CZ20031732A3 - 1,2-Difenylazetidinony a farmaceutické prostředky s jejich obsahem k léčení poruch metabolismu lipidů - Google Patents

Description

Předkládaný vynález se týká nových difenylazetidinonů a farmaceutických prostředků, které je obsahují.

Dosavadní stav techniky

Předkládaný vynález se týká substituovaných difenylazetidinonů, jejich fyziologicky přijatelných solí, jakož i jejich fyziologicky funkčních derivátů.

Difenylazetidinony (jako např. ezetimib), a rovněž tak jejich použití k ošetřování hyperlipidemie a také arteriosklerózy a hypercholesterolémie již bylo popsáno [viz Drugs of the Future 2000, 25(7): 679 až 685 a US 5,756,470].

Předkládaný vynález si klade za úlohu poskytnout k dispozici další sloučeniny, které vykazují terapeuticky využitelné hypolipidemické účinky. Úloha spočívá zejména v naleznutí nových sloučenin, které oproti sloučeninám popsaným v dosavadním stavu techniky vykazují velmi nízkou resorbovatelnost. Velmi nízkou resorbovatelností se míní střevní resorpce nižší než 10 %, výhodně nižší nebo rovná 5 %.

Nové sloučeniny mají vykazovat zejména nižší resorpci než ezetimib.

Při nižší resorpci vykazují farmaceutické účinné látky zpravidla výrazně méně vedlejších účinků.

• · · ·

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I

ve kterém

Rl, R2, R3, R4, R5, R6 znamenají nezávisle jeden na druhém skupinu alkylen-(LAG) obsahující 0 až 30 uhlíkových atomů v alkylenové části, přičemž jeden nebo více atomů uhlíku alkylenové skupiny může být nahrazeno skupinou -0-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C=C-,

-N(alkyl)- obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, -N(alkylfenyl)- obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části nebo -NH-;

atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF₃, NO2, CN, COOH, COO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu CONH2, CONH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, CON(alkyl)₂ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až atomů, alkynylovou skupinu obsahující atomů, O-alkylovou skupinu obsahující uhlíkových uhlíkových uhlíkových až 1 až • · • · · · • · • · · · atomů, přičemž mohou být v alkylových skupinách jeden, více nebo všechny atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru;

skupinu SO2-NH2/ SC>2NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, SO₂N(alkyl) ₂ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S-(CH₂)_n ^-f®nylovou skupinu, SO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, SO-(CH2)n^-fenylovou skupinu, S02~alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, SO₂- (CH₂) _n~fenylovou skupinu, přičemž může být n = 0 až 6 a fenylová skupina může být až dvakrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, CF₃, N0₂, CN, OCF₃, O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinou NH₂;

skupinu NH₂, NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, N(alkyl) ₂ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, NH-acylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, 0-(CH₂) n^-fenylovou skupinu, přičemž může být n = 0 až 6 a fenylová skupina může být jednou až třikrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, CF₃, N0₂, CN, OCF₃, O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinou NH₂, NH-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, N(alkyl) ₂ovou skupinou obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, skupinou SO2^_CH₃, COOH, COO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části nebo • · • · · · · · • · · · · · • · · · · • · n • · · skupinou CONH₂;

(LAG) znamená cukerný zbytek, dicukerný zbytek, tricukerný zbytek, tetracukerný zbytek; cukernou kyselinu, aminocukr;

aminokyselinový zbytek, oligopeptidový zbytek tvořený 2 až 9 aminokyselinami; trialkylammonium-alkylovou skupinu; skupinu -O-(SC>2)-OH;

přičemž vždy alespoň jeden ze substituentů Rl až R6 musí nabývat významu skupiny alkylen-(LAG) obsahující 0 až 30 uhlíkových atomů v alkylenové části, kde jeden nebo více atomů uhlíku alkylenové skupiny může být nahrazeno skupinou -0-, — (C=O)—, -CH=CH-, —C=C—, -N(alkyl)- obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, -N(alkyl-fenyl)- obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části nebo -NH-, a skupiny Rl a R2 nesmějí znamenat -0-cukerný zbytek nebo -0-cukernou kyselinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém alespoň jeden ze substituentů Rl až R6 nabývá významu skupiny alkylen-(LAG) obsahující 0 až 30 uhlíkových atomů v alkylenové části, kde jeden nebo více atomů uhlíku alkylenové skupiny může být nahrazeno skupinou -0-, -(C=O)-, -N(alkyl)obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo -NH-.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substituentů Rl nebo R3 nabývá významu skupiny alkylen-(LAG) obsahující 0 až 30 uhlíkových atomů v alkylenové části, kde jeden nebo více atomů uhlíku alkylenové skupiny může být nahrazeno skupinou -0-, -(C=0)-, -N(CH₃)- nebo -NH-.

Obzvláště výhodné jsou zejména sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substituentů Rl nebo R3 nabývá významu • · skupiny - (CH₂) o-i-NH- (C=O) ₀-i-alkylen- (C=O) ₀-i~N (R7) ₀-i~ (LAG) obsahující 0 až 25 uhlíkových atomů v alkylenové části, kde jeden nebo více atomů uhlíku alkylenové skupiny může být nahrazeno atomy kyslíku a R7 znamená atom vodíku nebo skupinu CH₃.

Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém skupina LAG znamená monocukerný zbytek.

Trialkylammonium-alkylovou skupinou následujícího obecného vzorce je míněna skupina

Alk₃ ve kterém může být n = 0 až 10 a Alki, Alk₂, Alk₃ nezávisle jeden na druhém vždy znamenají přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku.

Farmaceuticky přijatelné soli jsou díky své vyšší rozpustnosti ve vodě oproti výchozím, respektive bazickým sloučeninám, obzvláště vhodné pro lékařské aplikace. Tyto soli musí obsahovat farmaceuticky přijatelný anion nebo kation. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými adičními solemi sloučenin podle vynálezu s kyselinou jsou soli anorganických kyselin, jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina metafosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfonová a kyselina sírová, jakož i organických kyselin, jako jsou např. kyselina octová, kyselina benzensulfonová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina ethansulfonová, kyselina fúmarová, kyselina glukonová, kyselina glykolová, kyselina isothionová, kyselina mléčná, kyselina laktobionová, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina methansulfonová, kyselina jantarová, « · • · • · · · • · · · ·· · · kyselina ρ-toluensulfonová, kyselina vinná a kyselina trifluoroctová. Pro lékařské účely se v obzvláště výhodném případě použije sůl s kyselinou chlorovodíkovou. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými bazickými solemi jsou ammoniové soli, soli alkalických kovů (jako jsou soli sodné a draselné) a soli kovů alkalických zemin (jako jsou soli hořečnaté a vápenaté).

Soli obsahující anion, který není farmaceuticky přijatelný, jsou rovněž předmětem předkládaného vynálezu, jako užitečné meziprodukty pro přípravu nebo čištění farmaceuticky přijatelných solí nebo/a pro použití v rámci jiných než terapeutických aplikací, např. při použitích in vitro.

V rámci předkládaného vynálezu používaný termín „fyziologicky funkční derivát označuje každý fyziologicky přijatelný derivát sloučeniny podle vynálezu, např. ester, který je při podání savci, např. člověku, schopen (přímo či nepřímo) takovou sloučeninu nebo její účinný metabolit vytvořit.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu jsou profarmaka sloučenin podle vynálezu. Taková profarmaka mohou být in vivo metabolizována za vzniku sloučeniny podle vynálezu. Tato profarmaka mohou být sama o sobě účinná či nikoliv.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat také v různých polymorfnich formách, například jako amorfní a krystalické polymorfní formy. Všechny polymorfní formy sloučenin podle vynálezu tvoří součást předkládaného vynálezu a jsou dalším aspektem předkládaného vynálezu.

Všechny odkazy na „sloučeninu(y) obecného vzorce I se týkají sloučenin(y) obecného vzorce I popsaných výše, jakož i jejich solí, solvátů a fyziologicky funkčních derivátů, jak jsou zde popsány.

• · · ·

	•	····· · · · • · ····· ·· ·
- 7 -	•	• · · · · ···· • · · ·· ·· ·· ··
Sloučeniny obecného vzorce	I a	jejich farmaceuticky
přijatelné soli a fyziologicky	účinné	deriváty představují
ideální léčiva pro ošetřování	poruch	metobolismu lipidů,

zejména hyperlipidémie. Sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné jak pro ovlivňování sérových hladin cholesterolu, tak pro prevenci a ošetřování arteriosklerotických projevů.

Sloučeninu(y) obecného vzorce I lze podávat rovněž v kombinaci s dalšími účinnými látkami.

Množství sloučeniny obecného vzorce I, které je potřebné pro dosažení požadovaného biologického účinku, je závislé na řadě faktorů, např. konkrétní zvolené sloučenině, zamýšleném použití, druhu podání a klinickém stavu pacienta. Obecně se denní dávka pohybuje v rozmezí od 0,1 mg do 100 mg (typicky od 0,1 mg a 50 mg) denně na kilogram tělesné hmotnosti, např. 0,1 až 10 mg/kg/den. Tablety nebo kapsle mohou například obsahovat od 0,01 do 100 mg, typicky od 0,02 do 50 mg. V případě farmaceuticky přijatelné soli se uvedené hmotnostní údaje vztahují ke hmotnosti difenylazetidinonového iontu odvozeného od soli. K prevenci nebo terapii výše uvedených stavů lze sloučeniny obecného vzorce I použít jako sloučeniny samotné, výhodně jsou však poskytovány s přijatelným nosičem v podobě farmaceutické kompozice. Nosič musí být přirozeně přijatelný, v tom smyslu, že je kompatibilní s ostatními složkami kompozice a není škodlivý pro zdraví pacienta. Nosič může být pevná látka nebo kapalina nebo obojí a společně se sloučeninou se výhodně upraví do podoby jednotlivé dávky, například tablety, která může obsahovat od 0,05 % do 95 % hmotn. účinné látky. Rovněž mohou být obsaženy další farmaceuticky účinné sloučeniny, včetně dalších sloučenin obecného vzorce I. Farmaceutické kompozice podle vynálezu lze připravit známými farmaceutickými způsoby, které v podstatě spočívají v tom, že se složky smíchají s farmakologicky přijatelnými nosnými nebo/a pomocnými látkami.

• · • · · ·

- 8 Farmaceutickými kompozicemi podle vynálezu jsou takové kompozice, které jsou vhodné pro orální a perorální (např. sublinguální) podávání, ačkoliv je nejvhodnější způsob podávání v každém jednotlivém případě závislý na druhu a závažnosti ošetřovaného stavu a druhu právě používané sloučeniny obecného vzorce I. Přípravky a retardované přípravky v podobě dražé jsou také předmětem předkládaného vynálezu. Výhodné jsou přípravky rezistentní vůči kyselinám a žaludečním šťávám. Vhodné povlaky rezistentní vůči žaludečním šťávám zahrnují acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy a polymery aniontové povahy kyseliny methakrylové a methylesteru kyseliny methakrylové.

Vhodné farmaceutické sloučeniny pro orální podávání lze poskytovat v oddělených jednotkách, jako jsou např. kapsle, oplatkové kapsle, cucavé tablety nebo tablety, které vždy obsahují určité množství sloučeniny obecného vzorce I; jako prášek nebo granulát; jako roztok nebo suspenzi ve vodné nebo jiné než vodné kapalině; nebo jako emulzi typu „olej ve vodě či „voda v oleji. Farmaceutické kompozice lze, jak již bylo zmíněno, připravit libovolným vhodným farmaceutickým způsobem, který zahrnuje stupeň, při němž se účinná látka a nosič (který může sestávat z jedné či více přídavných složek) přivedou do kontaktu. Obecně se kompozice připravují pomocí rovnoměrného a homogenního smíchání účinné látky s kapalným nebo/a jemně rozmělněným pevným nosičem, načež se produkt, pokud je to potřebné, tvaruje. Tak lze například připravit tabletu tak, že se prášek nebo granulát sloučeniny stlačí nebo vytvaruje, popřípadě s jednou nebo více přídavných složek. Stlačené tablety lze připravit ve vhodném zařízení pomocí tabletování sloučeniny ve volné tekoucí formě, jako je například prášek nebo granulát, popřípadě smíchané s pojivém, kluzným prostředkem, inertním ředidlem nebo/a jedním (více) povrchově aktivním/dispergačním činidlem. Tvarované tablety lze připravit ve vhodném zařízení pomocí tvarování • · · · práškové, inertním kapalným ředidlem zvlhčené sloučeniny.

Farmaceutické kompozice, které jsou vhodné pro perorální (sublinguální) podávání, zahrnují cucavé tablety, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I s ochucovadlem, obvykle sacharózou a arabskou gumou nebo tragantem, a pastilky, které obsahují sloučeninu v inertní bázi, jako je želatina a glycerin nebo sacharóza a arabská guma.

Jako další účinné látky pro kombinované přípravky jsou vhodná všechna antidiabetika, která jsou vyjmenována v „Roten Liste 2001, kapitole 12. Lze je kombinovat se sloučeninami obecného vzorce I podle vynálezu zejména za účelem synergického zlepšení účinku. Podávání kombinace účinných látek lze provádět buď pomocí odděleného podávání účinných látek pacientovi nebo v podobě kombinovaných přípravků, při čemž je v jednom farmaceutickém přípravku přítomno více sloučenin.

Antidiabetika zahrnují insulin a insulinové deriváty, jako je např. Lantus® nebo HMR 1964, GLP-l-deriváy, jako např. deriváty popsané ve WO 98/08871 od Novo Nordisk A/S, jakož i orálně účinné hypoglykemické látky.

