JP2000095770A - Ｎ置換チアゾリジン誘導体及びそれを含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 キマーゼに対する選択的な阻害作用を有し、
キマーゼ活性に基づくアンギオテンシンII産生の異常亢
進に起因する心臓・循環器系疾患の予防・治療剤の提
供。 【解決手段】 一般式（Ｉ）（式中、Ｙは置換されてい
てもよい芳香族炭化水素基又は置換されていてもよい単
環もしくは縮合複素環基を、Ｘはスルホニル基、カルボ
ニル基、カルボニルオキシ基又はチオカルボニルオキシ
基を、Ｗは酸素原子又はイオウ原子を、Ｚは置換されて
いてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい単
環もしくは縮合複素環基又は単環式低級飽和炭化水素基
を示す）により表されるＮ置換チアゾリジン誘導体又は
その薬理学上許容される塩を有効成分として含むキマー
ゼ阻害剤。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なＮ置換チア
ゾリジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬に関す
る。この化合物は、キマーゼに対する選択的な阻害作用
を有し、キマーゼ活性に基づくアンギオテンシンII（以
下、「ＡｎｇII」と略す）産生の異常亢進に起因する心
臓・循環器系疾患の予防・治療剤として有用である。

【０００２】

【従来の技術】ＡｎｇIIは、血圧上昇作用のほか、細胞
増殖促進作用を有することから、高血圧、心肥大、心筋
梗塞、動脈硬化、糖尿病性及び非糖尿病性腎疾患、経皮
的冠状動脈形成術（以下、「ＰＴＣＡ」と略す）施行後
の再狭窄等の疾患の原因物質又は危険因子と考えられて
いる。また、ＡｎｇIIはアンギオテンシン変換酵素（以
下、「ＡＣＥ」と略す）によりアンギオテンシンＩ（以
下、「ＡｎｇＩ」と略す）から生成することが知られて
おり、ＡＣＥ阻害剤は上記疾病の予防・治療剤として多
数開発されている。

【０００３】しかしながら、ＡＣＥ阻害剤のＰＴＣＡ後
の再狭窄に対する予防効果を期待して施行されたＭＥＲ
ＣＡＰＴＯＲ試験（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，８６巻，
１号，１００頁，１９９２年）及びＭＡＲＣＡＰＴＯＲ
試験（Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，２７
巻，１号，１頁，１９９６年）の結果からは有効性は確
認できなかった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】上記臨床試験の成績
は、ヒトにはＡＣＥの関与しないＡｎｇII産生経路が存
在することを示唆するものであった。一方、奥西らはセ
リンプロテアーゼの一種であるキマーゼと呼ばれる酵素
がＡＣＥよりも高選択的にＡｎｇＩをＡｎｇIIに変換す
ることを明らかにした（Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏ
ｎ，２巻，２７７頁，１９８４年，及びＢｉｏｃｈｅ
ｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１４９
巻，１１８６頁，１９８７年）。実際、イヌのバルーン
傷害後の動脈でキマーゼの上昇が確認されている（奥西
ら；炎症，１４巻，３号，１９３頁，１９９４年）。キ
マーゼは、ＡＣＥ阻害剤では阻害されないため、上記の
臨床試験結果のように、ＰＴＣＡ施行後の血管再狭窄防
止におけるＡＣＥ阻害剤の有効性が認められなかったも
のと考えられる。

【０００５】一方、浦田らは、ヒト心臓からキマーゼを
精製し、心臓や血管で産生されるＡｎｇIIの７０〜８０
％がキマーゼによるものであることを明らかにした
（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５巻，２２３４８
頁，１９９０年）。したがって、ＡｎｇII産生の異常亢
進に起因する心臓・循環器系疾患の予防・治療には、Ａ
ＣＥよりもむしろキマーゼを阻害することが重要であ
り、キマーゼ阻害剤の心臓・循環器系疾患への応用を示
唆するものである。

【０００６】現在、キマーゼに対する阻害剤としては、
蛋白質である大豆由来トリプシン阻害剤及びα−アンチ
トリプシン、ペプチド誘導体であるキモスタチン、非可
逆的阻害剤であるフェニルメタンスルフォニルフルオラ
イド等が知られているが、蛋白質である大豆由来トリプ
シン阻害剤及びα−アンチトリプシンの臨床応用は実際
上不可能であり、キモスタチンは生体内でペプチド結合
が容易に分解されるため実用化は困難であり、非可逆的
阻害剤はキマーゼに対する特異的選択性が乏しいため、
例えば、これまでに既知のセリンプロテアーゼ阻害剤で
あるＰＭＳＦ（フェニルメタンスルフォニルフルオライ
ド）はキマーゼのみでなく、セリンプロテアーゼに属す
る種々の酵素を強力に阻害するため、臨床応用は難しい
ものと考えられる。すなわち、現在までに臨床的に応用
可能なキマーゼ阻害剤は見い出されておらず、ＡｎｇII
産生の異常亢進に起因する心臓・循環器系疾患の予防・
治療に結びつく臨床応用可能なキマーゼ阻害剤の開発が
望まれている。

【０００７】

【発明が解決しようとするための手段】本発明者らは、
上記目的を達成するために鋭意検討した結果、新規なＮ
置換チアゾリジン誘導体が、優れたヒトキマーゼ阻害活
性と酵素選択性を有することを見い出した。すなわち、
本発明は、一般式（Ｉ）

