JP2725886B2 - ２―アリールチアゾール誘導体及びその医薬組成物 - Google Patents

２―アリールチアゾール誘導体及びその医薬組成物

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JP2725886B2 JP4500083A JP50008392A JP2725886B2 JP 2725886 B2 JP2725886 B2 JP 2725886B2 JP 4500083 A JP4500083 A JP 4500083A JP 50008392 A JP50008392 A JP 50008392A JP 2725886 B2 JP2725886 B2 JP 2725886B2
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久 福島
雅一 長谷川
雅弘 土本
郁雄 永田
良雄 長田
恵司 小森谷
久夫 山口
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Description

【発明の詳細な説明】 〔技術分野〕 本発明は２−アリールチアゾール誘導体及びその医薬
上許容される塩、並びにそれらを含有する医薬組成物、
特に、痛風若しくは高尿酸血症へのそれらの使用に関す
る。
〔背景技術〕
痛風は高尿酸血症を基礎疾患とし、尿酸塩の析出に起
因する急性の関節炎、痛風結節および尿路結石や腎の間
質、血管病変を主な症状とする人類特有で、成人男子に
好発する疾患である。
痛風の治療は、急性関節炎発症に対してはコルヒチン
や非ステロイド性の抗炎症剤が使用され、発作の寛解後
は高尿酸血症の改善療法が行なわれる。高尿酸血症の治
療薬は大別して尿酸排泄促進剤と尿酸合成阻害剤に分け
られ、疾患の態様や程度に応じて適宜選択されうる。前
者としてはプロベネシド、ベンズブロマロン等が挙げら
れる。一方、後者としてヒポキサンチンの構造異性体で
あるアロプリノールが古くから使われている。このアロ
プリノールはキサンチンオキシダーゼを阻害して、ヒポ
キサンチン、キサンチンからの尿酸生成を抑え、血中の
尿酸値を低下せしめる。この種の酵素阻害剤はキサンチ
ン誘導体を中心に広く研究されてきたが、現在のところ
薬効や安全性の面で満足しうる薬物はなく、現在アロプ
リノールのみが治療に供されているだけである。また、
特開昭57-85379号公報、特開昭59-95272号公報にはイソ
チアゾールおよびピラゾール誘導体がキサンチンオキシ
ダーゼを阻害し、哺乳動物の血清尿酸レベルを低下させ
ることが記されているが、現在医薬品として臨床応用は
なされていない。
一方、２−アリールチアゾール誘導体としては、各種
生理活性、例えば、抗炎症、鎮痛、抗菌及び抗腫瘍活
性、ならびにプロリン若しくはリシンヒドロキシダーゼ
阻害活性を有する各種化合物類又はその合成中間体が提
案されており、あるいは染料に向けられた２−アリール
チアゾール誘導体も知られている。これらのうち、抗炎
症又は鎮痛作用を示すものとしては、チアゾール環の５
又は４位にメチルカルボキシル基（−CH2 COOH若しくは
そのエステル）を有する２−アリールチアゾール誘導体
に興味が注がれている（例えば、スペイン国特許第4991
10号、英国特許第687981号若しくは特公昭43-19307号、
英国特許第1137529号若しくは特公昭47-41353号、英国
特許第1145884号若しくは特公昭49-38267号、西ドイツ
特許出願公開第1917432号若しくは特公昭47-7368号、英
国特許第1574583号、ベルギー国特許第888252号、参
照）。さらに、その他の生理活性物質又は染料の合成中
間体若しくは最終製品として、チアゾール環の４位若し
くは５位にカルボキシル基又はカルボキシル基から誘導
されるエステル若しくはアミド基を有する２−アリール
チアゾール誘導体が、例えば、A.BenkoらのChem.Ber．1
00，（1967）7,2184-87には、４−メチル−２−フェニ
ル−５−チアゾールカルボン酸及びそのフェニル基のｍ
−ニトロ基若しくはｐ−ニトロ化合物が；西ドイツ特許
出願公開第3026054号若しくは特公昭63-10701号および
特公昭63-10950号には抗潰瘍剤として２−フェニル基に
トリメトキシ基が置換された２−フェニル−５−チアゾ
ールカルボン酸誘導体が；西ドイツ特許出願公開第1959
307号には２−フェニル−５−チアゾールカルボン酸を
出発原料とする各種染料が；西ドイツ特許出願公開第31
41430号、同第2125193号および同第2125251号には染料
およびその合成中間体として、２−フェニル基にニトロ
基、ハロゲン原子、アミノ基およびアゾ基が三置換され
た２−フェニル−５−チアゾールカルボン酸誘導体が；
米国特許第3518279号には殺虫剤の合成中間体として２
−フェニル基がハロゲン原子、低級アルキル基、アルコ
キシ基、アルキルアミノ基若しくはアシルアミノ基で置
換されており、５位にカルボン酸エステル基を有する２
−フェニル−５−チアゾールカルボン酸誘導体が；そし
て西ドイツ特許第3002989号には、プロリン若しくはリ
ジンヒドロキシダーゼ阻害活性物質として、２−フェニ
ル基の２′−位に水酸基を有し、３′−若しくは５′−
位に水素原子、メチル基、ハロゲン原子、ニトロ基、ア
ミノ基若しくはスルホナミド基を有し、４′−位に水素
原子、水酸基若しくはメチル基を有する２−フェニル−
４−チアゾールカルボン酸誘導体が公表されている。
その他、チアゾール誘導体類の合成研究における合成
中間として、２−アリール−５−チアゾールカルボン酸
誘導体が公表されている〔例えば、Arch.Pharm.（Weinh
eim）309（1976）2,128-130〕。
しかしながら、これらの従来技術文献では、記載の２
−アリールチアゾール誘導体がキサンチンオキシダーゼ
阻害作用や尿酸低下作用、又はインターロイキン１産生
阻害とそれに基づく抗関節炎作用を有するかについて何
ら記載しないばかりでなく、また示唆もしていない。
〔発明の開示〕
本発明者らは、キサンチンオキシダーゼ阻害剤の探索
と異なる観点から有用な阻害剤を提供すべく鋭意研究し
てきたところ、一定の２−アリールチアゾール誘導体が
強いキサンチンオキシダーゼ阻害活性又は尿酸低下作用
を有し、痛風又は高尿酸血症の処置に有効であることを
見出し、本発明を完成した。
したがって、本発明によれば、痛風又は高尿酸血症に
有効量の下記式（Ｉ）で示される２−アリールチアゾー
ル誘導体又はその医薬上許容される塩を含んでなる医薬
組成物が提供される。
上式中、 Arは下記式（II） （式中、R1,R2及びR3の少なくとも１つの基が、ハロゲ
ン原子、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、式OR,S(O)n
R、若しくはNRR′（ここで、ｎは０〜２の整数を表わ
し、Ｒは無置換若しくは置換されたC1-10のアルキル
基、アリール基、アラルキル基、アルキルカルボニル
基、アリールカルボニル基若しくはアラルキルカルボニ
ル基を表わし、Ｒ′は水素原子；又は無置換若しくは置
換されたC1-10のアルキル基、アリール基、アラルキル
基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、若
しくはアラルキルカルボニル基を表わすか；又はＲと
Ｒ′がそれらの結合する窒素原子と一緒になって無置換
若しくは置換された５−７員の異項環を形成する基であ
る）で示される基であり、残りの基が水素原子である
か、又はCOR″（ここで、Ｒ″は無置換もしくは置換さ
れたC1-10のアルキル基、アリール基若しくはアラルキ
ル基；ヒドロキシ基；無置換若しくは置換されたC1-10
のアルコキシ基、アリールオキシ基又はアラルキルオキ
シ基；アミノ基；又は各々独立して無置換若しくは置換
されたC1-10のアルキル（モノ若しくはジ置換）アミノ
基、アリール（モノ若しくはジ置換）アミノ基又はアラ
ルキル（モノ若しくはジ置換）アミノ基若しくは５−７
員の環状のアミノ基である）で示される基である）で示
される基を表わし； Ｘが水素原子；C1-4のアルキル基；カルボキシル基；
C1-5のアルコキシカルボニル基；カルバモイル基；又は
C1-4のアルキル（モノ若しくはジ置換）アミノカルボニ
ル基であり；そして Ｙが水素原子又はC1-4のアルキル基を表わすが； R1,R2及びR3のいずれか１つの基がハロゲン原子、ア
ルコキシ基、アルキルアミノ基又はニトロ基である場合
には、残りの２つの基の少なくとも１つは水素原子以外
の基を表わし；R1,R2及びR3のいずれか１つの基がハロ
ゲン原子であり、他の基の１つが水素原子である場合に
は、残りの基がハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル
アミノ基又はアシルアミノ基以外の基を表わし；更に
R1,R2及びR3がアルコキシ基のみ又はアルコキシ基と水
素原子のみを表わすことはなく；R1〜R3のすべての基が
ハロゲン原子を表わすことはなく;XとＹとがそれぞれ独
立に水素原子又はC1-4のアルキル基を表わすことはない
ことを前提とする。） さらに、本発明によれば、式（Ｉ）で示される２−ア
リールチアゾール誘導体が提供される。
〔発明を実施するための最良の形態〕
本発明の目的に用いる式（Ｉ）の２−アリールチアゾ
ール誘導体における各基は、より具体的には以下のとお
りである。
Arは下記式（II） （上式中、R1,R2及びR3は上記定義のとおりである。）
で示される炭素環式基である。
これらの置換されることのある基である、C1-10のア
ルキル基、アリール基、アラルキル基、アルキルカルボ
ニル基、アリールカルボニル基若しくはアラルキルカル
ボニル基;5−７員の異項環；C1-10のアルコキシ基、ア
リールオキシ基、若しくはアラルキルオキシ基；C1-10
のアルキル（モノ若しくはジ置換）アミノ基、アリール
（モノ若しくはジ置換）アミノ基、若しくはアラルキル
（モノ若しくはジ置換）アミノ基は、その鎖状部分ある
いは環状部分において、C1-4程度のアルキル基、ハロゲ
ン化アルキル基、カルボキシル基、アルキルカルボニル
基、アルキルオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、
水酸基、モノ若しくはジ置換アルキルアミノ基、アミノ
基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ハロゲン原子
（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子）、５−７員の環状の二級アミノ基等の異項環などを
置換基として有してもよい。かかる置換基としては、好
ましくはハロゲン原子、メチル基、エチル基、メトキシ
基及びエトキシ基が挙げられる。
また、ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、好まし
くは塩素原子およびフッ素原子を挙げることができる。
C1-4アルキル基としてはメチル基、エチル基、（iso−,
n−）プロピル基、（iso−,n−,tert.−,sec.−）ブチ
ル基が挙げられるが、好ましくはメチル基、tert.−ブ
チル基が挙げることができる。C1-4ハロアルキル基とし
ては、前述のハロゲン原子とアルキル基からなるハロア
ルキル基を挙げることができるが、好ましくはトリフル
オロメチル基を挙げることができる。
上記基R,R′及びＲ″におけるC1-10のアルキル基とし
てはC1-10の直鎖若しくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基、
環状脂肪族炭化水素残基、鎖状−環状脂肪族炭化水素残
基をいい、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、iso
−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、sec.−ブチ
ル、tert.−ブチル、ｎ−ペンチル、iso−ペンチル、ne
o−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シ
クロヘキシルプロピル、メトキシエチル、エトキシエチ
ルなどを挙げることができる。
アリール基としては、５若しくは６員の単環若しくは
縮合環からなる芳香族炭化水素残基又は芳香族複素環
基、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２
−ピロリル、２−フリル、２−チエニル、２−ピリジル
などを挙げることができる。
アラルキル基としては、構成原子数６〜10個の前記低
級アルキル基とアリール基からなる基であって、例えば
ベンジル、１−フェニルエチル、１−メチル−１−フェ
ニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピ
ル、シンナミル、２−ピロリルメチル、フルフリル、テ
ニルなどの低級アラルキル基を挙げることができるが、
好ましくはベンジル基を挙げることができる。
アルキルカルボニル基としては、前記低級アルキル基
とカルボニル基からなる基であって、例えばアセチル、
プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、
ペンタノイル、２−メチルブタノイル、３−メチルブタ
ノイル、ピバロイル、ヘキサノイル、シクロプロピルカ
ルボニルなどのC2-7の低級脂肪族アシル基を挙げること
ができる。アリールカルボニル基としては、前記アリー
ル基とカルボニル基からなる基であって、例えばベンゾ
イル、トルオイル、２−ピロールカルボニル、２−フロ
イル、２−チオフェンカルボニルなどが挙げられる。ア
ラルキルカルボニル基としては、前記アラルキル基とカ
ルボニル基からなる基であって、例えばフェニルアセチ
ル、３−フェニルプロパノイル、４−フェニルブタノイ
ル、シンナモイル、２−ピロリルアセチル、２−フリル
アセチル、２−チエニルアセチル、等のC5-10のアラル
キルカルボニル基をあげることができる。
上述のＲの定義に従うORの例としては、例えばエトキ
シ、（ｎ−,iso−）プロポキシ、（ｎ−,iso−,sec.−,
tert.−）ブトキシ、（ｎ−,iso−,neo−）ペンチルオ
キシ、ｎ−ヘキシルオキシ、シクロプロピルメチルオキ
シ、シクロヘキシルオキシ、フェニルオキシ、ベンジル
オキシ、フェネチルオキシ、メトキシエチル、エトキシ
エチル、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイル
オキシ、ベンゾイルオキシ基等を挙げることができる。
上述のＲの定義に従うS(O)nRとしては、例えばエチル
チオ、イソプロピルチオ、イソプロピルスルフィニル、
イソプロピルスルフォニル、ペンチルスルフォニル、フ
ェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルフォ
ニル基等を挙げることができる。
上述のＲ及びＲ′の定義に従うNRR′としては、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルアミノ、フェネ
チルアミノ基を挙げることができ、ＲとＲ′がそれらの
結合する窒素原子と一緒になって無置換若しくは置換さ
れた、５〜７員の異項環を形成する原子を表わす場合の
異項環としては、モルホリノ、１−ピロリル、１−ピロ
リジニル、ピペリジノ、ピペラジノ基等を挙げることが
できる。
上述のＲ″の定義に従うCOR″におけるC1-10のアルコ
キシ基としては、前記のC1-10のアルキル基とオキシ基
からなる基であって、例えばメトキシ、エトキシ、（ｎ
−,iso−）プロポキシ、（ｎ−,iso−,sec.−,tert.
