulfonil-2- metil-propionamida 356 F 76 N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol- 3-il)-2-(hexano-3-sulfonil)-2-metil- propionamida 372 F 77 CT ^ N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2- ciclo-hexanossulfonil-2-metil- propionamida 357 a 78 N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol- 3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-2- ilmetanossulfonil)-propionamida 386 G 79 Ojq0 ry. N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2- ciclo-hexilmetanossulfonil-2-metil- propionamida 371 G 80 qS^V0 N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-eta- nossulfonil-2-metil-propionamida 303 G 81 c^Vo N=—' Ò O N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-cia- nometanossulfonil-2-metil-propio- namida 314 G 82 Λο aSyXi3A N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2- metil-2-(tetra-hidro-piran-2-ilme- tanossulfonil)-propionamida 373 G 83 V H I cVVnXnn N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol- 3-il)-2-(2,2-dimetil-propano-1-sul- fonil)-2-metil-propionamida 358 G 84 V H 1 0 N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol- 3-il)-2-ciclo-heptanossulfonil-2- metil-propionamida 384 G 85 V H I O-oo N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol- 3-il)-2-ciclo-hexilmetanossulfonil- 2-metil-propionamida 384 G 86 UvF 2-Metil-2-(tetra-hidro-furan-2-ilme- tanossulfonil)-N-(5-trifluorometil- piridin-2-il)-propionamida 381 G 87 QvXf, N N 2-Metil-2-(tetra-hidro-piran-2-iime- tanossulfonil)-N-(5-trifluorometil- piridin-2-il)-propionamida 395 G 88 0 qSyXiVl 2-(3,3-Dimetil-2-oxo-butano-1-sul- fonil)-2-metil-N-(5-trifluorometil- piridin-2-il)-propionamida 395 G 89 O SW^ N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2- (3,3-dimetil-2-oxo-butano-1- sulfonil)-2-metil-propionamida 373 G 90 N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol- 3-il)-2-metil-2-((S)-5-oxo-pirrolidin- 2-ilmetanossulfonil)-propionamida 385 G 91 N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol- 3-il)-2-metil-2-((R)-5-oxo-pirrolidin- 2-ilmetanossulfonil)-propionamida 385 G 92 S^nTnD rb0 > N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2- metil-2-(3-metil-butano-1-sulfonil)- propionamida 345 G 93 V Η ι -^00 N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol- 3-il)-2-metil-2-(3-metil-butano-1- sulfonil)-propionamida 358 G 94 SyAn0 N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2- ciclo-heptanossulfonil-2-metil- propionamida 371 G 95 HN^-vOO N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2- metil-2-(piperidin-4-ilmetanos- sulfonil)-propionamida 372 H 96 qSyY^YhS Ο-Λ o XA^F 2-Ciclo-hexilmetanossulfonil-2- metil-N-(5-trifluorometil-piridin-2- il)-propionamida 393 G 97 -OvX Vl 2-Metil-2-(3-metil-butano-1-sulfo- nil)-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- propionamida 367 G 98 HN^ ' 0 O lU^vF ^ fF 2-Metil-2-(piperidin-4-ilmetanos- sulfonil)-N-(5-trifluorometil-piridin- 2-il)-propionamida 394 H 99 V Η 1 ro WVN C/° jC N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol- 3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-furan-2- ilmetanossulfonil)-propionamida 372 G 100 s. Y Yo 0Õ° V N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2- metil-2-(4-metil-tetra-hidro-piran- 4-sulfonil)-propionamida 373 K 101 2-Ciclo-heptanossulfonil-2-metil- N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- propionamida 393 G 102 . SyTnY1S C^oO lLArF 2-Ciclopropilmetanossulfonil-2- metil-N-(5-trifluorometil-piridin-2- il)-propionamida 351 G 103 cMUyf FF 2-Ciclobutilmetanossulfonil-2-me- til-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- propionamida 365 G 104 O O N-O N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ci- clopropilmetanossulfonil-2-metil- propionamida 329 G 105 ^ SVYW O-^ Ó 0 N-O Zx N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2- ciclobutilmetanossulfonil-2-metil- propionamida 343 G 106 fy-Λ SvYijYV/ \=/ ^oO N-O 'Χ N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-me- til-2-(3-fenil-propano-1 -sulfonif)- propionamida 393 G 107 N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-me- til-2-(propano-2-sulfonil)-propiona- mida 317 A 108 0 <£< N-[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-2- metil-2-(propano-2-sulfonil)-pro- pionamida 387/38 9 A 109 NiJLvN H ° «&< 2-Metil-2-(propano-2-sulfonil)-N- (4-piridin-3-il-tiazol-2-il)-propio- namida 354 A 110 0 2-Metil-2-(propano-2-sulfonil)-N- (4-piridin-2-il-tiazol-2-il)-propiona- mida 354 A 111 0 <$< 2-Metil-2-(propano-2-sulfonil)-N- (4-piridin-4-il-tiazol-2-il)-propiona- mida 354 A 112 As^N N °ο ο Kj^j 2-Metil-2-(propano-2-sulfonil)-N- quinolin-2-il-propionamida 321 A 113 «οτςο 2-Metil-2-(propano-1-sulfonil)-N- quinolin-3-il-propionamida 321 A 114 VAdl1, N-(4-terc-Butil-fenil)-2-metil-2- (propano-l-sulfonil)-propionamida 326 A 115 CXHv 0 <&\_ 2-Metil-2-(propano-1-sulfonil)-N- (4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2- il)-propionamida 331 A 116 2-Metil-2-(propano-1-sulfonil)-N- quinolin-2-il-propionamida 321 A 111 7 N-[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-2- metil-2-(propano-1 -sulfonil)- propionamida 387/38 9 A 118 YyN N-N H \ 2-Metil-N-(2-metil-5-fenil-2H-pi- razol-3-il)-2-(propano-1-sulfonil)- propionamida 350 A 119 o ^ N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol- 3-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)- propionamida 330 A 120 L- H ' 2-Metil-N-(2-metil-5-tiofen-2-il-2H- pirazol-3-il)-2-(propano-1-sulfonil)- propionamida 356 A 121 N-(3-terc-Butil-fenil)-2-metil-2- (propano-l-sulfonil)-propionamida 326 A 122 N^i 0 <flã\_ 2-Metil-2-(propano-1-sulfonil)-N- (4-piridin-4-il-tiazol-2-il)-propiona- mida 354 A 123 Λ^Ν N F 2-Metil-2-(propano-1-sulfonil)-N- (4-trifluorometil-tiazol-2-il)-pro- pionamida 345 A 124 1 H N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2- metil-2-(propano-1-sulfonil)-pro- pionamida 317 A 125 ^0SpA εΛΝ õ N-Benzotiazol-2-il-2-metil-2-(pro- pano-1 -sulfonil)-propionamida 327 A 126 QP ο s^NH Ò φ 2-Metil-2-(propano-1-sulfonil)-N- (5-trifluorometil-piridin-2-il)-pro- pionamida 339 A 127 //-O V H N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-(1- metanossulfonil-pirrolidin-3-ilme- tanossulforiil)-2-metil-propiona- mida 436 J 128 qS0A N S cT 2-Metil-N-(5-metil-4-fenil-tiazol-2- il)-2-(propano-1-sulfonil)-propiona- mida 367 A 129 QP O -^X^NH NS & N-(5-Etil-4-fenil-tiazol-2-il)-2-metil- 2-(propano-1-sulfonil)-propiona- mida 381 A 130 qS0A T 2-Metil-N-(5-fenil-piridin-2-il)-2- (propano-l-sulfonil)-propionamida 347 A 131 qSpA N^S cf N-(4-Ciclo-hexil-tiazol-2-il)-2-metil- 2-(propano-1 -sulfonil)- propionamida 359 A 132 QQ 0 NikS N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)- 2-metil-2-(propano-1-sulfonil)- propionamida 347 A 133 /.qSpA )=N O N-(2,4-Dimetil-5-fenil-2H-pirazol- 3-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)- propionamida 364 A 134 QP 0 sX^NH N-[3-(2,2-Dimetil-propil)-isoxazol- 5-il]-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)- propionamida 331 A 135 N-(3-terc-Butil-fenil)-2-metil-2- (tetra-hidro-piran-4-ilmetanossul- fonil)-propionamida 382 E 136 O Qp O N^S F F 2-Metil-2-(tetra-hidro-piran-4- ilmetanossulfonil)-N-(4-trifluo- rometil-tiazol-2-il)-propionamida 401 E 137 P^ Qp ο N^S <f N-(4-Ciclopropil-tiazol-2-il)-2-metil- 2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanos- sulfonil)-propionamida 373 E 138 0CL0S0A S-4N õ N-Benzotiazol-2-il-2-metil-2-(tetra- hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida 383 E 139 0ClqSqA S^N 2-Metil-N-(4-fenil-tiazol-2-il)-2- (tetra-hidro-piran-4-ilmetanos- sulfonil)-propionamida 409 E 140 N^S N-(5-terc-Butil-[1,3,4]tiadiazol-2- il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4- ilmetanossulfonil)-propionamida 390 E 141 r^N FJÜ FXF 2-Metil-2-(tetra-hidro-piran-4- ilmetanossulfonil)-N-(4-trifluo- rometil-piridin-2-il)-propionamida 395 E 142 N-(4-Etil-piridin-2-il)-2-metil-2- (tetra-hidro-piran-4-ilmetanos- sulfonil)-propionamida 355 E 143 Λ cf 2-Metil-N-(5-fenil-[1,2,4]tiadiazol- 3-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmeta- nossulforiil)-propionamida 410 E 144 QP 9 k^-sXlcNH N^O ti N-Benzooxazol-2-il-2-metil-2- (tetra-hidro-piran-4-ilmetanossul- fonil)-propionamida 367 E 145 O^i Q.O 0 N^S cf 2-Metil-N-(5-metil-4-fenil-tiazol-2- il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanos- sulfonil)-propionamida 423 E 146 O^ Q.Q 0 NikS N-(5-Etil-4-fenil-tiazol-2-il)-2-metil- 2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanos- sulfonil)-propionamida 437 E 147 N^S cf N-(4-Ciclo-hexil-tiazol-2-il)-2-metil- 2-(tetra-hidro-piran-4- ilmetanossulfonil)-propionamida 415 E 148 > 2-Metil-N-(3-propil-isoxazol-5-il)-2- (tetra-hidro-piran-4-ilmetanossul- fonil)-propionamida 359 E 149 O^ QP o /N' N-(5-lsopropil-2-metil-2H-pirazol- 3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4- ilmetanossulfonil)-propionamida 372 E 150 -VnN- )=N O N-(2,4-Dimetil-5-fenil-2H-pirazol- 3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4- ilmetanossulfonil)-propionamida 420 E 151 N-[3-(2,2-Dimetil-propil)-isoxazol- 5-il]-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4- ilmetanossulfonil)-propionamida 387 E 152 CxI QQ 0 2-Metil-N-naftalen-1-il-2-(tetra- hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida 376 E 153 0"^ QQ o ψ 2-Metil-N-(5-metil-piridin-2-il)-2- (tetra-hidro-piran-4-ilmetanossul- fonil)-propionamida 341 E 154 (ÍN 2-Metil-N-quinolin-3-il-2-(tetra- hidro-piran-4-ilmetanossuifonil)- propionamida 377 E 155 η 2-Metil-2-(tetra-hidro-piran-4- ilmetanossulfonil)-N-(3-trifluoro- metil-fenil)-propionamida 394 E 156 N-(4-terc-Butil-fenil)-2-metil-2- (tetra-hidro-piran-4-ilmetanossul- fonil)-propionamida 382 E 157 2-Metil-N-quinolin-2-il-2-(tetra- hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida 377 E 158 Ji5 P Cl N-[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-2- metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilme- tanossulfonil)-propionamida 443 E 159 O^i 0.0 o F^F F 2-Metil-2-(tetra-hidro-piran-4- ilmetanossulfonil)-N-(4-trifluoro- metil-fenil)-propionamida 394 E 160 "NJ N·/ 2-Metil-N-(2-metil-5-fenil-2H-pi- razol-3-il)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilmetanossulfonil)-propionamida 406 E 161 Ή O..Q O N-lsoquinolin-3-il-2-metil-2-(tetra- hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida 377 E 162 O^J OOo 0-nW\ N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2- metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilme- tanossulfonil)-propionamida 373 E 163 N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-me- til-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)- propionamida 359 E 164 SyAw ^oO N-NrTV N-(5-terc-Butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)- 2-ciclopentanossulfonil-2-metil- propionamida 360 A 165 ^yAvo ^joO N-fs/^ 2-Ciclopentanossulfonii-2-metil-N- (5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)- propionamida 363 A 166 ^YV/ ò 0 O-N Λ N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2- ciclobutilmetanossulfonil-2-metil- propionamida 343 G 167 Ss^VW O^oO O-N Λ N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2- ciclopropilmetanossulfonil-2-metil- propionamida 329 G 168 -oftV* N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2- metil-2-(3-metil-butano-1-sulfonil)- propionamida 345 G 169 _ SyYiVVQ (fyp N-Mr" 2-Metil-N-(5-fenil-4H-1,2,4-triazol- 3-il)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilmetanossulfonil)-propionamida 393 E 170 S^Vy1C -^0 O O-N Zx N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2- ciclopentanossulfonil-2-metil- propionamida 343 A 171 N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2- ciclo-hexilmetanossulfonil-2-metil- propionamida 371 G 172 2-(Butano-2-sulfonil)-N-(3-terc- butil-isoxazol-5-il)-2-metil- propionamida 331 G 173 N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2- metil-2-(tetra-hidro-piran-2- ilmetanossulfonil)-propionamida 373 G 174 SyA^w y^'0 0 O-N Λ N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2- metil-2-(2-metil-propano-1 - sulfonil)-propionamida 331 G 175 O^XnSK (3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-amida de ácido 1-(tetra-hidro-piran-4- ilmetanossulfonil)- ciclobutanocarboxílico 385 E 176 N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-(4- fluoro-fenilmetanossulfonil)-2- metil-propionamida 383 D 177 c^Yl^yy/ J^-7 o O O-fsfn N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2- metil-2-(tetra-hidro-furan-2- ilmetanossulfonil)-propionamida 359 G 178 ca t^f r>-< OV_/qO O-N 'n N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2- metil-2-(tetra-hidro-furan-3- ilmetanossulfonil)-propionamida 359 G 179 vf (3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-amida de ácido 1-(tetra-hidro-piran-4-il- metanossulfonil)-ciclobutanocar- boxílico 373 E 180 % O^J -^kyNH O 2-Metil-N-(4-piridin-3-il-tiazol-2-il)- 2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanos- sulfonil)-propionamida 410 E 181 O—J -/γΝΗ O 2-Metil-N-(4-piridin-2-il-tiazol-2-il)- 2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanos- sulfonil)-propionamida 410 E 182 rVs%s O^J -TkirNH O 2-Metil-N-(4-piridin-4-il-tiazol-2-il)- 2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanos- sulfonil)-propionamida 410 E 183 rrsV O N-[4-(4-Fluoro-fenil)-tiazol-2-il]-2- metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilme- tanossulfonil)-propionamida 427 E 184 QsVW O^y—' Ό 0 °-N X N-(3-lsopropil-isoxazol-5-il)-2- metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilme- tanossulfonil)-propionamida 359 E 185 QkXrN.γΝ 2-Metil-N-(3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5- il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanos- sulfonil)-propionamida 410 E
Os seguintes compostos também podem ser feitos conforme os procedimentos descritos acima: Tabela 18: exemplos
N0 ESTRUTURA MOL NOME 186 oAvw O O O O-,,, (3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-amida de ácido 1-(tetra-hidro- piran-4-sulfonil)-ciclobutanocarboxílico 187 vT5ir^—L OOO 0-hj N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-furan- 3-sulfonil)-propionamida 188 oC>3&Vk> (5-Fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-amida de ácido 1-(tetra- hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-ciclobutanocarboxílico 189 \/ H H Tff^O Xo0 n-N w o-* 2-Metil-N-(5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(tetra-hidro- piran-4-sulfonil)-propionamida 190 Ο&αα rs ά< π T /) O O O N-N ----' (5-Fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-amida de ácido 1-(tetra- hidro-piran-4-sulfonil)-ciclobutanocarboxílico 191 9,o O-VvW N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-(1-metanossulfonil-pirro- lidin-3-ilmetanossulfonil)-2-metil-propionamida 192 \/ H H o cWVV-O n VrHb0 N-N^y 2-(1-Metanossulfonil-pirrolidina-3-sulfonil)-2-metil-N-(5- fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-propionamida
Avaliação de Propriedades Biológicas
As propriedades biológicas dos compostos da fórmula I foram avaliadas utilizando os ensaios descritos abaixo. A. Ligação de Receptor CB1 e CB2 Humano: Método experimental:
Membranas de CB2 foram adquiridas e feitas de células HEK293 EBNA estavelmente transfectadas com cDNA de receptor CB2 humano (Perkin Elmer Life and Analytical Sciences). Membranas de CB1 foram iso- ladas a partir de células HEK estavelmente cotransfectadas com receptor CB1 humano e cDNA's de Ga16. A preparação de membrana foi ligada às contas de cintilação (contas de Ysi-Poly-L-Iisina SPA1 GE Healthcare) duran- te 4 horas em temperatura ambiente em tampão de ensaio contendo 50 mM de Tris, pH 7,5, 2,5mM de EDTA, 5mM de MgCI2, 0,8% de Albumina de Soro Bovino livre de ácido graxo. Membrana não-ligada foi removida lavando-se em tampão de ensaio. Mistura de membrana-conta foi adicionada em placas de ensaio de 96 cavidades nas quantidades de 15ug de membrana por cavi- dade (CB2) ou 2,5ug por cavidade (CB1) e 1mg de conta de SPA por cavi- dade. Compostos foram adicionados à mistura de membrana-conta em con- centrações de dose-resposta que variam de 1x 10"5 M a 1x10"10 M com 0,25% de DMSO, final. A reação de competição foi iniciada com a adição de 3H-CP55940 (Perkin Elmer Life and Analytical Sciences) em uma concentra- ção final de 1,5nM (CB2) ou 2,5nM (CB1). A reação foi incubada em tempe- ratura ambiente durante 18 horas e lida na leitora de placa TopCount NXT. Ligação não-específica e total foi determinada na ausência e na presença de 1,25 uM de Win 55212 (Sigma). Valores de IC50 para cada composto foram calculados como a concentração do composto que inibe a ligação específica do Iigante radioativamente rotulado ao receptor por 50% utilizando-se o mo- delo logístico de quatro parâmetros XLFit 4.1. Valores de IC50 foram conver- tidos em valores de constante de inibição (Ki) utilizando a equação de Cheng-Prusoff.
B. Modulação mediada por CB2R de síntese de cAMP:
Os compostos da invenção foram avaliados quanto a sua ativi- dade agonística inversa ou de agonista de CB2 de acordo com o seguinte método experimental. Compostos que foram mostrados para ligar-se a CB2 pelo ensaio de ligação descrito acima porém que não foram mostrados para exibir a modulação mediada por CB2R de síntese de cAMP por este ensaio foram presumidos ser os antagonistas de CB2. Método Experimental:
Células de CHO que expressam CB2R humano (Euroscreen) foram semeadas em uma densidade de 5000 células por cavidade em pla- cas de 384 cavidades e incubadas durante a noite a 37°C. Depois de remo- ver os meios, as células foram tratadas com compostos-teste diluídos em tampão de estimulação contendo 1mM de IBMX, 0,25% de BSA e 10uM de Forscolina. O ensaio foi incubado durante 30 minutos a 37°C. As células fo- ram Iisadas e a concentração de cAMP foi medida utilizando kit de cAMP DiscoverX-XS, seguindo o protocolo do fabricante. Nesta colocação, agonis- tas diminuirão a produção induzida por forscolina de cAMP enquanto agonis- tas inversos também aumentarão a produção induzida por forscolina de cAMP. EC50 de agonistas foram calculadas como segue. A quantidade má- xima de cAMP produzida por forscolina comparada ao nível de cAMP inibido por 1uM de CP55940 é definida como 100%. O valor de EC50 de cada com- posto-teste foi determinado como a concentração na qual 50% da síntese de cAMP estimulada por forscolina foram inibidos. Os dados foram analisados utilizando um modelo logístico de quatro parâmetros. (Modelo 205 de XLfit 4,0).
C. Modulação mediada por CB1R de síntese de cAMP:
Compostos da invenção foram avaliados quanto a sua atividade agonística inversa ou de agonista de CB1 de acordo com o seguinte método experimental. Compostos que foram mostrados para ligar-se a CB1 pelo en- saio de ligação descrito acima porém que não foram mostrados para exibir a modulação mediada por CB1R de síntese de cAMP por este ensaio foram presumidos ser os antagonistas de CB1. Método Experimental:
Células de CHO que expressam CB1R humano (Euroscreen) foram semeadas em uma densidade de 5000 células por cavidade em pla- cas de 384 cavidades e incubadas durante a noite a 37°C. Depois de remo- ver os meios, as células foram tratadas com compostos-teste diluídos em tampão de estimulação contendo 1mM de IBMX, 0,25% de BSA e 10uM de Forscolina. O ensaio foi incubado durante 30 minutos a 37°C. As células fo- ram Iisadas e a concentração de cAMP foi medida utilizando kit de cAMP DiscoverX-XS, seguindo o protocolo do fabricante. Nesta colocação, agonis- tas diminuirão a produção induzida por forscolina de cAMP enquanto agonis- tas inversos também aumentarão a produção induzida por forscolina de cAMP. EC50 de agonistas foram calculadas como segue. A quantidade má- xima de cAMP produzida por forscolina comparada ao nível de cAMP inibido por 1uM de CP55940 é definida como 100%. O valor de EC50 de cada com- posto-teste foi determinado como a concentração na qual 50% da síntese de cAMP estimulada por forscolina foram inibidas. Os dados foram analisados utilizando um modelo logístico de quatro parâmetros. (Modelo 205 de XLfit 4,0).
Compostos que têm Atividade Agonista
NOME EC50 de CB2 [nM] N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclo-hexanossulfonil-2-metil-propio- namida 0,2 N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(propano-2-sulfonil)-propio- namida 25,8 (5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 1-ciclo-hexanossulfonil-ciclo- butanocarboxílico 0,5 (4-terc-Butil-tiazol-2-il)-amida de ácido 1-ciclo-hexanossulfonil-ciclo- butanocarboxílico 11,7 N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-íl)-2-(4-cloro-fenilmetanossulfonil)-2-me- til-propionamida 12,1 N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-(4-cloro-fenilmetanossulfonil)-2-metil- propionamida 16,6 N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propiona- mida 61,9 N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida 19,2 N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-ciclopentanossulfonil-2-metil-propionamida 19,0 2-Ciclo-hexanossulfonil-2-metil-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propio- namida 11,8 N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclopentanossulfonil-2-metil-propio- namida 2,4 N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(2-metil-propano-2-sulfonil)-pro- pionamida 61,1 N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(2-metil-propano-2-sulfonil)- propionamida 10,7 2-(Butano-2-sulfonil)-N-(5-terc-but l-isoxazol-3-il)-2-metil-propionamida 18,7 2-(Butano-2-sulfonil)-N-(4-terc-but l-tiazol-2-il)-2-metil-propionamida 14,4 N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-met propionamida l-2-(2-metil-propano-1-sulfonil)- 44,6 N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanos- sulfonil)-propionamida 4,5 N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfo- nil)-propionamida 23,0 N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmeta- nossulfonil)-propionamida 0,2 2-Metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-N-(5-trifluorometil-piri- din-2-il)-propionamida 72,3 N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-pro- pionamida 0,7 N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-pro- pionamida 12,4 2-Metil-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- propionamida 62,4 Continuação
NOME EC50 de CB2 [nM] N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)- propionamida 0,3 N-[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-2-ciclopentanossulfonil-2-metil-propio- namida 1,5 N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetanos- sulfonil)-propionamida 70,5 N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-ciclobutilmetanossulfonil-2- metil-propionamida 33,0 N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-ciclo-hexanossulfonil-2-metil-propio- namida 0,0 N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclo-hexilmetanossulfonil-2-metil-pro- pionamida 0,6 N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-ilmetanos- sulfonil)-propionamida 0,2 N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-ciclo-heptanossulfonil-2-metil- propionamida 6,5 N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-ciclo-hexilmetanossulfonil-2- metil-propionamida 23,8 2-(3,3-Dimetil-2-oxo-butano-1-sulfonil)-2-metil-N-(5-trifluorometil-piri- din-2-il)-propionamida 41,5 N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-(3,3-dimetil-2-oxo-butano-1-sulfonil)-2- metil-propionamida 39,8 N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(3-metil-butano-1-sulfonil)-pro- pionamida 0,2 N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-2-(3-metil-butano-1-sulfo- nil)-propionamida 15,4 N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclo-heptanossulfonil-2-metil-próprio- namida 0,1 2-Ciclo-hexilmetanossulfonil-2-metil-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-pro- pionamida 15,4 2-Metil-2-(3-metil-butano-1-sulfonil)-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-pro- pionamida 19,9 N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(4-metil-tetra-hidro-piran-4-sul- fonil)-propionamída 9,4 2-Ciclo-heptanossulfonil-2-metil-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-pro- pionamida 7,1 N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclopropilmetanossulfonil-2-metil- propionamida 34,3 N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclobutilmetanossulfonil-2-metil- propionamida 3,4 N-[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-2-metil-2-(propano-2-sulfonil)- propionamida 44,9 N-(4-terc-Butil-fenil)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida 12,3 N-[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propiona- mida 13,0 N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propiona- mida 89,7 N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-(1-metanossulfonil-pirrolidin-3-ilmeta- nossulfonil)-2-metil-propionamida 44,1 2-Metil-N-(5-metil-4-fenil-tiazol-2-il)-2-(propano-1-sulfonil)-propiona- mida 52,2 N-(5-Etil-4-fenil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida 10,8 N-(4-Ciclo-hexil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida 31,1 N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propio- namida 7,2 N-(3-terc-Butil-fenil)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida 14,3 N-Benzotiazol-2-il-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida 27,9 2-Metil-N-(4-fenil-tiazol-2-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida 7,1 2-Metil-N-(5-fenil-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanos- sulfonil)-propionamida 17,6 2-Metil-N-(5-metil-4-fenil-tiazol-2-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanos- sulfonil)-propionamida 2,5 N-(5-Etil-4-fenil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanos- sulfonil)-propionamida 2,0 N-(4-Ciclo-hexil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanos- sulfonil)-propionamida 8,3 N-[3-(2,2-Dimetil-propil)-isoxazol-5-ii]-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4- ilmetanossulfonil)-propionamida 74,3 2-Metil-N-quinolin-3-il-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida 86,0 N-(4-terc-Butil-fenil)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida 3,3 2-Metil-N-quinolin-2-il-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-pro- pionamida 5,8 N-[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanos- sulfonil)-propionamida 2,2 N-lsoquinolin-3-il-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida 99,1 N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanos- sulfonil)-propionamida 4,0 N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)- propionamida 0,1 N-(5-terc-Butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-ciclopentanossulfonil-2-metil- propionamida 18,6 2-Ciclopentanossulfonil-2-metil-N-(5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)- propionamida 3,8 N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-ciclobutilmetanossulfonil-2-metil- propionamida 3,7 N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-ciclopropilmetanossulfonil-2-metil- propionamida 12,5 N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(3-metil-butano-1-sulfonil)- propionamida 0,04 2-Metil-N-(5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilmetanossulfonil)-propionamida 1,7 N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-ciclopentanossulfonil-2-metil- propionamida 0,9 N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-ciclo-hexilmetanossulfonil-2-metil- propionamida 0,1 2-(Butano-2-sulfonil)-N-(3-terc-butil-isoxazol-5-il)-2-metil-propionamida 3,3 N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-ilmetanossul- fonil)-propionamida 0,2 N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(2-metil-propano-1-sulfonil)-pro- pionamida 1,6 (3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-amida de ácido 1-(tetra-hidro-piran-4-ilmeta- nossulfonil)-ciclobutanocarboxílico 6,2 N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-(4-fluoro-fenilmetanossulfonil)-2-metil- propionamida 17,0 N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetanos- sulfonil)-propionamida 31,5 N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-furan-3-ilmetanos- sulfonil)-propionamida 18,5 N-(3-sec-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanos- sulfonil)-propionamida 20,0 N-[4-(4-Fluoro-fenil)-tiazol-2-il]-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4- ilmetanossulfonil)-propionamida 5,5
Através do uso dos ensaios acima descritos, os seguintes com- postos foram constatados exibir atividade agonística, e desse modo serem particularmente bem adequados para o tratamento de dor, bem como para o tratamento de inflamação. N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclo-hexanossulfonil-2-metil-propionamida N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida (5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 1-ciclo-hexanossulfonil-ciclobuta- nocarboxílico
(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-amida de ácido 1-ciclo-hexanossulfonil-ciclobutano- carboxílico
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida
N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-(4-cloro-fenilmetanossulfonil)-2-metil-propiona-
mida
N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-2-(4-cloro-fenilmetanossulfonil)-2-metil- propionamida
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-(4-cloro-fenilmetanossulfonil)-2-metil-pro- pionamida
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida 2-Metil-2-(propano-1-sulfonil)-N-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-propionamida 2-Metil-N-naftalen-2-il-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida 2-Metil-2-(propano-2-sulfonil)-N-(4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-il)-propio- namida
2-Metil-N-(2-metil-5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-il)-2-(propano-2-sulfonil)-propio- namida
N-lsoquinolin-3-il-2-metil-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida N-Benzotiazol-2-il-2-metil-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida 2-Metil-2-(propano-2-sulfonil)-N-quinolin-3-il-propionamida N-(4-terc-Butil-fenil)-2-metil-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida 2-Metil-N-(4-fenil-tiazol-2-il)-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida
2-Metil-N-(2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-2-(propano-2-sulfonil)-propiona- mida
N-(3-terc-Butil-fenil)-2-metil-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida 2-Metil-2-(propano-2-sulfonil)-N-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-propionamida N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-ciclopentanossulfonil-2-metil-propionamida 2-Ciclo-hexanossulfonil-2-metil-N-(5-trifluorometil^iridin-2-il)^ropionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclopentanossulfonil-2-metil-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclopropanossulfonil-2-metil-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(2-metil-propano-2-sulfonil)-propiona- mida
N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(2-metil-propano-2-sulfonil)-propionamida
