WO2004098611A1

WO2004098611A1 - 増強剤

Info

Publication number: WO2004098611A1
Application number: PCT/JP2004/006412
Authority: WO
Inventors: Hajimu Kurumatani; Mitsutaka Tamura
Original assignee: Toray Industries Inc.
Priority date: 2003-05-09
Filing date: 2004-05-06
Publication date: 2004-11-18
Also published as: KR20060003083A; JP4702054B2; CA2529351C; US20060217421A1; JPWO2004098611A1; US9546145B2; KR101187693B1; US20170080089A1; US20090176848A1; CN100477995C; EP1627638A4; US10149909B2; CN101439039A; CN101439039B; EP1627638B1; CN1784235A; CA2529351A1; ES2636943T3; EP1627638A1

Abstract

カンデサルタン・シレキシセルのようなレニン−アンジオテンシン系の阻害剤による腎疾患の治療または予防効果を増強する増強剤が開示されている。増強剤は、ベラプロストナトリウムのような、特定のプロスタグランジンI誘導体を有効成分として含有する。

Description

明細書

増強剤

技術分野

本発明は、腎疾患の治療または予防用医薬に関し、特に、レニンーアンジォテンシン系の阻害剤投与による腎疾患の治療または予防効果の増強剤に関する。

背景技術

近年、腎障害を有する患者数はますます増加する傾向を示している。その理由として、生活環境の変化や高齢化、さらに近年の糖尿病患者の増大に伴う糖尿病性腎症の増加があげられる。腎の機能低下によって腎不全をきたし、透析を導入せざるを得ない患者数は年々増加している。透析療法は週 2から 3回の通院を余儀なくされるほか、赤血球の産生■成熟障害や、長期の透析に伴なうアルミニゥムゃ ₂ミクログロプリンなどの蓄積が原因となる合併症の出現、心血管病変の増加などなお多くの課題を残している。特に原疾患が糖尿病性腎症で透析に至つた場合、以後の 5年生存期間はわずか 5 0 %程度にすぎない。このため腎疾患の進行を抑制し、透析までの期間を有効にのばす薬剤が切望されている。

腎疾患の進行抑制のために、たとえば低タンパク食などの食事療法に加え、降圧療法が一般的に行われている。さらに糸球体腎炎では炎症反応を抑制するためにステロイド剤ゃ免疫抑制剤の投与がおこなわれるほか、糖尿病性腎症では厳密な血糖コントロールを目的にインシユリンゃ経口糖尿病薬の処方がおこなわれている。

また腎不全に至った患者には、降圧療法に加え血液中の電解質の上昇を抑制する薬剤の投与、低タンパク食の処方が行われる。また腎性貧血をきたした場合には、エリスロポエチンの投与が行われる。また病態の進行を遅らせたり尿毒症状を改善するために、経口活性炭製剤が用いられることがある。

しかしながらこうした治療を行っていても、病態の進行を十分には阻止できないのが現状である。

腎炎や糖尿病性腎症、腎不全などの腎疾患では高血圧を伴うことが多く、また高血圧は腎疾患の悪化要因の一つと考えられているので、腎疾患の進行の抑制を期待して降圧剤の投与が行われている。なかでも、レニンーアンジォテンシン系阻害剤が特に注目を集めている。強力な血圧上昇作用をもつアンジォテンシン I Iは、アンジォテンシン変換酵素（ACE) によってアンジォテンシン Iから生成される。このため、 ACEを阻害する物質は降圧作用を有しており、広く降圧剤として用いられている。しかしながら、 A CE阻害剤は共通に空咳などの副作用があることが知られている。他の型のレニンーアンジォテンシン系阻害剤として、アンジォテンシン II受容体拮抗剤がある。アンジォテンシン IIの受容体には AT 1と AT 2の 2種類のサブタイプが知られているが、このうち AT 1受容体の拮抗剤が A C Eよりも副作用が少ない降圧剤として広く用いらるようになつている。

A CE阻害剤およびアンジォテンシン II受容体拮抗剤は、動物モデルや臨床において慢性糸球体腎炎や糖尿病性腎症の進行を抑制することが報告されている (Am J Med 1995 Nov ;99 (5) :497 - 504、 Diabetologia 1996 May ;39 (5) :587 - 93、 N Engl J Med 2001 Sep 20:345(12)： 861-9 _s J Hypertens 1993 Sep; 11 (9) :969-75 ) 。さらに、 ACE阻害剤やアンジォテンシン II受容体拮抗剤は、降圧作用によらない腎保護作用を併せ持つと考えられており、たとえばィルベサルタンの糖尿病性腎症の進行抑制効果は、カルシウム拮抗剤によって血圧をコントロールした場合に比較して優位であつたとの報告がなされている（l\l Engl J Med 2001 Se p 20:345(12) :851-60) 。このため特に糖尿病性腎症患者においては、血圧が正常範囲であっても、 A CE阻害剤やアンジォテンシン II受容体拮抗剤が広く用いられている。

このように、 A CE阻害剤やアンジォテンシン II受容体拮抗剤をはじめとするレニンーアンジォテンシン系抑制剤の、腎疾患における有用性は臨床において広く認知されているといってよい。

しかしながら、 A CE阻害剤やアンジォテンシン II受容体拮抗剤の腎疾患進行抑制効果の限界もまた明らかになってきている。たとえば、代表的なアンジォテンシン II受容体拮抗剤である口サルタンの糖尿病性腎症患者を対象とした臨床試験において、クレアチニンの倍加、透析への移行、死亡の複合リスクが軽減することが証明された。しかしそのリスク低減率はわずか 1 6. 1 %であった（ N Engl J Med 2001 Sep 20:345(12) :861-9) 。その抑制の程度が十分でないことは、 A CE阻害剤やアンジォテンシン II受容体拮抗剤が、降圧剤として既に広く腎疾患患者に用いられているにもかかわらず、新たに透析が必要となる患者が本邦だけでも年間 3万人を越え、年々増え続けていることからも明らかである。プロスタグランジン I誘導体のアイ口プロス卜が、糸球体腎炎モデルである T hy1誘発の腎炎モデルで、尿タンパクを低下させることが報告されている（Am J Pathol 1993 Feb ;142 (2) :441-50) 。また、プロスタグランジン I誘導体のベラプロストナトリウムが糸球体腎炎モデルラッ卜 (Kidney Int 1998 May ;53 (5)：13 14-20) 、糖尿病性腎症患者（Nephron 2002 Dec ;92 (4) :788-96) の尿タンパクを低下させる。さらにシカプロスト力ストレブトゾトシンによって誘発した糖尿病性腎症ラッ卜や（J Hypertens Suppl 1993 Dec; 11 Suppl 5:S208-9) 、片腎摘出と高ナトリウムおよび高タンパク負荷による腎機能障害を抑制することが報告されている (Am J Hypertens 1997 10:209-16) 。

WO00/67748には、ベラプロストナトリウムを含む m-フエ二レン P G I ₂誘導体が腎不全治療に有効であることが、 WO99/13880には、ベラプロストナトリウ厶を含む m-フエ二レン PG I ₂誘導体が腎炎、糸球体腎炎、糖尿病性腎症に有効であることが、また WO02/080929にはベラプロス卜ナトリウムを含む m-フェニレン PG I ₂誘導体が間質性腎炎に有効であることが記載されている。

しかしならがら、こうした文献中には、それぞれプロスタグランジン I誘導体単独での腎障害の進行に対する効果が記載されているだけで、このプロスタグランジン |誘導体とレニンーアンジォテンシン系の抑制剤の併用については全く触れられていない。

また、天然型とは異なる特殊な構造を有する新規プロスタノィン酸型の化合であるインターフエ二レン一 9—チア一 1 1ーォキソ一 1 2—ァザプロスタノイン酸化合物と、アンジォテンシン変換酵素阻害剤との新規組成物が報告されている。これらの化合物が特に強い腎血管の拡張作用をもつこと、この組成物が高血圧の治療に有用であることが記載されている。しかしながら、本特許文献中の化合物はプロスタグランジン類とは異なることに加え、本化合物がアンジォテンシン変換酵素阻害剤の腎疾患の抑制効果を増強するかどうかについて、何ら触れられていない（特開昭 6 0— 2 3 3 2 4 ) 。

さらに、プロスタグランジン I誘導体の一種のシカプロストと A C E阻害剤の一種であるフオシノブリル（ fos i nopr i l ) を、糖尿病モデルラッ卜に併用し、糖尿病性腎症の進展を評価した結果が報告されている（Am J Hypertens. 1997 10: 202-8) 。本文献によれば'、それぞれの薬剤を単独で投与した群ではコントロール群に比較して、尿タンパクなどの腎機能パラメータや、腎組織の障害が軽度であつたが、両者を併用しても、それぞれの薬剤を単独投与した際以上の効果は認められず、併用の効果がなかったとされている。

発明の開示

本発明の目的は、レニンーアンジォテンシン系の阻害剤投与による腎疾患の治療または予防効果の増強剤を提供することである。

本願発明者らは、鋭意研究の結果、特定のプロスタグランジン I誘導体が、レニン一アンジォテンシン系の阻害薬の腎障害進行抑制効果を、きわめて特徴的に増強することを見いだし、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、一般式（ I ) で表されるプロスタグランジン I誘導体を有効成分として含有する、レニン一アンジォテンシン系の阻害剤投与による腎疾患の治療または予防効果の増強剤である。