Orálně účinné hypoglykemické látky výhodně zahrnují sulfonylmočoviny, biguanidy, meglitinidy, oxadiazolidindiony, thiazolidindiony, inhibitory glukozidázy, antagonisty glukagonu, agonisty GLP-1, otvírače draslíkových kanálů, jako např. ty popsané v dokumentech WO 97/26265 a WO 99/03861 od Novo Nordisk A/S, insulinové sensitisery, inhibitory jaterních enzymů, které se podílejí na stimulaci glukoneogeneze nebo/a glykogenolýzy, modulátory resorpce glukózy, sloučeniny upravující metabolismus lipidů, jako jsou antihyperlipidemické účinné látky a antilipidemické účinné látky, sloučeniny, které snižují příjem potravy, agonisty PPAR a PXR a účinné látky, které působí na ATP-závislý draslíkový kanál beta buněk.

• · · · 9

Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s inhibitorem HMG-CoA reduktázy, jako jsou simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.

Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s inhibitorem resorpce cholesterolu, jako jsou např. ezetimib, tiquesid, pamaquesid.

Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s PPAR gama agonistou, jako jsou např. rosiglitazon, pioglitazon, JTT-501, GI 262570.

Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s PPAR alfa agonistou, jako jsou např. GW 9578, GW 7647.

Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci se smíšeným PPAR alfa/gama agonistou, jako jsou např. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847.

Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s fibrátem, jako jsou např. fenofibrát, clofibrát, bezafibrát.

Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s MTP inhibitorem, jako jsou např. Bay 13-9952, BMS-201038, R-103757.

Podle sloučeniny jednoho obecného provedení vzorce předkládaného vynálezu se

I podávají v kombinaci • · · · s inhibitorem resorpce žlučových kyselin, jako je např. HMR 1453.

Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s CETP inhibitorem, jako je např. Bay 194789.

Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s polymerním adsorberem žlučových kyselin, jako jsou např. cholestyramin, colesolvam.

Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s induktorem LDL-receptorů, jako jsou např. HMR1171, HMR1586.

Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s ACAT inhibitorem, jako je např. avasimib.

Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s antioxidantem, jako je např. OPC-14117.

Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s inhibitorem lipoproteinové lipázy, jako je např. NO-1886.

Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s inhibitorem ATP-citrátlyázy, jako je např. SB-204990.

Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s inhibitorem skvalensyntázy, jako je např. BMS-188494.

• · • · • · · ·

- 12 předkládaného

I podávají jako jsou např.

vynálezu se v kombinaci

CI-1027 nebo

Podle jednoho provedení sloučeniny obecného vzorce s antagonistou lipoproteinu (a), kyselina nikotinová.

Podle sloučeniny jednoho provedení obecného vzorce předkládaného I podávají vynálezu se v kombinaci s inhibitorem lipázy, jako je např. orlistat.

Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s insulinem.

Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci se sulfonylmočovinou, jako jsou např. tolbutamid, glibenclamid, glipizid nebo gliclazid.

Podle jednoho provedení sloučeniny obecného vzorce s biguanidem, jako je např. metformin.

vynálezu se v kombinaci předkládaného I podáváj i

Podle jednoho provedení předkládaného sloučeniny obecného vzorce I podávají s meglitinidem, jako je např. repaglinid.

vynálezu se v kombinaci

Podle jednoho provedení předkládaného sloučeniny obecného vzorce I podávají s thiazolidindionem, jako jsou např. troglitazon, ciglitazon, pioglitazon, rosiglitazon, nebo sloučeniny popsané v dokumentu WO 97/41097 od Dr. Reddy's Research Foundation, zejména 5-[[4-[(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]fenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion.

vynálezu se v kombinaci

Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s inhibitorem α-glukosidázy, jako jsou např. miglitol nebo • · · ·

akarbóza.

Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s účinnou látkou, která působí na ATP-závislý draslíkový kanál betabuněk, jako jsou např. tolbutamid, glibenclamid, glipizid, gliazid nebo repaglinid.

Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s více než jednou výše uvedenou sloučeninou, např. v kombinaci se sulfonylmočovinou a metforminem, sulfonylmočovinou a akarbózou, repaglinidem a metforminem, insulinem a sulfonylmočovinou, insulinem a metforminem, insulinem a troglitazonem, insulinem a lovastatinem, atd.

Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s CART-agonisty, NPY-agonisty, MC4-agonisty, agonisty orexinu, H3-agonisty, TNF-agonisty, CRF-agonisty, CRF BP-antagonisty, agonisty urocortinu, P3-agonisty, MSH-agonisty (agonisty melanocyty stimulujícího hormonu), CCK-agonisty, inhibitory reabsorpce serotoninu, smíšené serotoninergní a noradrenergní sloučeniny, 5HT-agonisty, agonisty bombesinu, antagonisty galaninu, růstovým hormonem, sloučeninami uvolňujícími růstový hormon, TRH-agonisty, modulátory dekopulačního proteinu 2 nebo 3, agonisty leptinu, DA-agonisty (bromocriptin, doprexin), inhibitory lipázy/amylázy, PPAR-modulátory, RXR-modulátory nebo TR-p-agonisty.

Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu je další účinnou látkou leptin.

Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu je další účinnou látkou dexamfetamin nebo amfetamin.

• · • ·

Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu je další účinnou látkou fenfluramin nebo dexfenfluramin.

Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu je další účinnou látkou sibutramin.

Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu je další účinnou látkou orlistat.

Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu je další účinnou látkou mazindol nebo fentermin.

Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s balastními látkami, výhodně nerozpustnými balastními látkami, jako je např. Caromax®. Kombinace s přípravkem Caromax® lze dosáhnout v jednom přípravku nebo pomocí oddělených dávek sloučenin obecného vzorce I a přípravku Caromax®. Přípravek Caromax® lze při tom podávat také v podobě potravin, jako je např. pečivo nebo mušli tyčinky. Kombinace sloučenin obecného vzorce I s přípravkem Caromax® se vyznačuje, kromě zlepšení účinku, zejména ve smyslu snižování LDL-cholesterolu, oproti jednotlivým sloučeninám, rovněž zlepšenou tolerovatelností.

Rozumí se, že každá vhodná kombinace sloučenin podle vynálezu s jednou nebo více výše uvedenými sloučeninami a případně s jednou nebo více dalšími farmakologicky účinnými látkami spadá do rozsahu ochrany předkládaného vynálezu.

Předmětem předkládaného vynálezu jsou dále rovněž stereoisomerní směsi sloučenin obecného vzorce I, jakož i čisté stereoisomery sloučenin obecného vzorce I, tak jako diastereomerní směsi sloučenin obecného vzorce I, jakož i čisté diastereomery. Rozdělení směsi se provádí chromatograficky.

• 0 * «

0 0« · · · · • •«»0 00 0 « 0 0 · » · 0 0 · 0 • · 0 · « «· 0 · 0 · «

Výhodné jsou racemické, sloučeniny obecného vzorce I a rovněž tak enanciomerně s následující strukturou čisté

Cukernými zbytky jsou myšleny sloučeniny, které jsou odvozeny od aldóz a ketóz obsahujících 3 až 7 uhlíkových atomů, které mohou patřit do D- nebo L-řady; mezi než patří také aminocukry, cukerné alkoholy nebo cukerné kyseliny. Lze například jmenovat glukózu, mannózu, fruktózu, galaktózu, ribózu, erythrózu, glycerinaldehyd, sedoheptulózu, glukosamin, galaktosamin, kyselinu glukuronovou, kyselinu galakturonovou, kyselinu glukonovou, kyselinu galaktonovou, kyselinu mannonovou, glukamin, 3-amino-l,2-propandiol, kyselinu glukarovou a kyselinu galaktarovou.

Dicukry jsou míněny sacharidy, které sestávají ze dvou cukerných jednotek. Di-, tri- nebo tetrasacharidy vznikají pomocí acetalové vazby ze dvou nebo více cukrů. Vazby se přitom mohou vyskytovat v a- nebo β-formě. Jako příklady lze jmenovat laktózu, maltózu a cellobiózu.

Pokud je cukr substituovaný, tak k substituci dochází výhodně na atomu vodíku skupiny OH cukru.

Pro hydroxyskupiny cukru přicházejí v úvahu v podstatě následující chránící skupiny: benzylová, acetylová, benzoylová, pivaloylová, tritylová, terc-butyldimethylsilylová, benzylidenová, cyklohexylidenová nebo isopropylidenová chránící skupina.

»· ♦ · · » • » · · « • « « · « · ·

9· · «

Aminokyselinami, respektive zbytky míněny např. stereoisomerní formy, tj následujících sloučenin:

aminokyselin, jsou D- nebo L-formy,

alanin	glycin	prolin
cystein	histidin	glutamin
kyselina asparagová	isoleucin	arginin
kyselina glutamová	lysin	serin
fenylalanin	leucin	threonin
tryptofan	methionin	valin
tyrosin	asparagin
kyselina 2-aminoadipová	kyselina	2-aminoisomáselná
kyselina 3-aminoadipová	kyselina	3-aminoisomáselná
beta-alanin	kyselina	2-aminopimelová

kyselina 2-aminomáselná kyselina 4-aminomáselná kyselina piperidinkarboxylová kyselina 6-aminokapronová kyselina 2-aminoheptanová

2- (2-thienyl)-glycin penicilamin

N-ethylasparagin hydroxylysin allo-hydroxylysin

3- hydroxyprolin

4- hydroxyprolin isodesmosin allo-isoleucin

N-methylglycin kyselina 2,4-diaminomáselná desmosin kyselina 2,2-diaminopimelová kyselina 2,3-diaminopropionová N-ethylglycin

3- (2-thienyl)-alanin sarkosin

N-methylisoleucin

6-N-methyllysin

N-methylvalin norvalin norleucin ornithin

Způsob psaní zkratek způsobem (viz Schróder, 1965, str. XXII až Organischen Chemie, aminokyselin se provádí obecně běžným Lubke, The Peptides, sv. 1, New York XXIII; Houben-Weyl, Methoden der Stuttgart 1974) .

sv. XV/1 a 2, ·· ·· ·» ·· 9*99 «·<·*!« ·« 9 • · · · · 99· · · 9 • 9·Λ 9 · «.« 9 9 9 9 · • · 9 9 9 9 9 9 9 9 ··< 9* 99 9* 9» ··

Aminokyselina pGlu znamená pyroglutamyl, Nal 3-(2-naftyl)alanin, Azagly-NH₂ sloučeninu vzorce -NH2-NH-CONH2 a D-Asp D-formu kyseliny asparagové. Peptidy jsou svojí chemickou povahou amidy kyselin a rozpadají se při hydrolýze na aminokyseliny.

Oligopeptidem se rozumí peptid, který je vytvořen ze 2 až 9 výše uvedených aminokyselin.

Vhodnými chránícími skupinami (viz. např. T. W. Greene, „Protective groups in Organic Synthesis) jsou pro aminokyseliny v prvé řadě:

Arg(Tos), Arg(Mts), Arg(Mtr) , Arg(PMV), Asp(OBzl), Asp(OBut), Cys(4-MeBzl), Cys(Acm) , Cys(SBut), Glu(Obzl), Glu(Obut), His(Tos), His(Fmoc), His(Dnp), His(Trt), Lys(Cl-Z), Lys(Boc), Met(O), Ser(Bzl), Ser(But), Thr(Bzl), Thr(But), Trp(Mts), Trp(CHO), Tyr(Br-Z), Tyr(Bzl) nebo Tyr(But).

Jako chránící skupiny aminoskupiny se výhodně použije katalytickou hydrogenací odštěpitelný benzyloxykarbonylový (Z-) zbytek, slabými kyselinami odštěpitelný 2-(3,5-dimethyloxyfenyl)propyl(2)oxykarbonylový (Ddz-) nebo tritylový (Trt) zbytek a sekundárními aminy odštěpitelný 9-fluorenylmethyloxykarbonylový (Fmoc) zbytek.

Předkládaný vynález se dále týká způsobu přípravy difenylazetidinonových derivátů obecného vzorce I.

• · · · • · x a y mohou nezávisle jeden na druhém znamenat 0 až 10. Vazba skupiny -(ΟΗ₂)χ-ΝΗ₂ ve sloučenině obecného vzorce II se může vyskytovat rovněž na jednom z ostatních dvou fenylových kruhů.

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I se vyznačuje tím, že se amin obecného vzorce II podrobí reakci s alkylačním nebo acylačním činidlem, který výhodně v poloze omega nese další funkční skupinu, eventuelně v chráněné formě. Tato se (po odstranění chránící skupiny) použije k navázání skupiny (LAG), například za vzniku etherové, aminové nebo amidové vazby.

Následující příklady provedení vynálezu slouží k bližšímu objasnění předkládaného vynálezu, aniž by provedení předkládaného vynálezu byla omezena na produkty popisované v těchto příkladech.