N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(2-metil-propano-2-sulfonil)-propio-
namida
N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-2-(2-metil-propano-2-sulfonil)- propionamida
2-Metil-2-(2-metil-propano-2-sulfonil)-N-(6-trtf^^ mida
2-Metil-2-(2-metil^ropano-2-sulfonil)-N-(4-trifluorometil^iridin-2-il)-propion mida
2-(1-Acetil-piperidin-3-ilmetanossulfonil)-N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-2-metil- propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-metil-2-(propano-2-sulfonil)-butiramida 2-(Butano-2-sulfonil)-N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-2-metil-propionamida 2-(Butano-2-sulfonil)-N-(5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-propiona- mida
2-(Butano-2-sulfonil)-N-(4-terc-butil-tiazol-2-il)-2-metil-propionamida N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-3-metil-2-(propano-2-sulfonil)-butiramida N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-3-metil-2-(propano-2-sulfonil)-butiramida 2-(Butano-2-sulfonil)-2-metil-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propionamida N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-etanossulfonil-2-metil-propionamida N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-metanossulfonil-2-metil-propionami- da
N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-metanossulfonil-2-metil-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(2-metil-propano-1-sulfonil)-propiona- mida
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(2,2,2-trifluoro-etanossulfonil)-propio- namida
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metanossulfonil-2-metil-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida
N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro^iran-4-ilmetanossulfonil)-pro- pionamida
N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossul- fonil)-propionamida
N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmeta- nossulfonil)-propionamida
2-Metil-2-(tetra-hidro^iran^-ilmetanossulfonil)-N-(5-trifluorometil-piridi propionamida
2-Metil-2-(tetra-hidro^iran^-ilmetanossulfonil)-N-(6-trifluorometil-piridin-2-i propionamida
N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-ciclopentanossulfonil-2-metil-propio- namida 2-Ciclopentanossulfonil-2-metil-N-(2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propiona- mida
2-Ciclopentanossulfonil-2-metil-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propionamida 2-Ciclopentanossulfonil-2-metil-N-(4-trifluorometil-tiazol-2-il)-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-propiona- mida
N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro^iran-4-sulfonil)-propionamida
2-Metil-2-(tetra-hidro^iran-4-sulfonil)-N-(5-trifluorometil^iridin-2-il)-propion
mida
2-Metil-N-(2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-pro- pionamida
N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-pro- pionamida
N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)- propionamida
N-[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-2-ciclopentanossulfonil-2-metil-propionamida 2-Ciclopentanossulfonil-2-metil-N-(4-trifluorometil-piridin-2-il)^ropi N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetanossulfonil)- propionamida
N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-ciclobutilmetanossulfonil-2-metil-pro- pionamida
N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-(hexano-3-sulfonil)-2-metil-propiona- mida
N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-ciclo-hexanossulfonil-2-metil-propionamida N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-ilmeta- nossulfonil)-propionamida
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclo-hexilmetanossulfonil-2-metil- propionamida
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-etanossulfonil-2-metil-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-cianometanossulfonil-2-metil-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-ilmetanossulfonil)- propionamida N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-(2,2-dimetil-propano-1-sulfonil)-2- metil-propionamida
N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-ciclo-heptanossulfonil-2-metil-pro- pionamida
N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-ciclo-hexilmetanossulfonil-2-metil- propionamida
2-Metil-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetanossulfonil)-N-(5-trifluorometil^iridin-2-il)- propionamida
2-Metil-2-(tetra-hidro^iran-2-ilmetanossulfo^^ propionamida
2-(3,3-Dimetil-2-oxo-butano-1-sulfonil)-2-metil-N-(5-trifluorometil^iridin-^^ propionamida
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-(3,3-dimetil-2-oxo-butano-1-sulfonil)-2-metil- propionamida
N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-2-((S)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmeta- nossulfonil)-propionamida
N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-2-((R)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmeta- nossulfonil)-propionamida
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(3-metil-butano-1-sulfonil)-propionami- da
N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-2-(3-metil-butano-1-sulfonil)- propionamida
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclo-heptanossulfonil-2-metil-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(piperidin-4-ilmetanossulfonil)-propio- namida
2-Ciclo-hexilmetanossulfonil-2-metil-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propiona- mida
2-Metil-2-(3-metil-butano-1-sulfonil)-N-(5-trifluorometil^iridin-2-il)-propio- namida
2-Metil-2-(piperidin-4-ilmetanossulfonil)-N-(5-trifluorometil^iridin-2-il)-pro- pionamida
N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmeta- nossulfonil)-propionamida
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(4-metil-tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-
propionamida
2-Ciclo-heptanossulfonil-2-metil-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propionamida 2-Ciclopropilmetanossulfonil-2-metil-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propiona- mida
2-Ciclobutilmetanossulfonil-2-metil-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propiona-
mida
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclopropilmetanossulfonil-2-metil-propiona- mida
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclobutilmetanossulfonil-2-metil-propionamida
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(3-fenil-propano-1-sulfonil)-propiona-
mida
N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida 15 N-[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-2-metil-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida 2-Metil-2-(propano-2-sulfonil)-N-(4-piridin-3-il-tiazol-2-il)-propionamida 2-Metil-2-(propano-2-sulfonil)-N-(4-piridin-2-il-tiazol-2-il)-propionamida 2-Metil-2-(propano-2-sulfonil)-N-(4-piridin-4-il-tiazol-2-il)-propionamida 2-Metil-2-(propano-2-sulfonil)-N-quinolin-2-il-propionamida 20 2-Metil-2-(propano-1 -sulfonil)-N-quinolin-3-il-propionamida
N-(4-terc-Butil-fenil)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida
2-Metil-2-(propano-1-sulfonil)-N-(4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-il)-propio-
namida
2-Metil-2-(propano-1-sulfonil)-N-quinolin-2-il-propionamida N-[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida 2-Metil-N-(2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propiona- mida
2-Metil-N-(2-metil-5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-il)-2-(propano-1-sulfonil)-propio- namida
N-(3-terc-Butil-fenil)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida
2-Metil-2-(propano-1-sulfonil)-N-(4-piridin-4-il-tiazol-2-il)-propionamida 2-Metil-2-(propano-1-sulfonil)-N-(4-trifluorometil-tiazo!-2-il)-propionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida N-Benzotiazol-2-il-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida 2-Metil-2-(propano-1-sulfonil)-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propionamida 5 N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-(1-metanossulfonil-pirrolidin-3-ilmetanossulfo- nil)-2-metil-propionamida
2-Metil-N-(5-metil-4-fenil-tiazol-2-il)-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida N-(5-etil-4-fenil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida 2-Metil-N-(5-fenil-piridin-2-il)-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida N-(4-Ciclo-hexil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(propano-1 -sulfonil)-propionamida
N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida
N-(2,4-Dimetil-5-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propiona-
mida
N-[3-(2,2-Dimetil-propil)-isoxazol-5-il]-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propiona- mida
N-(3-terc-Butil-fenil)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propiona-
mida
2-Metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-N-(4-trifluorometil-tiazol-2-il)-
propionamida
N-(4-Ciclopropil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida
N-Benzotiazol-2-il-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propiona-
mida
2-Metil-N-(4-fenil-tiazol-2-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propio- namida
N-(5-terc-Butil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossul-
fonil)-propionamida
2-Metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-N-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-
propionamida
N-(4-Etil-piridin-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propiona- mida
2-Metil-N-(5-fenil-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida
N-Benzooxazol-2-il-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-pro-
pionamida
2-Metil-N-(5-metil-4-fenil-tiazol-2-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida
N-(5-Etil-4-fenil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-
propionamida
N-(4-Ciclo-hexil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-
propionamida
2-Metil-N-(3-propil-isoxazol-5-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-pro- pionamida
N-(5-lsopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanos-
sulfonil)-propionamida
N-(2,4-Dimetil-5-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanos- sulfonil)-propionamida
N-[3-(2,2-Dimetil-propil)-isoxazol-5-il]-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanos-
sulfonil)-propionamida
2-Metil-N-naftalen-1-il-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propionamida 2-Metil-N-(5-metil-piridin-2-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propio- namida
2-Metil-N-quinolin-3-il-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propionamida
2-Metil-2-(tetra-hidrO'piran-4-ilmetanossulfonil)-N-(3-trifluorometil-fenil)-pro-
pionamida
N-(4-terc-Butil-fenil)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propiona- mida
2-Metil-N-quinolin-2-il-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propionamida
N-[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-
propionamida
2-Metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-N-(4-trifluorometil-fenil)-pro- pionamida
2-Metil-N-(2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossul-
fonil)-propionamida N-lsoquinolin-3-il-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propiona-
mida
N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-
propionamida
N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-propiona- mida
N-(5-terc-Butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-ciclopentanossulfonil-2-metil-propiona-
mida
2-Ciclopentanossulfonil-2-metil-N-(5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-propionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-ciclobutilmetanossulfonil-2-metil-propionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-ciclopropilmetanossulfonil-2-metil-propionami- da
N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(3-metil-butano-1-sulfonil)-propionami-
da
2-Metil-N-(5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfo- nil)-propionamida
N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-ciclopentanossulfonil-2-metil-propionamida
N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-ciclo-hexilmetanossulfonil-2-metil-
propionamida
2-(Butano-2-sulfonil)-N-(3-terc-butil-isoxazol-5-il)-2-metil-propionamida
N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-ilmetanossulfonil)-
propionamida
N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(2-metil-propano-1-sulfonil)-propiona-
mida
(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-amida de ácido 1-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossul- fonil)-ciclobutanocarboxílico
N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-(4-fluoro-fenilmetanossulfonil)-2-metil-propio-
namida
N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetanossulfonil)- propionamida
N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-furan-3-ilmetanossulfonil)-
propionamida N-(3-sec-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-
propionamida
N-[4-(4-Fluoro-fenil)-tiazol-2-il]-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfo-
nil)-propionamida
2-Metil-N-(4-piridin-3-il-tiazol-2-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida
2-Metil-N-(4-piridin-2-il-tiazol-2-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-
propionamida
2-Metil-N-(4-piridin-4-il-tiazol-2-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida
N-(3-lsopropil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-
propionamida
2-Metil-N-(3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-
propionamida
Dos compostos acima, os seguintes são preferidos:
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclo-hexanossulfonil-2-metil-propionamida N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida (5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-amida de ácido l-ciclo-hexanossulfonil-ciclobu- tanocarboxílico
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida
N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-(4-cloro-fenilmetanossulfonil)-2-metil-
propionamida
N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-2-(4-cloro-fenilmetanossulfonil)-2-metil- propionamida
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-(4-cloro-fenilmetanossulfonil)-2-metil-
propionamida
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida N-(4-terc-Butil-fenil)-2-metil-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida N-(3-terc-Butil-fenil)-2-metil-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-ciclopentanossulfonil-2-metil-propionamida 2-Ciclo-hexanossulfonil-2-metil-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclopentanossulfonil-2-metil-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclopropanossulfonil-2-metil-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(2-metil-propano-2-sulfonil)- propionamida
N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(2-metil-propano-2-sulfonil)-propionamida
N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(2-metil-propano-2-sulfonil)-
propionamida
2-(Butano-2-sulfonil)-N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-2-metil-propionamida 10 2-(Butano-2-sulfonil)-N-(4-terc-butil-tiazol-2-il)-2-metil-propionamida N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-3-metil-2-(propano-2-sulfonil)-butiramida N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-3-metil-2-(propano-2-sulfonil)-butiramida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(2-metil-propano-1-sulfonil)- propionamida
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida
N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-