【０００８】

【化２】

【０００９】（式中、Ｙは置換されていてもよい芳香族
炭化水素基又は置換されていてもよい単環もしくは縮合
複素環基を、Ｘはスルホニル基、カルボニル基、カルボ
ニルオキシ基又はチオカルボニルオキシ基を、Ｗは酸素
原子又はイオウ原子を、Ｚは置換されていてもよい芳香
族炭化水素基、置換されていてもよい単環もしくは縮合
複素環基又は単環式低級飽和炭化水素基を示す）により
表されるＮ置換チアゾリジン誘導体及びその塩に関する
ものである。

【００１０】本発明の一般式（Ｉ）で表されるＮ置換チ
アゾリジン化合物（以下、「本発明化合物（Ｉ）とも記
す。」）は、キマーゼに対して強力な阻害活性を有し、
キマーゼ活性に基づくＡｎｇII産生の異常亢進に起因す
る心臓・循環器系疾患の予防・治療に結びつく極めて有
用な化合物である。

【００１１】Ｙの芳香族炭化水素基としては、例えばフ
ェニル基、ナフチル基、アントリル基等が挙げられる。
なかでもフェニル基、ナフチル基が好ましい。単環複素
環基としては、例えばフリル基、チエニル基、ピロリル
基、ピリジル基、ピリミジル基等が挙げられる。なかで
もフリル基、チエニル基が好ましい。縮合複素環基とし
ては、例えばキノリル基、イソキノリル基、ベンゾフラ
ニル基、ベンゾチエニル基等が挙げられる。なかでもキ
ノリル基、ベンゾチエニル基が好ましい。

【００１２】上記のＹで示される芳香族炭化水素基は置
換基で置換されていてもよく、該置換基としては、例え
ばハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子）、低級アルキル基（例えばメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、tert−ブチル基等の炭素数１ないし４個の
直鎖状又は分岐状低級アルキル基で、なかでもメチル
基、エチル基が好ましい）、低級アルコキシ基（例えば
メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキ
シ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ基
等の炭素数１ないし４個の直鎖状又は分岐状低級アルコ
キシ基で、なかでもメトキシ基、エトキシ基が好まし
い）、トリフルオロメトキシ基、シリルオキシ基、シア
ノ基、低級アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ基、
ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ
基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプ
ロピルアミノ基等で、なかでもジメチルアミノ基、ジエ
チルアミノ基が好ましい）、低級アシルアミノ基（例え
ばアセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリル
アミノ基、イソプロピオニルアミノ基、イソブチリルア
ミノ基、ピバロイルアミノ基等で、なかでもアセチルア
ミノ基、プロピオニルアミノ基が好ましい）、芳香族炭
化水素基（例えばフェニル基、ナフチル基、アントリル
基等で、なかでもフェニル基、ナフチル基が好まし
い）、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基
（例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、
tert−ブトキシカルボニル基等で、なかでもメトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基が好ましい）が挙げ
られる。これらの置換基は、Ｙで示される芳香族炭化水
素基に１ないし３個置換されていてもよい。

【００１３】Ｙで示される単環もしくは縮合複素環基は
置換基で置換されていてもよく、該置換基としては、例
えばハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子）、低級アルキル基（例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、tert−ブチル基等の炭素数１ないし
４個の直鎖状又は分岐状低級アルキル基で、なかでもメ
チル基、エチル基が好ましい）が挙げられる。これらの
置換基は、Ｙで示される単環もしくは縮合複素環基に１
ないし３個置換されていてもよい。

【００１４】Ｚの芳香族炭化水素基としては、例えばフ
ェニル基、ナフチル基、アントリル基、インダニル基等
が挙げられる。なかでもフェニル基、ナフチル基が好ま
しい。単環複素環基としては、例えばフリル基、チエニ
ル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラニ
ル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピラジニル基、
ピラゾリル基、ピリダジニル基、オキサゾリル基等が挙
げられる。なかでもフリル基、チエニル基、ピロリル
基、ピラニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、チアゾ
リル基が好ましい。縮合複素環基としては、例えばイン
ドリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、
キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、
プテリジニル基、ベンゾジオキサニル基、ジオキサイン
ダニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾピラニル基、ベン
ゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、フタラジニル
基、ナフチリジル基等が挙げられる。なかでもインドリ
ル基、キノリル基、ベンゾジオキサニル基、ジオキサイ
ンダニル基が好ましい。Ｚの単環式低級飽和炭化水素基
としては、例えばシクロペンチル基、シクロヘキシル
基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられ
る。なかでもシクロペンチル基、シクロヘキシル基が好
ましい。

【００１５】上記のＺで示される芳香族炭化水素基は置
換基で置換されていてもよく、該置換基としては、例え
ばハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子）、低級アルキル基（例えばメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、tert−ブチル基等の炭素数１ないし４個の
直鎖状又は分岐状低級アルキル基で、なかでもメチル
基、エチル基が好ましい）、低級アルコキシ基（例えば
メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキ
シ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ基
等の炭素数１ないし４個の直鎖状又は分岐状低級アルコ
キシ基で、なかでもメトキシ基、エトキシ基が好まし
い）、ヒドロキシ基、シアノ基、低級アルキルアミノ基
（例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルア
ミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロ
ピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等で、なかでも
ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基が好ましい）、低
級アルキルチオ基（例えばメチルチオ基、エチルチオ
基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、tert−ブチルチオ
基等で、なかでもメチルチオ基、エチルチオ基が好まし
い）、低級アシルオキシ基（例えばアセチルオキシ基、
プロピオニルオキシ基等で、なかでもアセチルオキシ基
が好ましい）が挙げられる。これらの置換基は、Ｚで示
される芳香族炭化水素基に１ないし３個置換されていて
もよい。

