RS50864B - Novi 1,2-difenil-azetidinoni, postupak za njihovu proizvodnju, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primena za lečenje poremećaja u metabolizmu lipida - Google Patents

Novi 1,2-difenil-azetidinoni, postupak za njihovu proizvodnju, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primena za lečenje poremećaja u metabolizmu lipida

Info

Publication number
RS50864B
RS50864B YUP-454/03A YUP45403A RS50864B RS 50864 B RS50864 B RS 50864B YU P45403 A YUP45403 A YU P45403A RS 50864 B RS50864 B RS 50864B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
fluoro
compound
propyl
Prior art date
Application number
YUP-454/03A
Other languages
English (en)
Inventor
Heiner Glombik
Werner Kramer
Stefanie Flohr
Wendelin Frick
Hubert Heuer
Gerhard Jaehne
Andreas Lindenschmidt
Hans-Ludwig Schaefer
Original Assignee
Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26008042&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS50864(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE10064398A external-priority patent/DE10064398A1/de
Priority claimed from DE2001152981 external-priority patent/DE10152981A1/de
Application filed by Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh. filed Critical Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh.
Publication of YU45403A publication Critical patent/YU45403A/sh
Publication of RS50864B publication Critical patent/RS50864B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Opis
Novi difenil-azetidinoni, postupak za njihovu proizvodnju, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primena
Pronalazak se odnosi na supstituisane difenil-azetidinone, na njihove fiziološki prihvatljive soli, kao i na njihove fiziološki fiinkcionalne derivate.
Već su opisani difenil-azetidinoni (kao naprimer Ezetimibe), kao i njihova primena za lečenje hiperlipidemije kao i arterioskleroze i hiperholesterolemije [uporediti Drugs of the Future 2000, 25 (7): 679 - 685 i US 5,756,470].
Osnovni zadatak pronalaska je bio, da se stave na raspolaganje još neka jedinjenja, koja poseduju terapeutski cenjeno hipolipidemijsko dejstvo. Naročito se sastojao zadatak u tome, da se nađu nova jedinjenja, koja u odnosu na jedinjenja koja su opisana na sadašnjem tehničkom nivou treba da imaju neznatnu sposobnost resorbovanja. Pod neznatna sposobnost resorbovanja podrazumeva se intestinalna resorpcija manja od 10 %, prvenstveno manja ili jednaka 5 %.
Nova jedinjenja treba da pokazuju naročito manju resorpciju u odnosu na Ezetimibe. Pri manjoj resorpciji farmaceutske aktivne supstance po pravilu vidno manje ispoljavaju sporedna dejstva.
Ovaj pronalazak se stoga odnosi na jedinjenja formule I,
gde
Rl, R3 nezavisno jedan od drugog -(CH2)o-i-NH-(C=0)o-i-(Co-C2s)-alkilen-(C=0)0-i-N(R7)o-i-(LAG), pri tome jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka mogu da budu zamenjeni atomo kiseonika,
H, F, Cl, Br, J, CF3, N02, CN, COOH, COO(C,-C6)alkil, CONH2, CONH(Ci-C6)alkil, CON[(C,-C6)alkil]2, (C,-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, 0-(Ci-Cć)-alkil, pri tome u alkilnim ostacima jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu zamenjeni atomom fluora;
SO2-NH2, S02NH(C|-C6)-aIkil, S02N[(C,-C6)-alkil]2, S-(CrC6)-alkil, S-(CH2)n-fenil, SO-(C|-C6)-alkil, SO-(CH2)n-fenil, S02-(C,-C6)-alkil, S02-(CH2)n-fenil, gde je n = 0 - 6 i fenilni ostatak može da bude do dva puta supstituisan sa F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(Ci-C6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2;
NH2, NH-(Ci-C6)-alkil, N((C1-C6)-alkil)2, NH(Ci-C7)-acil, fenil, O-(CH2)n-fenil, gde je n = 0 - 6, pri čemu fenilni prsten može da bude supstituisan jednom do tri puta sa F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(C,-C6)-alkil, (Ct-C6)-alkil, NH2, NH(C,-C6)-alkil, N((Ci-C6)-alkil)2, SO2-CH3, COOH, COO-fCrOO-alkil, CONH2; R2, R4, R5, R6 nezavisno jedan od drugog su (CH2)<m- NH-(C=O)0.i-(C3 -C25)-alkilen-(C=0)o-i-N(R7)o-i- (LAG), pri tome jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka mogu da budu zamenjeni atomima kiseonika, H, F, Cl, Br, J, CF3, N02, CN, COOH, COO(Ci-C6)alkil, CONH2, CONH(Ci-C6)aIkil, CON[(C-C6)alkil]2, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, 0-(CrC6)-alkil, pri tome u alkilnim ostacima jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu zamenjeni atomom fluora;
S02-NH2, S02NH(Ci-C6)-alkil, S02N[(C1-C6)-alkil]2, S-(C,-C6)-alkil, S-(CH2)„-fenil, SO-(C,-C6)-alkil, SO-(CH2)n-fenil, S02-(Ci-C6)-alkiI, S02-(CH2)„-fenil, gde je n = 0 - 6 i fenilni ostatak može da bude do dva puta supstituisan sa F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3,0-(C,-C6)-alkil, (C,-C6)-alkil, NH2;
NH2, NH-(C,-C6)-alkiI, N((C,-C6)-alkil)2, NH(C,-C7)-acil, fenil, O-(CH2)n-fenil, pri čemu je n = 0 - 6, pri čemu fenilni prsten može da bude supstituisan jednom do tri puta sa F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(C,-C6)-alkil, (Ci-C6)-alkil, NH2, NH(C,-C6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(Ci-C6)-alkil, CONH2;
R7je H, CH3;
(LAG) je ostatak šećera,
pri čemu jedan od ostataka Rl ili R3 ima značenje -(CH2)o-i-NH-(C=0)o-i- (Co-C2s)-alkilen-(C=0)o-i-N(R7)o-r (LAG), pri tome jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka mogu da budu zamenjeni atomima kiseonika, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Farmaceutski prihvatljive soli, na osnovu njihove veće rastvorljivosti u vodi u odnosu na polazna odnosno na bazna jedinjenja, naročito dolaze u obzir za primenu u medicini. Ove soli moraju da imaju farmaceutski prihvatljiv anjon ili katjon. U obzir dolaze kao farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja, definisanih prema ovom otkriću, one soli koje su dobijene adicijom kiselena, bilo neorganskih kiselina, kao hlorovodonične, bromovodonične, fosforne, metafosforne, azotne, sulfonske i sumporne kiseline, isto tako i organskih kiselina, kao naprimer sirćetne, benzensulfonske, benzoeve, limunske, etansulfonske, fumarne, glukonske, glikolne, izotionske, mlečne, laktobionske, maleinske, jabučne, metansulfonske, ćilibarne, p-toluensulfonske, vinske i trifluor-sirćetne kiseline. Za medicinske svrhe koriste se prvenstveno soli hlorovodonične kiseline. U obzir dolaze i farmaceutski prihvatljive alkalne soli kao što su amonijačne soli, soli alkalnih metala (kao što su natrijumove ili kalijumove soli) i soli zemnoalkalnih metala (kao magnezijumove i kalcijumove soli).
Soli sa nekim anjonom, koji nije farmaceutski prihvatljiv, spadaju isto u okvire ovog pronalaska kao korisni međuprodukti za proizvodnju ili prečišćavanje farmaceutski prihvatljivuh soli i / ili za korišćenje u neterapeutskim primenama npr. in vitro.
Ovde primenjeni pojam "fiziološki funkcionalni derivat" označava svaki fiziološko prihvatljivi derivat nekog jedinjenja, koje je defmisano prema ovom pronalasku, npr. neki estar, koji kada se daje sisarima, kao npr. ljudima, je u stanju da se prevede (direktno ili indirektno) u neko jedinjenje formule I ili neki aktivni metabolit.
Dalji aspekt ovog pronalaska su prolekovi jedinjenja, koja su definisana prema ovom pronalasku. Takvi prolekovi mogu in vivo da pređu putem metabolizma u jedinjenja, koja su obuhvaćena ovim pronalaskom. Ovi prolekovi mogu i sami da budu aktivni, ali ne moraju.
Jedinjenja obuhvaćena ovim pronalaskom mogu da budu prisutna u različitim polimorfnim oblicima, npr. u amorfnom i u kristaliničnim polimorfnim oblicima. Svi polimorfni oblici jedinjenja, definisanih prema ovom pronalasku, spadaju u okvire ovog pronalaska i predstavljaju jedan dalji aspekt pronalaska.
Nadalje sva uputstva na "jedinjenje / jedinjenja prema formuli (I)" odnose se na jedinjenje / jedinjenja formule (I) kako je predhodno opisano, kao i na njihove soli, solvate i fiziološki funkcionalne derivate, kako je ovde opisano.
Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli i fiziološki funkcionalni derivati predstavljaju idealne lekove za lečenje poremećaja u metabolizmu lipida, naročito za lečenje hiperlipiđemije. Jedinjenja formule I pogodna su isto tako da se primene za regulisnje nivoa holesterola u krvi, kao i za prevenciju i lečenje arteriosklerotičnih pojava.
Jedinjenja formule I mogu da budu ordinirana i u kombinaciji sa drugim aktivnim supstancama.
Količina nekog jedinjenja prema formuli (I), koja je potrebna, da bi se postigao željeni biološki efekat, zavisi od niza faktora, naprimer od izabranog specifičnog jedinjenja, od nameravane upotrebe, načina doziranja i kliničkog stanja pacijenta. Generalno dnevna doza se nalazi u granicama od 0,1 mg do 100 mg ( uobičajeno od 0,1 mg do 50 mg) na dan po kilogramu telesne mase, naprimer 0,1 - 10 mg/kg/dan. Tablete ili kapsule, primera radi, mogu da sadrže od 0,01 do 100 mg, uobičajeno od 0,02 mg do 50 mg. U slučaju farmaceutski prihvatljive soli gore navedeni podaci o količini odnose se na količinu jona difenil-azetidinona koji potiče iz te soli. U cilju profilakse ili terapije gore navedenih stanja mogu da budu primenjena jedinjenja prema formuli (I) samostalno u obliku jedinjenja, ali prevashodno se, međutim, nalaze u smeši sa nekim prihvatljivim nosačem u obliku farmaceutskog preparata. Nosač mora naravno da bude prihvatljiv, u tom smislu, da je kompatibilan sa ostalim komponentama preparata i da nije štetan po zdravlje pacijenta. Nosač može da bude čvrsta supstanca ili tečnost ili oboje i prevashodno se pravi formulacija sa jedinjenjem kao pojedinačna doza, na primer u obliku tablete, koja može da sadrži od 0,05 mas. % do 95 mas. % aktivne supstance. I druge farmaceutski aktivne supstance mogu isto tako da budu prisutne, uključujući ostala jedinjenja prema formuli (I). Farmaceutski preparati, koji su definisani prema ovom pronalasku, mogu da budu proizvedeni prema nekoj od poznatih farmaceutskih metoda, koja se u osnovi sastoji u tome, da se komponente mešaju sa farmakološki prihvatljivim nosačem i / ili pomoćnim supstancama.
Farmaceutski preparati, koji su u skladu sa ovim pronalaskom, su takvi, da su pogodni da se ordiniraju oralno i peroralno (naprimer ispod jezika) ali najpogodniji način ordiniranja za svaki specifičan slučaj zavisi od vrste i težine stanja, koje treba lečiti, i od vrste upotrebljenog jedinjenja definisanog prema formuli (I). I formulacije u obliku dražeja, kao i formulacije sa produženim dejstvom u obliku dražeja, spadaju u opseg ovog pronalaska. Prioritet imaju preparati koji su otporni na dejstvo kiselina i želudačni sok. Pogodni omotači dražeja rezistentni na želudažni sok obuhvataju acetatftalat-celuloze, polivinilacetatftalat, hidroksipropilmetilftalat-celuloze i anjonske polimere metakrilne kiseline i metilestar metakrilne kiseline.
Jedinjenja koja dolaze u obzir da se koriste u farmaciji za oralno davanje mogu da se nalaze u pojedinačnim jedinicama, kao na primer u obliku kapsule, kapsule koje omotavaju lekove lošeg ukusa, tablete za sisanje ili tablete, koje uvek sadrže određenu količinu jedinjenja prema formuli (I); u obliku praška ili granulata; u obliku rastvora ili suspenzije u vodenoj ili nevodenoj tečnosti; ili u obliku emulzija ulja u vodi ili vode u ulju. Ovi preparati mogu, kao što je već napomenuto, da se pripreme primenom bilo koje podesne farmaceutske metode, koja obuhvata jedan stupanj, u kojem se aktivna supstanca i nosač (koji može da se sastoji od jedne ili više dodatnih komponenata) dovode u kontakt. Generalno se preparati proizvode putem ravnomernog i homogenizirajućeg mešanja aktivne supstance sa nekim tečnim i / ili fino dispergovanim čvrstim nosačem, posle čega, ako je potrebno, se produktu daje određeni oblik. Tako može, primera radi, da se napravi tableta, pri čemu se prašak ili granulat jedinjenja presuje ili oblikuje, u tom slučaju sa jednom ili više dodatnih komponenata. Ispresovane tablete mogu da budu proizvedene u odgovarajućoj mašini tabletiranjem jedinjenja koje se nalazi u slobodnom tečljivom obliku, kao na primer u prahu ili granulatu, koji je u datom slučaju izmešan sa vezivom, sredstvom za poboljšanje klizavosti, inertnim razblaživačem i / ili sa jednim ( više) površinski aktivnim / dispergujućim sredstvom. Oblikovane tablete mogu da budu proizvedene u odgovarajućoj mašini, pri tome se jedinjenje koje se nalazi u praškastom obliku vlaži sa nekim inertnim tečnim razblaživačem.
Farmaceutski preparati, koji dolaze u obzir za peroralnu primenu (ispod jezika), obuhvataju tablete za sisanje, koje sadrže neko jedinjenje prema formuli (I) zajedno sa nekim sredstvom za poboljšanje ukusa, uobičajeno se koristi saharoza i gumiarabika ili tragant, i pastile, koje sadrže ovo jedinjenje u nekoj inertnoj osnovi, kao što su želatin i glicerin ili saharoza i gumiarabika.
U svojstvu druge aktivne supstance za kombinovane preparate dolaze u obzir da se koriste: Svi antidiabetici, koji su navedeni u crvenoj listi 2001, poglavlje 12. Oni mogu da se kombinuju sa jedinjenjima formule I, definisanim ovim pronalaskom, naročito u cilju sinergističkog poboljšanja dejstva. Doziranje kombinacije aktivnih supstanci može da se odvija odvojenim davanjem aktivnih supstanci pacijentu ili davanjem u obliku kombinovanih preparata, pri tome se više aktivnih supstanci nalazi prisutno u jednom farmaceutskom preparatu.
Antidiabetici obuhvataju insulin i derivate insulina, kao naprimer Lantus<®>ili HMR 1964, GLP-1-derivate, kao naprimer one koje je u patentu WO 98/08871 objavio Novo Nordisk A/S, kao i hipoglikemijske aktivne supstance koje deluju oralno. Hipoglikemijske aktivne supstance, koje deluju oralno, obuhvataju prvenstveno sulfonil-karbamide, biguanide, meglitinide, oksadiazolidindione, tiazolidindione, inhibitore glukosidaze, glukagon - antagoniste, GLP-1 - agoniste, otvarače kalijumovog kanala, kao naprimer one koje je Novo Nordisk A/S objavio u WO 97/26265 i WO 99/03861, senzibilizatore insulina, inhibitore enzima jetre, koji uzimaju učešće u stimulaciji glukoneogeneze i / ili glikogenolize, modulatore vezivanja glukoze, jedinjenja koja menjaju metabolizam masti kao što su antihiper-lipidemijske aktivne supstnce i antilipidemijske aktivne supstance, jedinjenja koja utiču na smanjenje unosa hrane, PPAR- i PXR- agoniste i aktivne supstance koje deluju na ATP- zavisan kalijumov kanal beta ćelija.
Pri jednom načinu izvođenja ovog pronalaska koriste se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom HMGCoA-reduktaze kao što su simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.
Pri jednom obliku izvođenja ovog pronalaska primenjuju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom resorpcije holesterola, kao što su naprimer ezetimib, tiquesid, pamaquesid.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim PPAR gama agonistom, kao što su naprimer roziglitazon, pioglitazon, JTT-501, GI262570.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombi-naciji sa nekim PPAR alfa agonistom, kao što je naprimer GW 9578, GW 7647.
