SA517380786B1 - بلورة من مشتق من الآزول بنزين - Google Patents
بلورة من مشتق من الآزول بنزين Download PDFInfo
- Publication number
- SA517380786B1 SA517380786B1 SA517380786A SA517380786A SA517380786B1 SA 517380786 B1 SA517380786 B1 SA 517380786B1 SA 517380786 A SA517380786 A SA 517380786A SA 517380786 A SA517380786 A SA 517380786A SA 517380786 B1 SA517380786 B1 SA 517380786B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- methyl
- phenyl
- thiazole
- dimethylpropoxy
- crystal
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 62
- REEJOFMTJPOBAY-UHFFFAOYSA-N benzene;1h-pyrrole Chemical class C=1C=CNC=1.C1=CC=CC=C1 REEJOFMTJPOBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 41
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 10
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 244000097202 Rathbunia alamosensis Species 0.000 claims 1
- 235000009776 Rathbunia alamosensis Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 15
- IMPKBNKBWSGULJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2,2-dimethylpropoxy)-3-(tetrazol-1-yl)phenyl]-4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(O)=O)=C(C)N=C1C1=CC=C(OCC(C)(C)C)C(N2N=NN=C2)=C1 IMPKBNKBWSGULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 abstract description 12
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 66
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 63
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 44
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 38
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 27
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 18
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 17
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 17
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 16
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Natural products CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 ethers diethyl ether Chemical class 0.000 description 8
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 7
- 208000009911 Urinary Calculi Diseases 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 108010091383 Xanthine dehydrogenase Proteins 0.000 description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 5
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 5
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 5
- 102000005773 Xanthine dehydrogenase Human genes 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 5
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 description 5
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 4
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 4
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N neopentyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)CO KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 4
- 125000004523 tetrazol-1-yl group Chemical group N1(N=NN=C1)* 0.000 description 4
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCXCIYPOMMIBHO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC=C(C(O)=O)S1 QCXCIYPOMMIBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010045170 Tumour lysis syndrome Diseases 0.000 description 3
- 229940123769 Xanthine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZBCKWHYWPLHBOK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylphosphane Chemical compound PC1CCCCC1 ZBCKWHYWPLHBOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 208000010380 tumor lysis syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000003064 xanthine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPUWMQZUXFAUCJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1,2-thiazole Chemical compound C1SNC=C1 UPUWMQZUXFAUCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNXQXTQTPAJEJL-UHFFFAOYSA-N 2-aminopteridin-4-ol Chemical compound C1=CN=C2NC(N)=NC(=O)C2=N1 HNXQXTQTPAJEJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLKCOBIIZKYKFN-UHFFFAOYSA-N 2-aminopteridine-4,7-diol Chemical compound N1=CC(O)=NC2=NC(N)=NC(O)=C21 GLKCOBIIZKYKFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYCJUAHISIHTL-UHFFFAOYSA-N 5-azaorotic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC(=O)NC(=O)N1 RYYCJUAHISIHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Natural products CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010067035 Pancrelipase Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- DALDUXIBIKGWTK-UHFFFAOYSA-N benzene;toluene Chemical compound C1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC=C1 DALDUXIBIKGWTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 2
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229940092125 creon Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229950000193 oteracil Drugs 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N tergitol NP-9 Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZVFSQQHQPPKNX-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CS1 YZVFSQQHQPPKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WCVOGSZTONGSQY-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichloroanisole Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl WCVOGSZTONGSQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVCHIGAIXREVNS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1,4-naphthoquinone Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC(=O)C(=O)C2=C1 WVCHIGAIXREVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYKHSBAVLOPISI-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3-thiazole Chemical class C1=CSC(C=2C=CC=CC=2)=N1 WYKHSBAVLOPISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQEANKGXXSENNF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=CC=C1F UQEANKGXXSENNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZGWGSEUMABQEMD-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC=1N=CSC=1C(O)=O ZGWGSEUMABQEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021594 Copper(II) fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FBAWSLRSCKNVHD-UHFFFAOYSA-L I[Cu+].CC([O-])=O Chemical compound I[Cu+].CC([O-])=O FBAWSLRSCKNVHD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N Methoxyethane Chemical compound CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRGBKFFWHHPBOQ-UHFFFAOYSA-N N1C(CCC1)=O.CN1C(CCC1)=O.C(=O)N(C)C Chemical compound N1C(CCC1)=O.CN1C(CCC1)=O.C(=O)N(C)C SRGBKFFWHHPBOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229940087098 Oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010044223 Toxic epidermal necrolysis Diseases 0.000 description 1
- 231100000087 Toxic epidermal necrolysis Toxicity 0.000 description 1
- 108010092464 Urate Oxidase Proteins 0.000 description 1
- 235000003095 Vaccinium corymbosum Nutrition 0.000 description 1
- 240000000851 Vaccinium corymbosum Species 0.000 description 1
- 235000017537 Vaccinium myrtillus Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N aflatoxin B1 Chemical compound C=1([C@@H]2C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- DMLAVOWQYNRWNQ-UHFFFAOYSA-N azobenzene Chemical class C1=CC=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 DMLAVOWQYNRWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- UCYRAEIHXSVXPV-UHFFFAOYSA-K bis(trifluoromethylsulfonyloxy)indiganyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound [In+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F UCYRAEIHXSVXPV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000021014 blueberries Nutrition 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- HCBQMNULEUWRDD-UHFFFAOYSA-N butyl(dicyclohexyl)phosphane Chemical group C1CCCCC1P(CCCC)C1CCCCC1 HCBQMNULEUWRDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- XPPWAISRWKKERW-UHFFFAOYSA-N copper palladium Chemical compound [Cu].[Pd] XPPWAISRWKKERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GWFAVIIMQDUCRA-UHFFFAOYSA-L copper(ii) fluoride Chemical compound [F-].[F-].[Cu+2] GWFAVIIMQDUCRA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007416 differential thermogravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Substances CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028104 epidemic louse-borne typhus Diseases 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol dimethyl ether Natural products COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N febuxostat Chemical compound C1=C(C#N)C(OCC(C)C)=CC=C1C1=NC(C)=C(C(O)=O)S1 BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005101 febuxostat Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004442 gravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000892 gravimetry Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GPGMRSSBVJNWRA-UHFFFAOYSA-N hydrochloride hydrofluoride Chemical compound F.Cl GPGMRSSBVJNWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SAWKFRBJGLMMES-UHFFFAOYSA-N methylphosphine Chemical compound PC SAWKFRBJGLMMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- UJQMLHKSZKBMMO-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.CCN(CC)CC UJQMLHKSZKBMMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHAFIDRKDGCXLV-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;1-methylpyrrolidin-2-one Chemical compound CN(C)C=O.CN1CCCC1=O DHAFIDRKDGCXLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YIYBQIKDCADOSF-UHFFFAOYSA-N pent-2-enoic acid Chemical compound CCC=CC(O)=O YIYBQIKDCADOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCJSHPDYVMKCHI-UHFFFAOYSA-N phenyl benzoate Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)OC1=CC=CC=C1 FCJSHPDYVMKCHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- LJVOIDRAMCXPAS-UHFFFAOYSA-N potassium sodium methanolate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C.[O-]C LJVOIDRAMCXPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K trifluoromethanesulfonate;ytterbium(3+) Chemical compound [Yb+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061393 typhus Diseases 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000004218 vascular function Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بتقديم بلورات من حمض 2- [4-(2،2-داي ميثيل بروبوكسي) -3-(1H-1، 2، 3، 4 -تترازول -1-يل) فينيل] -4-ميثيل -1، 3- ثيازول -5-الكربوكسيلي 2-[4-(2,2-dimethylpropoxy)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl)phenyl]-4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid . والمفيد كعامل علاجي وعامل وقائي ضد النقرس gout ، وفرط حمض اليوريك في الدم hyperuricemia وما شابه ذلك.
Description
بلورة من مشتق من الآزول بنزين Crystal of Azole Benzene Derivative الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يتعلق الاختراع الحالى ببلورة crystal من مشتق أزول بنزين azole benzene جديد مفيد
كعامل علاجى therapeutic agent أو عامل وقائى prophylactic agent للأمراض
المصحوية بأوكسيداز الزانثين xanthine oxidase مثل النقرس gout ؛ فرط حمض اليوريك في الدم hyperuricemia « متلازمة تحلل الورم tumor lysis syndrome ؛ الحصيات البولية dyslipidemia all اضطراب شحوم » hypertension ؛ ارتفاع ضغط الدم urinary calculi
٠ مرض السكر diabetes » أمراض القلب والأوعية الدموية cardiovascular diseases مثل
تصلب الشرايين arteriosclerosis أو قصور القلب heart failure « أمراض kidney IKI
Jie diseases اعتلال الكلية الناتج عن مرض السكر diabetic nephropathy ¢ أمراض
0 الجهاز التنفسى respiratory diseases مثل أمراض انسداد الشعب الهوائية المزمن chronic obstructive pulmonary diseases « أمراض الأمعاء الالتهابية inflammatory bowel of diseases أمراض المناعة الذاتية .autoimmune diseases
أوكسيداز الزانثين هو إنزيم يحفز تحوّل الهيبوزانثين hypoxanthine إلى زانثين «xanthine إلى حمض يوربك uric acid عند أيض الحمض النووي .nucleic acid metabolism
5 يقوم مثبط الأوكسيداز الزانثين بتثبيط تخليق حمض اليوربك لتقليل مستوى حمض اليوريك في الدم فيما يتعلق بتأثير أوكسيداز الزانثين. أي أن مثبط الأوكسيداز الزانثين هو مركب فعال كعامل علاجي لفرط حمض اليوريك في الدم والأمراض المختلفة الناتجة عن فرط حمض اليوربك في الدم. من الناحية الأخرى»؛ هناك التهاب المفاصل النقرسي والتيفوس النقرسي وبسميان بالتقرس Alas إكلينيكية ناتجة عن ترسب بلورات اليورات بعد زيادة حمض اليوربك في الدم لمدة طويلة.
