JP6230713B2 - アゾールベンゼン誘導体の結晶 - Google Patents

Description

本発明は、痛風、高尿酸血症、腫瘍崩壊症候群、尿路結石、高血圧症、脂質異常症、糖尿病、動脈硬化症や心不全等の心血管疾患、糖尿病性腎症等の腎疾患、慢性閉塞性肺疾患等の呼吸器疾患、炎症性腸疾患または自己免疫性疾患等、キサンチンオキシダーゼの関与する疾患の治療薬または予防薬として有用な、新規アゾールベンゼン誘導体の結晶に関する。

キサンチンオキシダーゼは核酸代謝においてヒポキサンチンからキサンチン、さらに尿酸への変換を触媒する酵素である。
キサンチンオキシダーゼの作用に対して、キサンチンオキシダーゼ阻害剤は尿酸合成を阻害することで血中尿酸値を低下させる。すなわち高尿酸血症およびこれに起因する各種疾患の治療に有効である。一方、高尿酸血症が持続して尿酸塩結晶が沈着した結果として起こる病態として、痛風と呼ばれる痛風関節炎、痛風結節がある。また、高尿酸血症は肥満、高血圧、脂質異常症および糖尿病などに関連した生活習慣病やメタボリックシンドロームの因子として重要視されており、最近では疫学調査により腎障害、尿路結石、心血管疾患の危険因子であることが明らかにされつつある（日本痛風・核酸代謝学会ガイドライン改訂委員会編，「高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン 第２版」，メディカルレビュー社，２０１０）。また、キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、その活性酸素種発生阻害活性により、活性酸素種が関与する疾患の治療への有用性、例えば、血管機能改善作用を通じた心血管疾患の治療への有用性、が期待されている（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２００６；１１４：２５０８−２５１６）。

臨床では、高尿酸血症の治療薬としてアロプリノール、フェブキソスタットが使用されているが、アロプリノールには、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、肝障害、腎機能障害等の副作用が報告されている（Ｎｉｐｐｏｎ Ｒｉｎｓｈｏ，２００３；６１，Ｓｕｐｐｕｌ．１：１９７−２０１）。

キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する化合物としては、例えば、２−フェニルチアゾール誘導体（特許文献１〜３）が報告されている。

一方、特許文献４および特許文献５には、中央にベンゼン環を有するジチアゾールカルボン酸誘導体が報告されている。また、特許文献６および特許文献７には、ビフェニルチアゾールカルボン酸誘導体が報告されている。

国際公開第９２／０９２７９号 特開２００２−１０５０６７号 国際公開第９６／３１２１１号 国際公開第２０１１／１３９８８６号 国際公開第２０１１／１０１８６７号 国際公開第２０１０／０１８４５８号 国際公開第２０１０／１２８１６３号

本発明の目的は、痛風、高尿酸血症、腫瘍崩壊症候群、尿路結石、高血圧症、脂質異常症、糖尿病、動脈硬化症や心不全等の心血管疾患、糖尿病性腎症等の腎疾患、慢性閉塞性肺疾患等の呼吸器疾患、炎症性腸疾患または自己免疫性疾患等、キサンチンオキシダーゼの関与する疾患の治療薬または予防薬として有用な、新規化合物の結晶を提供することである。

本発明者らは上記目的で鋭意研究した結果、２−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（以下、化合物（Ｉ）と表すこともある）は結晶化が可能であること、および少なくとも１種類の結晶多形体が存在することを見出した。

すなわち、本発明は、
［１］２−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸の結晶；
［２］Ａ晶である、［１］の結晶；
［３］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角２θ＝７．２°、１１．３°、１５．９°、１７．９°、２０．８°、２２．３°、２３．１°、２３．８°、２４．３°、および２８．６°に特徴的なピークを有する、［２］の結晶；
［４］粉末Ｘ線回折スペクトルが、図１に示すパターンを有する、［２］の結晶；
［５］熱重量測定・示差熱分析における発熱ピークが２３２℃である、［２］の結晶；
［６］［１］〜［５］のいずれかの結晶、および製薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物；
［７］［１］〜［５］のいずれかの結晶を有効成分として含有する、キサンチンオキシダーゼ阻害薬；および
［８］［１］〜［５］のいずれかの結晶を有効成分として含有する、痛風、高尿酸血症、腫瘍崩壊症候群、尿路結石、高血圧症、脂質異常症、糖尿病、心血管疾患、腎疾患、呼吸器疾患、炎症性腸疾患および自己免疫性疾患からなる群より選ばれる一つ以上の疾患の治療薬または予防薬；である。