【００１６】Ｚで示される単環もしくは縮合複素環基の
中で、Ｚが特にフリル基を除く単環もしくは縮合複素環
基の場合、それらは置換基で置換されていてもよく、該
置換基としては、例えば低級アルキル基（例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、tert−ブチル基等の炭素数１ないし
４個の直鎖状又は分岐状低級アルキル基で、なかでもメ
チル基、エチル基が好ましい）が挙げられる。これらの
置換基は、上記Ｚで示される単環もしくは縮合複素環基
に１ないし３個置換されていてもよい。

【００１７】Ｚで示される単環もしくは縮合複素環基の
中で、Ｚが特にフリル基の場合、フリル基は置換基で置
換されていてもよく、該置換基としては、例えば低級ア
ルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル
基等の炭素数１ないし４個の直鎖状又は分岐状低級アル
キル基等で、なかでもメチル基、エチル基が好まし
い）、ヒドロキシ低級アルキル基（例えばヒドロキシメ
チル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロ
ピル基等で、なかでもヒドロキシメチル基が好まし
い）、シリルオキシメチル基、ホルミル基、置換されて
いてもよいアシルオキシメチル基（例えばアセチルオキ
シメチル基、アミノアセチルオキシメチル基、４−（モ
ルホリン−４−イルメチル）ベンゾイルオキシメチル基
等で、なかでもアミノアセチルオキシメチル基、４−
（モルホリン−４−イルメチル）ベンゾイルオキシメチ
ル基が好ましい）、置換されていてもよい低級アシルチ
オメチル基（例えばアセチルチオメチル基、プロピオニ
ルチオメチル基、ブチリルチオメチル基等で、なかでも
アセチルチオメチル基が好ましい）、アミジノチオメチ
ル基、アミノ基置換低級アルキルチオメチル基（例えば
アミノメチルチオメチル基、２−アミノエチルチオメチ
ル基、３−アミノプロピルチオメチル基等で、なかでも
２−アミノエチルチオメチル基が好ましい）、置換され
ていてもよいヘテロ環チオメチル基が挙げられる。これ
らの置換基は、上記Ｚで示される単環もしくは縮合複素
環基に１ないし３個置換されていてもよい。

【００１８】上記の置換されていてもよいヘテロ環チオ
メチル基におけるヘテロ環とは、酸素原子，イオウ原子
及び窒素原子から選択される同一又は異なるヘテロ原子
を含有する芳香族系の単環式ヘテロ環を意味し、該単環
式ヘテロ環として好ましくはヘテロ原子を１ないし４個
含有する５ないし６員環であり、例えばフリル、チエニ
ル、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリ
ル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリ
ジル、ピリミジル、オキサジニル、トリアジル等が挙げ
られ、特に好ましくはテトラゾリル、トリアジル、ピリ
ジル、ピリミジルが挙げられる。

【００１９】上記の置換されていてもよいヘテロ環チオ
メチル基は、そのヘテロ環に置換基が置換されていても
よく、該置換基としては、例えば低級アルキル基（例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基等の炭素数１
ないし４個の直鎖状又は分岐状低級アルキル基で、なか
でもメチル基、エチル基が好ましい）、芳香族炭化水素
基（例えばフェニル基、ナフチル基、アントリル基等
で、なかでもフェニル基、ナフチル基が好ましい）、カ
ルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基（例えばメ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキ
シカルボニル基、ブトキシカルボニル基、tert−ブトキ
シカルボニル基）、酢酸及びその塩（例えばナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩等で、なかでもナトリウ
ム塩が好ましい）、アミノ基、アミジノ基等が挙げられ
る。これらの置換基は、上記ヘテロ環チオメチル基に１
ないし３個置換されていてもよい。

【００２０】本発明化合物（Ｉ）のうち、特に好ましい
ものを例示すれば以下の通りである。３−（２−ナフチ
ルカルボニル）−５−［２−［５−［［（１−フェニル
−１，２，３，４−テトラゾリル）−５−チオ］メチ
ル］］フリルメチリデン］−１，３−チアゾリジン−
２，４−ジオン；［［５−［５−［３−（２−ナフチル
カルボニル）−２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジ
ン−５−イルメチリデン］−２−フリル］メチルチオ］
−１，２，３，４−テトラゾリル］酢酸及びそのナトリ
ウム塩；５−［２−［５−［［（１−メチル−１，２，
３，４−テトラゾリル）−５−チオ］メチル］］フリル
メチリデン］−３−（２−ナフチルカルボニル）−１，
３−チアゾリジン−２，４−ジオン；３−（２−ナフチ
ルカルボニル）−５−［２−［５−［（ピリミジル-２-
チオ）メチル］］フリルメチリデン］−１，３−チアゾ
リジン−２，４−ジオン塩酸塩；５−［２−（５-ヒド
ロキシメチル）フリルメチリデン］−３−（２−ナフチ
ルカルボニル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオ
ン

【００２１】次に、本発明のＮ置換チアゾリジン誘導体
の製造法について説明する。本発明の前記一般式（Ｉ）
の化合物は、下記に示すような反応式で説明される製造
法によって製造することができる。

【００２２】化合物（Ｉa）は、化合物（II）から次の
方法で合成することができる。すなわち、化合物（II）
とアルデヒド（III）を文献記載の方法（特開平５−２
３９０４１号他）に準じてエタノール等の低級アルコー
ル溶媒中、室温から溶媒の還流温度までの範囲で、ピペ
リジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下で反応させ
化合物（IV）を合成し、得られた化合物（IV）をジオキ
サン、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム等、又は
それらの混合溶媒中、０℃から溶媒の還流温度までの範
囲でナトリウムアミド、リチウムアミド、水素化ナトリ
ウム、炭酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、トリエ
チルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ＤＢＵ
（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデック−
７−エン）等の塩基存在下、化合物（Ｖ）（式中Ａはハ
ロゲン原子を示し、Ｗ，Ｘ，Ｙ，Ｚは前記と同義）と反
応させた後、必要に応じて脱保護や塩形成を行うことに
より、一般式（Ｉ）に示す化合物を製造することができ
る。