0 بالإضافة إلى ذلك؛ فإن فرط حمض اليوربك في الدم يعتبر عاملا هاما في مرض يؤثر في نوعية الحياة وبكون مصحويا بالسمنة obesity ؛ ارتفاع ضغط الدم hypertension ؛ اضطراب
شحوم الدم dyslipidemia ؛ مرض السكرء أو متلازمات التمثيل الغذائي metabolic Syndromes « ومؤخرا تم توضيح أن فرط حمض اليوريك في الدم هو عامل شديد الخطورة فيما يتعلق بتلف الكلية؛ والحصيات البولية urinary calculi والأمراض القلبية الوعائية cardiovascular diseases وذلك بواسطة عمليات المسح الويائي epidemiological (The Guideline Revising Committee of Japanese Society of Gout surveys 5 and Nucleic Acid Metabolism, ed., Guideline for the management of hyperuricemia and gout, second edition, Medical Review (2010)) بالإضافة إلى ells يتوقع أن يكون مثبط أوكسيداز الزانثين مفيدا في علاج أمراض مصحوية بأنواع أكسجين نشط active oxygen ذات نشاط تثبيطى ضد dg أنواع الأكسجين النشط ؛ على سبيل المثال» 0 لعلاج الأمراض القلبية الوعائية من خلال تأثير تحسين الوظيفة الوعائية ( ;2006 Circulation. 2508-6 :114). يتم استخدام أللوبيورينول Allopurinol وفيبوكسوتات febuxostat إكلينيكيا كعامل ade لفرط حمض اليوريك في الدم؛ ولكن ذكر أن أللوبيورينول له أثر جانبي Jie متلازمة Stevens— 007م)انحلال البشرة السام اضطراب الكبد والفشل الكلوي ( :2003 Nippon Rinsho, Suppl. 1: 197-201 5 ,61(. كمركب له نشاط تثبيطي لأوكسيداز الزانثين» على سبيل المثال؛ تم ذكر مشتق 2- فينيل ثيازول 2-phenylthiazole (مراجع البراءة رقم 1 إلى 3). من الناحية الأخرى»؛ في مرجع البراءة رقم 4 و: 5؛ تم ذكر مشتق حمض داي ثيازول الكريوكسيلي الذي به حلقة بنزين dithiazole carboxylic acid في المركز. علاوة على ly 20 في مرجع البراءة رقم 6 و؛ 3 تم ذكر مشتق حمض داي فينيل Jol الكريوكسيلي biphenyl carboxylic acid 6ا1118620. قائمة المراجع المراجع التى فى صورة براءات اختراع [مرجع البراءة رقم 1] نشرة الطلب الدولي رقم 09279/92
[مرجع البراءة رقم 2[ البراءة اليابانية المتاحة للإطلاع رقم 105067-2002 [مرجع البراءة رقم 3] نشرة الطلب الدولي رقم 31211/96 [مرجع البراءة رقم 4] نشرة الطلب الدولي رقم 139886/2011 [مرجع البراءة رقم 5] نشرة الطلب الدولي رقم 101867/2011 [مرجع البراءة رقم 6] نشرة الطلب الدولي رقم 018458/2010 [مرجع البراءة رقم 7] نشرة الطلب الدولي رقم 128163/2010 الوصف العام للاختراع المشكلة الفنية يتمثل أحد أهداف الاختراع الحالي في تقديم بلورة من مركب جديد يكون مفيدا كعامل علاجى أو 0 عامل وقائي للأمراض المصحوية بأوكسيداز الزانثين Jie النقرس؛ فرط حمض اليوربك في الدم؛ متلازمة تحلل الورم؛ الحصيات البولية؛ ارتفاع ضغط الدم اضطراب شحوم الدم ؛» مرض السكرء الأمراض القلبية الوعائية Jie تصلب الشرايين أو قصور القلب؛ أمراض Jie JI اعتلال الكلية الناتج عن مرض السكرء أمراض الجهاز التنفسي مثل أمراض انسداد الشعب الهوائية المزمن» وأمراض الأمعاء الالتهابية أو أمراض المناعة الذاتية. 5 حل المشكلة نتيجة لدراسات sala لتحقيق الأهداف السابقة؛ اكتشف المخترعون الحاليون أن حمض 2- [4- (262-داي ميثيل بروبوكسي) -3-(1 1-H 432 -تترازول -1-يل) [Jad -4-ميثيل d- 3- ثيازول -5- الكريوكسيلي 2-[4-(2,2-dimethylpropoxy)-3—(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl)phenyl]-4- methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid 0
(فيما يلي هناء يشار إليه أيضا باسم المركب )1( يمكن أن يتبلر وأن يوجد في صورة نوع واحد على الأقل من الصور البلورية المتعددة. أي أن الاختراع الحالي يقدم ما يلي.
[1] بلورة من حمض 2- [4-(22-داي ميثيل برويوكسي) -3-)1 H-1 432 -تترازول 0 1-يل) فينيل] -4-ميثيل -1, 3- ثيازول -5-الكريوكسيلي 2-[4-(2,2-dimethylpropoxy)-3—(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl)phenyl]-4- methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid ¢ ]2[ البلورة المذكورة في البند رقم ]1[( حيث يكون للبلورة الصورة البلورية 1 ]3[ البلورة المذكورة في البند رقم [2]» حيث يكون للبلورة قمم مميزة عند زوايا حيود تبلغ 02- 0 حيود 2 ثيتا 8- 7.2 م 11.3 م 15.9 م 17.9م 20.8 م ¢ 222.3 ١ 23.1م 223.8« 24.3 م و: 28.6 م » في طيف حيود الأشعة السينية في المسحوق الخاص بها؛ ]4[ البلورة المذكورة في البند رقم [2]»؛ حيث يكون لطيف حيود الأشعة السينية في المسحوق الخاص بها النمط الموضح في شكل رقم 1؛
[5] البلورة المذكورة في البند رقم [2]» حيث تكون قمة طرد الحرارة لها في التحليل الحراري thermal analysis 5 الوزنى / التفاضلى الحراري differential thermal عند 2 م؛ ]6[ تركيبة صيدلانية تشتمل على البلورة المذكورة في أي من البنود [1] إلى [5] ومادة حاملة مقبولة صيدلانيا؛
[7] مثبط لإنزيم أوكسيداز الزانثين يشتمل على البلورة المذكورة في أي من البنود [1] إلى [5] كمكون فعال؛ 0 ]8[ عامل علاجي أو عامل وقائي من مرض واحد أو أكثر يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من النقرس»؛ فرط حمض اليوربك في الدم؛ متلازمة تحلل الورم؛ الحصيات البولية؛ ارتفاع ضغط call اضطراب شحوم call مرض السكري» أمراض القلب والأوعية الدموية؛ أمراض (RI
أمراض الجهاز التنفسى» أمراض الأمعاء الالتهابية وأمراض المناعة الذاتية؛ يشتمل على البلورة المذكورة في أي من البنود [1] إلى [5] كمكون فعال. التأثيرات المفيدة للاختراع يقدم الاختراع الحالي بلورات من مشتق من الآزو بنزين» وهي مفيدة كعوامل علاجية أو وقائية للأمراض المصحوية بأوكسيداز الزانثين Jie النقرس؛ فرط حمض اليوربك في الدم؛ متلازمة Jas
call الحصيات البولية؛ ارتفاع ضغط all اضطراب شحوم الدم؛ مرض السكرء الأمراض القلبية الوعائية (ia تصلب الشرايين أو قصور cll) أمراض Jie J اعتلال الكلية بسبب مرض السكرء أمراض الجهاز التنفسي Jie أمراض انسداد الشعب الهوائية المزمن؛ أمراض الأمعاء الالتهابية أو أمراض المناعة الذاتية؛ وطريقة إنتاجها. يمكن استخدام بلورة المركب ol) أو المركب (Il) أو بلورة شرح مختصر للرسومات شكل رقم 1 هو طيف حيود الأشعة السينية في المسحوق للصورة البلورية أ. الوصف التفصيلى: يتم استخدام "أوكسيداز الزانثين Xanthine oxidase " سواء من منظور واسع من حيث أنه
5 إنزيم لتحفيز تفاعل أكسدة من الهيبوزانثين hypoxanthine إلى زانثين Xanthine ثم إلى حمض يوريك ومن منظور ضيق من حيث أنه إنزيم زانثين أوكسيدو ربدكتاز xanthine oxidoreductase من نوع الأوكسيداز Oxidase وهو أحد الإنزيمات التى تحفز نفس التفاعل. في الاختراع الحالي» ما لم يحدد خلاف ذلك» "أوكسيداز الزانثين" يشار إليه بصورة dale باعتباره يحفز تفاعل الأكسدة من الهيبوزانثين إلى زانثين ثم إلى حمض اليوربك. من بين إنزيمات زانثين
0 أوكسيدو ريدكتاز المسؤولة عن هذا التفاعل؛ يوجد نوعان من إنزيمات زانثين أوكسيدو ريدكتاز ونوع دي هيدروجيناز أوكسيدو ربدكتاز وكلا النوعين متضمن في أوكسيداز الزانثين وفقا للاختراع الحالى. ما لم يحدد خلاف ذلك؛ فإن "أوكسيداز الزانثين" في "النشاط التثبيطى لأوكسيداز الزانثين "© 'مثبط أوكسيداز الزائثين" وما شابه لها نفس المعانى السابق تحديدها.