Pri jednom načinu izvođenja ovog pronalaska ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim mešanim PPAR alfa / gama agonistom, kao što je naprimer GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim fibratom, kao naprimer sa fenofibratom, sa clofibratom, sa bezafibratom. Kod jednog oblika izvođenja ovog pronalaska ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim MTP- inhibitorom, kao što su naprimer Bay 13-9952, BMS-201038, R-l 03757.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombi-naciji sa inhibitorom resorpcije žučne kiseline, kao što je naprimer HMR 1453.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim CETP - inhibitorom kao naprimer sa Bay 194789.
Pri jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim polimemim adsorbentom žučne kiseline, kao što su holestiramin, colesolvam.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim LDL - receptorskim induktorom, kao naprimer HMR1171, HMR1586.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska primenjuju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim ACAT- inhibitorom, kao što je naprimer avasimib.
Kod jednog oblika izvođenja ovog pronalaska ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim antioksidantom, kao naprimer sa OPC-14117.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska koriste se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom lipoprotein - lipaze, kao naprimer sa NO-1886.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom ATP-citrat- liaze, kao naprimer sa SB-204990.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom sintetaze skvalena, kao naprimer BMS-188494.
Pri jednom načinu izvođenja ovog pronalaska jedinjenja formule I ordiniraju se u kombinaciji sa nekim antagonistom lipoproteina, kao naprimer što su CI-1027 ili nikotinska kiselina.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska jedinjenja formule I ordiniraju se u kombinaciji sa nekim inhibitorom lipaze, kao naprimer što je orlistat.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska jedinjenja formule I ordiniraju se u kombinaciji sa insulinom.
U jednom obliku izvođenja ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim sulfonil-karbamidom, kao što su tolbutamid, glibenklamid, glipizid ili gliklazid.
Pri jednom načinu izvođenja ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim biguanidom, kao što je naprimer metformin.
Opet pri jednom obliku izvođenja jedinjenja formule I ordiniraju se u kombinaciji sa nekim meglitinidom, kao naprimer repaglinidom.
U jednom obliku izvođenja jedinjenja formule I se daju u kombinaciji sa nekim tiazolidindionom, kao što su naprimer troglitazon, ciglitazon, pioglitazon, rosiglitazon ili jedinjenja koja je u patentu WO 97/41097 objavila Dr. Reddv's Research Foundation, naročito jedinjenje 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-okso-2-hinazolinil-etoksi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindion.
U jednom obliku izvođenja daju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom a-glukozidaze, kao naprimer što su miglitol ili acarbose.
Tokom jednog oblika izvođenja daju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekom aktivnom supstancom, koja deluje na ATP-zavisan kalijumov kanal beta ćelija, kao što je naprimer tolbutamid, glibenclamid, glipizid, gliazid ili repaglinid.
U jednom obliku izvođenja daju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa više od jednog od gore navedenih jedinjenja, naprimer u kombinaciji sa nekim sulfonil-karbamidom i metforminom, sa nekim sulfonil-karbamidom i acarbosom, sa repaglinidom i metforminom, sa insulinom i nekim sulfonil-karbamidom, sa insulinom i metforminom, sa insulinom i troglitazonom, sa insulinom i lovastatinom, itd.
U jednom od ostalih oblika izvođenja propisuju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa CART - agonistima, NPY- agonistima, MC4 - agonistima, Orexin- agonistima, H3 - agonistima, TNF - agonistima, CRF - agonistima, CRF BP - antagonistima, Urocortin-agonistima,pl-agonistima, MSH (melanocite stimulirajući hormon) - agonistima, CCK-agonistima, inhibitorima ponovnog vezivanja serotonina, mešavinom serotonin- i noradrenostimulizatorskih jedinjenja, 5HT- agonistima, bombezin - agonistima, galanin - antagonistima, hormonom rasta, jedinjenjima oslobođenim hormonom rasta, TRH - agonistima, 2- ili 3-modulatorima koji razgrađuju proteine, leptin - agonistima, DA - agonistima (Bromocriptin, Doprexin), lipaze / amilaze - inhibitorima, PPAR-modulatorima, RXR - mođulatorima ili TR-/7 - agonistima.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska je leptin druga aktivna supstanca.
U nekom obliku izvođenja druga aktivna supstanca je deksamfatamin ili amfetamin.
Pri jednom izvođenju druga aktivna supstanca je fenfluramin ili deksfenfluramin.
Pri još jednom obliku izvođenja je sibutramin druga aktivna supstanca.
U jednom obliku izvođenja je orlistat druga aktivna supstanca.
Pri jednom obliku izvođenja je druga aktivna supstanca mazindol ili fentermin.
Pri jednom obliku izvođenja daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa balastnim supstancama, prvenstveno sa nerastvornim balastnim supstancama, kao što je naprimer Caromax<®>. Kombinacija sa supstancom Caromax<®>može da bude sačinjena u jednom preparatu, ali mogu jedinjenja formule I da se doziraju odvojeno od supstance Caromax<®>. Caromax® može pri tome da se daje u vidu prehranbenih namirnica, kao naprimer u keksu ili u muslima. Kombinacija jedinjenja formule I sa supstancom Caromax<®>u odnosu na pojedinačne aktivne supstance odlikuje se, kako boljim dejstvom, naročito u pogledu sniženja LDL-holesterola, tako i boljom podnošljivošću.
Podrazumeva se, da svaka podesna kombinacija pojedinih jedinjenja, definisanih ovim pronalaskom, sa jednim ili sa više od gore navedenih jedinjenja i po izboru sa jednom ili sa više drugih farmakološki delotvomih supstanci, spada isto tako u oblast patentne zaštite ovog pronalaska.
Predmet ovog pronalaska su nadalje kako smeše stereoizomera formule I, tako isto i čista stereoizomerna jedinjenja formule I, kako smeše diastereomera formule I isto tako i čisti diastereomeri. Razdvajanje komponenata smeše izvodi se primenom hromatografske tehnike.
Prioritet imaju racemati, ali i čista enantiomerna jedinjenja formule I sa sledećom strukturom:
Pod ostaci šećera podrazumevaju se jedinjenja, koja se dobijaju od aldoza i ketoza sa 3 do 7 ugljeničnih atoma, koja mogu da pripadaju kako D- tako i L-nizu; tu spadaju i aminošećeri, šećerni alkoholi ili šećerne kiseline. Primera radi pomenuti bi bili glukoza, manoza, fruktoza, galaktoza, riboza, eritroza, glicerin-aldehid, sedoheptuloza, glukozamin, galaktozamin, glukuronska kiselina, galakturonska kiselina, glukonska kiselina, galaktonska kiselina, manonska kiselina, glukamin, 3-amino-l,2-propanđiol, glukarna kiselina i galaktarna kiselina.
Pri upotrebi pojma dimer šećara misli se na saharide, koji se sastoje od dva monosaharida. Di-, tri-, ili tetrasaharidi nastaju stvaranjem acetalne veze dva ili više monosaharida. Veze mogu pri tome da nastanu u a- ili p-obliku. Primera radi bili bi navedeni laktoza, maltoza i celobioza.
Ako je šećer supstituisan, onda se odigrava supstitucija prvenstveno na vodoničnom atomu neke OH-grupe šećera.
Za hidroksilne grupe šećera dolaze u obzir da se koriste uglavnom sledeće zaštitne grupe: benzil-, acetil-, benzoil-, pivaloil-, tritil-, t.-butildimetil-silil-, benziliden-, cikloheksiliden- ili izopropiliden- zaštitne grupe.
Pod pojmom aminokiseline odnosno ostaci aminokiselina mislilo se naprimer na stereoizomerne oblike, t.j. D- ili L -oblike sledećih jedinjenja: alanin glicin prolin cistein histidin glutamin asparaginska kiselina izoleucin arginin
glutaminska kiselina lisin serin
fenilalanin leuzin treonin triptofan metionin valin
tirosin asparagin
2- aminoadipinska kiselina 2-aminoizobuterna kiselina 3- aminoadipinska kiselina 3-aminoizobuterna kiselina beta-alanin 2-aminopimelinska kiselina 2-aminobuterna kiselina 2,4-diaminobutema kiselina 4- aminobuterna kiselina desmozin
piperidinkarboksilna kiselina 2,2-diaminopimelinska kiselina 6-aminokapronska kiselina 2,3-diaminopropionska kiselina 2-aminoheptanska kiselina N-etilglicin
2-(2-tienil)-glicin 3-(2-tienil)-alanin
penicilamin sarkozin
N-etilasparagin N-metilizoleucin
hidroksilizin 6-N-metillizin
alo-hidroksilizin N-metilvalin
3- hidroksiprolin norvalin
4- hidroksiprolin norleucin
izodesmozin ornitin
alo-izoleucin
N-metilglicin
Način skraćenog pisanja za nazive aminokiselina sledi prema opšteprihvaćenom načinu pisanja (uporediti Schroeder, Luebke, The Peptides, Band I, New York 1965, stranice XXII - XXIII; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XV/1 i 2, Stutgart 1974). Amino kiselina pGlu stoji na mestu za piroglutamin, Nal za 3-(2-naftil)-alanin, Azagly-NH2za jedinjenje formule NH2NH-CONH2i D-Asp za D-oblik asparginske kiseline. Peptidi su po svojoj hemijskoj prirodi amidi kiselina i pri hidrolizi razlažu se u aminokiseline.
Pod pojmom oligopeptid podrazumevaju se peptidi, koji su sastavljeni od 2 do 9 gore navedenih aminokiselina.
Zaštitne grupe (videti naprimer T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Svntesis") koje dolaze u obzir da budu primenjene za aminokiseline u prvom redu su: Arg(Tos). Arg(Mts), Arg(Mtr), Arg(PMV), Asp(OBzl), Asp(OBut), Cys(4-MeBzl), Cys(Acm), Cys(SBut), Glu(Obzl), Glu(OBut), His(Tos), His(Fmoc), His(Dnp), His(Trp), Lys(Cl-Z), Lys(Boc), Met(O), Ser(Bzl), Ser(But), Thr(But), Trp(Mts), Trp(CHO), Tyr(Br-Z), Tyr(Bzl) ili Tyr(But).
U svojstvu zaštitnih grupa amina prvenstveno se koriste:
ostatak benziloksikarbonil- (Z-) koji se lako odcepljuje pri katalitičkom hidriranju, ostatak koji se lako otcepljuje pod dejstvom slabih kiselina kao što je 2-(3,5-dimetiloksi-fenil)propil(2)oksikarbonil (Ddz-) ili Trityl- (Trt)-ostatak i Iako otcepljiv primenom sekundarnih amina 9-fluorenilmetiloksikarbonil- (Fmoc)- ostatak. Predmet ovog pronalaska je nadalje jedan postupak za proizvodnju derivata difenil azetidinona formule I, x i y mogu nezavisno jedan od drugog da budu 0 do 10. Povezivanje grupe -(CH2)X-NH2ujedinjenje II može da bude alternativno i najednom od ostala dva fenilna prstena.
Postupak za proizvodnju jedinjenja formule I je naznačen time, što amin formule II reaguje sa nekim reagensom za alkilovanje ili reagensom za acilovanje, koji prvenstveno u omega - položaju ima još neku drugu funkcionalnu grupu -eventualno u zaštićenom obliku. Ova se koristi ( posle ukljanjanja zaštite) za povezivanje (LAG), primera radi stvaranjem eterske, aminske ili amidne veze.
Primeri, koji slede, služe da se bliže objasni ovaj pronalazak, ali se pronalazak ne ograničava samo na produkte i oblike izvođenja koji su opisani u primerima.
Primer I
5-(2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksilamino)-valerijanska kiselina -4 -[3-(3-hidroksi-3-fenil-propiI)-2- (4-metoksi-fenil)-4-okso-azetidin-l -il]-benzilamid (3)
a) 5-bromo-valerijanska kiselina- 4-[3-(3-hidroksi-3-fenil-propil)-2- (4-metoksi-fenil)-4-okso- azetidin-l-il]-benzilamid (2)
Rastvore se 416 mg jedinjenja l-(4-aminometil-fenil)-3-(3-hidroksi-3-fenil-propil)-4-(4-metoksi-fenil)- azetidin-2-on (I) u 10 mL osušenog đihlor-metana i doda se 0,2 mL trietilamina. U rastvor hlađen ledom, doda se 200 mL 5-bromvalerilhlorida rastvorenog u 2 mL dihlor-metana i meša se pri sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Doda se tada 5 mL vode, zakiseli se sa 0,5 N HC1 (pH~3), razdvoje faze, opere se vodena faza sa malo dihlor-metana, osuše se objedinjene organske faze primenom natrijum-sulfata i prečišćava se ostatak posle udaljavanja rastvarača, primenom filtracije kroz kolonu sa silika gelom. Dobija se tako produkt (2) u obliku ulja sa molarnom masom 579,54 (CaiHjsBrNzCU); MS (FAB) : 581 / 579 (M + H<+>).
b) 5-(2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksilamino}-valerijanska kiselina -4-[3-(3-hidroksi-3-fenil-propil)-2- (4-metoksi-feniI)-4-okso-azetidin-l-il]- benzilamid (3)
300 mg jedinjenja 2 se rastvori u 10 mL dimetil-formamida i doda se 191 mg 6-amino-heksan-l,2,3,4,5-pentano!a. Meša se pri temperaturi 80 °C sve dok konverzija, koja se kontroliše primenom tankoslojne hromatografije, nije skoro potpuna (posle oko 2 sata). Potom se rastvarač odstrani u vakuumu i ostatak se hromatografira preko silika gela (efluent: CH2CI2/ metanol / konc. amonijak = 30 : 10:2). Dobija se jedinjenje 3 sa molarnom masom 679,82 (C37H49N3O9); MS (FAB): 680 (M + H<+>).
Primer II
2,3,4,5,6-pentahidroksi-kapronska kiselina 4-{ l-(4-fluor-fenil)-3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]- 4-okso-azetidin-2-il}- benzilamid (4)
a) 4-[5-(4-fluor-fenil) -l-(4-fluor-fenilamino)-5- hidroksi-2-( 2-okso-4-fenil-oksazolidin-3- karbonil)-pentil]-benzonitril (5)
Rastvori se 2,5 g jedinjenja 3-[5-(4-fIuor-fenil)-5- hidroksi-pentanoil]-4-fenil-oksazolidin-2-on u 30 mL dihlor-metana u atmosferi argona, tome se doda 3,9 g 4- [4-fluor -fenilamino)-metil]-benzonitrila i hladi se na temperaturu -10°C. U ovu smešu doda se 6,4 mL diizopropiletilamina i zatim u toku 30 min 4,05 mL trimetil-silil-hlorida tako da temperatura ne bude veća od -5 °C. Pri ovoj temperaturi meša se tokom 1 sata i onda ohladi na temperaturu -25 °C. Tada se doda polako 0,8 mL titan-tetrahlorida. Tamna mešavina se preko noći meša pri temperaturi -25 °C do -30 °C, a potom se doda 35 mL rastvora 7 % vinske kiseline i tokom 1 sata meša pri sobnoj temperaturi. Na kraju se tome doda 15 mL rastvora 20 % natrijum-hidrokarbonata i ponovo se meša tokom 1 sata. Posle razdvajanja faza organska faza se opere sa 30 mL vode, osuši primenom magnezijum-sulfata i ugusti na oko 10 mL. Posle dodavanja 2 mL bis-trimetilsililacetamida zagreva se uz refluks tokom 30 min i posle toga ugusti se u vakuumu. Ostatak kristališe iz smeše etilacetat / heptan. Odvoji se filtriranjem i osuši u vakuumu. Dobija se jedinjenje 5 sa molarnom masom 653,81 (C37H37F2N304Si); MS (ESI+): 654,3 (M + H<+>), 582,2 (M + H<+>- Si(CH3)3).
b) (l-(4-fiuor-fenil) -3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksi- propil]- 4-okso-azetidin-2-il}-benzonitril (6) 2 g jedinjenja 5 rastvori se u 20 mL metil-t.butil-etra i zagreva se sa 100 mg tetrabutilamonijum-fluorid-trihidrata i sa 1,3 mL bis-trimetilsililacetamida tokom cea 1 sata pri temperaturi 40 °C. Reakcija se prati preko tankoslojnih hromatograma. Posle završene konverzije doda se najpre 0,2 mL glacijalne sirćetne kiseline, meša se tokom 30 min i ugusti. Ostatak se izmeša sa 20 mL smeše izopropanol / 2 N sumporna kiselina = 10 : 1 i meša se tokom 1 sata. Posle dodavanja čvrstog natrijum-hidrokarbonata u količini jednog vrha špatule, ugusti se ponovo u vakuumu, pomeša sa etil-acetatom, pere organska faza sa vodom, osuši i posle odstranjivanja rastvarača prečisti se ostatak primenom hromatografije na koloni (Si02, CH2CI2/ metanol = 100 : 1). Dobija se jedinjenje 6 sa molarnom masom 418,45 (C25H20F2N2O2); MS (DCI +) : 419 (M + H<+>).
c) 4-(4-aminometil-fenil) -l-(4-fluor-fenil)-3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksi- propil]-azetidin-2-on (7)
Rastvori se 200 mg jedinjenja 6 u 20 mL etanola i sa 0,5 mL konc. amonijaka hidrira se uz Raney-nikl tokom 30 sati pri temperaturi 25 °C i pri pritisku vodonika od 75 bari. Odvoji se od katalizatora filtriranjem, ugusti se u vakuumu i prečisti ostatak primenom filtracije kroz kolonu (Si02, CH2C12/metanol /konc. NH3= 100 : 10:1). Dobija se jedinjenje 7 sa molarnom masom 422,5 (C25H22F2N202); MS (DCI+): 423 (M + H<+>), 405 (M + H<+>- H20).
d) 2,3,4,5,6-pentahidroksi-kapronska kiselina 4-{ l-(4 -fluor-fenil)-3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]-4-okso-azetidin-2-il}- benzilamid (4) 50 mg jedinjenja 7 i 25 mg jedinjenja 3,4,5-trihidroksi-6-hidroksimetil-tetrahidro-piran-2-on rastvori se u 5 mL metanola i zajedno sa 10 mg Na2C03meša preko noći. Odviji se filtriranjem, filtrat ugusti u vakuumu i prečišćava ostatak primenom filtracije kroz kolonu (Si02, CH2CI2/ metanol =10:1). Dobija se jedinjenje 4 sa temperaturom topljenja većom od 180 °C i sa molarnom masom 600,6 (C3iH34F2N2Og); MS (ESI+): 601 (M + H<+>), 583 (M + H<+>- H20).