【００２３】

【化３】

【００２４】化合物（Ｉd）は、化合物（Ｉb）から次の
方法で合成することができる。すなわち、化合物（Ｉ
ｂ）を四塩化炭素等の含ハロゲン溶媒中、溶媒還流温度
にて触媒量の２，２’−アゾビスイソブチロニトリル存
在下、Ｎ−ハロゲノコハク酸イミドにてハロゲン化し化
合物（Ｉｃ）とした後、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、クロロホルム等、又はそれらの混合溶媒中、０
℃から溶媒の還流温度までの範囲でナトリウムアミド、
リチウムアミド、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、カ
リウムｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、エチルジイ
ソプロピルアミン、ＤＢＵ等の塩基存在下、化合物（V
I）（式中、Ｒは置換されていてもよい複素環基）と反
応させ、必要に応じて脱保護や塩形成を行うことによ
り、一般式（Ｉｄ）に示す化合物を製造することができ
る。

【００２５】

【化４】

【００２６】このようにして生成された本発明化合物
（Ｉ）は、再結晶やカラムクロマトグラフィー等の慣用
的手段により単離精製することができる。

【００２７】本発明化合物（Ｉ）の塩としては、例え
ば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、
硝酸塩、燐酸塩等の無機酸との塩、酢酸塩、トリフルオ
ロ酢酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒
石酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩等の有機酸との塩、ナ
トリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属との塩、カル
シウム塩等のアルカリ土類金属との塩が挙げられる。こ
れらの塩は、本発明化合物（Ｉ）を常法により上記酸、
塩基、有機酸等と処理することにより得られる。

【００２８】本発明化合物（Ｉ）又はその塩、特にその
薬理学上許容し得る塩を有効成分とするものは、医薬や
キマーゼ阻害剤として有用である。薬理学上許容し得る
塩としては、前記の酸又は塩基付加塩が挙げられる。ま
た、これらの化合物にはオレフィンに由来する幾何異性
体も含まれる。

【００２９】一般式（Ｉ）の化合物又はその塩は、経口
又は非経口的（例えば静脈もしくは筋肉内に注射）に投
与することができる。

【００３０】経口投与用製剤としては、例えば錠剤（糖
衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒
剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、シ
ロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられる。この経口投与
用製剤は製剤分野において通常用いられる添加剤を配合
し、公知の方法に従って製造することができる。このよ
うな添加剤としては、例えば乳糖、マンニトール、無水
リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ヒドロキシプロピル
セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン
等の結合剤、でんぷん、カルボキシメチルセルロース等
の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢
剤等が用いられる。

【００３１】非経口投与用製剤としては、例えば注射剤
等が挙げられる。このような注射剤は公知の方法、例え
ば一般式（Ｉ）の化合物又はその塩を日局注射用水に溶
解することにより製造される。必要により塩化ナトリウ
ム等の等張化剤、リン酸水素ナトリウム、リン酸一水素
ナトリウム等の緩衝剤等を配合してもよい。

【００３２】本発明の化合物の成人１日当たりの投与量
は、患者の症状や体重、年齢、化合物の種類、投与経路
等によって変動し得るが、経口投与の場合には、投与量
は約１〜１，０００ｍｇが適切であり、約１０〜３００
ｍｇが好ましい。非経口投与の場合は、経口投与の場合
の１０分の１量〜２分の１量を投与すればよい。これら
の投与量は、患者の症状や体重、年齢等により適宜増減
することが可能である。

【００３３】

【実施例】本発明の化合物は、キマーゼに対して選択的
な阻害作用を示す。下記の試験例により、本発明の化合
物のキマーゼ阻害活性について試験した。

【００３４】［試験例１］サルキマーゼ阻害活性の測定 キマーゼは、種により基質選択性に差があることが知ら
れている。サルキマーゼは、ヒトキマーゼと比較して一
次構造、酵素学的性質ともに極めて類似していることが
報告されている（宮崎ら；血管，２０巻，２０７頁，１
９９７年）。そこで、浦田らのヒト心臓キマーゼ精製法
（文献既述）に準じてアカゲザル心臓よりキマーゼを精
製し、これを実験に用いた。本発明の化合物のキマーゼ
に対するｉｎ ｖｉｔｒｏにおける阻害活性は下記の方
法により求めた。

【００３５】キマーゼ活性は、文献既知の方法（宮崎
ら；血管，２０巻，２０７頁，１９９７年）を参考にし
た。すなわち、ＡｎｇIIと共に生成する遊離Ｈｉｓ−Ｌ
ｅｕとｏ−フタルアルデヒド（以下、「ＯＰＴ」と略
す）を反応させて蛍光誘導体とし、その量を蛍光光度計
を用いて定量することにより測定した。