بلورات الاختراع الحالي تتميز بطيف حيود الأشعة السينية في المسحوق» طيف 13C NMR في الحالة الصلبة؛ طيف امتصاص الأشعة تحت الحمراء (طريقة (KBr و/ أو التحليل الحراري thermogravimetry/differential thermal analysis الوزني/ التفاضلي الحراري
X-ray diffraction وما شابه. يعطي طيف حيود الأشعة السينية في للمسحوق (TG/DTA) في الحالة الصلبة وطيف امتصاص الأشعة تحت الحمراء (طريقة 13C NMR طيف (XRD) 5 (KBr لهذه البلورات أنماطا مميّزة؛ ويكون لكل بلورة قيم 02 محددة لزاوية الحيود. بالإضافة إلى ذلك» فإن كل بلورة من هذه البلورات لها أيضا سلوكها الحراري المميز في التحليل الحراري الوزني/ .)16/01/8( (gall التفاضلي الصورة البلورية أ وفقا للاختراع all لها aad مميزة عند زوايا حيود تبلغ 2 0- 0 تبلغ 92- حيود 2 ثيتا 9- 7.2 م 211.3( 15.9ام 17.9 20.8 ما 22.3مء 223.1« 223.8 24.3 م و: 28.6 م. في طيف حيود الأشعة السينية في المسحوق الخاص بها. بالإضافة إلى ذلك»؛ فإن الصورة البلورية أ وفقا للاختراع الحالي لها نمط طيف حيود الأشعة السينية في المسحوق الخاص بها الموضح في شكل رقم 1؛ ولها dad طاردة للحرارة عند 2م في التحليل الحراري الوزني/ التفاضلي الحراري (TG/DTA) الصورة البلورية أ هي بلورة 5 لا مائية. كما هو مستخدم هناء فإن تعبير "القمم المميّزة' يعني القمم التي تلاحَظ في طيف حيود الأشعة السينية في المسحوق لكل صورة من الصور البلورية المتعددة؛ وكذلك القمم المنفردة. البلورات المحددة بواسطة زوايا الحيود وفقا للاختراع الحالي لها أيضا قمم أخرى غير تلك التي تتم ملاحظتها في القمم المميّزة السابق شرحها. 0 الموضع والشدة النسبية لزاوية الحيود 02 في طيف حيود الأشعة السينية في المسحوق يمكن أن يختلف قليلا اعتمادا على ظروف القياس؛ ولذلك؛ حتى لو كانت هناك فروق بسيطة في 02؛ فإن هوية صورة البلورة يجب التحقق منها بواسطة الإسناد المناسب إلى نمط الطيف الكلي. البلورات داخل مدى هذه الأخطاء متضمنة أيضا في الاختراع الحالي. الأخطاء في 92 يمكن أن تكون؛ على سبيل المثال» في حدود +0.5 أو 0.24 درجة مثوية . بتعبير آخرء البلورات المحددة
بواسطة زوايا الحيود السابقة تتضمن Load تلك التي لها زوايا حيود في حدود las يبلغ +0.5 أو +0.2 درجة مثوية. في التحليل الحراري الوزني/ التفاضلى الحراري (TG/DTA) فإن تعبير 'قمة طاردة للحرارة” وتعبير 'قمة ماصة للحرارة" يتحددان باعتبارهما درجة الحرارة عند نقطة بدء القمة وتعنيان درجة حرارة البدء عند طرد أو امتصاص الحرارة والتى تتحدد بالاستقراء. يمكن أن تختلف "القمة الطاردة للحرارة" و"القمة الماصة للحرارة" فى ال Suds TG/DTA طبقا ag hal القياس . على سبيل المثال 3 يعتبر الخطأ في حدود +5 "م أو +2 م. بتعبير آخر» البلورات المحددة بواسطة القمم السابقة تتضمن Lind تلك التي لها قمم داخل مدى خطأ يبلغ +5 م أو +2 م. علاوة على ذلك؛ لكل من طيف حيود الأشعة السينية فى المسحوق» TG/DTA يكون هناك 0 فرق بين القيم المقاسة للمادة المرجعية للبلورات؛ على سبيل (JB) لكل بلورة يمكن قبول الفرق بين ما يتم الحصول عليه بالطريقة المشروحة في الأمثلة الحالية والقيم العددية المشروحة في الطلب الحالي باعتباره أخطاء قياس. أي أن البلورات التي لها نفس زوايا الحيود؛ وقيم الإزاحة الكيميائية؛ وقمم امتصاص الأشعة تحت الحمراء أو قمم طاردة للحرارة أو dale للحرارة فى حدود الأخطاء المحددة بواسطة هذه الطرق متضمنة في بلورات الاختراع الحالي. يمكن تخليق الصورة البلورية i من حمض 2- [4-(22-داي ميثيل بروبوكسي) -3-(1 «1-H 2 -تترازول -1-يل) فينيل] -4-ميثيل I= 3- ثيازول -5-الكريوكسيلي 2-[4-(2,2-dimethylpropoxy)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl)phenyl]-4- cmethyl-1,3-thiazole—-5-carboxylic acid على سبيل المثال»؛ وفقا لطريقة التخليق المشروحة فيما يلي. 0 تخليق المركب (أ-2) [الطريقة الكيميائية رقم 1]
WE ملا 3 يحص Son re + ONT NF yt ONT NF yt (A-1) (A-2) (حيث 71 و72 تمثل مجموعة تاركة.) الأمثلة على مجموعة تاركة تمثلها Y1 و72 تتضمن ذرة هالوجين halogen atom ؛ مجموعة ميثان سلفونيل أوكسي Methanesulfonyloxy ؛ مجموعة =P تولوين سلفونيل أوكسي P= ctoluenesulfonyloxy 5 مجموعة تراي فلورو ميثان سلفونيل أوكسي trifluoromethanesulfonyloxy وما شابه. التفاعل هو طريقة لتخليق المركب (أ-2) بتفاعل عامل مؤلكل به مجموعة تاركة مع مجموعة هيدروكسيل فينولية في المركب (أ-1) في وجود قاعدة؛ الأمثلة على القاعدة التي يمكن استخدامها تشمل ملح غير عضوي مثل هيدريد الصوديوم sodium hydride ؛ هيدروكسيد الصوديوم sodium hydride « هيدروكسيد البوتاسيوم potassium hydroxide 0 ¢ هيد روكسيد الليثيوم lithium hydroxide ؛ كريونات الصوديوم sodium carbonate ؛ كريونات البوتاسيوم potassium carbonate ؛ كريونات السيزيوم cesium carbonate ؛ معدن الكوكسيد Jisalkoxide إيتوكسيد الصوديوم sodium 6 ؛ ميثوكسيد الصوديوم sodium methoxide - بيوتوكسيد البوتاسيوم potassium t-butoxide ؛ وأمين عضوي مثل تراي إيثيل امين «triethylamine بيريدين pyridine 15 » 4-أمينو بيربدين» ل١-إيثيل-لا» ل١- داي أيزو بروييل أمين 4-aminopyridine, (DIPEA) N-ethyl-N,N-diisopropylamine 5 : 1« 8- داي bY باي سيكلو [5.4.0] - 7- أونديسين (DBU)1,8-diazabicyclo[5.4.0]-7-undecene يتم تنفيذ التفاعل بتفاعل قاعدة بكمية مكافئة أو تزيد قليلا عن المركب (أ-1) وكحول البنتيل neopentyl alcohol 20 بكمية مكافئة أو تزيد قليلا عن المركب )1-1( في مذيب خامل تجاه التفاعل في المدى بين0 م و: 0م: ثم إضافة عامل مؤلكل بكمية مكافئة أو تزيد قليلا عن المركب (أ-1)؛ والتفاعل بصفة عامة لمدة 0.5 إلى 16 ساعة. يفضل إجراء التفاعل في جو من غاز خامل مثل النيتروجين
— 0 1 — nitrogen هناء يشتمل المذيب؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ على إيثرات Jie ethers إيثر الداي إيثيل diethyl ether ؛ تترا هيدرو فيوران (THF) tetrahydrofuran 1 4- دايوكسان gla -2 1 « 1,4-6 ميثوكسي إيثان :41,2-dimethoxy ethane 1« 2- داي Sql إيثان ethane /1,2-01610 ؛ لا ل١- داي ميثيل فورماميد N,N= Jie -١ل ¢(DMF) dimethylformamide 5 بيروليدون N-methylpyrrolidone ؛ داي ميثيل سلفوكسيد ¢(DMSO) dimethyl sulfoxide والماء؛ ومذيب مختلط منهم. تخليق المركب )4-1( [الطريقة الكيميائية رقم 2] ل ! ا اا ماكر 8 1 5 EN مل Xs Qi 0 ركاه دا WNT ل Qa Ey es د (A2) A3) (Ad) (حيث R تمثل مجموعة ألكيل بها من 1 إلى 6 ذرة كربون.) طريقة التخليق هي طريقة لتخليق المركب (أ-4) بإقران المركبين (أ-2) و(أ-3) ببعضهما. الأمثلة على المجموعة التاركة All تمثلها Y1 تشمل ذرة هالوجين halogen atom ؛ مجموعة ميثان سلفونيل أوكسى methanesulfonyloxy « مجموعة —p تولوين سلفونيل أوكسى -م toluenesulfonyloxy ومجموعة تراي فلورو ميثان سلفونيل أوكسى trifluoromethanesulfonyloxy 5 . يتم إجراء التفاعل بتفاعل المركبات (أ-2) و(أ-3) باستخدام كمية مكافئة أو زائدة قليلا من أحد المركبين بالنسبة للآخر فى مذيب خامل تجاه التفاعل فى وجود قاعدة ومحفز من معدن انتقالى» بإضافة مركب ترابطى» وحمض كريوكسيلى carboxylic acid وملح أحادي أو ثنائي التكافؤؤ عند الضرورة؛ في المدى بين درجة حرارة الغرفة ودرجة حرارة الإرجاع بصفة عامة لمدة 0.5 ساعة إلى 2 يوم. يفضل إجراء التفاعل في جو من غاز خامل Je 0 النيتروجين ٠. هناء يشتمل المذيب؛ على سبيل المثال لا الحصرء على هيدروكريونات عطرية aromatic hydrocarbons مثل البنزين benzene ؛ والتولوين Xylene (lilly toluene ؛
إيثرات ethers مثل إيثر الداي diethyl ether Jail ؛ تترا هيدرو فيوران tetrahydrofuran (THF) 1 4- دايوكسان 1,4-dioxane « 1 2- داي ميثوكسي إيثان 1,2-dimethoxy 6 و: 1« 2- داي إيثوكسي إيثان 1,2-diethoxy ethane ؛ هيدروكريونات محتوية على هالوجين halogenated hydrocarbons مثل داي كلورو ميثان dichloromethane 5 +1 2- داي كلورو إيثان 1,2-dichloroethane وكلوروفورم chloroform ؛ أنواع الكحول Jie alcohols الميثانول methanol « الإيثاتول ethanol » 2- برويانول ا2-0100800 وبيوتانول butanol ؛ =N «N داي ميثيل فورماميد ¢(DMF) N,N-dimethylformamide ا١- ميثيل بيروليدون N-methylpyrrolidone ؛ gla ميثيل سلفوكسيد dimethyl sulfoxide ¢(DMSO) الماء؛ ومذيب مختلط منهم. الأمثلة على القاعدة تشمل هيدريد الليثيوم lithium hydride 10 ؛ هيدريد الصوديوم sodium hydride « هيدريد البوتاسيوم potassium hydride « هيدروكسيد الصوديوم sodium hydroxide ؛ هيدروكسيد البوتاسيوم potassium hydroxide ؛ كريونات الصوديوم sodium carbonate ؛ كريونات البوتاسيوم potassium carbonate « كريونات السيزيوم cesium carbonate ؛ فلوريد البوتاسيوم potassium fluoride ؛ فلوريد السيزيوم cesium fluoride ؛ ثلاثي فوسفات البوتاسيوم tripotassium phosphate ¢ أسيتات الصوديوم sodium acetate وأسيتات البوتاسيوم potassium acetate ؛ ملح معدني لألكوكسيد metal salt of an alkoxide به من 1 إلى 6 ذرة كريون (ملح lithium salt asi ؛ ملح صوديوم sodium salt ؛ ملح بوتاسيوم potassium salt وملح مغنيسيوم (Magnesium salt ملح معدني لأنيون ألكيل alkyl anion به من 1 إلى 6 ذرة كربون carbon atoms (ملح ليثيوم؛ ملح صوديوم؛ ملح بوتاسيوم وملح مغنيسيوم)؛ ملح أمونيوم ammonium salt 20 (فلوريد «fluoride كلوريد «chloride وبروميد (bromide رياعي Jas به 1 إلى 4 ذرة كربون)؛ داي أيزو بروبيل إيثيل أمين diisopropylethylamine ¢ تراي بيوتيل أمين tributylamine ؛ ل١- ميثيل مورفولين N-methylmorpholine ؛ gla آزا باي سيكلو أونديسين diazabicycloundecene ؛ داي yl باي سيكلو أوكتان diazabicylcooctane ؛ وإميدازول imidazole الأمثلة على محفز المعدن الانتقالي تشمل النحاس copper ؛ والبلاديوم palladium 25 « والكويالت cobalt ؛ والحديد iron ؛ والروديوم 2001017 ؛ والروثينيوم ruthenium والإيريديوم iridium الأمثلة على المجموعة الترابطية تشمل تراي (1-بيوتيل)
