PT1385548E - Combinações de um inibidor ou de inibidores de absorção de esteróis com agente (s) para o tratamento de doenças vasculares - Google Patents

Combinações de um inibidor ou de inibidores de absorção de esteróis com agente (s) para o tratamento de doenças vasculares Download PDF

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PT1385548E
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Description

Pel385548 -1 -
DESCRIÇÃO
&quot;COMBINAÇÕES DE UM INIBIDOR OU DE INIBIDORES DE ABSORÇAO DE ESTERÓIS COM AGENTE(S) PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS VASCULARES&quot;
ÂMBITO DA INVENÇÃO A presente invenção relaciona-se com composições e combinações terapêuticas que compreendem determinados agentes cardiovasculares e inibidores de absorção de esteróis para o tratamento de aterosclerose, doença da artéria coronária e outras doenças vasculares em mamíferos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Doença vascular é um termo que abrange amplamente todas as doenças dos vasos sanguíneos incluindo as pequenas e grandes artérias e veias e o fluxo sanguíneo. A forma de mais predominante da doença vascular é a arterosclerose, uma doença associada ao espessamento e endurecimento da parede arterial. A arterosclerose dos grandes vasos é referida como aterosclerose. A aterosclerose é o factor subjacente predominante em doenças vasculares tais como doença da artéria coronária, aneurisma da aorta, doença arterial das extremidades inferiores e doença cérebro-vascular . -2-
Pel385548
Um factor de risco grave relativamente à aterosclerose é o colesterol elevado no sangue. Um nivel de colesterol total em excesso de 225 a 250 mg/dL está associado a aumento significativo de risco de doença vascular, particularmente de doença cardiaca coronária.
Os ésteres de colesterol são um componente importante de lesões ateroscleróticas e a principal forma de armazenamento de colesterol nas células das paredes das artérias. A formação de ésteres de colesterol também é um passo na absorção intestinal do colesterol alimentar. Assim a inibição da formação de éster de colesterol e a redução de colesterol no sangue podem inibir a progressão de formação de lesão aterosclerótica, diminuir a acumulação de ésteres de colesterol na parede da artéria, e bloquear a absorção intestinal de colesterol alimentar. A regulação da homeostase do colesterol corporal total em mamíferos e em animais envolve a regulação do colesterol alimentar e a modulação da biossíntese do colesterol, biossíntese do ácido biliar e o catabolismo das lipoproteínas do sangue ricas em colesterol. O fígado é o principal órgão responsável pela biossíntese e catabolismo e, por esta razão, é o principal determinante dos níveis de colesterol no sangue. O fígado é o sítio de síntese e de secreção de lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) que são subsequentemente metabolizadas para lipoproteínas de baixa densidade (LDL) na circulação. As LDL são as lipoproteínas predominantes no transporte de colesterol no -3-
Pe 1385548 sangue e um aumento na sua concentração está relacionado com um aumento de aterosclerose. Quando é reduzida a absorção de colesterol intestinal, por quaisquer meios, menos colesterol é libertado para o fígado. A consequência desta acção é uma diminuição da produção de lipoproteína hepática (VLDL) e um aumento da depuração hepática de colesterol plasmático, principalmente como LDL. Assim, o efeito útil da inibição da absorção de colesterol intestinal é uma diminuição nos níveis de colesterol plasmático.
As Patentes U.S. Nos 5, 767,115, 5, 624,920, 5,668,990, 5,656,624 e 5,688,787, respectivamente, descrevem compostos de azetidinona substituídos por hidroxilo e compostos substituídos por β-lactam úteis na diminuição do colesterol e/ou na inibição da formação de lesões com colesterol nas paredes das artérias de mamíferos. As Patentes U.S. Nos 5,846,966 e 5,661,145, respectivamente, descrevem compostos de azetidinona substituídos por hidroxilo ou compostos substituídos por β-lactam em combinação com inibidores da HMG CoA reductase para a prevenção ou tratamento da aterosclerose e redução dos níveis de colesterol plasmático. O Pedido de Patente PCT N° WO 00/38725 descreve combinações terapêuticas cardiovasculares incluindo um inibidor de transporte de ácido biliar ilíaco ou um inibidor de proteína de transporte de éster de colesterol em combinação com um derivado de ácido fíbrico, derivado de -4-
Pel385548 ácido nicotínico, inibidor da proteína de transferência de triglicérido microssomal, antagonista de absorção de colesterol, fitosterol, estanol, agente anti-hipertensor ou quelante do ácido biliar. A Patente U.S. N° 5,698,527 descreve derivados de ergostanona substituídos com dissacarídeos como inibidores de absorção de colesterol, utilizados sozinhos ou em combinação com determinados outros agentes de diminuição de colesterol, que são úteis no tratamento de hiper-colesterolemia e de doenças relacionadas.
Coexistem frequentemente outras doenças vasculares com niveis de colesterol associados a aterosclerose. Estas podem incluir hipertensão, angina e/ou arritmia. A pertinência de, por exemplo, tensão arterial elevada como factor de risco em relação a aterosclerose, doença cardiovascular e vascular cerebral tanto em homens como em mulheres tem sido clarificada num grande número de estudos epidemiológicos.
Ensaios clínicos de abaixamento de tensão arterial com agentes cardiovasculares incluindo, por exemplo, bloqueadores de canal de cálcio, têm apresentado efeitos benéficos no tratamento de lesões ateroscleróticas recentes (veja-se, e.g., Lichtien, P.R. et al.: Lancet, 335: 1109-1113 (1990) e Waters, D. et al. Circulation 82: 1940-1953 (1990) . Scott (Pedido de Patente PCT N° WO 99/11260) descreve combinações de um inibidor de HMG CoA -5-
Pel385548 reductase com um agente anti-hipertensivo para o tratamento de aterosclerose e de outros sintomas de risco de doença vascular. Adicionalmente, Egon et al. (Pedido de Patente PCT N° WO 96/40255) descrevem uma terapia de combinação de agentes anti-hipertensivos que inclui eplerenona e antagonista de angiotensina II para o tratamento de doença cardiovascular.
Apesar de melhoramentos recentes no tratamento da doença vascular, ainda há necessidade na arte de composições e tratamentos melhorados em relação à aterosclerose, a outras doenças vasculares e doenças associadas com doenças vasculares tais como hipertensão, aterosclerose, e hiperlipidemia.
Em WO 95/35277 descrevem-se agentes hiper-colesterolémicos de azetidinona substituída e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, bem como um método de diminuição do colesterol por administração dos referidos sais, sozinhos ou em combinação com um inibidor da biossíntese do colesterol, e as composições farmacêuticas que os contêm.
Thompson J.R. et al. &quot;Expert opinion on investigational drugs&quot;, vol. 9, no. 11, December 2000 relaciona-se com terapias de combinação que incluem descrição de compostos com diferentes mecanismos de acção. O documento menciona ácido nicotínico, quelantes de ácido biliar, inibidores da HMG CoA reductase, inibidores de -6-
Pel385548 absorção de colesterol, inibidores de acilCoA:colesterol aciltransferase e os seus modos terapêuticos e alvos metabólicos. 0 documento refere que pode ser conseguida maior eficácia em relação às indicações cardiovasculares por combinação de dois ou mais dos compostos discutidos neste documento.
Em WO 02/08 1454 (estado da arte no Artigo 51(3) EPC) descrevem-se derivados de ácidos arilicos. Os compostos são referidos como sendo activos como compostos hiperlipidémicos, anti-hiperglicémicos.
Em WO 02/50068 (estado da arte no Artigo 54(3) EPC) descrevem-se derivados de difenil azetidinona. Os compostos são referidos como sendo adequados para utilização e.g. como fármacos hiperlipidémicos.
Em WO 02/50027 (estado da arte no Artigo 54 (3) EPC) descrevem-se derivados de 1,2-difenil azetidinonas e a sua utilização para o tratamento do metabolismo de lipidos, e.g. como hiperlipidémicos.
Em WO 02/26729 (estado da arte no Artigo 54 (3) EPC) descrevem-se derivados do ácido benzopirano carboxílico para o tratamento de diabetes e de distúrbios lipidicos. Os referidos derivados do ácido benzopirano carboxilico são referidos como sendo agonistas potentes de PPARa e/ou y, e são por isso úteis no tratamento, controlo ou prevenção de diabetes mellitus não insulino dependente, -7-
Pel385548 hiperglicemia, dislipidemia, hiperlipidemia, hiper-colesterolemia, hipertrigliceridemia, aterosclerose, obesidade, re-estenose vascular, inflamação e outras doenças, distúrbios ou patologias mediadas por PPAR α e/ou Y-
Em WO 02/064094 (estado da arte no Artigo 54(3) EPC) descrevem-se ácidos 2-ariloxi-2-arialcanóicos, que são úteis como compostos terapêuticos no tratamento e prevenção de diabetes mellitus tipo 2.
Em WO 02/50060 (estado da arte no Artigo 54 (3) EPC) descrevem-se derivado de difenil azetidinona, que são referidos como adequados para utilização como fármacos hiperlipidémicos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Numa forma de realização a presente invenção proporciona uma composição que compreende (a) pelo menos um inibidor de absorção de esterol de acordo com a fórmula (I) ou (II) a seguir descritas ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, e (b) pelo menos um agente cardiovascular para o tratamento de uma doença vascular, diabetes, obesidade e/ou diminuição de uma concentração de um esterol no sangue de um mamífero que é diferente de pelo menos um inibidor de absorção de esterol e é seleccionado dos compostos listados a seguir. -8-
Pe 1385548
As combinações terapêuticas também são proporcionadas com: (a) uma primeira quantidade de pelo menos um inibidor de absorção de esterol de acordo com a fórmula (I) ou (II) a seguir ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável; e (b) uma segunda quantidade de pelo menos um agente cardiovascular para o tratamento de uma doença vascular num mamífero que é diferente de pelo menos um inibidor de absorção de esterol e é seleccionado dos compostos listados a seguir, em que a primeira quantidade e a segunda quantidade compreendem conjuntamente uma quantidade terapeuticamente eficaz para o tratamento ou prevenção de uma doença vascular, diabetes, obesidade e/ou diminuição de uma concentração de um esterol no sangue de um mamífero.
Também são proporcionadas composições farmacêuticas para o tratamento ou prevenção de doenças vasculares, obesidade, diabetes e/ou diminuição de uma concentração de um esterol no sangue de um mamífero, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz das composições acima ou combinações terapêuticas e um veículo farmaceuticamente eficaz. Também é proporcionada a utilização das composições farmacêuticas para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças vasculares, obesidade, diabetes ou diminuição de uma concentração de um esterol no sangue de um mamífero, que compreende o passo de administrar a um mamífero com necessidade desse tratamento uma quantidade eficaz das composições acima ou combinações terapêuticas. -9-
Pel385548
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA
Numa forma de realização, a presente invenção está dirigida a composições, composições farmacêuticas, combinações terapêuticas, kits e métodos de tratamento em que a mesma compreende (a) pelo menos (um ou mais) inibidores de absorção de esterol de acordo com a fórmula (I) ou (II) a seguir; e (b) pelo menos um (um ou mais) agente(s) cardiovasculares diferente(s) do(s) inibidor ou inibidores de absorção de esterol (componente (a)) e seleccionado(s) dos compostos listados a seguir.
As composições e combinações terapêuticas da presente invenção podem ser administradas a um mamífero com necessidade desse tratamento numa quantidade terapeutica-mente eficaz para tratar doenças vasculares tais como aterosclerose, hiperlipidemia (incluindo mas sem estar limitado a hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, sitosterolemia), hipertensão, inflamação vascular, angina, arritmia cardíaca, derrame, bem como diabetes, obesidade, e/ou redução do nível de esterol ou esteróis no plasma sanguíneo. As composições e tratamentos podem ser administrados por quaisquer meios adequados que produzem contacto destes compostos com o sítio de acção no corpo, por exemplo o sangue, o fígado ou o pequeno intestino de um mamífero ou de um ser humano. &quot;Agentes cardiovasculares&quot; que podem ser utilizados no tratamento de doenças cardiovasculares da -10-
Pel385548 presente invenção, obesidade ou diabetes e/ou para reduzir o nivel de esterol ou esteróis no sangue, como utilizado aqui, são membros de classes diferentes, incluindo bloqueadores de canal de cálcio, inibidores de enzima conversora de angiotensina (ACE), antagonistas de receptor de angiotensina-II, diuréticos, bloqueadores adrenérgicos incluindo bloqueadores de receptor beta-adrenérgico e bloqueadores de receptor alfa-adrenérgico, estimulantes adrenérgicos, vasodilatadores das coronárias, agentes anti-hipertensivos, diuréticos, agentes anti-anginosos e as suas combinações. A frase &quot;agentes cardiovasculares&quot; como utilizado aqui não inclui inibidores de HMG CoA reductase. Os agentes cardiovasculares como definidos acima são quimicamente ou estruturalmente diferentes do(s) inibidores de absorção de esteróis discutidos acima. &quot;Bloqueadores adrenérgicos&quot; úteis incluem os compostos que são inibidores de β-receptores e/ou inibidores do receptor a. Os bloqueadores adrenérgicos que são inibidores do receptor β incluem uma classe de fármacos que antagoniza os efeitos cardiovasculares de catecolaminas em hipertensão, angina de peito, e arritmias cardíacas. Os bloqueadores de receptor β-adrenérgico incluem, cloridrato de bunolol (1(2 H)-Naftalenona, 5-[3-(1,1-dimetiletil)-amino]-2-hidroxipropoxi]-3,4-dihidro-, cloridrato, N° de registo CAS 31969-05-8 que podem ser obtidos de Parke-Davis); acebutolol (±N-[3-Acetil-4-[2-hidroxi-3-[ (1 metiletil)amino]propoxi]fenil]-butanamida, ou (±)-3'~ Acetil-4'-[2-hidroxi-3-(isopropoxi]fenil]-monococloridrato, -11 -
Pel385548 monocloridrato de (±)-3'-Acetil-4'-[2-hidroxi-3- (isopropilamino)propoxi]butiranilida, por exemplo, Cápsulas SECTRAL® disponíveis de Wyeth-Ayerst); cloridrato de alprenolol (2-Propanol, 1-[(1-metiletil)amino]-3-[2-(2-propenil)fenoxi]cloridrato, N° de registo CAS 13707-88-5 veja-se Netherlands Patent Application N° 6,605,692); atenolol (tal como benzenoacetamida 4-[2'-hidroxi-3'-[(1-metiletil)amino]-propoxi]-, por exemplo, injecção I.V. TENORMIN® de AstraZeneca); cloridrato de carteolol (tal como monocloridrato de 5-[3-[(1,1-dimetil-etil)amino]-2-hidroxipropoxi]-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona, por exemplo, Comprimidos Cartrol® Filmtab® disponíveis de Abbott); Cloridrato de Celiprolol monocloridrato de (3-[3-Acetil-4-[3-(terc-butilamino)-2-hidroxipropoxil]fenil]-1,1-dietil-ureia, N° de registo CAS 57470-78-7, veja-se também em Patente US N° 4,034,009); cloridrato de cetamolol (Acetamida, 2—[2—[3—[(1,1-dimetiletil)amino]-2-hidroxi-propoxi]-fenoxi]-N-metil-, monocloridrato, N° de registo CAS 77590-95-5, veja-se também Patente US N°4,059,622); cloridrato de latalol (tal como monocloridrato de 5-[l-hidroxi-2-[(l-metil-3-fenil-propil)amino]etil]salicilamida, comprimidos NORMODYNE® disponíveis de Schering; cloridrato de esmolol cloridrato de ((±)-Metil p-[2-hidroxi-3-(isopropilamino)propoxi]-hidroccinamato, por exemplo,
Injecção BREVIBLOC® disponível de Baxter); cloridrato de levobetaxolol (tal como cloridrato de (S)-l-[p-[2-(ciclopropilmetoxi)etil]fenoxi]-3-(isopropilamino)-2-pro-panol, por exemplo, Suspensão Oftálmica BETAXON™ disponível de Alcon); cloridrato de levobunolol (tal como cloridrato -12-
Pel385548 de (-)-5- [3- (terc-Butilamino)-2-hidroxipropoxi]-3,4-di- hidro-1-(2H)-naftalenona, por exemplo, BETAGAN® com C CAP® Compliance Cap disponível de Allergan); nadolol (tal como 1-(terc-butilamino)-3-[(5,6,7,8-tetrahidro-cis-6, 7-di-hidroxi-l-naftil)oxi]-2-propanol, por exemplo, Nadolol Tablets disponível de Mylan); practolol (Acetamida, N-[4-[2-hidroxi-3-[1-metiletil)amino]-propoxi]fenil]-, N° de registo CAS 6673-35-4, veja-se também Patente US N° 3,408,387); cloridrato de propranolol cloridrato de (1-(isopropilamino)-3-1-naftiloxi)-2-propanol N° de registo CAS 318-98-9); cloridrato de sotalol monocloridrato de (tal como d,1-N-[4-[l-hidroxi-2-[(1-metiletil)amino]etil]- fenil]metano-sulfonamida, por exemplo, BETAPACEAF™ Tablets disponível de Berlex); hemihidrato de (2-Propanol, 1— [ (1,1— dimetiletil)amino]-3-[[4-4(4-morfolinil)-1,2,5-tiadiazol-3-il]oxi]-, timolol, (S)-, N° de registo CAS 91524-16-2);sal (1:1) (S)-1-[(1,1-dimetiletil)amino]-3-[[4-4(4-morfolinil)- 1,2,5-tiadiazol-3-il]oxi]-2-propanol(Z)-2-butenodioato de maleato de timolol, N° de registo CAS 26921-17-5); bisoprolol(2-Propanol, 1-[4-[[2-(1-metiletoxi)etoxi]- metil]fenoxi]-3-[(1-metiletil)amino]-, (±),N° de registo CAS 66722-44-9); fumarato de bisoprolol (tal como (sal) (2:1) (±)—1—[4—[[2—(1-Metiletoxi)etoxi]metil]fenoxi]-3-[(1- metiletil)-amino]-2-propanol (E)-2-butenodioato, por exemplo, ZEBETA™ Comprimidos disponível de Lederle Consumer); nebivalol (2H-l-Benzopiran-2-metanol, αα'-[iminobis(metileno)]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-, N° de registo CAS 99200-09-6 veja-se também Patente US N° 4,654,362); cloridrato de ciclopropol, tal como 2-Propanol, -13-
Pel385548 1- [4-[2-(ciclopropilmetoxi)etoxi]fenoxi]-3-[1-metiletil)-amino]-cloridrato, N° de registo A.A.S. 63686-79-3); e cloridrato de dexpropranolol (2-Propanol, 1-[1-metiletil)-amino]-3-[(1-naftaleniloxi)-cloridrato (N° de registo CAS 13071-11-9); cloridrato de diacetolol (Acetamida, N-[3-acetil-4-[2-hidroxi-3-[(1-metil-etil)amino]propoxi][fenil]-, monohidrocloridrato N° de registo CAS 69796—04—9); cloridrato de dilevalol (Benzamida, 2-hidroxi-5-[1-hidroxi- 2- [[l-metil-3-fenilpropil)amino]etil]monocloridrato, N°
de registo CAS 75659-08-4); cloridrato de axaprolol (2-Propanol, 1-(2-ciclohexitfenoxi)-3-[(1-metiletil)amino] cloridrato N° de registo CAS 59333-90-3); sulfato de flestolol (Ácido benzóico, 2-fluoro-, éster 3— [ [2 — [aminocarbonil)amino]-1-dimetiletil]amino]-2-hidroxi-propílico, (±)-sulfato (1:1) (sal), N° de registo CAS 88844-73-9; cloridrato de metalol (Metanossulfonamida, N-[4-[l-hidroxi-2-(metilamino)propil]fenil]monocloridrato N° de registo CAS 7701-65-7); metoprolol 2-Propanol, l-[4-(2-metoxietil)fenoxi]-3-[1-metiletil)amino]-; N° de registo CAS 37350-58-6); tartarato de metoprolol (tal como 2-Propanol, 1-[4-(2-metoxietil)fenoxi]-3-[ (1-metiletil)- amino]-, por exemplo, LOPRESSOR® disponível de Novartis); sulfato de pamatolol (ácido carbâmico, éster [2-[4-[2-hidroxi-3-[(1-metiletil)amino]propoxil]fenil]-etil]-metílico, (±) sulfato (sal) (2:1), N° de registo CAS 59954-01-7); sulfato de penbutolol (2-Propanol, 1— (2 — ciclopentilfenoxi)-3-[1,1-dimetil)amino]1, (S)—, sulfato (2:1) (sal), N° de registo CAS 38363-32-5); cloridrato de tiprenolol (Propanol, 1-[(1-metiletil)amino]-3-[2- -14-
Pel385548 (metiltio)-fenoxi]-, cloridrato, (+),N° de registo CAS 39832-43-4); tolamolol (Benzamida, 4-[2-[ [2-hidroxi-3-(2-metilfenoxi)-propil]amino]etoxi]-, N° de registo CAS 38103— 61-6).