本発明により、痛風、高尿酸血症、腫瘍崩壊症候群、尿路結石、高血圧症、脂質異常症、糖尿病、動脈硬化症や心不全等の心血管疾患、糖尿病性腎症等の腎疾患、慢性閉塞性肺疾患等の呼吸器疾患、炎症性腸疾患または自己免疫性疾患等、キサンチンオキシダーゼの関与する疾患の治療薬または予防薬として有用な、アゾールベンゼン誘導体の結晶が提供される。当該結晶は、医薬品製造用原体として用いることができる。

図１は、Ａ晶の粉末Ｘ線回折スペクトルである。

「キサンチンオキシダーゼ」は、一般に、ヒポキサンチンからキサンチン、さらに尿酸への酸化反応を触媒する酵素という広義と、同反応を触媒する酵素の１つであるオキシダーゼ型のキサンチンオキシドレダクターゼという狭義で用いられるが、本発明において、「キサンチンオキシダーゼ」とは、特に断りのない限り、ヒポキサンチンからキサンチン、さらに尿酸への酸化反応を触媒する酵素を総称する。この反応を担うキサンチンオキシドレダクターゼには、オキシダーゼ型とデヒドロゲナーゼ型の２つの型が存在するが、いずれの型も本発明のキサンチンオキシダーゼに含まれる。「キサンチンオキシダーゼ阻害活性」、「キサンチンオキシダーゼ阻害剤」等においても、特に断りのない限り、「キサンチンオキシダーゼ」は上記定義と同じ意味を有する。

本発明の結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトル及び／又は熱重量測定・示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）等によって特徴付けられる。本発明の結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）スペクトルは特徴的なパターンを示し、特異的な回折角２θの値を有する。また、本発明の結晶は、熱重量測定・示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）においても、それぞれに特徴的な熱挙動を示す。

本発明のＡ晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角２θ＝７．２°、１１．３°、１５．９°、１７．９°、２０．８°、２２．３°、２３．１°、２３．８°、２４．３°、および２８．６°に特徴的なピークを有する。また、本発明のＡ晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、図１に示すパターンを有する。熱重量測定・示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）において、２３２℃に発熱ピークを有する。Ａ晶は無水物晶である。

ここで「特徴的なピーク」とは各々の結晶多形の粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて主に認められるピーク及び固有のピークを意味する。本発明の回折角で特定される結晶には、上記の特徴的なピーク以外のピークを認めるものも含まれる。

粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角２θの位置および相対強度は測定条件によって多少変動しうるものであるため、２θがわずかに異なる場合であっても、適宜スペクトル全体のパターンを参照して結晶形の同一性は認定されるべきであり、かかる誤差の範囲の結晶も本発明に含まれる。２θの誤差としては、例えば、±０．５°、±０．２°が考えられる。すなわち、上記回折角で特定される結晶には、±０．５°ないし±０．２°の範囲で一致するものも含まれる。

熱重量測定・示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）において、「発熱ピーク」および「吸熱ピーク」とは、ピークの開始点の温度であり、外挿により求めた発熱および吸熱開始温度をいう。ＴＧ／ＤＴＡにおける吸熱および発熱ピークも測定条件によって多少変動しうる。誤差としては、例えば、±５℃、±２℃の範囲が考えられる。すなわち、上記ピークで特定される結晶は、±５℃ないし±２℃の範囲で一致するものも含まれる。

さらに、粉末Ｘ線回折スペクトル、ＴＧ／ＤＴＡいずれについても、結晶の標準品、例えば、本願実施例記載の方法により得られた各結晶の実測値と、本願記載の数値との差も、測定誤差として許容されうる。すなわち、かかる方法により算出された誤差範囲内で、回折角または吸熱および発熱ピークが一致する結晶も本発明の結晶に含まれる。