فوسفين tri(t-butyl)phosphine ؛ تراي (سيكلو هكسيل) فوسفين tri(cyclohexyl)phosphine ؛ 1-بيوتيل (gla سيكلو هكسيل فوسفين t= butyldicyclohexylphosphine ؛ داي (1-بيوتيل)سيكلو هكسيل فوسفين -])01 slag butyl)cyclohexylphosphine (!-بيوتيل) ميثيل فوسفين -])01 .butylymethylphosphine 5 الأمثلة على الملح أحادي أو ثنائي التكافؤؤ تشمل كلوريد النحاس copper chloride (ا)؛ بروميد النحاس copper bromide (ا)؛ يوديد النحاس copper «(l) iodide أسيتات النحاس copper acetate (ا)»؛ فلوريد النحاس copper fluoride (اا)؛ كلوريد النحاس oI) بروميد النحاس (!ا)؛ يوديد النحاس (I) أسيتات النحاس oI) وهيدرات 86 وأخلاط منها. الأمثلة على الحمض الكربوكسيلي carboxylic acid تشمل حمض 0 الفورميك formic acid ؛ حمض الأسيتيك acetic acid ؛ حمض البروبيونيك propionic acid ¢ حمض —N بروبيونيك N-butyric acid « حمض أيزو بيوتيريك isobutyric acid « حمض بنتانويك acid 060180016 ؛ حمض أيزو بنتانويك acid 150061018006 ؛ حمض بيفاليك pivalic acid وحمض تراي فلورو أسيتيك trifluoroacetic acid تخليق المركب )51( all] 5 الكيميائية رقم 3] Sle Sg .> ٍ ملا i ض BO . مضا OR 7 سن Pdf رقم رفخ (حيث R تمثل مجموعة ألكيل alkyl بها 1 إلى 6 ذرة كربون.) طريقة التخليق هي طريقة لتخليق المركب (أ-5) باختزال مجموعة النيترو nitro للمركب (أ-4). يتم إجراء التفاعل بتفاعل المركب (أ-4) في جو من غاز الهيدروجين hydrogen gas في مذيب 0 خامل تجاه التفاعل في وجود محفز من معدن انتقالي في المدى بين درجة حرارة الغرفة ودرجة حرارة الإرجاع بصفة عامة لمدة 0.5 ساعة إلى يومين. هناء يشتمل المذيب؛ على سبيل المثال لا
— 3 1 — الحصر» على هيدروكربونات عطرية مثل البنزين؛ والتولوين والزيلين؛ إيثرات مثل إيثر الداي إيثيل؛ تترا هيدرو فيوران «(THF) 1< 4- دايوكسان؛ 1 2- داي ميثوكسي إيثان و: 1 2- داي إيثوكسي إيثان؛ هيدروكربونات محتوية على هالوجين مثل داي كلورو ميثان؛ 1؛ 2- داي كلورو إيثان وكلوروفورم؛ أنواع الكحول Jie الميثانول» الإيثانول» 2- بروبانول وبيوتانول؛ NN داي ميثيل فورماميد ¢(DMF) ل١- ميثيل بيروليدون؛ داي ميثيل سلفوكسيد dimethyl sulfoxide (DMSO أسيتات إيثيل؛ ومذيب مختلط منهم. الأمثلة المفضلة على محفز المعدن الانتقالي تشمل بالاديوم -كريون palladium—carbon « هيدروكسيد بالاديوم palladium hydroxide « أسود البالاديوم palladium black ؛ بالاديوم -كريون» نيكل Raney nickel وما شابه. تخليق المركب (أ-6): إستر ألكيل ل حمض 2- [4-(2:2-داي ميثيل برويوكسي) -3-(1-1 0 2+1 3 4 -تترازول -1-يل) فينيل] -4-ميثيل -1؛ 3- ثيازول -5- الكريوكسيلي 2-[4-(2,2-dimethylpropoxy)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl)phenyl]-4- methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid [الطريقة الكيميائية رقم 4[ “ay - Slo aa 1 ملا FE SJ — سو ِ* - يحاض كيو [als ب : عر | سج (as) (4-8) RI R Gus) 15 تمثل كل منهما على حدة مجموعة ألكيل بها 1 إلى 6 ذرة كربون.) طريقة التخليق هي طريقة لتخليق حلقة تترازول بتفاعل المركب (أ-5) مع مركب أورثوفورمات orthoformate وأزيد azide . يتم تنفيذ التفاعل بتفاعل المركب )5-1( مركب أورثوفوورمات وأزيد باستخدام كمية مكافئة أو زائدة قليلا من واحد من المركبات بالنسبة للآخر في مذيب خامل تجاه Je tal) في وجود حمض في المدى بين درجة حرارة الغرفة ودرجة حرارة J لإرجاع بصفة عامة 0 المدة 0.5 ساعة إلى يومين. يفضل إجراء التفاعل في جو من غاز خامل Jie النيتروجين. الأمثلة على الأورثوفورمات تشمل تراي ميثيل أورثوفورمات trimethyl orthoformate
وتراي إيثيل أورثوفورمات triethyl orthoformate بالإضافة إلى alld فإن الأمثلة على مركب الأزيد تشمل al الصوديوم sodium azide وتراي ميثيل سيلازيد trimethyl silylazide الأمثلة على الحمض الذي سيتم استخدامه تشمل حمض عضوي مثل حمض الفورميك وحمض الأسيتيك. حمض غير عضوي مثل حمض هيدروكلوربك hydrochloric acid وحمض كبربتيك sulfuric 8600 5 ؛ وحمض لوبس Lewis مثل تريفلات الإنديوم indium triflate تريفلات الإيترييوم ytterbium triflate ؛ تريفلات الزنك Zine triflate وتراي كلورو إنديوم 0000 المذيب الذي سيتم استخدامه لهذه التفاعلات يشمل؛ على سبيل المثال لا الحصرء؛ بنزين benzene ؛ تولوين toluene ؛ داي كلورو ميثان dichloromethane « داي كلورو إيثان dichloroethane ¢ كلوروفورم chloroform ؛ رابع كلوريد الكريون carbon tetrachloride 0 ؛ إيثر الداي إيثيل diethyl ether ؛ تترا هيدرو فيوران tetrahydrofuran (THF) 1 4- دايوكسان 1,4-dioxane « 1 2- داي ميثوكسي إيثان 1,2-dimethoxy ethane « 1< 2- داي إيثوكسي إيثان 1,2-diethoxy ethane ؛ لا ل١- داي ميثيل فورماميد N¢(DMF) N,N-dimethylformamide - ميثيل بيروليدون N-methylpyrrolidone « داي ميثيل سلفوكسيد (DMSO) dimethyl sulfoxide ومذيب solvent مختلط منهم»؛ وحمض مثل حمض الأسيتيك acetic acid الذي يمكن أيضا استخدامه كمذيب. تخليق الصورة البلورية أ للمركب :)١( حمض 2- [4-(22-داي ميثيل بروبوكسي) -3-(1-1 1 3 -تترازول -1-يل) فينيل] -4-ميثيل -1؛ 3- ثيازول -5- الكريوكسيلي 2-[4-(2,2-dimethylpropoxy)-3—(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl)phenyl]-4- methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid الطريقة الكيميائية رقم 5[ اي ملا مي ملا موغتي. سس ا بوغلي. ~R p= Naf 4 د نسي an
(حيث R تمثل مجموعة ألكيل بها 1 إلى 6 ذرة كريون.) يمكن إنتاج الصورة البلورية أ من المركب )1( بطريقة تشتمل على خطوة تعليق المركب (أ-7) في مذيب والحل المائي للمعلق بإضافة محلول مائي من قاعدة وخطوة معادلة ناتج التفاعل. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن تشتمل الطريقة أيضا على خطوة إضافة الماء إلى المنتج الذي تمت معايرته وخطوة أخرى لتقليب محلول التفاعل. المذيب المستخدم لتعليق المركب (أ-7) يتضمن؛ على سبيل المتال» هيدروكربونات عطرية مثل البنزين» والتولوين والزيلين؛ إيثرات مثل إيثر الداي إيثيل» تترا هيدرو فيوران (THF) 1 4- دايوكسان» 1 2- (gla ميثوكسي إيثان و: 1 2- داي إيثوكسي إيثان؛ هيدروكربونات محتوية على هالوجين ie داي كلورو ميثان» 1 2- داي كلورو إيثان وكلوروفورم؛ أنواع الكحول مثل الميثانول؛ الإيثانول» 2- بروبانول وبيوتانول؛ "NN داي ميثيل 0 فورماميد (DMF) ل١- ميثيل بيروليدون؛ داي ميثيل سلفوكسيد told) ¢(DMSO) أو مذيب مختلط منهم. يفضل أن يكون المذيب عبارة عن إيثرء أوكحول؛ أو ماء أو مذيب مختلط منهم. في المركب (أآ -7)؛ يفضل أن تكون R مجموعة ألكيل بها 6-1 ذرة كربون أو أكثر ويفضل أن تكون مجموعة إيثيل. هناء يشار إلى مجموعة الألكيل على أنها مجموعة هيدروكربونية أليفاتية مشبعة خطية أو متفرعة. الأمثلة المحددة على مجموعة الألكيل التي بها 6-1 ذرة كربون تشمل 5 مجموعة cine مجموعة إيثيل» مجموعة بروييل Propyl مجموعة أيزوبروبيل isopropyl ؛ مجموعة بيوتيل butyl مجموعة إيزوبيوتيل cdsobutyl مجموعة ]- بوتيل dert-butyl مجموعة بنتيل pentyl مجموعة أيزو بنتيل isopentyl ومجموعة هكسيل hexyl يحدث تفاعل الحل المائي من المركب (أ -7) إلى المركب (I) بتعليق المركب (أ -7) في المذيب السابق ذكره (على سبيل المثال؛ بكمية تبلغ 15 مرة قدر كمية المركب (أ -7)) ثم تفاعل 0 المركب )7-1( مع قاعدة بكمية مكافئة أو زائدة قليلا بالنسبة للمركب (آ -7). الأمثلة على القواعد المفضلة تشمل هيدروكسيد الصوديوم sodium hydroxide » هيدريد البوتاسيوم potassium 56 وهيدروكسيد الليثيوم hydroxide 01017ا.يحدث التفاعل في المدى بين 0م و: 0 م ويفضل تنفيذه في المدى بين 20 م و: 30 م. بعد تفاعل الحل المائي؛ تتم معادلة ناتج التفاعل بتفاعل القاعدة التي تم استخدامها مع حمض بكمية مكافئة أو أكثر قليلا بالنسبة إلى 5 القاعدة التي تم استخدامها. كمثال على الحمض المفضل يمكن ذكر حمض الهيدروكلوريك. يحدث
تفاعل التعادل في المدى بين صفر مئوية و: 100 .م ويفضل أن يتم تنفيذه في المدى بين 0 م
و:30م.
في وقت لاحق؛ يضاف الماء (على سبيل المثال؛ بكمية تبلغ 5 أضعاف كمية المركب (أ -7))
إلى ناتج التفاعل الذي تمت معادلته ويحرك الخليط لمدة ساعة واحدة؛ dang ذلك يتم فصل الراسب بالترشيح وتجفيفه للحصول على بلورات. على الرغم من أن كمية المذيب؛ وكمية المياه المضافة؛
وظروف التقليب والوقت حتى الفصل عن طريق الترشيح لا تقتصر على قيم معينة؛ ولأن هذه
الظروف قد يكون لها تأثير على حصيلة البلورات الناتجة؛ والنقاء الكيميائي وقطر الجسيمات
وتوزيع حجم الجسيمات؛ فإن هذه الظروف يفضل أن تحدث جنبا إلى جنب وأن يتم تحديدها وفقا
للغرض. يمكن تنفيذ الترشيح باستخدام طريقة معتادة؛ على سبيل المثال؛ الترشيح الطبيعي؛ أو
0 الترشيح بالضغط؛ أو الترشيح في الفراغ؛ أو الفصل بالطرد المركزي. يمكن تنفيذ التجفيف باستخدام طريقة معتادة؛ على سبيل المثال؛ يمكن استخدام التجفيف الطبيعي؛ والتجفيف في الفراغ؛ والتجفيف بالتسخين؛ والتجفيف بالتسخين في الفراغ. يمكن تنقية المركب الوسيط في التفاعل بطريقة معتادة مثل sale) التبلرء sale] الترسيب وطرق الفصل اللوني المختلفة؛ عند الضرورة؛ أثناء عملية التخليق.