【００３６】各化合物の阻害効果は次のようにして測定
した。まず各被検化合物３．６μｍｏｌを試験管に秤量
しジメチルスルフォキシド（以下、「ＤＭＳＯ」と略
す）３ｍＬに溶解した。このＤＭＳＯ溶液を０．０１％
トライトンＸ−１００及び０．５ＭＫＣｌを含む２０ｍ
Ｍトリス-塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）で１０００倍希釈
して３．６×１０^-6Ｍ溶液とし、さらに緩衝液で順次希
釈して、３．６×１０^-6Ｍから３．６×１０^-9Ｍまでの
被検試料溶液を調製した。各濃度の被検試料溶液又は緩
衝液５００μＬに対し酵素溶液５０μＬを加え、３７℃
で１０分間プレインキュベーションした後、０．１ｍＭ
ＡｎｇＩ溶液５０μＬを加えて反応を開始した。Ａｎｇ
ＩはヒトアンギオテンシンＩ（ＳＩＧＭＡ）を使用し
た。反応に用いる酵素溶液はこの条件で約６割の基質を
加水分解するように調整し、酵素を含まない緩衝液を添
加した反応を盲検とした。３７℃で１２０分間インキュ
ベートした後トリクロロ酢酸９００μＬを加えて反応を
停止した。その後反応液を４℃, ３，０００ｒｐｍで１
０分間遠心分離して得た上清１ｍＬに２ＮＮａＯＨ２ｍ
Ｌ及びメタノール１ｍＬを加えた。ここに１ｍL中にＮ
−アセチル−Ｌ−システイン１．２ｍｇ及びＯＰＴ１ｍ
ｇを含むメタノール溶液１００μＬを加えて誘導体化反
応を開始し、室温にて正確に１時間放置した後、励起波
長３０４ｎｍ、蛍光波長５０２ｎｍの蛍光強度を測定し
た。測定は各試料及び盲検について２回繰返し、その平
均値から盲検の平均値を差引いた蛍光強度をキマーゼ活
性とした。

【００３７】なお、被検試料溶液に替えて緩衝液を用い
て酵素反応を行ったものをコントロールとし、またキマ
ーゼ活性の阻害率はコントロールのキマーゼ活性から被
検試料添加時の活性を減じた差をコントロールのキマー
ゼ活性で除した百分率として求め、各阻害率から５０％
阻害濃度（ＩＣ₅₀値）を算出した。結果を表１に示す。

【００３８】［試験例２］ カテプシンＧ阻害活性及び
キモトリプシン阻害活性の測定 カテプシンＧ、キモトリプシンの各活性は、発色性合成
基質を用い、遊離ｐ−ニトロアニリドの量として分光光
度計により定量することで測定した。ウシ膵臓由来キモ
トリプシンＴｙｐｅＩ−ＳはＳＩＧＭＡより購入した。
カテプシンＧはＥｌａｓｔｉｎＰｒｏｄｕｃｔｓＣｏｍ
ｐａｎｙ，Ｉｎｃ．のヒト膿性痰由来のものを使用し
た。合成基質はＳｕｃ-Ａｌａ-Ａｌａ-Ｐｒｏ-Ｐｈｅ-
ｐＮＡ（ＳＩＧＭＡ）を使用した。各酵素に対する化合
物の阻害効果は下記の方法により求めた。

【００３９】各被検化合物５μｍｏｌを試験管に秤量し
ＤＭＳＯ２ｍＬに溶解した。このＤＭＳＯ溶液を０．０
１％トライトンＸ−１００及び０．５ＭＫＣｌを含む２
０ｍＭトリス-塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）で１０００倍
希釈して３．６×１０^-6Ｍ溶液とし、さらに順次希釈し
て、３．６×１０^-6Ｍから３．６×１０^-9Ｍまでの各濃
度の被検試料溶液を調製した。各被検試料溶液又は緩衝
液２００μＬに対し酵素溶液（キモトリプシン４０μｇ
／ｍＬ、カテプシンＧ８ｕｎｉｔｓ／ｍＬ）１００μＬ
を加え、３７℃、１０分間プレインキュベートした後、
１ｍＭ基質溶液２００μＬを加え３７℃の温度下で酵素
反応を開始した。酵素を含まない緩衝液を添加した反応
を盲検とし、インキュベーション時間はキモトリプシ
ン、カテプシンＧそれぞれ３０分間,６０分間とした。
インキュベーション後５０％酢酸３００μＬを加えて反
応を停止し、４０５ｎｍの吸光度を測定した。測定は各
試料及び盲検について２回繰返し、その平均値から盲検
の平均値を差引いた吸光度を各酵素の活性とした。

【００４０】なお、被検試料溶液に替えて緩衝液を用い
て酵素反応を行ったものをコントロールとし、各酵素活
性の阻害率はコントロールの酵素活性から被検試料添加
時の活性を減じた差をコントロールの酵素活性で除した
百分率として求め、各阻害率からＩＣ₅₀値を算出した。

【００４１】代表的な化合物について、サルキマーゼ阻
害活性並びにカテプシンG阻害活性及びキモトリプシン
阻害活性のＩＣ₅₀値を表１に示す。

【００４２】

【表１】

【００４３】次に本発明について、参考例及び実施例を
挙げてより具体的に説明するが、本発明はこれらにより
限定されるものではない。

【００４４】［参考例１］５−（４−フルオロフェニル
メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン ２，４−チアゾリジンジオン１３.０ｇをエタノール
（２００ｍＬ）に溶解し、室温にてピペリジン９．０ｍ
Ｌ、４−フルオロベンズアルデヒド１２．０ｍＬを加
え、１００℃にて４８時間撹拌した。原料消失を確認
後、溶媒留去し、エーテルにて再結晶し、標題化合物
８．１７ｇを得た。¹ H-NMR（CDCl₃） :δ 7.00-7.76（4H, m）, 7.63（1H,
s）. IRν_max（KBr） : 2950, 1703, 1637, 1628, 1600 c
m^-1.