一般式（ I )

R¹

[式中、

R ¹は、 (A) COOR²、ここで R²は、

水素または薬理学的に受け入れられる陽イオン、

2) 炭素数 1〜1 2の直鎖アルキルまたは炭素数 3〜1 4の分岐アルキル

Z— R³ 、ここで Zは原子価結合、または C_tH_2tで表される直鎖または分岐ァルキレンであり、 tは 1〜6の整数を示し、 R³は炭素数 3〜 1 2のシクロアルキルまたは R ⁴の 1〜 3個で置換された炭素数 3〜 1 2の置換シク口アルキルであり、 R⁴は水素または炭素数 1〜 5のアルキル、

一 (CH₂CH₂0) _nCH₃、ここで、 nは"！〜 5の整数、

-Z-A r \ ここで Zは前記定義に同じ、 A r ¹はフエニル、一ナフチル、 β—ナフチル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、一フリル、 β— フリル、一チェニル、；3—チェニルまたは置換フエニル（ここで置換基は少なくとも 1個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルォロメチル、炭素数 1〜4 のアルキル、ニトロ、シァノ、メトキシ、フエニル、フエノキシ、 ρ—ァセトァミドベンズアミド、一CH = N— N Η— C (=0) 一 NH₂、一 NH— C ( = 0

) 一 P h、一NH— C ( = 0) — CH₃若しくは一 N H— C (=0) — NH₂であるもの）、

— C_tH_2tCOOR⁴、ここで C_tH_2t、 R⁴は前記定義に同じ、

一 C_tH_2tN (R⁴) ₂、ここで C_tH_2t、 R⁴は前記定義に同じ、

-CH (R⁵) -C- (=0) — R⁶、ここで R⁵は水素またはべンゾィル、 R⁶ はフエニル、 p—ブロモフエニル、 p—クロ口フエニル、 p—ビフエニル、 p— ニトロフエニル、 p—べンズアミドフエ二ル、 2—ナフチル、

— C_pH_2p— W—R⁷、ここで、 Wは一CH = CH—、一 CH = CR7—または一

C≡C一であり、 R⁷は水素、炭素数 1〜30の直鎖もしくは分岐アルキルまたは炭素数 1 ~30のァラルキルであり、 pは 1〜5の整数、または、

1 0) -CH (CH₂OR⁸) ₂ 、ここで R⁸は炭素数 1〜30のアルキルまたはァシル、

(B) 一 CH₂OH 、

(C) 一 C (=0) N (R⁹) ₂、ここで R ⁹は水素、炭素数 1〜1 2の直鎖アルキル、炭素数 3〜1 2の分岐アルキル、炭素数 3〜1 2のシクロアルキル、炭素数 4〜1 3のシクロアルキルアルキレン、フエニル、置換フヱニル（ここで置換基は上記（A) 5) の場合と同義 ) 、炭素数 7〜1 2のァラルキルまたは一 S0₂R¹°を表わし、 R^{1 Q}は炭素数 1 〜1 0のアルキル、炭素数 3〜1 2のシクロアルキル、フエニル、置換フエニル (ここで置換基は上記（A) 5) の場合と同義）、炭素数 7〜1 2のァラルキルを表わし、 2つの R⁹は同一でも異なっていてもよいが、一方が一 S0₂R¹°を表わす場合は他の R⁹は一 S0₂R¹°ではないものとする、または、

(D) -CH₂OTH P (TH Pはテ卜ラヒドロビラニル基）であり、

Aは、

一（CH₂) _m -、

一 CH = CH— CH₂—、

一 CH₂— CH = CH—、

— C H₂— O— C H₂—、

— CH = CH—、

一 0—CH₂—または

7) 一 C≡C—であり、ここで、 mは 1から 3の整数を示し、

Yは、水素、炭素数 1〜4のアルキル、塩素、臭素、フッ素、ホルミル、メトキシまたはニトロであり、

Bは、一 X— C (R^{1 1}) (R¹²) OR¹³、ここで、 R^{1 1}は水素または炭素数 1〜 4のアルキルであり、 R ¹³は水素、炭素数 1〜1 4のァシル、炭素数 6〜 1 5のァロイル、テトラヒドロビラニル、テトラヒドロフラニル、 1—ェトキシェチルまたは t—プチルであり、

Xは、

— CH₂— CH₂—、

一 CH = CH—、または

一 C≡C一であり、

R¹²は、炭素数 1〜 1 2の直鎮アルキル、炭素数 3〜1 4の分岐アルキル、

-Z-A r ² ここで Zは前記定義に同じ、 A r ²はフエニル、一ナフチル、 β 一ナフチル、または少なくとも 1個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルォロメチル、炭素数 1〜4のアルキル、ニトロ、シァノ、メ卜キシ、フエニルもしくはフエノキシ置換したフエニル、

一 C_tH_2tOR¹⁴、ここで C_tH_2tは前記定義に同じ、 R¹⁴は炭素数"!〜 6の直鎖アルキル、炭素数 3〜 6の分岐アルキル、フ: Lニル、少なくとも 1個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルォロメチル、炭素数 1〜 4のアルキル、ニトロ、シァノ、メトキシ、フエニルもしくはフエノキシ置換したフエニル、シクロべンチル、シクロへキシル、または、炭素数 1〜4の直鎖アルキルの 1〜 4個で置換されたシクロペンチル若しくはシクロへキシル、

—Z— R³、ここで Z、 R³は前記定義に同じ、

-C_t H_2t-CH = C (R¹⁵) R¹⁶ 、ここで C_t H_2tは前記定義に同じ、 R¹⁵ 及び R ¹⁶は互いに独立に水素、メチル、ェチル、プロピル若しくはプチル、または

6) 一 C_uH_2u— C≡C一 R¹⁷、ここで uは"！〜 7の整数であり、 C_uH_2uは直鎖若しくは分岐アルキレンを表わし、 R ¹⁷は炭素数 1〜 6の直鎖アルキルを表わし、

Eは、水素または一 OR¹⁸、ここで R¹⁸は炭素数 1〜1 2のァシル、炭素数 7〜1 5のァロイル若しくは R² (ここで R²は前記定義に同じ）を表わし、一般式は d体、 I体または d I体を表わす]

を提供する。

また、本発明は、上記本発明の増強剤と、レニン一アンジォテンシン系阻害剤とを有効成分として含む、腎疾患の治療又は予防剤を提供する。さらに、本発明は、上記本発明の増強剤と、レニン一アンジォテンシン系阻害剤を有効成分として含む薬剤とを別個に含み、該増強剤及びレニンーアンジォテンシン系阻害剤を同時に又は時間をずらして投与するための、腎疾患の治療又は予防用薬剤キッ卜を提供する。さらに本発明は、レニンーアンジォテンシン系の阻害剤を投与される患者に、上記本発明の増強剤を投与することを含む、レニンーアンジォテンシン系の阻害剤による腎疾患の治療または予防効果の増強方法を提供する。さらに本発明は、上記本発明の腎疾患の治療若しくは予防剤、又は腎疾患の治療若しくは予防用薬剤キッ卜に含まれる薬剤を投与することを含む、腎疾患の治療又は予防方法を提供する。さらに、本発明は、上記一般式（I)で表されるプラスタグランジン I誘導体の、レニン一アンジォテンシン系の阻害剤投与による腎疾患の治療または予防効果の増強剤を製造するための使用を提供する。

本発明により、レニン一アンジォテンシン系阻害剤のもつ優れた腎疾患の進行抑制効果が増強されることが明らかになった。したがって、所定の効果を得るために必要な投与量を互いに減少させることができるほか、互いの副作用を低減することができ、服用に関するコンプライアンスを向上させることができる。また、従来のレニンーアンジォテンシン系阻害剤の効果が十分でない、腎疾患を有効かつ安全に治療することが可能である。

図面の簡単な説明

図 1は、本発明の実施例及び比較例の組成物の、腎炎誘発ラットモデルにおける薬理効果を示す図である。

図 2は、本発明の実施例及び比較例の組成物の、腎炎誘発ラットモデルにおける薬理効果を示す図である。

発明を実施するための最良の形態

本発明の増強剤に有効成分として含有されるプロスタグランジン I誘導体は、上記一般式（I)で表されるものである。

上記一般式（I)で表される化合物の中でも、

R¹は、 COOR²、

ここで R²は、水素または薬理学的に受け入れられる陽イオンであり、

Aは、

1 ) 一 (CH₂) _m -

2) -CH₂-CH = CH- ここで、 mは 1から 3の整数を示す、であり、 Yは、水素であり、

Βは、一 X— C (R¹¹) (R¹²) OR¹³

ここで、 R¹¹、 R¹³は水素であり、 Xは、

1 ) 一 CH=CH—

2) — C≡C—であり、

R¹²は、

1 ) -Z-A r ²

ここで Zは原子価結合、または C _t H ₂₁で表される直鎖または分岐アルキレンであり、 tは 1〜6の整数を示し、 A r ²はフエニル、一ナフチル、 β —ナフチル、または少なくとも 1個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルォロメチル、炭素数 1〜4のアルキル、ニトロ、シァノ、メ卜キシ、フエニルもしくはフエノキシ置換したフエニルを表わし、または、