5 بالرغم من أن بلورات الاختراع الحالي يمكن تحديدها بواسطة طيف حيود الأشعة السينية المميز في المسحوق؛ أو طيف 13C NMR في all الصلبة؛ أو التحليل الحراري الوزني/ التفاضلي الحراري (/16/01)؛ عند وجود صور Dsl أخرى؛ فإن معدل تضمينها لا تتم الإشارة إليه. عند الحصول على صورة واحدة فقط من البلورات» على الأقل بالاشتراك مع الصور البلورية الأخرى يمكن قبولها حتى الدرجة التي لا يمكن معها اكتشافها بطرق القياس هذه. بالإضافة إلى ذلك؛ عند
0 استخدام صورة بلورية معينة كمكون صيدلاني Jad لعامل صيدلاني؛ فإن ذلك لا يعني أن تضمين الصور البلورية الأخرى غير مقبول.
يمكن استخدام كل بلورات الاختراع الحالي كمكون صيدلاني فعال. بالإضافة إلى ذلك؛ عند وجود صور بلورية أخرى؛ يمكن استخدام ليس صورة بلورية واحدة فقط ولكن خليط من صورتين بلوربتين أو أكثر. في الاختراع الحالي؛ يصبح التداول أثناء الإنتاج؛ وإعادة or LY) والثبات أثناء التخزين
أكثر إيجابية بالحصول على بلورات حمض 2- [4-(2:2-داي ميثيل برويوكسي) -3-(1-11؛ 2. 3 4 -تترازول -1-يل) فينيل] -4-ميثيل l= 3- ثيازول -5-الكريوكسيلي 2-[4-(2,2-dimethylpropoxy)-3—(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl)phenyl]-4- methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid بالمقارنة بالصور غير المتبلرة.
يمكن الحصول تركيبة صيدلانية على باستخدام بلورات الاختراع الحالي ومادة حاملة مقبولة صيدلانيا. مستحضر يحتوي على بلورات الاختراع الحالي يتم تحضير باستخدام إضافات تستخدم عادة للصياغة. الأمثلة على الإضافات إلى المستحضر الصلب تشمل سواغ مثل اللاكتوز lactose ؛
0 السكروز saccharose ؛ الجلوكوز glucose ؛ Las الذرة؛؛ نشا البطاطس الأبيض» السلبلوز البلوري crystalline cellulose ¢ حمض السيليسيليك silicic acid اللا Sle الخفيف؛ سيليكات الألومنيوم aluminum silicate الاصطناعية؛ سيليكات الألومنيوم والمغنيسيوم magnesium aluminometasilicate » فوسفات الكالسيوم الهيدروجيني calcium hydrogen phosphate ؛ sake رابطة مثل السليلوز البلوري» كريوكسي ميثيل سليلوز carboxymethyl cellulose «
5 مهميدروكسي بروبيل سليلوز hydroxypropyl cellulose ؛ كريوكسي ميثيل سليلوز صوديوم carboxymethylcellulose sodium وبولي فينيل بيروليدون polyvinyl pyrrolidone ¢ النشا وعامل مفتت disintegrating agent مثل؛ كربوكسي ميثيل سليلوز صوديوم carboxymethylcellulose sodium ؛ كريوكسي ميثيل سليلوز كالسيوم carboxymethylcellulose calcium ؛ كروس كرميلوز صوديوم croscarmellose
sodium 20 ونشا كربوكسي die صوديوم sodium carboxy methyl starch ؛ مادة مزلقة Jie lubricant التلك 1816 وحمض الاستياربك stearic acid ؛ عامل تغطية Jie هيدروكسي ميثيل dug jn سليلوز hydroxymethylpropylcellulose ؛ هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز فثا لات وإيثيل سليولوز .hydroxypropylmethylcellulose phthalate وعامل تلوين coloring agent ؛ الإضافات لمستحضر نصف صلب تشمل ركيزة مثل الفازلين الأبيض
White petrolatum « والمواد المضافة للمستحضر السائل تشمل المذيبات Jie الايتانول؛ وعامل تذويب Jie الإيثانول؛ ومادة حافظة preservative مثل بارا هيدروكسي بنزوات para— hydroxybenzoate ؛ عامل لتوتر العضلات Jie tonicity agent الجلوكوز glucose ؛ عامل لتنظيم الرقم الهيدروجيني Jie حمض الستريك Citric acid ؛ ومضاد للأكسدة Jie antioxidant 5 حمض الأسكورييك L-ascorbic acid L ؛ وعامل مخلبي chelating ley ¢ agent تعليق suspending agent وعامل استحلاب Jieemulsifying agent بوليسوريات polysorbate 80. يمكن استخدام بلورات الاختراع الحالي في أي من صور الجرعة Jie مستحضر صلب؛ ومستحضر شبه صلب ومستحضر سائل؛ واستخدامها في تحضير أي شكل من أشكال الإعطاء 0 مثل مستحضر يعطى عن طريق الفم ومستحضر يعطى عن غير طريق المعدة والأمعاء (مثل مستحضر (pall مستحضر يعطى عن طريق الجلد؛ مستحضر عن طريق العين»؛ عن طريق في صورة لبوس؛ عن طريق يعطى عبر الأنف ومستحضر يعطى عن طريق الاستنشاق .(inhalation يمكن استخدام تركيبة صيدلانية تحتوي على بلورات الاختراع الحالي كمكون فعال باعتبارها مثبط لأوكسيداز الزانثين أو عامل علاجي وعامل وقائي لأمراض مصاحبة لأوكسيداز الزانثين ie التقرس؛ فرط حمض اليوربك في الدم؛ متلازمة تحلل الورم؛ الحصيات البولية؛ ارتفاع ضغط الدم؛ اضطراب شحوم الدم؛ مرض السكرء أمراض القلب والأوعية الدموية مثل تصلب الشرايين أو قصور cll أمراض الكُلَى مثل اعتلال الكلية الناتج عن مرض السكرء أمراض الجهاز التنفسي fie أمراض انسداد الشعب الهوائية المزمن» أمراض الأمعاء الالتهابية أو أمراض المناعة الذاتية. 0 هنا مصطلح "SB يعني منع حدوث أو ظهور الأمراض في الفرد الذي لا يعاني من أمراض أو لم تتطور لديه الأمراض ومصطلح "علاجي" يعني لعلاج أو قمع أو معالجة الأمراض أو الأعراض في شخص يعاني بالفعل من أمراض أو تطورت لديه الأمراض. الأمثلة :
— 9 1 — طريقة القياس : تم قياس حيود الأشعة السينية في مسحوق بلورات الاختراع الحالي في Cag hall التالية. الجهاز: D8 DISCOVER به CS 68005 مُصنَّع بواسطة Bruker AXS مصدر الإشعاع: (CU Kar الطول الموجي: 1.541838 )10-10 م)؛ 40 كيلو فولط-40 ملي أمبيرء؛ حادث وحيد لون ساقط على لوح مسطح من الجرافيت (graphite قطر وسيلة التسديد 0 ميكرو مترء كاشف ثنائى الأبعاد (PSPC التفحص من 3 إلى 040 تم تنفيذ التحليل الحراري الوزني/ التفاضلي الحراري thermogravimetric/differential (TG/DTA) thermal analysis لبلورات الاختراع الحالي في الظروف التالية. الجهاز: 168120 مُصنَّع بواسطة Rigaku 10 معدل ارتفاع درجة الحرارة : 0م (dad) الضغط Soll : نيتروجين؛ وعاء العينة: ألومنيوم؛ المرجع: ألوميناء أخذ العينات: 1.0 ثانية؛ مدى درجة حرارة القياس: 25 إلى 300 م بالنسبة للمركبات التي تم قياس Cada لها 1H-NMR (400 ميجا هيرتز» 014150-06 أو ¢(CDCI3 5 توضيح الإزاحة الكيمياثية (6: جزءِ في المليون) وثابت إقران Hz) :ل). الجهاز: 10-400/54/55/ال مُصِنّع بواسطة JEOL 5 الاختصارات تمثل ما يلي: 5 مفرد « =d مزدوج؛ =t ثلاثى؛ 0- رباعى»؛ =brs مفرد =M Cae متعدد [مثال مرجعي رقم 1] إنتاج إيثيل 2- [4-(262-داي ميثيل برويوكسي) -3-(1-111» 2 3 4 -تترازول -1-يل) فينيل] -4-ميثيل -1؛ 3- ثيازول -5-كريوكسيلات ethyl 2-[4-(2,2-dimethylpropoxy)-3—-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl)phenyl]- 0 4-methyl-1,3-thiazole—5-carboxylate
(1) تم تبريد خليط محضر بتعليق 1.06 جم من كحول النيوينتيل neopentyl alcohol في 0 مل من إلى صفر_م في جو من النيتروجين؛ وتمت إضافة 1.35 جم من +-بيوتوكسي صوديوم وتم تقليب الخليط الناتج عند صفر م لمدة 30 دقيقة. بعد ذلك؛ بعد إضافة 2.20 جم من 4-برومو-1-فلورو-2-نيتروينزين 4-bromo—1-fluoro—-2-nitrobenzene إلى الخليط السابق عند صفر م ؛ تمت تدفئة محلول خليط التفاعل الناتج حتى درجة حرارة الغرفة وتقليبه
عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعنين. بعد إضافة الماء إلى محلول خليط التفاعل؛ تم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل. تم غسل الطبقة العضوية بمحلول «ale وتلّى ذلك التجفيف والتركيز تحت ضغط منخفض للحصول على 3.12 جم من 4-برومو-1-(262-داي ميثيل بروبوكسي) -2-نيتروينزين .4-bromo-1-(2,2-dimethylpropoxy)—-2-nitrobenzene
0 (2) تم تحضير معلق بإضافة 3.04 جم من بيكريونات البوتاسيوم 63 مجم من كلوريد البالاديوم )1( و297 مجم من بروميد النحاس (ا) إلى 4.18 جم من 4-برومو-1-(2:2-داي ميثيل بروبوكسي) -2-نيتروينزين ؛ وتعليق الخليط في 45 مل من التولوين. بعد ذلك؛ تم تسخين محلول خليط التفاعل المحضر بإضافة 2.97 جم من إيثيل 4-ميثيل l= 3- ثيازول -5- كريوكسيلات ethyl 4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylate ؛ 133 ميكرو لتر من
5 حمض الأيزو بيوتيريك isobutyric 333 ميكرو لتر من داي —t= بيوتيل سيكلو هكسيل فوسفين di-t-butylcyclohexylphosphine إلى المعلق عند 0م لمدة 14 ساعة في جو من النيتروجين. تم ترشيح محلول خليط التفاعل بالسيليت لإزالة المواد غير الذائبة؛ وتمت إضافة الماء إلى ناتج الترشيح؛ وتم الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل. تم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي وإخضاعها إلى عملية تجفيف وتركيز تحت ضغط منخفض؛ وتلّى ذلك التنقية