２−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸のＡ晶は、例えば、以下の方法で合成することができる。

化合物（Ａ−２）の合成

（式中、Ｙ^１およびＹ^２は脱離基を表す。）

Ｙ^１およびＹ^２で示される脱離基としてはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本反応は、化合物（Ａ−１）における脱離基Ｙ^２に塩基存在下で、ネオペンチルアルコールを反応させることにより化合物（Ａ−２）を合成する方法である。用いる塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、トリエチルアミン、ピリジン、４−アミノピリジン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機アミンが用いられる。本反応は、０℃〜１４０℃下で、反応に不活性な溶媒中、化合物（Ａ−１）に対して等量、あるいは小過剰の塩基と、等量あるいは過剰量のネオペンチルアルコールを反応させた後に、化合物（Ａ−１）を加え、通常０．５〜１６時間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。

化合物（Ａ−４）の合成

（式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を表す。）

本合成法は、化合物（Ａ−２）と（Ａ−３）とをカップリングさせることにより、化合物（Ａ−４）を合成する方法である。Ｙ^１で示される脱離基としてはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本反応は化合物（Ａ−２）と（Ａ−３）を等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、塩基および遷移金属触媒存在下、場合により配位子、カルボン酸および銅（Ｉ価またはＩＩ価）塩を加えて、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等、炭素数１〜６のアルコキシドの金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩）、炭素数１〜６のアルキルアニオンの金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩）、テトラ（炭素数１〜４のアルキル）アンモニウム塩（フッ化塩、塩化塩、臭化塩）、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロオクタン、又はイミダゾール等が挙げられる。遷移金属触媒としては、銅、パラジウム、コバルト、鉄、ロジウム、ルテニウム、及びイリジウム等が挙げられる。配位子としては、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィン、トリ（シクロヘキシル）ホスフィン、ｔ−ブチルジシクロヘキシルホスフィン、ジ（ｔ−ブチル）シクロヘキシルホスフィン、又はジ（ｔ−ブチル）メチルホスフィン等が挙げられる。銅（Ｉ価またはＩＩ価）塩としては、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）、フッ化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）及びこれらの水和物、ならびにこれらの混合物等が挙げられる。カルボン酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ｎ−ブチル酸、イソブチル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、ピバル酸、及びトリフルオロ酢酸等が挙げられる。

化合物（Ａ−５）の合成

（式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を表す。）

本合成法は、化合物（Ａ−４）のニトロ基を還元することにより、化合物（Ａ−５）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ａ−４）を、反応に不活性な溶媒中、遷移金属触媒存在下、水素ガス雰囲気下、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチルまたはこれらの混合溶媒等が挙げられる。遷移金属触媒としては、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム、パラジウムブラック、白金−炭素、ラネーニッケル等が好ましい。

化合物（Ａ−６）：２−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸のアルキルエステルの合成

（式中、ＲおよびＲ^１は、独立して、炭素数１〜６のアルキル基を表す。）

本合成法は、化合物（Ａ−５）とオルトギ酸エステルとアジド化合物を反応させてテトラゾール環を合成する方法である。本反応は、化合物（Ａ−５）、オルトギ酸エステルとアジド化合物を等量、あるいはいずれかを過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、酸存在下、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。オルトギ酸エステルとしては、オルトギ酸トリメチル及びオルトギ酸トリエチル等が挙げられる。また、アジド化合物としては、ナトリウムアジド、トリメチルシリルアジド等が挙げられる。用いる酸としてはギ酸、酢酸等の有機酸、塩酸、硫酸等の無機酸、インジウムトリフラート、イッテリビウムトリフラート、亜鉛トリフラート、トリクロロインジウム等のルイス酸が挙げられる。これらの反応に用いられる溶媒としては特に限定はされないが、例えば、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、酢酸等の酸を溶媒として用いてもよい。