2) -Z-R³

ここで Ζは前記定義に同じ、 R³は炭素数 3〜1 2のシクロアルキルを表し、または、

3) 一 C_uH_2u— C三 C一 R¹⁷

ここで uは 1〜 7の整数であり、 C_uH_2uは直鎖または分岐アルキレンを表わし、 R ¹⁷は炭素数 1〜 6の直鎖アルキルを表わす、一般式は d体、 I体または d I体を表わす。

が好ましい。

さらに好ましい化合物として、上記一般式（I)で表される化合物の中でも R¹は、 COOR²、ここで R²は、水素または薬理学的に受け入れられる陽ィォン、

Aは、 ― (CH₂) _m—であり、ここで、 mは 1から 3の整数を示し、

Yは、水素、であり、

Bは、一 X— C (R¹¹) (R¹²) OR¹³、ここで、 R¹¹及び R¹³は水素であし

Xは、一 CH = CH—、であり、 . 1 o

R¹²は、一 C_uH_2u— C三 C— R¹⁷、ここで uは"！〜 7の整数であり、 C_uH_2uは直鎖若しくは分岐アルキレンを表わし、 R ¹⁷は炭素数 1〜 6の直鎖ァルキルを表わし、

Eは、水素または一 OR¹⁸、ここで R¹⁸は R² (ここで R²は前記定義に同じ）を表わし、

一般式は d体、 I体または d I体を表わす、で表わされる化合物があげられる。特に下記式で示されるベラプロストまたはそれらの塩若しくはエステル類等が挙げられるが、これに限定されるわけではない。

本発明において、一般式（ I ) で表される化合物またはその塩、特にベラプロストナトリウムは、長期間安定であるほか、経口投与でのバイオアベイラビリティが高い。このため腎疾患患者、特に慢性腎疾患患者では、長期にわたる服用が求められるため、特に好ましく用いることができる。

上記一般式（I)で表される 4, 8—インター m—フエ二レンプロスタグランジン I ₂誘導体は、公知であり、例えば特公平 1—53672号公報に記載されている公知の方法で製造することができる。

上記した一般式（I)で表される 4, 8—インター m—フエ二レンプロスタグランジン I ₂誘導体は、単独でも 2種以上を組み合わせて用いることもできる。またプロスタグランジン I誘導体として、次の化合物を使用することも可能である、イロプロスロト（iloprost) 、ェポプロステノールナトリウム（epoprost enol sodium) 、力ルバサイクリン (carbacycin) 、シカプロスト (cicaprost) 、ェプタプロスト（eptaprost) 、ァタプロスト（ataprost) 、シプロステン（G iprostene) 、タプロステン（taprostene) 、クリンプロスト（clinprost) 、二レプロスト（nileprost) 、ナクサプロステン（naxaprostene) 、トレプロスチニル（treprostini I) 、ピミルプロスト（pimilprost) 、 CS-570 (明日の新薬 2003年 4月 24日）、 TY— 1 1 223 (明日の新薬 2003年 4月 2 4日）、 TTC909 (明日の新薬 2003年 4月 24日）、 OP— 2507 ( 明日の新薬 2003年 4月 24日）。

さらに、以下のプロスタグランジン I誘導体を使用することも可能である。 K P— 1 061 4、 CH— 5084、 SC— 43350、 RS— 93427、 U - 6821 5、 RO— 23— 641 6、 CH— 1 69、 T E 1 -9063, A FP 一 07、サイロプロスト、 CS 570、 M— 1 9791、 Ho e 892、 R-5 9274、 CG4203。

また、（ 1 6 S) — 1 5—デォキシー 1 6—ヒドロキシ一 1 6—メチル一9 ( O) —メタノ一 Δ6(9 ）一プロスタグランジン I 9 (Ο) 一メタノー Α6(9α? )—プロスタグランジン I メチルエステル、 1 7 (S) , 20—ジメチルー 9 ( Ο) —メタノ一 Δ6 (9 ) 一プロスタグランジンメチルエステル、特開平 8- 245498号公報に記載の 1 5 R—イソ力ルバサイクリン誘導体、特願平 9-16032 0号に記載の 1 5 R— 1 6— m—トリル一 1 7， 1 8, 1 9, 20—テトラノルイソ力ルバサイクリンまたはそのメチルエステルも使用できる。

さらに、プロスタグランジン I ₂と同様の作用例えば、血小板作用や血管拡張作用をもつことが報告されている、サミキソグレル（satnixogrel:明日の新薬 2 003年 4月 24日）、 BMY— 42239 (明日の新薬 2003年 4月 24日 ) 、 BMY-45778 (明日の新薬 2003年 4月 24日）、 ONO— 1 30 1 (明日の新薬 2003年 4月 24日）、さらには、 EP0542203、 E P 0548959, EP0578847, EP0558062, E P 0581 1 8 7、 WO 981 3356、特開 2000— 1 91 523、 WO 02/08808 4、特許第 3245864号に記載された化合物があり、これらも用いることができる。

本発明において、対象となるレニン一アンジォテンシン系の阻害剤としては、 ACE阻害剤、アンジォテンシン II受容体拮抗剤、キマーゼ阻害薬およびレニン阻害薬があげられるが、特に ACE阻害剤およびアンジォテンシン II受容体拮抗剤が好ましく用いられる。

特に広く臨床使用され、その安全性と有効性が腎疾患において示されている薬剤が好ましく用いられる。

本発明に用いることのできる ACE阻害剤の具体例として、次の各種低分子化合物があるがこれらに限定されない。

ェナラプリル（enalapril maleate) 、ァラセプリル（alacepril) 、デラプリル (delapri I) 、ラミプリル (ramipri I) 、カプトプリル (captopri I) 、リシノプリレ（lisinopril) 、べナゼプリノレ（benazepril hydrochloride) 、リベンザプリル (I ibenzapri I) 、キナプリル (quinapr i lat) 、イミダブリル (imidap ril hydrochloride) 、ゾフエノプリル（zofenopril calcium) 、フオシノプリル（fosinopril sodium) 、シラザプリル（cilazapril) 、テモカプリル（temoc april hydrochloride) 、スピラプリル（spirapril hydrochloride) 、ペリン卜プリノレ（perindopril erbumine) 、モエキシプリノレ（moexipril hydrochloride ) 、トランドラプリル（trandolapri I) 、ォマパトリラート（omapatr i lat) 、セロナプリル（ceronapril hydrate) 、イドラブリル（idr april) 、ミザンプリル（mixanpril) 、モベルチプリル（moveltipril calcium) 、レンチアプリル（ rentiapri I) 、ゥチバプリル（utibapril) 、シネコル（synecor) 、スピラプリラト（spirapri lat) 、ザヒンプリノレ (zabicipril hydrochloride) 、 E— 40 30 (Drug Data Report, Vol.22, p510, 2000) 、セラノブリル、デラプリル、プレンチル（prentyl) 、ラマプリル、ゾフエノプリル、サムパトリラト（Sampa tri lat) 、ベントプリル（Pentopril) 、リベンザプリル（ Libenzapril ) 、ぺリンドプリラト（Perindopri lat) 、スピラプリラト（Spi rapr ί lat ) 、 BRL-3 6378 (N- [4 - (2, 3-D i hydrobenzofuran-2-y I ) -1 - (ethoxycarbony I ) buty I ] - L - a I an y卜し一 proline) 、ゾフエノプリラト（Zofenopr i lat argi nine ) 、フアジドィリル (Fasidotri I) 、 MDL-100240 (4S, 7S, 12bR) -7- [2 (S) - (Acety I su I f any I ) - 3 - pheny I prop i onam i do] -6-oxo-1 , 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b-octahydropyr ido[2, 1 -a] [2 3 benzazep i ne-4-carboxy lie ac i d 、 S - 21402 (N- [2 (S) - (Mer captomethy I ) -3 (R) - pheny I butyl]-し- alanine ) 、ゲモパリラト (Gemopatr i I at) 、 AVE-768 8 (CAS No473289-62-2： (4S, 7S, 12bR) -7 - [2 (S) - (Acety I su I f any I ) -3-methy I butyramido]- 6- oxo - 1， 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b - octahydropyr ido [2, 1-a] [2] benzazep ine-4-carboxyl ic acid ) があげられる。