0 باستخدام طريقة تقليدية للحصول على 5.13 جم من إيثيل 2- [4-(22-داي ميثيل بروبوكسي) -3- نيترو فينيل] -4-ميثيل l= 3- ثيازول -5- كريوكسيلات ethyl 2—[4-(2,2-dimethylpropoxy)-3-nitrophenyl]-4-methyl-1,3-thiazole- .5—carboxylate
— 1 2 — 1H-NMR(400Mz,CDCI3) &:1.08(%H, s), 1.39(3H, t, J = 6.8Hz), 2.77(3H, s), 3.79(2H, s), 4.36(2H, q, J = 6.8Hz), 7.12(1H, d, J = 8.8Hz), 8.10(1H, dd, J = 2.0, 8.8Hz), 8.45(1H, d, J = 2.0Hz) )3( تم تحضير محلول خليط تفاعل بتعليق 5.13 جم من إيثيل 2- [4-(262-داي ميثيل بروبوكسي) -3- نيترو فينيل] -4-ميثيل «I= 3- ثيازول -5-كربوكسيلات -4]-2 ethyl (2,2—-dimethylpropoxy)-3-nitrophenyl]-4-methyl-1,3-thiazole-5- A carboxylate 50 مل من الإيثانول» وإضافة 500 مجم من بالاديوم/ كربون palladium/carbon (10 7 بالوزن) إلى المعلق؛ وتم تقليب خليط التفاعل عند 50 م لمدة 20 ساعة في جو من الهيدروجين. تم ترشيح محلول خليط التفاعل وتركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض للحصول على 4.66 جم من إيثيل 2- [3- أمينو -4- (262-داي ميثيل برويوكسي) فينيل] -4-ميثيل l= 3- ثيازول -5-كريوكسيلات ethyl 2-[3—-amino-4-(2,2-dimethylpropoxy)phenyl]-4-methyl-1,3- .thiazole—5-carboxylate )4( تم تسخين محلول خليط التفاعل المحضر بتعليق 2.58 جم من إيثيل 2- [3- أمينو -4- (22- داي ميثيل برويوكسي) فينيل] -4-ميثيل -1) 3- ثيازول -5-كريوكسيلات 3 ethyl 2-[3—-amino-4-(2,2-dimethylproxy)phenyl]-4-methyl-1,3-thiazole-5- gcarboxylate 30 مل من حمض الأسيتيك وإضافة 962 مجم من أزيد الصوديوم و: 2.19 جم من تراي إيثيل أورثو فورمات عند 70 0م لمدة ساعتين في جو من النيتروجين. بعد تبريد خليط التفاعل حتى درجة حرارة الغرفة؛ تمت إضافة 20 مل من big celal ذلك التنقية باستخدام طريقة تقليدية للحصول على 2.78 جم من إيثيل 2- [4- (22-داي ميثيل برويوكسي) -3- «1-H1) 2 3 4 -تترازول -1-يل) فينيل] -4-ميثيل -1؛ 3- ثيازول -5- كريوكسيلات ethyl 2-[4-(2,2-dimethylpropoxy)-3-(1H-1,2,3,4~tetrazol-1-yl)phenyl]- .4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylate
s), 1.39(3H, t, J = 6.8Hz), 2.78(3H, ,1ا56:1.00)9 1H-NMR(400Mz,CDCI3) s), 3.82(2H, s), 4.36(2H, q, J = 6.8Hz), 7.18(1H, d, J = 8.8Hz), 8.08(1H, dd, J = 2.4, 8.8Hz), 8.42(1H, d, J = 2.4Hz), 9.19(1H, s) [مثال رقم 1[ إنتاج الصورة البلورية i من حمض 2- [4- (22-داي ميثيل بروبوكسي) -3-(1 ¢1-H 32 3 4 -تترازول -1-يل) فينيل] -4-ميثيل -1؛ 3- ثيازول -5-الكريوكسيلي 2-[4-(2,2-dimethylpropoxy)-3—(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl)phenyl]-4- methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid تم تقليب محلول خليط التفاعل المحضر بإذابة 2.58 جم من إيثيل 2- [4-(2:2-داي ميثيل 0 برويوكسي) -3-(1-111» 2 3 4 -تترازول -1-يل) فينيل] -4-ميثيل I= 3- ثيازول -5- ethyl 2-[4-(2,2-dimethylpropoxy)-3-(1H-1,2,3,4~tetrazol-1-yl)phenyl]- 4-methyl-1,3-thiazole—5-carboxylate في 30.0 لتر من محلول مختلط من تترا هيدروفيوران tetrahydrofuran / ميثانول methanol 5 1 = 1/1 ثم إضافة 50 . 6 مل من 2 مولار محلول le من هيدروكسيد الصوديوم في المدى من 0م إلى 30م لمدة 3 ساعات. مع التقليب في المدى من 20 أم إلى 30 م ؛ تمت ببطء إضافة 6.50 مل من 2 مولار حمض هيدروكلوريك إلى محلول خليط التفاعل ثم تمت ببطء إضافة 17.0 مل من الماء. تم تقليب محلول خليط التفاعل في المدى من 20 أم و: 30 م لمدة ساعة واحدة وتم الحصول على البلورات بالترشيح. تم غسل البلورات الناتجة باستخدام 7.0 20 .مل من محلول مختلط من ميثانول/ ماء 1/1 و: 7.0 مل من الماء. تم تجفيف البلورات بالتفريغ عند 50 0م للحصول على 2.25 جم من بلورات حمض 2- [4-(2:2-داي dine بروبوكسي) (1-H1)-3- 2 3 4 -تترازول -1-يل) فينيل] -4-ميثيل -1؛ 3- ثيازول -5- الكريوكسيلي
— 3 2 — 2-[4-(2,2-dimethylpropoxy)-3—(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl)phenyl]-4- .methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid XRD للبلورات الناتجة موضح في شكل رقم 1. تمت ملاحظة قمم عند زوايا حيود 2 ثيتا 0- 2م 11.3م 15.9م 17.9 20.8 م ¢ 2223 )23.1 م 223.8 24.3 م و: 28.6 م بالإضافة إلى ذلك» تمت ملاحظة قمة طاردة للحرارة في التحليل الحراري الوزني/ التفاضلي الحراري (TG/DTA) عند 232 م. 1H-NMR(400Mz,DMSO-d6) 5:0.83(9H, s), 2.66(3H, s), 3.83(2H, s), 7.47(1H, d, J = 8.8Hz), 8.18(1H, dd, J = 2.4, 8.8Hz), 8.27(1H, d, J = 2.0Hz), 9.78(1H, s), 13.40(1H, s) Ja] 0 مرجعي رقم 2[ إنتاج حمض 2- [4-(22-داي ميثيل بروبوكسي) «1-H1)-3- 2 3 4 -تترازول -1-يل) فينيل] -4-ميثيل (l= 3- ثيازول -5-الكربوكسيلي 2-[4-(2,2-dimethylpropoxy)-3—(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl)phenyl]-4- methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid 5 .تتم تقليب محلول خليط التفاعل المحضر بإذابة 307 مجم من إيثيل 2- [4-(22-داي ميثيل بروبيوكسي) -3-(1-111» 2 3 4 -تترازول -1-يل) فينيل] -4-ميثيل I= 3- ثيازول -5- ethyl 2-[4-(2,2-dimethylpropoxy)-3-(1H-1,2,3,4~tetrazol-1-yl)phenyl]- 4-methyl-1,3—-thiazole-5-carboxylate 20 في 8.0 مل من محلول مختلط من 15 هيدروفيوران/ ميثانول 1/1 ثم إضافة 1.0 مل من محلول le 2 مولار من هيدروكسيد الصوديوم عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات ٠. بعد إضافة 0 مل من 2 مولار aan هيد روكلوريك إلى محلول خليط التفاعل» تمت إضافة 6.0 مل من الماء؛ وتلّى ذلك التنقية بطريقة تقليدية للحصول على 244 مجم من حمض 2- [4-
d- -4-ميثيل [Jad -تترازول -1-يل) 432 H-1 1(-3- (262-داي ميثيل بروبوكسي) ثيازول -5- الكريوكسيلي -3 2-[4-(2,2-dimethylpropoxy)-3—(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl)phenyl]-4- .methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid 1H-NMR(DMSO-d6) 6:0.83(9H, s), 2.66(3H, s), 3.83(2H, s), 7.47(1H,d, 5
J = 8.8Hz), 8.18(1H, dd, J = 2.4, 8.8Hz), 8.27(1H, d, J = 2.0Hz), 9.78(1H, s), 13.40(1H, s) [3 [مثال مرجعي رقم قياس نشاط تثبيط أوكسيداز الزانثين 0 (1) تحضير مركب الاختبار بعد إذابة حمض 2- [4-(262-داي ميثيل برويوكسي) -3-(1-111» 2 3 4 -تترازول -1- يل) فينيل] -4-ميثيل d= 3- ثيازول -5-الكريوكسيلي 2-[4-(2,2-dimethylpropoxy)-3—(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl)phenyl]-4- methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid في DMSO (منتج بواسطة (Sigma Corporation بحيث أصبح التركيز 20 ملي مولار؛ تم استخدام المحلول بضبط التركيز إلى القيمة المطلوية للغرض أثناء الاستخدام. (2) طريقة القياس تم تقييم قياس نشاط تثبيط أوكسيداز الزانثين لحمض 2- [4-(2:2-داي ميثيل بروبوكسي) -3- (1-01؛ 2< 3؛ 4 -تترازول -1-يل) فينيل] -4-ميثيل -1» 3- ثيازول -5-الكريوكسيلي 2-[4-(2,2-dimethylpropoxy)-3-(1H-1,2,3,4~tetrazol-1-yl)phenyl]-4- 0 methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid
— 2 5 —
بالطريقة المشروحة في المرجع )1974 ,521-522 ,1 (Method Enzymatic Analysis,
بتعديل طفيف. تم تنفيذ هذا التقييم بقياس نشاط أوكسي ربدكتاز زانثين من نوع الأوكسيداز
xanthine oxidoreductase بشكل ملموس» تم تحضير محلول زانثين (مُصنّع بواسطة
(Sigma Co. بتركيز 0 1 ملي مولار باستخدام محلول هيدروكسيد الصوديوم 20 ملي مولار ثم
5 خلطه ب 100 ملي مولار من محلول فوسفات منظم لضبطه عند 30 ميكرو مولار. تمت إضافة
5 ميكرو لتر من المحلول إلى كل عين في طبق به 96 عين. تمت إضافة مركب الاختبار
المخفف ب DMSO حتى 100 مرة من التركيز النهائي إلى كل عين بتركيز 1.5 ميكرو لتر في
كل عين. بعد خلط الطبق؛ تم قياس الامتصاص عند 290 نانو jie بطريقة قارئ أطباق دقيق
SPECTRA MAX Plus 384 (ِمُصنّع بواسطة Devices 10/016018 ). بعد ذلك؛ تم 0 تحضير أوكسي ربدكتاز زانثين من نوع الأوكسيداز (من القشدة؛ alas بواسطة Calbiochem
100 بتركيز 30.6 مليون وحدة/ مل باستخدام محلول فوسفات منظم (Novabiochem Corp.