Primer III
12-(2,3,4,5,6-pentahidroksi- heksanoilamino)-laurinska kiselina -4-[3-[3-(4-lfuor-fenil)-3- hidroksi-propil]-2-(4-metoksi-fenil)-4-okso-azetidin-l-il]- benzilamid (8)
a) 12-(2,3,4,5,6-pentahidroksi- heksanoilamino)- laurinska kiselina (9)
3,5 g 12-aminolaurinske kiseline se rastvori u 500 mL metanola i zajedno sa 2,7 g fino
sprašenog natrijum-karbonata i sa 4,8 g jedinjenja 3,4,5-trihidroksi-6-hidroksimetil-tetrahidro-piran-2-on meša se tokom 30 sati na sobnoj temperaturi. Profiltrira se, filtrat ugusti i rastvori ostatak u 70 mL vode. U rastvor, koji se hladi ledom, dodaje se u stupnjevima 1 N hlorovodonična kiselina dok se ne postigne pH vrednost između 1 i 2 ( oko 50 - 55 mL). Slobodna kiselina se istaloži, profiltrira se i zatim pere sa malo vode i suši se pri finom vakuumu pri temperaturi 35 °C. Dobija se jedinjenje 9 sa molarnom masom 393,48 (C.gHasNOs); MS (ESI+): 394 (M + H<+>), MS (ESI-): 392 (M - H)\ b) 12-(2,3,4,5,6-pentahidroksi -heksanoilamino)-laurinska kiselina -4-[3-[3-(4-fluor-fenil)-3- hidroksi-propil]-2-(4-metoksi-fenil)- 4-okso-azetidin-l-il]-benzilamid (8)
Proizvodi se na isri način kao jedinjenje u primeru II, ali se polazi od jedinjenja l-(4-aminometil-fenil)- 3-(3-hidroksi-3-fenil-propil)-4- (4-metoksi-fenil)- acetidin-2-on. Dobija se jedinjenje 12-(2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksanoilamino)-laurinska kiselina -4-[3-[3-(4-fluor-fenil)-3- hidroksi-propil]-2-(4-metoksi-fenil)-4-okso-azetidin-l-il]-benzilamid, čija je temperatura topljenja 100 °C i molarna masa 792 (C44H61N3OJ0); MS (ESI+): 792 (M + H<+>).
3-[5-(t.-butil-dimetil- silaniloksi)-5- (4-fluor-fenil) -pentanoil]- 4-fenil-oksazolidin-2-on (10) 30 g jedinjenja 3-[5-(4-fluor-fenil)-5-hidroksi- pentanoil]- 4-fenil-oksazolidin-2-on se rastvori u 50 mL DMF. Posle dodavanja 14,3 g imidazola i 19 g t.-butil-dimetilsilil-hlorida u 25 mL DMF meša se do potpune konverzije pri sobnoj temperaturi (2-4 h). Reakcioni rastvor se ugusti, doda mu se voda i izvrši se zatim ekstrakcija sa etilestrom sirćetne kiseline. Posle sušenja organske faze primenom magnezijum-sulfata i ugušćavanja dobija se jedinjenje 10:
(C26H34FN04Si) (471,65) MS (ESI): 494 (M + Na).
3-[(4-fluor -fenilimino)- metil)] -benzonitril (LI)
U 12 g meta-cijano-benzaldehida u 60 mL izopropanola ukapa se 88 mL para-fluor-anilina. Posle 1 sata pri temperaturi 60 °C istaloži se produkt. Pusti se da se ohladi na sobnu temperaturu, profiltrira se i pere ostatak sa izopropanolom. Posle sušenja dobija se JI sa temperaturom topljenja 101 °C. Ci4H9FN2(224,24).
3-[5-(t.-butil- dimetil-silaniloksi)-5- (4-fluor-fenil)- 1 -(4-fluor-fenilamino)-2- (2-okso-4-fenil- oksazolidin-3-karbonil)-pentil]- benzonitril (12)
U 14 g jedinjenja 3-[5-t.butil-dimetil- silaniloksi)-5- (4-fluor-fenil)-pentanoil]- 4-fenil-oksazolidin-2-on (10) i 12,5 g 3-[(4-fluor-fenilamino)- metil)] -benzonitrila 1_1 u 200 mL metilen-hlorida pri temperaturi 10 °C doda se 24 mL diizopropil-etilamina i ukapa se 7,1 mL trimetilsilil-hlorida. Posle 1 h, pri temperaturi -10 °C ukapa se 3,4 mL titan-tetrahlorida. Meša se tokom 3 h pri temperaturi -10 °C i tokom daljih 12 h ostavi se da stoji pri temperaturi -30 °C. Na kraju se doda 8 mL sirćetne kiseline i 140 mL vodenog rastvora 7 % vinske kiseline i dalje meša tokom 2 h pri sobnoj temperaturi. Posle dodavanja 50 mL vodenog rastvora 20 % natrijum-hidrosulfita meša se opet tokom 1 h i zatim izvrši ekstrakcija sa metilen-hloridom. Organska faza se osuši primenom magnezijum-sulfata, ugusti se i prečisti korišćenjem hromatografije na silika gelu (etilacetat/heptan = 1/3 -> 1/1). Dobija se jedinjenje 12 C^FJ^oV^iSi ( 695,89) MS (ESI): 696 (M + H).
3-[3-[3- (t.butil-dimetil-silaniloksi)-3- (4-fluor-fenil)- propil]-l-(4-fluor- fenil)-4-okso-azetidin-2-il]- benzonitril (13)
Smeša koju čine 13 g 3-[5- (t.-butil-dimetil-silaniloksi)-5- (4-fluor-fenil)- l-(4-fluor-fenilamino)-2- (2-okso-4-fenil-oksazolidin-3-karbonil)-pentil]-benzonitrila 12^50 mL bis-trimetilsilil-acetamida, 0,5 g tetrabutilamonijum-fluorida i 100 mL t.-butilmetiletra meša se u atmosferi argona tokom 10 h pri sobnoj temperaturi. Kada se završi reakcija, u reakcionu smešu hlađenu ledom dodaje se polako 5 mL sirćetne kiseline i onda se ugusti. Ostatak se razdvoji primenom hromatografske tehnike na silika gelu (etilacetat / heptan = 1/8). Dobija se jedinjenje 13: C3|H34F2N202Si ( 532,71) MS (ESI): 555 (M + Na). 3-{l- (4-fluor-fenil)-3- [3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]-4- okso-azetidin-2-il}-benzonitril (14)
U 7,8 g jedinjenja 3-[3-[3-(t.butil-dimetil- silaniloksi)-3- (4-fluor-fenil)- propil]-l-(4-fluor- fenil)- 4-okso-azetidin-2-il]-benzonitril ( 13) u 200 mL metanola doda se 10 mL 1 N hlorovodonične kiseline i meša se tokom 12 h. Na kraju reakcije doda se vodeni rastvor natrijum-hidrokarbonata i izvrši ekstrakcija sa metilen-hloridom. Organska faza se osuši primenom magnezijum-sulfata, ugusti se i prečisti korišćenjem hromatografije na silika gelu (etilacetat / heptan = 1/3 -> 1/1). Dobija se jedinjenje 14 : C25H20F2N2O2( 418,45) MS (ESI): 401 (M + H - H20).
Primer IV
4- (3-aminometil-fenil)-l- (4-fluor-fenil)-3- [3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]-azetidin-2-on (15)
U jednom autoklavu u atmosferi vodonika pri pritisku 75 bara izvodi se reakcija tokom 20 h 2,5 g 3-{ 1- (4-fluor-fenil)-3- [3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]-4- okso-azetidin-2-il}-benzonitrila 5 u 100 mL etanola i 15 mL koncentrovanog amonijaka uz 1,0 g Raney-nikl katalizatora. Reakcioni rastvor se profiltrira, ugusti se i razdvoji primenom hromatografije na silika gelu (metilen-hlorid / metanol = 10/1). Dobija se L5 : C25H24F2N2O2(422,48) MS (ESI): 405 (M + H - H20).
PrimerV
2,3,4,5,6-pentahidroksi-kapronska kiselina -3-{2-(4-fluor-fenil)- 4 -[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]- 4-okso-azetidin-2-il}-benzilamid (16)
U rastvor koji sadrži 100 mg 4-(3-aminometil-fenil)-l- (4-fluor-fenil)-3- [3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksi- propil]- azetidin-2-on 6 i 46 mg 3,4,5-tirhidroksi-6-hidroksimetil-tetrahidro-piran-2-on u 5 mL metanola doda se 25 mg natrijum-karbonata i do potpune konverzije meša se pri sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se profiltrira i ugusti. Ostatak se prečisti primenom HPLC (Knauer Eurospher-100 -10-C18, voda (0,1 % trifluor-sirćetna kiselina/acetonitril (0,1 % trifluor-sirćetna kiselina) = 80/ 20 —> 10/90 ). Dobija se jedinjenje 16: C3iH34F2N208( 600,62) MS (ESI) 601 (M + H)
Primer VI
[3-(3-{2- (4-fluor-fenil)- 4-[3- (4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]- 4-okso-azetidin-2-il}-benzilkarbamoil)-propil]-trimetil-amonijum; 2,2,2-trifluor - acetat (17)
Rastvor koji sadrži 100 mg jedinjenja 4-(3-aminometil-fenil)-l- (4-fluor-fenil)-3- [3- (4-fluor-fenil)-3-hidroksi- propil]-azetidin-2-on (L5), 64 mg 3-karboksipropil-trietilamonijum- hlorida, 93 uL diizopropilkarbodiimida, 65 mg hidroksi-benzotriazola, 60 u,L diizopropiletilamina u 2 mL metilen-hlorida meša se tokom 12 h pri sobnoj temperaturi. Dodaje se zatim voda i vrši ekstrakcija sa metilen-hloridom. Organska faza se osuši sa magnezijum-sulfatom, ugusti se i razdvoji primenom HPLC (Knauer Eurospher-100 -10-C18, voda (0,1 % trifluor-sirćetna kiselina / acetonitril (0,1 % trifluor-sirćetna kiselina) = 80/ 20 -» 10/90). Dobija se jedinjenje 17: C32H38F2N3O3( 550,67) MS (ESI) 551 (M + H).
Primer VII
[3-(3-{2- (4-fluor-fenil)-4-[3- (4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]- 4-okso-azetidin-2-il}-benzilkarbamoil)-2-hidroksi-propil]-trimetil-amonijum; 2,2,2-trifluor-acetat (18)
Jedinjenje 18 se proizvodi analogno jedinjenju 17, ali se polazi od 100 mg jedinjenja 4-(3-aminometil-fenil)-l - (4-fluor-fenil)-3-[3- (4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]-azetidin-2-on 15, 64 mg (3-karboksi-2-hidroksi-propil)-trimetil-amionijum- hlorida, 93pL diizopropilkarbodiimida, 65 mg hidroksibenzotriazola u 2 mL metilen-hlorida. Reakcioni rastvor se bez ekstrakcionog stupnja ugusti i na kraju prečisti primenom HPLC ( Merck-Hiber-Lichrospher 100-RP-18, voda (0,1 % trifluor-sirćetna kiselina / acetonitril (0,1 % trifluor-sirćetna kiselina) = 80/ 20 -» 10/90 ). Dobija se jedinjenje \ S '■ C32H38F2N304( 566,67) MS (ESI) 567 (M + H).
Primer VIII
2,3,4,5,6-pentahidroksi-kapronska kiselina -[5-(3-{ 1-(4-fluor-fenil)- 3-[3-(4-fluor- fenil)-3- hidroksi-propil]- 4-okso-azetidin-2-iI}-fenilkarbamoil)-pentil]-amid (19)
Jedinjenje 19 se proizvodi analogno LS, ali se polazi od 100 mg jedinjenja 4-(3-aminometil-fenil)-l-(4-fluor-fenil)-3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksi- propil]-azetidin-2-on 15, 108 mg 6-(2,3,4,5,6- pentahidroksi-heksanoilamino)-kapronske kiseline, 93 uL diizopropilkarbodiimida, 65 mg hidroksibenzotriazola u 2 mL metilen-hlorida. Dobija se jedinjenje 19: C37H45F2N3O9 ( 713,78) MS (ESI) 714 (M + H).
{2-[2-(2,3,4,5,6-pentahidroksi- heksanoilamino)-etoksi]-etoksi}-sirćetna kiselina (20)
U rastvor koji sadrži 450 mg [2-(2-amino-etoksi)- etoksij-sirćetne kiseline i 318 mg jedinjenja 3,4,5-trihidroksi-6-hidroksimetil- tetrahidro-piran-2-on u 10 mL metanola doda se 172 mg natrijum-karbonata i do potpune konverzije meša se pri sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se filtrira i ugusti se. Ostatak se pomeša sa vodom i acetonitrilom (1/1), pri tome se stvaraju 2 faze. Vodena faza se ugusti i dobija se jedinjenje 2jlC12H23NO10( 341,32) MS (ESI) 342 (M + H).
Primer IX
2,3,4,5,6-pentahidroksi-kapronska kiselina -(2-{2-[(3-{ 1- (4-fluor-fenil)- 3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]- 4-okso-azetidin-2-il}- benzilkarbamoil)-metoksi]-etoksi}- etil)-amid (21)
Jedinjenje 21 se proizvodi slično kao 18, pri tome se polazi od 100 mg jedinjenja 4-(3-aminometil-fenil)-l-(4-fluor-fenil)-3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]- azetidin-2-onl_5,122 mg {2-[2- (2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksanoilamino)-etoksi]-etoksi}-sirćetne kiseline (20), 93 pL diizopropilkarbodiimida, 65 mg hidroksibenzotriazola u 2 mL dimetil-formamida. Dobija se jedinjenje 21 : C37H45F2N3O11( 745,78) MS (ESI) 746 (M + H).
PrimerX
2,3,4,5,6-pentahidroksi- kapronska kiselina -(2-{2-[(4-{l-(4-fluor-fenil)- 3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]- 4-okso-azetidin-2-il}- benzilkarbamoil)-metoksi]-etoksi}-etil)-amid (22)
Jedinjenje 22 se proizvodi slično jedinjenju 18, ali se polazi od 100 mg jedinjenja 4-(4-aminometil-fenil)-1 -(4-fluor-fenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-hidroksi- propil]- azetidin-2-on, 122 mg {2-[2- (2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksanoilamino)-etoksi]-etoksi}-sirćetne kiseline ( 20), 93 uL diizopropil-karbodiimida, 65 mg hidroksibenzotriazola u 2 mL metilen-hlorida i 1 mL acetonitrila. Dobija se jedinjenje 22 : C37H45F2N3O11( 745,78) MS (ESI) 746 (M + H).