これらのうち、好ましくはェナラプリル（enalapril maleate) 、ァラセプリル (alacepri I) 、デラプリル (delapri I) 、ラミプリル (ramipri I) 、カプトプリル（captopril) 、リシノプリル（lisinopril) 、べナゼプリル（benazepri I hydrochloride) 、リベンザプリル (I ibenzapri I) 、ゥチバプリル (utibapri I) 、シネコル（synecor) 、スピラプリル（spirapr i lat) 、ザピシプリル（zab icipr i I hydrochloride) 、キナプリノレ（quinaprMat) 、イミタプリノレ（imidap r i I hydrochloride) 、ゾフエノプリノレ (zofenopril calcium) 、フォシノプリル（fosinopril sodium) 、シラザプリル（cilazaprM) 、テモカプリル（temoc apr i I hydrochloride) 、スピラプリノレ（spirapril hydrochloride) 、ペリン卜プリ < /レ (per indopr i I erbumine) 、セロナプリノレ (ceronapril hydrate) 、モェキシプリノレ（moexipril hydrochloride) 、卜ランドラプリノレ（trandolapr ί I) 、ィドラプリル（idrapril) 、ォマパトリラト（omapatr i lat) 、ペン卜プリル (Pentopri I) 、リベンザプリル（ Libenzapril ) 、ぺリンドプリラト（Perind oprilat) 、スビラプリラト（Spirapr i lat ) 、 BRL- 36378 (N-[4-(2, 3-Dihyd r obenzof ur an-2-y I ) -1 - (ethoxycar bony I ) buty I ] -L-a I any I -L-pr o I ine) 、サンパリラト（Sampatr ί lat) 、ゾフエノプリラト（Zofenopr ί lat argi nine ) 、フアジドィリル (Fas i dotr i I ) 、 MDL-100240 ： (4S, 7S， 12bR) -7- [2 (S) - (Acety I s u I f any I ) -3-pheny I prop i onam i do]-6-oxo-1 , 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b-octahydropyr i do [2 , 1-a] [2] benzazep ine-4-carboxy I ic acid 、 S-21402 (N-[2 (S)-(Mercaptome thy I) - 3 (R)- pheny I buty I]- L- alanine ) 、ゲモパリラト (Gemopatr i lat) 、 AVE- 7688 ( (4S, 7S, 12bR) -7- [2 (S) - (Acety I su I f any I ) -3-methy I buty ram i do]一 6 - ox o-1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b - octahydropyr ido [2, 1 - a] [2] benzazep i ne-4-carboxy I ic acid ) が用いられる。

特に好ましくは、ェナラプリル、ァラセプリル、デラプリル、ラミプリル、力ブトプリル、リシノブリル、べナゼプリル、リベンザプリル、キナプリル、イミダプリル、ゾフエノプリル、フオシノブリル、シラザプリル、テモカプリル、スビラプリル、ペリンドプリル、モエキシプリル、卜ランドラプリル、ォマ/ トリラト、セロナプリル、ゥチバプリルおよびサムパトリラトが用いられる。

また、こうした化合物の薬理学的に許容される塩を用いることももちろん可能である。

これらの AC E阻害剤は、いずれも公知であり、公知の方法によって作ることができる。

本発明において、レニン一アンジォテンシン系阻害剤として用いることができるアンジォテンシン II受容体拮抗剤とは、細胞膜上のアンジォテンシン II受容体、特にそのサブタイプである AT 1受容体において、アンジォテンシン IIの結合を競合的、または非競合的に阻害し、アンジォテンシン IIにより誘導される血管収縮作用や血管平滑筋増殖作用を減弱し、高血圧の症状を緩和させる作用を有する薬剤のことをいう。

本発明で用いられるアンジォテンシン II受容体拮抗作用を有する化合物は、ペプチド性でも非ペプチド性でもよいが、非ペプチド性の化合物が好ましい。ァンジォテンシン II受容体拮抗作用を有する化合物としては、次に例示するものがあるが特にこれらに限定されるものではない。例えば、口サルタン（losartan ) 、ェプロサルタン（eprosartan) 、カンデサルタンシレキセチル（candesart an ci lexeti I) 、 /リレサレタン (valsartan) 、テレミサレタン (telmisartan) 、ィルベサルタン（irbesartan ) 、タソサルタン（tasosartan) 、オルメサルタン (olmesartan medoxom i I ) 、 EXP— 31 74 (Drug Data Report, Vol.14 , p396, 1992) 、ゾラサルタン（zolasartan) 、サプリサルタン（saprisartan ) 、エリサルタン (el isartan potassium) 、リヒサルタン (r ipisartan) 、ミファサルタン（mi Ifasartan) 、フォラサルタン（forasartan) 、ェンブサルタン（embusartan) 、 BMS- 1 84698 (Drug Data Report, Vol.16, p449, 1994) 、 3— (2'— （テトラゾルー 5—ィル）一 1 , 1 'ービフェン一 4ーィル ) メチル一5, 7—ジメチルー 2—ェチルー 3 H—イミダゾ [4， 5- b] ピリジン、 BAY 1 06734 (Drug Data Report, Vol.18, p518, 1996) 、 B I B R363 (Drug Data Report, Vol.18, p139, 1996) 、 C L 329 1 67 (2-ブチル -6-(1-メトキシ- 1-メチルェチル )-3 - [2'-(1H-テ卜ラゾール- 5-ィル)ビフエ二ル- 4-ィルメチル]キナゾリン- 4 (3H)-オン： Drug Data Report, Vol.16, p728, 1994) 、 E 4 1 77 (3-(2' -カルボキシビフエニル- 4 -ィルメチル) - 2-シクロブ口ピル - 7-メチル -3H -ィミダゾ [4, 5-b]ピリジンまたは 4' -(2-シク口プロピル - 7- メチル- 3H-イミダゾ [4, 5-b]ピリジン- 3-ィルメチル）ビフエ二ル- 2-カルボン酸： Drug Data Report, Vol.14, p981, 1992) 、 EMD 73495、 H N 6502 1 (Drug Data Report, Vol.16, p914, 1994) 、 H R7 20 (Drug Data Report, Vol.17, p147, 1995) 、 HOE 720、 L RB08 1 (Drug Data Report, Vol. 16, p1002, 1994) 、 S C 52458 (Drug Data Report, Vol.15, p632, 1993 ) S L 9 1 0 1 02, U P 2696 (Drug Data Report, Vol.16, p1004, 199 4) 、 YM358 (2, 7-ジェチル- 5- [2'-(1H-テトラゾール -5-ィル）ビフエ二ル- 4 -ィルメチル] -5H-ピラゾ口 [1, 5-b] [1,2, 4]トリァゾールカリウ厶塩一水塩： Dru g Data Report, Vol.15, p533, 1993) 、 EM D 66397、 M E 322 1 (3- メトキシ-2,6-ジメチル-4-[2'-(11"1-テ卜ラゾール -5-ィル）ビフエ二ル- 4 -ィルメトキシ]ピリジン： Drug Data Report, Vol.16, p636, 1994) 、 T A K 536 ( 2 -ェトキシ-1-[2'-(5-ォキソ-2,5-ジヒドロ- 1,2, 4 -ォキサジァゾ一ル -3-ィル）ビフェニル -4-ィルメチル]ベンズィミダゾ一ル -7-力ルボン酸： Drug Data Report, Vol.17, p435, 1995) 、 CG P 42 1 1 2A (Drug Data Report, Vol.12, p79 4, 1990) 、 CG P 49870, C P 1 48 1 30、 E 4 1 88. EMD 666 84、 E X P 9954_N F R 1 1 53332, G A 0050 KT 3579 (Dr ug Data Report, Vol.15, p631, 1993) 、 L F 70 1 56, LRB057 (Drug Data Report, Vol.15, p922, 1993) 、 LY 266099、 L Y 30 1 875 ( Drug Data Report, Vol.16, p538, 1994) 、 P D 1 23 1 77 (Drug Data Repo rt, Vol.13, p123, 1994) 、 PD 1 26055 (Drug Data Report, Vol.16, p5 43, 1994) 、 SC51 757 (Drug Data Report, Vol.16, p453, 1994) 、 S C 54629 (Drug Data Report, Vol.16, p542, 1994) 、 U96849、 UK7 7778、 WAY 1 26227 (Drug Data Report, Vol.15, p1024, 1993) 、 WK 1 260 (Drug Data Report, Vol.15, p635, 1993) 、 WK 1 492、 Y H 1 498および YM31 472 (Drug Data Report, Vol.15， p1024, 1993) 、さらにはポミサルタン（ Pomisartan) 、オルメサルタンハイドレート（Olm esartan hydrate) 、 KRH-594 (2-[[5-ェチル -3- [2， -(1H-テトラゾール -5-ィル）ビフエ二ル- 4 -ィルメチル] -2， 3-ジヒドロ- 1,3, 4-チアジアゾール -2-ィリデン]ァミノ力ルポ二ル]- 1 -シクロペンテンカルポン酸ニカリウム塩）、 UR - 7247 (3 -ィソプロピル - 1-プロピル - 5 - [2'- (1H -テトラゾール- 5 -ィル）ビフエニル -4 -ィルメチル] -1H-ピラゾール -4-カルボン酸）、 EXP-3174 (2-ブチル -4-クロ口- 1- [2' -（1 H-テトラゾロ- 5 -ィル）ビフエニル- 4 -ィルメチル]イミダゾ一ル- 5-カルボン酸）、 L - 159282 (N- [4' -(2-ェチル- 5, 7-ジメチル- 3H-ィミダゾ [4, 5-b]ピリジン- 3 - ィルメチル）ビフエ二ル -2-スルホニル]ベンズアミド）、 GL - 329167、 DuP-532 ( 4 -ペンタフルォロェチル -2-プロピル- 1 - [2'- (1H -テトラゾール- 5-ィル）ビフエ二ル- 4-ィルメチル]イミダゾール -5-カルボン酸）、 IG卜 D8731 (2 -ェチル -4- [2' -( 1H-テトラゾール -5-ィル）ビフエニル -4-ィルメトキシ]キノリン塩酸塩）、 IG卜 D 6888 (2 -ェチル -4 - [2' -(1H -テトラゾール- 5-ィル）ビフエニル -4-ィルメトキシ] - 5, 6, 7, 8 -テトラヒドロキノリン塩酸塩）、 G卜 996 (2-プロピル- 1 - [2' - (1H-テトラゾール -5-ィル）ビフエニル- 4-ィルメチル] -4 - [2- (トリフルォロアセチル）ピロ一ル- 1-ィル]イミダゾール -5-カルポン酸）、および、場合によってはこれらの代謝活性物質（カンデサルタンなど）があげられる。また、こうした化合物の薬理学的に許容される塩を用いることももちろん可能である。