化合物（Ｉ）：２−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸のＡ晶の合成

（式中、Ｒは、炭素数１〜６のアルキル基を表す。）

化合物（Ｉ）のＡ晶は、化合物（Ａ−７）を溶媒に懸濁し、塩基の水溶液を添加して加水分解する工程、および反応物を中和する工程を含む方法により製造することができる。また、前記方法において、中和物に水を添加する工程、次いで反応溶液を撹拌する工程を含むことができる。化合物（Ａ−７）を懸濁する溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、エーテル類もしくはアルコール類、水またはこれらの混合溶媒である。

化合物（Ａ−７）において、Ｒは、炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、エチル基がより好ましい。ここで、アルキル基とは、直鎖または分岐鎖の脂肪族飽和炭化水素基をいう。炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基等を具体例として挙げることができる。

化合物（Ａ−７）から化合物（Ｉ）への加水分解反応は、化合物（Ａ−７）を上記溶媒（例えば、化合物（Ａ−７）の１５倍量）に懸濁させた後、化合物（Ａ−７）に等量、あるいは小過剰の塩基を反応させることで進行する。好ましい塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムを挙げることができる。本反応は０℃から１００℃で進行するが、好ましくは２０−３０℃である。加水分解反応後、使用した塩基と等量、あるいは小過剰の酸を反応させることで中和する。好ましい酸としては、塩酸を挙げることができる。中和反応は０℃から１００℃で進行するが、好ましくは０−３０℃である。

次いで、中和させた反応物に水（例えば、化合物（Ａ−７）の５倍量）を加え、１時間撹拌した後、析出物を濾取、乾燥して結晶を得る。溶媒量、水の添加量、撹拌条件、濾別までの時間は特に限定されないが、それらの条件が結晶の収率、化学純度、粒子径、粒度分布などに影響することがあるので、目的に応じて組み合わせて設定することが好ましい。濾取は通常の方法、例えば自然濾過、加圧濾過、減圧濾過、または遠心分離を用いることができる。乾燥は通常の方法、例えば自然乾燥、減圧乾燥、加熱乾燥、減圧加熱乾燥を用いることができる。上記反応の中間体化合物は、合成過程において、必要であれば、再結晶、再沈殿又は種々のクロマトグラフィー法などの常法により精製することができる。

本発明の結晶は、特徴的な粉末Ｘ線回折スペクトルや熱重量測定・示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）によって識別できるが、他の結晶形が存在する場合、その混入率という点について言及するものではない。特定の結晶を単独で得る場合、少なくとも、これらの測定方法によって検出できない程度の混入であれば許容される。また、医薬として特定の結晶を原体として使用する場合、他結晶の含有を許容しない趣旨でもない。

本発明の結晶は、医薬の有効成分として用いることができる。また、他の結晶形が存在する場合、単独の結晶のみならず、２種以上の混合物で用いることができる。

本発明において、２−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸の結晶を得ることにより、結晶でないものに比べ、製造時の取り扱いや再現性、安定性、また、保存安定性などが有利となる。

本発明の結晶と、医薬上許容される担体を用いて医薬組成物とすることができる。
本発明の結晶を含有する製剤は、通常製剤化に用いられる添加剤を用いて調製される。それら添加剤としては、固形製剤の場合、乳糖、白糖、ブドウ糖、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及びリン酸水素カルシウム等の賦形剤；結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びポリビニルピロリドン等の結合剤；デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、及びカルボキシメチルスターチナトリム等の崩壊剤；タルク、及びステアリン酸類等の滑沢剤；ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及びエチルセルロース等のコーティング剤；着色剤；半固形製剤の場合、白色ワセリン等の基剤、液状製剤の場合、エタノール等の溶剤、エタノール等の溶解補助剤、パラオキシ安息香酸エステル類等の保存剤、ブドウ糖等の等張化剤、クエン酸類等の緩衝剤、Ｌ−アスコルビン酸等の抗酸化剤、ＥＤＴＡ等のキレート剤、及びポリソルベート８０等の懸濁化剤・乳化剤、等を挙げることができる。

本発明の結晶は、固形製剤、半固形製剤、及び液状製剤等のいずれの剤形、経口剤及び非経口剤（注射剤、経皮剤、点眼剤、坐剤、経鼻剤、および吸入剤等）のいずれの適用製剤であっても使用することができる。