−）ブトキシ、３−メチルブトキシ、２−エチルブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、３−メチル−２
−ブテニルオキシ、ゲラニルオキシ、シクロペンチルオ
キシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキシル−C1-4ア
ルコキシ（例えば、シクロヘキシルメチルオキシ）基な
どを挙げることができる。また、アリールオキシ基とし
ては、前述のアリール基とオキシ基とからなる基であっ
て、例えばフェノキシ、１−ナフトキシ基等を挙げるこ
とができる。アラルキルオキシ基としては、前述したア
ラルキル基とオキシ基とからなる基であって、例えば、
ベンジルオキシ、１−フェニルエトキシ、１−メチル−
１−フェニルエトキシ基等を挙げることができる。また
さらに、C1-10のアルキル（モノ若しくはジ置換）アミ
ノ基としては、前述のアルキル基とアミノ基からなる基
であって、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ基等を挙げることができる。
アリール（モノ若しくはジ置換）アミノ基としては、前
述のアリール基とアミノ基からなる基であって、例えば
フェニルアミノ、メチルフェニルアミノ基等を挙げるこ
とができる。アラルキル（モノ若しくはジ置換）アミノ
基としては、前述のアラルキル基とアミノ基からなる基
であって、例えばベンジルアミノ、メチルベンジルアミ
ノ基等を挙げることができる。５−７員の環状の二級ア
ミノ基としてはモルホリノ、１−ピロリル、１−ピロリ
ジノ、ピペリジニル基等を挙げることができる。
上記式（Ｉ）のＸ及びＹにおける、C1-4のアルキル基
はメチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ
−ブチル、iso−ブチル、tert.−ブチルが挙げられる。
また式（Ｉ）のＸにおけるC1-5のアルコキシカルボニル
基はアルキル部分に前記のC1-4のアルキル基を有するア
ルコキシカルボニルであって、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、（ｎ−若しくはiso−）プロポキシ
カルボニル又は（ｎ−,iso−,sec.−若しくはtert.−）
ブトキシカルボニル基を挙げることができ、C1-4のアル
キル（モノ若しくはジ置換）アミノカルボニル基として
は、例えばメチルアミノカルボニル、エチルアミノカル
ボニル、ジメチルアミノカルボニル基等を挙げることが
できる。
本発明の目的に用いられる式（Ｉ）の誘導体は、上述
の置換基がカルボキシル基である場合において後述のよ
うな、例えばナトリウム、カリウム等非毒性カチオンと
の医薬上許容される塩及びプロドラッグの形態で提供す
ることができ、それぞれ、これらの塩及びプロドラッグ
も式（Ｉ）の遊離の化合物と同様に用いることができ
る。
本発明はまた、上記式（Ｉ）で示される２−アリール
チアゾール誘導体のうち、既知文献未載の新規化合物と
して、それぞれの各基が上記定義の範囲内にあり、そし
て Arが下記式（II） この式中のそれぞれの基、R1,R2及びR3の少なくとも１
つの基が、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ホルミ
ル基又はトリフルオロメチル基であるか、あるいは式O
R,S(O)nR、若しくはNRR′（ここで、ｎは０〜２の整数
を表わし、Ｒは無置換若しくは置換されたC1-10のアル
キル基、アリール基、アラルキル基、アルキルカルボニ
ル基、アリールカルボニル基若しくはアラルキルカルボ
ニル基を表わし、Ｒ′は水素原子；又は無置換若しくは
置換されたC1-10のアルキル基、アリール基、アラルキ
ル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、
若しくはアラルキルカルボニル基を表わすか；又はＲと
Ｒ′がそれらの結合する窒素原子と一緒になって無置換
若しくは置換された５−７員の異項環を形成する基であ
る）で示される基でありるか、又はCOR″（ここで、
Ｒ″は無置換若しくは置換されたC1-10のアルキル基、
アリール基若しくはアラルキル基；ヒドロキシ基；無置
換若しくは置換されたC1-10のアルコキシ基、アリール
オキシ基又はアラルキルオキシ基；アミノ基；又は各々
独立して無置換若しくは置換されたC1-10のアルキル
（モノ若しくはジ置換）アミノ基、アリール（モノ若し
くはジ置換）アミノ基又はアラルキル（モノ若しくはジ
置換）アミノ基若しくは５−７員の環状のアミノ基であ
る）で示される基であり； Ｘが水素原子；C1-4のアルキル基；カルボキシル基；
C1-5のアルコキシカルボニル基；カルバモイル基又はC
1-4のアルキル（モノ若しくはジ置換）アミノカルボニ
ル基であり；そして Ｙが水素原子、C1-4のアルキル基を表わすが； R1,R2及びR3のいずれか１つの基がハロゲン原子、ア
ルコキシ基、アルキルアミノ基又はニトロ基である場合
には、残りの２つの基の少なくとも１つは水素原子以外
の基を表わし；R1,R2及びR3のいずれか１つの基がハロ
ゲン原子であり、他の基の１つが水素原子である場合に
は、残りの基がハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル
アミノ基又はアシルアミノ基以外の基を表わすことを前
提とする、 で表わされる２−アリールチアゾール誘導体及びそれら
の医薬上許容される塩を提供する。
これらの化合物のうち、好ましいものとしては、上記
式（Ｉ）のArが式（II）で示される基であって、R1がハ
ロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基又はトリ
フルオロメチル基であり；R2がトリフルオロメチル基、
OR,S(O)nR若しくはNRR′（ここで、ｎは０〜２の整数を
表わし、Ｒは無置換若しくは置換されたC1-10のアルキ
ル基、アリール基、アラルキル基、アルキルカルボニル
基、アリールカルボニル基若しくはアラルキルカルボニ
ル基を表わし;R′は水素原子；又は無置換若しくは置換
されたC1-10のアルキル基、アリール基、アラルキル
基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、若
しくはアラルキルカルボニル基を表わすか；又はＲと
Ｒ′がそれらの結合する窒素原子と一緒になって無置換
若しくは置換された５−７員の異項環を形成する原子で
ある）で示される基であり、そしてR3が水素原子若しく
はハロゲン原子であり； Ｘがカルボキシル基、C1-5のアルコキシカルボニル
基、カルバモイル基又はC1-4のアルキル（モノ若しくは
ジ置換）アミノカルボニル基であり；そして Ｙが水素原子、C1-4のアルキル基である、 で表わされる２−アリールチアゾール誘導体及びそれら
の医薬上許容される塩が挙げられる。
また具体的には、上記式（Ｉ）のArが式（II）で示さ
れる基であって、R1がｍ−ニトロ基であり、R2がOR,S
(O)nR若しくはNRR′（ここで、ｎは０〜２の整数を表わ
し、Ｒは無置換若しくは置換されたC1-10のアルキル
基、アリール基、アラルキル基、アルキルカルボニル
基、アリールカルボニル基若しくはアラルキルカルボニ
ル基を表わし、Ｒ′は水素原子；又は無置換若しくは置
換されたC1-10のアルキル基、アリール基、アラルキル
基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、若
しくはアラルキルカルボニル基を表わすか；又はＲと
Ｒ′がそれらの結合する窒素原子と一緒になって無置換
若しくは置換された５−７員の異項環を形成する原子で
ある）で示される基であり、そしてR3が水素原子であ
り；あるいは、R1がｍ−ハロゲン原子、ｍ−シアノ基又
はｍ−トリフルオロメチル基であり、R2がOR,S(O)nR若
しくはNRR′（ここで、ｎは０〜２の整数を表わし、Ｒ
は無置換若しくは置換されたC1-10のアルキル基、アリ
ール基、アラルキル基、アルキルカルボニル基、アリー
ルカルボニル基、若しくはアラルキルカルボニル基を表
わし、Ｒ′は水素原子；又は無置換若しくは置換された
C1-10のアルキル基、アリール基、アラルキル基、アル
キルカルボニル基、アリールカルボニル基若しくはアラ
ルキルカルボニル基を表わすか；又はＲとＲ′がそれら
の結合する窒素原子と一緒になって無置換若しくは置換
された５−７員の異項環を形成する原子である）で示さ
れる基であり、そしてR3が水素原子若しくはハロゲン原
子であり； あるいはR1がCOR″（ここで、Ｒ″は無置換若しくは
置換されたC1-10のアルキル基、アリール基若しくはア
ラルキル基を表わす）で示される基であり;X及びＹがそ
れぞれ直前に定義された意味を有する、式（Ｉ）の２−
アリールチアゾール誘導体及びそれらの医薬上許容され
る塩が挙げられる。
これらのうち、特に好ましい上記誘導体としては、下
記式（Ｉ−ａ）で示され、 上式中、 R1-aがC2-8のアルコキシ基であって、R2-aがニトロ基
である化合物； R1-aがC2-8のアルコキシ基であって、R2-aがトリフル
オロメチル基である化合物； R1-aがC2-8のアルコキシ基であって、R2-aがシアノ基
である化合物； R1-aがモルホリノ、４−Ｎ−メチル−ピペラジン−１
−イル又はピペラジノであって、R2-aがニトロ基、トリ
フルオロメチル基又はシアノ基である化合物； ならびに R1-aが無置換又はメチル、クロロ若しくはメトキシ基
の１個又は２個で置換されたベンゾイル基であり、R2-a
が水素原子である化合物、からなる群より選ばれる２−
アリールチアゾール誘導体及びそれらの医薬上許容され
る塩が挙げられる。
またその他の好ましい上記誘導体としては、下記式
（Ｉ−ｂ）で示され、 上式中、 R1-bがORもしくはSRであって、ＲがC2-8のアルキル基
であるか、又はモルホリノ、４−Ｎ−メチル−ピペラジ
ン−１−イル若しくはピペリジノであり；R2-bがニトロ
基、トリフルオロメチル基又はシアノ基であり；そして
Ｙが水素原子又はメチル基である化合物；ならびに R1-bが、式 で示される基であって、R3-bが無置換若しくは置換され
たフェニル基であり、R4-bが水素原子若しくはC1-3のア
ルキル基であり；そしてYbが水素原子又はメチル基であ
る化合物、から選ばれる２−アリールチアゾール誘導体
及びそれらの医薬上許容される塩が挙げられる。
上記式（Ｉ）の化合物の一部は既知であるが、本発明
で提供される新規な化合物も、既知化合物の製造方法に
準じて製造することができる。例えば、一般的には、オ
ルガニック リアクションズ（Organic Reactions）第
６巻、第367-409頁（1951年）あるいは、ヘテロサイク
リック コウパウンズ（Heterocyclic Compounds）第34
巻（1978年）等に記されているような既知の方法で製造
されるが、Arが上記式（II）で表わされる場合には次に
示す方法で製造することができる。
（式中R1,R2,R3は上記式（II）の定義に同じ。Ｙは上
記式（Ｉ）の定義に同じ。Halはハロゲン原子を表わ
し、またRaはC1-4アルキル基を表わす。） すなわち置換されたチオベンズアミドと２−ハロゲン
化−アシル酢酸のアルキルエステルを直接混合するかま
たは、溶媒中、塩基の存在下または非存在下、室温から
200℃の範囲、好ましくは50〜100℃で反応させる。かか
る塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチル
アミノピリジン等の有機塩基あるいは無水炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。ま
た、溶媒としては反応に悪影響を及ぼさないものであれ
ばよく、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの
炭化水素類、ジオキサン、メチルセロソルブなどのエー
テル類、エタノール、イソプロパノールなどのアルコー
ル類、あるいはN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、アセトニトリルなどが挙げられる。中で
も、置換基Raに相当するアルコール類が好ましい。得ら
れたエステル誘導体は通常の方法で加水分解され該当す
る遊離酸を与える。
一方置換されたチオベンズアミド誘導体は、通常相当
するベンズアミドに五硫化リンやローソン試薬（Bull.S
oc.Chim.Belg.,87,223（1978））を加えてベンゼンなど
の溶媒中で反応させることにより製造される。
また相当するベンゾニトリルに硫化水素を加えてチオ
ベンズアミドを合成する方法（A.E.S.Fairfull et al
J.Chem.Soc.,1952,742）も知られているが、塩酸を飽和
させたN,N−ジメチルホルムアミド中でチオアセトアミ
ドを加えて加熱する方法（E.C.Taylor et al J.Am.Che
m.Soc.，82,2656（1960））が収率や操作性および経済
性の点で好ましい。
またチアゾール環を形成する場合は、オルガニック
シンセシスIII,332（1955）や日本国特許JP 87055号に
示されるようにチオアミド誘導体またはチオベンズアミ
ド誘導体を単離することなくα−ハロケトン誘導体を反
応させても良い。
Arが上記式（II）以外の基で表わされる場合も、上述
と同様にして目的物を製造することができる。
かくして得られた２−アリール−５−チアゾールカル
ボン酸誘導体は必要に応じて製薬上許容される非毒性カ
チオンとの塩に変換される。この種のカチオンとして
は、Na,Kのようなアルカリ金属カチオン、Mg,Caのよう
なアルカリ土類金属カチオンのほかに通常使用されるA
l,Znのような金属カチオン、あるいは、アンモニア、ト
リエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が挙げられる。
また、上記式（Ｉ）で示される化合物が、その分子中に
アミノ基を有する場合、該当する酸付加塩にも変換され
うる。かかる酸としては塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸、
あるいは、酢酸、安息香酸、フマル酸、マレイン酸、メ
タンスルホン酸、トルエンスルホン酸、若しくはグリシ
ン、アラニン等のようなアミノ酸などの製薬上許容され
る有機酸が挙げられる。
さらに、本発明で得られた化合物は、公知の方法で適
当な賦形剤等を用いて軟カプセル剤、硬カプセル剤、錠
剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤等の経口
剤、注射剤、坐剤又は外用剤として提供される。かかる
賦形剤としては植物油（例えばトウモロコシ油、綿実
油、ココナッツ油、アーモンド油、落花生油、オリーブ
油等）、中鎖脂肪酸グリセライド油等の油状エステル、
鉱物油、トリカプリリン、トリアセチン等のグリセリン
エステル類、エタノール等のアルコール類、生理食塩
水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
ワセリン動物油脂、セルロース誘導体（結晶セルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、メチルセルロース）、ポリビニル