propionamida
N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4- ilmetanossulfonil)-propionamida
N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-
ilmetanossulfonil)-propionamida
2-Metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-
propionamida
2-Metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-N-(6-trifluorometil-piridin-2-il)- propionamida
2-Ciclopentanossulfonil-2-metil-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propionamida
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-
propionamida
N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-propionamida 2-Metil-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- propionamida N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-
propionamida
N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-
propionamida
N-[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-2-ciclopentanossu!fonil-2-metil-propionamida 2-Ciclopentanossulfonil-2-metil-N-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetanossulfonil)- propionamida
N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-ciclobutilmetanossulfonil-2-metil- propionamida
N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-(hexano-3-sulfonil)-2-metil-
propionamida
N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-ciclo-hexanossulfonil-2-metil-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclo-hexilmetanossulfonil'2-metil-propiona- mida
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-ilmetanossulfonil)-
propionamida
N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-ciclo-heptanossulfonil-2-metil-pro-
pionamida
N-(5-terc-Butii-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-ciclo-hexilmetanossulfonil-2-metil- propionamida
2-Metil-2-(tetra-hidro-piran-2-ilmetanossulfonil)-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-
propionamida
2-(3,3-Dimetil-2-oxo-butano-1-sulfonil)-2-metil-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- propionamida
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-(3,3-dimetil-2-oxo-butano-1-sulfonil)-2-metil-
propionamida
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(3-metil-butano-1-sulfonil)-propiona-
mida
N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazoi-3-il)-2-metil-2-(3-metil-butano-1-sulfonil)- propionamida
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclO'heptanossulfonil-2-metil-propionamida 2-Ciclo-hexilmetanossulfonil-2-metil-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propiona-
mida
2-Metil-2-(3-metil-butano-1-sulfonil)-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propiona-
mida
2-Ciclo-heptanossulfonil-2-metil-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propionamida 2-Ciclopropilmetanossulfonil-2-metil-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propiona- mida
2-Ciclobutilmetanossulfonil-2-metil-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propiona-
mida
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclopropilmetanossulfonil-2-metil-propionami- da
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclobutilmetanossulfonil-2-metil-propionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida N-[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-2-metil-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida 15 2-Metil-2-(propano-2-sulfonil)-N-quinolin-2-il-propionamida 2-Metil-2-(propano-1-sulfonil)-N-quinolin-3-il-propionamida N-(4-terc-Butil-fenil)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida 2-Metil-2-(propano-1-sulfonil)-N-quinolin-2-il-propionamida N-[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida 20 N-(3-terc-Butil-fenil)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida
N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida N-Benzotiazol-2-il-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-(1-metanossulfonil-pirroiidin-3-ilmetanossul- fonil)-2-metil-propionamida 25 2-Metil-N-(5-metil-4-fenil-tiazol-2-il)-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida N-(5-Etil-4-fenil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida N-(4-Ciclo-hexil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida N-[3-(2,2-Dimetil-propil)-isoxazol-5-il]-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propiona- 30 mida
N-Benzotiazol-2-il-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propiona-
mida 2-Metil-N-(4-fenil-tiazol-2-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propio-
namida
N-(5-terc-Butil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossul-
fonil)-propionamida
2-Metil-N-(5-fenil-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida
2-Metil-N-(5-metil-4-fenil-tiazol-2-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-
propionamida
N-(5-Etil-4-fenil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida
N-(4-Ciclo-hexil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-
propionamida
2-Metil-N-(3-propil-isoxazol-5-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-
propionamida
N-[3-(2,2-Dimetil-propil)-isoxazol-5-il]-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanos- sulfonil)-propionamida
2-Metil-N-quinolin-3-il-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propionamida
2-Metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-N-(3-trifluorometil-fenil)-pro-
pionamida
N-(4-terc-Butil-fenil)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propiona- mida
2-Metil-N-quinolin-2-il-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propionamida
N-[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-
propionamida
2-Metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-N-(4-trifluorometil-fenil)-pro- pionamida
N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-
propionamida
N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-propio- namida
N-(5-terc-Butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-ciclopentanossulfonil-2-metil-propiona-
mida 2-Ciclopentanossulfonil-2-metil-N-(5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-propionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-ciclobutilmetanossulfonil-2-metil-propionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-ciclopropilmetanossulfonil-2-metil-propionami- da
N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(3-metil-butano-1-sulfonil)-propionami- da
2-Metil-N-(5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfo-
nil)-propionamida
N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-ciclopentanossulfonil-2-metil-propionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-ciclo-hexilmetanossulfonil-2-metil-propionami- da
2-(Butano-2-sulfonil)-N-(3-terc-butil-isoxazol-5-il)-2-metil-propionamida
N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-ilmetanossulfonil)-
propionamida
N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(2-metil-propano-1 -sulfonil)-propiona- mida
(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-amida de ácido 1-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossul- fonil)-ciclobutanocarboxílico
N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-(4-fluoro-fenilmetanossulfonil)-2-metil-propio- namida
N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetanossulfonil)-
propionamida
N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-furan-3-ilmetanossulfonil)-
propionamida
N-(3-sec-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida
N-[4-(4-Fluoro-fenil)-tiazol-2-il]-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfo-
nil)-propionamida
2-Metil-N-(4-piridin-3-il-tiazol-2-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida
2-Metil-N-(4-piridin-2-il-tiazol-2-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-
propionamida 2-Metil-N-(4-piridin-4-il-tiazol-2-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-
propionamida
Dos compostos acima, os seguintes são mais preferidos: N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclo-hexanossulfonil-2-metil-propionamida N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida (5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 1-ciclo-hexanossulfonil-ciclobuta- nocarboxílico
N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-2-(4-cloro-fenilmetanossulfonil)-2-metil-pro-
pionamida
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-(4-cloro-fenilmetanossulfonil)-2-metil-propiona- mida
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida 2-Ciclo-hexanossulfonil-2-metil-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propionamida 15 N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclopentanossulfonil-2-metil-propionamida N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(2-metil-propano-2-sulfonil)-propionamida N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(2-metil-propano-2-sulfonil)-propio- namida
2-(Butano-2-sulfonil)-N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-2-metil-propionamida 2-(Butano-2-sulfonil)-N-(4-terc-butil-tiazol-2-il)-2-metil-propionamida
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(2-metil-propano-1-sulfonil)-propiona-
mida
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metii-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-
propionamida
N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida
N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossul-
fonil)-propionamida
2-Metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- propionamida
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-propiona-
mida N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-propionamida
2-Metil-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propiona-
mida
N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-pro- pionamida
N-[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-2-ciclopentanossulfonil-2-metil-propionamida
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetanossulfonil)-
propionamida
N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-ciclobutilmetanossulfonil-2-metil- propionamida
N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-ciclo-hexanossulfonil-2-metil-propionamida
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclo-hexilmetanossulfonil-2-metil-propiona-
mida
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-ilmetanossulfonil)- propionamida
N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-ciclo-heptanossulfonil-2-metil-pro-
pionamida
N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-ciclo-hexilmetanossulfonil-2-metil-
propionamida
2-(3,3-Dimetil-2-oxo-butano-1-sulfonil)-2-metil-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- propionamida
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-(3,3-dimetil-2-oxo-butano-1-sulfonil)-2-metil-
propionamida
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(3-metil-butano-1-sulfonil)-propiona- mida
N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-2-(3-metil-butano-1-sulfonil)-
propionamida
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclo-heptanossulfonil-2-metil-propionamida 2-Ciclo-hexilmetanossulfonil-2-metil-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propiona- mida
2-Metil-2-(3-metil-butano-1-sulfonil)-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propiona-
mida 2-Ciclo-heptanossulfonil-2-metil-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propionamida
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclopropilmetanossulfonil-2-metil-propionami-
da
N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclobutilmetanossulfonil-2-metil-propionamida 5 N-[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-2-metil-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida N-(4-terc-Butil-fenil)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida N-[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-(1-metanossulfonil-pirrolidiri'3-ilmetanossül- 10 fonil)-2-metil-propionamida
2-Metil-N-(5-metil-4-fenil-tiazol-2-il)-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida N-(5-Etil-4-fenil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida N-(4-Ciclo-hexil-tiazol'2-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida N-(5-terc-Butil-4-metil'tiazol-2-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida 15 N-Benzotiazol-2-il-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propiona- mida
2-Metil-N-(5-fenil-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-
propionamida
2-Metil-N-(5-metil-4-fenil-tiazol-2-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida
N-(5-Etil-4-fenil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-
propionamida
N-[3-(2,2-Dimetil-propil)-isoxazol-5-il]-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanos- sulfonil)-propionamida 2-Metil-N-quinolin-3-il-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propionamida N-(4-terc-Butil-fenil)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propiona- mida
2-Metil-N-quinolin-2-il-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propionamida N-[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida
N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-
propionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-propiona-
mida
N-(5-terc-Butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-ciclopentanossulfonil-2-metil-propiona-
mida
2-Ciclopentanossulfonil-2-metil-N-(5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-propionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-ciclobutilmetanossulfonil-2-metil-propionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-ciclopropilmetanossulfonil-2-metil- propionamida
N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(3-metil-butano-1-sulfonil)-propionami- da
2-Metil-N-(5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfo-
nil)-propionamida
N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-ciclopentanossulfonil-2-metil-propionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-ciclo-hexilmetanossulfonil-2-metil-propionami- da
2-(Butano-2-sulfonil)-N-(3-terc-butil-isoxazol-5-il)-2-metil-propionamida
N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-ilmetanossulfonil)-
propionamida
N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(2-metil-propano-1-sulfonil)-propiona- mida
(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-amida de ácido 1-(tetra-hidro-piran-4-iimetanossul- fonil)-ciclobutanocarboxílico
N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-(4-fluoro-fenilmetanossulfonil)-2-metil-propio-
namida
N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetanossulfonil)- propionamida
N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-furan-3-ilmetanossulfonil)-
propionamida
N-(3-sec-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida
N-[4-(4-Fluoro-fenil)-tiazol-2-il]-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfo-
nil)-propionamida Uso terapêutico
Como pode ser demonstrado pelos ensaios descritos acima, os compostos da invenção são úteis na modulação da função de receptor CB2. Devido a este fato, estes compostos têm uso terapêutico no tratamento de condições e estados de doença mediados pela função do receptor CB2 ou que beneficiariam-se da modulação da função do receptor CB2.
Como os compostos da invenção modulam a função do receptor CB2, eles têm atividade imunossupressiva e anti-inflamatória muito útil e e- Ies podem ser utilizados em pacientes como fármacos, particularmente na forma de composições farmacêuticas como mencionado abaixo, para o tra- tamento de condições e estados de doença.
Como notado anteriormente, aqueles compostos que são ago- nistas de CB2 podem da mesma forma ser empregados para o tratamento de dor.