Příklady provedení vynálezu

Příklad I

4-[3-(3-hydroxy-3-fenylpropyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-azetidin-l-yl]benzylamid kyseliny 5-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexylamino) pentanové (_3)

O • · · · • « · · · « · • · » · · · · ·· · · ···· • ····· · · · • · « · · · «·· · · ·· k ·

a) 4-[3-(3-hydroxy-3-fenylpropyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-azetidin-l-yl ] benzylamid kyseliny 5-brompentanové (2)

416 mg 1-(4-aminomethylfenyl)-3-(3-hydroxy-3-fenylpropyl)-4-(4-methoxyfenyl)azetidin-2-onu (1) se rozpustí v 10 ml suchého dichlormethanu a smíchá se s 0,2 ml triethylaminu. Za ledového vychlazení se přidá 200 mg 5-bromvalerylchloridu rozpuštěného ve 2 ml dichlormethanu a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 5 hodin. Směs se smíchá s 5 ml vody, okyselí pomocí 0,5N HCl na pH přibližně 3, fáze se oddělí, vodná fáze se promyje malým množstvím dichlormethanu, sjednocené organické roztoky se suší pomocí síranu sodného a reziduum se po odstranění rozpouštědla čistí pomocí sloupcové filtrace na silikagelu. Získá se 2 v podobě oleje s molekulovou hmotností 579,54 (C3iH₃₅BrN₂O₄) , MS (FAB): 581/579 (M+H⁺) .

b) 4-[3-(3-hydroxy-3-fenylpropyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-azetidin-l-yl]benzylamid kyseliny 5-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexylamino)pentanové (3)

300 mg 2 se rozpustí v 10 ml dimethformamidu a smíchá se s 191 mg 6-aminohexan-l,2,3,4,5-pentanolu. Směs se míchá při 80 °C až do dokončení reakce kontrolovaného tenkovrstvou chromatografií (přibližně po 2 hodinách). Poté se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a reziduum se podrobí chromatografií na silikagelu (eluent: CH₂CH₂/methanol/konc. amoniak = 30:10:2). Získá se 3 s molekulovou hmotností 679, 82 (C37H₄₉N₃O₉) , MS (FAB): 680 (M+H⁺) .

• · • · · ·

Příklad II

4-{1-(4-fluorfenyl)-3-[3- (4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-ylJbenzylamid kyseliny 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanové (j4)

a) 4-[5-(4-fluorfenyl)-1- (4-fluorfenylamino)-5-hydroxy-2-(2-0xo-4-fenyloxazolidin-3-karbonyl) pentyl] benzonitril (_5)

2,5 g 3-[5-(4-fluorfenyl)-5-hydroxypentanoyl]-4-fenyloxazolidin-2-onu se za argonu rozpustí v 30 ml dichlormethanu, k tomu se přidá 3,9 g 4-[ (4-fluorfenylimino)methyl]benzonitril a ochladí se na -10 °C. K této směsi se přidá 6,4 ml diisopropylethylaminu a za 30 minut 4,05 ml trimethylsilylchloridu tak, že teplota nepřestoupí -5 °C. Při této teplotě se poté směs míchá lha následně se ochladí na -25 °C. Poté se pomalu přidá 0,8 ml chloridu titaničitého. Tmavá směs se míchá přes noc při -25 až -30 °C, poté se smíchá s 35 ml 7% roztoku kyseliny vinné a 1 h míchá při pokojové teplotě. Následně se • · • · · · • · · · « • · · · · · · přidá 15 ml 20% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a míchá se opět 1 h. Po oddělení fází se organická fáze promyje 30 ml vody, suší pomocí síranu hořečnatého a koncentruje na cca 10 ml. Po přidání 2 ml bistrimethylsilylacetamidu se směs 30 min zahřívá k varu pod zpětným chladičem a poté se koncentruje ve vakuu. Reziduum se krystalizuje pomocí ethylacetátu/heptanu. Odsaje se a suší ve vakuu. Získá se 5 s molekulovou hmotností 653, 81 (C37H37F2N3O4SÍ) , MS (ESI+) : 654,3 (M+H⁺) , 582,2 (M+H⁺-Si(CH₃)₃) .

b) {1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzonitril (6) g 5 se rozpustí ve 20 ml methyl-terc-butyletheru a se 100 g tetrabutylammoniumfluorid-trihydrátu a 1,3 ml bistrimethylsilylacetamidu se zahřívá cca 1 h na 40 °C. Reakce se sleduje pomocí tenkovrstvé chromatografie. Po dokončení reakce se ihned přidá 0,2 ml ledové kyseliny octové, míchá se po dobu 30 minut a koncentruje. Reziduum se smíchá s 20 ml směsi isopropanol/2N kyselina sírová = 10:1 a míchá se po dobu 1 h. Po přidání na špičku špachtle pevného hydrogenuhličitanu sodného se směs opět koncentruje ve vakuu, extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, suší se a po odstranění rozpouštědla se reziduum čistí pomocí sloupcové chromatografie (SiO₂, CH₂Cl₂/methanol = 100:1). Získá se 6 s molekulovou hmotností 418,45 (C25H20F2N2O2) , MS (DCI + ) : 419 (M+H⁺) .

c) 4-(4-aminomethylfenyl)-1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on (2)

200 mg 6 se rozpustí ve 20 ml ethanolu a hydrogenuje pomocí 0,5 ml konc. amoniaku za použití Raneyova niklu 30 h při 75 bar vody a 25 °C. Produkt se odsaje od katalyzátoru, koncentruje ve vakuu a reziduum se čistí pomocí sloupcové filtrace (S1O2, CH₂Cl2/methanol/konc. NH3 = 100:10:1). Získá se • · • · · · • · ···· · · · • · · · · ·· ··· · • · · · · · ··

s molekulovou hmotností 422,5 (C25H22F2N2O2) , MS(DCI+): 423 (M+H⁺) , 405 (M+H⁺ - H₂O) .

c) 4— {1—(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzylamid kyseliny 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanové (4J mg 7 a 25 mg 3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydropyran-2-onu se rozpustí v míchá s 10 mg Na₂CO3. Odsaje reziduum se čistí

CH₂Cl₂/methanol = 10:1). a molekulovou hmotností pomoci ml methanolu a přes noc se se, koncentruje ve vakuu a sloupcové filtrace (SiO₂,

Získá se 4 s teplotou tání přes 180 °C 600, 6 (C₃iH34F2N₂O₈) , MS (ESI+) : 601 (M+H⁺) , 583 (M+H⁺

H₂O) .

Příklad III

4-[3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-azetidin-l-yl]benzylamid kyseliny 12-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoylamino)dodekanové (8)

a) kyselina 12-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoylamino)dodekanová (5)

3,5 g kyseliny 12-aminododekanové se rozpustí v 500 ml methanolu a s 2,7 g jemně práškového uhličitanu sodného a

4,8 g 3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydropyran-2-onu • · • · · · • · · · · · · • · ···· · · · • » · ·· ·«· * · • · · · · ···· • · · · · · ·· se míchá při pokojové teplotě po dobu 30 h. Směs se filtruje, koncentruje a reziduum se rozpustí v 70 ml vody. Za ledového vychlazení se postupně přidá IN kyselina chlorovodíková, až do hodnoty pH 1 až 2 (cca 50 až 55 ml) . Volná kyselina vypadne, odsaje se a poté promyje malým množstvím studené vody a suší v mírném vakuu při 35 °C. Získá se 9 s molekulovou hmotností 393,48 (C₁₈H₃₅NO₈) , MS (ESI+) : 394 (M+H⁺) , (ESI-): 392 (M-H).

b) 4-[3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-azetidin-l-yl]benzylamid kyseliny 12-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoylamino) dodekanové (8J se připraví analogicky k příkladu 2, vyjde se z l—(4— -aminomethylfenyl)-3-(3-hydroxy-3-fenylpropyl)-4-(4-methoxyfenyl)azetidin-2-onu. Získá se 4-[3-(3-hydroxy-3-fenylpropyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-azetidin-l-yl]benzylamid kyseliny

12-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoylamino)dodekanové s teplotou tání přes 100 °C a molekulovou hmotností 792 (C₄₄H₆iN3Oi₀) ,

MS (ESI+) : 792 (M+H⁺) .

3-[5-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-5-(4-fluorfenyl)pentanoyl]-4-fenyloxazoiidin-2-on (10) g 3-[5-(4-fluorfenyl)-5-hydroxypentanoyl]-4-fenyloxazolidin-2-onu se rozpustí v 50 ml DMF. Po přidání 14,3 g imidazolu a 19 g fcerc-butyl-dimethylsilylchloridu v 25 ml DMF se směs míchá při pokojové teplotě až do dokončení reakce (2 až 4 h) . Reakční roztok se koncentruje, smíchá s vodou a

extrahuje ethylacetátem. Po sušení organické fáze pomocí síranu horečnatého se získá 10: C26H34FNO4S1 (471,65), MS (ESI): 494 (M + Na).

3-[(4-fluorfenylimino)methyl]benzonitril (11)

Ke 12 g meta-kyanobenzaldehydu v 60 ml isopropanolu se přikape 88 ml para-fluoranilinu. Po 1 h při 60 °C vypadne produkt. Ponechá se ochladit na pokojovou teplotu, filtruje se a reziduum se promyje isopropanolem. Po sušení se získá 11 s teplotou tání 101 °C, Ci₄H₉FN₂ (224,24).

3-[5-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-5-(4-fluorfenyl)-1-(4-fluorfenylamino)-2-(2-oxo-4-fenyloxazolidin-3-karbonyl)pentyl]benzonitril (12)

Ke 14 g 3-[5-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-5-(4-fluorfenyl) pentanoyl] -4-fenyloxazolidin-2-onu (10) a 12,5 g 3—[(4 — -fluorfenylimino)methyl]benzonitrilu (Ll) ve 200 ml methylenchloridu se při 10 °C přidá 24 ml diisopropylethylaminu a přikape se 7,1 ml trimethylsilylchloridu. Míchá se 3 h při 10 °C a dalších 12 h se ponechá stát při -30 °C. Následně se směs smíchá s 8 ml kyseliny octové a 140 ml 7% vodného roztoku kyseliny vinné a míchá se další 2 h při pokojové teplotě. Po přidání 50 ml 20% vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného se směs další 1 h míchá a extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se suší pomocí síranu hořečnatého, koncentruje se a čistí pomocí chromatografie na silikagelu • · · · (ethylacetát/heptan = 1/3 -> 1/1) . Získá se 12: C40H43F2N3O4S1 (695,89), MS(ESI): 696 (Μ + H).

3—[3—[3—(terc-butyldimethylsilanyloxy)-3-(4-fluorfenyl)propyl] -1-(4-fluorfenyl)-4-oxo-azetidin-2-yl]benzonitril (13)

Směs 13 g 3-[5-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-5-(4-fluorfenyl) -1-(4-fluorfenylamino)-2-(2-oxo-4-fenyloxazolidin-3-karbonyl) pentyl] benzonitrilu 12, 50 ml bistrimethylsilylacetamidu, 0,5 g tetrabutylammoniumfluoridu a 100 ml terc-butylmethyletheru se za argonu 10 h míchá při pokojové teplotě. Po dokončení reakce se za chlazení ledem pomalu přidá 5 ml kyseliny octové a koncentruje se. Reziduum se rozdělí pomocí chromatografie na silikagelu (ethylacetát/heptan = 1/8) . Získá se 1_3: C₃₁H₃4F₂N₂O₂Si (532,71), MS (ESI): 555 (M + Na).

3-{1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzonitril (14)

K 7,8 g 3-[3-[3-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-3-(4-fluorfenyl)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-4-oxo-azetidin-2-yl]benzonitrilu (13) ve 200 ml methanolu se přidá 10 ml IN kyseliny chlorovodíkové a míchá po dobu 12 h. Reakční směs se smíchá s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se suší pomocí síranu hořečnatého, koncentruje se a čistí pomocí chromatografie na silikagelu (ethylacetát/heptan = 1/3 -> 1/1) . Získá se 14:

C25H20F2N2O2 (418,45), MS (ESI): 401 (M + H - H₂O) .

Příklad IV

4-(3-aminomethylfenyl)-1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl) -3-hydroxypropyl]azetidin-2-on (15)

V autoklávu se při 75 bar vodíkové atmosféry během 20 h podrobí reakci 2,5 g 3-{1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-ylJbenzonitrilu _5 ve 100 ml ethanolu a 15 koncentrovaného amoniaku s 1,0 g Raneyova niklu. Reakční roztok se filtruje, koncentruje a rozdělí pomocí chromatografie na silikagelu (methylenchlorid/methanol = 10/1). Získá se 15: C25H24F2N2O2 (422,48), MS (ESI): 405 (M + H - H₂O) .

Příklad V

3—{2—(4-fluorfenyl)-4-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-ylJbenzylamid kyseliny 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanové (16)

O

• ·· · · · · · · ···· • · · · · · · · · · ·· · · ···· · · · • · · · · · ·· ··· · ·

K roztoku 100 mg 4-(3-aminomethylfenyl)-1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-onu 6 a 46 mg 3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydropyran-2-onu v 5 ml methanolu se přidá 25 mg uhličitanu sodného a míchá se při pokojové teplotě až do dokončení reakce. Reakční roztok se filtruje a koncentruje. Reziduum se čistí pomocí HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, voda (0,1 % kyseliny trifluoroctové)/acetonitril (0,1 % kyseliny trifluoroctové) = 80/20 -> 10/90). Získá se 16: C31H34F2N2O8 (600,62), MS (ESI): 601 (M + H).

Příklad VI [3-(3—{2—(4-fluorfenyl)-4-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-ylJbenzylkarbamoyl)propyl]trimethylammonium; 2,2,2-trifluoracetát (17)

Roztok 100 mg 4-(3~aminomethylfenyl)-1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-onu (15) , 64 mg

3-karboxypropyl-trimethylammoniumchloridu, 93 μΐ diisopropylkarbodiimidu, 65 mg hydroxybenzotriazolu, 60 μΐ diisopropylethylaminu ve 2 ml methylenchloridu se 12 h míchá při pokojové teplotě. Přidá se voda a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se suší pomocí síranu horečnatého, koncentruje a rozdělí pomocí HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, voda (0,1 % kyseliny trifluoroctové)/acetonitril (0,1 % kyseliny trifluoroctové) = 80/20 -> 10/90) . Získá se 17: C3₂H₃eF2N₃O3 (550, 67), MS(ESI): 551 (M + H).