ピロリドン、デキストリン、乳糖、マンニトール、ソル
ビトール、デンプン等が挙げられる。
有効成分の投与量は、通常１〜500mg/日／人程度で、
好ましくは10〜300mg/日／人であり、このような条件を
満足するように製剤するのが好ましい。
本発明者らは、上記式（Ｉ）の２−アリールチアゾー
ル誘導体が、哺乳動物に対する極めて高いキサンチンオ
キシダーゼ阻害活性および血清尿酸低下作用を有し、さ
らに驚くべきことに、強いインターロイキン１（IL-1）
産生阻害作用に有することを知見した。IL-1は白血球活
性化、抗体産生亢進、マクロファージからのサイトカイ
ンおよび、PGE2産生亢進、骨溶解、および発熱などを誘
発することが知られ、慢性関節リウマチ、変形性関節
症、骨粗鬆症、組織拒絶反応、敗血症、毒素性ショック
症候群、ウイルスや細菌の感染による発熱、呼吸器疾患
等の症状（所謂インフルエンザ）、慢性腎炎、悪性感染
による二次的な悪液質、ケロイド形成、瘢痕形成、クロ
ーン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、透析に対する逆
反応等の発症、進展に関与することが推察されている。
従って、本発明の２−アリールチアゾール誘導体等
は、痛風又は高尿酸血症治療剤、インターロイキン１産
生阻害剤、上述の腎炎、肝炎、関節炎等のような慢性炎
症性疾患治療剤として用いることができる。さらに、イ
ンターロイキン１産生阻害剤としては、従来の解熱、抗
炎症剤や抗感染症剤とは全く異なる治療効果が期待され
る。
〔実施例〕
次に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明する
が、これらによって本発明の範囲は限定されるものでは
ない。
実施例１ ３−イソプロポキシチオベンズアミド390mgをエタノ
ール5mlに溶かし、２−クロロアセト酢酸エチル360mgを
加え、５時間加熱還流した。冷却後反応液を濃縮し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒ヘキサ
ン：酢酸エチル＝9:1）により目的物（490mg）を分離し
た。得られた油状物質をエタノール5mlに溶かし1N水酸
化ナトリウム溶液10mlを加え70℃で１時間加熱した。反
応後エタノールを留去し、1N塩酸で中和したのち析出し
た結晶を濾取し、50％エタノール水溶液から再結晶して
２−（３−イソプロポキシフェニル）−４−メチル−５
−チアゾールカルボン酸358mgを得た。（収率65％） m.p.177-179℃1 H−NMR（CDCl3）δ； 6.95-7.55（m,4H）,4.65（m,1H）,2.81（s,3H）,1.37
（d,6H,J＝6.2Hz）． 実施例２ ３−イソプロポキシチオベンズアミドに代え４−イソ
プロポキシベンズチオアミド585mgを用いる以外は、実
施例１の操作を繰り返して、２−（４−イソプロポキシ
フェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸62
5mgを得た。（収率75％） m.p.186-188℃1 H−NMR（CDCl3）δ； 7.89（d,2H,J＝9.0Hz）,6.94（d,2H,J＝9.0Hz）,4.62
（m,1H）,2.79（s,3H）,1.38（d,6H,J＝6.2Hz）． 実施例３ ３−ニトロチオベンズアミド730mgをエタノール5mlに
溶かし、２−クロロアセト酢酸エチル725mgを加え、18
時間加熱還流した。冷却後析出した結晶を濾取し、エタ
ノール10mlおよび酢酸エチル5mlの混合溶媒から再結晶
をした。得られた結晶898mgのうち800mgをエタノール10
mlに懸濁し1N水酸化ナトリウム溶液10mlを加え70℃で２
時間加熱した。反応後エタノールを留去し、1N塩酸で中
和したのち析出した結晶を濾取し、50％エタノール水溶
液から再結晶して４−メチル−２−（３−ニトロフェニ
ル）−５−チアゾールカルボン酸560mgを得た。（収率5
9％） m.p.235-236℃1 H−NMR（DMSO d−６）δ； 8.68（dd,1H）,8.35（dd,2H）,7.80（t,1H）， 2.81（s,3H）． 実施例４ ３−ニトロチオベンズアミドに代え４−ニトロベンズ
チオアミド730mgを用いる以外実施例３の操作を繰り返
して、４−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−５−
チアゾールカルボン酸490mgを得た。（収率51％） m.p.252-253℃1 H−NMR（DMSO d−６）δ； 8.32（d,2H,J＝9.0Hz）,8.13（d,2H,J＝9.0Hz）,2.82
（s,3H）． 同様にして以下の実施例に示した化合物を製造した。
実施例５ ４−メチル−２−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−５−チアゾールカルボン酸（収率49％） m.p.171-172℃1 H−NMR（CDCl3）δ； 7.49-8.27（m,4H）,2.83（s,3H）． 実施例６ ４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−５−チアゾールカルボン酸（収率52％） m.p.〜220℃（昇華）1 H−NMR（CDCl3）δ； 8.13（d,2H,J＝8.1Hz）,7.71（d,2H,J＝8.1Hz）,2.80
（s,3H）． 実施例７ ２−（４−シクロヘキシルメチルオキシフェニル）−
４−メチル−５−チアゾールカルボン酸（収率88％） m.p.193-195℃1 H−NMR（CDCl3）δ； 7.89（d,2H,J＝8.8Hz）,6.90（d,2H,J＝8.8Hz）,4.01
（d,2H,J＝6.2Hz）,2.76（s,3H）， 0.75-2.05（m,11H）． 実施例８ ２−（４−（３−シクロヘキシルプロピルオキシ）フ
ェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸（収
率83％） m.p.168-169℃1 H−NMR（CDCl3）δ； 7.91（d,2H,J＝8.8Hz）,6.93（d,2H,J＝8.8Hz）,3.99
（t,2H,J＝6.3Hz）,2.78（s,3H）， 0.70-2.00（m,15H）． 実施例９ ２−（４−（ｐ−クロロベンジルオキシ）フェニル）
−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸（収率79％） m.p.245-246℃1 H−NMR（DMSO d−６）δ； 7.91（d,2H,J＝8.8Hz）,7.46（s,4H） 7.12（d,2H,J＝8.8Hz）,5.19（s,2H）,2.65（s,3H）． 実施例10 ２−（４−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）フェニ
ル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸（収率81
％） m.p.251-252℃1 H−NMR（DMSO d−６）δ； 7.92（d,2H,J＝8.8Hz）,7.05-7.65（m,6H,J＝8.8Hz）， 5.17（s,2H）,2.66（s,3H）． 実施例11 ２−（４−カルボキシメチルオキシフェニル）−４−
メチル−５−チアゾールカルボン酸（収率79％） m.p.245-246℃ 実施例12 ２−（４−（４−カルボキシブチルオキシ）フェニ
ル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸（収率82
％） m.p.219-220℃1 H−NMR（DMSO d−６）δ； 7.89（d,2H,J＝8.8Hz）,7.03（d,2H,J＝8.8Hz）， 4.05（t,2H,J＝5.1Hz）,2.66（s,3H）， 2.30（t,2H,J＝6.5Hz）,1.55-1.90（m,6H）． 実施例13 ３−チオカルバモイル安息香酸720mgを10mlのジオキ
サンに懸濁し、２−クロロアセト酢酸エチル720mgを加
え90℃で18時間加熱した。冷却後懸濁液から結晶を濾取
し、エタノール20mlと少量の水から再結晶し、735mgの
２−（３−カルボキシフェニル）−４−メチル−５−チ
アゾールカルボン酸エチルを得た。（収率63％）この結
晶290mgを1N水酸化ナトリウム5mlに溶かし60℃で１時間
加熱した。反応後1N塩酸で中和し、析出した結晶を濾別
し、80％エタノール水溶液から再結晶して258mgの２−
（３−カルボキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾ
ールカルボン酸を得た。（収率83％） m.p.295-296℃1 H−NMR（DMSO d−６）δ； 8.58（s,1H）,8.05-8.30（m,2H）,7.51（t,1H）， 2.71（s,3H）． 実施例14 実施例13と同様にして４−チオカルバモイル安息香酸
から２−（４−カルボキシフェニル）−４−メチル−５
−チアゾールカルボン酸エチルを経て２−（４−カルボ
キシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン
酸を得た。（収率49％） m.p.＞300℃1 H−NMR（DMSO d−６）δ； 8.07（s,4H）,2.70（s,3H）． 実施例15 ２−（３−カルボキシフェニル）−４−メチル−５−
チアゾールカルボン酸エチル290mgをベンゼン2mlに懸濁
し、チオニルクロライド2mlを加えて80℃で３時間加熱
した。反応液を濃縮し、残渣を1,2−ジクロロエタンに
溶解して、250mgのｐ−クロロアニリンの1,2−ジクロロ
エタン溶液（5ml）に加え、さらにトリエチルアミン200
mgを加えた。混合物を80℃で30分間加熱し、冷却後1N塩
酸15mlを加え、酢酸エチル30mlで２回抽出した。有機層
を重曹水及び飽和食塩水で洗浄したのち濃縮乾固して得
られた結晶を80％エタノール水溶液から再結晶して212m
gの２−（３−（ｐ−クロロフェニルカルバモイル）フ
ェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチ
ルを得た。これをエタノール3mlに懸濁し、1N水酸化ナ
トリウム溶液2mlで加水分解したのち中和した得られた
結晶をエタノール水溶液から再結晶して162mgの２−
（３−（ｐ−クロロフェニルカルバモイル）フェニル）
−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸を得た。（収
率43％） m.p.246-248℃ 実施例16 実施例15と同様にして２−（４−カルボキシフェニ
ル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチル29
0mgから２−（４−（ｐ−クロロフェニルカルバモイ
ル）フェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン
酸175mgを得た。（収率47％） m.p.276-278℃1 H−NMR（DMSO d−６）δ； 10.47（s,1H）,8.10（s,4H）,7.83（d,2H,J＝8.8Hz）， 7.40（d,2H,J＝8.8Hz）,2.71（s,3H）． 実施例17 実施例16で得られた２−（４−（ｐ−クロロフェニル
カルバモイル）フェニル）−４−メチル−５−チアゾー
ルカルボン酸エチル100mgを水素化ナトリウム及びヨウ
化メチルでメチル化したのち常法により加水分解して２
−（４−（Ｎ−（ｐ−クロロフェニル）−Ｎ−メチルカ
ルバモイル）フェニル）−４−メチル−５−チアゾール
カルボン酸69mgを得た。（収率72％） m.p.210-212℃1 H−NMR（CDCl3＋CD3OD）δ； 7.78（d,2H,J＝8.6Hz）,7.37（d,2H,J＝8.6Hz）， 7.21（d,2H,J＝9.0Hz）,7.02（d,2H,J＝9.0Hz）， 3.48（s,3H）,2.74（s,3H）． 実施例18 実施例１と同様にして４−（N,N−ジメチルアミノ）
チオベンズアミドから２−（４−（N,N−ジメチルアミ
ノ）フェニル−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸
を得た。（収率68％） m.p.226-231℃1 H−NMR（DMSO d−６）δ； 7.77（d,2H,J＝8.9Hz）,6.76（d,2H,J＝8.9Hz）， 3.00（s,6H）,2.62（s,3H）． 実施例19 実施例１と同様にして３−ベンゾイルチオベンズアミ
ドから２−（３−ベンゾイルフェニル）−４−メチル−
５−チアゾールカルボン酸を得た。（収率57％） m.p.213-215℃1 H−NMR（DMSO d−６）δ； 8.05-8.35（m,2H）,7.35-8.00（m,7H）， 2.71（s,3H）． 実施例20 実施例１と同様にして４−ベンゾイルチオベンズチオア
ミドから２−（４−ベンゾイルフェニル）−４−メチル
−５−チアゾールカルボン酸を得た。（収率48％） m.p.217-218℃1 H−NMR（DMSO d−６）δ； 8.15（d,2H,J＝8.4Hz）,7.85（d,2H,J＝8.4Hz）， 7.45-7.90（m,5H）,2.71（s,3H）． 実施例21 ３−クロロチオベンズアミド340mgをエタノール10ml
に溶かしブロモマロン酸ジエチル570mgを加え、60℃で
２時間加熱した。冷却後結晶を濾別しエタノールから再
結晶して408mgの２−（３−クロロフェニル）−４−ヒ
ドロキシ−５−チアゾールカルボン酸エチルを得た。こ
れを常法により加水分解して２−（３−クロロフェニ
ル）−４−ヒドロキシ−５−チアゾールカルボン酸306m
gを得た。（収率60％） m.p.107-108℃1 H−NMR（DMSO d−６）δ； 765-800（m,2H）,7.30-7.45（m,2H）． 実施例22 実施例21と同様にして４−イソプロポキシチオベンズ
アミド390mgから４−ヒドロキシ−２−（４−イソプロ
ポキシフェニル）−５−チアゾールカルボン酸290mgを
得た。（収率52％） m.p.126-127℃1 H−NMR（DMSO d−６）δ； 7.99（d,2H,J＝9.0Hz）,7.00（d,2H,J＝9.0Hz）， 4.72（m,1H,J＝5.9Hz）,1.42（d,6H,J＝5.9Hz）． 実施例23（参考例） 実施例22で得られた４−ヒドロキシ−２−（４−イソ
プロポキシフェニル）−５−チアゾールカルボン酸エチ
ルを水酸化ナトリウム及びヨウ化メチルでメチル化した
のち常法により加水分解して２−（４−イソプロポキシ
フェニル）−４−メトキシ−５−チアゾールカルボン酸
を得た。（収率72％） m.p.109-110℃1 H−NMR（DMSO d−６）δ； 7.90（d,2H,J＝9.0Hz）,6.91（d,2H,J＝9.0Hz）， 4.68（m,1H,J＝5.9Hz）,4.23（s,3H）， 1.39（d,6H,J＝5.9Hz）． 以下実施例１〜４の方法と同様にして対応するベンズ
チオアミドから、それぞれ次の化合物を製造した。
実施例24 ２−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−４−メチ