Sirćetna kiselina - 2,3,4-triacetoksi-l-{2-[2-(2- amino-etoksi)-etoksi]-acetil}- 5-hidroksi- pentil estar (23)
Suspenzija koja sadrži 1,12 g jedinjenja sirćetna kiselina - 2,3,4-triacetoksi-l-{2-[2-(2-azido-etoksi)-etoksi]-acetil}-5- hidroksi-pentilestar i 1,0 g Raney-nikla u 100 mL etanola se mućka tokom 4 sata u atmosferi vodonika u jednoj aparaturi za hidriranje. Reakcioni rastvor se profiltrira i ugusti. Ostatak sadži jedinjenje 23:
C2oH33NOl2(479,49) MS (ESI) 480 (M + H)
{2-[2-({2-[2- (3,4,5,6-tetraacetoksi-7-hidroksi-2-okso-heptiloksi)- etoksi]-etilkarbamoil} - metoksi)-etoksi]- etoksi} -sirćetna kiselina (24)
Rastvor koji sadrži 500 mg jedinjenja sirćetna kiselina - 2,3,4-triacetoksi-l-{2-[2-(2-amino-etoksi)-etoksi]-acetil}- 5- hidroksi-pentil estar 23, 1,15 g [2-(2-karboksimetoksi-etoksi)- etoksi]-sirćetne kiseline,_400 uL diizopropil-karbo-diimida, 288 mg hidroksibenzotriazola u 20 mL metilen-hlorida meša se tokom 12 h pri sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se ugusti i razdvoji se primenom HPLC (Knauer Eurospher-100 -10-C18, voda (0,1 % trifluor-sirćetna kiselina / acetonitril (0,1 % trifluor-sirćetna kiselina) = 80/ 20 - > 10/ 90 ). Dobija se jedinjenje 24 : C28H45NO18(683,67) MS (ESI) 684 (M + H).
[2-({2-[2- (3,4,5,6-tetraacetoksi-7-hidroksi-2-okso-heptiloksi)- etoksi]-etilkarbamoil}-metoksi)- etoksij-sirćetna kiselina (25)
Jedinjenje 25 se proizvodi kao 24^pri tome se polazi od 500 mg jedinjenja sirćetna kiselina -2,3,4-triacetoksi-l-{2-[2-(2-amino-etoksi)- etoksi]- acetil}- 5- hidroksi-pentil estar 23, 927 mg (2-karboksimetoksi- etoksi)-sirćetne kiseline,_400 uL diizopropkarbodiimida, 288 mg hidroksibenzotriazola u 20 mL metilen-hlorida. Dobija se jedinjenje 25 : C26H4iNOn(639,61) MS (ESI) 640 (M + H).
{2-[2-({2-[2- (3,4,5,6,7-pentahidroksi-2-okso-heptiloksi)- etoksi]- etilkarbamoil}-metoksi)-etoksi]- etoksi}-sirćetna kiselina (26)
Rastvoru koji sadrži 200 mg {2-[2-({2-[2- (3,4,5,6-tetraacetoksi-7-hidroksi-2-okso-heptiloksi)- etoksi]- etilkarbamoil}-metoksi)-etoksi]-etoksi} -sirćetne kiseline (24) u 5 mL metanola pri sobnoj temperaturi se doda 100 uL rastvora 5,4 M natrijum-metanolata u metanolu i meša se tokom 2 h. Reakcioni rastvor se pomeša sa 1 g amberlita IR 120, meša se 10 min, filtrira, ugusti i dobija se jedinjenje 26 : C20H37NO14( 515,52) MS (ESI)516(M + H).
[2-({2-[2- (3,4,5,6,7-pentahidroksi-2-okso-heptiloksi)- etoksi]-etilkarbamoil}- metoksi)-etoksi]-sirćetna kiselina (27)
Jedinjenje 27 se proizvodi na isti način kao 26, a polazi se od 200 mg jedinjenja 25. Dobija se jedinjenje 27 : C26H41N1O17 (471,46) MS (ESI) 472 (M + H).
Primer XI
N-(4-{l-(4-fluor-fenil)-3-[3- (4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]-4-okso-azetidin-2-il}-benziI)-2-{2-[2-({2-[2- (3,4,5,6,7-pentahidroksi-2-okso-heptiloksi)-etoksi]-etilkabamoil} -metoksi)-etoksi]- etoksi} - acetamid (28)
Jedinjenje 28 se proizvodi na isti način kao 18, a polazi se od 62 mg jedinjenja 4-(4-aminometil-fenil)-l- (4-fluor-fenil)-3-[3- (4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]- azetidin-2-on, 76 mg jedinjenja {2-[2-({2-[2- (3,4,5,6,7-pentahidroksi-2-okso-heptiloksi)- etoksi]-etilkarbamoil}- metoksi)-etoksi]-etoksi}-sirćetna kiselina 17, 57 pL diizopropilkarbodiimida, 40 mg hidroksibenzotriazola u 2 mL dimetil-formamida. Dobija se 28 : C45H59F2N3OU ( 919,98) MS (ESI) 920 (M + H).
Primer XII
N-(3-{ 1- (4-fluor-fenil)-3-[3- (4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]-4-okso-azetidin-2-iI}-benzil)-2-{2-[2-({2-[2- (3,4,5,6,7-pentahidroksi-2-okso-heptiloksi)-etoksi]-etilkabamoil} - metoksi)-etoksi]- etoksi} - acetamid (29)
Jedinjenje 29 se proizvodi kao i UL. pri tom se polazi od 62 mg jedinjenja 4-(3-aminometil-fenil)-l-(4-fluor-fenil)-3-[3-(4-lfuor-fenil)-3-hiaroksi-propil]- azetidin-2-on L5, 76 mg jedinjenja {2-[2-({2-[2- (3,4,5,6,7-pentahidroksi -2-okso-heptiloksi)- etoksi]-etilkarbamoil}- metoksi)-etoksi]-etoksi}-sirćetna kiselina 26, 57 pL diizopropilkarbodiimida, 40 mg hidroksibenzotriazola u 2 mL dimetil-formamida. Dobija se 29 : C45H59F2N3O14( 919,98) MS (ESI) 920 (M + H).
Primer XIII
N-(4-{ 1 -(4-fluor-fenil)-3-[3- (4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]-4-okso-azetidin-2-il}-benzil)-2-[2-({2-[2- (3,4,5,6,7-pentahidroksi-2-okso-heptiloksi)-etoksi]-etilkabamoil}-metoksi)-etoksi]- acetamid (30)
Jedinjenje 30 se proizvodi na isti način kao 18 , polazi se od 68 mg jedinjenja 4-(4-aminometil-fenil)-l-(4-fluor-fenil)-3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]- azetidin-2-on, 76 mg jedinjenja [2-({2-[2- (3,4,5,6,7-pentahidroksi -2-okso-heptiloksi)- etoksi]-etilkarbamoil}- metoksi)-etoksi]-sirćetna kiselina 27, 62 uL diizopropil-karbodiimida, 44 mg hidroksibenzotriazola u 2 mL dimetil-formamida. Dobija se jedinjenje 30 : C43H55F2N3OH ( 875,93) MS (ESI) 876 (M + H).Primer XIVN-(3-{l-(4-fluor-fenil)-3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]-4-okso-azetidin-2-il}-benzil)-2-[2-({2-[2- (3,4,5,6,7-pentahidroksi-2-okso-heptiloksi)-etoksi]-etilkabamoil} - metoksi)-etoksi]- acetamid ( 31)
Jedinjenje 3_i se proizvodi na isti način kao 18 , a polazi se od 68 mg jedinjenja 4-(3-aminometil-fenil)-1 -(4-fluor-fenil)-3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]- azetidin-2-on (L5), 76 mg jedinjenja [2-({2-[2- (3,4,5,6,7-pentahidroksi -2-okso-heptiloksi)- etoksi]-etilkarbamoil}- metoksi)-etoksi]-sirćetna kiselina (27), 62 uL diizopropilkarbodiimida, 44 mg hidroksibenzotriazola u 2 mL dimetil-formamida. Dobija se jedinjenje 3J_ : C43H55F2N3OH ( 875,93) MS (ESI) 876 (M + H).
Primer XV
[3-(4-{l-(4-fluor-fenil)-3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]-4-okso-azetidin-2-il}-benzilkabamoil)- propilj-trimetil- amonijum; trifluor- acetat (32)
Rastvori se 91 mg (3-karboksi-propil)-trimetil-amonijum- hlorida u 5 mL dimetil-formamida i rastvor se ohladi na temperaturu 0 °C. Jedno za drugim dodaju se 0,055 mL N-metilmorfolina, 210 mg jedinjenja 4-(4-aminometil-fenil)-l-(4-fluor-fenil) -3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]- azetiđin-2-on, 77 mg N-hidroksi-benzotriazola i 96 mg 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimida- hiđrohlorida i reakciona smeša se zagreva na sobnu temperaturu i meša se tokom 12 h. Reakciona smeša se zatim ugusti u vakuumu i ostatak unosi u zasićeni rastvor natrijum-hidrokarbonata, meša se i ugusti u vakuumu. Ovaj ostatak se više puta izmeša sa acetonom i suspenzije se profiltriraju. Objedinjeni filtrati se uguste i primenom hromatografije se prečiste (RP18; acetonitril / voda 1 / 2 sa 0,1 % trifluor-sirćetne kiseline). Dobija se [3-(4-{ l-(4-fluor-fenil)-3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]-4-okso-azetidin-2-il} - benzilkabamoil)- propilj-trimetil-amonijum trifluor- acetat, čija je molarna masa 550,67 (C32H38F2N3O3; katjon); MS (ESI) 551,24
(M + H<+>).
Primer XVI
Dodecil-[3-(4-{l-(4-fluor-fenil)-3- [3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]-4-okso-azetidin-2-il}- benzilkabamoil)- propilj-dirnetil-amonijum; trifluor- acetat (33)
Jedinjenje iz primera XVI dobija se kao ono iz primera XV sa tom razlikom, što se umesto jedinjenja (3-karboksi-propil)-trimetil-amonijum- hlorida koristi jedinjenje (3-karboksi-propil)-dodecil-amonijum- hlorid. Dobija se jedinjenje dodecil-[3-(4-{ l-(4-fluor-fenil)-3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]-4-okso-azetidin-2-il}-benzilkabamoil)- propilj-dirnetil-amonijum trifluor- acetat, čija je molarna masa 703,96 (C43HS9F2N3O3; katjon); MS (ESI) 704,70 (M + H<+>).
Primer XVII
Dodecil- [10-(4-{l-(4-fluor-fenil)-3-[3- (4-fluor-fenil)-3- hidroksi-propil]-4-okso-azetidin-2-il}- benzilkabamoil)- decil]-dimetil-amonijum trifluor- acetat (34)
Jedinjenje iz primera XVII dobija se kao ono iz primera XV sa tom razlikom, što se umesto jedinjenja (3-karboksi-propil)-trimetil-amonijum- hlorida koristi jedinjenje (10-karboksi-decil)- dodecil-dimetil-amonijum- hlorid. Dobija se jedinjenje dodecil-[10-(4-{1 -(4-fluor-fenil)-3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]-4-okso-azetidin-2-il} - benzilkabamoil)- decil]-dimetil-arnonijum trifluor- acetat, čija je molarna masa 803,16 (C50H74F2N3O3; katjon); MS (ESI) 803,77 (M<+>).
Primer XVIII
Benzil- (4-{4-[3-[3- (4-fluor-fenil)- hidroksi-propil]-2-(4-metoksi -fenil)-4- okso-azetidin-l-il]- benzilkarbamoil}-butil)-(2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksil)- amonijum; trifluor- acetat (35)
a) 5-[benzil- (2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksil)- amino]-metilestar valerijanske kiseline
(M)
Napravi se pri sobnoj temperaturi suspenzija od 1,37 g 6-benzilamino-heksan-1,2,3,4,5-pentanola u 30 mL osušenog dimetil-formamida , doda se 1,45 g kalijum-karbonata, 0,83 g kalijum-jodida i 0,86 mL 5-brom-metilestra valerijanske kiseline. Reakciona smeša se meša preko noći pri sobnoj temperaturi. Sledećeg dana se reakciona smeša filtrira i filtrat se ugusti u vakuumu i prečisti se primenom hromatografske tehnike (Silika gel; etilestar sirćetne kiseline/ metanol/ voda 5/1/0,1). Dobija se 5-[benzil- (2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksil)-amino]-metilestar valerijanske kiseline, čija je molarna masa 385,46 (C9H31NO7); MS (ESI) 386,33 (M + H<+>).
b) 5-[benzil- (2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksil)- aminoj-valerijanska kiselina (37)
Rastvori se 0,46 g5-(benzil- (2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksil)-amino]-metilestar
valerijanske kiseline u jednoj smeši koja sadrži 5 mL etanola i 5 mL vode, doda se 0,4 g kalijum-hidroksida i meša se tokom 2 h pri temperaturi 80 °C. Potom se ohlađena reakciona smeša ugusti u vakuumu, ostatak pomeša sa vodom, neutrališe se sa hlorovodoničnom kiselinom i ponovo ugusti. Sirovi produkat se suspendira u etanolu;
suspenzija se filtrira i filtrat ugusti u vakuumu. Dobija se jedinjenje 5-[benzil- (2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksil)- aminoj-valerijanska kiselina, čija je molarna masa 371,43 (CI8H29N07); MS (ESI) 372,2 (M + H<+>).
c) 3-[5-(t.butil-dimetil-silaniloksi)-5-(4-fluor-fenil)- pentanoil]-4- fenil-oksazolidin-2-on Q8)
Rastvori se 27 g jedinjenja 3-[5-(4-fluor-fenil)-5-hidroksi-pentanoil]-4-fenil-oksazolidin-2-on, 13,6 g t.-butil-dimetilsilil-hlorida i 10,2 g imidazola u 36 mL dimetil-formamida i tokom 90 min meša se pri temperaturi 60 °C. Posle završetka reakcije reakciona smeša se rastvori u etilestru sirćetne kiseline i dva puta izmućka sa vodom. Organska faza se osuši sa magnezijum-sulfatom, profiltrira se i ugusti u vakuumu. Dobija se 3-[5-(t.butil-dimetil-silaniloksi)-5-(4-fluor-fenil)- pentanoil]-4- fenil-oksazolidin-2-on sa molarnom masom 471,65 (C26H34FN04Si) MS (ESI): 340,28 (MH<+>
-HOSi(CH3)2C(CH3)3).
d) 4-[5-(t.-butil-dimetil-silaniloksi)-5-(4-fluor-fenil)- l-(4-metoksi-fenil) -2-(2-okso-4-fenil-oksazolidin-3-karbonil)-pentilamino]- benzonitril (39)
Rastvori se 16,2 g jedinjenja 3-[5-t.butil-dimetil-silaniloksi)-5-(4-fluor-fenil)-pentanoil]-4-fenil-oksazolidin-2-on u 350 mL dihlor-metana. U rastvor se doda 19,8 mL N-etildiizopropilamina i 10,14 g 4-[(4-metoksi-fenilamino)-metil)] -benzonitrila i ohladi na temperaturu -10 °C. U ohlađeni rastvor doda se 8,52 mL trimetilsilil-triflata i meša se tokom 30 min pri temperaturi -10 °C. Rastvor se tada ohladi na temperaturu -30 °C i doda se 44 mL rastvora titan-tetrahlorida. Reakciona smeša se meša tokom 2 h pri temperaturi -30 °C do -40 °C. Potom se ostavi da se rastvor zagreje na sobnu temperaturu i pere se reakcioni rastvor jedno za drugim sa 200 mL 2 N sumporne kiseline, 300 mL rastvora 20 % natrijum-hidrosulfita i zasićenim rastvorom kuhinjske soli. Organska faza se osuši sa magnezijum-sulfatom, ugusti se u vakuumu i ostatak se prečisti korišćenjem hromatografije na silika gelu sa efluentom n-heptan/ etilesra sirćetne kiseline = 3/1. Dobija se 4-[5-(t.-butil-dimetil-silaniloksi)-5-(4-fluor-fenil)- 1 -(4-metoksi-fenil) -2-(2-okso- 4-fenil-oksazolidin-3-karbonil)-pentilamino]- benzonitril, čija je molarna masa 707,93 (C4iH46F2N305Si) MS (ESI): 590 (MH<+>- C7H5N2 ).
e) 4-[3-[3-(t.butil-dimetil-silaniloksi)-3- (4-fluor-fenil)- propil]-2-(4-metoksi- fenil)- 4-okso-azetidin-l-il]- benzonitril (40)
Rastvori se 13,2 g 4-[5-(t.-butil-dimetil-silaniloksi)-5-(4-fluor-fenil)-l-(4-metoksi-fenil)
-2-(2-okso-4-fenil-oksazolidin-3-karbonil)- pentilamino]-benzonitrila u 380 mL metil-t.-butiletra, doda se 18,6 mL N,0- bis(trimetilsilil)-acetamida i 1,86 mL rastvora 1 M tetrabutilamonijum-fluorida u tetrahidrofuranu i meša se tokom 2 h pri sobnoj temperaturi. Kada se završi reakcija doda se 10 mL sirćetne kiseline i onda se ugusti reakciona smeša u vakuumu i prečisti primenom silika gela sa efluentom toluen / etilestar sirćetne kiseline = 50/1. Dobija se 4-[3-[3-(t.butil-dimetil-silaniloksi)-3- (4-fluor-fenil)- propil]-2-(4-metoksi- fenil)- 4-okso-azetidin-l-il]-benzonitril sa molarnom masom 544,75
(C32H37FN2O3S1); MS (ESI): 545,56 (M + H<+>).