Os receptores adrenérgicos que são inibidores de receptor α actuam no bloqueio da vasoconstrição induzida por catecolaminas endógenas. A queda resultante na resistência periférica conduz a uma diminuição na tensão arterial média. A magnitude deste efeito está dependente do grau do tónus simpático no momento em que é administrado o antagonista.
Receptores adrenérgicos adequados que são inibidores do receptor α incluem, fenspiride, cloridrato (que pode ser preparado como descrito na Patente US N° 3,399,192; proroxano (N° de registo CAS 33743—96—3); cloridrato de alfuzosina (N° de registo CAS: 81403-68-1); e cloridrato de labetalol como descrito acima ou as suas combinações.
Bloqueadores adrenérgicos com actividade inibitória do receptor α e β que podem ser utilizados com a presente invenção incluem, mesilato de dihidroergtamina (tal como ergotaman-3', 6',18-trione,9,-10-dihidro-12'-hidroxi-2'-metil-5'-(fenilmetil)-, (5'(alfa))-, mono-metanossulfonato, por exemplo, DHE 45® Injecção disponível de Novartis); carveditol (tal como (±)-1-(Carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(o-metoxifenoxi)etil]amino]-2-propanol, por -15-
Pel385548 exemplo, COREG® Comprimidos disponível de SmithKline Beecham);, labetalol (tal como monocloridrato de 5-[l-hidroxi-2-[(l-metil-3-fenilpropil)amino]etil]salicilamida, por exemplo, NORMODYNE® Tablets disponível de Schering); tosilato de bretílio (Benzenometanamínio, 2-bromo-N-etil-Ν,Ν-dimetil-, sal com ácido 4-metilbenzenossulfónico (1:1) N° de registo CAS 61-75-6); mesilato de fentolamina (Fenol, 3-[[(4,5-dihidro-lH-imidazole-2-il)metil](4-metilfenil)-amino]-, monometanossulfonato (sal) N° de registo CAS 65-28-1); tartarato de solipertina (5H-1,3-Dioxolo [4,5-f] indolo, 7-[2-[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]etil]-, (2R,3R)-2,3-dihidroxi-butanodioato (1:1) N° de registo CAS 5591-43-5); cloridrato de zolertina (Piperazina, l-fenil-4-[2-(lH-tetrazol-5-il) etil]-, monocloridrato (8C1, 9C1) N° de registo CAS 7241-94-3).
As doenças vasculares podem ser causadas ou agravadas por hipertensão. A hipertensão é definida como tensão arterial persistentemente elevada. Geralmente, um adulto é classificado como hipertenso quando a tensão sistólica está persistentemente acima de 140 mm Hg ou quando a tensão sanguínea diastólica está acima de 90 mm Hg. Os riscos a longo prazo em relação à mortalidade cardiovascular aumentam numa relação directa com a tensão arterial elevada. Exemplos adequados de agentes anti-hipertensivos que podem ser utilizados na presente invenção incluem altiazida (2H-1,2,4-Benzotiadizina-7-sulfonamida, 6-cloro-3,4-dihidro-3-[(2-propeniltio)metil]-, 1,1-dióxido N° de registo CAS 5588-16-9); benztiazida (2H-1,2,4- -16-
Pel385548
Benztiadiazina-7-sulfonamida, 6-cloro-3-[[(fenilmetil)tio]-metil]-, 1,1-dióxido N° de registo CAS 91-33-8); captopril (L-Prolina, 1-[ (2S)-3-mercapto-2-metil-l-oxopropil]- N° de registo CAS (62571-8 6-2); carvedilol (2-Propanol, 1— (9H— carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil]amino]- N° de registo CAS 72956-09-3); clorotiazida (2-Propanol de sódio, 1- (9H-carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil]amino]- N° de registo CAS 72956-09-3); cloridrato de clonidina (1H-imidazol-2-amina, N-(2,6-diclorofenil)-4,5-dihidro-, monocloridrato N° de registo CAS 4205-91-8); ciclotiazida (2H-1,2,4-Benzotiadiazina-7-sulfonamida, 3-biciclo[2,2,1]-hept-5-en-2-il-6-cloro-3,4-dihidro-, 1,1-dióxido N° de registo CAS 2259-96-3); cloridrato de delapril (2H-1,2,4-Benzotiadiazina-7-sulfonamida, 3-biciclo[2,2,1]hept-5-en-2-il-6-cloro-3,4-dihidro-, 1,1-dióxido N° de registo CAS 2259-96-3): cloridrato de dilevalol (2H-1,2,4-Benzotia-diazina-7-sulfonamida, 3-biciclo[2,2,1]hept-5-en-2-il-6-cloro-3,4-dihidro-, 1,1-dióxido N° de registo CAS 2259-96-3; cloridrato de delapril (Glicina, N—[(IS)—1— (etoxicarbonil)-3-fenitropil]-L-alanil-N-(2,3-dihidro-lH-inden-2-il)-, monocloridrato N° de registo CAS 83435-67-0); mesilato de doxasozin (Piperazina, 1-(4-amino-6,7-dimetoxi- 2- quinazolinil)-4-[(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il) -carbonil]-, monometanossulfonato N° de registo CAS 77883— 43-3); fosinopril sódico (L-Prolina, 4-ciclohexil-l-[[(R)-[(IS)-2-metil-l-(1-oxopropoxi)propox); cloridrato de moexipril (ácido 3-isoquinolinocarboxilico, 2 — [ (2S) — 2[[(IS) -1-(etoxicarbonil)-3-fenilpropil]amino]-1-oxo-propil]-1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-, monocloridrato, -17-
Pel385548 N° de registo (3S)-CAS 82586-52-5); maleato de monatepilo (1- (Piperazinabutanamida, N- (6,11-dihidrodibenzo(b, e) - tiepin-ll-il)-4-(4-fluorofenil)-, ( + )-, (Z)-2-butanodioato (1:1) maleato de (±)-N-(6,11-dihidrodibenzo(b,e)tiepin-ll-il) -4-(p-fluorofenil)-1-piperazinobutiramida (1:1) N° de registo CAS 132046-06-1), succinato de metoprolol (ácido butanodióico, composto com 1-[4-(2-metoxietil)fenoxi]-3-[(1-metiletil)amino]-2-propanol (1:2) N° de registo CAS 98418-47-4); cloridrato de guanfacina (Benzenoacetamida, N-(aminoiminometil)-2,6-dicloro-, monocloridrato N° de registo CAS 29110-48-3; metildopa (L-Tirosina, 3-hidroxi-alfa-metil- N° de registo CAS 555-30-6); quinaprilato (ácido 3-isoquinolinocarboxilico, 2—[(2S)—2—[[(1 S)-l- carboxi-3-fenilpropil]amino]-1-oxopropil]-1,2,3,4-tetra-hidro-(3S)- N° de registo CAS 82768-85-2); cloridrato de quinaprilo (ácido 3-isoquinolinocarboxilico, 2—[ (2S)—2 — [[(IS) -1-(etoxi-carbonil)-3-fenilpropil]amino]-1-oxopropil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-, monocloridrato, (3 S)— N° de registo CAS 82586-55-8); Primidolol (2,4(1H,3H)— Pirimidinodiona, 1-[2-[[2-hidroxi-3-(2-metilfenoxi)- propil]amino)etil]-5-metil- N° de registo CAS 67227-55-8); cloridrato de prazosina (Piperazina, 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil)-4-(2-furanilcarbonil)-, mono cloridrato N° de registo CAS 19237-84-4); cloridrato de pelanserina 2,4(1H, 3H)-Quinazolinodiona, 3-[3-(4-fenil-l-piperazinil)-propil]-, monocloridrato N° de registo CAS 42877-18-9); cloridrato de fenoxibenzamina (Benzeno-metanamina, N-(2-cloroetil)-N-(l-metil-2-fenoxietil)-, cloridrato N° de registo CAS 63-92-3); candesartan -18-
Pel385548 cilexetil ácido (lH-Benzimidazole-7-carboxílico, 2-etoxi-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]éster 1-[[(ciclohexiloxi)-carbonil]oxi]etílico N° de registo CAS 145040-37-5); telmisartan ácido (1,1'-Bifenil)-2-carboxílico, 4'-[(1,4-dimetil-2'-propil[2,6-bi-lH-benz-imidazol]-1'-il)metil]- N° de registo CAS 144701-48-4); candesartan (ácido lH-benzimidazole-7-carboxílico, 2-etoxi-1-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)(1,1'-bifenil-4-il]metil]- N° de registo CAS 139481-59-7); besilato de amlodipina do ácido 3,5-Piridinodicarboxílico, 2-[(2-aminoetoxi)metil]-4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6-metil-, éster 3-etil 5-metílico, monobenzenossulfonato N° de registo CAS 111470-99-6 Maleato de amlodipina do ácido 3,5-Piridinocarboxílico, 2—[ (2— aminoetoxi)metil]-4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6-metil-, éster 3-etil 5-metílico, (2 Z)-2-butenodioato (1:1) N° de registo CAS 88150-47-4); cloridrato de terazosina (Piperazina, 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil) - 4[ (tetrahidro-2-furanil)carbonil]-, monocloridrato N° de registo CAS 63074-08-8) ; cloridrato de bevantolol (2-Propanol, 1-[[2-(3, 4-dimetioxifenil)etil]amino] -3-(3- metilfenoxi)-, cloridrato N° de registo CAS 42864—78—8); ramipril (ácido ciclopenta[b]pirrole-2-carboxílico, 1-[(2 S)-2-[[(IS)-1-(etoxicarbonil)-3-fenilpropil]amino]-1-oxopropil]octahidro-, (2S, 3aS, 6aS)- N° de registo CAS 87333-19-5).