ル−５−チアゾールカルボン酸（収率66％） m.p.280-285℃1 H−NMR（DMSO d−６）δ； 9.21（d,1H,J＝2.7Hz）， 8.11（dd,1H,J＝8.9Hz,J＝2.7Hz）， 7.59（d,1H,J＝8.9Hz）,2.84（s,3H）． 実施例25 ２−（３−アセチル−４−ヒドロキシフェニル）−４
−メチル−５−チアゾールカルボン酸（収率38％） m.p.251-253℃1 H−NMR（DMSO d−６）δ； 8.36（d,1H,J＝2.2Hz）， 8.00（dd,1H,J＝8.7Hz,J＝2.2Hz）， 6.96（d,1H,J＝8.7Hz）,2.74（s,3H）,3.69（s,3H）． 実施例26 ２−（3,5−ビストリフルオロメチルフェニル）−４
−メチル−５−チアゾールカルボン酸（収率72％） m.p.200℃（昇華）1 H−NMR（CDCl3）δ； 8.42（s,2H）,7.97（s,1H）,2.85（s,3H）． 実施例27 ２−（3,5−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−
チアゾールカルボン酸（収率77％） m.p.270℃（昇華）1 H−NMR（CDCl3）δ； 8.11（s,2H）,7.68（s,1H）,2.81（s,3H）． 実施例28 ２−（3,5−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−
４−メチル−５−チアゾールカルボン酸（収率64％） m.p.260℃（昇華）1 H−NMR（CDCl3）δ； 7.81（s,2H）,2.71（s,3H）． 実施例29 ２−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸（収率59
％） m.p.261-262℃1 H−NMR（CDCl3）δ； 7.80（s,2H）,5.58（s,1H）,2.79（s,3H）， 1.49（s,18H）． 実施例30 ２−（3,5−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−
４−メチル−５−チアゾールカルボン酸（収率59％） m.p.256-257℃1 H−NMR（CDCl3）δ； 7.62（s,2H）,2.77（s,3H）,2.30（s,6H）． 実施例31 （１）４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド5.
0g、塩酸ヒドロキシアミン2.5g及びギ酸ナトリウム3.6g
の混合物をギ酸35ml中で５時間加熱還流した。冷却後、
水を加えて析出した結晶を濾取して４−ヒドロキシ−３
−ニトロベンゾニトリル4.3gを得た。これにチオアセト
アミド3.5gを加え、塩酸で飽和したN,N−ジメチルホル
ムアミド12ml中で80℃,1時間加熱した。反応後30mlの水
と2N水酸化ナトリウム18mlで中和したのち析出した結晶
を濾取し、更にエタノールより再結晶して４−ヒドロキ
シ−３−ニトロチオベンズアミド3.9gを得た。これをエ
タノール30mlに溶かし、2.7gの２−クロロアセト酢酸エ
チルを加えて５時間加熱還流した。冷却後析出した結晶
を濾取し、さらにエタノールより再結晶して２−（４−
ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−４−メチル−５−
チアゾールカルボン酸エチル3.4gを得た。（収率37％） （２）（１）で得られた２−（４−ヒドロキシ−３−ニ
トロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン
酸エチル200mgをN,N−ジメチルホルムアミド3mlに溶か
し、無水炭酸ナトリウム540mgとイソプロピルブロマイ
ド440mgを加え、70℃で18時間加熱した。冷却後、水20m
lを加え酢酸エチル30mlで２回抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄したのち溶媒を留去して得られた結晶をエ
タノールより再結晶して２−（４−イソプロポキシ−３
−ニトロフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカル
ボン酸エチル172mgを得た。これを常法により加水分解
して、得られた結晶を80％エタノール水溶液から再結晶
して、２−（４−イソプロポキシ−３−ニトロフェニ
ル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸135mgを
得た。（収率65％） m.p.211-213℃1 H−NMR（DMSO d−６）δ； 8.37（d,1H,J＝2.2Hz）， 8.16（dd,1H,J＝9.2Hz,J＝2.2Hz）， 7.49（d,1H,J＝9.2Hz）,4.93（m,1H,J＝6.1Hz）， 2.67（s,3H）,1.32（d,6H,J＝6.1Hz）． 以下同様にして次の化合物を製造した。
実施例32 ２−（４−シクロヘキシルメチルオキシ−３−ニトロ
フェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸
（収率59％） m.p.228-230℃1 H−NMR（DMSO d−６）δ； 8.45（d,1H,J＝2.3Hz）， 8.10（dd,1H,J＝8.9Hz,J＝2.3Hz）， 7.12（d,1H,J＝8.9Hz）,3.96（d,2H,J＝5.7Hz）， 2.79（s,3H）,0.90-2.15（m,11H）． 実施例33 ２−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−４−メ
チル−５−チアゾールカルボン酸。（収率59％） m.p.234-236℃1 H−NMR（DMSO d−６）δ； 8.39（d,1H,J＝2.2Hz）， 8.17（dd,1H,J＝8.8Hz,J＝2.2Hz）， 7.46（d,1H,J＝8.8Hz）,4.31（q,2H,J＝7.0Hz）， 2.67（s,3H）,1.38（t,3H,J＝7.0Hz）． 実施例34 ２−（４−イソブチルオキシ−３−ニトロフェニル）
−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸（収率42％） m.p.210-212℃1 H−NMR（CDCl3）δ； 8.45（d,1H,J＝2.2Hz）， 8.11（dd,1H,J＝8.8Hz,J＝2.2Hz）， 7.13（d,1H,J＝8.8Hz）,3.94（d,2H,J＝6.8Hz）， 2.80（s,3H）,2.00-2.35（m,1H）， 1.17（d,6H,J＝6.8Hz）． 実施例35 実施例31と同様にして４−クロロ−３−ニトロベンズ
アルデヒド3.4gから２−（４−クロロ−３−ニトロフェ
ニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチル
2.9gを得た。（収率48％）これを330mg取り、エタノー
ル5mlに溶かし無水炭酸カリウム200mgと２−メルカプト
プロパン80mgを加え80℃で２時間加熱した。反応後、エ
タノールを留去し、水20mlを加えて酢酸エチル30mlで２
回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち溶媒を
留去して得られた結晶をエタノールより再結晶して２−
（４−イソプロピルチオ−３−ニトロフェニル）−４−
メチル−５−チアゾールカルボン酸エチル213mgを得
た。これを常法により加水分解して、得られた結晶をエ
タノールから再結晶して、２−（４−イソプロピルチオ
−３−ニトロフェニル）−４−メチル−５−チアゾール
カルボン酸162mgを得た。（収率48％） m.p.233-235℃1 H−NMR（DMSO d−６）δ； 8.64（d,1H,J＝2.1Hz）， 8.03（dd,1H,J＝8.5Hz,J＝2.1Hz）， 7.44（d,1H,J＝8.5Hz）,3.59（m,1H,J＝6.6Hz）， 2.74（s,3H）,1.39（d,6H,J＝6.6Hz）． 実施例36 実施例35と同様にして２−（４−クロロ−３−ニトロ
フェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エ
チルからｐ−クロロチオフェノールを反応させて２−
（４−（ｐ−クロロフェニルチオ）−３−ニトロフェニ
ル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸を得た。
（収率65％） m.p.250℃（昇華）1 H−NMR（DMSO d−６）δ； 8.74（d,1H,J＝2.0Hz）， 8.08（dd,1H,J＝8.8Hz,J＝2.0Hz）， 7.66（s,4H）,7.00（d,1H,J＝8.8Hz）， 2.68（s,3H）． 実施例37 実施例35と同様にして得た２−（４−クロロ−３−ニ
トロフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン
酸エチルをジエチルアミン中で加熱したのち加水分解し
て２−（４−（N,N−ジエチルアミノ）−３−ニトロフ
ェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸を得
た。（収率56％） m.p.208-210℃1 H−NMR（DMSO d−６）δ； 8.24（d,1H,J＝2.2Hz）， 7.84（dd,1H,J＝8.9Hz,J＝2.2Hz）， 7.02（d,1H,J＝8.9Hz）,3.21（q,4H）， 2.66（s,3H）,1.10（t,6H）． 実施例38 実施例37と同様にして２−（４−クロロ−３−ニトロ
フェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エ
チルをピロリジン中で加熱したのち加水分解して２−
（４−モルホリノ−３−ニトロフェニル）−４−メチル
−５−チアゾールカルボン酸を得た。（収率57％） m.p.218-220℃1 H−NMR（DMSO d−６）δ； 8.26（d,1H,J＝2.2Hz）， 7.95（dd,1H,J＝9.0Hz,J＝2.2Hz）， 7.12（d,1H,J＝9.0Hz）,3.05-3.45（m,4H）， 2.65（s,3H）,1.70-2.30（m,4H）． 実施例31と同様にして実施例39から42までの化合物を
製造した。
実施例39 ２−（４−（２−エトキシエチルオキシ）−３−ニト
ロフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸
（収率73％）。
m.p.197-199℃（分解）1 H−NMR（DMSO−d6）δ； 8.45（d,1H,J＝2.4Hz）， 8.10（dd,1H,J＝8.8Hz,J＝2.4Hz）， 7.20（d,1H,J＝8.8Hz）,4.35（t,2H,J＝4.8Hz）， 3.86（t,2H,J＝4.8Hz）,3.63（q,2H,J＝7.0Hz）， 2.79（s,3H）,1.23（t,3H,J＝7.0Hz）． 実施例40 ２−（４−イソペンチルオキシ−３−ニトロフェニ
ル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸（収率68
％）。
m.p.217-219℃1 H−NMR（CDCl3）δ； 8.41（d,1H,J＝2.2Hz）， 8.09（dd,1H,J＝8.8Hz,J＝2.2Hz）， 7.13（d,1H,J＝8.8Hz）,4.20（t,2H,J＝6.4Hz）， 2.77（s,3H）,1.6-2.0（m,3H）， 0.98（d,6H,J＝5.9Hz）． 実施例41 ２−（４−ｎ−ヘキシルオキシ−３−ニトロフェニ
ル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸（収率62
％）。
m.p.194-195℃1 H−NMR（DMSO−d6）δ； 8.41（d,1H,J＝2.2Hz）， 8.19（dd,1H,J＝9.0Hz,J＝2.2Hz）， 7.47（d,1H,J＝9.0Hz）,4.24（t,2H,J＝6.2Hz）， 2.67（s,3H）,0.75-1.97（m,11H）． 実施例42 ２−（４−（２−エチルブチルオキシ）−３−ニトロ
フェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸
（収率59％）。
m.p.230-231℃1 H−NMR（DMSO−d6）δ； 8.41（d,1H,J＝2.0Hz）， 8.19（dd,1H,J＝8.8Hz,J＝2.0Hz）， 7.50（d,1H,J＝8.8Hz）,4.15（d,2H,J＝5.7Hz）， 2.68（s,3H）,1.1-1.9（m,5H）， 0.91（t,6H,J＝6.6Hz）． 実施例43 ４−クロロ−３−ニトロベンゾニトリル1.83gおよび
ネオペンチルアルコール1.06gをN,N−ジメチルホルムア
ミド10mlに溶かし、０℃に冷却したのち水素化ナトリウ
ム（60％in oil）480mgを徐々に加えた。30分後1N塩酸
を13ml加え、析出した結晶を濾取し、４−ネオペンチル
オキシ−３−ニトロベンゾニトリル2.12gを得た。これ
にチオアセトアミド1.2gを加え、塩酸で飽和したN,N−
ジメチルホルムアミド7ml中で80℃,1時間加熱した。反
応後30mlの水と2N水酸化ナトリウム18ml中で中和したの
ち、下層を分離して乾燥した。これをエタノール30mlに
溶かし、2.11gの２−クロロアセト酢酸エチルを加えて
５時間加熱還流した。冷却後析出した結晶を濾取し、さ
らにエタノールより再結晶して４−メチル−２−（４−
ネオペンチルオキシ−３−ニトロフェニル）−５−チア
ゾールカルボン酸エチル2.38gを得た（収率63％）。こ
れを常法により加水分解して、得られた結晶を80％エタ
ノール水溶液から再結晶して、４−メチル−２−（４−
ネオペンチルオキシ−３−ニトロフェニル）−４−メチ
ル−５−チアゾールカルボン酸1.98gを得た（収率90
％）。
m.p.242-245℃1 H−NMR（CDCl3）δ； 8.47（d,1H,J＝2.2Hz）， 8.15（dd,1H,J＝8.8Hz,J＝2.3Hz）， 7.12（d,1H,J＝8.8Hz）,3.80（s,2H）,2.80（s,3H）， 1.09（s,9H）． 実施例44 実施例37と同様にして、２−（４−クロロ−３−ニト
ロフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸
エチルをピペリジン中で反応させたのち、得られた４−
メチル−２−（３−ニトロ−４−ピペリジノフェニル）
−５−チアゾールカルボン酸エチルを常法により加水分
解して４−メチル−２−（３−ニトロ−４−ピペリジノ
フェニル）−５−チアゾールカルボン酸135mgを得た
（収率63％）。
m.p.249-251℃（分解）1 H−NMR（DMSO−d6）δ； 8.30（d,1H,J＝2.2Hz）， 8.01（dd,1H,J＝8.8Hz,J＝2.2Hz）， 7.31（d,1H,J＝8.8Hz）,3.0-3.3（m,4H）， 2.66（s,3H）,1.5-1.8（m,6H）． 実施例45 実施例37と同様にして２−（４−クロロ−３−ニトロ
フェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エ