f) 4-[3-[3- (4-fluor-fenil)-3-hidroksi- propil]-2-(4-metoksi- fenil)- 4-okso-azetidin-l-il]-benzonitril (41)
Rastvori se 3,5 g 4-[3-[3-(t.butil-dimetil-silaniloksi)-3- (4-fluor-fenil)- propil]-2-(4-metoksi- fenil)- 4-okso-azetidin-l-il]-benzonitrila u 65 mL tetrahidrofurana, doda se 0,74 mL sirćetne kiseline i 8,03 mL rastvora 1 M tetrabutilamonijum-fluorida u tetrahidrofuranu i meša se tokom 2 h pri sobnoj temperaturi. Potom se doda još 4,82 mL rastvora 1 M tetrabutilamonijum-fluorida u tetrahidrofuranu i meša se tokom daljih 3 sata pri temperaturi refluksa. Ohlađena reakciona smeša se ugusti u vakuumu, i ostatak se prečisti primenom hromatografske tehnike na silika gelu sa smešom n-heptan/ etilestar sirćetne kiseline = 2/1. Dobija se 4-[3-[3-(4-fluor-fenil) -3-hidroksi-propil]-2-(4-metoksi- fenil)- 4-okso-azetidin-l-il]-benzo-nitril sa molarnom masom 430,48 (C26H23FN203); MS (ESI): 431,24 (M + H<+>).
g) l-(4-aminometil-fenil)-3 -[3- (4-fluor-fenil)-3-hidroksi- propil]-4-(4-metoksi- fenil)-azetidin-2-on (42)
Rastvori se 1,22 g 4-[3-[3- (4-fluor-fenil)-3-hidroksi- propil]-2-(4-metoksi- fenil)- 4-okso-azetidin-l-il]-benzonitrila u 90 mL etanola, doda se 10 mL konc. rastvora amonijaka i u višku Raney-nikl i meša se tokom 8 h pri temperaturi 60 °C i pritisku vodonika od 10 bara. Reakciona smeša se ohladi preko noći na sobnu temperaturu; sledećeg dana se odvoji od katalizatora, filtrat se ugusti u vakuumu i ostatak se prečisti hromatografski na silika gelu uz korišćenje efluenta dihlor-metan/ metanol / rastvor amonijaka = 10/1/ 0,1. Dobija se jedinjenje l-(4-aminometil-fenil)-3 -[3- (4-fluor-fenil)-3-hidroksi- propil]-4-(4-metoksi- fenil)-azetidin-2-on sa molarnom masom 434,51 (C26H27FN2O3); MS (ESI): 418,2 (MH<+->NH3).
h) Benzil-(4-{4-[3-[3- (4-fluor-fenil)- hidroksi-propil]-2-(4-metoksi)-4- okso-azetidin-1-il]- benzilkarbamoilj-butil)- (2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksil)-amonijum; trifluor- acetat
(35)
Rastvori se 100 mg 5-[benzil- (2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksil)- amino]- valerijanske kiseline i 110 mg jedinjenja l-(4-aminometil-fenil)-3 -[3- (4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]-4-(4-metoksi-fenil)-azetidin-2-on pri sobnoj temperaturi u 2 mL osušenog dimetil-formamida, doda se 42 mg N-hidroksi-benzotriazola i 52 mg l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida hidrohlorida i meša se preko noći pri sobnoj temperaturi. Sutradan se reakciona smeša ugusti u vakuumu i u cilju prečišćavanja hromatografira na RP18 primenom smeše acetonitril / voda sa 0,1 % trifluor-sirćetne kiseline. Dobija se benzil-(4-{4-[3-[3-(4-fluor-fenil)- hidroksi-propil]-2-(4-metoksi)-4-okso-azetidin-l-il]- benzilkarbamoil}-butil- (2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksil)-amonijum trifluor- acetat sa molarnom masom 787,93 (GmF^F^C^; katjon); MS (ESI) 788,70
(M + H<+>).
Primer XIX
5-[benzil- (2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksil)-amino]-valerijanska kiselina 4-{ l-(4-fluor-fenil)-3- [3- (4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]- 4-okso-azetidin-2-il]-benzilamid (43)
Jedinjenje iz primera XIX proizvodi se isto kao jedinjenje iz primera XVIII, ali se polazi od 5-[benzil- (2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksil)-amino]-valerijanske kiseline i jedinjenja 4-(4-aminometil-fenil)-l-(4-fluor-fenil)-3 -[3- (4-fluor-fenil)-3-hidroksi- propilj-azetidin-2-on. Dobija se 5-[benzil-(2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksil)-amino]-valerijanska kiselina 4-{ l-(4-fluor-fenil)-3- [3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propilj- 4-okso-azetidin-2-il]-benzilamid sa molarnom masom 775,89 (C43H51F2N3O8); MS (ESI) 776,4 (M + H<+>).
Primer XX
N-{4-[3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]-2-(4-metoksi-fenil)- 4-okso-azetidin-l-il]-benzil}-acetamid (44)
Jedinjenje iz primera XX se proizvodi tako što sirćetna kiselina analogno primeru XVIII reaguje sajedinjenjem l-(4-aminometil-fenil)-3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksi- propil]- 4-
(4-metoksi-fenil)- azetidin-2-on. Dobija se N-{4-[3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]-2-(4-metoksi-fenil)- 4-okso- azetidin-l-il]-benzil}-acetamid sa molarnom masom 476,55 (C28H29FN2O4); MS (ESI) 477,22 (M + H<+>).
Primer XXI
[5-(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonilamino)-5-(4-{l- (4-fluor-fenil)-3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]-4-okso-azetidin-2-il}-benzilkarbamoil)-pentil]-trimetil-amonijum; hlorid (45)
Jedinjenje iz primera XXI dobija se analognim postupkom kao jedinjenje iz primera XIX, pri tome reaguje jedinjenje 4-(4-aminometil-fenil)-l-(4-fluor-fenil)-3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksi- propil]-azetidin-2-on sa jedinjenjem [5-karboksi-5-(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonilamino)-pentil]-trimetil-amonijum hlorid. Dobija se [5-(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonilamino)-5-(4-{l-(4-fluor-fenil)-3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]-4-okso-azetidin-2-il}-benzilkarbamoil)-pentil]-tirmetil-amonijum hlorid sa molarnom masom 815,99 (C49H53F2N4O5; katjon); MS (ESI) 815,81 (M<+>).
Primer XXII
[5-amino-5-(4-{ 1- (4-fluor-fenil)-3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksi- propil]-4-okso-azetidin-2-il}-benzilkarbamoil)-pentil]-tirmetil-amonijum hlorid hidrohlorid (46)
Rastvori se 110 mg jedinjenja iz primera XXI u 2 mL osušenog dimetil-formamida i doda se 0,1 mL piperidina. Reakciona smeša se meša pri sobnoj temperaturi tokom 2 h i po završetku reakcije ugusti se u vakuumu. Ostatak se izmeša sa vodom, profiltrira, opere sa vodom i filtrat se zakiseli sa 2 N hlorovodoničnom kiselinom. Smeša se ugusti u vakuumu i ostatak osuši pri visokom vakuumu. Sirovi produkat se suspenduje u dihlor-metanu, organska faza odekantira, ostatak pomeša sa metanolom, ugusti u vakuumu i pri visokom vakuumu se osuši. Dobija se [5-arnino-5-(4-{ l-(4-fluor-fenil)-3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]-4-okso-azetidin-2-il}- benzilkarbamoil)-pentil]-trimetil-amonijum hlorid hidrohlorid sa molarnom masom 593,74 (C34H43F2N4O3; katjon); MS (ESI) 593,37 (M<*>).
3-[2-[(4-brom-fenil)-(4-lfuor-feniIamino)-metil]-5- (t.-butil-dimetil-silaniloksi)-5-(4-fluor-fenil)-pentanoil]-4-fenil- oksazolidin-2-on (47)
U 40 mL absolutnog dihlor-metana rastvori se 4,4 g jedinjenja 3-[5-t.butil-dimetil-silaniloksi)-5-(4-fluor-fenil)-pentanoil]- 4-fenil-oksazolidin-2-on. Onda se doda 5,2 g (4-brom-benziliden)-(4-fluor-fenil)-amina i 8,6 mL etil-diizopropil-amina u rastvor pre nego što se ohladi na temperaturu -10 °C. Onda se ukapa 2,94 mL trimetilsilil-hlorida pri čemu temperatura reakcione smeše mora da se održava na ispod -5 °C. Sada se meša tokom 30 min pri temperaturi -10 °C. Rastvor se zatim ohladi na temperaturu -30 °C i ukapa se 1,2 mL rastvora titan-tetrahlorida, pri čemu se temperatura rastvora održava između -30 °C i -15 °C. Dobija se crni reakcioni rastvor, koji se meša još tokom 3 h pri temperaturi -20 °C , pre nego što se ostavi da se rastvor zagreje na 0 °C. Tada se dodaju po navedenom redu na vremenskom razmaku od 10 min i uz mešanje 10 mL glacijalne sirćetne kiseline, 100 mL vodenog rastvora 7 % vinske kiseline i na kraju 100 mL vodenog rastvora 20 % natrijum-hiđrosulfita. Onda se dva puta izvrši ekstrakcija sa dihlor-metanom, organska faza se opere zasićenim rastvorom kuhinjske soli i osuši sa natrijum-sulfatom. Rastvarač se udalji na rotacionom odparivaču i ostatak se prečisti korišćenjem hromatografije sa kolonom (Si02, efluent: etil-acetat / heptan =1:4). Produkt u obliku belih kristala se dobija iz smeše dietiletar / pentan. C39H43BrF2N204Si
(749) MS (ESI): M<+>
4-(4-brom-fenil)-3- [3- (t.-butil-dimetil-silaniloksi)-3-(4-fluor-fenil)-propil]-l -(4-fluor-fenil)- azetidin-2-on (48)
Napravi se suspenzija od 3,34 g jedinjenja 3-[2-[(4-brom-fenil)-(4-fiuor-fenilamino)-metil]-5-(t.-butil-dimetil-silaniloksi)-5-(4-fluor-fenil)- pentanoil]-4-fenil-oksazolidin-2-on u 70 mL t-butilmetiletra. Tada se doda 3,8 mL bis(trimetilsilil)acetamida i 144 mg tributil-amonijum-lfuorid-tirhidrata. Reakciona smeša se meša preko noći pri sobnoj temperaturi, pre nego što se doda 0,7 mL glacijalne sirćetne kiseline. Reakciona smeša se ugusti na rotacionom uparivaču i ostatak se prečisti primenom hromatografije kroz kolonu (Si02, efluent: etil-acetat / heptan =1:4). Produkt se dobija u oblilu svetlog ulja. C3oH34BrF2N02Si (586) MS (ESI): M+ -131
3-{5-(t.-butil-dimetil- silaniloksi)-5-(4-fluor-fenil)-2- [(4-fluor- fenilamino)-(4-hidroksi-fenil)- metil]- pentanoil}- 4-fenil-oksazolidin-2-on (49)
U 80 mL absolutnog dihlor-metana rastvori se 10 g jedinjenja 3-[5-(t.-butil-dimetil-silaniloksi)-5-(4-fluor-fenil) -pentanoil]- 4-fenil-oksazolidin-2-on. Doda se 9,12 g 4-[(4-fluor- fenilamino)-metil]-fenola i 19,6 mL etil-diizopropil-amina, pre nego što se rastvor ohladi na temperaturu -10 °C. Tada se ukapa 6,7 mL trimetilsilil-hlorida, pri čemu se reakciona smeša održava pri temperaturi nižoj od
-5 °C. Sada se pola sata meša pri temperaturi -10 °C, onda se reakcioni rastvor ohladi na temperaturu -30 °C i ukapa se 2,7 mL titan-tetrahlorida, pri čemu se temperatura održava između -30 °C i -15 °C. Dobija se crni reakcioni rastvor, koji se tokom naredna 3 h meša pri temperaturi -20 °C, pre nego što se pusti da se zagreje na 0 °C. Tada se dodaju po navedenom redu u vremenskom razmaku od po 10 min i uz mešanje 6 mL glacijalne sirćetne kiseline, 60 mL vodenog rastvora 7 % vinske kiseline i na kraju 100 mL vodenog rastvora 20 % natrijum-hidrosulfita. Onda se izvrši tri puta ekstrakcija sa dihlor-metanom, organska faza se opere jednom sa zasićenim rastvorom kuhinjske soli i osuši sa natrijum-sulfatom. Rastvarač se udalji na rotacionom uparivaču i ostatak se prečisti korišćenjem hromatografije sa kolonom (Si02, efluent: etil-acetat / heptan = 1 : 4). Produkt u obliku belih kristala se dobija iz smeše dietiletar / pentan. C39H44F2N205Si
(686) MS (ESI): M+-241.
3-[3- (t.-butil-dimetil-silaniloksi)-3-(4-fluor-fenil)- propil]-l-(4-fluor-fenil)-4-(4-hidroksi-fenil)- azetidin-2-on (50)
U 60 mL t.butilmetiletra suspenduje se 2,63 g jedinjenja 3-{5- (t.-butil-dimetil-silaniloksi)-5-(4-fluor-fenil)-2- [(4-fiuor-fenilamino)- (4-hidroksi-fenil)- metil]-pentanoil}- 4-fenil-oksazolidin-2-on. Tada se doda 3,22 mL bis(trimetilsilil)acetamida i 122 mg tributil-amonijum-fluorid-tirhidrata. Reakciona smeša se meša tokom 3 h pri sobnoj temperaturi, pre nego što se doda 0,6 mL glacijalne sirćetne kiseline. Reakciona smeša se ugusti na rotacionom uparivaču i ostatak se prečisti primenom hromatografije kroz kolonu (SiC>2, efluent: etil-acetat / heptan =1:4). Produkt se dobija u oblilu svetlih kristala. CjoH^FzNOaSi (523) MS (ESI): M<+>-131 [3-(4-{l-(4-fluor-fenil)-3- [3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksi- propil]- 4-okso-azetidin-2-il}-fenoksi)- propil]- trimetil-amonijum bromid (51) U 4 mL absolutnog acetonitrila rastvori se 210 mg jedinjenja 3-[3-(t.-butil-dimetil-silaniloksi)-3-(4-fluor-fenil)- propil]-1 -(4-fluor-fenil)-4-(4-hidroksi-fenil)- azetidin-2-on. Doda se onda 170 mg KF-alumine (kalijum-fluorid na aluminijum-oksidu 1,15 mol/100 g) i 200 mg (3-brom-propil)- trimetil-amonijum-bromida. Reakciona smeša se meša tokom 4 h pri sobnoj temperaturi i tada filtrira. Na rotacionom uparivaču se filtrat ugusti i ostatak se prečisti preko patrone sa 5 g SiC>2 (efluent: đihlor-metan / metanol 5:1). Produkt se dobija u obliku ulja.
C36H49BrF2N203Si ( 703) MS (ESI): M<+>- 80
Primer XXIII
[3-(4-{ l-(4-fluor-fenil)-3- [3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]- 4-okso-azetidin-2-il}-fenoksi) -propil]- trimetil-amonijum bromid (52)
U 10 mL metanola rastvori se 180 mg (3-{4-[3-[3- (t.-butil-dimetil-silaniloksi)-3-(4-fluor-fenil)- propil]-1 -(4-lfuor-fenil)-4- okso-azetidin-2-il]-fenoksi} -propil)-trimetiI-amonijum bromida. Onda se doda 1 mL vodenog rastvora 0,1 M HC1 i reakcioni rastvor se meša preko noći pri sobnoj temperaturi. Sa razblaženim vodenim rastvorom natrijum-hidrokarbonata se reakcioni rastvor neutrališe i na rotacionom uparivaču se ugusti. Ostatak se prečisti preko patrone sa 10 g Si02(dihlor-metan / metanol 5:1). Produkt se dobija u obliku čvrste supstance, koja je higroskopna. C3oH35BrF2N203( 589) MS (ESI): M<+>- 80 [5-(4-{ l-(4-fluor-fenil)-3- [3-(4-fluor-fenil)-3-(t.-butil-dimetil-siIaniloksi)-propil]- 4-okso-azetidin-2-il}- fenoksi)- pentil]- trimetil-amonijum bromid (53)
U 3 mL absolutnog acetonitrila rastvori se 370 mg jedinjenja 3-[3-(t.-butil-dimetil-silani!oksi)-3 -(4-fluor-fenil)-propil]-1 -(4-fluor-fenil)-4-(4-hidroksi-fenil)- azetidin-2-on. Doda se onda 300 mg KF-alumine (kalijum-fluorid na aluminijum-oksidu 1,15 mol/ 100
g) i 375 mg (3-brompentil)tirmetil-amonijum- bromida. Reakciona smeša se meša preko noći pri sobnoj temperaturi i onda filtrira. Na rotacionom uparivaču se filtrat ugusti i
ostatak se prečisti preko patrone sa 5 g Si02(efluent: dihlor-metan / metanol 4:1). Produkt se dobija u obliku ulja.