【００４５】以下、参考例１と同様にして参考例２〜４
２の化合物を合成した。

【００４６】尚、下表中、Ｍｅは、メチル基、Ａｃはア
セチル基、ＴＢＳは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
基、ＢＯＣは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、Ｔｓ
は、ｐ−トルエンスルホニル基を示す。

【００４７】

【表２】

【００４８】

【表３】

【００４９】［実施例１］５−［２−（５−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシメチル）フリルメチリデ
ン］−３−（２−ナフチルカルボニル）−１，３−チア
ゾリジン−２，４−ジオン 参考例３４の化合物１１．０ｇをＴＨＦ（１５ｍＬ）に
溶解し、０℃にて水素化ナトリウム（油状、６０％）
１．６３ｇを加えた。同温にて３０分間撹拌後、０℃に
て２−ナフトイルクロリド７．４０ｇを加え、室温にて
２．５時間撹拌した。原料消失を確認後、０℃にて水を
加えて反応を停止した後、酢酸エチルにて抽出し、有機
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
した。溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン＝１：８〜１：３）にて精製し、淡
黄色粉末として標題化合物７．０７ｇを得た。 融点：145−146℃¹ H-NMR（CDCl₃） :δ 0.15（6H, s）, 0.95（9H, s）,
4.75（2H, s）, 6.48（1H, d, J=3.3Hz）, 6.83（1H,
d, J=3.3Hz）, 7.58（1H, t, J=7.0Hz）, 7.67（1H, t,
J=7.0Hz）, 7.68（1H, s）, 7.90（1H, d, J=8.1Hz）,
7.95（2H, s）, 7.97（1H, d, J=8.1Hz）, 8.42（1H,
s）. IRν_max（KBr） : 1760, 1713, 1686, 1620, 1297, 127
4, 1123 cm^-1.

【００５０】［実施例２］５−［２−（５-ヒドロキシ
メチル）フリルメチリデン］−３−（２−ナフチルカル
ボニル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン 実施例１で得られた化合物６．４７ｇを酢酸：水：ＴＨ
Ｆ（３：１：１、８００ｍＬ）に溶解し、室温にて４日
間撹拌した。原料消失を確認後、０℃にて水を加えて反
応を停止し、溶媒留去後、エーテルにて再結晶し、淡黄
色粉末として標題化合物３．２０ｇを得た。 融点：167−169℃¹ H-NMR（CDCl₃+CD₃OD） :δ 4.69（2H, s）, 6.54（1H,
d, J=3.5Hz）, 6.88（1H, d, J=3.5Hz）, 7.52-7.70
（2H, m）, 7.69（1H, s）, 7.78-8.08（4H, m）,8.43
（1H, s）. IRν_max（KBr） : 3529, 1745, 1702, 1677, 1613, 130
8, 1280, 1190 cm^-1.

【００５１】［実施例３］３−（２−ナフチルカルボニ
ル）−５−［２−［５−［（ピリミジル-２-チオ）メチ
ル］］フリルメチリデン］−１，３−チアゾリジン−
２，４−ジオン 参考例３７の化合物１５０ｍｇをＴＨＦ（１５ｍＬ）に
溶解し、０℃にて水素化ナトリウム（油状、６０％）２
３．０ｍｇを加えた。同温にて１０分間撹拌後、０℃に
て２−ナフトイルクロリド１２０ｍｇを加え、室温にて
２１時間撹拌した。原料消失を確認後、０℃にて飽和塩
化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した後、有機
層をクロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、
シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
＝３：２）にて精製し、淡黄色粉末として標題化合物１
６７ｍｇを得た。 融点：119−123℃¹ H-NMR（CDCl₃） :δ 4.56（2H, s）, 6.50（1H, d, J=
3.5Hz）, 6.78（1H, d,J=3.5Hz）, 7.06（1H, t, J=4.8
Hz）, 7.40-8.10（7H, m）, 8.38（1H, s）, 8.59（2H,
d, J=4.8Hz）. IRν_max（KBr） : 1755, 1739, 1708, 1683, 1614, 156
1, 1547, 1381, 1307, 1289, 1204, 1181, 1160 cm^-1.

【００５２】［実施例４］３−（２−ナフチルカルボニ
ル）−５−［２−［５−［（ピリミジル-2-チオ）メチ
ル］］フリルメチリデン］−１，３−チアゾリジン−
２，４−ジオン塩酸塩 実施例３で得られた化合物１００ｍｇをメタノール（１
５ｍＬ）に溶解し、室温にて塩酸エーテル３．０ｍＬを
加え、室温にて２２時間撹拌した。原料消失を確認後、
ろ取し、減圧下乾燥し無色粉末として標題化合物６４．
０ｍｇを得た。 融点：109−112℃¹ H-NMR（CDCl₃） :δ 4.59（2H, s）, 6.54（1H, d, J=
3.5Hz）, 6.82（1H, d,J=3.5Hz）, 7.10（1H, t, J=4.8
Hz）, 7.52-8.05（7H, m）, 8.40（1H, s）, 8.61（2H,
d, J=4.8Hz）. IRν_max（KBr） : 1756, 1711, 1685, 1617, 1601, 156
7, 1473, 1381, 1363, 1320, 1290, 1275, 1186 cm^-1.