チルをモルホリン中で反応させたのち、得られた４−メ
チル−２−（４−モルホリノ−３−ニトロフェニル）−
５−チアゾールカルボン酸エチルを常法により加水分解
して４−メチル−２−（４−モルホリノ−３−ニトロフ
ェニル）−５−チアゾールカルボン酸を得た（収率71
％）。
m.p.251-252℃1 H−NMR（DMSO−d6）δ； 8.35（d,1H,J＝2.2Hz）， 8.08（dd,1H,J＝8.8Hz,J＝2.2Hz）， 7.36（d,1H,J＝8.8Hz）,3.6-3.9（m,4H）， 3.0-3.3（m,4H）,2.67（s,3H）． 実施例46 実施例37と同様にして２−（４−クロロ−３−ニトロ
フェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エ
チルを１−メチルピペラジン中で反応させたのち得られ
た４−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジニル）
−３−ニトロフェニル）−５−チアゾールカルボン酸エ
チルを常法により加水分解して４−メチル−２−（４−
（４−メチルピペラジニル）−３−ニトロフェニル）−
５−チアゾールカルボン酸を得た（収率58％）。
m.p.218-220℃1 H−NMR（DMSO−d6）δ； 8.33（d,1H,J＝2.2Hz）， 8.05（dd,1H,J＝8.8Hz,J＝2.2Hz）， 7.37（d,1H,J＝8.8Hz）,2.9-3.4（m,4H）， 2.66（s,3H）,2.3-2.7（m,4H）,2.29（s,3H）． 実施例47 ２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４−メチ
ル−５−チアゾールカルボン酸エチル200mgをイソプロ
パノール5mlに懸濁し、室温下、水素化ナトリウム（60
％in oil）60mgを加えた。20時間後水20mlを加え、結晶
を濾取してエタノールより再結晶すると２−（４−イソ
プロポキシ−３−ニトロフェニル）−４−メチル−５−
チアゾールカルボン酸イソプロピルエステル165mgが得
られた（収率74％）。
m.p.91-92℃1 H−NMR（CDCl3）δ； 8.37（d,1H,J＝2.2Hz）， 8.07（dd,1H,J＝8.9Hz,J＝2.2Hz）， 7.15（d,1H,J＝8.9Hz）,5.1-5.4（m,1H）， 4.6-4.9（m,1H）,2.76（s,3H）,1.2-1.6（m,12H）． 実施例48 実施例47と同様にして２−（４−クロロ−３−ニトロ
フェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エ
チル200mgから２−（４−イソブチルオキシ−３−ニト
ロフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸
イソブチルエステル160mgが得られた（収率67％）。
m.p.112-113℃1 H−NMR（CDCl3）δ； 8.43（d,1H,J＝2.2Hz）， 8.10（dd,1H,J＝8.8Hz,J＝2.2Hz）， 7.11（d,1H,J＝8.8Hz）,4.09（d,2H,J＝6.6Hz）， 3.93（d,2H,J＝6.4Hz）,2.77（s,3H）， 1.9-2.4（m,2H）,0.9-2.2（m,12H）． 実施例49 （１）２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−
４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチル5.0gをエ
タノール120mlおよび酢酸エチル60mlに溶かし、濃塩酸2
mlおよび、10％パラジウム触媒500mgを加え、水素雰囲
気下室温で一昼夜攪拌した。反応後、メタノールおよび
水を加えて濾過し、濾液を濃縮した。得られた結晶を2N
塩酸25mlおよびアセトン25mlに懸濁し、これに亜硝酸ナ
トリウム1.2gを8mlの水に溶かした溶液を氷冷下で徐々
に滴下した。一方、塩化第一銅2.2gを2N塩酸15mlに懸濁
し、先のジアゾニウム塩溶液を氷冷下で徐々に加えた。
滴下終了したのち、反応液を60℃に加温し一時間後、水
100mlを加え、析出した結晶を濾取した。これをシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製すると4.4gの２−
（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル
−５−チアゾールカルボン酸エチルが得られた（収率91
％）。
（２）（１）で得られたフェノール誘導体300mgをN,N−
ジメチルホルムアミド5mlに懸濁し、無水炭酸カリウム6
90mgおよびエチルブロマイド550mgを加え、70℃で一昼
夜攪拌した。反応終了後、水にあけエーテルで抽出した
のち有機層を濃縮すると結晶性の生成物が得られた。こ
れを常法により加水分解したのち再結晶により精製する
と230mgの２−（３−クロロ−４−エトキシフェニル）
−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸が得られた
（収率71％）。
m.p.219-220℃1 H−NMR（DMSO−d6）δ； 7.96（d,1H,J＝2.4Hz）， 7.82（dd,1H,J＝8.6Hz,J＝2.4Hz）， 7.23（d,1H,J＝8.6Hz）,4.20（q,2H,J＝7.0Hz）， 2.66（s,3H）,1.40（t,3H,J＝7.0Hz）． 以下同様にして次の化合物を製造した。
実施例50 ２−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−
４−メチル−５−チアゾールカルボン酸（収率65％）。
m.p.199-200℃1 H−NMR（DMSO−d6）δ； 7.98（d,1H,J＝2.2Hz）， 7.86（dd,1H,J＝8.8Hz,J＝2.2Hz）， 7.26（d,1H,J＝8.8Hz）,4.78（q,1H,J＝6.2Hz）， 2.66（s,3H）,1.34（d,6H,J＝6.2Hz）． 実施例51 ２−（３−クロロ−４−イソブチルオキシフェニル）
−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸（収率58
％）。
m.p.182-183℃1 H−NMR（DMSO−d6）δ； 7.98（d,1H,J＝2.0Hz）， 7.87（dd,1H,J＝8.4Hz,J＝2.0Hz）， 7.23（d,1H,J＝8.4Hz）,3.92（q,2H,J＝6.4Hz）， 2.66（s,3H）,1.9-2.3（m,1H）， 1.03（d,6H,J＝6.6Hz）． 実施例52 ２−（３−クロロ−４−イソペンチルオキシフェニ
ル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸（収率67
％）。
m.p.165-166℃1 H−NMR（DMSO−d6）δ； 7.98（d,1H,J＝2.0Hz）， 7.88（dd,1H,J＝8.6Hz,J＝2.0Hz）， 7.26（d,1H,J＝8.6Hz）,4.17（t,2H,J＝6.4Hz）， 2.66（s,3H）,1.5-1.9（m,3H）， 0.96（d,6H,J＝5.9Hz）． 実施例53 ２−（３−クロロ−４−（２−エチルブチルオキシ）
フェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸
（収率62％）。
m.p.154-156℃1 H−NMR（DMSO−d6）δ； 7.97（d,1H,J＝2.0Hz）， 7.87（dd,1H,J＝8.6Hz,J＝2.0Hz）， 7.26（d,1H,J＝8.6Hz）,4.04（d,2H,J＝5.1Hz）， 2.66（s,3H）,1.3-1.8（m,5H）， 0.92（d,6H,J＝7.0Hz）． 実施例54 ２−（３−クロロ−４−ネオペンチルオキシフェニ
ル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸（収率49
％）。
m.p.218-220℃1 H−NMR（DMSO−d6）δ； 7.98（d,1H,J＝2.2Hz）， 7.87（dd,1H,J＝8.6Hz,J＝2.2Hz）， 7.21（d,1H,J＝8.6Hz）,3.79（s,2H）,2.66（s,3H）， 1.05（s,9H）． 実施例55 ２−（３−クロロ−４−（２−エトキシエチルオキ
シ）フェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン
酸（収率51％）。
m.p.147-148℃1 H−NMR（DMSO−d6）δ； 7.99（d,1H,J＝2.2Hz）， 7.88（dd,1H,J＝8.6Hz,J＝2.2Hz）， 7.27（d,1H,J＝8.6Hz）,4.2-4.4（m,2H）， 3.7-3.9（m,2H）,3.55（q,2H,J＝6.8Hz）， 2.66（s,3H）,1.14（t,3H,J＝6.8Hz）． 実施例56 ２−（３−クロロ−４−（２−モルホリノエチルオキ
シ）フェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン
酸（収率57％）。
m.p.207-209℃（分解）1 H−NMR（DMSO−d6）δ； 7.98（d,1H,J＝2.0Hz）， 7.87（dd,1H,J＝8.6Hz,J＝2.0Hz）， 7.27（d,1H,J＝8.6Hz）,4.27（t,2H,J＝5.6Hz）， 3.5-3.7（m,4H）,2.79（t,2H,J＝5.6Hz）， 2.66（s,3H）,2.4-2.7（m,4H）． 実施例57 ２−（３−クロロ−４−（２−ピペリジノエチルオキ
シ）フェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン
酸（収率49％）。
m.p.240-243℃1 H−NMR（DMSO−d6）δ； 7.94（d,1H,J＝2.0Hz）， 7.81（dd,1H,J＝8.6Hz,J＝2.0Hz）， 7.25（d,1H,J＝8.6Hz）,4.32（t,2H,J＝5.5Hz）， 2.94（t,2H,J＝5.5Hz）,2.66（s,3H）， 2.5-2.8（m,4H）,1.3-1.8（m,6H）． 実施例58 ２−（３−クロロ−４−（４−フルオロベンジルオキ
シ）フェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン
酸（収率63％）。
m.p.260-265℃（昇華）1 H−NMR（DMSO−d6）δ； 8.01（d,1H,J＝2.2Hz）， 7.90（dd,1H,J＝8.6Hz,J＝2. Hz）， 7.1-7.7（m,5H）,5.28（s,2H）,2.66（s,3H）． 実施例59 （１）実施例31と同様にして４−クロロ−３−ニトロベ
ンズアルデヒド5.0gより２−（４−クロロ−３−ニトロ
フェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エ
チル4.6gを得た（収率51％）。これを1.0gとり、モルホ
リン10ml中で２時間攪拌したのち水30mlを加え、結晶を
濾取した。この結晶をエタノールより再結晶して４−メ
チル−２−（４−モルホリノ−３−ニトロフェニル）−
５−チアゾールカルボン酸エチル1.02gを得た（収率89
％）。
（２）この４−メチル−２−（４−モルホリノ−３−ニ
トロフェニル）−５−チアゾールカルボン酸エチル1.0g
をエタノール80mlに懸濁し、10％パラジウム触媒200mg
を加え水素雰囲気下で攪拌した。７時間後、触媒を濾去
し、濾液を濃縮したのち得られた結晶生成物を5N塩酸10
mlおよびアセトン10mlに懸濁し、これに亜硝酸ナトリウ
ム180mgを少量ずつ加えた。一方、塩化第一銅340mgを2N
の塩酸5mlに懸濁し、これに先のジアゾニウム塩溶液を
氷冷下徐々に加えた。滴下終了後、60℃で30分間加熱し
たのち水を加えて析出した結晶を濾取した。これをシリ
カゲルクロマトグラフィーにより精製すると２−（３−
クロロ−４−モルホリノフェニル）−４−メチル−５−
チアゾールカルボン酸エチル520mgが得られた。これを
常法により加水分解して、アセトン−水より再結晶する
と２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−４−
メチル−５−チアゾールカルボン酸240mgが得られた
（収率27％）。
m.p.228-229℃（分解）1 H−NMR（CDCl3＋CD3OD）δ； 7.89（d,1H,J＝2.2Hz）， 7.72（dd,1H,J＝8.4Hz,J＝2.2Hz）， 7.05（d,1H,J＝8.4Hz）,3.7-3.9（m,4H）， 2.9-3.1（m,4H）,2.64（s,3H）． 以下同様にして次の化合物を製造した。
実施例60 ２−（３−クロロ−４−ピペリジノフェニル）−４−
メチル−５−チアゾールカルボン酸（収率19％）。
m.p.227-230℃（分解）1 H−NMR（DMSO−d6）δ； 7.94（d,1H,J＝2.0Hz）， 7.84（dd,1H,J＝8.1Hz,J＝2.0Hz）， 7.19（d,1H,J＝8.1Hz）,2.9-3.2（m,4H）， 2.66（s,3H）,1.5-1.8（m,6H）． 実施例61 ２−（３−クロロ−４−（４−クロロフェニルチオ）
フェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸
（収率32％）。
m.p.238-240℃1 H−NMR（DMSO−d6）δ； 8.05（d,1H,J＝1.8Hz）， 7.80（dd,1H,J＝8.4Hz,J＝1.8Hz）， 7.55（s,4H）,6.99（d,1H,J＝8.4Hz）,2.66（s,3H）． 実施例62 実施例61の製造中間体として得られた２−（３−クロ
ロ−４−（４−クロロフェニルチオ）フェニル）−４−
メチル−５−チアゾールカルボン酸エチル350mgを酢酸5
mlに懸濁し、30％過酸化水素水3mlを加え５時間攪拌し
た。反応後水を加えて析出した結晶を濾取し、シリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製したのち、常法により
加水分解すると２−（３−クロロ−４−（４′−クロロ
フェニルスルフィニル）フェニル）−４−メチル−５−
チアゾールカルボン酸85mgが得られた（収率26％）。
m.p.257-259℃1 H−NMR（DMSO−d6）δ； 8.0-8.4（m,3H）,7.70（q,4H,J＝8.8Hz）， 2.68（s,3H）． 実施例63 （１）２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−
４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチル5.0gをエ
タノール120mlおよび酢酸エチル60mlに溶かし、10％パ
ラジウム触媒500mgを加え、水素雰囲気下室温で一昼夜
攪拌した。反応後、クロロホルムを加えて濾過し、濾液
を濃縮した。得られた結晶を臭素水素酸2ml、水10mlお
よびアセトン25mlに懸濁し、これに亜硝酸ナトリウム1.