C38H53BrF2N203Si ( 731) MS (ESI): M+ - 80
Primer XXIV
[5-(4-{ l-(4-fluor-fenil)-3- [3-(4-fluor-fenil)-3- hidroksi- propil]- 4-okso-azetidin-2-il}-fenoksi)- pentil]- trimetil-amonijum bromid (54)
U 20 mL metanola rastvori se 548 mg jedinjenja [5-(4-{ l-(4-fluor-fenil)-3- [3-(4-fluor-fenil)-3-(izopropil-dimetil- silaniloksi) -propil]- 4-okso-azetidin-2-il}-fenoksi)- pentil]-trimetil-amonijum bromid. Onda se doda 1 mL vodenog rastvora 0,1 M HC1 i reakcioni rastvor se meša preko noći pri sobnoj temperaturi. Sa razblaženim vodenim rastvorom natrijum-hidrokarbonata se neutralizuje rastvor i na rotacionom uparivaču ugusti. Ostatak se prečisti preko patrone sa 10 g Si02(efluent: dihlor-metan / metanol 5 : 1). Produkt se dobija u obliku čvrste supstance, koja je higroskopna. C32H39BrF2N203(617) MS (ESI): M<+>- 80
l-(4-fluor-fenil)-3- [3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]- 4-[4-(4-jod-butoksi)- fenil]-azetidin-2-on (55)
U 10 mL absolutnog dimetil-formamida rastvori se 100 mg jedinjenja l-(4-fluor-fenil)-3- [3- (4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]- 4- (4-hidroksi-fenil)-azetidin-2-on. Onda se doda 80 mg sprašenog kalijum-karbonata i 0,2 mL dijod-butana. Reakcioni rastvor se meša preko noći pri sobnoj temperaturi. Posle ugušćavanja pri temperaturi 40 °C na rotacionom uparivaču sa uljnom pumpom za vakuum, vrši se prečišćavanje ostatka kroz Si02patronu (n-heptan; n-heptan / etil-acetat 4:1). Produkt se dobija u obliku ulja.
C28H28F2 JNO3 ( 591) MS (ESI): M<+>- 18
Primer XXV
l-(4-fluor-fenil)-3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]- 4-(4-{4-[metil- (2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksil) - amino]- butoksi} -fenil)-azetidin-2-on (56)
U 5 mL absolutnog dimetil-formamida rastvori se 100 mg jedinjenja l-(4-fluor-fenil)-3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]- 4-[4-(4-jod-butoksi) -fenil]-azetidin-2-on. Onda se doda 132 mg 6-metilamino-heksan-l,2,3,4,5-pentanola i reakcioni rastvor se meša tokom 2 h pri temperaturi 50 °C. Posle ugušćivanja pri temperaturi 40 °C na rotacionom uparivaču sa uljnom pumpom za vakuum, ostatak se prečišćava primenom preparativne HPLC. Produkat (89 mg) dobija se u obliku ulja. C35H44F2N2Og ( 658) MS (ESI): M<+>l-(4-fluor-fenil)-3-[3- (4-fluor-fenil)-3- hidroksi-propil]- 4-[4-(5-jod-pentiloksi)-fenil]-azetidin-2-on (57)
U 10 mL absolutnog dimetil-formamida rastvori se 150 mg jedinjenja l-(4-fluor-fenil)-3- [3- (4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]-4- (4-hidroksi-fenil)-azetidin-2-on. Onda se doda 120 mg sprašenog kalijum-karbonata i 0,33 mL dijod-pentana. Reakcioni rastvor se meša preko noći pri sobnoj temperaturi. Posle ugušćivanja pri temperaturi 40 °C na rotacionom uparivaču sa uljnom pumpom za vakuum, vrši se prečišćavanje ostatka kroz Si02patronu (n-heptan; n-heptan / etil-acetat 4 : 1). Produkt se dobija u obliku ulja.
C29H30F2 JNO3 ( 605) MS (ESI): M<+>-18
Primer XXVI
l-(4-fluor-fenil)-3-[3-(4-fluor-fenil)-3- hidroksi-propil]- 4-(4-{5-[metil- (2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksil)- amino]- pentiloksi}- fenil)-azetidin-2-on (58)
U 5 mL absolutnog dimetil-formamida rastvori se 170 mg jedinjenja l-(4-fluor-fenil)-3-[3- (4-fluor-fenil)-3- hidroksi-propil]-4-[4- (5-jod-pentiloksi)- fenil]-azetidin-2-on. Onda se doda 220 mg 6-metilamino-heksan-l,2,3,4,5,-pentanola i reakcioni rastvor se meša tokom 2 h pri temperaturi 50 °C. Posle ugušćivanja pri temperaturi 40 °C na rotacionom uparivaču sa uljnom pumpom za vakuum, ostatak se prečišćava primenom preparativne HPLC. Produkat se dobija u obliku ulja. C36H46F2N208( 672) MS (ESI): M<+>l-(4-fluor-fenil)-3-[3- (4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]- 4-[4- (6-jod-heksiloksi)-fenil]-azetidin-2-on (59)
U lOmL absolutnog dimetil-formamida rastvori se 100 mg jedinjenja l-(4-fluor-fenil)-3-[3- (4-fluor-fenil)-3-hidroksi- propil]- 4-(4-hidroksi-fenil)-azetidin-2-on. Onda se doda 80 mg sprašenog kalijum-karbonata i 0,25 mL dijod-heksana. Reakcioni rastvor se meša preko noći pri sobnoj temperaturi. Posle ugušćavanja pri temperaturi 40 °C na rotacionom uparivaču sa uljnom pumpom za vakuum, vrši se prečišćavanje ostatka kroz Si02patronu (n-heptan; n-heptan / etil-acetat 4 : 1). Produkt se dobija u obliku ulja.
C3oH32F2 JN03 ( 619) MS (ESI): M<+>- 18
Primer XXVII
l-(4-fluor-fenil)-3-[3-(4 -fluor-fenil)-3- hidroksi-propil]- 4-(4-{6-[metil- (2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksil)-amino]- heksiloksi}- fenil)-azetidin-2-on (60)
U 10 mL absolutnog dimetil-formamida rastvori se 136 mg jedinjenja 1-(4-fluor-fenil)-3-[3-(4-fluor-fenil)-3- hidroksi-propil]- 4-[4- (6-jod-heksiloksi)- fenil]-azetidin-2-on. Onda se doda 172 mg 6-metilamino-heksan-l,2,3,4,5,-pentanoIa i reakcioni rastvor se meša tokom 2,5 h pri temperaturi 50 °C. Posle ugušćivanja pri temperaturi 40 °C na rotacionom uparivaču sa uljnom pumpom za vakuum, ostatak se prečišćava primenom preparativne HPLC. Produkt se dobija u obliku ulja.
C37H48F2N208( 686) MS (ESI): M+
l-(4-fluor-fenil)-3-[3- (4-fluor-fenil)-3-hidroksi- propil]- 4-[4- (8-jod-oktiloksi)-fenil]-azetidin-2-on (61)
U 10 mL absolutnog dimetil-formamida rastvori se 150 mg jedinjenja l-(4-fluor-fenil)-3-[3- (4-fluor-fenil)-3-hidroksi- propil]- 4-(4-hidroksi-fenil)-azetidin-2-on. Onda se doda 120 mg sprašenog kalij um-karbonata i 0,44 mL dijod-oktana. Reakcioni rastvor se meša preko noći pri sobnoj temperaturi. Posle ugušćivanja pri temperaturi 40 °C na rotacionom uparivaču sa uljnom vakuum-pumpom, vrši se prečišćavanje ostatka kroz Si02patronu (n-heptan; n-heptan / etil-acetat 4 : 1). Produkt se dobija u obliku ulja.
C32H36F2 JNO3 ( 647) MS (ESI): M<+>- 18
Primer XXVIII
l-(4-fluor-fenil)-3-[3- (4-fluor-fenil)-3- hidroksi-propil]- 4-(4-{8- [metil-(2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksil)- amino]- oktiloksi}- fenil)-azetidin-2-on (62)
u 3 mL absolutnog dimetil-formamida rastvori se 150 mg jedinjenja l-(4-fluor-fenil)-3-[3-(4-fluor-fenil)-3- hidroksi-propil]- 4-[4- (8-jod-oktiloksi)- fenil]-azetidin-2-on. Onda se doda 180 mg 6-metilamino-heksan-l,2,3,4,5,-pentanola i reakcioni rastvor se meša
tokom 2 h pri temperaturi 50 °C. Posle ugušćivanja pri temperaturi 40 °C na rotacionom uparivaču sa uljnom pumpom za vakuum, prečišćava se ostatak primenom preparativne HPLC. Produkat se dobija u obliku ulja. C39H52F2N2Og ( 714 ) MS (ESI): M<+>1 -(4-fluor-fenil)-3-[3- (4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]- 4-[4- (lO-jod-deciloksi)-fenil]-azetidin-2-on (63)
U 10 mL absolutnog dimetil-formamida rastvori se 150 mg jedinjenja 1-(4-fluor-fenil)-3-[3- (4-fluor-fenil)-3-hidroksi- propil]- 4-(4-hidroksi-fenil)-azetidin-2-on. Onda se doda 120 mg sprašenog kalijum-karbonata i 865 mg dijod-dekana. Reakcioni rastvor se meša preko noći pri sobnoj temperaturi. Posle ugušćavanja pri temperaturi 40 °C na rotacionom uparivaču sa uljnom vakuum-pumpom, vrši se prečišćavanje ostatka kroz Si02patronu (n-heptan; n-heptan / etil-acetat 4:1). Produkt se dobija u obliku ulja.
C34H4oF2 JNO3 ( 675) MS (ESI): M<+>- 18
Primer XXIX
l-(4-fluor-fenil)-3-[3-(4 -fluor-fenil)-3- hidroksi-propil]- 4-(4-{ 10-[metil-(2,3,4,5,6-pentahiđroksi-heksil)- amino]- deciloksi}-fenil)-azetidin-2-on (64)
U 5 mL absolutnog dimetil-formamida rastvori se 170 mg jedinjenja l-(4-fluor-fenil)-3-[3- (4-fluor-fenil)-3- hidroksi-propil]- 4-[4- (10-jod-deciloksi)- fenil]-azetidin-2-on. Onda se doda 200 mg 6-metilamino-heksan-l,2,3,4,5,-pentanola i reakcioni rastvor se meša tokom 2 h pri temperaturi 50 °C. Posle ugušćivanja pri temperaturi 40 °C na rotacionom uparivaču sa uljnom vakuum-pumpom, ostatak se prečišćava primenom preparativne HPLC. Produkt se dobija u obliku ulja.
C4iH56F2N20g ( 742) MS (ESI): M<+>
l-(4-fluor-fenil)-3-[3- (4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]- 4-(4-{2-[2- (2-jod-etoksi)-etoksi]- etoksi}- fenil)-azetidin-2-on (65)
U 10 mL absolutnog dimetil-formamida rastvori se 150 mg jedinjenja 1-(4-fluor-fenil)-3-[3- (4-fluor-fenil)-3-hidroksi- propil]- 4-(4-hidroksi-fenil)-azetidin-2-on. Onda se doda 120 mg sprašenog kalijum-karbonata i 0,4 mL 1,2-bis(dijod-etoksi)etana. Reakcioni rastvor se meša preko noći pri sobnoj temperaturi. Posle ugušćavanja pri temperaturi 40 °C na rotacionom uparivaču sa uljnom pumpom za vakuum vrši se prečišćavanje ostatka kroz Si02patronu (n-heptan; n-heptan / etil-acetat 4:1). Produkt se dobija u obliku ulja. C30H32F2 JNO5 (651) MS (ESI): M<+>- 18
Primer XXX
l-(4-fluor-fenil)-3- [3-(4 -fluor-fenil)-3- hidroksi-propil]- 4 -{4-[2-(2-{2-[metil-(2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksil)- amino]- etoksi}- etoksi)- etoksi]- fenil}-azetidin-2-on
(66)
U 5 mL absolutnog dimetil-formamida rastvori se 230 mg jedinjenja 1-(4-fluor-fenil)-3-[3-(4-fluor-fenil)-3- hidroksi-propil]-4-(4-{2-[2- (2-jod-etoksi)- etoksi]- etoksi}- fenil)-azetidin-2-on. Onda se doda 280 mg 6-metilamino-heksan-l,2,3,4,5,-pentanola i reakcioni rastvor se meša tokom 2 h pri temperaturi 50 °C. Posle ugušćivanja pri temperaturi 40 °C na rotacionom uparivaču sa uljnom vakuum-pumpom ostatak se prečišćava primenom preparativne HPLC. Produkt se dobija u obliku ulja. C37H48F2N2Oio ( 718) MS (ESI): M<+>
5-heksilenska kiselina-metil-(2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksil)-amid (67)
U 3 mL absolutnog metilen-dihlorida rastvori se 1,11 g 5-heksiIenske kiseline. Onda se ukapa 1,4 mL tionil-hlorida. Pri sobnoj temperaturi se meša tokom 3 h i potom se ugusti na rotacionom uparivaču. Napravi se suspenzija od 1,09 g 6-metilamino-heksan-1,2,3,4,5-pentanola u 5 mL absolutnog metilen-dihlorida. Posle ukapavanja hlorida 5-heksilenske kiseline, koji je rastvoren u 3 mL absolutnog metilen-dihlorida, meša se tokom 4 sata pri sobnoj temperaturi. Nastali talog se filtriranjem odvoji od reakcionog produkta, filtrat se ugusti na rotacionom uparivaču i sirovi produkt, koji je u obliku ulja, dalje se koristi bez naknadnog prečišćavanja. C13H25NO6(291) MS (ESI): M<+>
6-{4-[3-[3-(t.butil-dimetil-silaniloksi)-3- (4-fluor-fenil)- propil]-1-(4-fluor- fenil)-4-okso-azetidin-2-il]- fenil}-5-heksilenska kiselina -metil-(2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksil)-amid (68)
U 300 pL trietilamina nalazi se 110 mg jedinjenja 4-(4-brom-fenil)- 3-[3-(t.butil-dimetil-silaniloksi)-3- (4-fluor-fenil)- propil]-1-(4-fluor- fenil)-azetidin-2-on i 136 mg 5-heksilenska kiselina -metil- (2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksil)-amida u atmosferi argona u jednoj ižarenoj zatvorenoj cevčici. Posle dodavanja 6 mg paladijum-acetata i 14 mg trifenilfosfina meša se tokom 4 h pri temperaturi 100 °C. Reakciona smeša se tada ubaci u dihlor-metan, filtrira i na rotacionom uparivaču se ugusti. Prečišćavanje ostatka kroz Si02-patronu (dihlor-metan/ metanol 20 :1 - 5 : 1) daje produkt. C43H58F2N20gSi (796).
Primer XXXI
6-(4-{ 1-(4-fluor-fenil)-3- [3-(4-fluor-fenil)-3- hidroksi-propil]- 4- okso-azetidin-2-il}-fenil)-5-heksilenska kiselina -metil-(2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksil)-amid (69)
U 6 mL metanola rastvori se 70 mg jedinjenja 6-{4-[3-[3-(t.-butil-dimetil-silaniloksi)-3-(4-fluor-fenil)- propil]-1-(4-fluor- fenil)-4-okso-azetidin-2-il]-fenil}- 5-heksilenska kiselina -metil-(2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksil)-amid. Onda se doda 0,1 N HCl(aq) i pri sobnoj temperaturi se meša preko noći. Zatim se neutrališe sa rastvorom 1 N natijum-hidroksida i na rotacionom uparivaču se ugusti. Ostatak se izmeša sa dihlor-metanom, filtrira i filtrat se ugusti na rotacionom uparivaču. Produkt se dobija posle prečišćavanja primenom preparativne HPLC:
C3iH44F2N2Og ( 682) MS (ESI): M<+>- 18.