【００５３】［実施例５］３−（２−ナフチルカルボニ
ル）−５−［２−［５−［［（１−フェニル−１，２，
３，４−テトラゾリル）−５−チオ］メチル］］フリル
メチリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン 参考例３６の化合物１８０ｍｇをＴＨＦ（１５ｍＬ）に
溶解し、０℃にて水素化ナトリウム（油状、６０％）２
５．０ｍｇを加えた。同温にて１０分間撹拌後、０℃に
て２−ナフトイルクロリド１２０ｍｇを加え、室温にて
１４時間撹拌した。原料消失を確認後、０℃にて飽和塩
化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した後、有機
層をクロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、
シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
＝３：２）にて精製し、淡黄色粉末として標題化合物２
０１ｍｇを得た。 融点：148−151℃¹ H-NMR（CDCl₃） :δ 4.75（2H, s）, 6.60-6.85（2H,
m）, 7.10-7.70（4H, m）, 7.57（5H, s）, 7.70-8.10
（3H, m）, 8.41（1H, s）. IRν_max（KBr） : 1755, 1712, 1684, 1606, 1560, 149
8, 1389, 1378, 1268, 1246, 1220, 1196 cm^-1.

【００５４】以下、実施例１と同様にして実施例６〜９
０の化合物を合成した。

【００５５】

【表４】

【００５６】

【表５】

【００５７】

【表６】

【００５８】［実施例９１］５−［２−（５−ブロモメ
チル）フリルメチリデン］−３−（２−ナフチルカルボ
ニル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン 実施例７３で得られた化合物５００ｍｇを四塩化炭素
（２５ｍＬ）に溶解し、０℃にてＮ−ブロモスクシイミ
ド３２０ｍｇを加え、加熱還流下にて２，２'−アゾビ
スイソブチロニトリル１０ｍｇを加え、同温にて２４時
間加熱還流した。原料消失を確認後、０℃にて水を加え
て反応を停止した後、有機層をクロロホルムにて抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製し、
茶褐色粉末として標題化合物４４３ｍｇを得た。 融点：143−147℃¹ H-NMR（CDCl₃） :δ 4.55（2H, s）, 6.55（1H, d, J=
3.5Hz）, 6.80（1H, d,J=3.5Hz）, 7.40-8.05（7H,
m）, 8.41（1H, s）. IRν_max（KBr） : 1759, 1718, 1687, 1613, 1567, 150
8, 1305, 1242, 1188 cm ^-1.

【００５９】［実施例９２］［［５−［５−［３−（２
−ナフチルカルボニル）−２，４−ジオキソ−１，３−
チアゾリジン−５−イルメチリデン］−２−フリル］メ
チルチオ］−１，２，３，４−テトラゾリル］酢酸 実施例９１で得られた化合物２２８ｍｇをＤＭＦ（５ｍ
Ｌ）に溶解し、０℃にてジイソプロピルエチルアミン
０．１７ｍＬ、５−メルカプト−１−テトラゾール酢酸
ナトリウム１１３ｍｇを加え、同温にて３０分間撹拌し
た。原料消失を確認後、０℃にて水を加えて反応を停止
した後、水層をエーテルで洗浄した。さらに、水層に２
Ｎ塩酸を加えｐＨ〜３に調整し、水層を酢酸エチルにて
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルクロマ
トグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：５）に
て精製し、茶色粉末として標題化合物１３９ｍｇを得
た。 融点：143−147℃¹ H-NMR（DMSO-d₆） :δ 4.69（2H, s）, 4.91（2H,
s）, 6.64（1H, d, J=3.5Hz）, 7.13（1H, d, J=3.5H
z）, 7.67-7.81（3H, m）, 7.95-8.29（4H, m）, 8.87
（1H, s）. IRν_max（KBr） : 3409, 1753, 1708, 1684, 1612, 156
1, 1508, 1388, 1277, 1188, 1125, 1024 cm^-1.

【００６０】［実施例９３］［［５−［５−［３−（２
−ナフチルカルボニル）−２，４−ジオキソ−１，３−
チアゾリジン−５−イルメチリデン］−２−フリル］メ
チルチオ］−１，２，３，４−テトラゾリル］酢酸ナト
リウム 実施例９２で得られた化合物２１５ｍｇをＴＨＦ（１０
ｍＬ）に溶解し、室温で水素化ナトリウム（油状、６０
％）１６．０ｍｇを加え、同温にて１０分間撹拌した。
溶媒留去後、得られた粗生成物をエーテル、ＴＨＦ／エ
ーテル（１／１）、クロロホルムで洗浄し、茶色粉末と
して標題化合物１４９ｍｇを得た。 融点：164−167℃¹ H-NMR（DMSO-d₆） :δ 4.64（4H, brs）, 6.61（1H, b
rs）, 7.12（1H, brs）,7.64-8.29（7H, m）, 8.88（1
H, s）. IRν_max（KBr） : 3421, 1753, 1721, 1684, 1613, 156
1, 1509, 1388, 1305, 1118, 1125, 1024 cm^-1.

【００６１】［実施例９４］５−［２−［５−［［（１
−メチル−１，２，３，４−テトラゾリル）−５−チ
オ］メチル］］フリルメチリデン］−３−（２−ナフチ
ルカルボニル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオ
ン 実施例９１で得られた化合物２２３ｍｇをＤＭＦ（４ｍ
Ｌ）に溶解し、０℃にてジイソプロピルエチルアミン
０．１７ｍＬ、５−メルカプト−１−メチルテトラゾー
ル７０．３ｍｇを加え、同温にて３０分間撹拌した。原
料消失を確認後、０℃にて水を加えて反応を停止した
後、有機層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶
媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：１）にて精製し、淡褐色粉末と
して標題化合物１１８ｍｇを得た。 融点：176−179℃¹ H-NMR（CDCl₃） :δ 3.92（3H, s）, 4.68（2H, s）,
6.63（1H, d, J=3.3Hz）, 6.77（1H, d, J=3.3Hz）, 7.
56-7.69（3H, m）, 7.89-7.98（4H, m）, 8.41（1H,
s）. IRν_max（KBr） : 1761, 1708, 1686, 1618, 1571, 154
2, 1509, 1474, 1388, 1308, 1286, 1248, 1225, 1165,
1075, 1026 cm^-1.