2gを8mlの水に溶かした溶液を氷冷下で徐々に滴下し
た。一方、臭化第一銅2.2gを臭化水素酸2mlおよび水10m
lに懸濁し、先のジアゾニウム塩溶液を氷冷下で徐々に
加えた。滴下終了したのち、反応液を60℃に加温し一時
間後、水100mlを加え、析出した結晶を濾取した。これ
をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると3.6g
の２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−４−
メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルが得られた
（収率65％）。
（２）（１）で得られたフェノール誘導体340mgをN,N−
ジメチルホルムアミド5mlに懸濁し、無水炭酸カリウム6
90mgおよびイソブチルブロマイド690mgを加え、70℃で
一昼夜攪拌した。反応終了後、水にあけエーテルで抽出
したのち有機層を濃縮すると結晶性の生成物が得られ
た。これを常法により加水分解したのち再結晶により精
製すると310mgの２−（３−ブロモ−４−イソブチルオ
キシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン
酸が得られた（収率78％）。
m.p.200-202℃1 H−NMR（DMSO−d6）δ； 8.18（d,1H,J＝2.2Hz）， 7.88（dd,1H,J＝8.6Hz,J＝2.2Hz）， 7.19（d,1H,J＝8.6Hz）,3.89（d,2H,J＝6.4Hz）， 2.66（s,3H）,2.0-2.3（m,1H）， 1.03（d,6H,J＝6.4Hz）． 以下同様にして次の化合物を製造した。
実施例64 ２−（３−ブロモ−４−（２−エトキシエチルオキ
シ）フェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン
酸（収率59％）。
m.p.163-164℃1 H−NMR（DMSO−d6）δ； 8.14（d,1H,J＝2.0Hz）， 7.91（dd,1H,J＝8.8Hz,J＝2.2Hz）， 7.23（d,1H,J＝8.8Hz）,4.2-4.4（m,2H）， 3.7-3.9（m,2H）,3.56（q,2H,J＝7.0Hz）， 2.66（s,3H）,1.14（t,3H,J＝6.8Hz）． 実施例65 ２−（３−ブロモ−４−（４−クロロフェニルチオ）
フェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸
（収率28％）。
m.p.232-234℃1 H−NMR（DMSO−d6）δ； 8.20（d,1H,J＝1.8Hz）， 7.83（dd,1H,J＝8.4Hz,J＝1.8Hz）， 7.56（s,3H）,6.93（d,1H,J＝8.4Hz）,2.66（s,3H）． 実施例66 ２−（３−ブロモ−４−ピペリジノフェニル）−４−
メチル−５−チアゾールカルボン酸（収率29％）。
m.p.221-224℃（分解）1 H−NMR（DMSO−d6）δ； 8.11（d,1H,J＝2.0Hz）， 7.87（dd,1H,J＝8.3Hz,J＝2.0Hz）， 7.17（d,1H,J＝8.3Hz）,2.8-3.2（m,4H）， 2.66（s,3H）,1.5-1.9（m,6H）． 実施例67 ２−（３−アミノ−４−イソブチルオキシフェニル）
−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチル330mg
を塩化メチレン15mlに溶かし、氷冷下ニトロニウムテト
ラフルオロボレート130mgを加え４時間反応させた。反
応液を濃縮後、300nmのUVランプを20時間照射したのち
シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると２−（３−
フルオロ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチ
ル−５−チアゾールカルボン酸エチル175mgが得られ
た。これを常法により加水分解したのちアセトン−水よ
り再結晶すると２−（３−フルオロ−４−イソブチルオ
キシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン
酸108mgが得られた（収率35％）。1 H−NMR（DMSO−d6）δ； 7.6-8.0（m,2H）,6.8-7.0（m,1H）， 3.83（d,2H,J＝6.4Hz）,2.70（s,3H）， 2.0-2.3（m,1H）,1.05（d,6H,J＝6.6Hz）． 実施例68 実施例31と同様にして、3,5−ジクロロ−４−ヒドロ
キシベンゾニトリル3.8gより２−（3,5−ジクロロ−４
−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾール
カルボン酸エチル3.2gが得られた（収率48％）。これを
330mgとり、N,N−ジメチルホルムアミド5mlに懸濁し、
無水炭酸カリウム700mgおよびイソプロピルブロマイド6
20mgを加え、70℃で一昼夜攪拌した。反応終了後、水に
あけエーテルで抽出したのち有機層を濃縮すると結晶性
の生成物が得られた。これを常法により加水分解したの
ち再結晶により精製すると250mgの２−（3,5−ジクロロ
−４−イソプロポキシフェニル）−４−メチル−５−チ
アゾールカルボン酸が得られた（収率67％）。
m.p.189-191℃1 H−NMR（DMSO−d6）δ； 8.03（s,2H）,4.66（q,1H,J＝6.2Hz）,2.67（s,3H）， 1.34（d,6H,J＝6.2Hz）． 以下同様にして次の化合物を製造した。
実施例69 ２−（3,5−ジクロロ−４−イソブチルオキシフェニ
ル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸（収率54
％）。
m.p.220-230℃（分解）1 H−NMR（DMSO−d6）δ； 8.01（s,2H）,3.83（d,2H,J＝6.2Hz）,2.67（s,3H）， 2.0-2.3（m,1H）,1.05（d,6H,J＝6.6Hz）． 実施例70 ２−（3,5−ジクロロ−４−（２−エチルブチルオキ
シ）フェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン
酸（収率69％）。
m.p.189-191℃（分解）1 H−NMR（DMSO−d6）δ； 8.00（s,2H）,3.95（d,2H,J＝6.2Hz）,2.67（s,3H）， 1.3-1.7（m,5H）,0.95（t,6H,J＝6.8Hz）． 実施例71 ２−（3,5−ジクロロ−４−イソペンチルオキシフェ
ニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸（収率
59％）。
m.p.193-194℃1 H−NMR（DMSO−d6）δ； 8.00（s,2H）,4.08（t,2H,J＝6.6Hz）,2.67（s,3H）， 1.5-2.0（m,3H）,0.95（d,6H,J＝6.2Hz）． 実施例72 ２−（3,5−ジクロロ−４−（２−モルホリノエチル
オキシ）フェニル）−４−メチル−５−チアゾールカル
ボン酸（収率58％）。
m.p.238-240℃（分解）1 H−NMR（DMSO−d6）δ； 8.00（s,2H）,4.21（t,2H,J＝5.7Hz）， 3.4-3.6（m,4H）,2.79（t,2H,J＝5.7Hz）， 2.67（s,3H）,2.4-2.6（m,4H）． 実施例73 （１）実施例31と同様にして４−シアノ安息香酸5.0gよ
り２−（４−カルボキシフェニル）−４−メチル−５−
チアゾールカルボン酸エチル3.46gを得た（収率35
％）。
（２）これを1.0gとり、ベンゼン20mlに懸濁し、チオニ
ルクロライド5mlを加え、80℃で４時間反応させた。こ
れを濃縮乾固したのち、再びベンゼン30mlに懸濁し、塩
化アルミニウム1.15gを加え60℃で１時間攪拌した。反
応後、氷水30gで分解したのち酢酸エチル50mlで２回抽
出し、有機層を飽和食塩水で洗浄したのち濃縮した。得
られた結晶をエタノールより再結晶して２−（４−ベン
ゾイルフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボ
ン酸エチル750mgを得た。これを常法により加水分解し
たのちエタノールより再結晶して、２−（４−ベンゾイ
ルフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸
585mgを得た（収率53％）。
m.p.217-218℃1 H−NMR（DMSO−d6）δ； 8.15（d,2H,J＝8.4Hz）,7.85（d,2H,J＝8.4Hz）， 7.45-7.90（m,5H）,2.71（s,3H）． 同様にして以下の化合物を製造した。
実施例74 ４−メチル−２−（４−（４−メチルベンゾイル）フ
ェニル）−５−チアゾールカルボン酸（収率21％）。
m.p.263-265℃1 H−NMR（CDCl3）δ； 8.14（d,2H,J＝8.6Hz）,7.82（d,2H,J＝8.6Hz）， 7.69（d,2H,J＝8.4Hz）,7.38（d,2H,J＝8.4Hz）， 2.71（s,3H）,2.43（s,3H）． 実施例75 ２−（４−（2,4−ジメチルベンゾイル）フェニル）
−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸（収率21
％）。
m.p.184-186℃1 H−NMR（CDCl3）δ； 8.07（d,2H,J＝8.6Hz）,7.80（d,2H,J＝8.6Hz）， 7.0-7.4（m,3H）,2.72（s,3H）,2.32（s,3H）， 2.20（s,3H）． 実施例76 ２−（４−イソプロポキシ−３−ニトロフェニル）−４
−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチル1.0gをエタ
ノール20mlおよび酢酸エチル20mlに溶かし、10％パラジ
ウム触媒100mgを加え、水素雰囲気下室温で一昼夜攪拌
した。反応後、触媒を濾去し、濾液を濃縮した。得られ
た結晶を濃塩酸4mlに溶解し、これに亜硝酸ナトリウム2
15mgを3mlの水に溶かした溶液を氷冷下で徐々に滴下
し、30分後飽和重曹水40mlで中和した。一方、シアン化
銅620mgおよびシアン化カリウム400mgを水10mlに懸濁
し、70℃で攪拌したのち氷冷した。これに先のジアゾニ
ウム塩溶液を氷冷下で徐々に加えた。滴下終了したの
ち、反応液を60℃に加温し一時間後、酢酸エチル100ml
で抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製すると400mgの２−
（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−４−メ
チル−５−チアゾールカルボン酸エチルが得られた（収
率42％）。
これをエタノール3mlおよびテトラヒドロフラン4mlに
溶解させたのち1N水酸化ナトリウム2mlを加え60℃で１
時間加水分解した。溶媒を留去したのち1N塩酸で中和
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた
固体をエタノールより再結晶すると295mgの２−（３−
シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−４−メチル−
５−チアゾールカルボン酸が得られた（収率80％）。
m.p.220-222℃1 H−NMR（DMSO−d6）δ； 8.24（d 1H J＝2.6Hz）8.19（dd 1H J＝9.0Hz J＝2.6H
z） 7.38（d 1H J＝9.0Hz）4.89（m 1H） 2.67（s 3H）1.38（d 6H J＝5.9Hz） 以下同様にして次の化合物を製造した。
実施例77 ２−（４−イソブチルオキシ−３−ニトロフェニル）
−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルより２
−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４
−メチル−５−チアゾールカルボン酸を得た（収率33
％）。
m.p.238-239℃（分解）1 H−NMR（CDCl3）δ； 8.21（d 1H J＝2.3Hz）8.11（dd 1H J＝8.9Hz J＝2.3H
z） 7.03（d 1H J＝8.9Hz）3.91（d 2H J＝6.6Hz） 2.80（s 3H）2.21（m 1H）1.10（d 6H J＝6.6Hz） 実施例78 ２−（４−ネオペンチルオキシ−３−ニトロフェニ
ル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルよ
り２−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェニ
ル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸を得た
（収率39％）。
m.p.221-236℃1 H−NMR（CDCl3）δ； 8.21（d 1H J＝2.3Hz）8.11（dd 1H J＝9.0Hz J＝2.3H
z） 7.02（d 1H J＝9.0Hz）3.77（s 2H） 2.80（s 3H）1.11（s 9H） 実施例79 ２−（４−イソペンチルオキシ−３−ニトロフェニ
ル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルよ
り２−（３−シアノ−４−イソペンチルオキシフェニ