Um inibidor do sistema angiotensina é um agente que interfere com a função, síntese ou catabolismo da angiotensina II. Estes agentes que podem ser utilizados na -19-
Pel385548 presente invenção incluem inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ACE), antagonistas da angiotensina II, antagonistas do receptor da angiotensina II, agentes que activam o catabolismo da angiotensina II e agentes que previnem a síntese da angiotensina I de que a angiotensina II é derivada. 0 sistema renina-angiotensina está envolvido na regulação de hemodinâmicas e de equilíbrio de água e de electrólitos. Os factores que diminuem o volume sanguíneo, a perfusão renal, ou a concentração de Na+ no sangue tendem a activar o sistema, ao passo que factores que aumentam estes parâmetros tendem a suprimir a sua função. A angiotensina I e a angiotensina II são sintetizadas pela via renina-angiotensina enzimática. 0 processo sintético é iniciado quando a enzima renina actua sobre o angiotensinogénio, uma pseudoglobulina no sangue, para produzir o decapéptido angiotensina I. A angiotensina I é convertida pela enzima conversora de angiotensina (ACE) para angiotensina II. Esta última é uma substância causadora de subida de tensão que tem estado envolvida como agente causador de várias formas de hipertensão em várias espécies de mamíferos. &quot;Os antagonistas do receptor da angiotensina II&quot; são compostos que interferem com a actividade da angiotensina II por ligação aos receptores da angiotensina II e que interferem com a sua actividade. Antagonistas do receptor da angiotensina II bem conhecidos que podem ser utilizados na presente invenção incluem compostos peptídicos e não peptídicos. Exemplos de antagonistas do -20-
Pel385548 receptor da angiotensina II incluem: candesartan cilexetil (ácido lH-Benzimidazole-7-carboxílico, 2-etoxi-l-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]—4—il]metil]-, éster ΙΕ [ (ciclohexiloxi)carbonil]oxi]etílico) N° de registo CAS 145040-37-5); ácido telmisartan(-[1,1'-bifenil]-2-carboxilico, 4'-[(1,4'-dimetil-2'-propil[2,6'-bi-lH-benzimidazol]-1'-il)metil]- N° de registo CAS 144701—48—4); candesartan ácido (lH-benzimidazole-7-carboxílico, 2-etoxi-1-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]- N° de registo CAS 139481-59-7); losartan de potássio (1H-imidazole-5-metanol, 2-butil-4-cloro-l-[[2'-((lH-tetrazol-5-il) [1,1'-bifenil]-4-il]metil]-, irbesartan monopotássico 1,3-Diazaespiro[4,4]non-l-en-4-ona 2-butil-3-[[2'-[1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil-4-il]metil]- N° de registo CAS 138402-11-6) . A &quot;enzima conversora da angiotensina&quot; (ACE), é uma enzima que catalisa a conversão da angiotensina I na angiotensina II. Os inibidores de ACE que podem ser utilizados na presente invenção incluem amino ácidos e os seus derivados, péptidos, incluindo di e tri péptidos e anticorpos de ACE que intervêm no sistema renina angiotensina por inibição da actividade de ACE reduzindo ou eliminando consequentemente a formação da substância causadora da subida de tensão arterial angiotensina II. Os inibidores de ACE têm sido utilizados clinicamente para tratar a hipertensão, a insuficiência cardíaca congestiva, o infarte do miocárdio e a doença renal. Inibidores de ACE adequados incluem cloridrato de benazepril (tal como o -21 -
Pel385548 monocloridrato do ácido 3-[[1-(etoxicarbonil)-3-fenil-(ls)-propil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-(3 S)-benz-azepina-l-acético, por exemplo, LOTREL® Cápsulas disponíveis de Novartis); captopril (tal como 1-[(2S)—3— mercapto-2-metilpropionil]-L-prolina, por exemplo, CAPTOPRIL Comprimidos disponível de Mylan); fosinopril (tal como L-prolina, 4-ciclohexil-l-[[[2-metil-l-(1-oxopropoxi)-propoxi](4-fenilbutil)fosfinil]acetil]-, sal de sódio, trans-, por exemplo, MONOPRIL® Comprimidos disponível de Bristol-Myers Squibb); cloridrato de moexipril (tal como ácido [3S-[2[R*(R*)],3R*]]-2-[2-[[1-(Etoxicarbonil)-3- fenilpropil]amino]-1-oxopropil]-1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-3-isoquinolinocarboxílico, mono-cloridrato, por exemplo, UNIRETIC® Comprimidos disponível de Schwarz); perindopril erbumina (tal como ácido 2S,3aS,7aS)-1-[(S)-N-[(S)-1-Carboxibutil]alanil]hexahidro-2-indolinocarboxílico, éster 1-etílico, composto com terc-butilamina (1:1), por exemplo, ACEON® Comprimidos disponível de Solvay); quinapril (tal como ácido [3S—[2[R*(R*)],3R*]]—2—[2—[ [1 — (etoxicarbonil)-3-fenilpropil]amino]-1-oxopropil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolinacarboxílico, monocloridrato, por exemplo, ACCURETIC® Comprimidos disponível de ParkeDavis); ramipril (tal como derivado do ácido 2-aza-biciclo [3.3.0]-octano-3-carboxílico, por exemplo, ALTACE® Cápsulas disponível de Monarch); maleato de enalapril (tal como sal (S) -1-[N-[1-(etoxicarbonil)-3-fenilpropil]-L-alanil]-L-prolina, (Z)-2-butenodioato (1:1), por exemplo, VASOTEC® Comprimidos disponível de Merck); lisinopril (tal como (S)— 1-[N 2- (l-carboxi-3-fenilpropil)-L-lisil]-L-prolina -22-
Pel385548 dihidratado, por exemplo, PRINZIDE® Comprimidos disponível de Merck); delapril (que pode ser preparado como descrito na Patente US N° 4,385, 051); e espirapril (que pode ser preparado como descrito na Patente US N° 4,470,972); benazeprilat (ácido ΙΗ-1-benazepina-l-acético, 3— [ [ (IS)—1 — carboxi-3-fenil-propil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-, (3S)-N° de registo CAS 86541-78-8); cloridrato de delapril (Glicina, N-[(IS)-1-(etoxicarbonil)-3-fenilpropil]-L- alanil-N-(2,3-dihidro-lH-inden-2-il), monocloridrato N° de registo CAS 83435-67-0); fosinopril de sódio (L-Prolina, 4-ciclohexil-1-[[(R)-[(IS)-2-metil-l-(1-oxopropoxi)propoxi]-(4-fenilbutil)fosfinil]acetil]-, sal de sódio, (4S)— N° de registo CAS 88889-14-9); libenzapril (ácido 1H-1-benzazepina-l-acético, 3-[[(IS)-5-amino-l-carboxipentil]-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-, (3S)— N° DE REGISTO CAS 109214-55-3); pentopril (ácido lH-indolo-l-pentanóico, éster 2-carboxi-2,3-dihidro-,.alfa.,.gama,-dimetil-,delta, -oxo-, alfa,-etílico, (.alfa,R,.gama.R,2S)-N° DE REGISTO CAS 82924-03-6); ácido perindopril lH-indolo-2-carboxílico, 1-[ (2S)-2-[[(IS)-1-(etoxicarbonil)butil]amino]-1-oxo-propil]OCtahidro-, (2S,3aS,7aS)- N° DE REGISTO CAS 82834-16-0); cloridrato de quinapril (ácido 3-isoquinolinocarboxílico, 2-[(2S)-2-[[(IS)-1-(etoxicarbonil) -3-fenilpropil]amino]-1-oxopropil]-1,2,3,4-tetrahidro-, monocloridrato, (3S)-N° de registo CAS 82586-55-); quinaprilat (ácido 3-isoquinolinocarboxílico, 2— [ [2S)—2 — [ [ (IS)-l-carboxi-3-fenilpropil]amino]-1-oxopropil]-1,2,3,4-tetrahidro-(3S)-N° de registo CAS 82768-85-2); cloridrato de espirapril (ácido 1,4-ditia-7-azaspiro[4,4]nonano-8- -23-
Pel385548 carboxílico, 7- [ (2S)-2-[[(IS)-1- (etoxicarbonil)-3-fenil-propil]amino]-1-oxopropil]-, monocloridrato, (8S)-N° de registo CAS 94841-17-5); espiraprilat 1 (ácido 4-ditia-7-azaspiro [4,4]nonano-8-carboxílico, 7- [ [2S)-2- [ [ (IS)-1-carboxi-3-fenilpropil]amino]-1-oxopropil-, (8S)-N° de registo CAS 94841-17-5); espiraprilat 1 (8S)-N° de registo CAS 83602-05-5); teprotide (potenciador Bradykinin BPP9a N° DE REGISTO CAS 35115-60-7); lisinopril (L-Prolina, N 2-[ (IS)-l-carboxi-3-fenilpropil]-L-lisil- N° de registo CAS 76547-98-3); zofenopril (L-Prolina, 1-[ (2S)-3-(benzoiltio)-2-metil-l-oxopropil]-4-(feniltio)-, sal de cálcio (2:1), (4S)— N° de registo CAS 81938-43-4).
Os &quot;bloqueadores de canal de cálcio&quot; são uma classe quimicamente diferente de compostos com valor terapêutico importante no controlo de uma variedade de doenças que incluem várias doenças cardiovasculares tais como hipertensão, angina, e arritmias cardíacas (Fleckenstein, Cir. Res. V. 52 (suppl. 1), p. 13-16 (1983); Fleckenstein, Experimental Facts and Therapeutical Prospects, John Wiley, New York (1983); McCall, D., Curr. Pract Cardiol., v. 10, p. 1-11 (1985)). Os bloqueadores de canal de cálcio são um grupo heterogéneo de fármacos que previnem ou diminuem a entrada de cálcio para as células por regulação dos canais de cálcio celulares (Remington, The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Edition, Mack Publishing Company, Eaton, PA, p. 963 (1995)) . Bloqueadores de canal de cálcio úteis na presente invenção incluem mas não estão limitados a, sal de besilato de -24-
Pel385548 amlodipina ((tal como benzenossulfonato de 3-etil-5-metil-2-(2-aminoetoximetil)-4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6-metil- 3.5- piridinodi-carboxilato, por exemplo, NORVASC® disponível de Pfizer); maleato de clentiazem (1,5-Benzotiazepin-4(5H)-ona, 3- (acetiloxi)-8-cloro-5-[2-(di— metilamino)etil]-2,3-dihidro-2-(4-metoxifenil)-(2S-cis)-, (Z)-2-butenodioate (1:1), veja-se também Patente U.S. N°. 4,567,195); isradipina (ácido 3,5-Piridinodicarboxílico,4-(4-benzofurazanil)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-, éster 1-metiletil metílico, (±)-4(4-benzofurazanil)-1,4-dihidro- 2.6- dimetil-3,5-piridinodi-carboxilato, veja-se também a
Patente US 4,466,972); nimodipina (tal como é isopropil(2-metoxietilo)1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridina-dicarboxilato, por examplo, NIMOTOP® disponível de Bayer) ; felodipina (tal como 4-(2,3-diclorofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridinocarboxilato de etilo e metilo, por exemplo, PLENDIL® Comprimidos de libertação prolongada de Astra Zeneca LP) ; nilvadipina ácido (3,5 — piridinodicarboxílico, éster 5-(1-metiletil) 2-ciano-l,4-dihidro-6-metil-4-(3-nitrofenil)-3-metílico, veja-se também a Patente US N° 3,799,934); nifedipina (tal como ácido 3,5-piridinodicarboxílico, 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitro-fenil)-, ester dimetílico, por examplo, PROCARDIA XL® Comprimidos de Libertação Prolongada disponível de Pfizer); cloridrato de diltiazem (tal como 1,5-Benzotiazepina-4 (5H)-ona,3-(acetiloxi)-5[2-(dimetilamino)etil]-2,-3-di-hidro-2(4-metoxifenil)-, monocloridrato, (+)-cis., por exemplo, TIAZAC® Cápsulas disponíveis de Forest); cloridrato de verapamil (tal como benzenoacetronitrilo, -25-
Pel385548 cloridrato de (alfa[[3-[[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-metilamino]propil]-3, 4-dimetoxi-(alfa)-(1-metiletil), por examplo,ISOPTIN® SR Comprimidos disponíveis de Knoll Labs); cloridrato de teludipina (ácido 3,5-Piridinodicarboxílico, 2-[(dimetilamino)metil]— 4 —[2 —[(1 E)-3-(1,1-dimetiletoxi)-3-oxo-l-propenil]fenil]-1,4-dihidro-6-metil-, éster di-etílico, monocloridrato) N° DE REGISTO CAS 108700-03-4); belfosdil (ácido fosfónico,[2-(2-fenoxietil)-1,3- propanodiil]bis-, éster tetrabutílico N° DE REGISTO CAS 103486-79-9); fostedil (ácido fosfónico, [[ 4-(2-benzo-tiazolil)fenil] metil]-, éster dietílico N° DE REGISTO CAS 75889-62-2) .
Agentes cardiovasculares da presente invenção que também actuam como &quot;agentes antianginosos&quot; são úteis na presente invenção. A angina inclui os sintomas que ocorrem quando a disponibilidade de oxigénio do miocárdio é insuficiente para responder à necessidade do miocárdio. Exemplos destes agentes incluem: ranolazina (cloridrato de 1-Piperazinoacetamida, N-(2,6-dimetilfenil)-4-[2-hidroxi-3-(2-metoxifenoxi)propil]-, dicloridrato N° de registo CAS 95635-56-6); cloridrato de betaxolol (2-Propanol, 1—[4 — [2 (ciclopropilmetoxi)etil]fenoxi]-3-[(1-metiletil)amino]-, cloridrato N° de registo CAS 63659-19-8) ; cloridrato de butoprozina (Metanona, [4-[3(dibutilamino)propoxi]fenil](2-etil-3-indo-lizinil)-, monocloridrato N° de registo CAS 62134-34-3); maleato de cinepazet do ácido 1- piperazinoacético, 4-[l-oxo-3-(3,4,5-trimetoxifenil)-2- propenil]-, éster etílico, (2Z)-2-butenodioato (1:1) N° de -26-
Pel385548 registo CAS 50679-07-7); tosifeno (Ben-zenossulfonamida,4-metil-N-[[[(IS)-l-metil-2-feniletil]-amino]carbonil]- N° de registo CAS 32295-18-4); cloridrato de verapamil (Benzenoacetonitrilo,alfa-[3-[[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-metilamino]propil]-3,4-dimetoxi-.alfa.-(1-metiletil)-, monocloridrato N° de registo CAS 152-11-4); molsidomina (1,2,3-oxadiazólio, 5-[(etoxicarbonil)amino]-3-(4- morfolinil)-, sal interno N° de registo CAS 25717—80—0); cloridrato de ranolazina 1-piperazinoacetamida, N— (2,6 — dimetilfenil)-4-[2-hidroxi-3-(2-metoxifenoxi)propil]-, dicloridrato N° de registo CAS 95635-56-6); tosifeno (Benzenossulfonamida, 4-metil-N-[[[(IS)-l-metil-2-fenil- etil]amino]carbonil]- N° de registo CAS 32295-18-4).