O agonista, antagonista e compostos de agonista reverso de
acordo com a invenção podem ser utilizados em pacientes como fármacos para o tratamento das seguintes indicações ou estados de doença que são acompanhadas por processos inflamatórios:
(i) Doenças pulmonares: por exemplo asma, bronquite, rinite alérgica, enfisema, síndrome de angústia respiratória do
adulto (ARDS), doença de pigeon fancier, pulmão de fa- zendeiro, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma incluindo asma alérgica (atópica ou não-atópica) bem como broncoconstrição induzida por exercício, asma ocupacional, exacerbação viral ou bacteriana de asma,
outras asmas não-alérgicas e "síndrome da criança ofe- gante", pneumoconiose, incluindo aluminose, antracose, asbestose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose e bissinose;
(ii) Doenças reumáticas ou doenças autoimunes ou doenças
musculo-esqueléticas: todas as formas de doenças reu- máticas, especialmente artrite reumatóide, febre reumáti- ca aguda e polimialgia reumática; artrite reativa; doença de tecido mole reumática; doenças de tecido mole infla- matórias de outra gênese; sintomas artríticos em doenças da articulação degenerativas (artroses); tendinite, bursite, osteoartrite, artrite traumática; colagenoses de qualquer gênese, por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, escle- roderma, polimiosite, dermatomiosite, síndrome de Sjõgren, doença de Still, síndrome de Felty; e osteoporose e ou- tras doenças de reabsorção óssea;
Doenças alérgicas: todas as formas de reações alérgicas, por exemplo, edema angioneurótico, febre do feno, pica- das de inseto, reações alérgicas a fármacos, derivados de sangue, agentes de contraste, etc., choque anafilático (anafilaxia), urticária, edema angioneurótico e dermatite de contato;
Doenças vasculares: panarterite nodosa, poliarterite no- dosa, periarterite nodosa, arterite temporal, granulomato- se de Wegner, artrite de célula gigante, aterosclerose, le- são de reperfusão e eritema nodoso;
Doenças dermatológicas: por exemplo, dermatite, psoría- se; queimadura do sol, queimaduras, eczema;
Doenças renais: por exemplo, síndrome nefróica; e todos os tipos de nefrite, por exemplo, glomerulonefrite; pan- creatite;
Doenças hepáticas: por exemplo, desintegração de célula do fígado aguda; hepatite aguda de várias gênesis, por exemplo, hepatite viral, tóxica, induzida por fármaco; e cronicamente agressiva e/ou cronicamente intermitente; Doenças gastrintestinais: por exemplo, doenças inflama- tórias do intestino, síndrome de intestino irritável, enterite regional (doença de Crohns), colite ulcerosa; gastrite; úl- cera aftosa, doença celíaca, ileite regional, doença de re- fluxo gastroesofágico;
(ix) Neuroproteção: por exemplo, no tratamento de neurode- generação depois de acidente vascular cerebral; parada cardíaca; desvio pulmonar; lesão cerebral traumática; Ie-
são na medula espinhal ou similares;
(x) Doenças oculares: ceratite alérgica, uveíte, ou irite; con- juntivite; blefarite; neurite dos nervos ópticos; coroidite; glaucoma e oftalmia simpatética;
(xi) Doenças da área da orelha, nariz e garganta (ENT): por exemplo tinido; rinite alérgica ou febre do feno; otite ex- terna; causada por eczema de contato, infecção, etc.; e otite média;
(xii) Doenças neurológicas: por exemplo, edema cerebral, par- ticularmente edema cerebral relacionado a tumor; escle-
rose múltipla; encefalomielite aguda; meningite; lesão na
medula espinhal aguda; trauma; demência, particular- mente demência degenerativa (incluindo demência sênil, mal de Alzheimer; mal de Parkinson e mal de Creutzfeldt- Jacob; coréia de Huntington, doença de Pick; doença neuronal motora), demência vascular (incluindo demência
de múltiplos infartos) bem como demência associada com lesões de ocupação do espaço intracraniano; infecções e condições relacionadas (incluindo infecção por HIV); sín- drome de Guillain-Barre; miastenia grave, acidente vascu- Iar cerebral; e várias formas de convulsões, por exemplo,
espasmos de cabeceio;
(xiii) Doenças sanguíneas: anemia hemolítica adquirida; ane- mia aplástica e trombocitopenia idiopática;
(xiv) Doenças de tumor: leucemia linfática aguda; doença de Hodgkin, Iinfoma maligno; linfogranulomatoses; Iinfossar-
coma; tumores malignos sólidos; metástase extensa;
(xv) Doenças endócrinas: oftalmopatia endócrina; orbitopatia endócrina; crise tireotóxica; Tireoidite de Quervain; tireoi- dite de Hashimoto; Morbus Basedow, tireoidite granulo- matosa; estruma linfomatosa; e doença de Grave; diabe- tes tipo I (diabetes dependente de insulina);
(xvi) Transplante de tecido e órgão e doenças de enxerto-
versus-hospedeiro;
(xvii) Estados severos de choque, por exemplo, choque sépti- co, choque anafilático, e síndrome de resposta inflamató- ria sistêmica (SIRS);
(xviii) Dor aguda, tais como dor dental, perioperatória, dor pós-
operatória, dor traumática, dor muscular, dor em pele queimada, queimadura de sol, neuralgia trigeminal, quei- madura de sol; espasmo do trato gastrintestinal ou útero, cólicas;
(xix) Dor visceral, tais como dor associada com dor pélvica
crônica, pancreatite, úlcera péptica, cistite intersticial, có- lica renal, angina, dismenorréia, menstruação, dor ginae- cológica, síndrome de intestino irritável (IBS), dispepsia de não-úlcera, dor de tórax não cardíaca, isquemia mio- cárdica;
(xx) Dor neuropática, tais como dor do dorso inferior, neural- gia não-herpética, neuralgia pós-herpética, neuropatia di- abética, lesão do nervo, dor neuropática relacionada à síndrome da imuno-deficiência adquirida (AIDS), trauma de cabeça, mononeuropatia traumática doloroso, dor in-
duzida por quimioterapia e toxina, dor do membro fan- tasma, polineuropatia dolorosa, síndrome de dortalâmica, dor pós acidente vascular cerebral, dano do sistema ner- voso central, dor pós-cirúrgica, dor do coto do braço, dor de movimento repetitivo, dor induzida por síndrome pós
mastectomia, esclerose múltipla, avulsões de raiz, sín- drome pós-toracotomia, alodinia e hiperalgesia associada à dor neuropática. (xxi) Dor inflamatória/nociceptiva induzida por ou associada com distúrbios, tais como osteoartrite, artrite reumática, doença reumática, teno-sinovite, gota, vulvodinia, dor mi- ofascial (dano muscular, fibromialgia), tendinite, osteoar- trite, artrite juvenil, espondilite, artrite gotosa, artrite psori- ática, dor músculo-esquelética, fibromialgia, entor- ses(sprains) e entorses(strains), dor simpaticamente mantida, miosite, dor associada com enxaqueca, dor de dente, gripe e outras infecções virais, tais como o resfria- do comum, febre reumática, lúpus eritematoso sistêmico;
(xxii) Dor de câncer induzida por ou associada com tumores, tais como leucemia linfática; doença de Hodgkin, Iinfoma maligno; linfogranulomatoses; linfossarcoma; tumores malignos sólidos; metástase extensa;
(xxiii) Cefaléia, tais como cefaléia em salvas, enxaqueca com e sem aura, cefaléia tipo tensional, cefaléia com origens di- ferentes, distúrbios de cefaléia incluindo uso profilático e agudo;
(xxiv) várias outras condições ou estados de doença incluindo, restenose depois de angioplastia coronária transluminal percutânea, dor aguda e crônica, aterosclerose, lesão de reperfusão, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdico, lesão térmica, lesão de múltiplos órgãos se- cundária ao trauma, enterocolite necrotizante e síndro- mes associadas com hemodiálise, Ieucoferese e transfu- são de granulócito, sarcoidose, gengivite, pirexia, edema resultante de trauma associado com queimaduras, entor- ses ou fratura, edema cerebral e angioedema, diabetes, tais como vasculopatia diabética, neuropatia diabética, re- tinopatia diabética, resistência pós-capilar ou sintomas diabéticos associados com insulite (por exemplo, hipergli- cemia, diurese, proteinúria e nitrite aumentada e excreção urinária de calicreína).
Outras indicações incluem: epilepsia, choque séptico, por exem- plo como agentes anti-hipovolêmicos e/ou anti-hipotensivos, câncer, sepse, 5 osteoporose, hiperplasia prostática benigna e bexiga hiperativa, prurite, vitili- go, distúrbios gastrintestinais gerais, distúrbios de motilidade visceral nas regiões respiratórias, genitourinárias, gastrintestinais ou vasculares, ferimen- tos, queimaduras, dano do tecido e febre pós-operatória, síndromes associ- adas com coceira.
Além de ser útil para o tratamento humano, estes compostos são
da mesma forma úteis para o tratamento veterinário de animais de compa- nhia, animais exóticos e animais de fazenda, incluindo mamíferos, roedores, e similares.
Para o tratamento das condições e doenças acima descritas, 15 uma dose terapeuticamente eficaz geralmente estará na faixa de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dosagem de um com- posto da invenção; preferivelmente, a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 20 mg/kg de peso corporal por dosagem. Por exemplo, para administração a uma pessoa de 70 kg, a faixa de dosagem seria de cerca de 0,7 mg a cerca 20 de 7000 mg por dosagem de um composto da invenção, preferivelmente a partir de cerca de 7,0 mg a cerca de 1400 mg por dosagem. Algum grau de otimização de dose rotineira pode ser exigido para determinar um nível de dosagem ideal e padrão. O ingrediente ativo pode ser administrado de 1 a 6 vezes por dia.
Terapia de Combinação
Estes compostos podem da mesma forma ser utilizados em te- rapias de combinação com os seguintes compostos:
fármacos anti-inflamatórios não esteróides (NSAIDs) incluindo inibidores de COX-2, tais como derivados de ácido propiônico (alminoprofe- no, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenhufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, míroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofênico e tioxa- profeno), derivados de ácido acético (indometacina, acemetacina, alclofena- co, clidanaco, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclózico, fentiazaco, furofe- naco, ibufenaco, isoxepaco, oxpinaco, sulindaco, tiopinaco, tolmetina, zido- metacina e zomepiraco), derivados de ácido fenâmico (ácido meclofenâmico, 5 ácido mefe- nâmico e ácido tolfenâmico), derivados de ácido bifenil - carbo- xílico, oxicans (isoxicam, meloxicam, piroxicam, sudoxicam e tenoxicam), salicilatos (ácido acetil salicílico, sulfassalazina) e as pirazolonas (apazona, bezpiperilona, feprazona, mofebutazona, oxifembutazona, fenilbutazona) e os coxibes (celecoxibe, valecoXID, rofecoxibe e etoricoxibe);
agonistas de receptor de opiato, tais como morfina, propoxifeno
(Darvon), tramadol, buprenorfina;
bloqueadores do canal de sódio, tais como carbamazepina, me- xiletina, lamotrigina, pregabalina, tectina, NW-1029, CGX-1002;
bloqueadores do canal de cálcio tipo N, tais como Ziconotide, NMED-160, SPI-860;
moduladores serotonérgicos e noradrenérgicos, tais como SR- 57746, paroxetina, duloxetina, clonidina, amitriptilina, citalopram;
corticosteróides, tais como betametasona, budesonida, cortiso- na, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, predni- sona e triancinolona;
antagonistas do receptor de histamina H1 tais como bromofeni- ramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenidra- mina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxizina, metdiazina, prometazina, tri- meprazina, azatadina, ciproeptadina, antazolina, feniramina pirilamina, as- 25 temizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, desloratadina, fexofenadina e Ie- vocetirizina;
antagonistas do receptor de histamina H2, tais como cimetidina, famotidina e ranitidina;
inibidores de bomba de próton, tais como omeprazol, pantopra- zol e esomeprazol;
antagonistas de Ieucotrieno e inibidores de 5-lipoxigenase, tais como zafirlucaste, montelucaste, pranlucaste e zileutona; anestésicos locais, tais como ambroxol, lidocaína;
antagonistas e agonistas de VR1, tais como NGX-4010, WL- 1002, ALGRX-4975, WL-10001, AMG-517;
agonistas do receptor de acetilcolina nicotínico, tais como ABT- 202, A-366833, ABT-594; BTG-102, A-85380, CGX1204;
antagonistas do receptor de P2X3, tais como A-317491, ISIS- 13920, AZD-9056;
antagonistas e agonistas de NGF, tais como RI-724, RI-1024, AMG-819, AMG-403, PPH 207;
antagonistas de NK1 e NK2, tais como DA-5018, R-116301; CP-
728663, ZD-2249;
antagonista de NMDA, tais como NER-MD-11, CNS-5161, EAA- 090, AZ-756, CNP-3381;
moduladores do canal de potássio, tais como CL-888, ICA- 69673, retigabina;
moduladores de GABA, tais como lacosamida; moduladores serotonérgicos e noradrenérgicos, tais como SR- 57746, paroxetina, duloxetina, clonidina, amitriptilina, citalopram, flibanseri- na; e
combinação com fármacos antienxaqueca como sumatriptano,
zolmitriptano, naratriptano, eletriptano.
Administração Geral e Composições Farmacêuticas
Quando utilizado como farmacêuticos, os compostos da inven- ção são administrados tipicamente na forma de uma composição farmacêu- 25 tica. Tais composições podem ser preparadas utilizando procedimentos bem-conhecidos na técnica e compreendem pelo menos um composto da invenção. Os compostos da invenção podem da mesma forma ser adminis- trados sozinhos ou em combinação com adjuvantes que aumentam a estabi- lidade dos compostos da invenção, facilitam a administração de composi- 30 ções farmacêuticas contendo-os em certas modalidades, fornecem disper- são ou dissolução aumentada, atividade inibidora aumentada, fornecem te- rapia auxiliar, e similares. Os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados sozinhos ou junto com outras substâncias ativas de acordo com a invenção, opcionalmente da mesma forma junto com outras substân- cias farmacologicamente ativas. Em geral, os compostos desta invenção são administrados em uma quantidade terapeuticamente ou farmaceuticamente 5 eficaz, porém podem ser administrados em quantidades mais baixas para diagnóstico ou outros propósitos.
A administração dos compostos da invenção, em forma pura ou em uma composição farmacêutica apropriada, pode ser realizada utilizando quaisquer dos modos aceitos de administração das composições farmacêu- 10 ticas. Desse modo, a administração pode ser, por exemplo, oralmente, bu- calmente (por exemplo, sublingualmente), nasalmente, parenteralmente, to- picamente, transdermicamente, vaginalmente, ou retalmente, na forma de sólido, semissólido, pó liofilizado, ou formas de dosagem líquidas, tais como, por exemplo, comprimidos, supositórios, pílulas, cápsulas de gelatina dura e 15 elástica mole, pós, soluções, suspensões, ou aerossóis, ou similares, prefe- rivelmente em formas de dosagem unitária adequadas para administração simples de dosagens precisas. As composições farmacêuticas geralmente incluirão um excipiente ou portador farmacêutico convencional e um com- posto da invenção como o/um agente ativo, e, além disso, podem incluir ou- 20 tros agentes medicinais, agentes farmacêuticos, portadores, adjuvantes, di- luentes, veículos, ou combinações dos mesmos. Tais excipientes, portado- res, ou aditivos farmaceuticamente aceitáveis, bem como métodos de prepa- rar composições farmacêuticas para vários modos ou administração são bem conhecidos por aqueles versados na técnica. O estado da técnica é 25 comprovado, por exemplo, por Remington: The Science and Practice of Pharmaci, 20a Edição, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilquins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaeeutical Exeipients, A.H. Kibbe (ed.), A- merican Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C. Ansel e N.G. Popovish, Pharma- 30 eeutieal Dosage Forms and Drugs Delivery Systems, 5a ed., Lea e Febiger, 1990; cada dos quais está aqui incorporado por referência em suas totalida- des para melhor descrever o estado da técnica. Como alguém versado na técnica espera, as formas dos com- postos da invenção utilizadas em uma formulação farmacêutica particular serão selecionadas (por exemplo, sais) que possuem características físicas adequadas (por exemplo, solubilidade da água) que são requeridas para a formulação ser eficaz.
Composições farmacêuticas adequadas para administração bu- cal (sublingual) incluem pastilhas que compreendem um composto da pre- sente invenção em uma base flavorizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto e pastilhas que compreendem o composto em uma base iner- te tais como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia.