ملي مولار وإضافته إلى كل عين بتركيز 73.5 ميكرو لتر في العين. فورا بعد الخلطه تم قياس
التغير في الامتصاص عند 290 نانو متر لمدة 5 دقيقة. تم استخدام نشاط الإنزيم لمحلول
DMSO بدون مركب الاختبار للمقارنة 100 A وتم حساب معدل تثبيط مركبات الاختبار . تم حساب تركيز تثبيط بنسبة خمسين فى المائة من مركبات الاختبار على نشاط أوكسى ربدكتاز
زانثين من نوع الأوكسيداز بمواءمة منحنى الجرعة- الاستجابة.
حمض 2- [4- (22-داي ميثيل بروبوكسي) «1-H1)-3- 2 3 -تترازول -1-يل)
فينيل] -4-ميثيل -1؛ 3- ثيازول -5-الكريوكسيلي
2-[4-(2,2-dimethylpropoxy)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl)phenyl]-4- methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid 0
أظهر نشاطا تثبيطيا لإنزيم أوكسيداز الزانثين يبلغ 1.0 نانو مولار > 5.01C50 نانو مولار.
[مثال مرجعي رقم 4]
التأثير على خفض حمض اليوريك في الدم (جرذان عادية)
— 6 2 — تم تأكيد التأثير على خفض حمض اليوريك في الدم hypouricemic بالنسبة لحمض 2- [4- (262-داي ميثيل «1-H1)-3- (S29 432 -تترازول -1-يل) [Jad -4-ميثيل d- 3- ثيازول -5- الكريوكسيلي 2-[4-(2,2-dimethylpropoxy)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl)phenyl]-4- methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid 5
تم إعطاء مركب اختبار معلق في 0.5 7 محلول ميثيل سليولوز إلى جرذان من نوع je Sprague-Dawley 9-8 أسابيع (Japan Charles River Co.) بواسطة أنبوب تغذية عن طريق الفم باستخدام إبرة تغذية. بعد تجميع الدم من وريد الذيل بعد 2 ساعتين من الإعطاء؛ تم فصل البلازما. تم قياس de مستوى حمض اليوربك في الدم باستخدام مقياس طيفي
0 للامتصاص بالإضافة إلى حقيبة طاقم تحديد حمض اثيوريك type Wako UA ( uric acid ا Wako Pure Chemical Industries, Ltd. :). تم تحديد النسبة المثوية للتأثير على خفض حمض اليوريك في الدم بالتعبير التالي: الحيوان المستخدم للمقارنة- مستوى aan اليوريك فى الحيوان الذي تم إعطاؤه مركب f لاختبار) أظهر aan 2- [4- (22-داي ميثيل برويوكسي) -3-)1 1-H ‘ 2 3 4 -تترازول -1-يل) فينيل] -4-ميثيل -1؛ 3- ثيازول -5- الكريوكسيلي 2-[4-(2,2-dimethylpropoxy)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl)phenyl]-4- methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid
تأثيرا على خفض حمض اليوربك في الدم يبلغ 50 7 أو أكثر في كلتا الجرعتين 10 مجم/ كجم و؛ 1 مجم/ كجم. من النتائج السابقة؛ اتضح أن حمض 2- [4- (22-داي ميثيل برويوكسي) -3-(1 «1-H 2 3 -تترازول -1-يل) فينيل] -4-ميثيل -1؛ 3- ثيازول -5-الكريوكسيلي
2-[4-(2,2-dimethylpropoxy)-3—(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl)phenyl]-4- methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid له تأثير فعال في خفض حمض اليوربك في الدم. [مثال رقم 5] التأثير المطول على خفض حمض اليوريك في الدم (جرذان عادية)
تم إعطاء aan 2- [4-(2؛ 2-داي ميثيل برويوكسي) -3-(1 1-0 432 -تترازول 0 1-يل) فينيل] -4-ميثيل -1» 3- ثيازول -5- الكريوكسيلي 2-[4-(2,2-dimethylpropoxy)-3—(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl)phenyl]-4- methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid
إلى ذكور فتران من نوع Sprague-Dawley بنفس الطريقة كما في المثال المرجعي رقم 4. بعد تجميع pall من وريد الذيل بعد 2 ساعتين من الإعطاء؛ تم فصل البلازما 0185078. تم قياس (gle die حمض اليوريك في الدم بطريقة اليوركاز uricase باستخدام مقياس bh للامتصاص بالإضافة إلى حقيبة طاقم تحديد حمض اثيوريك ( type Wako UA F: Wako ا Chemical Industries, Ltd. 076ا). تم تحديد النسبة المئوية للتأثير على خفض حمض
5 اليوريك في الدم بالتعبير التالى: النسبة المئوية للتأثير على خفض حمض اليوريك في الدم (7) = (مستوى من حمض اليوربك في الحيوان المستخدم للمقارنة- مستوى aan اليوريك فى الحيوان الذي تم إعطاؤه مركب f لاختبار) 00x 1/ مستوىقى حمض اليوريك في الحيوان all لمستخدم للمقارنة . أظهر aan 2- [4- (22-داي ميثيل برويوكسي) -3-(1 1-H 2 3 4 -تترازول -1-يل)
0 فينيل] -4-ميثيل -1؛ 3- ثيازول -5-الكربوكسيلي 2-[4-(2,2-dimethylpropoxy)-3—(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl)phenyl]-4- methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid
— 8 2 — تأثيرا لخفض aan اليوريك في الدم يبلغ 50 " أو أكثر بجرعة تبلغ 0 1 مجم/ كجم و: 40 " أو أكثر بجرعة تبلغ 3 مجم/ كجم بعد 24 من الإعطاء. من النتائج السابقة؛ اتضح أن حمض 2- [4- (22-داي ميثيل برويوكسي) -3-(1 «1-H 2 3 -تترازول -1-يل) فينيل] -4-ميثيل -1؛ 3- ثيازول -5-الكريوكسيلي 2-[4-(2,2-dimethylpropoxy)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl)phenyl]-4- 5 methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid له تأثير مطول في خفض حمض اليوربك في الدم خلال فترة طويلة من الزمن. [مثال مرجعي رقم 6] تأثير خفض حمض اليوريك (DIS) بيجل ذات نسبة حمض يوربك مرتفعة في الدم) 10 تم تأكيد تأثير حمض 2- [4- (22-داي ميثيل برويوكسي) -3-(1 «1-H 2 3 4 -تترازول -1-يل) [dad -4-ميثيل -1؛ 3- ثيازول -5- الكريوكسيلي 2-[4-(2,2-dimethylpropoxy)-3—(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl)phenyl]-4- methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid على نسبة حمض اليوريك في الدم بسبب حمض الأوكزونيك oxonic acid فى كلب بيجل. تم إعطاء مركب اختبار معلق في 0.5 7# محلول ميثيل سليولوز إلى كلب بيجل beagle dog (Kitayama labes) بواسطة أنبوب تغذية عن طريق الفم. تم إعطاء أوكسونات البوتاسيوم Potassium oxonate )50 مجم/ كجم) تحت الجلد قبل ويعد إعطاء المركب ب 4 ساعات. بعد تجميع الدم من الوريد الرأسي بعد 8 ساعات من الإعطاء؛ تم فصل البلازما. تم قياس مستوى حمض اليوريك في die البلازما بطريقة LC-MS/MS وتم تحديد النسبة المئوية للتأثير على 0 خفض حمض اليوريك في الدم بالتعبير التالي:
— 9 2 — الحيوان المستخدم للمقارنة- مستوى aan اليوريك فى الحيوان الذي تم إعطاؤه مركب f لاختبار) *00/] مستوى حمض اليوريك في الحيوان المستخدم للمقارنة. ساعات من الإعطاء. من النتائج السابقة؛ اتضح أن المركب )1( له تأثير قوي على خفض حمض اليوربك في الدم في كلب البيجل. [مثال مرجعي رقم 7] تأثير التثبيط المطول لأوكسيداز الزانثين في النسيج والبلازما.
0 بالنسبة ل "أوكسيداز الزانثين " xanthine oxidase في الاختراع الحالي؛ في هذا المثال؛ يتم تمييز أنشطة تحفيز تفاعل التأكسد التي يسببها أوكسي ربدكتاز زانثين من نوع الأوكسيداز xanthine oxidoreductase 0100856-17/06 بمفرده ومع كل من أوكسى ربدكتاز زانثين من نوع الديهيدروجيناز dehydrogenase والأوكسيداز. الأول هو 'نشاط XO والثاني هو 'نشاط
06. في "نشاط XO في النسيج"؛ "نشاط XO في البلازما"؛ 'تثبيط نشاط XO في النسيج "؛
5 تثبيط نشاط XOR في النسيج” وما شابه؛ "نشاط 240" و'نشاط 'XOR لهما نفس المعن المسابق تحديده. يشمل هذا النسيج الكبد؛ الكُلَى؛ الأنسجة الدهنية؛ والأمعاء والأوعية. بالإضافة إلى ذلك؛ فإن النسبة المئوية لتثبيط نشاط XO وتثبيط نشاط XO فى نفس العينة يعتقد أنهما متماثلتين» وفقا للنتائج المذكورة لاحقا. تم ash التأثير التثبيطي لنشاط XO في النسيج؛ نشاط XOR في النسيج ونشاط XO في
0 البلازما لحمض 2- [4- (22-داي ميثيل برويوكسي) -3-(1 <1-H 2 3 4 -تترازول -1- يل) فينيل] -4-ميثيل -1؛ 3- ثيازول -5- الكربوكسيلي 2-[4-(2,2-dimethylpropoxy)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl)phenyl]-4- methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid
— 0 3 — . تم إعطاء مركب اختبار معلق في 0.5 7 محلول ميثيل سليولوز إلى فئران ذكور من نوع Sprague-Dawley عمر 7 إلى 9 أسابيع (Japan Charles River Co.) بواسطة أنبوب تغذية عن طريق الفم باستخدام إبرة. تم تجميع الدم من الوريد البطني وتجميع النسيج كل 24 أو 7 ساعة بعد ١ لإعطاء . تم تحضير عينة البلازما بالطرد المركزي .