本発明の結晶を有効成分として含有する医薬組成物は、キサンチンオキシダーゼ阻害薬、もしくは痛風、高尿酸血症、腫瘍崩壊症候群、尿路結石、高血圧症、脂質異常症、糖尿病、動脈硬化症や心不全等の心血管疾患、糖尿病性腎症等の腎疾患、慢性閉塞性肺疾患等の呼吸器疾患、炎症性腸疾患または自己免疫性疾患等、キサンチンオキシダーゼの関与する疾患の治療薬または予防薬として用いることができる。ここで、「予防」とは、未だ罹患または発症をしていない個体において、罹患または発症を未然に防ぐことであり、「治療」とは既に罹患または発症した個体において、疾患や症状を治癒、抑制または改善させることをいう。

［測定方法］
本発明の結晶の粉末Ｘ線回折は、以下の条件で測定した。
装置：ブルカー・エイエックスエス製Ｄ８ ＤＩＳＣＯＶＥＲ Ｗｉｔｈ ＧＡＤＤＳ ＣＳ
線源：Ｃｕ・Ｋα，波長：１．５４１８３８（１０^−１０ｍ）、４０ｋｖ−４０ｍＡ、入射側平板グラファイトモノクロメータ、コリメータφ３００μｍ、２次元ＰＳＰＣ検出器、スキャン３〜４０°
本発明の結晶の熱重量測定・示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）は、以下の条件で測定した。
装置：リガク製ＴＧ８１２０
昇温速度：毎分１０℃、雰囲気：窒素、サンプルパン：アルミニウム、リファレンス：アルミナ、サンプリング：１．０秒、測定温度範囲：２５〜３００℃
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６またはＣＤＣｌ_３）を測定したものについては、その化学シフト（δ：ｐｐｍ）およびカップリング定数（Ｊ：Ｈｚ）を示す。以下の略号はそれぞれ次のものを表す。
装置：ＪＥＯＬ製ＪＭＴＣ−４００／５４／ＳＳ
ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ＝ｑｕａｒｔｅｔ、ｂｒｓ＝ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔ、ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ

［参考例１］
エチル ２−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートの製造
（１）ネオペンチルアルコール１．０６ｇをトルエン４０．０ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、０℃に冷却させた後、ｔ−ブトキシカリウム１．３５ｇを加えて、０℃で３０分間撹拌させた。次に０℃にて、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン２．２０ｇを加えた後に、室温まで昇温させて、室温にて２時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、４−ブロモ−１−（２，２−ジメチルプロポキシ）−２−ニトロベンゼン３．１２ｇを得た。
（２）４−ブロモ−１−（２，２−ジメチルプロポキシ）−２−ニトロベンゼン４．１８ｇに炭酸水素化カリウム３．０４ｇ、塩化パラジウム（ＩＩ）６３ｍｇ、臭化銅（Ｉ）２９７ｍｇを加え、トルエン４５ｍＬに懸濁させた。その後にエチル ４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート２．９７ｇ、イソ酪酸１３３μＬ及びジ−ｔ−ブチルシクロヘキシルホスフィン３３３μＬを加えて、窒素雰囲気下、１２０℃で１４時間加熱した。反応混合液をセライトろ過して不溶物を取り除き、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮した後に常法により精製し、エチル ２−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−ニトロフェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート５．１３ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．０８（９Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７７（３Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
（３）エチル ２−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−ニトロフェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート５．１３ｇｇをエタノール５０ｍＬに懸濁させ、パラジウム／炭素（１０％ｗｔ）５００ｍｇを加えた後に、水素雰囲気下、５０℃で２０時間撹拌した。反応混合液をろ過し、ろ液を減圧濃縮することで、エチル ２−［３−アミノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート４．６６ｇを得た。
（４）エチル ２−［３−アミノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート２．５８ｇを酢酸３０ｍＬに懸濁させた後、アジ化ナトリウム９６２ｍｇ、オルトギ酸トリエチル２．１９ｇを加え、窒素雰囲気下、７０℃で２時間加熱した。室温まで冷却させた後に反応混合液に水２０ｍＬを加え、常法により精製し、エチル ２−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート２．７８ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．００（９Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７８（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｓ）