このうち、口サルタン（losartan) 、ェプロサルタン（eprosartan) 、カンデサノレタンシレキセチノレ（candesartan ci lexeti I) 、ノくノレサノレタン (valsartan ) 、テルミサルタン（telmisartan) 、ィルベサルタン（irbesartan ) 、タソサノレタン (tasosartan) 、才ノレメサノレタン (olmesartan medoxomi I) 、 EXP— 3 1 74、ゾラサルタン（zolasartan) 、サプリサルタン（saprisartan potass iu m) 、エリサルタン（elisartan potassium) 、リヒサルタン（ripisartan) 、ミファサルタン（mi Ifasartan) 、フォラサルタン（forasartan) 、ェンブサルタン（embusartan) 、 C L 329 67 E41 77, ME322 1 , TAK53 6、ポミサルタン（ Pomisartan) 、オルメサルタンハイドレー卜（Olmesarta n hydrate) 、 KRH - 594、 UR - 7247、 EXP- 3174、 L- 159282、 CL- 329167、 DuP-532、 ICI-D873K ICI-D6888, Gト 996および、場合によってはこれらの代謝活性物質 (カンデサルタンなど）が好ましく用いられる。また、こうした化合物の薬理学的に許容される塩を用いることももちろん可能である。

さらに、口サルタン（Losartan) 、ェプロサルタン（Eprosartan) 、カンデサルタンシレキセチル（Gandesartan ci lexeti I) 、バルサルタン（Valsartan) 、テルミサルタン（Telmisartan) 、ィルベサルタン（Irbesartan ) 、タソサルタン (Tasosartan) 、才レメサレタン (Olmesartan medoxomi I) 、ソラサレタン (zolasartan) 、ミフアサノレタン (mi Ifasartan) 、フォラサノレタン (forasarta n) および、場合によってはこれらの代謝活性物質（カンデサルタンなど）およびその薬理学的に許容できる塩が特に好ましく用いられる。

非べプチド型アンジォテンシン II受容体拮抗剤を構造によって分類すると、ビフエニルテトラゾール系と非ビフエニルテ卜ラゾール系に大別される。前者には口サルタン、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタンが含まれる。一方後者には、ェプロサルタン、ゾラサルタン、テルミサルタンが含まれる。本.発明においては、両系の薬剤とも好適に用いることができることは実施例に例示しているとおりである。

これらのアンジォテンシン II受容体拮抗剤はいずれも公知であり、公知の方法によって作ることができる。

さらに、レニンーアンジォテンシン系阻害剤として、キマーゼ阻害薬があげられる。キマーゼはセリンプロテアーゼの 1種であり、 A CEとともにアンジォテンシン Iから昇圧作用を有するアンジォテンシン I Iへ変換する作用をもっため、キマーゼの選択的な阻害薬の降圧剤として可能性が報告されている。低分子のキマーゼ阻害剤として、 3— （2—ナフチルカルボニル）一 5— [2— [5- [ [ (1ーフェニルー1 , 2, 3, 4ーテトラゾリル）一 5—チォ] メチル] ] フリルメチリデン] 一 1 , 3—チアゾリジン一 2, 4—ジオン、 3— （4一クロ口ベンゼンスルフォニル）一 1一（4一クロ口フエ二ル）イミダゾリジン一 2, 4ージオン、 3— （3—ァリルォキシカルボニルメチルベンゼンスルフォニル）一 1一フエ二ルーイミダゾリジン一 2， 4—ジオン、 7— [6— （6—ビォチニルァミノ力プロィル）アミノカプロィル]アミノー 4一クロ口一 3— （2—フエニルエトキシ）イソクマリン等を挙げることができ、これらは、特開 2000— 95770、 W098Z09949、 W093— 25574、 USP 5306 824、 WO 96— 4248に記載されている。

また、レニンーアンジォテンシン系阻害剤として、レニン阻害活性を持つ化合物も好ましく用いられる。レニンは腎臓の傍糸球体細胞から分泌されるタンパク質分解酵素であり、レニンーアンジォテンシン系においてアンジォテンシノーゲンをアンジォテンシン Iに変換する。体内でアンジォテンシン Iは強力な昇圧物質であるアンジォテンシン IIに変換されるため、レニン阻害物は高血圧の治療に用い得る。このためレニン阻害活性を持つ低分子化合物の降圧剤としての可能性が指摘されている。レニン阻害活性を持つ低分子化合物の具体例として、ァリスキレン（aliskiren) 及びレミキレン（remikiren) 、並びに（2S, 3 R, 4 S) -2- ( (2 R) —2— ( 1 - (4—モルホリニルカルポニル）メチル一 N 一（1一ナフチルメチル）ァミノ）カルボニルメチル一 4—メチルペンチォニル ) アミノー 1ーシクロへキシルー 3, 4—ジヒドロキシー 6—メチルヘプタン等の特開平 5— 32602に記載されている化合物があげられる。

上記したレニンーアンジォテンシン系阻害剤は、単独で用いることもできるし 2種以上を組み合わせて用いられていても良い。上記した異なるカテゴリ一に属する 2種以上のレニンーアンジォテンシン系阻害剤を組み合わせて用いることももちろん可 "^である。

特に近年、 AC E阻害剤とアンジォテンシン II受容体拮抗剤を同時に投与した場合に腎疾患の進行がさらに抑制されることが報告されていることから（WO 97 02032) 、本発明のプロスタグランジン I誘導体を、 ACE阻害剤とアンジォテンシン II受容体拮抗剤の両者を併用した上にさらに投与することによって、腎疾患の進行をさらに確実に抑制できる。

逆に、すでにプロスタグランジン I誘導体を投与されている腎疾患患者に対して、レニン一アンジォテンシン系阻害薬を投与することもきわめて有用である。本発明により予防または治療できる腎疾患としては、糖尿病性腎症をはじめ、急性糸球体腎炎および慢性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、ループス腎炎、間質性腎炎、急性尿細管間質性腎炎、慢性尿細管間質性腎炎、急性腎不全および慢性腎不全があげられる。また、慢性糸球体腎炎として分類される微小糸球体変化性腎炎、巣状分節状糸球体腎炎、びまん性糸球体腎炎、メサンギゥム増殖性糸球体腎炎、びまん性管内性増殖性腎炎、半月体形成性腎炎、びまん性硬化性糸球体腎炎、 IgA腎炎にも有効である。

また、レニンーアンジォテンシン阻害剤の効果が不十分であった、糖尿病性腎症の顕性期や、血清クレアチニン上昇が認められる保存期腎不全といった、より進行した腎疾患において投与を始めても腎機能低下抑制作用を示す。

本発明の効果は、腎の濾過機能の最も重要な指標である G FR (glomerular f iltration rate _:糸球体濾過量）を指標としたときに最も明確に捕らえることができる。 G FRは、クレアチニンやィヌリンのクリアランスを測定することで評価できる。また簡便には、血中のクレアチニン値から換算式によって推定することも可能である。

また腎の低分子濾過機能の低下に伴い、血中のクレアチニンや BUN (血中尿素窒素）が上昇することから、血清クレアチニン値や BUN値によっても、本発明の腎障害抑制効果を明確に捕らえることができる。特に血中のクレアチニン値の逆数の時間変化をとるとほぼ直線的に低下することから、この傾きから腎機能の低下速度を推定することが臨床的にも実施され、例えば活性炭製剤の腎不全期の薬効の評価にも用いられている (Biomater Art if Cells Immobilization Biot echnol. 1991 ;19(1) :147-66、 Am J Kidney Dis. 2003 Mar ;41 (3 Suppl 1):S35- 7

- ) o これらのクレアチニンによる評価方法は、腎疾患が進行してクレアチニンの上昇をきたすステージ、すなわち腎不全期とくに保存期腎不全での評価に適当である。

また、血中クレアチニンや B U Nの上昇をきたさない、より早期の腎障害患者における薬効の評価は、広く用いられている尿中のタンパク量を用いてもよく、特に糖尿病性腎症の評価においては、より早期の病態をとらえることができる尿中の微量アルブミンによって、本発明の効果を判断してもよい。

本発明におけるレニン一アンジォテンシン系阻害剤の投与量としては、それぞれの患者において降圧効果が得られる用量を設定することが望ましい。一方プロスタグランジン I誘導体の投与量としては、副作用が許容できる範囲でできるだけ高用量を用いることが望ましい。本発明で示されるように、両者を併用した場合には、プロスタグランジン I誘導体とレニン一アンジォテンシン系阻害剤の両者が相乗的に腎疾患の進行抑制効果を示すために、よリ低用量で腎疾患の進行抑制が期待できる。