Příklad VII [3-(3—{2—(4-fluorfenyl)-4-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzylkarbamoyl)-2-hydroxypropyl]trimethylammonium; 2,2,2-trifluoracetát (18)

se připraví analogicky k 17, vyjde se ze 100 mg 4-(3-aminomethylfenyl)-1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl] azetidin-2-onu 15, 64 mg (3-karboxy-2-hydroxypropyl)trimethylammoniumchloridu, 93 μΐ diisopropylkarbodiimidu, 65 mg hydroxybenzotriazolu ve 2 ml methylenchloridu. Reakční roztok se koncentruje bez extrakčního stupně a následně čistí pomocí HPLC (Meck-Hibar-Lichrosper 100-RP-18, voda (0,1 % kyseliny trifluoroctové)/acetonitril (0,1 % kyseliny trifluoroctové) = 80/20 -> 10/90) . Získá se 18:

C32H38F2N3O4 (566, 67), MS (ESI): 567 (M + H).

Příklad VIII [5-(3-(1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}fenylkarbamoyl)pentyl]amid kyseliny

2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanové (19)

F • · se připraví analogicky k 18, vyjde se ze 100 mg 4-(3-aminomethylfenyl)-1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-onu 15, 108 mg kyseliny 6-(2,3,4,5,6pentahydroxyhexanoylamino)hexanové, 93 μΐ diisopropylkarbodiimidu, 65 mg hydroxybenzotriazolu ve 2 ml methylenchloridu. Získá se 10: CsvH^^Og (713,78), MS (ESI): 714 (M + H).

O OH OH

kyselina {2-[2-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoylamino)ethoxy]ethoxy}octová (20)

K roztoku 450 mg kyseliny [2-(2-aminoethoxy)ethoxy]octové a 318 mg 3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-2-onu v 10 ml methanolu se přidá 172 mg uhličitanu sodného a míchá se až do dokončení reakce při pokojové teplotě. Reakční roztok se filtruje a koncentruje. Reziduum se vloží do vody a acetonitrilu (1/1) za vzniku 2 fází. Vodná fáze se koncentruje a získá se 20: C12H23NO10 (341, 32), MS (ESI): 342 (M + H).

Příklad IX (2-{2-[(3—{1—(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-y1}benzylkarbamoyl)methoxy]ethoxy}ethyl) amid kyseliny 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanové (21)

• · · ·

se připraví analogicky k 18, vyjde se ze 100 mg 4-(3-aminomethylfenyl)-1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-onu (15) , 122 mg kyseliny {2-[2-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoylamino)ethoxy]ethoxy}octové (20), 93 μΐ diisopropylkarbodiimidu, 65 mg hydroxybenzotriazolu ve 2 ml dimethylformamidu. Získá se 21: C37H45F2N3O11 (745,78),

MS(ESI): 746 (Μ + H).

Příklad X (2-{2 — [ (4 —{1—(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-y1}benzylkarbamoyl)methoxy]ethoxy}ethyl) amid kyseliny 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanové (22) se připraví analogicky k 18, vyjde se ze 100 mg 4-(4-aminomethylfenyl)-1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl ] azetidin-2-onu, 122 mg kyseliny {2-[2-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoylamino)ethoxy]ethoxy}octové 20, 93 μΐ diisopropylkarbodiimidu, 65 mg hydroxybenzotriazolu ve 2 ml dimethylformamidu a 1 ml acetonitrilu. Získá se 22: C37H45F2N3O11 (745,78), MS(ESI): 746 (Μ + H).

• 4 • * · · *« · ft · · • · · · · • · · · · · · ····« ·· · • · · « ·

2,3,4-triacetoxy-l-{2-[2 - (2-aminoethoxy)ethoxy]acetyl}-5-hydroxypentylester kyseliny octové (23)

Suspenze 1,12 g 2,3,4-triacetoxy-l-{2-[2-(2-azídoethoxy)ethoxy]acetyl}-5-hydroxypentylesteru kyseliny octové a 1,0 g Raneyova niklu ve 100 ml ethanolu se 4 h protřepává v hydrogenačním zařízení za vodíkové atmosféry. Reakční roztok se filtruje a koncentruje. Reziduum obsahuje 23: C20H33NO12 (479,49), MS(ESI): 480 (M+H).

kyselina {2 — [2 — ({2—[2—(3,4,5,6-tetraacetoxy-7-hydroxy-2-oxoheptyloxy)ethoxy)ethylkarbamoyl}methoxy)ethoxy]ethoxy}octová (24)

Roztok 500 mg 2,3,4-triacetoxy-l-{2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]acetyl}-5-hydroxypentylesteru kyseliny octové (23) , 1,15 g kyseliny [2-(2-karboxymethoxy-ethoxy)ethoxy]octové, 400 μί diisopropylkarbodiimidu, 288 mg hydroxybenzotriazolu ve 20 ml methylenchloridu se míchá 12 h při pokojové teplotě.

0 « 9 •00 0 t «» • 0 0 0 00«0

0 0 0 0 0 « ·

0 0 *0 «0* ·9 0« 00

Reakční roztok se koncentruje a rozdělí pomocí HPLC (Knauer Eurospher-100-10-Cl8, voda (0,1 % kyseliny trifluoroctové)/acetonitril (0,1 % kyseliny trifluoroctové) = 80/20 -> 10/90). Získá se 24: C28H45NO18 (683,67), MS (ESI): 684 (M + H).

kyselina [2-({2-[2-(3,4,5,6-tetraacetoxy-7-hydroxy-2-oxo-heptyloxy)ethoxy]ethylkarbamoylJmethoxy)ethoxy] octová (25)

se připraví analogicky k 24, vyjde se z 500 mg 2,3,4-triacetoxy-l-{2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]acetyl}-5-hydroxypentylesteru kyseliny octové 23, 927 mg kyseliny (2-karboxymethoxy-ethoxy)octové, 400 μΐ diisopropylkarbodiimidu, 288 mg hydroxybenzotriazolu ve 20 ml methylenchloridu. Získá se 25: C₂₆H₄iNOn (639,61), MS (ESI): 640 (Μ + H) .

kyselina {2-[2-({2-[2-(3,4,5,6,7-pentahydroxy-2-oxo-heptyloxy)ethoxy]ethylkarbamoylJmethoxy)ethoxy]ethoxy}octová (26)

Roztok 200 mg kyseliny {2-[2-({2-[2-(3,4,5,6-tetraacetoxy-7-hydroxy-2-oxo-heptyloxy)ethoxy]ethylkarbamoylJmethoxy)ethoxy] ethoxyJoctová (24) v 5 ml methanolu se při pokojové teplotě smíchá se 100 μΐ 5,4M roztoku natriummethanolátu v methanolu a 2 h míchá. Reakční roztok se smíchá s 1 g Amberlite IR 120, 10 min míchá, filtruje, koncentruje a získá se 26: C20H37NO14 (515,52), MS(ESI): 516 (M + H).

·· ·· ·· «►» >·«« ··*·* t » a • · · ^,? · · * · · 9 • · * · · · C 9 9 9 9 t • »» ·· 99 99 99 kyselina [2-({2-[2-(3,4,5,6,7-pentahydroxy-2-oxo-heptyloxy)ethoxy]ethylkarbamoyl}methoxy)ethoxy]octová (27)

se připraví analogicky k 26, vyjde se ze 200 mg 25. Získá se 27: C₂6H₄iNOi₇ (471,46), MS (ESI): 472 (M + H).

Příklad XI

N-(4 — {1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzyl-2-{2-[2-({2-[2-(3,4,5,6,7-pentahydroxy-2-oxoheptyloxy)ethoxy]ethylkarbamoylJmethoxy)ethoxy]ethoxy}acetamid (28)

se připraví analogicky k 18, vyjde se z 62 mg 4—(4 — -aminomethylfenyl)-1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl] azetidin-2-onu, 76 mg kyseliny {2—[2— ({2—[2—

-(3,4,5,6,7-pentahydroxy-2-oxo-heptyloxy)ethoxy]ethylkarbamoyl }methoxy) ethoxy] ethoxy } octové 17, 57 μί diisopropylkarbodiimidu, 40 mg hydroxybenzotriazolu ve 2 ml dimethylformamidu. Získá se 19: C₄5H₅₉F₂N₃Oi₄ (919,98), MS (ESI): 920 (M + H).

Příklad XII

Ν-(3-{1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzyl-2-{2-[2-({2-[2-(3,4,5,6,7-pentahyd- 34 roxy-2-oxoheptyloxy)ethoxy]ethylkarbamoyl}methoxy)ethoxy]ethoxy}acetamid (29)

se připraví analogicky k 18, vyjde se z 62 mg 4-(3-aminomethylfenyl)-1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-onu 15, 76 mg kyseliny {2—12-({2—[2-(3,4,5,6,7-pentahydroxy-2-oxo-heptyloxy)ethoxy]ethylkarbamoyl } methoxy) ethoxy] ethoxy ) octové 26, 57 μΐ diisopropylkarbodiimidu, 40 mg hydroxybenzotriazolu ve 2 ml dimethylformamidu. Získá se 29: C₄₅H59F2N₃O₁₄ (919,98), MS (ESI): 920 (M + H).

Příklad XIII

N—(4—{1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzyl-2-[2-({2-[2-(3,4,5,6,7-pentahydroxy-2-oxoheptyloxy)ethoxy]ethylkarbamoyl}methoxy)ethoxy]acetamid (30)

se připraví analogicky k 18, vyjde se z 68 mg 4—(4 — -aminomethylfenyl)-1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-onu, 76 mg kyseliny [2—({2—[2 — -(3,4,5,6,7-pentahydroxy-2-oxo-heptyloxy)ethoxy]ethylkarbamoyl } methoxy) ethoxy] octové 27, 62 μΐ diisopropylkarbodiimidu, • · • · · · • · mg hydroxybenzotriazolu ve 2 ml dimethylformamidu. Získá se 30: C43H55F2N3O14 (875, 93), MS (ESI) : 876 (M+H).

Příklad XIV

N- (3-{1- (4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl) -3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzyl-2-[2—({2—[2—(3,4,5,6,7-pentahydroxy-2-oxoheptyloxy)ethoxy]ethylkarbamoyl}methoxy)ethoxy]acetamid

se připraví analogicky k 18, vyjde se z 68 mg 4-(3-aminomethylfenyl)-1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl] azetidin-2-onu 15, 76 mg kyseliny [2-({2-[2-(3,4,5,6,7-pentahydroxy-2-oxo-heptyloxy)ethoxy]ethylkarbamoyl Jmethoxy) ethoxy] octové 27, 62 μΐ diisopropylkarbodiimidu, mg hydroxybenzotriazolu ve 2 ml dimethylformamidu. Získá se 31: C43H55F2N3O14 (875,93), MS (ESI): 876 (M+H).

Příklad XV [3-(4—{1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzylkarbamoyl)propyl]trimethylammonium;

• · • · · · mg (3-karboxypropyl)trimethylammoniumchloridu se rozpustí v 5 ml dimethylformamidu a roztok se ochladí na 0 °C. Následně se přidá 0,055 ml N-methylmorfolinu, 210 mg 4—(4— -aminomethylfenyl)-1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl] azetidin-2-onu, 77 mg N-hydroxybenzotriazolu a 96 mg l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a reakční roztok se ohřeje a míchá 12 h. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a reziduum se vloží do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, míchá se a koncentruje ve vakuu. Toto reziduum se vícekrát promíchá v acetonu a suspenze se filtrují. Sloučené filtráty se koncentrují a chromatograficky čistí (RP18; acetonitril/voda 1/2 s 0,1 % kyseliny trifluoroctové) . Získá se [3-(4-{1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl) -3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-ylJbenzylkarbamoyl)propyl]trimethylammonium; trifluoracetát s molekulovou hmotností 550,67 (C32H38F2N3O3; kation), MS(ESI): 551,24 (M + H⁺) .

Příklad XVI

Dodecyl-[3-(4-{1-(4-fluorfenyl)-3- [3- (4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl}benzylkarbamoyl)propyl]dimethylammonium; trifluoracetát (33)

Sloučenina z příkladu XVI se získá jako sloučenina z příkladu XV s tím rozdílem, že se místo (3-karboxypropyl)trimethylammoniumchloridu použije (3-karboxypropyl)dodecyldimethylammoniumchlorid. Získá se dodecyl-[3-(4—{1-(4-fluor• · « • · fenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-ylJbenzylkarbamoyl)propyl]dimethylammonium-trifluoracetát s molekulovou hmotností 703,96 (C43H59F2N3O3; kation) , MS (ESI):

704,70 (M + H⁺) .

Příklad XVII

Dodecyl-[10-(4-{1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-ylJbenzylkarbamoyl)decyl]dimethylammonium-trifluoracetát (34)

Sloučenina z příkladu XVII se získá jako sloučenina z příkladu XV s tím rozdílem, že se místo (3-karboxypropyl)trimethylammoniumchloridu použije (10-karboxydecyl)dodecyldimethylammoniumchlorid. Získá se dodecyl-[10—(4-{1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-ylJbenzylkarbamoyl)decyl]dimethylammonium-trifluoracetát s molekulovou hmotností 803,16 (C50H74F2N3O3; kation), MS (ESI):

803,77 (M⁺) .