［実施例１］
２−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸のＡ晶の製造
エチル ２−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート２．５８ｇをテトラヒドロフラン／メタノール＝１／１の混合溶液３０．０Ｌに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液６．５０ｍＬを加えて、２０−３０℃で３時間撹拌した。２０−３０℃で撹拌しながら反応混合液に２Ｍ塩酸６．５０ｍＬをゆっくりと加え、さらに水１７．０ｍＬをゆっくりと加えた。反応溶液を２０−３０℃で１時間撹拌した後、結晶を濾取した。得られた結晶を、メタノール／水＝１／１の混合溶媒７．０ｍＬおよび水７．０ｍＬで洗浄した。結晶を５０℃で減圧乾燥し、２−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸の結晶２．２５ｇを得た。得られた結晶のＸＲＤを図１に示す。回折角２θ＝７．２°、１１．３°、１５．９°、１７．９°、２０．８°、２２．３°、２３．１°、２３．８°、２４．３°、および２８．６°にピークが観測された。また、熱重量測定・示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）における発熱ピークは、２３２℃であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８３（９Ｈ，ｓ），２．６６（３Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．７８（１Ｈ，ｓ），１３．４０（１Ｈ，ｓ）

［参考例２］
２−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸の製造
エチル ２−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート３０７ｍｇをテトラヒドロフラン／メタノール＝１／１の混合溶液８．０ｍＬに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍＬを加えて、室温で３時間撹拌した。反応混合液に２Ｍ塩酸１．０ｍＬを加えて撹拌した後に、水６．０ｍＬを加え、常法により精製し、２−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸２４４ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．８３（９Ｈ，ｓ），２．６６（３Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．７８（１Ｈ，ｓ），１３．４０（１Ｈ，ｓ）

［参考例３］
キサンチンオキシダーゼ阻害活性の測定
（１）試験化合物の調製
２−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸をＤＭＳＯ（シグマ社製）に２０ｍＭの濃度になるように溶解した後、使用時の目的の濃度に調製して用いた。
（２）測定方法
２−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸のキサンチンオキシダーゼ阻害活性評価を文献記載の方法（Ｍｅｔｈｏｄ Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ，１，５２１−５２２，１９７４）を一部改変して実施した。本評価は、オキシダーゼ型のキサンチンオキシドレダクターゼ活性の測定により行われた。すなわち、あらかじめ２０ｍＭ水酸化ナトリウム溶液にて１０ｍＭに調製したキサンチン（シグマ社製）溶液を１００ｍＭリン酸緩衝液を用いて３０μＭに調製し、９６穴プレートに７５μＬ／穴ずつ加えた。最終濃度の１００倍になるようにＤＭＳＯにて希釈した試験化合物を１．５μＬ／穴ずつ添加し、ミキシング後にマイクロプレートリーダーＳＰＥＣＴＲＡ ｍａｘ Ｐｌｕｓ３８４（モレキュラーデバイス社製）にて２９０ｎｍの吸光度を測定した。続けてオキシダーゼ型キサンチンオキシドレダクターゼ（バターミルク由来、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社製）を１００ｍＭリン酸緩衝液を用いて３０．６ｍＵ／ｍＬに調製し、７３．５μＬ／穴ずつ加えた。ミキシング後速やかに２９０ｎｍにおける吸光度変化を５分間測定した。試験化合物溶液の代わりにＤＭＳＯを添加したときの酵素活性を１００％として試験化合物の阻害率を計算し、用量応答曲線にフィットさせてオキシダーゼ型キサンチンオキシドレダクターゼに対する５０％阻害濃度を計算した。
２−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸は、１．０ｎＭ≦ＩＣ_５０＜５．０ｎＭのキサンチンオキシダーゼ阻害活性を示した。