Composições farmacêuticas adequadas para administração pa- renteral compreendem preparações aquosas estéreis de um composto da presente invenção. Estas preparações são preferivelmente administradas intravenosamente, embora a administração possa da mesma forma ser rea- 15 Iizada por meios de injeção subcutânea, intramuscular, ou intradérmica. Formulações farmacêuticas injetáveis são geralmente com base em solução salina estérila injetável, solução salina tamponada por fosfato, suspensões oleaginosas, ou outros portadores injetáveis conhecidos na técnica e são geralmente tornadas estéreis e isotônicas com o sangue. As formulações 20 farmacêuticas injetáveis podem, portanto, ser fornecidas como uma suspen- são ou solução injetável estéril em um solvente ou diluente parenteralmente aceitável não-tóxico, incluindo 1,3-butanodiol, água, solução de Ringer, solu- ção de cloreto de sódio isotônica, óleos fixos, tais como mono- ou diglicerí- deos sintéticos, ácidos graxos tal como ácido oleico, e similares. Tais formu- 25 lações farmacêuticas injetáveis são formuladas de acordo com a técnica co- nhecida utilizando agentes de fixação ou dispersão adequados e agentes de suspensão. Composições injetáveis geralmente conterão a partir de 0,1 a 5% em p/p de um composto da invenção.
Formas de dosagem sólida para administração oral dos compos- tos incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Para tal adminis- tração oral, uma composição farmaceuticamente aceitável contendo um(ns) composto(s) da invenção é formada pela incorporação de qualquer dos exci- pientes normalmente utilizados, tal como, por exemplo, graus farmacêuticos de manitol, lactose, goma, goma pré-gelatinizada, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, derivados de éter de celulose, glicose, gelatina, saca- rose, citrato, gaiato de propila, e similares. Tais formulações farmacêuticas 5 sólidas podem incluir formulações, visto que são bem-conhecidas na técnica, para fornecer liberação prolongada ou sustentada do fármaco ao trato gas- trintestinal por qualquer número de mecanismos, que incluem porém não são limitados a, liberação sensível a pH da forma de dosagem com base no pH variável do intestino delgado, erosão lenta de um comprimido ou cápsula, 10 retenção no estômago com base nas propriedades físicas da formulação, bioadesão da forma de dosagem ao revestimento mucosal da área intestinal, ou liberação enzimática do fármaco ativo a partir da forma de dosagem.
Formas de dosagem líquidas para administração oral dos com- postos incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e 15 elixires, opcionalmente contendo adjuvantes farmacêuticos em um portador, tal como, por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, eta- nol e similares. Estas composições podem da mesma forma conter adjuvan- tes adicionais tais como agentes de umectação, emulsificação, suspensão, adoçantes, flavorizantes e aromatizantes.
Formas de dosagem tópicas dos compostos incluem unguentos,
pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes, unguentos de olho, colírios ou gotas oftálmicas, emplastros impregnados e aerossóis e podem conter aditivos convencionais apropriados, tais como conservantes, solventes para ajudar a penetração de fármaco e emolientes em unguentos 25 e cremes. Aplicação tópica pode ser uma vez ou mais do que uma vez por dia dependendo das considerações médicas habituais. Além disso, compos- tos preferidos podem ser administrados para a presente invenção na forma intranasal por uso tópico de veículos intranasais adequados. As formulações podem da mesma forma conter veículos convencionais compatíveis, tais 30 como creme ou base de unguento e etanol ou álcool oleílico para loções. Tais veículos podem estar presentes a partir de cerca de 1% até cerca de 98% da formulação, mais normalmente eles formarão até cerca de 80% da formulação.
Administração transdérmica é da mesma forma possível. Com- posições farmacêuticas adequadas para administração transdérmica podem ser apresentadas como emplastros discretos adaptados para permanecer 5 em contato íntimo com a epiderme do recipiente durante um período prolon- gado de tempo. A ser administrada na forma de um sistema de liberação transdérmico, a administração de dosagem, claro, será contínua em vez de intermitente através do regime de dosagem. Tais emplastros adequadamen- te contêm um composto da invenção em uma solução aquosa opcionalmen- 10 te tamponada, dissolvida e/ou dispersa em um adesivo, ou dispersa em um polímero. Uma concentração adequada do composto ativo é de cerca de 1 % a 35%, preferivelmente de cerca de 3% a 15%.
Para administração por inalação, os compostos da invenção são convenientemente liberados na forma de um spray de aerossol a partir de 15 um dispositivo de spray de bomba não-requerendo um gás propelente ou a partir de um pacote pressurizado ou um nebulizador com o uso de um prope- lente adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, tetrafluoroetano, heptafluoropropano, dióxido de car- bono, ou outro gás adequado. Em todo caso, a unidade de dosagem de s- 20 pray aerossol pode ser determinada fornecendo uma válvula para liberar uma quantidade medida de forma que o inalador com dosímetro resultante (MDI) seja utilizado para administrar os compostos da invenção de uma ma- neira reproduzível e controlada. Tal inalador, nebulizador, ou dispositivos de atomizador são conhecidos na técnica anterior, por exemplo, na Publicação 25 Internacional PCT Nos. WO 97/12687 (particularmente Figura 6 desta que é a base para o nebulizador comercial RESPIMAT®); WO 94/07607; WO 97/12683; e WO 97/20590, as quais referência é feita por meio desta e cada das quais está incorporada aqui por referência em sua totalidade.
Administração retal pode ser efetuada utilizando supositórios de dose unitária em que o composto é misturado com sólidos insolúveis ou so- lúveis em água de baixa fusão, tais como gorduras, manteiga de cacau, ge- latina glicerinada, óleos vegetais hidrogenados, misturas de polietileno gli- cóis de vários pesos moleculares, ou ésteres de ácido graxo de polietileno glicóis, ou similares. O composto ativo é normalmente um componente se- cundário, frequentemente de cerca de 0,05 a 10% em peso, com o resto sendo o componente básico.
Em todas as composições farmacêuticas anteriores, os compos-
tos da invenção são formulados com veículo aceitável ou excipiente. Os veí- culos ou excipientes utilizados devem, claro, ser aceitáveis no sentido de ser compatíveis com os outros ingredientes da composição e não devem ser danosos ao paciente. O veículo ou excipiente pode ser um sólido ou um Ii- 10 quido, ou ambos e é preferivelmente formulado com o composto da invenção como uma composição de dose unitária, por exemplo, um comprimido que pode conter de 0,05% a 95% em peso do composto ativo. Tais veículos ou excipientes incluem cargas inertes ou diluentes, aglutinantes, lubrificantes, agentes desintegrantes, retardantes de solução, aceleradores de reabsor- 15 ção, agentes de absorção e agentes colorantes. Aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais, tais como glicose ou β-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, tais como acácia, tragacan- to ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol, ceras e simila- res. Lubrificantes incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de 20 magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, e similares. Disintegradores incluem amido, metil celulose, ágar, bentonita, goma xanta- na, e similares.
Veículos farmaceuticamente aceitáveis e excipientes abrangem todos os aditivos precedentes, e similares.
Exemplos de Formulações Farmacêuticas
A. COMPRIMIDOS Componente Quantidade por comprimido (mg) substância ativa 100 Iactose 140 amido de milho 240 polivinilpirrolidona 15 estearato de magnésio 5 TOTAL 500 A substância ativa finamente moída, Iactose e algum do amido de milho são misturados juntos. A mistura é avaliada, em seguida umedeci- da com uma solução de polivinilpirrolidona em água, misturada, granulada úmida e seca. Os grânulos, o amido de milho restante e estearato de mag- nésio são avaliados e misturados juntos. A mistura é comprimida para pro- duzir comprimidos de forma e tamanho adequados.
B. COMPRIMIDOS Componente Quantidade por comprimido (mg) substância ativa 80 lactose 55 amido de milho 190 polivinilpirrolidona 15 estearato de magnésio 2 celulose microcristalina 35 amido de carboximetila sódica 23 TOTAL 400 A substância ativa finamente moída, algum do amido de milho, lactose, celulose microcristalina e polivinilpirrolidona são misturadas juntas, a mistura é avaliada e trabalhada com o amido de milho restante e água para formar um grânulo que é seco e avaliado. O amido de carboximetila sódica e o estearato de magnésio são adicionados e misturados em e a mistura é
prensada para formar comprimidos de um tamanho adequado.
C. COMPRIMIDOS REVESTIDOS Comoonente Quantidade por comprimido (mg) substância ativa 5 lactose 30 amido de milho 41,5 polivinilpirrolidona 3 estearato de magnésio 0,5 TOTAL 90 A substância ativa, amido de milho, lactose e polivinilpirrolidona são completamente misturadas e umedecidas com água. A massa úmida é impulsionada através de uma peneira com um tamanho de malha de 1 mm, 15 seca a cerca de 45°C e os grânulos são em seguida passados através da mesma peneira. Depois que o estearato de magnésio foi misturado, núcleos de comprimido convexos com um diâmetro de 6 mm foram prensados em uma máquina de fabricação de comprimido. Os núcleos de comprimido des- se modo produzidos são revestidos de maneira conhecida com um revesti- mento consistindo essencialmente em açúcar e talco. Os comprimidos re-
vestidos acabados são polidos com cera.
D. CAPSULAS Componente Quantidade por cápsula (mg) substância ativa 50 amido de milho 268,5 estearato de magnésio 1,5 TOTAL 320 A substância e amido de milho são misturados e umedecidos com água. A massa úmida é peneirada e seca. Os grânulos secos são pe- neirados e misturados com estearato de magnésio. A mistura acabada é empacotada em cápsulas de gelatina duras de tamanho 1.
E. SOLUCAO DE AMPOLA Componente Quantidade por ampola substância ativa 50 mg cloreto de sódio 50 mg água para inj. 5 ml A substância ativa é dissolvida em água em seu próprio pH ou opcionalmente em pH 5,5 a 6,5 e cloreto de sódio é adicionado para tornar 10 isotônica. A solução obtida é filtrada livre de pirogênios e o filtrado é transfe- rido sob condições assépticas em ampolas que são em seguida esterilizadas e seladas por fusão. As ampolas contêm 5 mg, 25 mg e 50 mg de substância ativa.
F. SUPOSITORIOS Componente Quantidade por supositório (mg) substância ativa 50 gordura sólida 1650 TOTAL 1700 A gordura dura é fundida. A 40°C, a substância ativa moída é homogeneamente dispersa aqui. A mistura é resfriada a 38°C e vertida em moldes de supositório ligeiramente resfriados. G. AEROSSOL COM DOSÍMETRO Componente Quantidade substância ativa 0,005 trioleato de sorbitano 0,1 Monofluorotriclorometano e di- a 100 fluorodiclorometano (2:3) A suspensão é transferida em um recipiente de aerossol con- vencional com uma válvula com dosímetro. Preferivelmente, 50 μΙ_ de sus- pensão são liberados por spray. A substância ativa pode da mesma forma ser medida em doses mais altas se desejado (por exemplo, 0,02% em peso).
H. PO PARA INALAÇAO Componente Quantidade substância ativa 1,0 mg monohidrato de lactose até 25 mg I. PÓ PARA INALAÇÃO Componente Quantidade substância ativa 2,0 mg monohidrato de lactose até 25 mg J. PO PARA INALAÇAO Componente Quantidade substância ativa 1,0 mg monohidrato de lactose Até 5 mg K. PÓ PARA INALAÇÃO Componente Quantidade substância ativa 2,0 mg monohidrato de lactose Até 5 mg Nos exemplos H, I, J e K, o pó para inalação é produzido do mo-
do habitual misturando-se os ingredientes individuais juntos.