Příklad XVIII

Benzyl-(4—{4—[3—[3—(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-propyl]-2-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-azetidin-l-yl]benzylkarbamoyl}butyl)-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)ammonium; trifluoracetát (35)

• · · ·

a) methylester kyseliny 5-[benzyl-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)amino]pentanové (36)

1,37 g 6-benzylaminohexan-l,2,3,4,5-pentanolu se při pokojové teplotě suspenduje ve 30 ml suchého dimethylformamidu, smíchá se s 1,45 g uhličitanu draselného, 0,83 g jodidu draselného a 0,86 ml methylesteru kyseliny 5-bromvalerové a přes noc se míchá při pokojové teplotě. Následující den se reakční směs filtruje a filtrát se koncentruje ve vakuu a podrobí se chromatografickému čištění (silikagel; ethylester kyseliny octové/methanol/voda 5/1/0,1). Získá se methylester kyseliny 5-[benzyl-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)amino]pentanové s molekulovou hmotností 385,46 (C19H31NO7) , MS (ESI): 386,33 (M + H⁺) .

b) kyselina 5-[benzyl-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)amino]pentanová (37)

0,46 g methylesteru kyseliny 5-[benzyl-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) amino] pentanové se při pokojové teplotě rozpustí ve směsi 5 ml ethanolu a 5 ml vody, smíchá se s 0,4 g hydroxidu draselného a 2 h míchá při 80 °C. Poté se vychlazená reakční směs koncentruje ve vakuu, reziduum se vloží do vody, neutralizuje pomocí kyseliny chlorovodíkové a opět koncentruje. Surový produkt se suspenduje v ethanolu, suspenze se filtruje a filtrát se koncentruje ve vakuu. Získá se kyselina 5-[benzyl-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)amino]pentanová s molekulovou hmotností 371,43 (C18H29NO7) , MS (ESI): 372,2 (M + H⁺) .

c) 3-[5-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-5-(4-fluorfenyl)pentanoyl]-4-fenyl-oxazolidin-2-on (38) g 3-[5-(4-fluorfenyl)-5-hydroxypentanoyl]-4-fenyl-oxazolidin-2-onu se rozpustí se 13,6 g terc-butyldimethylsilylchloridu a 10,2 g imidazolu v 36 ml dimethylformamidu a

míchá se 90 min při 60 °C. Po dokončení reakce se směs rozpustí v ethylesteru kyseliny octové a dvakrát vytřepe s vodou. Organická fáze se suší pomocí síranu hořečnatého, filtruje a koncentruje ve vakuu. Získá se 3-[5-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-5-(4 — fluorfenyl)pentanoyl]-4-fenyl-oxazolidin-2-on s molekulovou hmotností 471,65 (C26H34FNO4SÍ) , MS (ESI): 340,28 (MH⁺ - HOSi (CH₃) ₂C (CH₃) 3) .

d) 4-[5-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-5-(4-fluorfenyl)-1-(4— methoxyfenyl)-2-(2-oxo-4-fenyl-oxazolidin-3-karbonyl)pentylamino]benzonitril (39)

16,2 g 3-[5-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-5-(4-fluorfenyl) pentanoyl] -4-fenyl-oxazolidin-2-onu se rozpustí v 350 ml dichlormethanu. Roztok se smíchá s 19,8 ml Hunigovy báze a s 10,14 g 4-[(4-methoxyfenylimino)methyl]benzonitrilu a ochladí na -10 °C. K vychlazenému roztoku se přidá 8,52 ml trimethylsilyltriflátu a roztok se míchá 30 min při -10 °C. Roztok se nyní ochladí na -30 °C a přidá se 44 ml roztoku chloridu titaničitého. Reakční směs se míchá 2 h při -30 až 40 °C. Poté se roztok ponechá ohřát na pokojovou teplotu, následně se reakční roztok promyje 200 ml 2N kyseliny sírové, 300 ml 20% roztoku hydrogensiřičitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se suší pomocí síranu hořečnatého, koncentruje ve vakuu a reziduum se čistí pomocí silikagelu a směsi n-heptan/ethylester kyseliny octové 3/1. Získá se 4-[5-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-5-(4-fluorfenyl) -1-(4—methoxyfenyl)-2-(2-oxo-4-fenyl-oxazolidin-3-karbonyl)pentylamino]benzonitril s molekulovou hmotností 707,93 (C₄iH₄₆FN₃O5Si) , MS (ESI): 890,51 (MH⁺ - C₇H₅N₂) .

e) 4-[3-[3-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-3-(4-fluorfenyl)propyl]-2-(4—methoxyfenyl)-4-oxo-azetidin-l-yl]benzonitril (40) • · ··· ·· ·Λ ·· ·· ··

13,2 g 4-[5-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-5-(4-fluorfenyl)-1-(4—methoxyfenyl)-2-(2-oxo-4-fenyl-oxazolidin-3-karbonyl)pentylamino]benzonitrilu se rozpustí v 380 ml methyl-tercbutyletheru, smíchá se s 18,6 ml N,O-bis(trimethylsilyl) acetamidu a 1,86 ml IM roztoku tetrabutylammoniumfluoridu v tetrahydrofuranu a míchá se 2 h při pokojové teplotě. Po dokončení reakce se přidá 10 ml kyseliny octové, reakční směs se koncentruje ve vakuu a reziduum se čistí pomocí silikagelu a směsi toluen/ethylester kyseliny octové 50/1. Získá se 4—[3— -[3-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-3-(4-fluorfenyl)propyl]-2-(4—methoxyfenyl)-4-oxo-azetidin-l-yl]benzonitril s molekulovou hmotností 544,75 (C32H37FN2O3S1) , MS (ESI): 545,56 (M+H⁺) .

f) 4-[3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl) -4-oxo-azetidin-l-yl]benzonitril (41)

3,5 g 4-[3-[3-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-3-(4-fluorfenyl) propyl] -2-(4—methoxyfenyl)-4-oxo-azetidin-l-yl]benzonitrilu se rozpustí v 65 ml tetrahydrofuranu, smíchá se s 0,74 ml kyseliny octové a 8,03 ml IM roztoku tetrabutylammoniumfluoridu v tetrahydrofuranu a míchá se 2 h při pokojové teplotě. Poté se přidá 4,82 ml roztoku tetrabutylammoniumfluoridu a míchá se další 3 h při teplotě varu pod zpětným chladičem. Ochlazená reakční směs se koncentruje ve vakuu a reziduum se čistí pomocí silikagelu a směsi n-heptan/ethylester kyseliny octové 2/1. Získá se 4-[3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-azetidin-l-yl]benzonitril s molekulovou hmotností 430,48 (C26H23FN2O3) , MS(ESI): 431,24 (M+H⁺) .

g) 1-(4-aminomethylfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-methoxyfenyl)azetidin-2-on (42)

1,22 g 4-[3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl) -4-oxo-azetidin-l-yl] benzonitrilu se rozpustí v 90 ml ethanolu, smíchá se s 10 ml koncentrovaného roztoku amoniaku a nadbytkem Raneyova niklu a míchá se 8 h při 60 °C a tlaku 10 • · · bar vodíku. Reakční směs se přes noc ochladí na pokojovou teplotu; další den se oddělí katalyzátor, filtrát se koncentruje ve vakuu a reziduum se čistí pomocí silikagelu a směsi dichlormethan/methanol/roztok amoniaku 10/1/0,1. Získá se 1-(4-aminomethylfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl] -4- (4-methoxyfenyl) azetidin-2-on s molekulovou hmotností 434,51 (C26H27FN2O3) , MS (ESI): 418,2 (MH⁺ - NH₃) .

h) benzyl-(4—{4—[3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-propyl]-2-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-azetidin-l-yl]benzylkarbamoyl}butyl)-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)ammonium; trifluoracetát (35)

100 mg kyseliny 5-[benzyl-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)amino]pentanové a 110 mg 1-(4-aminomethylfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl) -3-hydroxypropyl]-4-(4-methoxyfenyl)azetidin-2-onu se při pokojové teplotě rozpustí ve 2 ml suchého dimethylformamidu, smíchá se se 42 mg N-hydroxybenzotriazolu a 52 mg 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a míchá se přes noc při pokojové teplotě. Další den se reakční směs koncentruje ve vakuu a k vyčištění se podrobí chromatografií pomocí RP18 a směsi acetonitril/voda s 0,1% kyselinou trifluoroctovou. Získá se benzyl-(4-{4-[3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl] -2-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-azetidin-l-yl]benzylkarbamoyljbutyl)-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)ammonium; trifluoracetát s molekulovou hmotností 787,93 (C44Hs4FN₃O9; kation) ,

MS (ESI) : 788,70 (M + H⁺) .

• · • ·

4-{1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-ylJbenzylamid kyseliny 5-[benzyl-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)amino]pentanové (43)

Sloučenina z příkladu XIX se připraví analogicky ke sloučenině z příkladu XVIII, vyjde se z kyseliny 5-[benzyl-(2,3, 4,5,6-pentahydroxyhexyl)amino]pentanové a 4-(4-aminomethylfenyl)-1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl] azetidin-2-onu . Získá se 4-{l-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl]benzylamid kyseliny 5-[benzyl- (2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)amino]pentanové s molekulovou hmotností 775,89 (C43H51F2N3O8) , MS (ESI): 776,4 (M+H⁺) .

Příklad XX

N-{4-[3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-azetidin-l-yl]benzyl}acetamid (44)

Sloučenina z příkladu XX se připraví tak, že se kyselina octová podrobí, analogicky k příkladu XVIII, reakci s l-(4-aminomethylfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-methoxyfenyl)azetidin-2-onem. Získá se N-{4-[3-[3-(4-fluorfenyl) -3-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-azetidin-l-yl]benzyl}acetamid s molekulovou hmotností 476,55 (C₂8H₂9FN₂O4) , MS(ESI): 477,22 (M+H⁺) .

• · ·

Příklad XXI

[5-(9H-fluoren-9-ylmethoxykarbonylamino)-5-(4—{1—(4-fluorfenyl) -3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2— ylJbenzylkarbamoyl)pentyl]trimethylammonium; chlorid (45)

Sloučenina z příkladu XXI se získá analogicky k výše uvedenému příkladu XIX tak, že se 4-(4-aminomethylfenyl)-1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on podrobí reakci s [5-karboxy-5-(9H-fluoren-9-ylmethoxykarbonylamino)pentyl]trimethylammonium-chloridem. Získá se [5-(9H-fluoren-9-ylmethoxykarbonylamino)-5-(4—{1—(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzylkarbamoyl)pentyl]trimethylammonium; chlorid s molekulovou hmotností 815,99 (C₄₉H53F₂N₄O₅; kation) , MS (ESI): 815,81 (M⁺) .

Příklad XXII [5-amino-5-(4-{1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2—ylJbenzylkarbamoyl)pentyl]trimethylammoniumchlorid-hydrochlorid (46) • · • · · ·« · · ···· » · · ·· · ·· · · ···· · · · • ····· · · · · · · · • · · · · · · · · · «·· · · ·« · · ·· ··

110 mg sloučeniny z příkladu XXI se rozpustí ve 2 ml suchého dimethylformamidu a smíchá s 0,1 ml piperidinu. Reakční směs se 2 h míchá při pokojové teplotě a po dokončení reakce se koncentruje ve vakuu. Reziduum se promíchá s vodou, odsaje, promyje vodou a filtrát se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou. Směs se koncentruje ve vakuu a reziduum se suší ve vysokém vakuu. Surový produkt se suspenduje v dichlormethanu; organická fáze se oddekantuje, reziduum se vloží do methanolu, koncentruje ve vakuu a suší ve vysokém vakuu. Získá se [5-amino-5-(4-{1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl) -3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzylkarbamoyl)pentyl]trimethylammoniumchlorid-hydrochlorid s molekulovou hmotností 593,74 (C34H43F2N4O3; kation), MS (ESI): 593,37 (M⁺) .

3-[2-[(4-bromfenyl)-(4-fluor-fenylamino)methyl]-5-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-5-(4-fluorfenyl)pentanoyl]-4-fenyloxazolidin-2-on (47)

• » · ·

9 9 · · · • · ♦ · · · · · • ·· ··· · · • ·· · · ·· ·

9 · Γ 9 9 9 9

Ve 40 ml absolutního dichlormethanu se rozpustí 4,4 g

3- [5-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-5-(4-fluorfenyl)pentanoyl]-4-fenyloxazolidin-2-onu. Předtím než se roztok ochladí na -10 °C se přidá 5,2 g (4-brombenzyliden)-(4-fluorfenyl)aminu a

8,6 ml ethyl-diisopropylaminu. Poté se přikape 2,94 ml trimethylsilylchloridu, přičemž se teplota reakční směsi udržuje pod -5 °C. Nyní se směs míchá půl hodiny při -10 °C, poté se reakční roztok ochladí na -30 °C a přikape se 1,2 ml chloridu titaničitého, přičemž se teplota udržuje mezi -30 °C a -15 °C. Získá se černý reakční roztok, který se předtím, než se ponechá ohřát na 0 °C, ještě 3 h míchá při -20 °C. Nyní se za míchání v uvedeném pořadí s desetiminutovým odstupem přidá 10 ml ledové kyseliny octové, 100 ml 7% vodného roztoku kyseliny vinné a nakonec 100 ml 20% vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného. Poté se dvakrát extrahuje dichlormethanem, organická fáze se jednou promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se pomocí síranu sodného. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a reziduum se čistí pomocí sloupcové chromatografie (SÍO2; ethylacetát/heptan 1:4). Produkt se získá ze směsi diethylether/pentan v podobě bílých krystalů. C39H₄3BrF₂N₂O₄Si (749), MS (ESI): M⁺.