Os &quot;vasodilatadores coronários&quot; podem actuar na redução dos sistemas anginosos por aumento do fornecimento de oxigénio ao coração. Os vasodilatadores coronários úteis na presente invenção incluem, cloridrato de diltiazem (tal como 1,5-Benzotiazepin-4(5H)-ona, 3-(acetiloxi)-5 [2-(dimetilamino)etil]-2,-3-dihidro-2(4-metoxifenil)-, monocloridrato, (+)-cis, por examplo, TIAZAC® Cápsulas disponíveis de Forest); dinitrato de isosorbido (tal como 1,4:3,6-dianidro-D-glucitol 2,5-dinitrato, por exemplo, ISORDIL® TITRADOSE® Comprimidos disponível de Wyeth-Ayerst); mononitrato de sosorbido (tal como 1,4:3,6-dianidro-D-glucitol, 5-nitrato, um nitrato orgânico, por exemplo, Ismo® Comprimidos disponível de Wyeth-Ayerst); nitroglicerina (tal como trinitrato de 2,3 propanotriol, por exemplo, NITROSTAT® Comprimidos disponível de Parke- -27-
Pel385548
Davis); cloridrato de verapamil (tal como benzeno-acetonitrilo, cloridrato de (±)- (alfa) [3 [ [2-(3,4 dimetoxi-fenil) etil]metilamino]propil]-3,4-dimetoxi-(alfa)-(1-metiletil), por exemplo, COVERA HS® Comprimidos de Libertação Prolongada disponível de Searle); cromonar (que pode ser preparado como descrito na Patente US N° 3,282,938); clonitato (Annalen 1870 155); droprenilamina (que pode ser preparado como descrito na Patente Alemã N°. 2,521,113); lidoflazina (que pode ser preparado como descrito na Patente US N°. 3, 267,104); prenilamina (que pode ser preparado como descrito na Patente US N° 3152173); nitrato de propatilo (que pode ser preparado como descrito na Patente Francesa N° 1,103,113); cloridrato de mioflazina (1-Piperazinoacetamida,3-(aminocarbonil)-4-[4,4-bis (4-fluo-rofenil)butil]-N-(2,6-diclorofenil)-, dicloridrato N° de registo CAS 83898-67-3); mixidina (Benzenoetanamina, 3,4-dimetoxi-N- (l-metil-2-pirrolidinilideno)-Pirrolidina, 2[(3,4-dimetoxi-fenetil)imino]-l-metil-l-Metil-2-[(3,4— dimetoxifenetil)-imino]pirrolidina N° de registo CAS 27737-38-8); molsidomina (1,2,3-Oxadiazólio, 5-[(etoxi-carbonil)amino]-3-(4-morfo-linil)-, sal interno N° de registo CAS 25717-80-0); mononitrato de isosorbido (D-Glucitol,1,4:3,6-dianidro-, 5-nitrato N° de registo CAS 16051-77-7); tetranitrato de eritritilo (1,2,3,4-Butanotetrol, tetranitrato, (2R,3S)-rel- N° de registo CAS 7297-25-8); donitrato (1,2-Propanodiol, 3-cloro-, dinitrato (7CI, 8CI, 9CI) N° de registo CAS 2612-33-1); dipiridamole Etanol, 2,2',2&quot;,2'''- [(4,8-di-l-piperidinilpirimido[5,4- d]pirimidina-2,6-diil)-dinitrilo]tetraquis- N° de registo -28-
Pel385548 CAS 58-32-2);nicorandil (N° de registo CAS 65141-46-0 3-); piridinocarboxamida do ácido (N-[2-(nitrooxi)etil]-Nisoldipina3,5-Piridinodicarboxílico, 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-, éster metil 2-metilpropílico N° de registo CAS 63675-72-9); nifedipina do ácido 3,5-piridinodicarboxílico, 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)éster dimetilico N° de registo CAS 21829-25-4); maleato de perexilina (Piperidina,2-(2,2-diciclohexiletil)-, (2Z)-2-butenodioate (1:1) N° de registo CAS 6724-53-4); oxprenolol cloridrato de 2-Propanol, 1—[ (1 — metiletil)amino]-3-[2-(2-propeniloxi)fenoxi]-, cloridrato N° de registo CAS 6452-73-9); pentrinitrol (1,3— Propanodiol, 2,2-bis[(nitrooxi)metil]mononitrato (éster) N° de registo CAS 1607-17-6); verapamil (Benzeno-acetonitrilo, alfa-[3-[[2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]metil-amino]propil]-3,4-dimetoxi-alfa-(1-metiletil)- N° de registo CAS 52-53-9). O termo &quot;diurético&quot; inclui compostos que aumentam a excreção de solutos (principalmente de NaCl) e de água. Em geral, o principal objectivo da terapia diurética é reduzir o volume de fluido extracelular a fim de baixar a pressão sanguínea ou libertar o corpo de excesso de fluido intersticial (edema). Exemplos não limitativos de diuréticos que podem ser utilizados no âmbito desta invenção incluem altiazida (que pode ser preparada como descrito na Patente Britânica N° 902,658); benztiazida (que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N° 3,108,097); butiazida (que pode ser preparada como descrito -29-
Pel385548 nas Patentes Britânicas Nos 861,367); clorotiazida (que pode ser preparada como descrito na Patente U.S. N° 2,809,194); espironolactona (CAS Número 52-01-7); e triamtereno (CAS Número 396-01-0). &quot;Estimulantes adrenérgicos&quot; úteis como agentes cardiovasculares na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, cloridrato de guanfacina (tal como cloridrato de N-amidino-2-(2,6 diclorofenil) acetamida, por exemplo, TENEX® Comprimidos disponível de Robins); metildopa-hidroclorotiazida (tal como levo-3-(3,4-dihidroxifenil)-2-metilalanina) combinada com Hidrocloro-tiazida (tal como 1,1-dióxido de 6-cloro-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida, por exemplo, a combinação como, por exemplo, ALDORIL® Comprimidos disponível de Merck); metildopa-clorotiazida (tal como 1,1-dióxido de 6-cloro-2H-l,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida e metildopa como descrito acima, por exemplo, ALDOCLORr® Comprimidos disponível de Merck); cloridrato de clonidina (tal como cloridrato de 2-(2,6-diclorofenilamino)-2-imidazolina e clortalidona (tal como 2-cloro-5-(1-hidroxi-3-oxo-l-isoindolinil)benzenossulfona-mida), por exemplo, COMBIPRES® Comprimidos disponível de Boehringer Ingelheim); cloridrato de clonidina (tal como cloridrato de 2-(2,6-diclorofenilamino)-2-imidazolina, por exemplo, CATAPRES® Comprimidos disponível de Boehringer Ingelheim); clonidina(lH-Imidazol-2-amina, N-(2,6-diclorofenil)-4,5-dihidro- N° de registo CAS 4205-90-7). -30-
Pel385548
Geralmente, uma dosagem total dos agentes descritos acima pode estar compreendida entre 1 e 3000 mg/dia, preferencialmente desde 1 até 1000 mg/dia e mais preferencialmente desde cerca de 1 até 200 mg/dia em dose única ou dividida em de 2 a 4 doses.
Os agentes cardiovasculares úteis para o tratamento de doenças vasculares são administrados numa quantidade terapeuticamente eficaz para tratar a doença especificada, por exemplo, numa dose diária a variar preferencialmente na gama compreendida entre 1 e cerca de 3000 mg por dia, e mais preferencialmente desde cerca de 5 até cerca de 200 mg por dia, dada numa só dose ou em doses divididas 2 a 4 vezes. A dose exacta, contudo, é determinada pelo médico assistente e está dependente de factores tais como a potência do composto administrado, a idade, peso, doença e resposta do doente. O termo &quot;quantidade terapeuticamente eficaz&quot; significa a quantidade de um agente terapêutico da composição, tal como agentes cardiovasculares, inibidor(es) de absorção de esteróis e outros agentes farmacológicos ou terapêuticos descritos acima, que produzirão uma resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou mamífero que está a ser procurada pelo administrador (tal como um pesquisador, médico ou veterinário) que inclui alívio dos sintomas da patologia ou doença a ser tratada e a prevenção, abrandamento ou suspensão da progressão da doença (por exemplo de uma doença vascular como discutido -31-
Pel385548 acima).
Como utilizado aqui, &quot;terapia de combinação&quot; ou &quot;combinação terapêutica&quot; significa administração de dois ou mais agentes terapêuticos diferentes, tais como agente(s) cardiovasculares e inibidores de absorção de esteróis, para prevenir ou tratar uma doença vascular, tal como hiperlipidemia (por exemplo aterosclerose, hiper-colesterolemia ou sitosterolemia), derrame, diabetes, obesidade e/ou redução do nível de esterol ou de esteróis no sangue. Como utilizado aqui, &quot;vascular&quot; compreende cardiovascular, cerebrovascular e as suas combinações. Esta administração inclui coadministração destes agentes terapêuticos de um modo substancialmente simultâneo, tal como num só comprimido ou cápsula com proporção fixada dos componentes activos ou em cápsulas múltiplas, separadas para cada agente terapêutico. Esta administração também inclui a utilização de cada tipo de agente terapêutico de um modo sequencial. Em qualquer caso, o tratamento com a terapia de combinação proporcionará efeitos benéficos no tratamento de doenças vasculares e de outras doenças como descrito acima. Uma vantagem potencial da terapia de combinação descrita aqui pode ser uma redução na quantidade requerida de um composto terapêutico individual ou na quantidade total completa dos compostos terapêuticos que são eficazes no tratamento de doença vascular. Ao utilizar-se uma combinação de agentes terapêuticos, os efeitos laterais dos compostos individuais podem ser reduzidos como comparado a uma monoterapia, que pode melhorar a adaptação -32-
Pel385548 ao doente. Os agentes terapêuticos também podem ser seleccionados para proporcionar uma gama mais larga de efeitos complementares ou de modos de acção complementares. Como descrito acima as composições e combinações terapêuticas da presente invenção compreendem um ou mais inibidores de absorção de esteróis, tais como inibidores de absorção de esterol azetidinona ou inibidores de absorção de esterol substituído por lactama descritos em pormenor a seguir. Como utilizado aqui, &quot;inibidor de absorção de esterol&quot; significa um composto capaz de inibir a absorção de um ou mais esteróis, incluindo mas sem estar limitado a colesterol, fitosterol (tal como sitosterol, campesterol, estigmaesterol e avenosterol), 5a-estanóis (tais como sitosterol, campesterol, estigmasterol e avenosterol), 5a-estanóis (tais como colestanol, 5a-campestanol, 5a-sitostanol), e as suas misturas, quando administrados numa quantidade terapêutica eficaz (inibição de absorção de esterol) para um mamífero ou ser humano.
Numa forma de realização preferida, os inibidores de absorção de esterol úteis nas composições, nas combinações terapêuticas e nos métodos da presente invenção estão representadas pela Fórmula (I) a seguir:
-33-
Pel385548 ou os isómeros dos compostos de Fórmula (I), ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I), em que:
Ar1 e Ar2 são seleccionados independentemente do grupo que consiste em arilo e arilo substituído por R4;
Ar3 é arilo ou arilo substituído por R5; X, Y e Z são seleccionados independentemente do grupo que consiste em -CH2-, -CH(alquilo inferior)- e -C(alquilo di-inferior) R e R2 são seleccionados independentemente do grupo que consiste em -0R6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9 e -0 (CO) NR6R7; R1 e R3 são seleccionados independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior e arilo; q é 0 ou 1; ré 0 ou 1; m, n e p são seleccionados independentemente de 0, 1, 2, 3 ou 4; na condição de pelo menos um de q e r ser 1, e a soma de m, n, p, q e r ser 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e na condição de que quando péOerél, a soma de m, q e n é 1, 2, 3, 4 ou 5; R4 consiste em de 1 a 5 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em alquilo inferior, -0R6, -0(C0)R6, -0 (CO) OR9, -0 (CH2) i-5OR6, -0 (CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (C0) nr7r8, -34-
Pel385548 -nr6so2r9, coor6, -conr6r7, -cor6, -so2nr6r7, S (O) o-2R9, -0(CH2) 1-10-COOR6, -O(CH2)i-0CONR6R7, - (alquileno inferior) COOR6, -CH=CH-COOR6, -CF3, -CN, -N02 e halogéneo; R5 consiste em de 1 a 5 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em -OR6, -0(C0)R6, -0 (CO) OR9, -0 (CH2) 1-5OR6, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, -NR6(C0)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO)NR7R8, -nr6so2r9, -coor6, -CONR6R7, -COR6, S02NRsR7, S(0)o-2R9, -o (CH2) 1-10-COOR6, -0(CH2)i-io CONR6 R7, -(alquileno inferior) COOR6 e -CH=CH-COOR6; R6, R7 e R8 são seleccionados independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior, arilo e alquilo inferior substituído substituído por arilo; e R9 é alquilo inferior, arilo ou alquilo inferior substituído por arilo.
Preferencialmente, R4 consiste em de um a 3 substituintes seleccionados independentemente, e R5 consiste preferencialmente em de 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente.
Como utilizado aqui, o termo &quot;alquilo&quot; ou &quot;alquilo inferior&quot; significa cadeias de alquilo lineares ou ramificadas com desde 1 até 6 átomos de carbono e &quot;alcoxi&quot; significa grupos alcoxi com de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos não limitativos de grupos alquilo inferiores -35-
Pel385548 incluem, por exemplo, grupos metilo, etilo, propilo, e butilo. &quot;Alcenilo&quot; significa cadeias de carbono lineares ou ramificadas com uma ou mais ligações duplas na cadeia, conjugadas ou não conjugadas. Semelhantemente, &quot;alcinilo&quot; significa cadeias de carbono lineares ou ramificadas com uma ou mais ligações triplas na cadeia. Quando a cadeia alquilo, alcenilo ou alcinilo se liga a outras duas variáveis e é por isso bivalente, são utlizados os termos alquileno, alcenilo e alcinilo. &quot;Cicloalquilo&quot; significa um anel de carbono saturado de 3 a 6 átomos, ao passo que &quot;cicloalquileno&quot; se refere a um anel bivalente correspondente, em que os pontos de ligação a outros grupos incluem todos os isómeros posicionais. &quot;Halogéneo&quot; refere-se a radicais flúor, cloro, bromo ou iodo. &quot;Arilo&quot; significa fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo ou indanilo. &quot;Fenileno&quot; significa um grupo fenilo bivalente, que inclui substituição orto, meta e para.
As afirmações em que, por exemplo, R, R1, R2 e R3, são referidas como sendo seleccionadas de um grupo de -36-
Pel385548 substituintes, significam que R, R1, R2 e R3 são seleccionados independentemente, mas também que quando uma variável R, R1, R2 e R3 ocorre mais do que uma vez numa molécula, cada ocorrência é seleccionada independentemente (e.g., se R é -0R6, em que R6 é hidrogénio, R2 pode ser -0R6 em que R6 é alquilo inferior) . Os especialistas na arte reconhecerão que o tamanho e a natureza dos substituintes) afectarão o número de substituintes que podem estar presentes.
Os compostos desta invenção têm pelo menos um átomo de carbono assimétrico e por isso todos os isómeros, incluindo os enantiómeros, estereoisómeros, rotâmeros, tautómeros e racematos dos compostos de Fórmula (I-II) (quando existem) estão contemplados como sendo parte desta invenção. A invenção inclui isómeros d e I tanto na forma pura e em mistura, incluindo misturas racémicas. Os isómeros podem ser preparados com técnicas correntes de um composto de Fórmula I-II. Os isómeros também podem incluir isómeros geométricos, e.g., quando está presente uma ligação dupla.
Os especialistas na arte entenderão que para alguns dos compostos de Fórmula I-II, um isómero apresentará maior actividade farmacológica do que outros isómeros.
Os compostos da invenção com um grupo amino podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos -37-
Pel385548 orgânicos e inorgânicos. Exemplos de ácidos adequados para a formação de sal são os ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanossulfónico e outros ácidos minerais e carboxílicos bem conhecidos dos especialistas na arte. 0 sal é preparado por contacto da forma de base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir um sal. A forma de base livre pode ser regenerada por tratamento do sal com uma solução de base diluída tal como bicarbonato de sódio aquoso diluído. A forma de base livre difere da sua respectiva forma de sal de certa forma em determinadas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares, mas o sal é por outro lado equivalente às suas respectivas formas de base livre para os fins da invenção.
Determinados compostos da invenção são ácidos (e.g., os compostos que têm um grupo carboxilo) . Estes compostos formam sais farmaceuticamente aceitáveis com bases inorgânicas e orgânicas. Exemplos destes sais são os sais de sódio, potássio, cálcio, alumínio, ouro e prata. Também estão incluídos os sais formados com aminas farmaceuticamente aceitáveis tais como amónia, alquil aminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina e outros semelhantes.
Como utilizado aqui, &quot;solvato&quot; significa um complexo molecular ou iónico de moléculas ou de iões de solvente com os de soluto (por exemplo, um ou mais -38-
Pel385548 compostos de Fórmulas de I a II, isómeros dos compostos de Fórmulas de I a II) . Solventes úteis incluem solventes polares, próticos tais como água e/ou álcoois (por exemplo metanol).
Compostos preferidos de fórmula (I) são aqueles em que Ar1 é fenilo ou fenilo substituído por R4, mais preferencialmente fenilo substituído por (4-R4) . Ar2 é preferencialmente fenilo ou fenilo substituído por R4, mais preferencialmente fenilo substituído por 4-R4. Ar3 é preferencialmente fenilo substituído por R5, mais preferencialmente fenilo ou fenilo substituído por R4. Quando Ar1 é fenilo substituído por (4-R4), R4 é preferencialmente halogéneo. Quando Ar2 e Ar3 são fenilo substituído por R4 e R5, respectivamente, R4 é preferencialmente halogéneo ou -0R6 e R5 é preferencialmente -0R6 em que R6 é alquilo inferior ou hidrogénio. Especialmente preferidos são os compostos em que cada um de Ar1 e Ar2 é 4-fluorofenilo e Ar3 é 4-hidroxifenilo ou 4-metoxifenilo. X, Y e Z são cada um preferencialmente -CH2-, R e R3 são cada um preferencialmente hidrogénio, R e R2 são preferencialmente -0R6 em que R6 é hidrogénio, ou um grupo rapidamente metabolizado para um hidroxilo (tal como -0 (CO) R6, -0 (CO) OR9 e -0(C0)NR6R7, definido acima). A soma de m, n, p, q e r é preferencialmente 2, 3 ou 4, mais preferencialmente 3. Preferidos são os compostos em que m, n e r são cada um zero, q é 1 e p é 2. -39-
Pel385548
Também preferidos são os compostos de Fórmula (I) em que p, q e n são cada um zero, rélemé2ou3. Mais prefereidos são os compostos em que m, n e r são cada um zero, q é q, p é 2, Zé -CH2- e R é -0R6, especialmente quando R6 é hidrogénio.
Também mais preferidos são os compostos de Fórmula (I) em que p, q e n são cada um zero, r é 1, m é 2, X é -CH2- e R2 é -0R6, especialmente quando R6 é hidrogénio.