［参考例４］
血中尿酸低下作用（正常ラット）
２−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸の血中尿酸低下作用を確認した。８〜９週齢のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雄性ラット（日本チャールス・リバー株式会社）に０．５％メチルセルロース液に懸濁した試験化合物を経口ゾンデを用いて強制投与した。投与後２時間に尾静脈より採血した後、血漿を分離した。血中尿酸値は尿酸測定キット（ＬタイプワコーＵＡ・Ｆ：和光純薬工業）を用いて、ウリカーゼ法にて吸光度計を用いて測定し、尿酸低下率を下式により求めた。
尿酸低下率（％）＝（対照動物の尿酸値−試験化合物投与動物の尿酸値）ｘ１００／対照動物の尿酸値
２−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸は、１０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、いずれの用量においても尿酸低下率５０％以上を示した。
この結果から、２−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸が強力な血中尿酸低下効果を有することが示された。

［参考例５］
血中尿酸低下作用の持続性（正常ラット）
２−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸を、参考例４と同じ方法でＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雄性ラットに投与した。投与後２４時間に尾静脈より採血した後、血漿を分離した。血中尿酸値は尿酸測定キット（ＬタイプワコーＵＡ・Ｆ：和光純薬工業）を用いて、ウリカーゼ法にて吸光度計を用いて測定し、尿酸低下率を下式により求めた。
尿酸低下率（％）＝（対照動物の尿酸値−試験化合物投与動物の尿酸値）ｘ１００／対照動物の尿酸値
２−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸は、投与後２４時間において、１０ｍｇ／ｋｇの用量で尿酸低下率５０％以上を示し、３ｍｇ／ｋｇの用量で尿酸低下率４０％以上を示した。
この結果から、２−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸が長時間にわたる持続的な血中尿酸低下効果を有することが示された。

［参考例６］
血中尿酸低下作用（ビーグル犬）
２−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸について、ビーグル犬における血中尿酸低下作用を確認した。ビーグル犬（北山ラベス）に０．５％メチルセルロース液に懸濁した試験化合物を強制経口投与した。投与後８時間に橈側皮静脈より採血した後、血漿を分離した。血中尿酸値はＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて測定し、尿酸低下率を下式により求めた。
尿酸低下率（％）
＝（対照動物の尿酸値−試験化合物投与動物の尿酸値）ｘ１００／対照動物の尿酸値
２−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸は、１０ｍｇ／ｋｇの用量において、投与後８時間において、尿酸低下率８０％以上を示した。
この結果から本発明の化合物がイヌにおいて強力な血中尿酸低下効果を有することが示された。

［参考例７］
組織および血漿におけるキサンチンオキシダーゼ阻害活性の持続性
本発明の「キサンチンオキシダーゼ」について、本実施例に限り、オキシダーゼ型のキサンチンオキシドレダクターゼが担う酸化反応触媒活性と、オキシダーゼ型とデヒドロゲナーゼ型両方のキサンチンオキシドレダクターゼが担う酸化反応触媒活性とを区別するために、前者を「ＸＯ活性」、後者を「ＸＯＲ活性」と称する。「組織ＸＯ活性」、「血漿ＸＯ活性」、「組織ＸＯ阻害活性」、「組織ＸＯＲ阻害活性」等についても、「ＸＯ活性」および「ＸＯＲ活性」は同じ意味を有する。「組織」には、肝臓、腎臓、脂肪組織、腸、血管が含まれる。なお、本試験における同一サンプルにおけるＸＯＲ活性阻害率とＸＯ活性阻害率は同程度の数値となるものと考えられている。

２−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸について、組織ＸＯ活性、組織ＸＯＲ活性および血漿ＸＯ活性を確認した。７〜９週齢のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雄性ラット（日本チャールス・リバー株式会社）に０．５％メチルセルロース液に懸濁した試験化合物を経口ゾンデを用いて強制投与した。投与後２４時間または２７時間後に腹大動脈からの採血および組織の採材を行った。得られた血液は遠心分離し、血漿を採取した。