4- (4-bromfenyl)-3-[3-(terc-butyl-dimethylsilanyloxy)-3-(4-fluorfenyl·) propyl]-1-(4-fluorfenyl)azetidin-2-on (48)

V 70 ml terc-butylmethyletheru se suspenduje 3,34 g 3-[2-[(4-bromfenyl)-(4-fluor-fenylamino)methyl]-5-(terc-butyldimethylsilanyloxy) -5-(4-fluorfenyl)pentanoyl]-4-fenyloxazolidin-2-onu. Poté se přidá 3,8 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu a • · fc · · fc · · fc 4 · v • fcfcfc* · · « • · fc fc fc 6 · · · ·

144 mg tributylammoniumfluorid-trihydrátu. Reakční směs se předtím, než se přidá 0,7 ml ledové kyseliny octové, míchá při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se koncentruje na rotační odparce a reziduum se čistí pomocí sloupcové chromatografie (SiO₂; ethylacetát/heptan 1:4). Produkt se získá v podobě světlého oleje. C₃oH₃4BrF₂N0₂Si (586), MS(ESI): M⁺-131.

3-{5-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-5-(4-fluorfenyl)-2-[(4— fluorfenylamino)-(4-hydroxyfenyl)methyl]pentanoyl}-4-fenyloxazolidin-2-on (49)

V 80 ml absolutního dichlormethanu se rozpustí 10 g 3—[5— -(terc-butyldimethylsilanyloxy)-5-(4-fluorfenyl)pentanoyl]-4-fenyloxazolidin-2-onu. Předtím, než se roztok vychladí na 10 °C, se přidá 9,12 g 4-[ (4-fluorfenylimino)methyl]fenolu a

19,6 ethyl-diisopropylaminu. Poté se přikape 6,7 ml trimethylsilylchloridu, přičemž se teplota reakční směsi udržuje pod -5 °C. Nyní se směs míchá půl hodiny při -10 °C, poté se reakční roztok ochladí na -30 °C a přikape se 2,7 ml chloridu titaničitého, přičemž se teplota udržuje mezi -30 °C a -15 °C. Získá se černý reakční roztok, který se předtím, než se ponechá ohřát na 0 °C, ještě 3 h míchá při -20 °C. Nyní se za míchání v uvedeném pořadí s desetiminutovým odstupem přidá 6 ml ledové kyseliny octové, 60 ml 7% vodného roztoku kyseliny vinné a nakonec 100 ml 20% vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného. Poté se třikrát extrahuje dichlormethanem, organická fáze se jednou promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se pomocí síranu sodného. Rozpouštědlo se odstraní na » ··» ·· · Λ ·9 «««» · · * «« « » · · · * · · · · « · ····· · » »·· · · • 9 9 · · · · » · · ··« ·· * · 9 9 * · ·» rotační odparce a reziduum se čistí pomocí sloupcové chromatografie (SÍO2; ethylacetát/heptan 1:4). Produkt se získá ze směsi diethylether/pentan v podobě bílých krystalů. C₃9H44F2N₂O₅Si (686), MS (ESI): M⁺-241.

3-[3-(terc-butyl·dimethylsil·anyloxy)-3-(4-fluorfenyl)propyl] -1-(4-fluorfenyl)-4-(4-hydroxyfenyl)azetidin-2-on (50)

V 60 ml terc-butylmethyletheru se suspenduje 2,63 g 3—{5— -(terc-butyldimethylsilanyloxy)-5-(4-fluorfenyl)-2-[(4—fluorfenylamino)-(4-hydroxyfenyl)methyl]pentanoyl}-4-fenyloxazolidin-2-onu. Poté se přidá 3,22 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu a 122 mg tributylammoniumfluorid-trihydrátu. Reakční směs se předtím, než se přidá 0,6 ml ledové kyseliny octové, míchá 3 h při pokojové teplotě. Reakční směs se koncentruje na rotační odparce a reziduum se čistí pomocí sloupcové chromatografie (SiO₂; ethylacetát/heptan 1:4). Produkt se získá v podobě světlých krystalů. C₃oH₃₅F₂N0₃Si (523), MS(ESI): M⁺-131.

[3-(4-(1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}fenoxy)propyl]trimethylammoniumbromid (51) • · • * • · · ·

Ve 4 ml absolutního acetonitrilu se rozpustí 210 mg 3—[3— -(terc-butyldimethylsilanyloxy)-3-(4-fluorfenyl)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-4-(4-hydroxyfenyl)azetidin-2-onu. Poté se přidá 170 mg KF-Alumina (1,15 mol/100 g) a 200 mg (3-brompropyl) trimethylammoniumbromidu. Reakční směs se 4 h míchá při pokojové teplotě a poté filtruje. Matečný louh se koncentruje na rotační odparce a reziduum se čistí pomocí 5g SiO₂-kartuše (dichlormethan/methanol 5:1). Produkt se získá v podobě oleje. C₃6H49BrF2N₂O3Si (703), MS (ESI): M⁺-80.

Příklad XXIII [3-(4-(1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}fenoxy)propyl]trimethylammoniumbromid (52)

• · • · · ·

V 10 ml methanolu se rozpustí 180 mg (3-{4-[3-[3-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-3-(4-fluorfenyl)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-4-oxo-azetidin-2-yl]fenoxy}propyl)trimethylammoniumbromidu. Poté se přidá 1 ml O,1M vodného roztoku HCl a reakční roztok se míchá při pokojové teplotě přes noc. Směs se neutralizuje zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a koncentruje na rotační odparce. Reziduum se čistí pomocí lOg SiC>2-kartuše (dichlormethan/methanol 5:1). Produkt se získá v podobě hygroskopické pevné látky. C₃oH35BrF2N₂03 (589) , MS (ESI) : M⁺-80.

[5-(4-(1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-(terc-butyldimethylsilanyloxy)propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}fenoxy)pentyl]trimethylammoniumbromid (53)

Ve 3 ml absolutního acetonitrilu se rozpustí 370 mg 3—[3— -(terc-butyldimethylsilanyloxy)-3-(4-fluorfenyl) propyl] -1-(4-fluorfenyl)-4-(4-hydroxyfenyl)azetidin-2-onu. Poté se přidá 300 mg KF-Alumina (1,15 mol/100 g) a 375 mg (3-brompentyl)trimethylammoniumbromidu. Reakční směs se přes noc míchá při pokojové teplotě a poté filtruje. Matečný louh se koncentruje na rotační odparce a reziduum se čistí pomocí 5g SiO₂-kartuše (dichlormethan/methanol 4:1). Produkt se získá v podobě oleje. C₃₈H₅₃BrF2N2O₃Si (731), MS(ESI): M⁺-80.

• * • · • · · ·

- 50 Příklad XXIV [5-(4—{1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl}fenoxy)pentyl]trimethylammoniumbromid (54)

V 20 ml methanolu se rozpustí 548 mg [5-(4-{l-(4-fluorfenyl) -3-[3-(4-fluorfenyl)-3-(isopropyldimethylsilanyloxy)propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}fenoxy)pentyl]trimethylammoniumbromidu. Poté se přidá 1 ml O,1M vodného roztoku HC1 a reakční roztok se míchá při pokojové teplotě přes noc. Směs se neutralizuje zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a koncentruje na rotační odparce. Reziduum se čistí pomocí lOg SiO₂-kartuše (dichlormethan/methanol 5:1). Produkt se získá v podobě hygroskopické pevné látky. C32H3gBrF2N2O3 (617), MS(ESI): M⁺-80.

1- (4-fluorfenyl) -3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[4-(4jodbutoxy)fenyl]azetidin-2-on (55)

N • ·

V 10 ml absolutního dimethylformamidu se rozpustí 100 mg 1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4— hydroxyfenyl)azetidin-2-onu. Poté se přidá 80 mg práškového uhličitanu draselného a 0,2 ml dijodbutanu. Reakční roztok se přes noc míchá při pokojové teplotě. Po koncentraci na rotační odparce ve vakuu vytvořeném olejovým čerpadlem při 40 °C se reziduum čistí pomocí SiC>2-kartuše (n-heptan; n-heptan/ethylacetát 4:1). Produkt se získá v podobě oleje. C28H28BrF₂INO₃ (591), MS(ESI): M⁺-18.

Příklad XXV

1-(4-fluorfenyl)-3-[3- (4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-{4-[methyl-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)amino]butoxy}fenyl)azetidin-2-on (56)

V 5 ml absolutního dimethylformamidu se rozpustí 100 mg 1-(4-fluorfenyl)-3-[3- (4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[4-(4-jodbutoxy)fenyl]azetidin-2-onu. Poté se přidá 132 mg 6-methylaminohexan-1,2,3,4,5-pentanolu a reakční roztok se míchá 2 h při 50 °C. Po koncentraci na rotační odparce ve vakuu vytvořeném olejovým čerpadlem při 40 °C se reziduum čistí pomocí preparativní HPLC. Produkt (89 mg) se získá v podobě oleje. C₃₅H₄₄F₂N₂O₈ (658), MS (ESI): M⁺.

• ·

1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[4-(5-jodpentyloxy)fenyl]azetidin-2-on (57)

V 10 ml absolutního dimethylformamidu se rozpustí 150 mg 1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-hydroxyfenyl)azetidin-2-onu. Poté se přidá 120 mg práškového uhličitanu draselného a 0,33 ml dijodpentanu. Reakční roztok se přes noc míchá při pokojové teplotě. Po koncentraci na rotační odparce ve vakuu vytvořeném olejovým čerpadlem při 40 °C se reziduum čistí pomocí SiO₂-kartuše (n-heptan; n-heptan/ethylacetát 4:1). Produkt se získá v podobě oleje. C₂9H3oF₂IN0₃ (605), MS(ESI): M⁺-18.

Příklad XXVI

1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-{5-[methyl-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)amino]pentyloxy}fenyl)azetidin-2-on (58)

F • ·

V 5 ml absolutního dimethylformamidu se rozpustí 170 mg 1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[4-(5-jodpentyloxy)fenyl]azetidin-2-onu. Poté se přidá 220 mg 6-methylaminohexan-l,2,3,4,5-pentanolu a reakční roztok se míchá 2 h při 50 °C. Po koncentraci na rotační odparce ve vakuu vytvořeném olejovým čerpadlem při 40 °C se reziduum čistí pomocí preparativní HPLC. Produkt se získá v podobě oleje. C36H46F2N2O8 (672), MS(ESI): M⁺.

1-(4-fluorfenyl)-3-[3- (4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[4-(6-jodhexyloxy)fenyl]azetidin-2-on (59)

V 10 ml absolutního dimethylformamidu se rozpustí 100 mg 1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-hydroxyfenyl)azetidin-2-onu. Poté se přidá 80 mg práškového uhličitanu draselného a 0,25 ml dijodhexanu. Reakční roztok se přes noc míchá při pokojové teplotě. Po koncentraci na rotační odparce ve vakuu vytvořeném olejovým čerpadlem při 40 °C se reziduum čistí pomocí SiC>2-kartuše (n-heptan; n-heptan/ethylacetát 4:1) . Produkt se získá v podobě oleje. C30H32F2INO3 (619), MS(ESI): M⁺-18.

Příklad XXVII

1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4—{6- [methyl-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)amino]hexyloxy}fenyl)azetidin-2-on (60) • · • ·

V 10 ml absolutního dimethylformamidu se rozpustí 136 mg 1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[4- (6-jodhexyloxy)fenyl]azetidin-2-onu. Poté se přidá 172 mg 6-methylaminohexan-1,2,3,4,5-pentanolu a reakční roztok se míchá 2,5 h při 50 °C. Po koncentraci na rotační odparce ve vakuu vytvořeném olejovým čerpadlem při 40 °C se reziduum čistí pomocí preparativní HPLC. Produkt se získá v podobě oleje. C₃7H48F2N₂O₈ (686), MS (ESI): M⁺.

1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[4-(8-jodoktyloxy)fenyl]azetidin-2-on (61)

V 10 ml absolutního dimethylformamidu se rozpustí 150 mg 1- (4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-hydroxyfenyl)azetidin-2-onu. Poté se přidá 120 mg práškového uhličitanu draselného a 0,44 ml dijodoktanu. Reakční roztok se přes noc míchá při pokojové teplotě. Po koncentraci na rotační odparce ve vakuu vytvořeném olejovým čerpadlem při 40 °C se • ·

reziduum čistí pomocí SiO₂-kartuše (n-heptan; n-heptan/ethylacetát 4:1). Produkt se získá v podobě oleje. C32H36F2INO3 (647) , MS(ESI) : M⁺-18.

Příklad XXVIII

1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-(8-[methyl-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)amino]oktyloxy}fenyl)azetidin-2-on (62)

V 5 ml absolutního dimethylformamidu se rozpustí 150 mg 1-(4-fluorfenyl)-3-[3- (4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[4-(8-jodoktyloxy)fenyl]azetidin-2-onu. Poté se přidá 180 mg 6-methylaminohexan-1,2,3,4,5-pentanolu a reakční roztok se míchá 2 h při 50 °C. Po koncentraci na rotační odparce ve vakuu vytvořeném olejovým čerpadlem při 40 °C se reziduum čistí pomocí preparativní HPLC. Produkt se získá v podobě oleje. C₃9H52F₂N₂O8 (714), MS (ESI): M⁺.