Outro grupo preferido de compostos de Fórmula (I) é aquele em que Ar1 é fenilo ou fenilo substituído por R4, Ar2 é fenilo ou fenilo substituído por R4, e Ar3 é fenilo substituído por R5. Também preferidos são os compostos em que Ar1 é fenilo ou fenilo substituído por R4, Ar2 é fenilo ou fenilo substituído por R4, Ar3 é fenilo substituído por R5, e a soma de m, n, p, q e r é 2, 3 ou 4, mais preferencialmente 3. Mais preferidos são os compostos em que Ar1 é fenilo ou fenilo substituído por R4, Ar2 é fenilo ou fenilo substituído por R4, Ar3 é fenilo substituído por R5, e a soma de m, n, p, q e r é 2, 3 ou 4, mais preferencialmente 3. Mais preferidos são os compostos em que Ar1 é fenilo ou fenilo substituído por R4, Ar2 é fenilo ou fenilo substituído por R4, Ar3 é fenilo substituído por R5, e em que m, n e r são cada zero, q é 1 e p é 2, ou em que p, q e n são cada um zero, rélemé2ou3.
Numa forma preferida de realização, um inibidor de esterol de Fórmula (I) útil nas composições, combinações -40-
Pel385548 terapêuticas e métodos da presente invenção é representado pela fórmula (II) (ezetimibe) a seguir:
ou os sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de Fórmula (II).
Os compostos de Fórmula I pode ser preparados por uma variedade de métodos bem conhecidos pelos especialistas na arte, por exemplo tal como descrito nas Patentes U.S. Nos 5, 631,365, 5, 767,115, 5, 846, 966, 6, 207, 822, Pedido de
Patente Provisória N° 60/279,288 arquivada em 28 de Março de 2001 e Pedido de Patente PCT WO 93/02048, e no Exemplo a seguir. Por exemplo, podem ser preparados compostos de Fórmula I adequados por um método que compreende os passos de: (a) Tratar com uma base forte uma lactona de Fórmula A ou B: Aí” v. O I*'... .. m
ftX AP' fc&gt; v °
-41 -
Pel385548 em que R' e R2' são R e R2, respectivamente, ou são grupos hidroxilo adequadamente protegidos; Ar10 é Ar1, um arilo substituído por hidroxilo adequadamente protegido ou um arilo substituído por amino adequadamente protegido; e as variáveis restantes são como definidos acima em relação à Fórmula I, desde que na lactona de fórmula B, quando n e r são cada uma zero, p é de 1 a 4; (b) reacção de um produto do passo (a) com uma imina de fórmula em que Ar20 é Ar2, um arilo substituído por hidroxilo protegido ou um arilo substituído por amino adequadamente protegido; e Ar30 é Ar3, um arilo substituído por hidroxilo protegido adequadamente ou um arilo substituído por amino protegido adequadamente; c) desactivar a reacção com um ácido; d) opcionalmente remover os grupos protectores de R', R2 , Ar10, Ar20 e Ar30, quando presentes; e e) opcionalmente funcionalizar os substituintes hidroxilo ou amino em R, R2, Ar1, Ar e Ar3. -42-
Pel385548
Utilizando as indicações descritas acima, os compostos de Fórmula IA e IB são obtidos como se segue: O*, ) ei
Ar
Ay
R QH At3* &lt; (r wv R' R» | 1 SA Ο V em que as variáveis são como definidas acima; e
Ri γ· W ^ -V:; 'θ’&quot; 'ο p* ft* &amp;Χ*Ρ°%φ n* r5 m
Ar
Ar» SAS* em que as variáveis são como definidas acima.
Noutra forma de realização, são proporcionadas composições, composições farmacêuticas, composições terapêuticas, kits e utilizações na preparação de um medicamento para o tratamento como descrito acima que compreende: (a) uma primeira quantidade de pelo menos um agente cardiovascular; seleccionado do composto listado acima e (b) uma segunda quantidade de pelo menos um inibidor de absorção de esterol de acordo com a fórmula (I) ou (II), ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que a primeira quantidade e a segunda quantidade conjuntamente na sua totalidade (se administrado concorrentemente ou consecutivamente) compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz para o tratamento ou prevenção de uma doença vascular, diabetes, obesidade ou -43-
Pel385548 abaixamento de uma concentração ou nível de um esterol no sangue de um mamífero. Os inibidores de absorção de esterol incluem os compostos discutidos acima na Fórmula I e II, os seus sais e solvatos.
Os compostos de Fórmula I e II podem ser preparados por métodos conhecidos, que incluem os métodos discutidos acima e, por exemplo, a WO 93/02048 descreve a preparação de compostos em que -í^-Q- é alquileno, alcenileno ou alquileno interrompido por um átomo hetero, fenileno ou cicloalquileno; WO 94/17038 descreve a preparação de compostos em que Q é um grupo espirocíclico; WO 95/08532 descreve a preparação de compostos em que -R1-Q- é um alquileno substituído por hidroxilo ligado à unidade Ar1 através de um grupo -O- ou S(0)o-2-; e a Série U.S. N° 08/463, 619, arquivada em 5 de Junho de 1995, descreve a preparação de compostos em que -R1-Q- é um grupo alquileno substituído por hidroxilo ligado ao anel azetidinona por um grupo -S(O)0-2· A dose diária do(s) inibidor ou inibidores de absorção de esterol pode variar na gama desde cerca de 0,1 até cerca de 1000 mg por dia, preferencialmente cerca de 0,25 até cerca de 50 mg/dia, e mais preferencialmente é cerca de 10 mg, dado numa dose única ou em de 2 a 4 doses divididas. A dose exacta, contudo, é determinada pelo médico assistente e está dependente da potência do composto administrado, da idade, peso, estado e resposta do doente. -44-
Pel385548
Para administração de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos acima, os pesos indicados acima referem-se ao peso do equivalente do ácido ou do equivalente da base do composto terapêutico derivado do sal.
Numa forma de realização da presente invenção, as composições ou combinações terapêuticas podem adicionalmente compreender um ou mais agentes farmacológicos ou terapêuticos ou fármacos tais como inibidores da biossintese do colesterol e/ou agentes diminuidores de lipidos discutidos a seguir.
Exemplos de inibidores da biossintese do colesterol para utilizar nas composições, combinações terapêuticas e métodos da presente invenção incluem inibidores competitivos de HMG CoA reductase, o passo de limitação de velocidade na biossintese do colesterol, inibidores da síntese de esqualeno, inibidores de escaleno-epoxidase e as suas misturas. Exemplos não limitativos de inibidores de HMG CoA reductase adequados incluem estatinas tais como lovastatina (por exemplo MEVACOR® que está disponível de Merck &amp; Co.), pravastatina (por exemplo PRAVACHOL® que está disponível de Bristol Meyers Squibb), fluvastatina, simvastatina (por exemplo ZOCOR® que está disponível de Merck &amp; Co.), atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina, rivastatina (7-(4-fluorofenil)-2, 6- diisopropil-5-metoxi-metilpiridin-3-il)-3,5-dihidroxi-6-heptanoato de sódio, CI-981 e pitavastatina (tal como NK- -45-
Pel385548
104 de Negma Kows of Japan); inibidores da HMG CoA sintetase, por exemplo L-659,699 (ácido (E,E)-11-[3'R-(hidroximetil)-4'-oxo-2'R-oxetanil]-3,5,7R-trimetil-2,4-undecadienóico); inibidores da síntese do esqualeno, por exemplo esqualestatina 1; e inibidores de epoxidase do esqualeno, por exemplo, NB-598 (cloridrato de (E)-N-etil-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-3-[(3,3'-bitiofen-5-il)meto-xi]benzeno-metanamina) e outros inibidores da biossíntese de esterol tais como SPM-565. Inibidores da HMG CoA reductase incluem lovastatina, pravastatina e simvastatina. O inibidor da HMG CoA reductase é a simvastatina.
Geralmente, uma dosagem diária total de inibidor ou inibidores da biossíntese do colesterol pode variar na gama desde 0,1 até cerca de 160 mg por dia, e preferencialmente cerca de 0,2 até cerca de 80 mg/dia numa só dose ou em duas ou três doses divididas.
Noutra forma de realização preferida, a composição ou tratamento compreende o composto de Fórmula (II) em combinação com um ou mais agentes cardiovasculares e um ou mais inibidores da biossíntese de colesterol. Preferencialmente o inibidor da biossíntese de colesterol compreende um ou mais inibidores de HMG CoA reductase, tal como, lovastatina, pravastatina e/ou simvastatina.
Noutra forma de realização alternativa, as composições ou tratamentos da presente invenção podem compreender adicionalmente ácido nicotínico (niacina) e/ou -46-
Pel385548 os seus derivados coadministrados com ou em combinação com o(s) agente(s) e o inibidor ou os inibidores de absorção de esterol discutidos acima.
Como utilizado aqui, &quot;derivado do ácido nicotínico&quot; significa um composto que compreende uma estrutura de piridina-3-carboxilato ou uma estrutura de pirazina-2-carboxilato, que inclui formas de ácido, sais, ésteres, iões anfotéricos, e tautómeros, quando disponíveis. Exemplos de ácido nicotínico e dos seus derivados incluem niceritrol, nicofuranose e acipimox (ácido 5-metil pirazina-2-carboxílico 4-óxido). 0 ácido nicotínico e os seus derivados inibem a produção hepática de VLDL e o seu metabolito LDL e aumenta os níveis de HDL e de apo A-l. Um exemplo de um produto adequado de ácido nicotínico é NIASPAN® (comprimidos de libertação prolongada de niacina) que estão disponíveis de Kos.
Geralmente, uma dosagem diária de ácido nicotínico ou de um seu derivado pode variar na gama compreendida entre 3000 e cerca de 6000 mg/dia numa só dose ou em doses divididas.
Noutra forma de realização alternativa, as composições ou tratamentos da presente invenção pode compreender adicionalmente um ou mais inibidores de
AcilCoA:Colesterol O-aciltransferase (&quot;ACAT&quot;), que podem reduzir os níveis de LDL e de VLDL, coadministrados com ou em combinação com agente(s) cardiovasculares e inibidor ou -47-
Pel385548 inibidores de absorção de esteróis descritos acima. A ACAT é uma enzima responsável pela esterificação do colesterol intracelular em excesso e pode reduzir a síntese de VLDL, que é um produto da esterificação do colesterol, e do excesso de produção de lipoproteínas com B-100.
Exemplos de inibidores de ACAT úteis incluem avasimibe ([[ácido 2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]acetil]-sulfâmico, éster 2,6-bis (1-metiletil)fenílico, formalmente conhecido como CI-1011), HL-004, lecimibida (DuP-128) e CL-277082 (N-2,4-difluorofenil)-N-[[4-(2,2-dimetilpropil)-fenil]metil]-N-heptilureia). Veja-se P. Chang et al., &quot;Current, New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis&quot;, Drugs 2000 Jul;60(l); 55-93.
Noutra forma de realização alternativa, as composições ou tratamentos da presente invenção podem compreender adicionalmente probucol ou os seus derivados (tais como AGI-1067 e outros derivados descritos nas Patentes U.S. Nos 6,121,319 e 6,147,250), que podem reduzir os níveis de LDL, coadministrados com ou em combinação com o(s) agente(s) cardiovasculares e inibidor ou inibidores de absorção de esterol discutidos acima.
Geralmente, uma dosagem diária total de probucol ou dos seus derivados pode variar na gama desde cerca de 10 até cerca 2000 mg/dia, e preferencialmente desde cerca de 500 até cerca de 1500 mg/dia numa só dose ou em de 2 a 4 doses divididas. -48-
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Noutra forma de realização alternativa, as composições ou tratamentos da presente invenção podem adicionalmente compreender activadores de receptor de lipoproteina de baixa densidade (LDL), coadministrados com ou em combinação com o agente ou agentes cardiovasculares e os inibidores de absorção de esterol descritos acima. Exemplos não limitativos de activadores do receptor de LDL adequados incluem HOE-402, um derivado de imidazole-pirimidina que estimula directamente a actividade do receptor de LDL. Veja-se M. Huettinger et al., &quot;Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway&quot;, Arterioscler. Thromb. 1993; 13:1005-12.
Geralmente, uma dosagem diária total de activador ou activadores de LDL pode variar na gama desde cerca de 1 até cerca de 1000 mg/dia em dose única ou em de 2 a 4 doses divididas.
Noutra forma de realização alternativa, as composições ou tratamentos da presente invenção podem compreender adicionalmente óleo de peixe, que contém ácidos gordos Omega 3 (3-PUFA), que podem reduzir os níveis de VLDL e de triglicéridos, coadministrados com ou em combinação com o ou os agentes cardiovasculares e inibidores de absorção de esterol discutidos acima. Geralmente, uma dosagem diária total de óleo de peixe ou de ácidos gordos Omega 3 pode variar desde 1 até cerca de 30 -49-
Pel385548 gramas por dia numa dose única ou em doses divididas de 2 a 4 vezes.
Noutra forma de realização, as composições ou tratamentos da presente invenção podem compreender adicionalmente fibras naturais solúveis em água, tais como psilio, guare, aveia e pectina, que podem reduzir os níveis de colesterol, co-administrados com ou em combinação com o(s) agente(s) cardiovasculares e inibidor ou inibidores de absorção de esterol discutidos acima. Geralmente, uma dosagem diária total de fibras solúveis em água naturais pode variar desde cerca de 0,1 até cerca de 10 gramas por dia numa só dose ou em de 2 a 4 doses divididas.
Noutra forma de realização alternativa, as composições ou tratamentos da presente invenção podem compreender adicionalmente esteróis vegetais, estanóis vegetais e/ou ésteres de ácido gordo de estanóis vegetais, tais como éster de sitostanol utilizado em margarina BENECOL®, que pode reduzir os níveis de colesterol, co-administrada com ou em combinação com agente(s) cardiovasculares e inibidor ou inibidores de absorção de esteróis descritos acima. Geralmente, uma dosagem diária total, de esteróis vegetais, estanóis vegetais e/ou ésteres de ácido gordo de estanóis vegetais podem variar desde cerca de 0,5 e cerca de 20 gramas por dia numa só dose ou de 2 a 4 doses divididas. -50-
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Noutra forma de realização alternativa, as composições ou tratamentos da presente invenção pode compreender adicionalmente antioxidantes, tais como probucol, tocoferol, ácido ascórbico, β-caroteno e selénio, ou vitaminas tais como vitamina B6 ou vitamina Bi2, co-administrado com ou em combinação com o(s) agente (s) cardiovasculares e inibidor ou inibidores de absorção de esteróis descritos acima. Geralmente, uma dosagem diária total de antioxidantes ou vitaminas podem variar desde cerca de 0,05 até cerca de 10 gramas por dia em doses únicas ou divididas 2 a 4 vezes.
Numa outra forma de realização, as composições, combinações terapêuticas ou métodos da presente invenção podem compreender adicionalmente um ou mais sequestrantes do ácido biliar (resinas de troca aniónica insolúveis), coadministradas com ou em combinação com os agentes cardiovasculares e inibidores de absorção de esteróis descritos acima.
Sequestrantes de ácidos biliares ligam-se no intestino, interrompendo a circulação entero-hepática dos ácidos biliares e causando um aumento na excreção fecal de esteróides. A utilização de sequestrantes do ácido biliar é desejável por causa do seu modo de acção não sistémico. Os sequestrantes do ácido biliar podem baixar o colesterol intra-hepático e promover a sintese dos receptores apo B/E (LDL) que se ligam ao LDL do sangue para reduzir adicionalmente os niveis no sangue. -51-
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Exemplos de sequestrantes do ácido biliar adequados incluem colestiramina (copolímero de estireno-divinilbenzeno com grupos catiónicos de amónio quaternário capazes de se ligaram com ácidos biliares, tais como colestiramina QUESTRAN® ou QUESTRAN LIGHT® que estão disponíveis de Bristol-Myers Squibb), colestipol (um copolímero de dietilenotriamina e l-cloro-2,3-epoxipropano, tal como comprimidos COLESTID® que estão disponíveis de Pharmacia), cloridrato de colesevelam (tal como Comprimidos WelChol® (cloridrato de poli (alquilamina) com ligações transversais com epiclorohidrina e alquilado com 1-bromodecano e (brometo de 6=bromohexil)-trimetilamónio) que estão disponíveis de Sankyo), derivados solúveis em água tais como 3,3-ioneno, N-(cicloalquil)alquilaminas e poliglusam, poliestirenos quaternizados insolúveis, saponinas e as suas misturas. Outros sequestrantes de ácido biliar úteis estão descritos no Pedidos de Patente PCT Nos WO 97/11345 e WO 98/57652, e Patentes U.S. Nos 3,692,895 e 5,703,188. Sequestrantes de colesterol inorgânicos adequados incluem salicilato de bismuto e montmorilonite, hidróxido de alumínio e antiácidos de carbonato de cálcio.