ル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸を得た
（収率29％）。
m.p.232-234℃1 H−NMR（DMSO−d6）δ； 8.25（d 1H J＝2.0Hz）8.20（dd 1H J＝8.9Hz J＝2.0H
z） 7.37（d 1H J＝8.9Hz）4.25（t 2H J＝6.5Hz） 2.67（s 3H）1.6〜1.9（m 3H）0.98（d 6H J＝6.6Hz） 実施例80 ２−（４−（２−エトキシエチルオキシ）−３−ニト
ロフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸
エチルより２−（３−シアノ−４−（２−エトキシエチ
ルオキシ）フェニル）−４−メチル−５−チアゾールカ
ルボン酸を得た（収率23％）。
m.p.206-207℃1 H−NMR（DMSO−d6）δ； 8.25（d 1H J＝2.0Hz）8.20（dd 1H J＝8.9Hz J＝2.0H
z） 7.38（d 1H J＝8.9Hz）4.36（m 2H）3.78（m 2H） 3.56（q 2H J＝6.9Hz）2.67（s 3H）1.15（t 3H J＝6.9
Hz） 実施例81 ４−メチル−２−（４−モルホリノ−３−ニトロフェ
ニル）−５−チアゾールカルボン酸エチルより２−（３
−シアノ−４−モルホリノフェニル）−４−メチル−５
−チアゾールカルボン酸を得た（収率22％）。
m.p.252-255℃1 H−NMR（DMSO−d6）δ； 8.12（d 1H J＝2.0Hz）8.02（dd 1H J＝8.9Hz J＝2.0H
z） 6.96（d 1H J＝8.9Hz）3.84（m 4H）3.27（m 4H） 2.70（s 3H） 実施例82 ４−メチル−２−（３−ニトロ−４−ピペリジノフェ
ニル）−５−チアゾールカルボン酸エチルより２−（３
−シアノ−４−ピペリジノフェニル）−４−メチル−５
−チアゾールカルボン酸を得た（収率28％）。
m.p.230-232℃1 H−NMR（CDCl3）δ； 8.17（d 1H J＝2.3Hz）8.02（dd 1H J＝8.9Hz J＝2.3H
z） 7.03（d 1H J＝8.9Hz）3.29（m 4H） 2.73（s 3H）1.5〜1.8（m 6H） 実施例83 ２−（３−ブロモ−４−イソブチルオキシフェニル）
−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチル100m
g、ヨウ化銅95mgおよびトリフルオロ酢酸ナトリウム塩1
40mgをＮ−メチルピロリドン2mlに懸濁し、窒素雰囲気
下140℃で４時間加熱した。反応後、残渣から酢酸エチ
ルで抽出し、濃縮したのち得られた粗結晶をシリカゲル
クロマトグラフィにより精製すると２−（４−イソブチ
ルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−メ
チル−５−チアゾールカルボン酸エチル80mgが得られ
た。これを常法により加水分解したのちヘキサン−エー
テルより再結晶すると50mgの２−（４−イソブチルオキ
シ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−
５−チアゾールカルボン酸が得られた（収率56％）。
m.p.208-211℃1 H−NMR（CDCl3）δ； 8.21（d 1H J＝2.3Hz）8.09（dd 1H J＝8.7Hz J＝2.3H
z） 7.03（d 1H J＝8.9Hz）3.89（d 2H J＝6.0Hz） 2.80（s 3H）2.1〜2.3（m 1H）1.07（d 6H J＝6.6Hz） 実施例84 実施例83と同様にして２−（３−ブロモ−４−ネオペ
ンチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾール
カルボン酸エチルから４−メチル−２−（４−ネオペン
チルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５−
チアゾールカルボン酸が得られた（収率48％）。
m.p.203-204℃1 H−NMR（DMSO−d6）δ； 8.15（m 2H）7.33（d 1H J＝8.9Hz）3.84（s 2H） 2.67（s 3H）1.04（s 9H） 実施例85 ２−（３−ブロモ−４−ネオペンチルオキシフェニ
ル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチル12
0mg、ヨウ化銅100mgおよびヨウ化リチウム80mgをＮ−メ
チルピロリドン2mlに懸濁し、150℃で４時間加熱した。
反応後、残渣を酢酸エチルで抽出し、濃縮したのち得ら
れた粗結晶をシリカゲルクロマトグラフィにより精製す
ると２−（３−ヨード−４−ネオペンチルオキシフェニ
ル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチル95
mgが得られた。これを常法により加水分解したのちヘキ
サン−エーテルより再結晶すると63mgの２−（３−ヨー
ド−４−ネオペンチルオキシフェニル）−４−メチル−
５−チアゾールカルボン酸が得られた（収率58％）。
m.p.194-195℃1 H−NMR（DMSO−d6）δ； 8.42（d 1H J＝2.0Hz）7.90（d 1H J＝8.9Hz J＝2.0H
z） 6.80（d 1H J＝8.9Hz）3.71（s 2H） 2.79（s 3H）1.12（s 9H） 実施例86 ２−（４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル
−５−チアゾールカルボン酸エチル150mgを二塩化メチ
レン2mlに溶かし、氷冷下、四塩化チタン1.8mlを加え
た。15分後、α，α−ジクロロメチルメチルエーテル0.
8mlを滴下したのち、０℃で１時間攪拌し、さらに40℃
で一昼夜反応させた。反応混合物を氷水にあけて酢酸エ
チルで抽出し、濃縮したのち、得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィにより精製すると２−（３−（α，
α−ジクロロメチル）−４−イソブチルオキシフェニ
ル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチル60
mgが得られた。これを常法により加水分解したのちヘキ
サン−エーテルより再結晶すると45mgの２−（３−ホル
ミル−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−
５−チアゾールカルボン酸が得られた（収率22％）。
m.p.213-217℃1 H−NMR（CDCl3）δ； 10.53（s 1H）8.50（br.s 1H）8.36（s 1H）7.07（br.s
1H） 3.95（d 2H J＝5.6Hz）2.86（s 3H） 2.1〜2.2（m 1H）1.02（d 6H J＝6.6Hz） 実施例87〜110 以上の実施例に記載したいずれかの方法に従い、それ
ぞれ次の化合物を得た。
但し、実施例107〜110は参考例である。
薬理試験１（in vitro測定方法） （１）試験化合物の調製 試験化合物（表１記載の実施例No.の化合物）をジメ
チルスルホキサイドに溶解後、50mMリン酸緩衝液で希釈
し、所定濃度の水溶液を調製した。
（２）測定方法 キサンチンオキシダーゼ（バターミルク由来、Sigma
Chemical Company製）3mUを含有させたpH7.4のリン酸緩
衝液3ml中に、キサンチン45nmoleおよび種々の濃度に調
製した試験化合物を添加して37℃で反応させ、分光光度
計U-3200（日立製）を用いて、尿酸生成に基ずく292nm
におけるODの変化を経時的に測定し反応初速度を求め
た。阻害率は下記の式により求めた。
（１）で調製した試験化合物の各々について阻害率
（％）を求め、その値から、キサンチンオキシダーゼ
（XOD）阻害のIC50値を算出した。その結果を表１にま
とめた。
薬理試験２ 経口投与測定 １群６匹のICR系雄性マウス（７週齢前後）に、５％
アラビアゴム液に懸濁した試験化合物（表２記載の実施
例No.の化合物：投与量1mg/kg）を経口ゾンデを用いて
強制経口投与した。投与２時間後、エーテル麻酔下に開
胸して心臓採血し、常法により血清を分離した。血清尿
酸は尿酸測定キット（UA試薬；国際試薬）を用い、生化
学自動分析装置（Flexigem;Electro−Nucleonics,Inc
製）にて測定し、尿酸低下率を下記の式により求めた。
得られた結果を表２にまとめた。
薬理試験３ インターロイキン１産生阻害作用 BALB/cマウス（雄性、８週齢）に５％オイスターグリ
コーゲン溶液1mlを腹腔内に投与し、４日後に浸潤して
きた腹腔浸出細胞をプラスチックディッシュに２時間付
着させマクロファージ（１×106細胞）にLPS 1μg/mlを
作用させ24時間内に上清中に遊離するインターロイキン
１をELISA法により測定した。試験化合物（表２記載の
実施例No.の化合物）を10-6Ｍになるような濃度に調製
し、コントロールの産生量に対する抑制率で表した。そ
の結果を表３に示した。
薬理試験４ コラーゲン関節炎抑制作用 １群８匹のルイスラット（雄性、６週齢）を用い、ウ
シII型コラーゲンとフロイントの不完全アジュバントの
1:1エマルジョンを背部皮内に抗原量2mg/匹となるよう
に注入して関節炎を惹起した。実施例No.73の化合物を
５％アラビアゴム溶液に懸濁し、感作日より10及び50mg
/kgの２群で週５回経口投与した。一方、コントロール
にはアラビアゴム溶液のみを投与した。感作６週間後の
右足容積の増加率を測定し、腫脹度として表し、また、
血清の抗コラーゲン抗体価をELISA法により測定した。
結果を表４に示した。
表４から、本化合物は10,50mg/kg投与により足蹠腫脹
を用量依存的に抑制した（抑制率はそれぞれ44.1,54.4
％）。また、コラーゲン関節炎の発症に関与している血
清抗コラーゲン抗体価に対して本化合物は10,50mg/kg投
与群において抑制傾向を示した。以上から本化合物は抗
関節炎作用を有し、その作用メカニズムのひとつに抗コ
ラーゲン抗体が関与している可能性が示唆された。
製剤例１ １錠が次の組成からなる錠剤を製造した。
実施例31の化合物 50mg 乳糖 230mg じゃがいもデンプン 80mg ポリビニルピロリドン 11mgステアリン酸マグネシウム 5mg 376mg 上記実施例化合物、乳糖及びガャガイモデンプンを混
合し、これをポリビニルピロリドンの20％エタノール溶
液で均等に浸潤させ、20nmメッシュのふるいを通し、45
度で乾燥させ、かつ再び15nmメッシュを通した。こうし
て得られた顆粒をステアリン酸マグネシウムと混和して
錠剤に圧縮した。
製剤例２ 実施例31の化合物に代え実施例69の化合物を用いる以
外製剤例１と同様の操作を繰り返した。
〔産業上の利用可能性〕
本発明によれば、痛風又は高尿酸血症等の処置に有効
な２−アリールチアゾール誘導体又はそれらの医薬上許
容される塩を含んでなる医薬組成物が提供されるので、
例えば、医薬品製造業で本発明は利用されるであろう。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 277/22 Ｃ０７Ｄ 277/22 277/24 277/24 277/26 277/26 277/28 277/28 277/30 277/30 (72)発明者 土本 雅弘 東京都日野市東豊田３―６―６ マルコ ーコーポ101 (72)発明者 永田 郁雄 東京都日野市神明２―７―12 セントラ ルハイツ神明201 (72)発明者 長田 良雄 東京都日野市多摩平３―５―18 帝人武 蔵野寮 (72)発明者 小森谷 恵司 東京都八王子市打越町1532―117 (72)発明者 山口 久夫 東京都日野市旭が丘２―２―12 (56)参考文献 国際公開90／9381（ＷＯ，Ａ１)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】痛風又は高尿酸血症に有効量の下記式
    （Ｉ）で示される２−アリールチアゾール誘導体又はそ
    の医薬上許容される塩を含んでなる医薬組成物： （上式中、 Arは下記式（II）： （式中、R1,R2及びR3の少なくとも１つの基が、ハロゲ
    ン原子、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、式OR,S(O)n
    R、若しくはNRR′（ここで、ｎは０〜２の整数を表わ
    し、Ｒは無置換若しくは置換されたC1-10のアルキル
    基、アリール基、アラルキル基、アルキルカルボニル
    基、アリールカルボニル基若しくはアラルキルカルボニ
    ル基を表わし、Ｒ′は水素原子；又は無置換若しくは置
    換されたC1-10のアルキル基、アリール基、アラルキル
    基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、若
    しくはアラルキルカルボニル基を表わすか；又はＲと
    Ｒ′がそれらの結合する窒素原子と一緒になって無置換
    若しくは置換された５−７員の異項環を形成する基であ
    る）で示される基であり、残りの基が水素原子である
    か、又はCOR″（ここで、Ｒ″は無置換もしくは置換さ
    れたC1-10のアルキル基、アリール基若しくはアラルキ
    ル基；ヒドロキシ基；無置換若しくは置換されたC1-10
    のアルコキシ基、アリールオキシ基又はアラルキルオキ
    シ基；アミノ基；又は各々独立して無置換若しくは置換
    されたC1-10のアルキル（モノ若しくはジ置換）アミノ