1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[4-(10-joddecyloxy)fenyl]azetidin-2-on (63)

V 10 ml absolutního dimethylformamidu se rozpustí 150 mg 1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-hydroxyfenyl)azetidin-2-onu. Poté se přidá 120 mg práškového uhličitanu draselného a 865 mg dijoddekanu. Reakční roztok se přes noc míchá při pokojové teplotě. Po koncentraci na rotační odparce ve vakuu vytvořeném olejovým čerpadlem při 40 °C se reziduum čistí pomocí SiO2~kartuše (n-heptan; n-heptan/ethylacetát 4:1). Produkt se získá v podobě oleje. C34H40F2INO3 (675), MS(ESI): M⁺-18.

Příklad XXIX

1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-{10-[methyl-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)amino]decyloxy}fenyl) azetidin-2-on (64)

F • · · · • ·

V 5 ml absolutního dimethylformamidu se rozpustí 170 mg 1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[4-(10-joddecyloxy)fenyl]azetidin-2-onu. Poté se přidá 200 mg 6-methylaminohexan-l,2,3,4,5-pentanolu a reakční roztok se míchá 2 h při 50 °C. Po koncentraci na rotační odparce ve vakuu vytvořeném olejovým čerpadlem při 40 °C se reziduum čistí pomocí preparativní HPLC. Produkt se získá v podobě oleje. C41H56F2N2O8 (742), MS (ESI): M⁺.

1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-{2-[2-(2-jodethoxy)ethoxy]ethoxy]fenylazetidin-2-on (65)

V 10 ml absolutního dimethylformamidu se rozpustí 150 mg 1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-hydroxyfenyl)azetidin-2-onu. Poté se přidá 120 mg práškového uhličitanu draselného a 0,4 ml 1,2-bis(dijodethoxy)ethanu. Reakční roztok se přes noc míchá při pokojové teplotě. Po koncentraci na rotační odparce ve vakuu vytvořeném olejovým čerpadlem při 40 °C se reziduum čistí pomocí SiO₂-kartuše (n-heptan; n-heptan/ethylacetát 4:1). Produkt se získá v podobě oleje. C₃oH32F₂IN0₃ (651), MS (ESI): M⁺-18.

Příklad XXX

1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]—4—{4—[2-(2-{2-[methyl-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)amino]ethoxy}ethoxy) ethoxy]fenyl}azetidin-2-on (66)

V 5 ml absolutního dimethylformamidu se rozpustí 230 mg 1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4—{2—

-[2-(2-jodethoxy)ethoxy]ethoxy}fenyl)azetidin-2-onu. Poté se přidá 280 mg 6-methylaminohexan-l,2,3,4,5-pentanolu a reakční roztok se míchá 2 h při 50 °C. Po koncentraci na rotační odparce ve vakuu vytvořeném olejovým čerpadlem při 40 °C se reziduum čistí pomocí preparativní HPLC. Produkt se získá v podobě oleje. C₃₇H4₈F2N₂Oio (718), MS(ESI): M⁺.

Methyl-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)amid kyseliny hex-5-enové (67)

Ve 3 ml absolutního methylendichloridu se rozpustí 1,11 g kyseliny 5-hexenové. Poté se přikape 1,4 ml thionylchloridu. Smě se míchá 3 h při pokojové teplotě a poté se koncentruje na rotační odparce. V 5 ml absolutního methylendichloridu se suspenduje 1,09 g 6-methylaminohexan-l,2,3,4,5-pentanolu. Po přikapání chloridu kyseliny 5-hexenové rozpuštěného ve 3 ml absolutního methylendichloridu se směs míchá 4 h při pokojové teplotě. Vzniklá sraženina se odfiltruje od reakčního produktu, filtrát se koncentruje na rotační odparce a olejovitý surový produkt se bez čištění použije k další reakci. Ci₃H₂5NO₆ (291), MS (ESI): M⁺.

Methyl-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)amid kyseliny 6—{4—[3—[3— -(terc-butyldimethylsilanyloxy)-3-(4-fluorfenyl)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-4-oxo-azetidin-2-yl]fenyl}hex-5-enové (68)

Ve 300 μΐ triethylaminu se 110 mg 4- (4-bromfenyl)-3[3—(terc-butyldimethylsilanyloxy)-3-(4-fluorfenyl)propyl]-1(4—fluorfenyl)azetidin-2-onu a 136 mg methyl-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) amidu kyseliny hex-5-enové vloží ve vyhřáté uzavřené zkumavce do argonové atmosféry. Po přidání 6 mg palladiumacetátu a 14 mg trifenylfosfinu se směs míchá 4 h při 100 °C. Reakční směs se poté vloží do dichlormethanu, fultruje a koncentruje na rotační odparce. Čištěním rezidua pomocí SiC>2-kartuše (dichlormethan/methanol 20:1 až 5:1) se získá produkt. C43H58F2N2O8SÍ (796) .

Příklad XXXI

Methyl-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)amid kyseliny 6-(4-(1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}fenyl)hex-5-enové (69)

V 6 ml methanolu se rozpustí 70 mg methyi-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)amidu kyseliny 6-{4-[3-[3-(terc-butyldimethylsilanyloxy) -3-(4-fluorfenyl)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-4-oxo-azetidin-2-yl]fenyl}hex-5-enové. Poté se přidá 0,lN vodný roztok HCI a směs se míchá přes noc při pokojové teplotě. Poté se směs neutralizuje IN hydroxidem sodným a koncentruje na rotační odparce. Reziduum se smíchá s dichlormethanem, filtruje a matečný louh se koncentruje na rotační odparce. Po čištění pomocí preparativní HPLC se získá produkt. C31H44F2N2O8 (682), MS(ESI): M⁺-18.

Příklad XXXII

Kyselina 2-{[4-(4-{1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}fenoxy)butyl]methylamino}ethansulfonová (70)

F »· ·« • · » · * · *

Ve 3 ml methanolu se rozpustí 64,5 mg 1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[4-(4-jodbutoxy)fenyl]azetidin-2-onu. Poté se 60,7 mg kyseliny 2-methylaminoethansulfonové rozpustí v 1 ml vody a přidá se 30,4 mg uhličitanu draselného. Reakční roztok se míchá se míchá 8 h při 50 °C. Po koncentraci na rotační odparce při 40 °C se reziduum zpracuje pomocí kartuše s reverzní fází (methanol). Získaný surový produkt se rozpustí v horkém methanolu.

Sraženina vznikající při ochlazování se odfiltruje a matečný louh se koncentruje na rotační odparce. Produkt se získá v podobě oleje. C31H36F2N2O6S (602), MS (ESI): M⁺-18.

Příklad XXXIII

1-(4-fluorfenyl)-3-[1-(4-fluorfenyl)-2-oxo-4-(4-sulfooxyfenyl)azetidin-3-yl]propylester kyseliny octové (71)

120 mg (0,27 mmol) 1-(4-fluorfenyl)-3-[1-(4-fluorfenyl)-2-(4-hydroxyfenyl)-4-oxo-azetidin-3-yl]propylesteru kyseliny octové se rozpustí ve 3 ml pyridinu a přidá se 200 mg komplexu Me3NSC>3 (Aldrich) . Suspenze se míchá 30 hodin při pokojové teplotě. Poté se zředí 5 ml směsi methylenchlorid/methanol/konc. amoniak (30/5/1) a čistí se pomocí bleskové chromatografie za použití stejné eluční směsi. Získá se produkt v podobě amorfní pevné látky. C26H23F2NO7S (531,54), MS (ESI) : M⁺= 532,2.

• 4 · ·

Příklad XXXIV mono-(4-{1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}fenyl)ester kyseliny sírové (72) • · · Λ • · · • fc · · ·

mg (0,14 mmol) 1-(4-fluorfenyl)-3-[1-(4-fluorfenyl)-2— oxo-4-(4-sulfooxyfenyl)azetidin-3-yl]propylesteru kyseliny octové se rozpustí ve 2 ml methanolu a smíchá se s 0,3 ml IN NaOMe/MeOH. Po 2 hodinách při pokojové teplotě se neutralizuje methanolovou kyselinou chlorovodíkovou a koncentruje se. Reziduum se čistí pomocí bleskové chromatografie. Získá se produkt v podobě amorfní pevné látky. C24H21F2NO6S (489, 50), MS (ESI) : M⁺= 490,2 .

Příklad XXXV

2,3,4,5-tetraacetoxy-l-{3-[3-[3- (4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl] -2-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-azetidin-l-yl]benzylkarbamoylJpentylester kyseliny octové (73)

O ·· ····

3·· · * • ·· ··

112 mg (0,24 mmol) 1-(3-aminomethylfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl) -3-hydroxypropyl]-4-(4-methoxyfenyl)azetidin-2-onu se rozpustí v 5 ml methylenchloridu a 0,5 ml triethylaminu. Při 0 °C se přidá 0,5 g 2,3,4-triacetoxy-l-(acetoxychlorkarbonylmethyl)butylesteru kyseliny octové a ponechá se rozehřát na pokojovou teplotu. Po 30 minutách se směs zředí ethylacetátem a poté se filtruje přes silikagel. Rozpouštědlo se oddestiluje a reziduum se čistí pomocí bleskové chromatografie. Získá se produkt v podobě amorfní pevné látky. C42H47FN2O14 (822,84),

MS (ESI) : M⁺= 823, 3.

Příklad XXXVI

3-[3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl) -4-oxo-azetidin-l-yl]benzylamid kyseliny 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanové (74)

mg (109 pmol) 2,3,4,5-tetraacetoxy-l-{3-[3-[3-(4-fluorfenyl) -3-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-azetidin-l-yl]benzylkarbamoylJpentylesteru kyseliny octové se rozpustí v 7 ml methanolu a smíchá s 0,5 ml IN NaOMe/MeOH. Po 2 hodinách při pokojové teplotě se neutralizuje methanolovou kyselinou chlorovodíkovou a koncentruje se. Reziduum se čistí pomocí bleskové chromatografie. Získá se produkt v podobě amorfní pevné látky. C32H37FN2O9 (612,66), MS(ESI): M⁺= 613,2.

Příklad XXXVII

Methyl-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)amid kyseliny 6—(4 —{3—[1—

-(4-fluorfenyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-azetidin-3-yl]-1-hydroxypropyl}fenyl)hex-5-enové (75)

200 mg methyl-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)amidu kyseliny hex-5-enové a 72 mg 3-[3-(4-bromfenyl)-3-hydroxypropyl]-1-(4— fluorfenyl)-4-(4-methoxyfenyl)azetidin-2-onu se zpracují analogicky k syntéze popsané v příkladu XXXI. Získá se produkt v podobě amorfní pevné látky.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu byly testovány níže popsanými způsoby z hlediska jejich účinků.

Ovlivnění absorpce cholesterolu 4- vylučování ³H-kyseliny taurocholové na základě vylučování fekálií u myši, krysy nebo křečka

Myši NMRI, krysy Wistar nebo zlatí syrští křečci byly chovány (ve skupinách s n = 4 až 6) za standardní diety (Altromin, Lage (Lippe)) v metabolických klecích. Odpoledne před podáním radioaktivního indikátoru (¹⁴C-cholesterol) se zvířata ponechala lačnit a adaptovat na mřížový rošt.

Navíc byla zvířata 24 hodin před perorálním podáním testovací potravy (¹⁴C-cholesterol v Intralipid® 20, Pharmacia• · • « • · • · · ·

-Upjohn) označena ³H-TCA (kyselinou taurocholovou) s.c. (např. 1 gCi/myš až 5 gCi/krysa) .

Test absorpce cholesterolu:

Pomocí jícnové sondy bylo perorálně podáváno 0,25 ml/myš přípravku Intralipid® 20 (Pharmacia-Upjohn)(označeno 0,25 μθί ¹⁴C-cholesterolu v 0,1 mg cholesterolu).

Testované látky byly připraveny odděleně ve směsi 0,5% methylcelulóza (Sigma)/5% Solutol (BASF, Ludwigshafen) nebo vhodném vehikulu. Aplikační objem testované látky činil 0,5 ml/myš. Testovaná látka byla aplikována bezprostředně před testovací potravou (Intralipid značený ¹⁴C-cholesterolem)(test absorpce cholesterolu).

Po 24 hodin byla shromažďována stolice: byla stanovována fekální eliminace ¹⁴C-cholesterolu a ³H-kyseliny taurocholové (TCA) během 24 h.

Byla vyjmuta játra, byla homogenizována a alikvota byla, ke stanovení přijatého/resorbovaného množství ¹⁴C-cholesterolu, spálena v zařízení Oximat (model 307, Packard).

Vyhodnocení:

Vzorky stolice:

Byla stanovena celková hmotnost, byly doplněny vodou na definované objemy, poté byly homogenizovány, alikvota vysušena a spálena v zařízení Oximat (model 307, Packard, pro spalování radioaktivně označených vzorků): Množství radioaktivní ³H-H2O a ¹⁴C-CO2 byla přepočtena na vyloučené množství ³H-kyseliny taurocholové, respektive ¹⁴C-cholesterolu (duální isotopová technika) . Hodnoty ED₂oo/ jako dávka z křivky dávkové účinnosti, byly interpolovány jako ty dávky, které zdvojnásobily • « • · · ·

- 66 vylučování TCA, respektive cholesterolu, vztaženo na souběžně ošetřovanou kontrolní skupinu.

Vzorky jater:

Množství ¹⁴C-cholesterolu přijatého do jater bylo vztaženo na aplikovanou dávku. Hodnoty ED50 byly interpolovány z křivky dávkové účinnosti jako ty dávky, které snížily příjem ¹⁴C-cholesterolu do jater na polovinu (50 %) , vztaženo na kontrolní skupinu.

Následující hodnoty ED₅₀ dokládají aktivitu sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu.