Geralmente, uma dosagem diária total de sequestrante(s) de ácido biliar pode variar na gama desde 1 até cerca de 50 gramas por dia, e preferencialmente desde cerca de 2 até cerca de 15 gramas por dia numa só dose ou em desde 2 até 4 doses divididas. -52-
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As composições ou utilizações da presente invenção podem compreender adicionalmente um ou mais inibidores de transporte de ácido biliar (&quot;IBAT&quot;) (ou inibidores do transporte de ácido biliar codependente do sódio apical (&quot;ASBT&quot;)) coadministrados com ou em combinação com o(s) agente(s) cardiovasculares e inibidores de absorção de esterol descritos acima. Os inibidores IBAT podem inibir o transporte de ácido biliar até reduzir os níveis de colesterol LDL. Exemplos de inibidores IBAT adequados incluem benzotiepinas tais como compostos terapêuticos que compreendem uma estrutura de 1,2-dióxido de 2,3,4,5-tetrahidro-l-benzotiepina tal como são descritos no Pedido de Patente PCT WO 00/38727 que está aqui incorporado por citação.
Geralmente, uma dosagem diária total de inibidor ou inibidores de IBAT pode variar na gama desde cerca de 0,01 até cerca de 1000 mg/dia, e preferencialmente desde cerca de 0,1 até cerca de 50 mg/dia numa só dose ou em desde 2 até 4 doses divididas.
As composições ou utilizações da presente invenção podem compreender adicionalmente um ou mais Inibidores da Proteína de Transferência de Ésteres de Colesterol (&quot;CETP&quot;) coadministrados com ou em combinação com o(s) agente(s) cardiovasculares e o(s) inibidores de absorção de esteróis descritos acima. O CETP é responsável pela troca ou transferência de éster de colesterol com HDL e triglicéridos em VLDL. -53-
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Inibidores de CETP adequados estão descritos no Pedido de Patente PCT N° WO 00/38721 e na Patente U.S. N° 6,147,090, que são incorporados aqui por citação. Inibidores de hidrolase de éster do colesterol pancreático (pCEH) tais como WAY-121898 também podem ser coadministrados com ou em combinação com o activador do(s) receptores activados pelo proliferador-peroxisoma e inibidores de absorção de esteróis descritos acima.
As composições ou utilizações da presente invenção podem compreender adicionalmente inibidores de monócito e de macrófago tais como ácidos gordos poliinsaturados (PUFA), hormonas da tiróide incluindo análogos de tiroxina tais como CGS-26214 (um composto de tiroxina com um anel fluorado), terapêutica genética e utilização de proteínas recombinantes tais como apoE recombinante. Geralmente, uma dosagem diária total destes agentes pode variar na gama desde cerca de 0,01 até cerca de 1000 mg/dia em doses únicas ou de 2 a 4 doses divididas.
Também úteis com a presente invenção são as composições ou combinações terapêuticas que compreendem adicionalmente agentes e composições de substituição de hormonas. Agentes e composições hormonais úteis em relação à terapia de substituição hormonal da presente invenção incluem andrógenos, estrogénios, progestinas, os seus sais e derivados farmaceuticamente aceitáveis. Também são úteis combinações e composições destes agentes. -54-
Pel385548 A dosagem das combinações de androgénio e estrogénio varia, desejavelmente desde cerca de 1 mg até cerca de 4 mg de androgénio e desde 1 mg até cerca de 3 mg de estrogénio. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, combinações de androgénio e estrogénio tais como combinação de estrogénios esterificados (sulfato de estrona e sódio e sulfato de equilina e sódio) e metiltestosterona (17— hidroxi-17-metil-, (17B)-androst-4-en-3-ona) disponível de Solvay Pharmaceuticals, Inc., Marietta, GA, com a denominação comercial Estratest™.
Os estrogénios e combinações de estrogénio podem variar na dosagem desde cerca de 0,01 mg até 8 mg, desejavelmente desde cerca de 0,3 mg até cerca de 3,0 mg. Exemplos úteis de estrogénios e de combinações de estrogénio incluem: (a) mistura de nove (9) substâncias estrogénicas sintéticas incluindo sulfato de estrona e sódio, sulfato de equilina e sódio, sulfato de 17 α-dihidroequilina e sódio, sulfato de 17 α-estradiol e sódio, sulfato de 17 β— dihidroequilina e sódio, sulfato de 17 a-dihidroequilenina e sódio, sulfato de 17 β-dihidroequilenina e sódio, sulfato de equilenina e sódio e sulfato de 17 β-estradiol; disponível de Duramed Pharmaceuticals, Inc., Cincinati, OH, com a denominação comercial Cenestin™; (b) etinil estradiol (19-nor-17a-pregna-1,3,5(10)-trien-20-ina-3,17-diol; disponível de Schering -55-
Pel385548
Plough Corporation, Kenilworth, NJ, com a denominação comercial Estinil™; (c) combinações de estrogénio esterificado tais como sulfato de estrona e sódio e sulfato de equilina e sódio, disponível de Solvay com a denominação comercial Estratab™ e de Monarch Pharmaceuticals, Bristol, TN, com a denominação comercial Menest™; (d) estropipato (piperazina estra-1,3,5(10)- trien-17-ona, sulfato de 3-(sulfoxi)-estrona); disponível de Pharmacia &amp; Upjohn, Peapack, NJ, com a denominação comercial Ogen™; e (e) estrogénios conjugados (17 a-dihidroequlina, 17 α-estradiol, e 17 β-dihidroequilina); disponível de
Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals, Philadelphia, PA, com a denominação comercial Premarin™.
As progestinas e os estrogénios também podem ser administrados com uma variedade de dosagens, geralmente desde cerca de 0,05 até cerca de 2,0 mg de progestina e cerca de 0,001 mg até cerca de 2 mg de estrogénio, desejavelmente desde cerca de 0,1 mg até cerca de 1 mg de progestina e cerca de 0,001 mg até cerca de 0,5 mg de estrogénio. Exemplos de combinações de progestina e de estrogénio que podem variar em dosagem e regime incluem: -56-
Pel385548 (a) combinação de estradiol (estra-1,3,5(10)-trieno-3, 17 β-diol semihidratado) e noretindrona (17 β-acetoxi-19-nor-17-a-pregn-4-en-20-in-3-ona): que está disponível de Pharmacia &amp; Upjohn, Peapack, NJ, com a denominação comercial Activella™; (b) combinação de levonorgestrel (d(-)-13β-θϋ1-17α-βίίηί1-17β-]ηίάηοχίςοη-4-θη-3-οη3) e etinil estradial; disponível de Wyeth-Ayerst com a denominação comercial Alesse™, de Watson Laboratories; Inc., Corona, CA, com a denommaçõess comerciais Levora e Trivora , Monarch Pharmaceuticals, com a denominação comercial Nordette™, e de Wyeth-Ayerst com a denominação comercial Triphasil™; (c) a combinação de diacetato de etinodiol (diacetato de 19-nor-17 a-pregn-4-en-20-ina-3 β, 17-diol) e etinil estradiol; disponível de G.D. Searle &amp; Co., Chicago, IL, com a denominação comercial Demulen™ e de Watsor com a denominação comercial Zovia™; (d) a combinação de desogestrel (13-etil-ll-metileno-18, 19-dinor-17 a-pregn-4-en-20-in-17-ol) e etinil estradiol; disponível de Organon com as denominações comerciais Desogen™ Mircette™, e de Ortho-McNeil Pharmaceutical, Raritan, NJ, com a denominação comercial Ortho-Cept™; (e) combinação de noretindrona e etinil estradiol; disponível de Parke-Davis, Morris Plains, NJ, -57-
Pel385548 com as denominações comerciais Estrostep e Femhrt, de Watson com as denominações comerciais Microgestin™, Necon™, e Tri-Norinil™, de Ortho-McNeil com as designações comerciais Modicon™, e de Warner Chilcott Laboratories, Rockaway, NJ, com a designação comercial Ovcon™; (f) combinação de norgestrol ( (±)-13-etil-17-hidroxi-18, 19-dinox-17 a-preg-4-en-20-in-3-ona) e etinil estradiol; disponível de Wyeth-Ayerst com as denominações comerciais Ovral™ e Lo/Ovral™, e de Watson com as designações comerciais Ogestrel™ e Low-Ogestrel™; (g) combinação de noretindrona, etinil estradiol, e mestranol (3-metoxi-19-nor-17 a-pregna-1,3,5(10)-trlen-20-in-17-ol); disponível de Watson com as denominações comerciais Brevicon e Normil ; (h) combinação de 17 β-estradiol (estra-1,3,5(10)-trieno-3,17 β-diol) e norgestimate micronizado (17 oí-17- (Acetiloxi) -13-etil-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona3-oxima); disponível de Ortho-McNeil com a denominação comercial Ortho-Prefest; (i) combinação de norgestimate (18,19-dinor-17-pregn-4-en-20-in-3-ona, 17-(acetoxi)-13-etil-oxima, (17(a)-(+)-) e etinil estragiol, disponível de Ortho-McNeil com a denominação comercial Ortho Cyclen™ e Ortho TriCyclen™; e -58-
Pel385548 (j) combinação de estrogénios conjugados (sulfato de estrona e sódio e sulfato de equilina e sódio) e acetato de medroxiprogesterona (20-diona, 17-(acetiloxi)-6-metil-, (6(a))-pregn—eno-3); disponível de Wyeth-Ayerst com a denominação comercial Premphase™ e Prempro™.
Em geral, uma dosagem de progestinas pode variar desde cerca de 0,5 mg até cerca de 10 mg ou até cerca de 200 mg se for administrada progesterona micronizada. Exemplos de progestinas incluem noretindrona, disponível de ESI Lederle, Inc., Philadelphia, PA, com a denominação comercial Aygestin™ , de Ortho-McNeil com a denominação comercial Micronor™, e de Watson com a denominação comercial Nor-QD™; norgestrel; disponível de Wyeth-Ayerst com o nome comercial Ovrette™; progesterona micronizada (pregn-4-eno-3, 20-diona); disponível de Solvay com a denominação comercial prometrium™; e acetato de medroxiprogesterona; disponível de Pharmacia &amp; Upjohn com o nome comercial Proverá™.
As composições, combinações terapêuticas ou utilizações da presente invenção podem adicionalmente compreender uma ou mais medicações de controlo da obesidade. Medicações de controlo da obesidade diferentes incluem, fármacos que reduzem a incorporação de energia ou suprimem o apetite, fármacos que aumentam o gasto de energia e agentes de divisão de nutrientes. Medicações de controlo de obesidade adequadas incluem agentes noradrenérgicos (tais como dietilpropion, mazindol, -59-
Pel385548 fenilpropanolamina, fentermina, fendimetrazina, tartarato de fendamina, metanfetamina, fendimetrazina e tartarato); agentes serotonérgicos (tais como sibutramina, fenfluramina, dexfenfluramina, fluoxetina, fluvoxamina e paroxtina); agentes termogénicos (tais como efedrina, cafeína, teofilina, e agonistas p3-adrenérgicos selectivos); um agente bloqueador alfa; um antagonista de receptor kainita ou AMPA; estimulação do receptor de leptina-lipólise, um inibidor da enzima fosfodiesterase; um composto com sequências de nucleótidos do gene do mogno; polipéptido factor de crescimento 10 de fibroblasto; inibidor da monoamina oxidase (tal comobefloxatona, moclobemida, brofaromina, fenoxatina, esuprona, befol, toloxatona, pirlindol, amiflamina, sercloremina, bazinaprina, lazabemida, milacemida e caroxazona); um composto para aumentar o metabolismo lipídico (tal como compostos de evodiamina); e um inibidor de lipase (tal como ortistat): Geralmente, uma dosagem total das medicações para controlo da obesidade acima descrita pode variar na gama desde 1 até 3000 mg/dia, desejavelmente desde cerca de 1 até cerca de 1000 mg/dia e mais desejavelmente desde cerca de 1 até 200 mg/dia numa só dose ou em de 2 a 4 doses divididas.
As composições, combinações ou utilizações terapêuticas da presente invenção podem compreender adicionalmente um ou mais modificadores do sangue que são quimicamente ou estruturalmente diferentes dos inibidores de absorção de esterol (tais como os compostos (I-XI) -60-
Pel385548 acima) , e os agentes cardiovasculares discutidos acima, por exemplo, contêm um ou mais átomos diferentes, têm um arranjo diferente de átomos ou um número diferente de um ou mais átomos do que o inibidor ou inibidores de absorção de esterol e os agentes cardiovasculares descritos acima. Modificadores de sangue diferentes incluem mas não estão limitados a anticoagulantes (argatroban, bivalirudin, dalteparina sódica, desirudina, dicumarol, liapolato de sódio, mesilato de nafamostat, fenprocoumon, tinzaparina sódica, varfarina sódica); antitrombótico (cloridrato de anagrelida, bivalirudina, cilostazol, dalteparina de sódio, danaparóide sódico, cloridrato de dazoxiben, sulfato de efegatran, enoxaparina sódica, fluretofeno, ifetroban, ifetroban de sódio, lamifiban, cloridrato de lotrafiban, napsagatrano, acetato de orbofiban, acetato de roxifiban, sibrafiban, tinzapirina sódica, trifenagrel, abciximab, zolimomab aritox); antagonistas do receptor de fibrinogénio (acetato de roxifiban, fradafiban, orbofiban, cloridrato de lotrafiban, tirofiban, xemilofiban, anticorpo monoclonal 7E3, sibrafiban); inibidores das plaquetas (cilostazol, bissulfato de clopidogrel, epoprostenol, epoprostenol sódico, cloridrato de ticlopidina, aspirina, ibuprofen, naproxen, sulindae, idometacin, mefenamato, droxicam, diclofenac, sulfinpirazona, piroxicam, dipiridamole); inibidores de agregação de plaquetas (acadesina, beraprost, beraprost sódico, ciprosteno cálcico, itazigrel, lifarizina, cloridrato de lotrafiban, acetato de orbofiban, oxagrelato, fradafiban, orbofiban, tirofiban, xemilofban); agentes hemorreológicos (pentoxifilina); inibidor da -61 -
Pel385548 coagulação associada às lipoproteínas; inibidores do Factor Vila (4H-31-benzoxazin-4-onas, 4H-3,l-benzoxazin-4-tionas, quinazolin-4-onas, quinazolin-4-tionas, benzotiazin-4-onas, péptidos derivados de TFPI análogos de péptido derivado de ácido imidazolil-bórico, trifluoroacetato da {1—[3— (aminoiminometil)-benzil)]-2-oxo-pirrolidin-3-(S)—il} amida do ácido naftaleno-2-sulfónico, {1-[3-(aminometil)-benzil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-amida do ácido dibenzofuran-2-sulfónico, trifluoroacetato da {1-[3-(aminoiminometil)-benzil)]-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il}-amida do ácido tolueno-4-sulfónico, trifluoroacetato da {1-[3-(aminoiminometil)-benzil)]-2-oxo-pirrolin-3-(S)-il}-amida do ácido 3,4-dihidro-lH-isoquinolina-2-sulfónico; inibidores do Factor Xa (pirazolinas dissubstituidas, triazolinas dissubsti-tuídas, n-[(aminoiminometil)fenil]propilamidas substituídas, n-[(aminometil)fenil]propilamidas substituídas, inibidor da via do factor tecidular (TFPI) , heparinas de baixo peso molecular, heparinóides, benzimidazolinas, benzoxazolinonas, benzopiperazininas, indanonas, derivados do ácido (amidinoaril)propanóico dibásico, amidinofenil-pirrolinas, amidinofenil-isoxazolidinas, amidinoindolos, amidinoazoles, derivados de bis-arilsulfonilaminobenzamida, inibidores do Factor Xa peptídico).