特に本発明におけるプロスタグランジン I誘導体の投与量を上げると、顔面紅潮、ほてり、頭重感、動悸などの血管拡張に伴う副作用の他、嘔吐、下痢などの消化器症状、顎の痛みなどの副作用が発現するため、その高用量の使用が制限される場合には、本発明の効果によってプロスタグランジン I誘導体の投与量も減らすことが可能である。

レニンーアンジォテンシン系阻害剤の投与量としては血圧低下作用を示す用量が好ましいが、より低用量であっても、本発明における相乗効果によってよリ低い用量を設定可能である。

このため、 A C E阻害剤の副作用である空咳をはじめ、過度の血圧低下、強いめまいや立ちくらみ、高カリウム血症、血管浮腫、顏ゃ口の中ノドの腫れ、肝障害などの副作用の軽減が期待できる。また腎不全患者において薬剤の飲み始めに見られる腎機能の一時的な悪化、特に高カリウム血症の軽減にも有効である。またアンジォテンシン I I受容体拮抗剤の副作用として知られる、過度の血圧低下による立ちくらみ、高カリウム血症、血管浮腫、顔や口の中ノドの腫れ、肝障害、腎機能の一時的な悪化の軽減にも有効である。

本発明において、レニンーアンジォテンシン系阻害剤の投与量としては、成人 (体重 5 O k g) に経口投与する場合、有効成分を有する化合物、そのプロドラッグまたはその塩を通常 1回量（組成物 1単位）として 0. 01〜1 000mg 、好ましくは 0. 1〜1 00mgであり、この量を 1日 1回〜 3回投与するのが望ましい。

また、プロスタグランジン I誘導体、とりわけ 4, 8—インター m—フエニレンプロスタグランジン I ₂誘導体の投与量としては、通常 1回量（組成物 1単位 ) で成人に対して 0. 01〜5000〃g程度であり、好ましくは 0. 1〜50 0〃gであればよく、これを 1日 1〜3回程度投与するのが好ましい。特にベラプロストナトリウムの場合には、ヒ卜の腎不全患者の投与量としては 1 日投与量として、 0. 02j« g〜500〃gを 1日 2から 4回投与するのが適当である。本発明におけるプロスタグランジン I誘導体の製剤としては、賦形剤、例えば澱粉類、ラクトース、スクロース、葡萄糖、マンニトール、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム等：結合剤、例えば、澱粉類、デキストリン、アラビアゴム、トラガンド、メチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等、崩壊剤、例えば、澱粉類、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース等、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等：着色剤、香料等を加えることで作成可能である。

本発明において、プロスタグランジン I誘導体とアンジォテンシン系阻害剤を

、それぞれ別々の製剤として、同時に、別個にまたは時間をずらして投与することができる。より利便性を高めるために、両製剤をふくむキットや、両製剤と単剤を組み合わせたキット製剤も用いることができる。特にプロスタグランジン I 誘導体製剤と、アンジォテンシン系阻害剤製剤ではその用法が異なる場合が多いために、服用が煩雑になりがちであり、このようなキット製品は特に好ましく用いることができる。さらにそれぞれの薬剤の顆粒を含むカプセル剤として投与することも可能である。

また、各薬剤の特性によっては、個別に徐放化、放出遅延化等の放出制御させることももちろん可能である。特にプロスタグランジン I誘導体を徐放性製剤とすることは、より安全にプロスタグランジン I誘導体の用量を上げることができるため好ましい結果をもたらす。

本発明の投与形態としては、各種剤形を使用できるが、具体的には経口投与の場合、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、液剤、シロップ剤、カプセル剤、丸剤、スプレー剤などの従来用いられる剤形が挙げられ、好ましくは、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、液剤、シロップ剤、カプセル剤、が挙げられる。また、本剤は殺菌溶液等の形で非経口的に投与しても良く、また他の溶質、例えば液を等張にするに十分な塩化ナトリウムまたはグルコース等を用いることもできる。本発明の治療および予防薬は上記経口用の製剤の他、各種注射剤、坐剤など非経口的にも幅広い投与法を応用できる。経口投与及び非経口投与のための製剤は、医薬分野において広く行われている常法により行うことができる。本薬の適応はヒ卜に限定されず、愛玩用として飼育されるほ乳類をはじめとする、各種の動物にも適応可能である。

以下本発明を実施例にもとづきより具体的に説明する。

実施例 1 日本チャールズリバ一から入手した 9週齢 WKYラッ卜に、ゥサギ抗ラット糸球体基底膜抗血清（N T S、 1 0倍希釈、 3mLZk g) を投与して糸球体腎炎を誘発した。 2週後に採尿、採血を行ない、尿タンパク量、血清クレアチニン値を基に以下の 6群に動物を振り分け、薬物投与を開始した。この時点で既に血清クレアチニン値が上昇しており、もはや腎不全期に分類されると判断された。腎機能の評価は血清クレアチニンによった。

) 対照群：溶媒のみ投与、 n = 6

2) BPS 1 00群（比較例）：ベラプロス卜ナトリウム 1 00〃 gZk g (B I D ：本用量を 1 日 2回投与）、 n = 6

3) B P S 300群（比較例）：ベラプロストナトリウム 300〃 gノ k g ( B I D) 、 n = 6

4) カンデサルタン 1 0群（比較例）：カンデサルタン■シレキシセル 1 Omg Xk g (OAD ：本用量を 1 日 1回投与）、 n = 6 5) カンデサルタン 30群（比較例）：カンデサルタン 'シレキシセル 3 Omg k g (O A D) 、 n = 6

6) BPS 1 00+カンデサルタン 1 0群（本発明）：

ベラプロストナトリウム 1 00 gZk g (B I D) +カンデサルタン ' シレキセチル ' 1 0mgZk g (OAD) 、 n = 7

薬物投与開始後 1週おきに採血を行ない血清クレアチニン値を測定した。結果を図 1に示す。

図 1に示すように BPS100群、力ンデサルタン 10群での腎炎の進行抑制効果は対照群とほとんど差が認められなかった。一方、両薬を配合した BPS100+カンデサルタン 10群では、以後の血清クレアチニンの上昇がほぼ完全に抑制された。 —方、それぞれの薬剤の用量を増やしても（カンデサルタン 30群、および BPS3 00群）その腎障害進行抑制効果は、 BPS100+カンデサルタン 10群と比べて弱かつた。

このように、単剤では全く腎疾患の進行を抑制することのない低用量の BPSとカンデサルタン■シレキセチルとを配合することにより、それぞれの単剤を高用量の使用時に比べても腎不全の進行抑制作用が劇的に改善された。この結果よリ 2剤の配合剤の本疾患への優れた有用性が示唆された。

この際、尿中の PGF_1aの産生はカンデサルタンの投与により変化しておらず、本現象に内因性のプロスタグランジン 1₂産生の上昇が寄与している可能性がないことが確認された。また血漿中のフイブリノゲン濃度を測定したが各群間に特に差を認めなかった。

実施例 2

9週齢 WKYラッ卜にゥサギ抗ラッ卜糸球体基底膜抗血清を投与して腎炎を誘発した。抗血清の投与から 2週間後に動物を以下の 4群に分け、薬物投与を開始した。

1) 対照群： 0. 5%CMC (OAD) +蒸留水（B I D) 、 n = 6

2) テルミサルタン群（比較例）：テルミサルタン■ 4 OmgZk g (OAD) +蒸留水（B I D) 、 n = 5 3) BPS群（比較例）： 0. 5%CMC (OAD) +ベラプロストナトリウム 1 00 i g/k g (B I D) , n = 5

4) テルミサルタン +B PS群（本発明）：テルミサルタン■ 4 OmgZk g ( OAD) +ベラプロストナトリウム 1 00〃 gZk g (B I D) 、 n = 6。表 1に示すように B P S群における腎不全の進行は対照群とほとんど差が認められなかった。テルミサルタン群およびテルミサルタン +B P S群では腎不全の進行が抑制され、その作用はテルミサルタン + BPS群で強かった。一方、薬物投与終了の 1週後に再び血清クレアチニン値を測定したところ、テルミサルタン群では腎不全が進行していたのに対し、テルミサルタン +B P S群では血请クレアチニン値がほぼ正常動物程度に抑制されていた。このように、併用群では薬剤の投与を終了しても血清クレアチニン値の上昇が認められないばかりか逆に低下しており、併用のきわめて高い有用性が認められた。

表 1

平均値土標準誤差. 実施例 3

1) 対照群： 0. 5%CMC (B I D) +蒸留水（B I D) 、 n = 6

2) 口サルタン群（比較例）：口サルタン ' 30mg_/k g (B I D) +蒸留水 (B I D) 、 n = 5

3) B PS群（比較例）： 0. 5%CMC (B I D) +ベラプロストナトリウム 1 00 g/k g (B I D) 、 n = 6 4) 口サルタン +B PS群（本発明）：口サルタン ' 3 OmgZk g (B I D) +ベラプロス卜ナトリウム 1 00〃 k g (B I D) 、 n = 5

誘発 6週後に血清クレアチン値を測定し、腎不全の進行の程度を評価した。表 2に示すように、本投与量において口サルタン群、 B PS群での腎不全進行抑制効果は対照群と差が認められなかった。一方、両薬を配合した口サルタン + B P S群では、腎不全の進行が対照群に比較して有意に抑制された（p<0. 05) 。このように、単剤では効果がない用量の BPSと ARBの口サルタンを併用することによって、著明な腎不全の進行抑制効果が求められた。

表 2

平均値土標準誤差.