Příklad č.ED₅q (játra) [mg/myš]

II	0,1
III	0,003
XIII	0, 3
XV	0,01
XVIII	1,0
XX	0,03
XXI	1,0
XXIV	0,3
XXV	0,3
XXX	0,1

Z tabulky lze vyčíst, že sloučeniny obecného vzorce I vykazují velmi dobré působení ve smyslu snižování cholesterolu .

Resorbovatelnost:

Resorbovatelnost sloučenin obecného vzorce I byla testována pomocí buněčného modelu Caco (A. R. Hilgers a kol.,

Caco-2 cell monolayers as a model for drug transport across the intestinal mucosa, Pharm. Res. 1990, 7, 902).

Ze získaných dat lze vyčíst, že sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vykazují, oproti sloučeninám popsaným v dosavadním stavu techniky, zřetelně nižší resorpci.

Referenční Příklad struktura

Zdánlivý rozdělovači koeficient

P_app [cm/s] podle lit. Hilgers)

4,88 χ 1O'⁰⁶

Referenční struktura: Ezetimib •

• · · ·

Claims (14)

1. Sloučeniny obecného vzorce I ve kterém

Rl, R2, R3, R4, R5, R6 znamenají nezávisle jeden na druhém skupinu alkylen-(LAG) obsahující 0 až 30 uhlíkových atomů v alkylenové části, přičemž jeden nebo více atomů uhlíku alkylenové skupiny může být nahrazeno skupinou -0-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C=C-, -N(alkyl)- obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, -N(alkylfenyl)- obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části nebo -NH-;

atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF₃, NO₂, CN, COOH, COO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu C0NH₂, CONH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, CON(alkyl)₂ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, 0-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových • · atomů, přičemž mohou být v alkylových skupinách jeden, více nebo všechny atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru;

skupinu SO2-NH2, S0₂NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, SO₂N(alkyl)₂ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S-(CH2) _n-fenylovou skupinu, SO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, SO- (CH₂) _n-fenylovou skupinu, S02-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S0₂-(CH₂) _n-fenylovou skupinu, přičemž může být n = 0 až 6 a fenylová skupina může být až dvakrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, CF₃, N0₂, CN, OCF₃, O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinou NH₂;

skupinu NH₂, NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, N(alkyl) ₂ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, NH-acylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, O-(CH₂) η-fenylovou skupinu, přičemž může být n = 0 až 6 a fenylová skupina může být jednou až třikrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, CF₃, NO₂, CN, OCF₃, O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinou NH₂, NH-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, N(alkyl) ₂ovou skupinou obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, skupinou SO2~CH₃, COOH, COO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části nebo • · · · ·

- 70 skupinou CONH2;

(LAG) znamená cukerný zbytek, dicukerný zbytek, tricukerný zbytek, tetracukerný zbytek; cukernou kyselinu, aminocukr;

aminokyselinový zbytek, oligopeptidový zbytek tvořený 2 až 9 aminokyselinami; trialkylammonium-alkylovou skupinu; skupinu -O-(SO₂)-OH;

přičemž vždy alespoň jeden ze substituentů Rl až R6 musí nabývat významu skupiny alkylen-(LAG) obsahující 0 až 30 uhlíkových atomů v alkylenové části, kde jeden nebo více atomů uhlíku alkylenové skupiny může být nahrazeno skupinou -0-, -(C=O)-, -CH=CH-, -CsC-, -N(alkyl)- obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, -N(alkyl-fenyl)- obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části nebo -NH-, a skupiny Rl a R2 nesmějí znamenat -0-cukerný zbytek nebo -0-cukernou kyselinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.

2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých

Rl, R2, R3, R4, R5, R6 znamenají nezávisle jeden na druhém skupinu alkylen-(LAG) obsahující 0 až 30 uhlíkových atomů v alkylenové části, přičemž jeden nebo více atomů uhlíku alkylenové skupiny může být nahrazeno skupinou -0-, -(C=O)-, -N(alkyl)obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo -NH-;

atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, N0_2f CN, COOH, COO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu CONH₂, CONH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, CON(alkyl)₂ovou skupinu • · obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, přičemž mohou být v alkylových skupinách jeden, více nebo všechny atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru;

skupinu SO2-NH2, S02NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, SO₂N (alkyl)₂ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S-(CH2) _n~fenylovou skupinu, SO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S0-(CH2) _n ^-fenylovou skupinu, SC>2-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, SO2- (CH2) _n ^-fenylovou skupinu, přičemž může být n = 0 až 6 a fenylová skupina může být až dvakrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, CF₃, NO2, CN, OCF₃, O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinou NH₂;

skupinu NH₂, NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, N(alkyl) ₂ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, NH-acylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, 0-(CH₂)n^-fenylovou skupinu, přičemž může být n = 0 až 6 a fenylová skupina může být jednou až třikrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, CF₃, N0₂, CN, OCF3, O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 • · • · · * uhlíkových atomů, skupinou NH₂, NH-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, N(alkyl)₂ovou skupinou obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, skupinou SO₂-CH3, COOH, COO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části nebo skupinou CONH₂;

(LAG) znamená cukerný zbytek, dicukerný zbytek, tricukerný zbytek, tetracukerný zbytek; cukernou kyselinu, aminocukr;

aminokyselinový zbytek, oligopeptidový zbytek tvořený 2 až 9 aminokyselinami; trialkylammonium-alkylovou skupinu; skupinu -O-(SO₂)-OH;

přičemž vždy alespoň jeden ze substituentů Rl až R6 musí nabývat významu skupiny alkylen-(LAG) obsahující 0 až 30 uhlíkových atomů v alkylenové části, kde jeden nebo více atomů uhlíku alkylenové skupiny může být nahrazeno skupinou -0-, -(C=O)-, -N(alkyl)- obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo -NH-, a skupiny Rl a R2 nesmějí znamenat -O-cukerný zbytek nebo -0-cukernou kyselinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.

3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, ve kterých

Rl, R2, R3, R4, R5, R6 znamenají nezávisle jeden na druhém skupinu alkylen-(LAG) obsahující 0 až 30 uhlíkových atomů v alkylenové části, přičemž jeden nebo více atomů uhlíku alkylenové skupiny může být nahrazeno skupinou -0-, -(C=0)-, -N(CH₃)- nebo

-NH-;

• · atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF₃, N0₂, CN, COOH, COO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu CONH₂, CONH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, CON(alkyl) ₂ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové

části, alkylovou : skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, 0-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových

atomů, přičemž všechny mohou být v alkylových skupinách jeden, atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru;

více nebo skupinu SO₂-NH₂, S0₂NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, SO₂N(alkyl)₂ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S-(CH₂) _n-fenylovou skupinu, SO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, SO-(CH₂)_n-fenylovou skupinu, S0₂-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S0₂-(CH₂) _n-fenylovou skupinu, přičemž může být n = 0 až 6 a fenylová skupina může být až dvakrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, CF₃, N0₂, CN, OCF₃, O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinou NH₂;

skupinu NH₂, NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, N(alkyl) ₂ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, NH-acylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, 0-(CH₂) _n-fenylovou skupinu, • · • · ♦ · přičemž může být n = O až 6 a fenylová skupina může být jednou až třikrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, CF₃, NO2, CN, OCF3, 0-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinou NH₂, NH-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, N(alkyl) ₂ovou skupinou obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, skupinou SO₂-CH₃, COOH, COO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části nebo skupinou CONH₂;

(LAG) znamená cukerný zbytek, dicukerný zbytek, tricukerný zbytek, tetracukerný zbytek; cukernou kyselinu, aminocukr;

aminokyselinový zbytek, oligopeptidový zbytek tvořený 2 až 9 aminokyselinami; trialkylammonium-alkylovou skupinu; skupinu -O-(SO₂)~OH;

přičemž vždy jeden ze substituentů Rl nebo R3 musí nabývat významu skupiny alkylen-(LAG) obsahující 0 až 30 uhlíkových atomů v alkylenové části, kde jeden nebo více atomů uhlíku alkylenové skupiny může být nahrazeno skupinou -0-, -(C=O)-, N(CH₃)- nebo -NH-, a skupiny Rl a R2 nesmějí znamenat -0cukerný zbytek nebo -0-cukernou kyselinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.

4. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 3, ve kterých

Rl, R2, R3, R4, R

5, R

6 znamenají nezávisle jeden na druhém skupinu - (CH₂) o-iNH- (C=0) o-i-alkylen- (C=0) _O-i-N (R7) ₀-i~ (LAG) obsahující 3 až 25 uhlíkových atomů v alkylenové části, kde jeden nebo více atomů uhlíku alkylenové skupiny může • · · · · · • · · být nahrazeno atomy kyslíku, atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF₃, N0₂, CN, COOH, COO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu CONH₂, CONH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, CON(alkyl)₂ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové

části, alkylovou ! skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových

atomů, přičemž mohou být v alkylových skupinách jeden, všechny atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru;

více nebo skupinu SO₂-NH₂, S0₂NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, SO₂N(alkyl) ₂ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S-(CH₂)„-fenylovou skupinu, SO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, SO-(CH₂) „-fenylovou skupinu, S0₂-aikylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S0₂-(CH₂) „-fenylovou skupinu, přičemž může být n = 0 až 6 a fenylová skupina může být až dvakrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, CF₃, N0₂, CN, OCF₃, O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinou NH₂;

skupinu NH₂, NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, N(alkyl) ₂ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, NH-acylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylovou • * • fcfcfc ·· ·· ·· ·· fcfc skupinu, O-(CH₂)_n-fenylovou skupinu, přičemž může být n = 0 až 6 a fenylová skupina může být jednou až třikrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, CF₃, NO₂, CN, OCF₃, O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinou NH₂, ΝΗ-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, N(alkyl)₂ovou skupinou obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, skupinou SO₂-CH₃, COOH, COO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části nebo skupinou CONH₂;

R7 znamená atom vodíku nebo skupinu CH₃;

(LAG) znamená cukerný zbytek;

přičemž jeden ze substituentů Rl nebo R3 nabývá významu skupiny - (CH₂) ₀-i~NH- (C=0) ₀-i-alkylen- (C=0) ₀-i-N (R7) ₀-χ- (LAG) obsahující 3 až 25 uhlíkových atomů v alkylenové části, kde jeden nebo více atomů uhlíku alkylenové skupiny může být nahrazeno atomy kyslíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.

5. Léčivo, v y z n a č u j ící se t i m , že obsahuje jednu či více sloučenin podle jednoho či více nároků fc 1 až 4. 6. Léčivo, v y z n a č u j ící se t i m , že obsahuje jednu či více sloučenin podle jednoho či více nároků

1 až 4 a alespoň jednu další účinnou látku.

• * • · fc ·

7. Léčivo podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje jako další účinnou látku jednu nebo více sloučenin, které normalizují metabolismus lipidů.

8. Léčivo podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se t i m , že jako další účinnou látku obsahuje jednu či více látek ze skupiny zahrnující , antidiabetika, hypoglykemické účinné látky, inhibitory HMG-CoA reduktázy, inhibitory resorpce cholesterolu, PPAR gama . agonisty, PPAR alfa agonisty, PPAR alfa/gama agonisty, fibráty, MTP inhibitory, inhibitory resorpce žlučových kyselin, CETP inhibitory, polymerními adsorbery žlučových kyselin, induktory LDL-receptorů, ACAT inhibitory, antioxidanty, inhibitory lipoproteinové lipázy, inhibitory ATP-citrátlyázy, inhibitory skvalensyntázy, antagonisty lipoproteinu (a), inhibitory lipázy, insulin, sulfonylmočoviny, biguanidy, meglitinidy, thiazolidindiony, inhibitory a-glukosidázy, účinné látky, které působí na ATP-závislý draslíkový kanál betabuněk, CART-agonisty, NPY-agonisty, MC4-agonisty, * agonisty orexinu, H3-agonisty, TNF-agonisty, CRF-agonisty, CRF

BP-antagonisty, agonisty urocortinu, P3-agonisty, MSH-agonisty, tj . agonisty melanocyty stimulujícího hormonu, CCK-agonisty, inhibitory reabsorpce serotoninu, smíšené serotoninergní a noradrenergní sloučeniny, 5HT-agonisty, agonisty bombesinu, antagonisty galaninu, růstové hormony, sloučeniny uvolňující růstový hormon, TRH-agonisty, modulátory dekopulačního pro- teinu 2 nebo 3, agonisty leptinu, DA-agonisty, např.

bromocriptin, doprexin; inhibitory lipázy/amylázy, PPAR-modu·* látory, RXR-modulátory a TR-p-agonisty a amfetamin.

9. Sloučeniny podle jednoho či více nároků 1 až 4 pro použití jako léčivo pro ošetřování poruch metabolismu lipidů.

10. Způsob přípravy léčiva obsahujícího jednu či více sloučenin podle jednoho či více nároků 1 až 4, vyznačující se t i m , že se účinná látka smíchá s farmaceu• · • · · · ticky vhodným nosičem a tato směs se upraví do formy vhodné pro podávání.

11. Použití sloučenin podle jednoho či více nároků 1 až 4 k přípravě léčiva pro ošetřování hyperlipidémie.

12. Použití sloučenin podle jednoho či více nároků 1 až 4 k přípravě léčiva pro snižování sérových hladin cholesterolu.

13. Použití sloučenin podle jednoho či více nároků 1 až 4 k přípravě léčiva pro ošetřování arteriosklerotických projevů.

14. Použití sloučenin podle jednoho či více nároků 1 až 4 k přípravě léčiva pro ošetřování insulinové resistence.