As composições, combinações terapêuticas ou utilizações da presente invenção podem compreender adicionalmente uma ou mais medicações antidiabéticas para reduzir os níveis de glicose no sangue num ser humano. Medicações antidiabéticas diferentes incluem, mas não estão -62-
Pel385548 limitadas a, fármacos que reduzem a incorporação de energia ou suprimem o apetite, fármacos que aumentam o gasto de energia e agentes de partição de nutrientes. Medicações antidiabéticas adequadas incluem, mas não estão limitadas a, sulfonilureia (tal como actohexamida, clorpropamida, gliamilida, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliburida, glibenclamida, tolazamida, e tolbutamida,), meglitinida, (tal como repaglinida e nateglinida), biguanida (tal como metformin e buformin), tiazolidinadiona (tal como troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona, ciglitazona, englitazona, e darglitazona), inibidor de alfa-glucosidase (tal como acarbose, miglitol, camiglibose, e voglibose), determinados péptidos (tais como amlintide, pramlintide, exendina, e péptidos agonistas de GLP-1), e insulina administrável oralmente ou composição de insulina para a sua libertação intestinal. Geralmente, uma dosagem total das medicações antidiabéticas descritas acima podem variar na gama desde 0,1 até 1000 mg/dia numa só dose ou em de 2 a 4 doses divididas.
Podem ser utilizadas misturas de qualquer dos agentes farmacológicos ou terapêuticos descritos acima nas composições e combinações terapêuticas destas outras formas de realização da presente invenção. As composições e combinações terapêuticas da presente invenção podem ser administradas a um mamífero com necessidade deste tratamento numa quantidade terapeuticamente eficaz para tratar doenças vasculares tais como hipertensão. As composições e tratamentos podem ser administrados por -63-
Pel385548 qualquer meio adequado que produza contacto destes compostos com o sítio de acção no corpo, por exemplo no sanque, fíqado ou intestino pequeno de um mamífero. A dosagem diária relativamente às várias composições e combinações terapêuticas descritas acima podem ser administradas a um doente numa só dose ou em múltiplas subdoses, como desejado. As subdoses podem ser administradas 2 a 6 vezes por dia, por exemplo. Podem ser utilizadas dosagens de libertação controlada. Quando são administrados agentes cardiovasculares e inibidor ou inibidores de absorção de esteróis em dosagens separadas, o número de doses de cada componente dado por dia pode não ser necessariamente o mesmo, e.g., um componente pode ter uma duração de actividade maior e necessitará por isso de ser administrado menos frequentemente.
As composições de tratamento farmacêutico e as combinações terapêuticas da presente invenção podem adicionalmente compreender um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, um ou mais excipientes e/ou um ou mais aditivos. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem sólidos e/ou líquidos tais como etanol, glicerol, água e outros semelhantes. A quantidade de veículo na composição de tratamento pode variar desde cerca de 5 até cerca de 99 por cento em peso do peso total da composição de tratamento ou combinação terapêutica. Exemplos não limitativos de excipientes e aditivos farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem preenchimen- -64-
Pel385548 tos, ligantes tais como amido, desintegrantes, tampões, conservantes, anti-oxidantes, lubrificantes, aromatizantes, espessantes, corantes, emulsionantes e outros semelhantes, compatíveis não tóxicos. A quantidade de excipiente ou aditivo pode variar desde cerca de 0,1 até cerca de 90 por cento em peso do peso total da composição de tratamento ou combinação terapêutica. Uma pessoa com conhecimentos na arte entenderá que a quantidade de veículo(s), excipientes ou aditivos (se presentes) pode variar.
As composições de tratamento da presente invenção pode ser administrada em qualquer forma de dosagem corrente, preferencialmente numa forma de dosagem oral tal como cápsula, comprimido, pó, hóstia, suspensão ou solução. As formulações e composições farmacêuticas podem ser preparadas com técnicas correntes farmaceuticamente aceitáveis. Vários exemplos de preparação de formulações de dosagem estão proporcionados a seguir.
As formulações seguintes exemplificam algumas das formas de dosagem desta invenção. Em cada formulação, o termo &quot;Composto I Activo&quot; designa um inibidor de absorção de esterol e o termo &quot;Composto II Activo&quot; designa um agente cardiovascular descrito aqui anteriormente.
Pel385548 -65-
EXEMPLO
Comprimidos N° Componente mg/comprimido 1 Composto Activo I 10 2 Lactose monohidratada NF 55 3 Celulose microcristalina 20 4 Povidona (K29-32) USP 4 5 Croscarmelose de sódio NF 8 6 Lauril sulfato de sódio 2 7 Estearato de magnésio NF 1 Total 100
Na presente invenção, o comprimido descrito acima pode ser co-administrado com um comprimido, cápsula, etc. que compreende uma dosagem do Composto Activo II, por exemplo um agente cardiovascular como descrito acima. Método de Fabrico
Mistura-se o item N° 4 com água purificada num misturador adequado para formar uma solução ligante. Pulveriza-se a solução ligante e então água sobre os items 1, 2, 6 e uma porção do item 5 num processador em leito fluidizado para granular os componentes. Continua-se a fluidização para secar os grânulos molhados. Filtram-se os grânulos secos e misturam-se com o item N° 3 e o remanescente do item 5. Adiciona-se o item N° 7 e mistura- -66-
Pel385548 se. Comprime-se a mistura até um tamanho e peso apropriado numa máquina para moldar comprimidos.
Em relação à co-administração em comprimidos ou cápsulas separados, formulações que compreendem um inibidor de absorção de colesterol tal como são descritas acima são bem conhecidas na arte. Está contemplado que quando os dois componentes activos são administrados como uma só composição, as formas de dosagem descritas acima relativamente ao inibidor de absorção de esterol podem facilmente ser modificadas com os conhecimentos de uma pessoa com conhecimentos na arte.
Uma vez que a presente invenção se relaciona com a redução das concentrações do esterol do plasma sanguíneo (especialmente de colesterol) ou níveis por tratamento com uma combinação de componentes activos ou tratamento de doenças vasculares, derrame ou obesidade em que os componentes activos podem ser administrados separadamente, a invenção também se relaciona com a combinação de composições farmacêuticas separadas na forma de kit. A saber, é contemplado um kit em que são combinadas duas unidades separadas: uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um agente cardiovascular e uma composição farmacêutica separada que compreende pelo menos um inibidor de absorção de esterol como descrito acima. 0 kit inclui preferencialmente orientações para a administração dos componentes separados. A forma de kit é particularmente vantajosa quando os componentes separados -67-
Pel385548 devem ser administrados em diferentes formas de dosagem (e.g., oral ou parentérica) ou são administrados em intervalos diferentes de dosagem.
As composições de tratamento e as combinações terapêuticas da presente invenção podem inibir a absorção intestinal de colesterol em mamíferos e podem ser úteis no tratamento e/ou prevenção de doenças vasculares, tais como inflamação vascular, aterosclerose, hipercolesterolemia e sitosterolemia, derrame, obesidade e diminuição dos níveis de colesterol no sangue em mamíferos, em particular em seres humanos.
Noutra forma de realização da presente invenção, as composições e combinações terapêuticas da presente invenção podem inibir a absorção de esterol ou reduzir a concentração sanguínea de pelo menos um esterol seleccionado do grupo que consiste em fitoesteróis (tais como sitosterol, campesterol, estigmasterol e avenosterol), 5a-estanóis (tais como colestanol, 5a-campestanol, 5a-sitostanol), colesterol e as suas misturas. A concentração plasmática pode ser reduzida por administração a um mamífero com necessidade deste tratamento de uma quantidade eficaz de pelo menos uma composição de tratamento ou combinação terapêutica que compreende pelo menos um agente cardiovascular e pelo menos um inibidor de absorção de esterol descrito acima. A redução na concentração plasmática de esteróis pode variar desde cerca de 1 até cerca de 70 por cento, e preferencialmente desde cerca de -68-
Pel385548 10 até cerca de 50 por cento. Métodos de medida do colesterol total no soro sanguíneo e de colesterol LDL são bem conhecidos das pessoas com conhecimentos na arte e por exemplo incluem os descritos em PCT WO 99/38498 na página 11. Métodos de determinação dos níveis de outros esteróis no soro sanguíneo estão descritos em H. Gylling et al., &quot;Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population&quot;, J. Lipid Res. 40:593-600 (1999), incorporado aqui por citação.
Salvo indicação em contrário, todas as partes e percentagens nos exemplos seguintes, bem como na especificação, são em peso.
EXEMPLO PREPARAÇÃO DE COMPOSTO DE FORMULA (II)
Passo 1): A uma solução de (S)-4-fenil-2-oxazolidinona (41 g, 0,25 mol) em CH2CI2 (200 mL) , adicionou-se 4-dimetilaminopiridina (2,5 g, 0,02 mol) e trietilamina (84,7 mL, 0,61 mol) e a mistura reaccional foi arrefecida até 0°C. Adicionou-se metil-4- (cloroformil)butirato (50 g, 0,3 mol) como uma solução em CH2CI2 (375 mL) gota a gota durante 1 h, e a reacção foi deixada a aquecer até 22°C. Passadas 17 h, adicionou-se água e H2S04 (2n, 100 mL), as camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada sequencialmente com NaOH (10%), NaCl (saturado) e água. A camada orgânica foi seca sobre -69-
Pel385548
MgS04 e concentrada para se obter um produto semicristalino.
Passo 2): A uma solução de TiCl4 (18,2 mL, 0,165 mol) em CH2CI2 (600 mL) a 0°C, adicionou-se isopropóxido de titânio (16,5 mL, 0,055 mol). Passados 15 min, o produto do passo 1 (49,0 g, 0,17 mol) foi adicionado como uma solução em CH2CI2 (100 mL) . Passados 5 min, adicionou-se diisopropiletilamina (DIPEA) (65,2 mL, 0,37 mol) e a mistura reaccional foi arrefecida até -20°C e adicionou-se 4-benziloxibenzilidina(4-fluoro)anilina (114,3 g, 0,37 mol) como um sólido. A mistura reaccional foi agitada vigorosamente durante 4 h a -20°C, então adicionou-se ácido acético como uma solução em CH2CI2 gota a gota durante 15 min, a mistura reaccional foi deixada a aquecer até 0°C, e adicionou-se H2S04 (2N). A mistura reaccional foi agitada durante 1 h adicional, as camadas foram separadas, lavadas com água, separadas e a camada orgânica foi seca. O produto em bruto foi cristalizado de etanol/água para se obter o intermediário puro.
Passo 3) : A uma solução do produto do passo 2 (8,9 g, 14,9 mmol) em tolueno (100 ml) a 50°C, adicionou-se N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA) (7,50 mL, 30,3 mmol). Passadas 0,5 h, adicionou-se TBAF sóliso (0,39 g, 1,5 mmol) e a mistura reaccional foi agitada a 50°C durante 3 h adicionais. A mistura reaccional foi arrefecida até 220°C, adicionou-se CH3OH (10 mL) . A mistura reaccional foi lavada -70-
Pel385548 com HCl (IN) . O NaHCC&gt;3 (IN) e o NaCl (saturado), e a camada orgânica foram secos sobre MgS04.
Passo 4): A uma solução do produto do passo 3 (0,94 g, 2,2 mmol) em CH3OH (3 mL), adicionou-se água (1 mL) e Li0H-H20 (102 mg, 2,4 mmol). A mistura reaccional foi agitada a 22°C durante lhe então adicionou-se Li0H-H20 (54 mg, 1,3 mmol). Depois de um total de 2 h, adicionou-se HCl (IN) e EtOAc, as camadas foram separadas, a camada orgânica foi seca e concentrada em vácuo. A uma solução do produto resultante (0,91 g, 2,2 mmol) em CH2CI2 a 22°C, adicionou-se C1COCOC1 (0,29 mL, 3,3 mmol) e a mistura foi agitada durante 16 h. O solvente foi removido em vácuo.
Passo 5) : A uma suspensão eficientemente agitada de cloreto de 4-fluorofenilzinco (4,4 mmol) preparada de cloreto de 4-fluoro-fenilmagnésio (1 M em THF, 4,4 mL, 4,4 mmol) e ZnCl2 (0,6 g, 4,4 mmol) a 4°C, adicionou-se tetraquis (trifenilfosfina)paládio (0,25 g, 0,21 mmol) seguida pelo produto do passo 4 (0,94 g, 2,2 mmol) como uma solução em THF (2 mL). A reacção foi agitada durante lha 0°C e então durante 0,5 h a 22°C. Adicionou-se HCl (ln, 5 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada até um óleo e purificada por cromatografia em sílica gel para se obter 1-(4-fluorofenil)-4 (S)- (4-hidroxifenil)-3(R)-(3-oxo-3-fenilpropil)2-azetidinona: HRMS calculada para C24Hi9F2N03 = 408,1429, encontrada 408,1411. -71 -
Pel385548
Passo 6): A um produto do passo 5 (0,95 g, 1,91 mmol) em THF (3 mL) , adicionou-se (R)-tetrahidro-l-metil-3,3-difenil-lH,3H-pirrolo-[1,2-c] [1,3,2] oxazaborole (120 mg, 0,43 mmol) e a mistura foi arrefecida até -20°C. Passados 5 min, adicionou-se gota a gota complexo de borohidretodimetilsulfureto (2M em THF, 0,85 mL, 1,7 mmol) durante 0,5 h. após um total 1,5 h, adicionou-se CH3OH seguido por HC1 (1 N) e a mistura reaccional foi estraida com EtOAc para se obter 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3(S)-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil)]-4(S)-[4-(fenilmetoxi)fenil]-2-azetidinona (composto 6a-l) como um óleo. ΧΗ em CDCI3 d H3 = 4,68, J = 2,3 Hz. Cl (M+H) 500. A utilização de (S)-tetra-hidro-l-metil-3,3-difenil-lH-pirrolo-[1,2-c][1,3,2]oxazaborole dá a correspondente 3(R)-hidroxipropil azetidinona (composto 6B-1) . ΧΗ em CDCI3 d H3 = 4,69. J = 2,3 Hz. Cl (M+H) 500. A uma solução de composto 6A-1 (0,4 g, 0,8 mmol) em etanol (2 ml), adicionou-se 10% de Pd/C (0,03 g) e a mistura reaccional foi agitada a uma pressão (60 psi) de H2 gasoso durante 16 h. A mistura reaccional foi filtrada e o solvente foi concentrado para se obter o composto 6A. P.f. 164-166°C; Cl (M+H)410. [ajf = -28,1° (c3, CH3OH) . Análise elementar calculada para C24H21F2NO3: C 70,41; H 5,17; N 3,42; encontrada C 70,30; H 5,14; N 3,52.
Passo 6' (Alternativo): A uma solução do produto do passo 5 (0,14 g, 0,3 mmol) em etanol (2 mL) , foi -72-
Pel385548 adicionado Pd/C a 10% (0,03 g) e a reacção foi agitada a pressão (60 psi) de Et gasoso durante 16 h. A mistura reaccional foi filtrada e o solvente foi concentrado para dar uma mistura 1:1 de compostos 6A e 6B.