組織ＸＯ活性、組織ＸＯＲ活性および血漿ＸＯ活性は、ｐｔｅｒｉｎがそれぞれの型のキサンチンオキシドレダクターゼにより酸化され蛍光物質であるｉｓｏｘａｎｔｈｏｐｔｅｒｉｎが生成される反応を用いて測定した。組織を各組織濃度が肝臓：２５ｍｇ／ｍＬ、腎臓：２５ｍｇ／ｍＬ、脂肪：５ｍｇ／ｍＬ、腸：５ｍｇ／ｍＬ、血管：３０ｍｇ／ｍＬとなるように、１ｍＭＥＤＴＡおよびプロテアーゼ阻害剤を含んだｐＨ７．４のリン酸カリウム溶液でホモジナイズし、４℃、１２０００ｒｐｍで１５分遠心した。ＸＯ活性の測定時は組織ホモジネートの上清または血漿を５０μＭ ｐｔｅｒｉｎを含んだ溶液と混合し３７℃で反応させた。ＸＯＲ活性の測定時は、組織ホモジネートの上清を５０μＭ ｐｔｅｒｉｎおよび５０μＭ Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅを含んだ溶液と混合し３７℃で反応させた。コントロールとしてオキシダーゼ型キサンチンオキシドレダクターゼ（バターミルク由来、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社製）と５０μＭ ｐｔｅｒｉｎを含んだ溶液を同様の方法で反応させた。生成されたｉｓｏｘａｎｔｈｏｐｔｅｒｉｎの蛍光強度を測定し、コントロールの酵素活性およびタンパク濃度で補正しＸＯまたはＸＯＲ活性として算出した。
ＸＯ阻害活性およびＸＯＲ阻害活性は下式により求めた。
ＸＯ阻害活性（％）＝（対照動物のＸＯ活性またはＸＯＲ活性−試験化合物投与動物のＸＯ活性またはＸＯＲ活性）ｘ１００／対照動物のＸＯ活性またはＸＯＲ活性
投与約２７時間後の組織および血漿ＸＯ阻害活性を次の表に示す。

２−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸は、１０ｍｇ／ｋｇの用量において、投与後２７時間の肝臓のＸＯ活性を対照動物と比較して８０％以上阻害し、投与後２７時間の腎臓のＸＯ活性を対照動物と比較して７０％以上阻害し、投与後２７時間の血漿のＸＯ活性を対照動物と比較して４０％以上阻害した。

２−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸は、１ｍｇ／ｋｇの用量において、投与後２７時間の肝臓のＸＯ活性を対照動物と比較して８０％以上阻害し、投与後２７時間の腎臓のＸＯ活性を対照動物と比較して６０％以上阻害し、投与後２７時間の血漿のＸＯ活性を対照動物と比較して２５％以上阻害した。
また、投与２４時間後の組織ＸＯＲ阻害活性を次の表に示す。

２−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸は１０ｍｇ／ｋｇの用量において、投与後２４時間の肝臓のＸＯＲ活性を対照動物と比較して８０％以上阻害し、投与後２４時間の血管のＸＯＲ活性を対照動物と比較して５０％以上阻害した。
また、１ｍｇ／ｋｇの用量において、投与後２４時間の肝臓のＸＯＲ活性を対照動物と比較して８０％以上阻害し、投与後２４時間の血管ＸＯＲ活性を対照動物と比較して３０％以上阻害した。
以上の結果から、本発明の化合物が各組織において長時間にわたる持続的なＸＯ活性、ＸＯＲ活性阻害作用を有することが示された。

本発明の２−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸の結晶は、医薬品として用いられる。さらに、当該結晶は、医薬品製造用原体として用いることができる。

Claims (7)

1. ２−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸の結晶。
2. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．５°）＝７．２°、１１．３°、１５．９°、１７．９°、２０．８°、２２．３°、２３．１°、２３．８°、２４．３°、および２８．６°に特徴的なピークを有する、請求項１に記載の結晶（Ａ晶）。
3. 粉末Ｘ線回折スペクトルが、以下の図１に示すパターンを有する、請求項１に記載の結晶（Ａ晶）。
   

   
4. 熱重量測定・示差熱分析における発熱ピークが２３２℃±５℃である、請求項１に記載の結晶（Ａ晶）。
5. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶、および製薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
6. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶を有効成分として含有する、キサンチンオキシダーゼ阻害薬。
7. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶を有効成分として含有する、痛風、高尿酸血症、腫瘍崩壊症候群、尿路結石、高血圧症、脂質異常症、糖尿病、心血管疾患、腎疾患、呼吸器疾患、炎症性腸疾患および自己免疫性疾患からなる群より選ばれる一つ以上の疾患の治療薬または予防薬。

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