【００６２】以下、実施例９３又は実施例９４と同様に
して実施例９５〜１０４の化合物を合成した。

【００６３】

【表７】

【００６４】以下に、各参考例及び実施例の機器データ
を示す。

【００６５】

【表８】

【００６６】

【表９】

【００６７】

【表１０】

【００６８】

【表１１】

【００６９】

【表１２】

【００７０】

【表１３】

【００７１】

【表１４】

【００７２】

【表１５】

【００７３】

【表１６】

【００７４】

【表１７】

【００７５】

【表１８】

【００７６】

【表１９】

【００７７】

【発明の効果】本発明のＮ置換チアゾリジン誘導体は、
キマーゼに対する選択的な阻害作用を有し、キマーゼ活
性に基づくアンギオテンシンII産生の異常亢進に起因す
る心臓・循環器系疾患の予防・治療剤として有用であ
る。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/00 ６１３ Ａ６１Ｋ 31/00 ６１３Ｇ ６４３ ６４３Ｄ 31/425 ６０１ 31/425 ６０１ ６０２ ６０２ 31/47 ６０３ 31/47 ６０３ 31/505 ６０１ 31/505 ６０１ 31/535 ６０６ 31/535 ６０６ Ｃ０７Ｄ 277/36 Ｃ０７Ｄ 277/36 417/06 417/06 417/12 417/12 417/14 417/14 (72)発明者 龍井 晃 福島県福島市飯坂町湯野字田中１ トーア エイヨー株式会社福島研究所内 (72)発明者 長谷川 健志 福島県福島市飯坂町湯野字田中１ トーア エイヨー株式会社福島研究所内 (72)発明者 山田 秀宜 埼玉県大宮市天沼町２丁目293−３ トー アエイヨー株式会社東京研究所内 (72)発明者 風山 真一 埼玉県大宮市天沼町２丁目293−３ トー アエイヨー株式会社東京研究所内 (72)発明者 林 健二 福島県福島市飯坂町湯野字田中１ トーア エイヨー株式会社福島研究所内 (72)発明者 高橋 敦男 埼玉県大宮市天沼町２丁目293−３ トー アエイヨー株式会社東京研究所内 (72)発明者 古城 健太郎 福島県福島市飯坂町湯野字田中１ トーア エイヨー株式会社福島研究所内 (72)発明者 成田 仙一 東京都中央区京橋３丁目１番２号 トーア エイヨー株式会社内

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｙは置換されていてもよい芳香族炭化水素基又
   は置換されていてもよい単環もしくは縮合複素環基を、
   Ｘはスルホニル基、カルボニル基、カルボニルオキシ基
   又はチオカルボニルオキシ基を、Ｗは酸素原子又はイオ
   ウ原子を、Ｚは置換されていてもよい芳香族炭化水素
   基、置換されていてもよい単環もしくは縮合複素環基又
   は単環式低級飽和炭化水素基を示す）により表されるＮ
   置換チアゾリジン誘導体及びその塩。
2. 【請求項２】Ｙが無置換又はモノ置換ナフチル基、Ｘが
   スルホニル基、カルボニル基又はカルボニルオキシ基で
   ある請求項１記載のＮ置換チアゾリジン誘導体及びその
   塩。
3. 【請求項３】Ｙが無置換又はモノ置換ナフチル基、Ｘが
   カルボニル基、Ｚが置換されていてもよいフリル基であ
   る請求項１又は２記載のＮ置換チアゾリジン誘導体及び
   その塩。
4. 【請求項４】３−（２−ナフチルカルボニル）−５−
   ［２−［５−［［（１−フェニル−１，２，３，４−テ
   トラゾリル）−５−チオ］メチル］]フリルメチリデ
   ン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、［［５
   −［５−［３−（２−ナフチルカルボニル）−２，４−
   ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イルメチリデ
   ン］−２−フリル］メチルチオ］−１，２，３，４−テ
   トラゾリル］酢酸及びそのナトリウム塩、５−［２−
   ［５−［［（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾリ
   ル）−５−チオ］メチル］］フリルメチリデン］−３−
   （２−ナフチルカルボニル）−１，３−チアゾリジン−
   ２，４−ジオン、３−（２−ナフチルカルボニル）−５
   −［２−［５−［（ピリミジル-２-チオ）メチル］］フ
   リルメチリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジ
   オン塩酸塩、５−［２−（５-ヒドロキシメチル）フリ
   ルメチリデン］−３−（２−ナフチルカルボニル）−
   １，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから選ばれる請
   求項１〜３の何れか１項に記載のＮ置換チアゾリジン誘
   導体及びその塩。
5. 【請求項５】請求項１〜４の何れか１項に記載のＮ置換
   チアゾリジン誘導体を有効成分とする医薬。
6. 【請求項６】請求項１〜４の何れか１項に記載のＮ置換
   チアゾリジン誘導体を有効成分とするキマーゼ阻害剤。
7. 【請求項７】請求項１〜４の何れか１項に記載のＮ置換
   チアゾリジン誘導体を有効成分とするアンギオテンシン
   II生産の異常亢進に起因する高血圧、心肥大、心筋梗
   塞、動脈硬化、糖尿病性及び非糖尿病性腎疾患、経皮的
   冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）施行後の再狭窄の予防・治
   療剤。