Lisboa, 13 de Agosto de 2007

Claims (31)

  1. Pel385548 -1 - REIVINDICAÇÕES 1. Composição que compreende: (a) pelo menos um inibidor de absorção de esterol ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável; e (b) pelo menos um agente cardiovascular para o tratamento de doenças vasculares que é diferente de pelo menos um inibidor de absorção de esterol. em que pelo menos um inibidor de absorção de esterol é representado pela fórmula (I): r sr Ar® k k π cr Vj ou os seus isómeros, ou os sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I) ou os seus isómeros, em que: Ar1 e Ar2 são seleccionados independentemente do grupo que consiste em arilo e arilo substituído por R4; -2- Pel385548 Ar3 é arilo ou arilo substituído por R5; X, Y e Z são seleccionados independentemente do grupo que consiste em -CH2-, -CH(alquilo inferior)- e -C (alquilo di-inferior) R e R2 são seleccionados independentemente do grupo que consiste em -0R6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9 e -0(C0)NR6R7; R1 e R3 são seleccionados independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior e arilo; q é 0 ou 1; r é 0 ou 1; m, n e p são seleccionados independentemente de 0, 1, 2, 3 ou 4; na condição de pelo menos um de q e r ser 1, e a soma de m, n, p, q e r ser 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e na condição de que quando péOerél, a soma de m, q e n é 1, 2, 3, 4 ou 5; R4 consiste em de 1 a 5 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em alquilo inferior, -OR6, -0(C0)R6, -O (CO) OR9, -O (CH2) i-5OR6, -O (CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO)NR7R8, -NR6S02R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, S(0)o-2R9, -3- Pel385548 -0 (CH2) i-io-COOR6, -0 (CH2) i-ioCONR6R7, - (alquileno inferior) COOR6, -CH=CH-C00R6, -CF3, -CN, -N02 e halogéneo; R5 consiste em de 1 a 5 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em OR6, -0 (CO) R6, -0(C0)0R9, -0(CH2)i-5OR6, -0(C0)NR6R7, -nr6r7, NR6 (CO) R7, -NR6 (CO) OR9, -NR6 (CO)NR7R8, -nr6so2r9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, S02NR6R7, S (0) o-2R9, -0(CH2) 1-10-COOR6, - 0 (CH2) i_ioCONR6R7, -(alquileno inferior) COOR6, e -CH=CH- COOR6 ; R6, R7 e R8 são seleccionados independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior, arilo e alquilo inferior substituído substituído por arilo; e R9 é alquilo inferior, arilo ou alquilo inferior substituído por arilo, em que o termo &quot;alquilo&quot; ou &quot;alquilo inferior&quot; significa cadeias alquilo lineares ou ramificadas com desde 1 até 6 átomos de carbono; &quot;alcoxi&quot; significa grupos alcoxi com de 1 a 6 átomos de carbono; &quot;Alcenilo&quot; significa cadeias de carbono lineares ou ramificadas com uma ou mais ligações duplas na cadeia, conjugadas ou não conjugadas; &quot;alcinilo&quot; significa cadeias de carbono lineares ou ramificadas com uma ou mais ligações triplas na cadeia; quando a cadeia alquilo, alcenilo ou alcinilo se liga a outras duas variáveis e é por isso bivalente, são utlizados os termos alquileno, alcenileno e alcinileno; -4- Pel385548 &quot;Cicloalquilo&quot; significa um anel de carbono saturado de 3 a 6 átomos, ao passo que &quot;cicloalquileno&quot; se refere a um anel bivalente correspondente, em que os pontos de ligação a outros grupos incluem todos os isómeros posicionais. &quot;Halogéneo&quot; refere-se a radicais flúor, cloro, bromo ou iodo. &quot;Arilo&quot; significa fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo ou indanilo; e &quot;Fenileno&quot; significa um grupo fenilo bivalente, que inclui substituição orto, meta e para; e em que pelo menos um agente cardiovascular, que é diferente de pelo menos um inibidor de absorção de esterol, é seleccionado do grupo que consiste em sal besilato de amlodipina, maleato de clentiazem, isradipina, felodipina, nimodipina, nilvadipina, cloridrato de diltiazem, cloridrato de verapamil, cloridrato de teludipina, belfosdil, fostedil, cloridrato de fenspirida, cloridrato de labetalol, proroxano, cloridrato de alfuzosina, tosilato de bretilio, carvedilol, labetalol, mesilato de dihidroergotamina, mesilato de fentolamina, tartarato de solipertina, cloridrato de zolertina, cloridrato de bunolol, acebutolol, cloridrato de acebutolol, cloridrato de alprenolol, atenolol, cloridrato de carteolol, cloridrato de celiprolol, cloridrato de cetamolol, -5- Pel385548 cloridrato de esmolol, cloridrato de levobetaxolol, cloridrato de levobunolol, practolol, cloridrato de propranolol, cloridrato de sotalol, maleato de timolol, bisoprolol, fumarato de bisoprolol, nebivalol, cloridrato de cicloprolol, cloridrato de dexpropranolol, sulfato de flestolol, cloridrato de metalol, tartarato de metoprolol, sulfato de parmatolol, sulfato de penbutolol, practolol, cloridrato de tiprenolol, tolamolol, cloridrato de guanfacina, metildopa-hidroclorotiazida combinada com Hidroclorotiazida, metildopa-clorotiazida, cloridrato de clonidina, clonidina, cloridrato de benazepril, captopril, fosinopril, cloridrato de moexipril, perindopril erbumina, quinapril, ramipril, maleato de enalapril, delapril, espriapril, benazeprilat, cloridrato de delapril, fosinopril de sódio, libenzapril, pentopril, ácido perindopril lH-indolo-2-carboxílico, cloridrato de quinapril, quinaprilat, cloridrato de espirapril, lisinopril, zofenopril, altiazida, captopril, clorotiazida, ciclotiazida, cloridrato de dilevalol, mesilato de doxazosina, maleato de monatepil, succinato de metoprolol, primidolol, cloridrato de prazosina, cloridrato de fenoxibenzamina, candesartan cilexetil, telmisartan, candersatan, ácido 3,5-piridinodicarboxilico, cloridrato de ferazosin, cloridrato de bevantolol, losartan de potássio, ranolazina, cloridrato de betaxolol, cloridrato de butoprozina, maleato de cinepazet, tosifeno, cloridrato de ranolazina, dinitrato de isosorbido, nitroglicerina, verapamil, cromonar, clonitato, droprenilamina, lidoflazina, prenilamina, nitrato de propatilo, cloridrato -6- Pel385548 de mioflazina, mixidina, mononitrato de isosorbido, tetranitrato de eritritilo, clonitrato, dipiridamole; piridinocarboxamida, nifedipina, maleato de perhexilina, cloridrato de oxprenolol, pentrinitrol, altiazida, benztiazida, butiazida, espironolactona, triamtereno, cloridrato de azarclozina, cloridrato de cromonar, droprenilamina, molsidomina, nicorandil, nisoldipina, cloridrato de oxprenolol, maleato de perhexilina, prenilamina, nitrato de propatilo, cloridrato de terodilina, e as suas combinações.
  2. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o inibidor de absorção de esterol é representado pela Fórmula (II) a seguir:
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que pelo menos um agente cardiovascular é um bloqueador adrenérgico seleccionado de cloridrato de bunolol, acebutolol, cloridrato de acebutolol, cloridrato de alprenolol, atenolol, cloridrato de carteolol, cloridrato de celiprolol, cloridrato de cetamolol, cloridrato de -7- Pel385548 labetolol, cloridrato de esmolol, cloridrato de levobetaxolol, cloridrato de levobunolol, practolol, cloridrato de propranolol, cloridrato de sotalol, maleato de timolol, bisoprolol, fumarato de bisoprolol, nebivalol, cloridrato de cicloprolol, cloridrato de dexpropranolol, sulfato de flestolol, cloridrato de metalol, tartarato de metoprolol, sulfato de pamatolol, sulfato de penbutolol, cloridrato de tiprenolol, tolamolol, cloridrato de fenspirida, proroxan, cloridrato de alfuzosina, tosilato de bretilio, mesilato de dihidroergtamina, carvedilol, labetalol, mesilato de fentolamina, tartarato de solipertina e cloridrato de zolertina.
  4. 4. Composição de acordo com a reivindicação 3, em que o bloqueador adrenérgico é um inibidor do receptor α seleccionado do grupo que consiste em cloridrato de fenspirida, cloridrato de labetalol, proroxan, cloridrato de alfuzosina e as suas combinações.
  5. 5. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que pelo menos um agente cardiovascular para o tratamento de doenças vasculares é um bloqueador adrenérgico do tipo inibidor do receptor β seleccionado do grupo que consiste em acebutolol, cloridrato de acebutolol, cloridrato de alprenolol, atenotol, cloridrato de bunolol, cloridrato de carteolol, cloridrato de cetiprolol, cloridrato de cetamolol, cloridrato de cicloprolol, cloridrato de dexpropranolol, cloridrato de diacetolol, cloridrato de dilevalol, cloridrato de esmolol, cloridrato -8- Pel385548 de exaprolol, sulfato de flestolol, cloridrato de labetalol, cloridrato de levobetaxolol, cloridrato de levobunolol, cloridrato de metalol, metoprolol, tartarato de metoprolol, nadolol, sulfato de pamatolol, sulfato de penbutolol, practolol, cloridrato de propranolol, cloridrato de sotalol, timolol, maleato de timolol, cloridrato de tiprenolol, tolamolol, fumarato de bisoprolol, nebivolol e as suas combinações.
  6. 6. Composição de acordo com a reivindicação 3, em que o bloqueador adrenérgico é seleccionado do grupo que consiste em tosilato de bretílio; mesilato de dihidroergotamina, mesilato de fentolamina, tartarato de solipertina, cloridrato de zolertina, carvedilol, cloridrato de labetalol e as suas combinações.
  7. 7. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que pelo menos um agente cardiovascular bloqueador dos canais de cálcio seleccionado do grupo que consiste em maleato de clentiazem, besilato de amlodipina, isradipina, nimodipina, felodipina, nilvadipina, nifedipina, cloridrato de teludipina, cloridrato de diltiazem, belfosdil, cloridrato de verapamil, fostedil e as suas combinações.
  8. 8. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que pelo menos um agente cardiovascular é um inibidor da enzima de conversão da angiotensina seleccionado do grupo que consiste em cloridrato de benazepril, benazeprilat, captopril, cloridrato de delapril, fosinopril sódico, -9- Pel385548 libenzapril, cloridrato de moexipril, pentopril, perindopril, cloridrato de quinapril, quinaprilat, ramipril, cloridrato de espirapril, spiraprilat, teprotide, maleato de enalapril, lisinopril, zofenopril cálcico, perindopril erbumina e as suas combinações.
  9. 9. Composição de acordo com a reivindicação 1 em que pelo menos um agente cardiovascular é um estimulante adrenérgico seleccionado do grupo que consiste no produto da combinação de clorotiazida e metildopa, no produto da combinação de hidroclorotiazida metildopa e metildopa, cloridrato de clonidina, clonidina, no produto da combinação de clortalidona e cloridrato de clonidina, cloridrato de guanficina, e as suas combinações.
  10. 10. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que pelo menos um agente cardiovascular é um agente antihipertensivo seleccionado do grupo que consiste em altiazida, benztiazida, captopril, carvedilol, clorotiazida de sódio, cloridrato de clonidina, ciclotiazida, cloridrato de delapril, cloridrato de dilevalol, mesilato de doxazosina, fosinopril de sódio, cloridrato de guanfacina, metildopa, succinato de metoprolol, cloridrato de moexipril, maleato de monatepil, cloridrato de pelanserina, cloridrato de fenoxibenzamina, cloridrato de prazosina, primidolol, cloridrato de quinapril, quinaprilat, ramipril, cloridrato de terazosina, candesartan, candesartan clexetil, telmisartan, besilato de amlodipina, maleato de amlodipina, cloridrato de bevantolol e as suas combinações. -10- Pel385548
  11. 11. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que pelo menos um agente cardiovascular é antagonista do receptor de angiotensina II seleccionado do grupo que consiste em candesartan, irbesartan, losartan de potássio, candesartan cilexetil, telmisartan e as suas combinações.
  12. 12. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que pelo menos um agente cardiovascular é um agente anti-anginoso seleccionado do grupo que consiste em besilato de amlodipina, maleato de amlodipina, cloridrato de betaxolol, cloridrato de bevantolol, cloridrato de butoprozina, carvedilol, maleato de cinepazet, succinato de metaprofol, molsidomina, maleato de monatepil, primidolol, cloridrato de ranolazina, tosifeno, cloridrato de verapamil e as suas combinações.
  13. 13. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que pelo menos um agente cardiovascular é um vasodilatador coronário seleccionado do grupo que consiste em fostedil, azaclorzina, cloridrato, cloridrato de cromonar, clonitrato, cloridrsto de diltiazem, dipiridamole, droprenilamina, tetranitrato d eritritilo, dinitrato de isosorbido, mononitrato de isosorbido, lidoflazina, cloridrato de mioflazina, mixidina, molsidomina, nicorandil, nifedipina, nisoldipina, nitroglicerina, cloridrato de oxprenolol, pentrinitrol, maleato de perhexilina, prenilamina, nitrato de propalilo, cloridrato de terodilina, tolamolol, verapamil e as suas combinações. -11 - Pel385548
  14. 14. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que pelo menos um agente cardiovascular é um diurético seleccionado do grupo que consiste no produto da combinação de hidroclorotiazida e espironolactona e o produto da combinação de hidroclorotiazida e triamtereno.
  15. 15. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que pelo menos um agente cardiovascular é cloridrato de labetalol.
  16. 16. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que é administrado a um mamífero pelo menos um agente cardiovascular para o tratamento de doenças vasculares numa quantidade compreendida na gama entre 50 e 3000 miligramas de agente cardiovascular por dia.
  17. 17. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que pelo menos um inibidor de absorção de esterol é administrado a um mamífero numa quantidade compreendida na gama entre 0,1 e 1000 miligramas de inibidor de absorção de esterol por dia.
  18. 18. Composição de acordo com a reivindicação 1, que compreende adicionalmente pelo menos um inibidor da biossíntese de colesterol seleccionado do grupo que consiste em lovastatina, pravastatina, fluvastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina, rivastatina, CI-981, pitavastatina, L-659699, esqualestatina 1, NB-598 e DMP-565. -12- Pel385548
  19. 19. Composição de acordo com a reivindicação 18, em que pelo menos um inibidor da biossintese do colesterol é um inibidor da HMG CoA reductase que compreende lovastatina, pravastatina, fluvastatina, simvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, rivastatina, cerivastatina e as suas misturas.
  20. 20. Composição de acordo com a reivindicação 19, em que pelo menos um inibidor da biossintese do colesterol é um inibidor da HMG CoA reductase que compreende simvastatina.
  21. 21. Composição de acordo com a reivindicação 1, que compreende adicionalmente pelo menos um sequestrante de ácido biliar seleccionado do grupo que consiste em colestiramina, colestipol, cloridrato de colesevelam, 3,3-iona, poliglusam, poliestirenos quaternizados insolúveis, saponinas e as suas misturas.
  22. 22. Composição de acordo com a reivindicação 1, que compreende adicionalmente pelo menos um inibidor de AcilCoA:Colesterol O-aciltransferase seleccionado do grupo que consiste em avasimibe, lecimibide e CL-277082.
  23. 23. Composição de acordo com a reivindicação 1, que compreende adicionalmente probucol ou AGI-1067.
  24. 24. Composição de acordo com a reivindicação 1, que compreende adicionalmente o activador do receptor de -13- Pe 1385548 lipoproteína de baixa densidade HOE-402.
  25. 25. Composição de acordo com a reivindicação 1, que compreende adicionalmente pelo menos uma fibra solúvel em água natural seleccionada do grupo que consiste em pasilio, guare, aveia e pectina.
  26. 26. Composição de acordo com a reivindicação 1, que compreende adicionalmente pelo menos um anti-oxidante seleccionado do grupo que consiste em probucol, tocoferol, ácido ascórbico, β-caroteno, e selénio.
  27. 27. Composição de acordo com a reivindicação 1, que compreende adicionalmente pelo menos uma vitamina seleccionada do grupo que consiste em vitamina Ββ e vitamina Bi2 .
  28. 28. Composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de ateriosclerose, doença da artéria coronária, aneurisma da aorta, doença arterial das extremidades inferiores, doença cerebrovascular, hipertensão, angina, arritmia, hiperlipidemia, obesidade ou diabetes, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição da reivindicação 1 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  29. 29. Utilização de uma composição de acordo com uma qualquer das reivindicações de 1 a 27 para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de -14- Pe 1385548 arterosclerose, doença da artéria coronária, aneurisma da aorta, doença arterial das extremidades inferiores, doença cerebrovascular, hipertensão, angina, arritmia, hiperlipidemia, diabetes ou obesidade.
  30. 30. Utilização de uma composição de acordo com uma qualquer das reivindicações de 1 a 27 para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de hiperlipidemia.
  31. 31. Combinação terapêutica, que compreende a composição de acordo com a reivindicação 1, em que a quantidade de pelo menos um agente cardiovascular e a quantidade do inibidor de absorção de esterol conjuntamente compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz para o tratamento ou prevenção de aterosclerose, doença da artéria coronária, aneurisma da aorta, doença arterial das extremidades inferiores, doença cerebrovascular, hipertensão, angina, arritmia, hiperlipidemia, obesidade ou diabetes. Lisboa, 13 de Agosto de 2007
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