Primer XXXII
2- {[4-(4-{l-(4-lfuor-fenil)-3- [3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]- 4- okso-azetidin-2-il}- fenoksi)- butil]-metil-amino}-etan-sulfonska kiselina ( 70)
U 3 mL metanola rastvori se 64,5 mg jedinjenja 1-(4-fluor-fenil)-3- [3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]- 4-[4- (4-jod-butoksi)- fenil]-azetidin-2-on. Onda se dodaju 60,7 mg 2-metilamino-etan-sulfonske kiseline rastvorene u 1 mL vode i 30,4 mg kalijum-karbonata. Reakcioni rastvor se meša tokom 8 h pri temperaturi 50 °C. Posle ugušćivanja pri temperaturi 40 °C na rotacionom uparivaču propusti se ostatak kroz patronu sa reverznom fazom (metanol). Dobiveni sirovi produkt rastvori se u toplom metanolu. Talog, koji nastaje pri hlađenju, se odvoji filtriranjem. Filtrat se ugusti na rotacionom uparivaču. Produkt se dobija u obliku ulja. C31H36F2N2O6S ( 602) MS (ESI): M<+>-18.
Primer XXXIII
Sirćetna kiselina l-(4-fluor-fenil)-3- [1-(4-fluor-fenil)- 2- okso-4-(4-sulfookso-fenil)-azetidin-3-il]-propil estar (71)
120 mg (0,27 mmol) jedinjenja sirćetna kiselina l-(4-fluor-fenil)-3-[l-(4-fluor-fenil)- 2-(4-hidroksi-fenil)-4- okso- azetidin-3-il]-propil estar se rastvori u 3 mL piridina i doda se 200 mg Me3NS03-kompleksa (Aldrich). Suspenzija se meša tokom 30 h pri sobnoj temperaturi. Onda se razblaži sa 5 mL smeše metilen-hlorid/ metanol / konc. Amonijak ( 30/5/1) i sa istom smešom kao efluentom prečisti primenom flash-hromatografije. Dobija se produkt u obliku amorfne čvrste supstance. C26H23F2N07S ( 531,54) MS (ESI): M<+>= 532,2.
Primer XXXIV
Sumporna kiselina mono-(4-{ 1 -(4-fluor-fenil)-3- [3-(4-fluor-fenil)-3- hidroksi-propil]-4-okso- azetidin-2-il} -fenil) estar (72) 75 mg (0,14 mmol) jedinjenja sirćetna kiselina 1 -(4-fluor-fenil)-3- [1-(4-fluor-fenil)-2-okso- 4-(4- sulfookso-fenil)-azetidin-3-il]-propil estar se rastvori u 2 mL metanola i doda se 0,3 mL 1 N NaOMe/MeOH. Posle 2 sata na sobnoj temperaturi neutrališe se sa metanolnim rastvorom hlorovodonične kiseline i ugusti se. Ostatak se prečisti primenom Flash-hromatografije. Dobija se produkt u obliku amorfne čvrste supstance. C24H2iF2N06S ( 489,50) MS (ESI): M<+>= 490,2.
Primer XXXV
Sirćetna kiselina- 2,3,4,5-tetraacetooksi-l-{3-[3-[3- (4-fluor-fenil)-3- hidroksi- propil]-2-(4-metoksi-fenil)- 4-okso-azetidin-l-il]- benzilkarbamoil}-pentiI estar (73)
112 mg (0,24 mmol) jedinjenja l-(4-aminometil-fenil)-3 -[3- (4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]-4-(4-metoksi- fenil)- azetidin-2-on se rastvori u 5 mL metilen-hlorida i 0,5 mL trietilamina. Pri temperaturi 0 °C doda se 0,5 g jedinjenja sirćetna kiselina-2,3,4,-triacetooksi-l-(acetoksi-hlorokarbonil-metil)-butil estar i pusti se da se zagreje do sobne temperature. Posle 30 minuta razblaži se sa etil-acetatom i onda filtrira preko silika gela. Rastvarač se udalji destilacijom i ostatak se prečisti primenom Flash-hromatografije.
Dobija se produkt u obliku amorfne čvrste supstance: C42H47FN2O14( 822,84) MS (ESI): M+ = 823,3.
Primer XXXVI
2,3,4,5,6-pentahidroksi-valerijanska kiselina 3-[3- [3- (4-fiuor-fenil)-3- hidroksi-propil]-2-(4-metoksi- fenil)- 4- okso-azetidin-1 -il]- benzilamid (74)
90 mg (109 pmol) jedinejnja sirćetnakiselina-2,3,4,5-tetraacetooksi-l-{3-[3-[3-(4-fluor-fenil)-3- hidroksi- propil]-2-(4-metoksi-fenil)- 4-okso-azetidin-l-il]- benzilkarbamoil}-pentil estar rastvori se u 7 mL metanola i doda se 0,5 mL 1 N NaOMe/MeOH. Posle 2 sata na sobnoj temperaturi neutrališe se sa metanolnim rastvorom hlorovodonične kiseline i ugusti se. Ostatak se prečisti primenom Flash-hromatografije. Dobija se produkt u obliku amorfne čvrste supstance.
C32H37FN2O9( 612,66) MS (ESI): M<+>= 613,2
Primer XXXVII.
6-(4-{3-[l- (4-fluor-fenil)-2- (4-metoksi-fenil)- 4-okso-azetidin-3-il ]-l- hidroksi-propil}- fenil)-5-heksilenska kiselina -metil-(2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksil)-amid (75)
Jedinjenje iz primera XXXVII sintetizuje se od 200 mg 5-heksilenska kiselina -metil-(2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksil) -amida i 72 mg jedinjenja 3-[3-(4-brom-fenil)-3-hidroksi-propil]-l-(4-fluor-fenil)-4-(metoksi-fenil)- azetidin-2-on analogno sintezi jedinjenja iz primera XXXI. Dobija se produkt u obliku amorfne čvste supstance.
Dejstvo jedinjenja formule I, koja su definisana prema ovom pronalasku, ispitano je primenom metoda čiji opis sledi:
Uticai na absorpciju holesterola + izlučivanje 3H- tauroholne kiseline
na osnovu fekalnih izlučevina kod miševa , pacova i hrčkova
NMRI-miševi, Wistar-pacovi, ili zlatni sirijski hrčkovi ( u grupi od n = 4 - 5) držani su u uslovima standardne dijete (altromin, položaj (usta)) u kavezu za razmenu materija. Po podne uoči davanja radioaktivnog markera (<I4>C-holesterol) ostavljene su životinje da gladuju i da se adaptiraju na rešetke.
Dodatno su životinje 24 sata pre peroralne aplikacije testirajućeg obroka (<14>C-holesterol u Intralipid® 20, Pharmacia-Upjohn) markirane sa<3>H-TCA (taurožučna kiselina)
(naprimer l pCI/ mišu do 5 pCi/ pacovu).
Test absorpcije holesterola: 0,25 mL /mišu Intralipid® 20 (Pharmacia- Upjohn)
(Dodato 0,25 pCi l4C-holesterola u 0,1 mg holesterola) daje se peroralno pomoću sonde.
Supstance koje se testiraju stavljane su odvojeno u 0,5 % /metilceluloza (Sigma) 15% Solutol (BASF, Ludwigshafen) ili u pogodno sredstvo za rastvaranje.
Zapremina supstance koja se testira iznosi pri doziranju 0,5 mL / mišu. Ispitivana supstanca se dozira neposredno pre testirajućeg obroka (Intralipid sa<I4>C-holesterol-markerom) (test za ispitivanje absorpcije holesterola).
Izmet se sakupljaa tokom 24 h: fekalna eliminacija,<4>C-holesterola i<3>H tauroholne kiseline (TCA) se ispituje posle 24 sata.
Izvade se jetre, homogenizuju i odgovarajući deo se sagori u uređaju za sagorevanje (Model 307, Pakard) kako bi se odredila količina vezanog / resorbovanog14C-holesterola.
Obrada rezultata:
Uzorci izmeta:
Odrediti ukupnu masu, sa vodom dopuniti do određene zapremine, onda homogenizovati, određenu zapreminu homogenizata osušiti i sagoreti u uređaju za sagorevanje (Model 307, Packard za sagorevanje radioaktivno markiranih uzoraka). Količina radioaktivnog<3>H- H2O i<l4>C- C02izračunava se u odnosu na izlučenu količinu<3>H -tauroholne kiseline odnosno<14>C -holesterola (tehnika Dual-izotopa). Vrednosti ED200interpolisane su iz jedne krive koja pokazuje zavisnost doza-dejstvo, i predstavljaju one doze, koje udvostručavaju izlučivanje tauroholne kiseline odnosno holesterola, u odnosu na kontrolnu grupu koja se obrađuje tokom istog perioda vremena.
Uzorci jetre:
Količina<14>C-holesterola koja je vezana u jetri obračunava se u odnosu na primenjenu dozu. Vrednosti ED50interpoliraju se iz krive zavisnosti doza-dejstvo, i predstavljaju one doze, koje vezivanje<l4>C-holesterola u jetri smanjuju na polovinu (50 %) u odnosu na kontrolnu grupu. Sledeće vrednosti ED50obeležavaju aktivnost jedinjenja formule I, koja su definisana ovim pronalaskom
Vrednosti prikazane u tabeli pokazuju, da jedinjenja formule I poseduju vrlo dobru aktivnost za smanjivanje sadržaja holesterola.
Mogućnostresorpcije:
Mogućnost resorpcije jedinjenja formule 1 ispitina je modelom Caco-ćelija (A.R. Hilgers et al., Caco-2 cell monolavers as a model for drug transport across the intestinal mucosa, Pharm. Res. 1990, 7, 902).
Iz podataka merenja može se sagledati, da jedinjenja formule I, koja su definisana ovim pronalaskom, u odnosu na jedinjenja opisana na sadašnjem tehničkom nivou (referentna struktura) pokazuju znatno manju resorpciju:
Referentna struktura:
Ezetimib

Claims (12)

1. Jedinjenja formule I, naznačena time, što R1, R3 nezavisno j edan od drugog su (CH2)o-1 -NH-(C=0)o-1 -(Co -C25)- alkilen-(C=0)o-i-N(R7)o-r (LAG), pri tome jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka mogu da budu zamenjeni atomima kiseonika, H, F, Cl, Br, J, CF3, N02, CN, COOH, COO(C,-C6)alkil, CONH2, CONH(C,-C6)alkil, CON[(Ci-C6)alkil]2, (Ci-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, 0-(CrC6)-alkil, pri tome u alkilnim ostacima jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu zamenjeni atomom fluora; SO2-NH2, S02NH(C,-C6)-alkil, S02N[(C,-C6)-alkil]2, S-(CrC6)-alkil, S-(CH2)n-fenil, SO-(Ci-C6)-alkil, SO-(CH2)„-fenil, S02-(C,-C6)-alkil, S02-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6 i fenilni ostatak može da bude do dva puta supstituisan sa F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3,0-(Ci-C6)-alkil, (C,-C6)-alkil, NH2; NH2, NH-(CrC6)-alkil, N((C,-C6)-alkil)2, NH(Ci-C7)-acil, fenil, 0-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6, pri čemu fenilni prsten može da bude supstituisan jednom do tri puta sa F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(C,-C6)-alkil, (C,-C6)-alkil, NH2, NH(C,-C6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CONH2; R2, R4, R5, R6 nezavisno jedan od drugog su (CH2)0-i- NH-(C=O)0-i-(C3-C25)-alkilen-(C=0)o-i-N(R7)o-i- (LAG), pri tome jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka mogu da budu zamenjeni atomima kiseonika, H, F, Cl, Br, J, CF3, N02, CN, COOH, COO(Ci-C6)alkil, CONH2, CONH(C,-C6)alkil, CON[(C,-C6)alkil]2, (Ci-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, 0-(CrC6)-alkil, pri tome u alkilnim ostacima jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu zamenjeni atomom fluora; SO2-NH2, S02NH(Ci-C6)-alkil, S02N[(C1-C6)-alkil]2, S-(C,-C6)-alkil, S-(CH2)„-fenil, SO-(CrC6)-alkil, SO-(CH2)„-fenil, S02-(Cj-C6)-alkil, S02-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6 i fenilni ostatak može da bude do dva puta supstituisan sa F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3,0-(d-C6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2; NH2, NH-(d-C6)-alkil, N((C,-C5)-alkil)2, NH(C,-C7)-acil, fenil, 0-(CH2)„-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6, pri čemu fenilni prsten može da bude supstituisan jednom do tri puta sa F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (Ci-C6)-alkil, NH2, NH(C,-C6)-alkil, N((C,-C6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(Ci-C6)-alkil, CONH2; R7je H,CH3; (LAG) ostatak šećera, pri čemu jedan od ostataka Rl ili R3 ima značenje -(CH2)o-i-NH-(C=0)o-i- (C0-C25)-alkiIen-(C=0)o-i-N(R7)o-i- (LAG), pri tome jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka mogu da budu zamenjeni atomima kiseonika, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Lek, naznačeni time, što sadrži jedno ili više jedinjenja prema zahtevu 1.
3. Lek, naznačeni time, što sadrži jedno ili više jedinjenja prema zahtevu 1 i najmanje jednu od drugih aktivnh supstanci.
4 Lek prema zahtevu 3, naznačen time, što kao drugu aktivnu supstancu sadrži jedno ili više jedinjenja, koja normalizuju metabolizam lipida.
5. Lek d prema zahtevima 3 ili 4, naznačen time, što kao drugu aktivnu supstancu sadrži jednu ili više antidiabetičkih supstanci, hipoglikemijskih aktivnih supstanci, inhibitora HMGCoA-reduktaze, inhibitora resorpcije holesterola, PPAR gama agonista, PPAR alfa agonista, PPAR alfa / gama agonista, fibrata, MTP-inhibitora, inhibitora reresorpcije žučne kiseline, CETP - inhibitora, polimernih adsorbenata žučne kiseline, LDL - receptorskih induktora, ACAT -inhibitora, antioksidanata, inhibitora lipoprotein - lipaze, inhibitora ATP -citrat- liaze, inhibitora sintetaze skvalena, antagonista lipoproteina, inhibitora lipaze, insulina, sulfonil- karbamida, biguanida, meglitinida, tiazolidindiona, inhibitora a-glukozidaze, aktivnih supstanci koje deluju na ATP-zavisan kalijumov kanal beta ćelija, CART - agonista, NPY - agonista, MC4- agonista, Orexin-agonista, H3- agonista, TNF- agonista, CRF- agonista, CRF BP- antagonista, Urocortin-agonista,fR-agonista, MSH (melanocite - stimulirajući -hormon) - agonista, CCK-agonista, inhibitora ponovnog vezivanja serotonina, smeše serotonin- i noradrenostimulizatorskih jedinjenja, 5HT- agonista, bombezin- agonista, galanin - antagonista, hormona rasta, jedinjenja oslobođena hormonom rasta, TRH - agonista, 2-ili 3- modulatora koji razgrađuju protein, leptin - agonista, DA - agonista (Bromocriptin, Doprexin), lipaze / amilaze - inhibitora, PPAR - modulatora, RXR- modulatora ili TR-/?-agonista ili amfetamina.
6. Lek prema zahtevu 5, naznačen time, što kao inhibitor HMGCoA -reduktazc sadrži simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin ili rosuvastatin.
7. Jedinjenje prema zahtevu 1, za upotrebu kao lek za lečenje poremećaja u metabolizmu lipida.
8. Postupak za proizvodnju leka koji sadrži jedno ili više jedinjenja prema zahtevu 1, naznačen time, što se aktivna supstanca pomeša sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i ova smeša oblikuje u oblik pogodan za administraciju.
9. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1 za proizvodnju leka za lečenje hiperlipidemije.
10. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1 za proizvodnju leka za snižavanje nivoa holesterola u krvi.
11. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1 za proizvodnju leka za lečenje arteriosklerotičnih pojava.
12.Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1 za proizvodnju leka za lečenje rezistencije na insulin.