    基、アリール（モノ若しくはジ置換）アミノ基又はアラ
    ルキル（モノ若しくはジ置換）アミノ基若しくは５−７
    員の環状のアミノ基である）で示される基である）で示
    される基を表わし； Ｘが水素原子；C1-4のアルキル基；カルボキシル基；C
    1-5のアルコキシカルボニル基；カルバモイル基；又はC
    1-4のアルキル（モノ若しくはジ置換）アミノカルボニ
    ル基であり；そして Ｙが水素原子又はC1-4のアルキル基を表わすが； R1,R2及びR3のいずれか１つの基がハロゲン原子、アル
    コキシ基、アルキルアミノ基又はニトロ基である場合に
    は、残りの２つの基の少なくとも１つは水素原子以外の
    基を表わし；R1,R2及びR3のいずれか１つの基がハロゲ
    ン原子であり、他の基の１つが水素原子である場合に
    は、残りの基がハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル
    アミノ基又はアシルアミノ基以外の基を表わし；更に
    R1,R2及びR3がアルコキシ基のみ又はアルコキシ基と水
    素原子のみを表わすことはなく；R1〜R3のすべての基が
    ハロゲン原子を表わすことはなく;XとＹとがそれぞれ独
    立に水素原子又はC1-4のアルキル基を表わすことはない
    ことを前提とする。）
  2. 【請求項２】前記式（Ｉ）のArが式（II）で示される基
    であって、R1,R2及びR3の少なくとも１つの基が、ハロ
    ゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、式OR,S
    (O)nR、又はNRR′（ここで、ｎは０〜２の整数を表わ
    し、Ｒは無置換若しくは置換されたC1-10のアルキル
    基、アリール基、アラルキル基、アルキルカルボニル
    基、アリールカルボニル基若しくはアラルキルカルボニ
    ル基を表わし、Ｒ′は水素原子；又は無置換若しくは置
    換されたC1-10のアルキル基、アリール基、アラルキル
    基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、若
    しくはアラルキルカルボニル基を表わすか；又はＲと
    Ｒ′がそれらの結合する窒素原子と一緒になって無置換
    若しくは置換された５−７員の異項環を形成する基であ
    る）で示される基であるか、又はCOR″（ここで、Ｒ″
    は無置換もしくは置換されたC1-10のアルキル基、アリ
    ール基若しくはアラルキル基；ヒドロキシ基；無置換若
    しくは置換されたC1-10のアルコキシ基、アリールオキ
    シ基又はアラルキルオキシ基；アミノ基；又は各々独立
    して無置換若しくは置換されたC1-10のアルキル（モノ
    若しくはジ置換）アミノ基、アリール（モノ若しくはジ
    置換）アミノ基又はアラルキル（モノ若しくはジ置換）
    アミノ基若しくは５−７員の環状のアミノ基である）で
    示される基である）で示される基を表わし； Ｘがカルボキシル基；C1-5のアルコキシカルボニル基；
    カルバモイル基；又はC1-4のアルキル（モノ若しくはジ
    置換）アミノカルボニル基である請求項１記載の医薬組
    成物。
  3. 【請求項３】下記式（Ｉ） 上式中、 Arが式（II）： この式中、R1,R2及びR3の少なくとも１つの基が、ハロ
    ゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、式OR,S
    (O)nR、若しくはNRR′（ここで、ｎは０〜２の整数を表
    わし、Ｒは無置換若しくは置換されたC1-10のアルキル
    基、アリール基、アラルキル基、アルキルカルボニル
    基、アリールカルボニル基若しくはアラルキルカルボニ
    ル基を表わし、Ｒ′は水素原子；又は無置換若しくは置
    換されたC1-10のアルキル基、アリール基、アラルキル
    基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、若
    しくはアラルキルカルボニル基を表わすか；又はＲと
    Ｒ′がそれらの結合する窒素原子と一緒になって無置換
    若しくは置換された５−７員の異項環を形成する基であ
    る）で示される基であり、残りの基が水素原子である
    か、又はCOR″（ここで、Ｒ″は無置換もしくは置換さ
    れたC1-10のアルキル基、アリール基若しくはアラルキ
    ル基；ヒドロキシ基；無置換若しくは置換されたC1-10
    のアルコキシ基、アリールオキシ基又はアラルキルオキ
    シ基；アミノ基；又は各々独立して無置換若しくは置換
    されたC1-10のアルキル（モノ若しくはジ置換）アミノ
    基、アリール（モノ若しくはジ置換）アミノ基又はアラ
    ルキル（モノ若しくはジ置換）アミノ基若しくは５−７
    員の環状のアミノ基である）で示される基である）で示
    される基を表わし； Ｘが水素原子；C1-4のアルキル基；カルボキシル基；C
    1-5のアルコキシカルボニル基；カルバモイル基；又はC
    1-4のアルキル（モノ若しくはジ置換）アミノカルボニ
    ル基であり；そして Ｙが水素原子又はC1-4のアルキル基を表わすが； R1,R2及びR3のいずれか１つの基がハロゲン原子、アル
    コキシ基、アルキルアミノ基又はニトロ基である場合に
    は、残りの２つの基の少なくとも１つは水素原子以外の
    基を表わし；R1,R2及びR3のいずれか１つの基がハロゲ
    ン原子であり、他の基の１つが水素原子である場合に
    は、残りの基がハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル
    アミノ基又はアシルアミノ基以外の基を表わし；更に
    R1,R2及びR3がアルコキシ基のみ又はアルコキシ基と水
    素原子のみを表わすことはなく；R1〜R3のすべての基が
    ハロゲン原子を表わすことはなく;XとＹとがそれぞれ独
    立に水素原子又はC1-4のアルキル基を表わすことはない
    ことを前提とする、２−アリールチアゾール誘導体及び
    それらの医薬上許容される塩。
  4. 【請求項４】前記式（Ｉ）のArが式（II）で示される基
    であって、R1がハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、又
    はホルミル基であり；R2がOR,S(O)nR又はNRR′（ここ
    で、ｎは０〜２の整数を表わし、Ｒは無置換若しくは置
    換されたC1-10のアルキル基、アリール基、アラルキル
    基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基若し
    くはアラルキルカルボニル基を表わし;R′は水素原子；
    又は無置換若しくは置換されたC1-10のアルキル基、ア
    リール基、アラルキル基、アルキルカルボニル基、アリ
    ールカルボニル基、若しくはアラルキルカルボニル基を
    表わすか；又はＲとＲ′がそれらの結合する窒素原子と
    一緒になって無置換若しくは置換された５−７員の異項
    環を形成する基である）で示される基であり、そしてR3
    が水素原子若しくはハロゲン原子である、請求項３記載
    の２−アリールチアゾール誘導体及びそれらの医薬上許
    容される塩。
  5. 【請求項５】Ｘがカルボキシル基；C1-5のアルコキシカ
    ルボニル基；カルバモイル基；又はC1-4のアルキル（モ
    ノ若しくはジ置換）アミノカルボニル基である、請求項
    ４記載の２−アリールチアゾール誘導体及びそれらの医
    薬上許容される塩。
  6. 【請求項６】前記式（Ｉ）のArが式（II）で示される基
    であって、R1がｍ−ニトロ基又はｍ−シアノ基であり、
    R2がOR,S(O)nR若しくはNRR′（ここで、ｎは０〜２の整
    数を表わし、Ｒは無置換若しくは置換されたC1-10のア
    ルキル基、アリール基、アラルキル基、アルキルカルボ
    ニル基、アリールカルボニル基若しくはアラルキルカル
    ボニル基を表わし、Ｒ′は水素原子；又は無置換若しく
    は置換されたC1-10のアルキル基、アリール基、アラル
    キル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル
    基、若しくはアラルキルカルボニル基を表わすか；又は
    ＲとＲ′がそれらの結合する窒素原子と一緒になって無
    置換若しくは置換された５−７員の異項環を形成する基
    である）で示される基であり、そしてR3が水素原子であ
    り； Ｘがカルボキシル基、C1-5のアルコキシカルボニル基、
    カルバモイル基又はC1-4のアルキル（モノ若しくはジ置
    換）アミノカルボニル基である請求項３記載の２−アリ
    ールチアゾール誘導体及びその医薬上許容される塩。
  7. 【請求項７】前記式（Ｉ）のArが式（II）で示される基
    であって、R1がｍ−ハロゲン原子であり、R2がOR,S(O)n
    R若しくはNRR′（ここで、ｎは０〜２の整数を表わし、
    Ｒは無置換若しくは置換されたC1-10のアルキル基、ア
    リール基、アラルキル基、アルキルカルボニル基、アリ
    ールカルボニル基、若しくはアラルキルカルボニル基を
    表わし、Ｒ′は水素原子；又は無置換若しくは置換され
    たC1-10のアルキル基、アリール基、アラルキル基、ア
    ルキルカルボニル基、アリールカルボニル基若しくはア
    ラルキルカルボニル基を表わすか；又はＲとＲ′がそれ
    らの結合する窒素原子と一緒になって無置換若しくは置
    換された５−７員の異項環を形成する基である）で示さ
    れる基であり、そしてR3が水素原子若しくはハロゲン原
    子である請求項３記載の２−アリールチアゾール誘導体
    及びその医薬上許容される塩。
  8. 【請求項８】前記式（Ｉ）のArが式（II）で示される基
    であって、R1がｍ−ハロゲン原子であり、R2がOR,S(O)n
    R若しくはNRR′（ここで、ｎは０〜２の整数を表わし、
    Ｒは無置換若しくは置換されたC1-10のアルキル基、ア
    リール基、アラルキル基、アルキルカルボニル基、アリ
    ールカルボニル基、若しくはアラルキルカルボニル基を
    表わし、Ｒ′は水素原子；又は無置換若しくは置換され
    たC1-10のアルキル基、アリール基、アラルキル基、ア
    ルキルカルボニル基、アリールカルボニル基若しくはア
    ラルキルカルボニル基を表わすか；又はＲとＲ′がそれ
    らの結合する窒素原子と一緒になって無置換若しくは置
    換された５−７員の異項環を形成する基である）で示さ
    れる基であり、そしてR3が水素原子若しくはハロゲン原
    子であり； Ｘがカルボキシル基、C1-5のアルコキシカルボニル基、
    カルバモイル基又はC1-4アルキル（モノ若しくはジ置
    換）アミノカルボニル基である、 請求項３記載の２−アリールチアゾール誘導体及びその
    医薬上許容される塩。
  9. 【請求項９】前記式（Ｉ）のArが式（II）で示される基
    であって、R1がCOR″（ここで、Ｒ″は無置換もしくは
    置換されたC1-10のアルキル基、アリール基若しくはア
    ラルキル基を表わす）で示される基であり； Ｘがカルボキシル基、C1-5のアルコキシカルボニル基、
    カルバモイル基又はC1-4のアルキル（モノ若しくはジ置
    換）アミノカルボニル基である、 請求項３記載の２−アリールチアゾール誘導体及びその
    医薬上許容される塩。
  10. 【請求項１０】下記式（Ｉ−ａ）で示され、 上式中、 R1-aがC2-8のアルコキシ基であって、R2-aがニトロ基で
    ある化合物； R1-aがモルホリノ、４−Ｎ−メチル−ピペラジン−１−
    イル又はピペリジノであって、R2-aがニトロ基である化
    合物； R1-aがモルホリノ、４−Ｎ−メチル−ピペラジン−１−
    イル又はピペリジノであって、R2-aがシアノ基である化
    合物； R1-aがC2-8のアルコキシ基であって、R2-aがシアノ基で
    ある化合物；ならびに R1-aが無置換又はメチル、クロロ若しくはメトキシ基の
    １個又は２個で置換されたベンゾイル基であり、R2-aが
    水素原子である化合物、からなる群より選ばれる請求項
    ３記載の２−アリールチアゾール誘導体及びそれらの医
    薬上許容される塩。
  11. 【請求項１１】下記式（１−ｂ）で示され、 上式中、 R1-bがORもしくはSRであって、ＲがC2-8のアルキル基で
    あるか、又はモルホリノ、４−Ｎ−メチル−ピペラジン
    −１−イル若しくはピペリジノであり；R2-bがニトロ
    基、又はシアノ基であり；そしてYbが水素原子又はメチ
    ル基である化合物；ならびに R1-bが、式 で示される基であって、R3-bが無置換若しくは置換され
    たフェニル基であり、R4-bが水素原子若しくはC1-3のア
    ルキル基であり；そしてYbが水素原子又はメチル基であ
    る化合物、から選ばれる請求項４記載の２−アリールチ
    アゾール誘導体及びそれらの医薬上許容される塩。
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