*： p<0. 05 対照群との比較（t検定）

実施例 4

9週齢 WKYラッ卜にゥサギ抗ラット糸球体基底膜抗血清を投与して腎炎を誘発した。抗血清の投与から 2週間後に動物を以下の 4群に分け、薬物投与を開始した。

1) 対照群： 0. 5%CMC (OAD) +蒸留水（B I D) 、 n = 6

2) ェナラプリル群（比較例）：マレイン酸ェナラプリル■ 1 0mgZk g (O AD) +蒸留水（B I D) 、 n = 5

3) BPS群（比較例）： 0. 5%CMC (OAD) +ベラプロストナトリウム ^ 00 μ g/k g (B I D) . n = 6

4) ェナラプリル + BPS群（本発明）：マレイン酸ェナラプリル ' 1 OmgZ k g (OAD) +ベラプロストナトリゥム l O OjU gZk g (B I D) 、 n = 6

薬物投与開始後 1週おきに採血を行い、血清クレアチニン値を測定した。薬物投与開始から 5週間後までの血清クレアチニン値の逆数を縦軸に、横軸に時間をとってプロットし、漸近線の傾きを個体毎の腎不全の進行速度とした。結果を表 3に示す。

表 3に示すように、本投与量においてェナラプリル群、 B P S群での腎不全進行抑制効果は対照群と差が認められなかった。一方、両薬を配合したェナラブリル + B PS群では、腎不全の進行が対照群に比較して有意に抑制された（p<0 . 05) 。このように、単剤では効果がない用量の BP Sと ACE阻害剤のェナラプリルを併用することによって、著明な腎不全の進行抑制効果が求められた。表 3

平均値 ±標準誤差. 対照群との比較（t検定) 実施例 5

1) 対照群： 0. 5%CMC (OAD) +蒸留水（B I D) 、 n = 6

2) リシノプリル群（比較例）：リシノブリル ' "l OmgZk g (OAD) +蒸留水（B I D) 、 n = 5

3) BPS群（比較例）： 0. 5%CMC (OAD) +ベラプロストナトリウム 1 00 gZk g (B I D) 、 n = 5

4) リシノプリル +B PS群（本発明）：リシノプリル■ 1 OmgZk g (OA D) +ベラプロストナトリウム 1 00〃 gZk g (B I D) 、 n = 6 薬物投与開始後 1週おきに採血を行い、血清クレアチニン値を測定した。薬物投与開始から 5週間後までの血清クレアチニン値の逆数を縦軸に、横軸に時間をとってプロッ卜し、漸近線の傾きを個体毎の腎不全の進行速度とした。結果を表 4に示す。

表 4に示すようにリシノプリル群、 BPS群での腎不全進行抑制効果は対照群とほとんど差が認められなかった。一方、両薬を配合したリシノプリル +B PS 群では、腎不全の進行が対照群に比較して有意に抑制された（p <0. 05) 表 4

平均値土標準誤差. 対照群との比較（W ί I c ο X ο η検定) 実施例 6

1) 対照群： 0. 5%CMC (OA D) +蒸留水（B I D) 、 n = 6

2) ペリンドプリル群（比較例）：ぺリンドプリルエルプミン ' 1 0mgZk g (OA D) +蒸留水（B I D) 、 n = 6

3) BPS群（比較例）： 0. 5%CMC (OAD) +ベラプロストナトリウム 1 00〃 gZk g (B I D) 、 n = 6

4) ェナラプリル + B PS群（本発明）：ぺリンドプリルエルプミン ' 1 Omg /k g (OAD) +ベラプロストナトリウム 1 00〃 gZk g (B I D) 、 n = 6

薬物投与開始後 1週おきに採血を行い、血清クレアチニン値を測定した。薬物投与開始から 6週間後までの血清クレアチニン値の逆数を縦軸に、横軸に時間をとってプロットし、漸近線の傾きを個体毎の腎不全の進行速度とした。結果を表 5に示す。表 5に示すようにべリンドプリル群、 B P S群での腎不全進行抑制効果は対照に比較して抑制傾向が認められた。さらに、両薬を配合したぺリンドプリル +B P S群では、腎不全の進行が対照に比較してさらに強い抑制傾向が認められた。表 5'

実施例 7

1) 対照： 0. 5%CMC (OAD) +蒸留水（B I D) 、 n = 1 1

2) カンデサルタン群（比較例）：カンデサルタン 'シレキセチル■ 1 OmgZ k g (OAD) +蒸留水（B I D) 、 n = 1 1

3) B P S群（比較例）： 0. 5%CMC (OAD) +ベラプロストナトリウム 1 00 j« gZk g (B I D) 、 n = 1 1

4) カンデサルタン + BPS群（本発明）：カンデサルタン■シレキセチル■ 1 Omg/k g (OAD) +ベラプロストナトリウム 1 00〃 g/k g (B I D) 、 n = 1 2。

図 2に示すように、本投与量においてカンデサルタン群、 BPS群における死亡率は対照群と差が認められなかった。一方、両薬を配合したカンデサルタン + BPS群では、生存率が対照群に比較して有意に改善された（p <0. 05) 。このように、単剤では効果がない用量の A R Bの力ンデサルタンと B P Sを併用することによって、腎不全による死亡の著明な改善効果が認められた。

Claims

請求の範囲

1. 一般式（ I ) で表されるプロスタグランジン I誘導体を有効成分として含有する、レニンーアンジォテンシン系の阻害剤投与による腎疾患の治療または予防効果の増強剤。

[式中、

Riは、

(A) COOR²、ここで R²は、

水素または薬理学的に受け入れられる陽イオン、

2) 炭素数 1〜1 2の直鎖アルキルまたは炭素数 3〜 1 4の分岐アルキル Z-R³ 、ここで Zは原子価結合、または C_tH_2tで表される直鎖または分岐ァルキレンであり、 tは 1〜6の整数を示し、 R³は炭素数 3〜 1 2のシクロアルキルまたは R ⁴の 1〜 3個で置換された炭素数 3〜 1 2の置換シクロアルキルであり、 R⁴は水素または炭素数 1〜 5のアルキル、

一 (CH₂CH₂0) _nCH₃、ここで、 nは 1 ~5の整数、

-Z-A r ここで Zは前記定義に同じ、 A r ¹はフエニル、一ナフチル、 β—ナフチル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、一フリル、 β— フリル、一チェニル、一チェニルまたは置換フエニル（ここで置換基は少なくとも 1個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルォロメチル、炭素数 1〜4 のアルキル、ニトロ、シァノ、メトキシ、フエニル、フエノキシ、 ρ—ァセトァミドベンズアミド、 — CH = N— NH— C (=0) — NH₂、一 NH— C (=0 ) — P h、 -N H-C (=0) 一 CH₃若しくは一 N H_C ( = 0) — NH₂であるもの）、

一 C_tH_{2 t} COOR⁴、ここで C_t H_{2 t}、 R⁴は前記定義に同じ、

一 C_t H_{2 t} N (R⁴) ₂、ここで C_t H_{2 t}、 R⁴は前記定義に同じ、

-CH (R⁵) -C- ( = 0) — R⁶、ここで R⁵は水素またはべンゾィル、 R⁶ はフエニル、 p—ブロモフエニル、 p—クロ口フエニル、 p—ビフエニル、 p— ニトロフエニル、 p—べンズアミドフエニル、 2—ナフチル、

— C_pH_2p— W—R⁷、ここで、 Wは一 CH = CH―、一 CH = CR⁷-または一 C≡C—であり、 R⁷は水素、炭素数 1〜30の直鎖もしくは分岐アルキルまたは炭素数 1〜30のァラルキルであり、 pは 1〜5の整数、または、

(B) — CH₂OH 、

(C) 一 C. (=0) N (R⁹) ₂、

ここで R ⁹は水素、炭素数 1〜1 2の直鎖アルキル、炭素数 3〜1 2の分岐アルキル、炭素数 3〜1 2のシクロアルキル、炭素数 4〜1 3のシクロアルキルアルキレン、フエニル、置換フエニル（ここで置換基は上記（A) 5) の場合と同義 ) 、炭素数 7〜1 2のァラルキルまたは一S0₂R¹°を表わし、 R¹°は炭素数 1 〜1 0のアルキル、炭素数 3〜1 2のシクロアルキル、フエニル、置換フエニル (ここで置換基は上記（A) 5) の場合と同義）、炭素数 7〜1 2のァラルキルを表わし、 2つのは同一でも異なっていてもよいが、一方が一 S0₂R^{1 Q}を表わす場合は他の R⁹は一 S0₂R¹°ではないものとする、または、