Claims (14)

1. Composto da fórmula (I): <formula>formula see original document page 105</formula> em que: R1 é Cmo alquila, Cmo alcóxi, C3.10 cicloalquila, anel heterocíclico saturado de 3-10 membros, benzila ou fenetila, cada qual opcionalmente independentemente substituída com de 1 a 3 substituintes selecionados a partir de Cm0 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halo- gênio, C3.10 cicloalquila, anel heterocíclico saturado de 3 a 10 membros op- cionalmente substituído com acila, oxo ou metil sulfona, acila, ciano, fenila, oxo, hidroxila e halogênio; R2 e R3 são independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila; ou R2 e R3 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel de cicloalquila ou heterocíclico de 3 a 6 membros; R4 é hidrogênio ou metila; R5 é arila ou heteroarila cada qual opcionalmente independente- mente substituída com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de C1-C6 al- quila opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halogênio ou com um grupo heterociclila, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, C3-C6 cicloalquila, fenóxi, halogênio, ciano, dimetilamino C1-C4 alquila, fenila opcionalmente substituída com 1 a 2 átomos de halogênio, ou Ci-C4 alquila opcionalmente substituída com halogênio, tienila opcionalmen- te substituída com 1 a 2 átomos de halogênio ou CrC4 alquila opcionalmen- te substituída com halogênio e piridinila opcionalmente substituída com 1 a 2 C1-C4 alquila substituída com halogênio; ou um tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável dos mes- mos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, noni- la, decila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, cicloeptila, ciclo- octila, tetra-hidropiranila, bicilco(3.3.0)octanila, biciclo[4.3.0]nonila, benzila ou fenetila cada qual opcionalmente independentemente substituída com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de metila, etila, ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, ciclo-hexila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila(opcionalmente substituída com acila, oxo ou metilsulfonila), piperidinila (op-cionalmente substituída com acila, oxo ou metilsulfona, acila, ciano, fenila,oxo, fluoro, cloro, bromo e hidroxila; R2 e R3 são independentemente hidrogênio, metila, etila, n-propila, iso- propila, isobutila, terc-butila, ou R2 e R3 juntos com o carbono ao qual eles são ligados, formam um anel de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila ou tetra-hidropiranila; R4 é hidrogênio; R5 é fenila, naftila, piridinila, quinolinila, isoquinolinila, pirrolila, pira- zolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, oxadi-azolila, tiadiazolila, indolila, benzoxazolila, benzopirazolila, benzoisoxazolila,benzotiazolila, benzoisotiazolila, benzimidazolila, tetra-hidrobenzoxazolila,tetra-hidrobenzotiazolila ou tetra-hidrobenzimidazolila, cada qual opcional- mente independentemente substituída com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de CrC6 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de ha- logênio, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halo- gênio, C3-C6 cicloalquila, fenóxi, halogênio, ciano, dimetilaminoCi-C4 alquila, fenila opcionalmente substituída com 1 a 2 átomos de halogênio ou C1-C4 alquila substituída com halogênio, tienila opcionalmente substituída com 1 a 2 átomos de halogênio ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída com ha- logênio e piridinila opcionalmente substituída com 1 a 2 C1-C4 alquila opcio- nalmente substituída com halogênio.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila,n-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, n-nonila, n-decila, ciclopropila, ciclobu-tila, ciclopentila, ciclo-hexila, cicloeptila, ciclo-octila, tetra-hidropiranila, bici-clo(3.3.0)octanila, ou biciclo[4.3.Ojnonila cada qual opcionalmente indepen-dentemente substituída com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de me- tila, etila, pivaloíla, ciclopropila, ciclobutila, ciclo-hexila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrofuranila, pirrolidinila opcionalmente substituída com metilsulfona, fluoro, cloro, bromo, oxo e hidróxi; R2 e R3 são independentemente hidrogênio, metila, etila, n-propila, iso- propila, isobutila, terc-butila, ou R2 e R3 juntos com o carbono ao qual eles são ligados, formam um anel de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila ou tetra-hidropiranila; R4 é hidrogênio; R5 é fenila, naftila, piridinila, quinolinila, isoquinolinila, pirrolila, pira- zolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, oxadi- azolila, tiadiazolila, indolila, benzoxazolila, benzopirazolila, benzoisoxazolila, benzotiazolila, benzoisotiazolila, benzimidazolila, tetra-hidrobenzoxazolila, tetra-hidrobenzotiazolila ou tetra-hidrobenzimidazolila, cada qual opcional- mente independentemente substituída com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de Ci-C6 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de ha- logênio, Ci-C6 alcóxi opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halo- gênio, C3-C6 cicloalquila, fenóxi, halogênio, ciano, dimetilaminoCrC4alquila, fenila opcionalmente substituída com 1 a 2 átomos de halogênio ou C1-C4 alquila substituída com halogênio, tienila opcionalmente substituída com 1 a 2 átomos de halogênio ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída com ha- logênio e piridinila opcionalmente substituída com 1 a 2 C1-C4 alquila opcio- nalmente substituída com halogênio.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R1 é benzila ou fenetila, cada qual opcionalmente independente- mente substituída com de 1 a 3 substituintes selecionados a partir de metila, fluoro, cloro e bromo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, terc-butila, n-butila, ciclopro- pila, ciclopentila, ciclo-hexila, cicloeptila, tetra-hidropiranila ou benzila, cada qual opcionalmente substituída com metila, pivaloíla, ciclopropila, ciclobutila, tetra-hidropiranila de ciclo-hexila, tetra-hidrofuranila, pirrolidinila opcional- mente substituída com metilsulfonila ou cloro; R2eR 3são independentemente hidrogênio, metila, isopropila, terc- butila, ou R2 e R3 juntos com o carbono ao qual eles são ligados, formam um anel de ciclopropila ou ciclobutila; R4 é hidrogênio; R5 é fenila, piridinila, quinolinila, isoquinolinila, pirazolila, isoxazolila, benzotiazolila, tiadiazolila, ou tiazolila, cada qual opcionalmente independen- temente substituída com de 1 a 2 substituintes selecionados a partir de, me- tila, etila, terc-butila, neopentila, ciclo-hexila, trifluorometila ou fenila opcio- nalmente substituída com um átomo de cloro.
6. Composto selecionado a partir de N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclo-hexanossulfonil-2-metil-propionamida N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida (5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 1-ciclo-hexanossulfonil-ciclobuta- nocarboxílico (4-terc-Butil-tiazol-2-il)-amida de ácido 1-ciclo-hexanossulfonil-ciclobutano- carboxílico N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-(4-cloro-fenilmetanossulfonil)-2-metil-propiona- mida N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-2-(4-cloro-fenilmetanossulfonil)-2-metil- propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-(4-cloro-fenilmetanossulfonil)-2-metil-propiona- mida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida 2-Metil-2-(propano-1-sulfonil)-N-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-propionamida 2-Metil-N- naftalen-2-il-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida 2-Metil-2-(propano-2-sulfonil)-N-(4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-il)-propio- namida 2-Metil-N-(2-metil-5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-il)-2-(propano-2-sulfonil)-propio- namida N-lsoquinolin-3-il-2-metil-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida N-Benzotiazol-2-il-2-metil-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida2-Metil-2-(propano-2-sulfonil)-N-quinolin-3-il-propionamida N-(4-terc-Butil-fenil)-2-metil-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida 2-Metil-N-(4-fenil-tiazol-2-il)-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida 2-Metil-N-(2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-2-(propano-2-sulfonil)-propiona- mida N-(3-terc-Butil'fenil)-2-metil-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida 2-Metil-2-(propano-2-sulfonil)-N-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-propionamida N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-ciclopentanossulfonil-2-metil-propionamida 2-Ciclo-hexanossulfonil-2-metil-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclopentanossulfonil-2-metil-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclopropanossulfonil-2-metil-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(2-metil-propano-2-sulfonil)-propiona- mida N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(2-metil-propano-2-sulfonil)-propionamida N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(2-metil-propano-2-sulfonil)-propio- namida N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-2-(2-metil-propano-2-sulfonil)- propionamida 2-Metil-2-(2-metil-propano-2-sulfonil)-N-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-propiona- mida 2-Metil-2-(2-metil-propano-2-sulfonil)-N-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-propiona- mida 2-(1-Acetil-piperidin-3-ilmetanossulfonil)-N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-2-metil- propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-metil-2-(propano-2-sulfonil)-butiramida2-(Butano-2-sulfonil)-N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-2-metil-propionamida 2-(Butano -2-sulfonil)-N-(5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-propiona- mida 2-(Butano-2-sulfonil)-N-(4-terc-butil-tiazol-2-il)-2-metil-propionamida N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-3-metil-2-(propano-2-sulfonil)-butiramida N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-3-metil-2-(propano-2-sulfonil)-butiramida 2-(Butano-2-sulfonil)-2-metil-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propionamida N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-etanossulfonil-2-metil-propionamida N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-metanossulfonil-2-metil-propiona- mida N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-metanossulfonil-2-metil-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(2-metil-propano-1-sulfonil)-propiona- mida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(2,2,2-trifluoro-etanossulfonil)-propio- namida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metanossulfonil-2-metil-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossul- fonil)-propionamida N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmeta- nossulfonil)-propionamida 2-Metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- propionamida 2-Metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-N-(6-trifluorometil-piridin-2-il)- propionamida N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-ciclopentanossulfonil-2-metil-propio- namida 2-Ciclopentanossulfonil-2-metil-N-(2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propionami- da 2-Ciclopentanossulfonil-2-metil-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propionamida 2-Ciclopentanossulfonil-2-metil-N-(4-trifluorometil-tiazol-2-il)-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-propiona- mida N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-propionamida .2-Metil-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propiona-mida .2-Metil-N-(2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-pro- pionamida N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-pro-pionamida N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-propionamida N-[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-2-ciclopentanossulfonil-2-metil-propionamida .2-Ciclopentanossulfonil-2-metil-N-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetanossulfonil)-propionamida N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-ciclobutilmetanossulfonil-2-metil-pro- pionamida N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-(hexano-3-sulfonil)-2-metil-propiona-mida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-ciclo-hexanossulfonil-2-metil-propionamida N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-ilmeta- nossulfonil)-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclo-hexilmetanossulfonil-2-metil-propionami-da N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-etanossulfonil-2-metii-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-cianometanossulfonil-2-metil-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-ilmetanossulfonil)-propionamida N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-(2,2-dimetil-propano-1-sulfonil)-2- metil-propionamida N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-ciclo-heptanossulfonil-2-metil-pro- pionamida N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-ciclo-hexilmetanossulfonil-2-metil- propionamida 2-Metil-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetanossulfonil)-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- propionamida 2-Metil-2-(tetra-hidro-piran-2-ilmetanossulfonil)-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- propionamida 2-(3,3-Dirnetil-2-oxo-butano-1-sulfonil)-2-metil-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-(3,3-dimetil-2-oxo-butano-1-sulfonil)-2-metil- propionamida N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-2-((S)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmeta- nossulfonil)-propionamida N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-2-((R)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmeta- nossulfonil)-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(3-metil-butano-1-sulfonil)-propionami- da N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-2-(3-metil-butano-1-sulfonil)- propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclo-heptanossulfonil-2-metil-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(piperidin-4-ilmetanossulfonil)-propio- namida 2-Ciclo-hexilmetanossulfonil-2-metil-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propio- namida 2-metil-2-(3-metil-butano-1-sulfonil)-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propiona- mida2-Metil-2-(piperidin-4-ilmetanossulfonil)-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propio- namida N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmeta- nossulfonil)-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(4-metil-tetra-hidro-piran-4-sulfonil)- propionamida 2-Ciclo-heptanossulfonil-2-metil-N-(5-trifiuorometil-piridin-2-il)-propionamida 2-Ciclopropilmetanossulfonil-2-metil-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propiona- mida 2-Ciclobutilmetanossulfonil-2-metil-N-(5-trif!uorometil-piridin-2-il)-propionami- da N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclopropilmetanossulfonil-2-metil-propionami- da N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclobutilmetanossulfonil-2-metil-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(3-fenil-propano-1-sulfonil)-propionami- da N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida N-[4-(4-Cloro-feníl)-tiazol-2-il]-2-metil-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida 2-Metil-2-(propano-2-sulfonil)-N-(4-piridin-3-il-tiazol-2-il)-propionamida 2-Metil-2-(propano-2-sulfonil)-N-(4-piridin-2-il-tiazol-2-il)-propionamida 2-Metil-2-(propano-2-sulfonil)-N-(4-piridin-4-il-tiazol-2-il)-propionamida 2-Metil-2-(propano-2-sulfonil)-N-quinolin-2-il-propionamida 2-Metil-2-(propano-1 -sulfonil)-N-quinolin-3-il-propionamida N-(4-terc-Butil-fenil)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida 2-Metil-2-(propano-1-sulfonil)-N-(4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-il)-propio- namida 2-Metil-2-(propano-1-sulfonil)-N-quinolin-2-il-propionamida N-[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida 2-Metil-N-(2-metil-5-fenil-2H-pirazot-3-il)-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propiona- mida 2-Metil-N-(2-metil-5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-il)-2-(propano-1-sulfonil)-propio- namida N-(3-terc-Butil-fenil)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida 2-Metil-2-(propano-1-sulfonil)-N-(4-piridin-4-il-tiazol-2-il)-propionamida 2-Metil-2-(propano-1-sulfonil)-N-(4-trifluorometil-tiazol-2-il)-propionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida N-Benzotiazol-2-il-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida 2-Metil-2-(propano-1-sulfonil)'N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-(1-metanossuifonil-pirrolidin-3-ilmetanossul- fonil)-2-metil-propionamida 2-Metil-N-(5-metil-4-fenil-tiazol-2-il)-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida N-(5-Etil-4-fenil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida2-Metil-N-(5-fenil-piridin-2-il)-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida N-(4-Ciclo-hexil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida N-(2,4-Dimetil-5-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propiona- mida N-[3-(2,2-Dimetil-propil)-isoxazol-5-il]-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propio- namida N-(3-terc-Butil-fenil)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossuIfonil)-propio- namida 2-Metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-N-(4-trifluorometil-tiazol-2-il)- propionamida N-(4-Ciclopropil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida N-Benzotiazol-2-il-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propiona- mida 2-Metil-N-(4-fenil-tiazol-2-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonii)-propio- namida N-(5-terc-Butil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanos- sulfonil)-propionamida 2-Metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-N-(4-trifluorometil-piridin-2-il)- propionamida N-(4-Etil-piridin-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propio- namida 2-Metil-N-(5-fenil-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonii)- propionamida N-Benzooxazol-2-il-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propiona- mida 2-Metil-N-(5-metil-4-fenil-tiazol-2-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida N-(5-Etil-4-fenil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-i!metanossulfonil)- propionamida N-(4-Ciclo-hexil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida 2-Metil-N-(3-propil-isoxazol-5-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida N-(5-lsopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanos- sulfonil)-propionamida N-(2,4-Dimetil-5-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanos- sulfonil)-propionamida N-[3-(2,2-Dimetil-propil)-isoxazol-5-il]-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanos- sulfonil)-propionamida 2-Metil-N-naftalen-1-il-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propionamida 2-Metil-N-(5-metil-piridin-2-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propio- namida 2-Metil-N-quinolin-3-il-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propionamida 2-Metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-N-(3-trifluorometil-fenil)-pro- pionamida N-(4-terc-Butil-fenil)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propio- namida 2-Metil-N-quinolin-2-il-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propionamida N-[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida 2-Metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-N-(4-trifluorometil-fenil)-pro- pionamida 2-Metil-N-(2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossul- fonil)-propionamida N-lsoquinolin-3-il-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propiona- mida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-propiona- mida N-(5-terc-Butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-ciclopentanossulfonil-2-metil-propiona- mida 2-Ciclopentanossulfonil-2-metil-N-(5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-propionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-ciclobutilmetanossulfonil-2-metil-propionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-ciclopropilmetanossulfonil-2-metil-propionami- da N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(3-metil-butano-1-sulfonil)-propionami- da 2-Metil-N-(5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfo- nil)-propionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-ciclopentanossulfonil-2-metil-propionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-ciclo-hexilmetanossulfonil-2-metil-propionami- da 2-(Butano-2-sulfonil)-N-(3-terc-butil-isoxazol-5-il)-2-metil-propionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-ilmetanossulfonil)- propionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(2-metil-propano-1-sulfonil)-propiona- mida (3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-amida de ácido 1-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanos- sulfonil)-ciclobutanocarboxílico N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-(4-fluoro-fenilmetanossulfonil)-2-metil-propio- namida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetanossulfonil)- propionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-furan-3-ilmetanossulfonil)- propionamida N-(3-sec-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida N-[4-(4-Fluoro-fenil)-tiazol-2-il]-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfo- nil)-propionamida 2-Metil-N-(4-piridin-3-il-tiazol-2-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida 2-Metil-N-(4-piridin-2-il-tiazol-2-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida 2-Metil-N-(4-piridin-4-il-tiazol-2-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida N-(3-lsopropil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida e 2-Metil-N-(3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida ou os tautômeros ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