YUP-454/03A 2000-12-21 2001-12-11 Novi 1,2-difenil-azetidinoni, postupak za njihovu proizvodnju, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primena za lečenje poremećaja u metabolizmu lipida RS50864B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10064398A DE10064398A1 (de) 2000-12-21 2000-12-21 Neue Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE2001152981 DE10152981A1 (de) 2001-10-26 2001-10-26 Neue Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU45403A YU45403A (sh) 2006-05-25
RS50864B true RS50864B (sr) 2010-08-31

Family

ID=26008042

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-454/03A RS50864B (sr) 2000-12-21 2001-12-11 Novi 1,2-difenil-azetidinoni, postupak za njihovu proizvodnju, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primena za lečenje poremećaja u metabolizmu lipida

Country Status (28)

Country Link
US (5) US6992067B2 (sr)
EP (1) EP1345895B1 (sr)
JP (1) JP4605990B2 (sr)
KR (1) KR100833089B1 (sr)
CN (1) CN1217927C (sr)
AR (1) AR034010A1 (sr)
AT (1) ATE349425T1 (sr)
AU (2) AU1609702A (sr)
BR (1) BR0116325A (sr)
CA (1) CA2431983C (sr)
CY (1) CY1106383T1 (sr)
CZ (1) CZ20031732A3 (sr)
DE (1) DE50111751D1 (sr)
DK (1) DK1345895T3 (sr)
EE (1) EE200300236A (sr)
ES (1) ES2277890T3 (sr)
HR (1) HRP20030498A2 (sr)
HU (1) HUP0401081A3 (sr)
IL (2) IL156550A0 (sr)
MX (1) MXPA03005155A (sr)
NO (1) NO325496B1 (sr)
NZ (1) NZ526593A (sr)
PL (1) PL362379A1 (sr)
PT (1) PT1345895E (sr)
RS (1) RS50864B (sr)
SK (1) SK7822003A3 (sr)
TW (1) TWI293626B (sr)
WO (1) WO2002050027A1 (sr)

Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6584357B1 (en) * 2000-10-17 2003-06-24 Sony Corporation Method and system for forming an acoustic signal from neural timing difference data
US6982251B2 (en) 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
HRP20030498A2 (en) * 2000-12-21 2005-04-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Novel 1,2-diphenzylazetidinones, method for producing the same, medicaments containing said compounds, and the use thereof for treating disorders of the lipid metabolism
PT1385548E (pt) * 2001-01-26 2007-08-24 Schering Corp Combinações de um inibidor ou de inibidores de absorção de esteróis com agente (s) para o tratamento de doenças vasculares
IL156445A0 (en) * 2001-01-26 2004-01-04 Schering Corp Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
WO2002058733A2 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Schering Corporation Combinations of bile acid sequestrant(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
WO2002058685A2 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Schering Corporation Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
US7071181B2 (en) 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
AR035533A1 (es) 2001-01-26 2004-06-02 Schering Corp Uso de por lo menos un inhibidor de la absorcion de los esteroles o sus sales, solvatos, prodrogas farmaceuticamente aceptables o mezclas de los mismos para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de la sitosterolemia, composiciones farmaceuticas, el uso de dichas composiciones para la
SK9502003A3 (en) * 2001-01-26 2003-12-02 Schering Corp Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with blood modifier(s) for treating vascular conditions
EE05453B1 (et) 2001-03-28 2011-08-15 Schering Corporation Protsess asetidinoonvahehendite valmistamiseks
US7053080B2 (en) 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
US7056906B2 (en) 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
US20030119808A1 (en) * 2001-09-21 2003-06-26 Schering Corporation Methods of treating or preventing cardiovascular conditions while preventing or minimizing muscular degeneration side effects
MXPA04002573A (es) 2001-09-21 2004-06-18 Schering Corp Tratamiento de xantoma con derivados de azetidinona como inhibidores de la absorcion de esterol.
US20030204096A1 (en) * 2002-03-25 2003-10-30 Schering Corporation Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds
DE10227507A1 (de) * 2002-06-19 2004-01-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kationisch substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US7176193B2 (en) 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US7176194B2 (en) 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Ring-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
DE10227508A1 (de) * 2002-06-19 2004-01-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Säuregruppen-substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US7671047B2 (en) 2002-06-19 2010-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
GB0215579D0 (en) * 2002-07-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2004043457A1 (en) 2002-11-06 2004-05-27 Schering Corporation Cholesterol absorptions inhibitors for the treatment of autoimmune disorders
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308351A1 (de) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
EP1601668B1 (en) 2003-03-07 2008-08-27 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
JP2006519869A (ja) 2003-03-07 2006-08-31 シェーリング　コーポレイション 置換アゼチジノン化合物、置換アゼチジノン化合物を調製するためのプロセス、それらの処方物および使用
CA2517572C (en) 2003-03-07 2011-12-13 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
US7459442B2 (en) 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
DE10314610A1 (de) 2003-04-01 2004-11-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
EP1682117A1 (en) * 2003-10-30 2006-07-26 Merck & Co., Inc. 2-azetidinones as anti-hypercholesterolemic agents
EP1918000A2 (en) 2003-11-05 2008-05-07 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
AU2004288822A1 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Microbia, Inc. 4-Biarylyl-1-phenylazetidin-2-ones
SI1682499T1 (sl) * 2003-11-10 2008-02-29 Microbia Inc 4-biarilil-1-fenilazetidin-2-oni
CN1882327A (zh) 2003-11-19 2006-12-20 症变治疗公司 含磷的新的拟甲状腺素药
EP1699759B1 (en) 2003-12-23 2010-10-20 AstraZeneca AB Diphenylazetidinone derivates possessing cholesterol absorption inhibitory activity
CN100471835C (zh) * 2003-12-23 2009-03-25 默克公司 抗高胆固醇血症化合物
US7241787B2 (en) 2004-01-25 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments
EP1586573B1 (en) 2004-04-01 2007-02-07 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
TW200611896A (en) 2004-05-21 2006-04-16 Aventis Pharma Gmbh Process for preparing 1, 4-diphenylazetidinone derivatives
DOP2005000123A (es) * 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
WO2006039334A1 (en) * 2004-09-29 2006-04-13 Schering Corporation Combinations of substituted azetidonones and cb1 antagonists
CN101115726A (zh) 2004-12-03 2008-01-30 先灵公司 作为cb1拮抗剂的取代哌嗪
JP4890466B2 (ja) 2004-12-20 2012-03-07 シェーリング コーポレイション アゼチジノンの合成のためのプロセス
TW200726746A (en) * 2005-05-06 2007-07-16 Microbia Inc Processes for production of 4-biphenylylazetidin-2-ones
CA2608075A1 (en) * 2005-05-11 2006-11-16 Microbia, Inc. Processes for production of phenolic 4-biphenylylazetidin-2-ones
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
EA200702614A1 (ru) * 2005-05-25 2008-04-28 Майкробиа, Инк. Способы получения 4-(бифенилил)азетидин-2-оналкилфосфиновых кислот
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
EP1893222A4 (en) * 2005-06-15 2010-07-07 Merck Sharp & Dohme ANTI-HYPERCHOLESTERINAMIC COMPOUNDS
DE602006010870D1 (de) * 2005-06-20 2010-01-14 Schering Corp Als antagonisten von histamin h3 geeignete piperidinderivate
SA06270191B1 (ar) 2005-06-22 2010-03-29 استرازينيكا ايه بي مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم
TW200806623A (en) * 2005-10-05 2008-02-01 Merck & Co Inc Anti-hypercholesterolemic compounds
MX2008008340A (es) * 2005-12-21 2008-09-03 Schering Corp Tratamiento de enfermedad de higado graso no alcoholica usando agentes reductores de colesterol y/o antagonista/agonista inverso de receptor de histamina 3.
AR059021A1 (es) * 2006-01-18 2008-03-05 Schering Corp Moduladores de receptores cannabinoides
TW200811098A (en) 2006-04-27 2008-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2010500300A (ja) 2006-08-08 2010-01-07 サノフィ−アベンティス アリールアミノアリール−アルキル−置換イミダゾリジン−２，４−ジオン、それらの製造法、それらの化合物を含有する薬剤、およびそれらの使用
WO2008030382A1 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Schering Corporation Pharmaceutical combinations for lipid management and in the treatment of atherosclerosis and hepatic steatosis
WO2008033464A2 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Schering Corporation Azetidinone derivatives for the treatment of disorders of the lipid metabolism
US20080070890A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Burnett Duane A Spirocyclic Azetidinone Compounds and Methods of Use Thereof
AR062790A1 (es) * 2006-09-15 2008-12-03 Schering Corp Derivados de azetidina utiles en el tratamiento del dolor, diabetes y trastornos del metabolismo de los lipidos
CN101541805A (zh) 2006-09-15 2009-09-23 先灵公司 用于治疗疼痛和脂代射紊乱的氮杂环丁烷和氮杂环丁酮衍生物
EP2086324A2 (en) * 2006-11-02 2009-08-12 Merck & Co., Inc. Heterocyclyl-substituted anti-hypercholesterolemic compounds
US20100197564A1 (en) * 2007-04-19 2010-08-05 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
US20080319221A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-25 Bernd Junker Esters of Pentahydroxyhexylcarbamoyl Alkanoic Acids
DE102007029612A1 (de) 2007-06-27 2009-01-08 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Pentahydroxyhexylcarbamoylundekan- säurebenzylester
US20080319218A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-25 Andreas Haubrich Processes for Making and Using Benzyl Pentahydroxyhexylcarbamoylundecanoate
US8623873B2 (en) * 2007-06-28 2014-01-07 Intervet Inc. Substituted piperazines as CB1 antagonists
US20100286160A1 (en) * 2007-06-28 2010-11-11 Intervet Inc. Substituted piperazines as cb1 antagonists
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102007054497B3 (de) 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung
EP2242745A1 (de) * 2008-02-07 2010-10-27 Sanofi-Aventis Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2370399A4 (en) 2008-12-11 2013-05-22 Agency Science Tech & Res GLUCOSE-PEG CONJUGATES TO REDUCE GLUCOSE TRANSPORT INTO A CELL
WO2010075069A1 (en) 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
US20110245209A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
CA2754384A1 (en) 2009-03-06 2010-09-10 Lipideon Biotechnology Ag Pharmaceutical hypocholesterolemic compositions
EP2414529A2 (en) 2009-04-01 2012-02-08 Matrix Laboratories Ltd Enzymatic process for the preparation of (s)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy- 1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of ezetimibe and further conversion to ezetimibe
CN101993403B (zh) 2009-08-11 2012-07-11 浙江海正药业股份有限公司 氮杂环丁酮类化合物及医药应用
DE102010015123A1 (de) 2010-04-16 2011-10-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
WO2011140219A1 (en) 2010-05-04 2011-11-10 Codexis, Inc. Biocatalysts for ezetimibe synthesis
EP2575821B1 (en) 2010-05-26 2015-08-12 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
ES2372460B1 (es) * 2010-07-09 2012-11-16 Moehs Ibérica S.L. Nuevo método para la preparación de ezetimiba.
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
CN102219803B (zh) * 2011-04-20 2013-07-31 浙江大学 一种伊替米贝中间体的制备方法
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CN104023727B (zh) 2011-10-28 2017-04-05 鲁美纳医药公司 用于治疗小儿胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂
CA2852957C (en) 2011-10-28 2020-08-04 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of hypercholemia and cholestatic liver disease
CN102746249B (zh) * 2012-07-07 2013-12-25 山东诚创医药技术开发有限公司 一种依折麦布中间体的纯化精制方法
CN105228615A (zh) 2013-03-15 2016-01-06 鲁美纳医药公司 用于治疗巴雷特食管和胃食管返流疾病的胆汁酸再循环抑制剂
US20140275090A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease
CN104513187B (zh) * 2015-01-09 2017-05-31 安润医药科技（苏州）有限公司 依折麦布及其中间体的合成方法
PL3923943T3 (pl) 2019-02-12 2024-12-09 Mirum Pharmaceuticals, Inc. Zależna od genotypu i dawki odpowiedź na asbti u pacjentów z niedoborem pompy eksportu soli żółciowych
JP7574206B2 (ja) 2019-03-20 2024-10-28 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ステロール調節エレメント結合転写因子１（ｓｒｅｂｆ１）阻害剤による上昇した脂質レベルの治療
WO2020191163A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Treatment of increased lipid levels with sterol regulatory element binding protein cleavage-activating protein (scap) inhibitors
AU2024335101A1 (en) 2023-08-29 2026-02-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Treatment of muscle disorder with folliculin interacting protein 1 (fnip1) inhibitors and/or folliculin (flcn) inhibitors

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5631365A (en) * 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5656624A (en) * 1994-12-21 1997-08-12 Schering Corporation 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents
PT877750E (pt) * 1995-10-31 2002-09-30 Schering Corp 2-azetidinonas substituidas por acucar uteis como agentes hipocolesterolemiantes
US6225310B1 (en) 1996-01-17 2001-05-01 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
AU727775B2 (en) 1996-01-17 2000-12-21 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine and fused 1,4-thiazine derivatives, their preparation and use
NZ331813A (en) * 1996-03-11 2001-03-30 G Benzothiepine compounds having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US5739321A (en) * 1996-05-31 1998-04-14 Schering Corporation 3-hydroxy γ-lactone based enantionselective synthesis of azetidinones
IL128332A0 (en) 1996-08-30 2000-01-31 Novo Nordisk As GLP-1 derivatives
US6268343B1 (en) 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US5756470A (en) * 1996-10-29 1998-05-26 Schering Corporation Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
IL127296A (en) 1996-12-31 2003-01-12 Reddy Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL338013A1 (en) 1997-07-16 2000-09-25 Novo Nordisk As Derivatives of condensed 1,2,4-thiadiazine, their production and application
DE19825804C2 (de) * 1998-06-10 2000-08-24 Aventis Pharma Gmbh 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE19845405C2 (de) * 1998-10-02 2000-07-13 Aventis Pharma Gmbh Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung
DE19916108C1 (de) * 1999-04-09 2001-01-11 Aventis Pharma Gmbh Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
WO2000063703A1 (en) * 1999-04-16 2000-10-26 Schering Corporation Use of azetidinone compounds
WO2002008188A1 (en) 2000-07-25 2002-01-31 Merck & Co., Inc. N-substituted indoles useful in the treatment of diabetes
IL156552A0 (en) * 2000-12-21 2004-01-04 Aventis Pharma Gmbh Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use
HRP20030498A2 (en) 2000-12-21 2005-04-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Novel 1,2-diphenzylazetidinones, method for producing the same, medicaments containing said compounds, and the use thereof for treating disorders of the lipid metabolism
US7176193B2 (en) * 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US7671047B2 (en) * 2002-06-19 2010-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US7176194B2 (en) * 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Ring-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
DE10314610A1 (de) * 2003-04-01 2004-11-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
DE102004025072A1 (de) * 2004-05-21 2005-12-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Diphenyl-azetidinon-Derivaten
DE102005055726A1 (de) * 2005-11-23 2007-08-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Hydroxy-substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
EP1345895A1 (de) 2003-09-24
DK1345895T3 (da) 2007-05-07
CA2431983A1 (en) 2002-06-27
CZ20031732A3 (cs) 2003-09-17
HK1060120A1 (en) 2004-07-30
KR20030061460A (ko) 2003-07-18
SK7822003A3 (en) 2003-12-02
US20080281092A1 (en) 2008-11-13
DE50111751D1 (de) 2007-02-08
NO325496B1 (no) 2008-05-19
AR034010A1 (es) 2004-01-21
HRP20030498A2 (en) 2005-04-30
ES2277890T3 (es) 2007-08-01
WO2002050027A1 (de) 2002-06-27
US6992067B2 (en) 2006-01-31
YU45403A (sh) 2006-05-25
KR100833089B1 (ko) 2008-05-29
HUP0401081A3 (en) 2010-06-28
CN1483021A (zh) 2004-03-17
NZ526593A (en) 2005-02-25
AU2002216097B2 (en) 2006-09-07
IL156550A0 (en) 2004-01-04
NO20032734D0 (no) 2003-06-16
TWI293626B (en) 2008-02-21
US20020137689A1 (en) 2002-09-26
CA2431983C (en) 2010-06-08
BR0116325A (pt) 2003-10-14
AU1609702A (en) 2002-07-01
ATE349425T1 (de) 2007-01-15
CY1106383T1 (el) 2011-10-12
PL362379A1 (en) 2004-10-18
EP1345895B1 (de) 2006-12-27
US20070208179A1 (en) 2007-09-06
US20050267038A1 (en) 2005-12-01
JP2004516280A (ja) 2004-06-03
CN1217927C (zh) 2005-09-07
PT1345895E (pt) 2007-02-28
HUP0401081A2 (hu) 2004-09-28
EE200300236A (et) 2003-08-15
US20100160282A1 (en) 2010-06-24
US7674773B2 (en) 2010-03-09
US7488829B2 (en) 2009-02-10
US7576200B2 (en) 2009-08-18
MXPA03005155A (es) 2003-09-10
JP4605990B2 (ja) 2011-01-05
NO20032734L (no) 2003-08-18
IL156550A (en) 2009-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50864B (sr) Novi 1,2-difenil-azetidinoni, postupak za njihovu proizvodnju, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primena za lečenje poremećaja u metabolizmu lipida
AU2003242616B2 (en) Ring-substituted diphenyl azetidinones, method for the production thereof, medicaments containing said compounds, and use thereof
RU2315753C2 (ru) Катионозамещенные дифенилазетидиноны, способ их получения, лекарственные средства, содержащие эти соединения, и их применение
RS108404A (sr) Difenil-azetidinoni supstituisani kiselinskim grupama, postupak za njihovu proizvodnju, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primena
US7579339B2 (en) Ring-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
RU2286985C2 (ru) Новые 1,2-дифенилазетидиноны, их применение для лечения нарушений липидного обмена, лекарственное средство и способ его получения
DE10152981A1 (de) Neue Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
KR20050016583A (ko) 환 치환된 디페닐 아제티디논, 이의 제조방법, 이를함유하는 약제 및 이의 용도
NZ537303A (en) Cationically substituted diphenyl azetidinones, method for their production, medicaments containing said compounds and use thereof