(D) 一 CH₂OTH P (T H Pはテトラヒドロビラニル基）であり、

Aは、

- (CH₂) _m―、

― CH = CH— CH₂—、

― CH₂— CH = CH—、

一 CH₂— O— CH₂—、

一 C H = C H―、一 O— CH₂—または

7) 一 C≡C一であり、ここで、 mは 1から 3の整数を示し、

Bは、一X— C (R^{1 1}) (R¹²) OR¹³、ここで、 R^{1 1}は水素または炭素数 "！〜 4のアルキルであり、 R ¹³は水素、炭素数 1〜 1 4のァシル、炭素数 6〜 1 5のァロイル、テトラヒドロビラニル、テトラヒドロフラニル、 1—ェトキシェチルまたは t一ブチルであり、

Xは、

— CH₂— CH₂—、

— CH = CH―、または

一 C≡C一であり、

R¹²は、

炭素数 1 ~ 1 2の直鎮アルキル、炭素数 3〜1 4の分岐アルキル、

-Z-A r ² ここで Zは前記定義に同じ、 A r ²はフエニル、一ナフチル、 β 一ナフチル、または少なくとも 1個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルォロメチル、炭素数 1〜4のアルキル、ニトロ、シァノ、メトキシ、フエニルもしくはフエノキシ置換したフエニル、

一 C_tH_{2 t}OR¹⁴、ここで C_tH_{2 t}は前記定義に同じ、 R¹⁴は炭素数"!〜 6の直鎖アルキル、炭素数 3〜 6の分岐アルキル、フヱニル、少なくとも 1個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルォロメチル、炭素数 1〜 4のアルキル、ニトロ、シァノ、メトキシ、フエニルもしくはフエノキシ置換したフエニル、シクロべンチル、シクロへキシル、または、炭素数 1〜 4の直鎖アルキルの 1〜 4個で置換されたシクロペンチル若しくはシク口へキシル、

一 Z— R³、ここで Z、 R³は前記定義に同じ、

-C_tH_{2 t}-CH = C (R¹⁵) R¹⁶ 、ここで C_t H_{2 t}は前記定義に同じ、 R¹⁵ 及び R ¹⁶は互いに独立に水素、メチル、ェチル、プロピル若しくはプチル、または 6) — C_uH_2u— C≡C— R¹⁷、ここで uは"！〜 7の整数であり、 C_uH_2uは直鎖若しくは分岐アルキレンを表わし、 R ¹⁷は炭素数 1〜 6の直鎖アルキルを表わし、

Eは、水素または一 OR¹⁸、ここで R¹⁸は炭素数 1〜 1 2のァシル、炭素数 7〜 1 5のァロイル若しくは R² (ここで R²は前記定義に同じ）を表わし、一般式は d体、 I体または d I体を表わす] 。

2. 前記一般式（I) において、

R¹は、 COOR² 、

ここで R²は、水素または薬理学的に受け入れられる陽イオン、であり、 Aは、

1 ) 一 (CH₂) _m -

2) -CH₂-CH = CH- ここで、 mは 1から 3の整数を示す、であり、

Yは、水素であり、

Bは、 —X— C (R^{1 1}) (R¹²) OR¹³

ここで、 R^{1 1}、 R ¹³は水素であり、 Xは、

1 ) -CH=CH-

2) — C≡C一であり、

R¹²は、

1 ) -Z-A r ²

ここで Zは原子価結合、または C _t H _{2 t}で表される直鎖または分岐ァルキレンであり、 tは 1〜6の整数を示し、 A r ²はフエニル、一ナフチル、 β—ナフチル、または少なくとも 1個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフノレォロメチル、炭素数 1〜4のアルキル、ニトロ、シァノ、メトキシ、フエニルもしくはフエノキシ置換したフエニルを表わし、または、

2) -Z-R³

ここで Ζは前記定義に同じ、 R³は炭素数 3〜 1 2のシクロアルキルを表し、または、 3) 一 C_uH_2u— C三 C— R¹⁷

ここで uは 1〜7の整数であり、 C_uH_2uは直鎖または分岐アルキレンを表わし、 R ¹⁷は炭素数 1〜 6の直鎖アルキルを表わす、

一般式は d体、 I体または d I体を表わす、請求項 1記載の増強剤。

3. 前記一般式（ I ) に於いて、

R¹は、 COOR²、ここで R²は、水素または薬理学的に受け入れられる陽ィオン、

Aは、一（CH₂) _m—であり、ここで、 mは 1から 3の整数を示し、

Yは、水素、であり、

Bは、一 X_C (R^{1 1}) (R^{1 2}) OR^{1 3}、ここで、 R^{1 1}及ぴ R^{1 3}は水素であり、

Xは、一 CH = CH—、であり、

R^{1 2}は、一 C_uH_{2 u}— C≡C— R¹フ、ここで uは"！〜 7の整数であり、 C_u H _{2 u}は直鎖若しくは分岐アルキレンを表わし、 R ^{1 7}は炭素数 1〜 6の直鎖アルキルを表わし、

Eは、水素または一 OR^{1 8}、ここで R^{1 8}は R² (ここで R²は前記定義に同じ ) を表わし、

一般式は d体、 I体または d I体を表わす、で表わされる化合物である、請求項 1記載の増強剤。

4. 前記プロスタグランジン I誘導体が、ベラプロストまたは薬理学的に許容できる塩またはエステルである請求項 1記載の増強剤。

5. 前記レニンーアンジォテンシン系の阻害物質が ACE阻害剤である、請求項 1ないし 4のいずれか 1項に記載の増強剤。

6. 前記 AC E阻害剤が、ェナラプリル、ァラセプリル、デラプリル、ラミプリル、カプトプリル、リシノブリル、べナゼプリル、リベンザプリル、キナプリル、イミダブリル、ゾフエノプリル、フオシノブリル、シラザプリル、亍モカプリル、スピラプリル、ペリンドプリル、モエキシプリル、卜ランドラプリル、セロナプリル、ゥチバプリル、ォマパトリラト、サムパトリラトおよび、それぞれの化合物の薬理学的に許容できる塩から成る群から選択される請求項 5記載の増強剤。

7. 前記レニン一アンジォテンシン系の阻害物質がアンジォテンシン II受容体拮抗作用を有する化合物である請求項 1ないし 4のいずれか 1項に記載の増強剤。

8. 前記アンギオテンシン II受容体拮抗作用を有する化合物が、口サルタン、ェプロサルタン、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、テルミサルタン、ィルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、 EXP— 31 74、ゾラサルタン、サブリサルタン、エリサルタン、リピサルタン、ミフアサルタン、フォラサルタン、ェンブサルタン、フォンサルタン、 E41 77、 YM358、 I C I -D 8731 TAK— 536、 C L一 3291 67、ポミサルタン、力ンデサルタンおよびそれぞれの化合物の薬理学的に許容できる塩から成る群から選択される請求項 7記載の増強剤。

9. 前記アンギオテンシン II受容体拮抗作用を有する化合物が、口サルタン、ェプロサルタン、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、テルミサルタン、ィルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、 EX P-31 74、ゾラサルタン、サブリサルタン、ェンブサルタン、カンデサルタンおよび、それぞれの化合物の薬理学的に許容できる塩から成る群から選択される請求項 8記載の増強剤。

1 0. 腎疾患が糖尿病性腎症、糸球体腎炎、間質性腎炎、急性腎不全、慢性腎不全である請求項 1ないし 9のいずれか 1項に記載の増強剤。

1 1. 腎疾患が慢性腎不全である請求項 9記載の増強剤。

1 2. レニンーアンジォテンシン系阻害剤投与による、腎疾患時の血清クレアチニンの経時的な上昇抑制効果を増強する請求項 1ないし 1 1のいずれか 1項に記載の増強剤。

1 3. レニン一アンジォテンシン系の阻害物質投与による、血清クレアチニンの逆数の経時的な低下の抑制効果を増強する請求項 1ないし 1 1のいずれか 1項に記載の増強剤。

1 4 . レニンーアンジォテンシン系の阻害物質投与による、腎疾患時の糸球体濾過量の経時的な低下抑制効果を増強する請求項 1ないし 1 1のいずれか 1項に記載の増強剤。

1 5 . 請求項 1ないし 1 4のいずれか 1項に記載の増強剤と、レニンーアンジォテンシン系阻害剤とを有効成分として含む、腎疾患の治療又は予防剤。

1 6 . 請求項 1ないし 1 4のいずれか 1項に記載の増強剤と、レニンーアンジォテンシン系阻害剤を有効成分として含む薬剤とを別個に含み、該増強剤及ぴレニン一アンジォテンシン系阻害剤を同時に又は時間をずらして投与するための、腎疾患の治療又は予防用薬剤キット。

1 7 . レニンーアンジォテンシン系の阻害剤を投与される患者に、請求項 1ないし 1 4のいずれか 1項に記載の増強剤を投与することを含む、レニン一アンジォテンシン系の阻害剤による腎疾患の治療または予防効果の増強方法。

1 8 . 請求項 1 5又は 1 6に記載の腎疾患の治療若しくは予防剤、又は腎疾患の治療若しくは予防用薬剤キッ卜に含まれる薬剤を投与することを含む、腎疾患の治療又は予防方法。

1 9 . 請求項 1ないし 4のいずれか 1項に記載のプラスタグランジン I誘導体の、レニンーアンジォテンシン系の阻害剤投与による腎疾患の治療または予防効果の增強剤を製造するための使用。

2 0 . 前記増強剤が、請求項 5ないし 1 4のいずれか 1項に記載の増強剤である請求項 1 9記載の使用。