7. Composto selecionado a partir de N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclo-hexanossulfonil-2-metil-propionamida N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida (5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 1-ciclo-hexanossulfonil-ciclobuta- nocarboxílico N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-(4-cloro-fenilmetanossulfonil)-2-metil-propiona- mida N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-2-(4-cloro-fenilmetanossulfonil)-2-metil-pro- pionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-(4-cloro-fenilmetanossulfonil)-2-metil-propiona- mida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida N-(4-terc-Butil-fenil)-2-metil-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida N-(3-terc-Butil-fenil)-2-metil-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-ciclopentanossulfonil-2-metil-propionamid 2-Ciclo-hexanossulfonil-2-metil-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclopentanossulfonil-2-metil-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclopropanossulfonil-2-metil-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(2-metil-propano-2-sulfonil)-propiona-mida N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(2-metil-propano-2-sulfonil)-propionamida N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(2-metil-propano-2-sulfonil)-pro-pionamida .2-(Butano-2-sulfonil)-N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-2-metil-propionamida .2-(Butano-2-sulfonil)-N-(4-terc-butil-tiazol-2-il)-2-metil-propionamida N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-3-metil-2-(propano-2-sulfonil)-butiramida N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-3-metil-2-(propano-2-sulfonil)-butiramida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(2-metil-propano-1-sulfonil)-propiona- mida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propionamida N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propionamida N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfo-nil)-propionamida N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmeta-nossulfonil)-propionamida .2-Metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propionamida .2-Metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-N-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-propionamida .2-Ciclopentanossulfonil-2-metil-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-propiona- mida N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-propionamida .2-Metil-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propiona-mida N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-pro-pionamida N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)- propionamida N-[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-2-ciclopentanossulfonil-2-metil-propionamida2-Ciclopentanossulfonil-2-metil-N-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetanossulfonil)- propionamida N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-ciclobutilmetanossulfonil-2-metil-pro- pionamida N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-(hexano-3-sulfonil)-2-metil-propiona- mida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-ciclo-hexanossulfonil-2-metil-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclo-hexilmetanossulfonil-2-metil-propiona- mida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-ilmetanossulfonil)- propionamida N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-ciclo-heptanossulfonil-2-metil-pro- pionamida N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-ciclo-hexilmetanossulfonil-2-metil- propionamida 2-Metil-2-(tetra-hidro-piran-2-ilmetanossulfonil)-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- propionamida 2-(3,3-Dimetil-2-oxo-butano-1-sulfonil)-2-metil-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-(3,3-dimetil-2-oxo-butano-1-sulfonil)-2-metil- propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(3-metil-butano-1-sulfonil)-propiona- mida N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-2-(3-metil-butano-1-sulfonil)- propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclo-heptanossulfonil-2-metil- propionamida2-Ciclo-hexilmetanossulfonil-2-metil-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propiona- mida 2-Metil-2-(3-metil-butano-1-sulfonil)-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propiona- mida 2-Ciclo-heptanossulfonil-2-metil-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il) -propionamida 2-Ciclopropilmetanossulfonil-2-metil-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propiona- mida 2-Ciclobutilmetanossulfonil-2-metil-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propiona- mida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclopropilmetanossulfonil-2-metil-propiona- mida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclobutilmetanossulfonil-2-metil-propionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida N-[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-2-metil-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida 2- Metil-2-(propano-2-sulfonil)-N-quinolin-2-il-propionamida 2-Metil-2-(propano-1-sulfonil)-N-quinolin-3-il-propionamida N-(4-terc-Butil-fenil)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida 2-Metil-2- (propano-1 -sulfonil)-N-quinolin-2-il-propionamida N-[4-(4-cloro-fenil)-tiazol-2-il]-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida N-(3-terc-Butil-fenil)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida N-Benzotiazol-2-il-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-(1-metanossulfonil-pirrolidin-3-ilmetanossulfo- nil)-2-metil-propionamida 2-Metil-N-(5-metil-4-fenil-tiazol-2-il)-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida N-(5-Etil-4-fenil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida N-(4-Ciclo-hexil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida N-[3-(2,2-Dimetil-propil)-isoxazol-5-il]-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propiona- mida N-Benzotiazol-2-il-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propiona- mida 2-Metil-N-(4-fenil-tiazol-2-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propio- namida N-(5-terc-Butil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossul- fonil)-propionamida 2-Metil-N-(5-fenil-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida 2-Metil-N-(5-metil-4-fenil-tiazol-2-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida N-(5-Etil-4-fenil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida N-(4-Ciclo-hexil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida2-Metil-N-(3-propil-isoxazol-5-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida N-[3-(2,2-Dimetil-propil)-isoxazol-5-il]-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmeta- nossulfonil)-propionamida 2-Metil-N-quinolin-3-il-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propionamida 2-Metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-N-(3-trifluorometil-fenil)- propionamida N-(4-terc-Butil-fenil)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida 2-Metil-N-quinolin-2-il-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propionamida N-[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida 2-Metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-N-(4-trifluorometil-fenil)-pro- pionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-propiona- mida N-(5-terc-Butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-ciclopentanossulfonil-2-metil-propiona- mida 2-Ciclopentanossulfonil-2-metil-N-(5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-propionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-ciclobutilmetanossulfonil-2-metil-propionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-ciclopropilmetanossulfonil-2-metil-propiona- mida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(3-metil-butano-1-sulfonil)-propiona- mida 2-Metil-N-(5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossul- fonil)-propionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-ciclopentanossulfonil-2-metil-propionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-ciclo-hexilmetanossulfonil-2-metil-propionami- da 2-(Butano-2-sulfonil)-N-(3-terc-butil-isoxazol-5-il)-2-metil-propionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-ilmetanossulfonil)- propionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(2-Metil-propano-1-sulfonil)-propiona- mida (3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-amida de ácido 1-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossul- fonil)-ciclobutanocarboxílico N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-(4-fluoro-fenilmetanossulfonil)-2-metil-propio- namida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetanossulfonil)- propionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-furan-3-ilmetanossulfonil)- propionamida N-(3-sec-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida N-[4-(4-Fluoro-fenil)-tiazol-2-il]-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfo- nil)-propionamida 2-Metil-N-(4-piridin-3-il-tiazol-2-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida 2-Metil-N-(4-piridin-2-il-tiazol-2-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida e 2-Metil-N-(4-piridin-4-il-tiazol-2-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida ou os tautômeros ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
8. Composto selecionado a partir de N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclo-hexanossulfonil-2-metil-propionamida N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida (5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 1-ciclo-hexanossulfonil-ciclobuta- nocarboxílico N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-2-(4-cloro-fenilmetanossulfonil)-2-metil-pro- pionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-(4-cloro-fenilmetanossulfonil)-2-metil-propiona-mida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida2-Ciclo-hexanossulfonil-2-metil-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclopentanossulfonil-2-metil-propionamida N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(2-Metil-propano-2-sulfonil)-propionamida N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(2-Metil-propano-2-sulfonil)-propio-namida .2-(Butano-2-sulfonil)-N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-2-metil-propionamida 2-(Butano-2-sulfonil)-N-(4-terc-butil-tiazol-2-il)-2-metil-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(2-Metil-propano-1-sulfonil)-propiona- mida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propionamida N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossul-fonil)-propionamida .2-Metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-propiona-mida N-(4-terc-Butil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-propionamida . 2-Metil-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propiona- mida N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-propio- namida N-[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-2-ciclopentanossulfonil-2-metil-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetanossulfonil)- propionamida N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-ciclobutilmetanossulfonil-2-metil-pro- pionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-ciclo-hexanossulfonil-2-metil-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclo-hexilmetanossulfonil-2-metil-propiona- mida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-ilmetanossulfonil)- propionamida N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-ciclo-heptanossulfonil-2-metil-pro- pionamida N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-ciclo-hexilmetanossulfonil-2-metil- propionamida 2-(3,3-Dimetil-2-oxo-butano-1-sulfonil)-2-metil-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-(3,3-dimetil-2-oxo-butano-1-sulfonil)-2-metil- propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-metil-2-(3-metil-butano-1-sulfonil)-propiona- mida N-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-2-(3-metil-butano-1-sulfonil)- propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclo-heptanossulfonil-2-metil-propionamida 2-Ciclo-hexilmetanossulfonil-2-metil-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propiona- mida 2-Metil-2-(3-metil-butano-1-sulfonil)-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propiona- mida 2-Ciclo-heptanossulfonil-2-metil-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclopropilmetanossulfonil-2-metil-propiona- mida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-ciclobutilmetanossulfonil-2-metil-propionamida N-[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-2-metil-2-(propano-2-sulfonil)-propionamida N-(4-terc-Butil-fenil)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida N-[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida N-ÍS-terc-Butil-isoxazol-S-il^-metil^-Ípropano-l-sulfoniO-propionamida N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-(1-metanossulfonil-pirrolidin-3-ilmetanossul- fonil)-2-metil-propionamida 2-Metil-N-(5-metil-4-fenil-tiazol-2-il)-2-(propano-1 -sulfonil)-propionamida N-(5-Etil-4-fenil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida N-(4-Ciclo-hexil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida N-(5-terc-Butil-4-metil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(propano-1-sulfonil)-propionamida N-Benzotiazol-2-il-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propiona- mida 2-Metil-N-(5-fenil-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida 2-Metil-N-(5-metil-4-fenil-tiazol-2-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida N-(5-Etil-4-fenil-tiazol-2-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida N-[3-(2,2-Dimetil-propil)-isoxazol-5-il]-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanos- sulfonil)-propionamida 2-Metil-N-quinolin-3-il-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propionamida N-(4-terc-Butil-fenil)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propiona- mida 2-Metil-N-quinolin-2-il-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)-propionamida N-[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-propiona- mida N-(5-terc-Butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-ciclopentanossulfonil-2-metil-propiona- mida 2-Ciclopentanossulfonil-2-metil-N-(5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-propionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-ciclobutilmetanossulfonil-2-metil-propionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-ciclopropilmetanossulfonil-2-metil-propionami- da N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(3-metil-butano-1-sulfonil)-propionami- da 2-Metil-N-(5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfo- nil)-propionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-ciclopentanossulfonil-2-metil-propionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-ciclo-hexilmetanossulfonil-2-metil-propiona- mida 2-(Butano-2-sulfonil)-N-(3-terc-butil-isoxazol-5-il)-2-metil-propionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-ilmetanossulfonil)- propionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(2-Metil-propano-1-sulfonil)-propiona- mida (3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-amida de ácido 1-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossul- fonil)-ciclobutanocarboxílico N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-(4-fluoro-fenilmetanossulfonil)-2-metil-propio- namida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetanossulfonil)- propionamida N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-furan-3-ilmetanossulfonil)- propionamida N-(3-sec-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossulfonil)- propionamida e N-[4-(4-Fluoro-fenil)-tiazol-2-il]-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetanossul- fonil)-propionamida ou os tautômeros ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
9. Composto selecionado a partir de (3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-amida de ácido 1-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-ci- clobutanocarboxílico N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-metil-2-(tetra-hidro-furan-3-sulfonil)-propiona- mida (5-Fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-amida de ácido 1-(tetra-hidro-piran-4-ilmeta- nossulfonil)-ciclobutanocarboxílico 2-Metil-N-(5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)-propio- namida (5-Fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-amida de ácido 1-(tetra-hidro-piran-4-sulfonil)- ciclobutanocarboxílico N-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-2-(1-metanossulfonil-pirrolidin-3-ilmetanossul- fonil)-2-metil-propionamida e 2-(1-Metanossulfonil-pirrolidina-3-sulfonil)-2-metil-N-(5-fenil-4H-1,2,4-triazol- 3-il)-propionamida ou os tautômeros ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
10. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1.
11. Método de tratar uma condição ou doença mediada por re- ceptor CB2 em um indivíduo animal compreendendo administrar ao referido indivíduo animal, uma dose terapeuticamente eficaz do composto como defi- nido na reivindicação 1.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, em que a referida condição ou doença mediada por receptor CB2 é selecionada a partir do grupo que consiste em uma doença inflamatória e uma doença autoimune.
13. Método de acordo com a reivindicação 11, em que a referida condição ou doença mediada por receptor CB2 é dor.
14. Método de acordo com a reivindicação 10, em que a referida condição ou doença mediada por receptor CB2 é uma doença pulmonar, uma doença reumática, uma doença autoimune, uma doença músculo- esquelética, uma doença alérgica, uma reação alérgica, uma doença vascu- lar, uma doença dermatológica, uma doença renal, uma doença hepática, uma doença gastrintestinal, uma doença ocular de neurodegeneração, do- enças da orelha, nariz e garganta, doença neurológica, doença sanguínea, tumores, doenças endócrinas, transplantes de tecido e órgão e doenças de enxerto-versus-hospedeiro, estados severos de choque, dor aguda, dor vis- ceral, espasmo do trato gastrintestinal ou útero, cólicas, dor neuropática, dor inflamatória e nociceptiva, dor de câncer, cefaléia, restenose, aterosclerose, lesão de reperfusão, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdico, lesão térmica, lesão de múltiplos órgãos secundária ao trauma, enterocolite necrotizante e síndromes associadas com hemodiálise, Ieucoferese e trans- fusão de granulócito, sarcoidose, gengivite e pirexia.
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