تتم قياس نشاط 260 في النسيج؛ ونشاط XOR في النسيج ونشاط XO في البلازما بواسطة اختبار يعتمد على البتيرين pterin وبيستخدم التفاعل الذي يتأكسد فيه التيرين بواسطة كلا نوعي أوكسي ربدكتاز الزانثين لإنتاج أيزو زانثو تيرين فلوري fluorescent isoxanthopterin . باختصارء تم تجنيس الأنسجة المجمدة بمحلول فوسفات البوتاسيوم المنظم potassium phosphate buffer « رقم هيدروجيني 7.4( المحتوي على إيثيلين داي أمين تترا حمض
0 الأسيتيك (EDTA) ethylenediaminetetraacetic acid 1 ملي مولار ومثبطات للبروتياز protease inhibitors لتحضير تركيزات نسيج كالتالي (الكبد: 25 مجم/ مل الكلية: 25 مجم/ مل؛ الأمعاء: 5 مجم/ de الأنسجة الدهنية: 5 مجم/ cde الأوعية: 30 مجم/ مل). عندئذ تم عمل طرد مركزي لناتج التجنيس عند 12000 لفة في الدقيقة لمدة 15 دقيقة عند 4 م. عند قياس نشاط XO تم عمل حضانة مشتركة للسائل الطافى للنسيج والبلازما بالترتيب مع 50 ميكرو
pe 15 محلول تيرين عند 37 م. عند قياس نشاط KOR تم عمل حضانة مشتركة للسائل الطافي لناتج تجنيس النسيج مع 50 ميكرو مولار تيرين و: 50 ميكرو مولار أزرق الميثيلين عند 37 م. كعينة مقارنة؛ تم أيضا احتضان أوكسي ربدكتاز زانثين من نوع الأوكسيداز (من القشدة؛ مُصنّع بواسطة (Calbiochem Novabiochem Corp. مع محلول تيرين بنفس الطريقة. تم تحديد نشاط XO ونشاط XOR للعينات من شدة الفلورة والتى تمت معايرتها بواسطة dad شدة عينة
0 المقارنة وتركيز البروتين.
تم تحديد النسبة المئوية لتثبيط نشاط XOR 5 XO بالتعبير التالى: النسبة المئوية (7) لتثبيط نشاط XO أو- XOR (نشاط XO أو XOR في الحيوان المستخدم للمقارنة- نشاط XO أو XOR في الحيوان الذي تم إعطاؤه مركب الاختبار) 100%[ نشاط XO أو XOR في الحيوان المستخدم للمقارنة.
— 1 3 — أنشطة XO فى الكبد والكلية ونشاط XO فى البلازما بعد 27 ساعة من الإعطاء موضحة فى الجدول التالى. [جدول رقم 1] نشاط تثبيط XO فى النسيج والبلازما (عند التشريح بعد حوالى 27 ساعة من الإعطاء ( 7 تثبيط (مقابل المادة الناقلة) الجرعة (مجم/ 1 10 كجم) أكبر من أو يساوي 80 | أكبر من أو يساوي 80 الكبد JA JA أكبر من أو يساوي 60 أكبر من أو يساوي 70 الكلية JA JA ٍِ ٍِ أكبر من أو يساوي 40 البلازما أكبر من أو يساوي 71 £ 1 تبط aan 2- [4- (22-داي ميثيل بروبوكسي) -3-)1 1-H ‘ 2 3 4 -تترازول -1-يل) فينيل] -4-ميثيل -1؛ 3- ثيازول -5- الكريوكسيلي 2-[4-(2,2-dimethylpropoxy)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl)phenyl]-4- methyl-1,3-thiazole—5-carboxylic acid 80 7 أو أكثر من نشاط XO بعد 27 ساعة 10 .من إعطاء العقار بالمقارنة بالحيوانات المستخدمة في المقارنة بجرعة تبلغ 10 مجم/ كجم في الكبد اا قام المركب Jad) بتثبيط 770 أو أكثر من نشاط XO بعد 27 ساعة من إعطاء العقار بالمقارنة بالحيوانات المستخدمة في المقارنة بجرعة تبلغ 10 مجم/ كجم في الكلية.
— 2 3 — قام المركب الحالي بتثبيط 40 7 أو أكثر من نشاط XO بعد 27 ساعة من إعطاء العقار بالمقارنة بالحيوانات المستخدمة في المقارنة بجرعة تبلغ 10 مجم/ كجم في البلازما. قام المركب الحالى بتثبيط 80 7 أو أكثر من نشاط XOR بعد 27 ساعة من إعطاء العقار بالمقارنة بالحيوانات المستخدمة فى المقارنة بجرعة تبلغ 1 مجم/ كجم فى الكبد . قام المركب الحالى بتثبيط 60 7 أو أكثر من نشاط XOR بعد 27 ساعة من إعطاء العقار بالمقارنة بالحيوانات المستخدمة فى المقارنة بجرعة تبلغ 1 مجم/ كجم فى الكلية. قام المركب all بتثبيط 25 7 أو أكثر من نشاط XO بعد 27 ساعة من إعطاء العقار بالمقارنة بالحيوانات المستخدمة في المقارنة بجرعة تبلغ 1 مجم/ كجم في البلازما. بالإضافة إلى ذلك؛ يتم توضيح نشاط تثبيط XOR في النسيج بعد 24 ساعة من الإعطاء في 0 الجدول التالي. [جدول رقم 2] نشاط تثبيط XO و2014 فى النسيج (عند التشريح بعد حوالى 24 ساعة من الإعطاء ( / تثبيط (مقابل المادة الناقلة (vehicle حي ب ل قام aan 2- [4-(22-داي ميثيل برويوكسي) 1-H1)-3~ 3 2 3 4 -تترازول -1-يل) 5 فينيل] -4-ميثيل -1؛ 3- ثيازول -5- الكريوكسيلي
— 3 3 —
2-[4-(2,2-dimethylpropoxy)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl)phenyl]-4- بعد XOR بتثبيط 80 7 أو أكثر من نشاط methyl-1,3—-thiazole—5—-carboxylic acid ساعة من إعطاء العقار بالمقارنة بالحيوانات المستخدمة في المقارنة بجرعة تبلغ 10 مجم/ 4 كجم في الكبد.
قام المركب الحالى بتثبيط 50 7 أو أكثر من نشاط XOR بعد 24 ساعة من إعطاء العقار بالمقارنة بالحيوانات المستخدمة في المقارنة بجرعة تبلغ 10 مجم/ كجم في الأوعية. علاوة على ذلك؛ قام المركب الحالى بتثبيط 80 7 أو أكثر من نشاط XOR بعد 24 ساعة من إعطاء العقار بالمقارنة بالحيوانات المستخدمة فى المقارنة بجرعة تبلغ 1 مجم/ كجم فى الكبد . قام المركب الحالى بتثبيط 30 7 أو أكثر من نشاط XOR بعد 24 ساعة من إعطاء العقار
0 بالمقارنة بالحيوانات المستخدمة في المقارنة بجرعة تبلغ 1 مجم/ كجم في الأوعية. من النتائج السابقة؛ اتضح أن المركب وفقا للاختراع الحالي له تأثير تثبيط مطول لنشاط XO أو نشاط XOR [القابلية للتطبيق الصناعي] يمكن استخدام بلورات حمض 2- [4- (22-داي ميثيل بروبوكسي) -3-(1 1-0 2 3 4 - 5 تترازول -1-يل) فينيل] -4-ميثيل l= 3- ثيازول -5- الكريوكسيلي 2-[4-(2,2-dimethylpropoxy)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl)phenyl]-4- methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid . وفقا للاختراع الحالي كعامل Wana علاوة على ذلك؛ يمكن استخدام هذه البلووات كمكون صيدلاني فعال لإنتاج عامل صيدلاني.
Claims (1)
- عناصر الحماية 1- بلورة من حمض 2- [4-(22-داي ميثيل بروبوكسي) -3-(1-111» 2؛ 3؛ 4 -تترازول - 1-يل) فينيل] -4-ميثيل I= 3- ثيازول -5- الكريوكسيلي -2,2)-4]-2 dimethylpropoxy)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl)phenyl]-4-methyl-1,3- cthiazole—5-carboxylic acid حيث يكون للبلورة add مميزة عند زوايا حيود 2 Wi 0 =7.2 11.3 15.9 17.9 20.8 22.3 23.1 » 23.8 24.3 و 28.6 في طيف حيود الأشعة السينية في المسحوق الخاص بها. 2- البلورة المذكورة في عنصر الحماية رقم 1 حيث تكون قمة طرد الحرارة لها في التحليل الحراري الوزني / التفاضلي الحراري عند 232 م. 3- تركيبة صيدلانية تشتمل على البلورة المذكورة في عنصر الحماية 1؛ ومادة حاملة مقبولة صيدلانيا.oe ا ايا 8 i 0 ض 3 7 ا 4 لي ١ Fa { : - ع i LL = Sm il 3 4 3 = ال RR ee ا ل o£ a te الب 3 — 8i. w= امس 0 ا ال ب" wy, = ل nyLo. 3 و 4 EW - با ال نجي - البف .3 الي Doerr tere N ب زه بجو Eee Fw § ل & 0 0 : ب ىس" AO : مم ممم مم ا تا ا ا ا ا ا 4 ™ : 3 = اير اج ا I I ا اننا كا ا J BA A ااانا اا Et ا ا ا BR J i - + .> ان - 0 Pa aN oi “© ا ب oo حص oo سينا 8لاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا Sued Authority for intallentual Property RE .¥ + \ ا 0 § 8 Ss o + < م SNE اج > عي كي الج TE I UN BE Ca a ةا ww جيثة > Ld Ed H Ed - 2 Ld وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها of سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. Ad صادرة عن + ب ب ٠. ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب 101١ .| لريا 1*١ v= ؛ المملكة | لعربية | لسعودية SAIP@SAIP.GOV.SA
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2014155031 | 2014-07-30 | ||
| PCT/JP2015/071512 WO2016017696A1 (ja) | 2014-07-30 | 2015-07-29 | アゾールベンゼン誘導体の結晶 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA517380786B1 true SA517380786B1 (ar) | 2021-01-17 |
Family
ID=55217594
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA517380786A SA517380786B1 (ar) | 2014-07-30 | 2017-01-24 | بلورة من مشتق من الآزول بنزين |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9815826B2 (ar) |
| EP (1) | EP3176165B1 (ar) |
| JP (1) | JP6230713B2 (ar) |
| KR (1) | KR20170033321A (ar) |
| CN (1) | CN106536519B (ar) |
| AR (1) | AR101363A1 (ar) |
| AU (1) | AU2015297489B2 (ar) |
| BR (1) | BR112017001659A2 (ar) |
| CA (1) | CA2955485A1 (ar) |
| CY (1) | CY1120933T1 (ar) |
| DK (1) | DK3176165T3 (ar) |
| ES (1) | ES2693382T3 (ar) |
| HR (1) | HRP20181789T1 (ar) |
| IL (1) | IL250144B (ar) |
| LT (1) | LT3176165T (ar) |
| MX (1) | MX370375B (ar) |
| MY (1) | MY179339A (ar) |
| NZ (1) | NZ729045A (ar) |
| PH (1) | PH12017500123A1 (ar) |
| PL (1) | PL3176165T3 (ar) |
| PT (1) | PT3176165T (ar) |
| RS (1) | RS57797B1 (ar) |
| RU (1) | RU2675854C2 (ar) |
| SA (1) | SA517380786B1 (ar) |
| SG (1) | SG11201700742UA (ar) |
| SI (1) | SI3176165T1 (ar) |
| TR (1) | TR201818775T4 (ar) |
| TW (1) | TWI687418B (ar) |
| WO (1) | WO2016017696A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA201700491B (ar) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB201300552D0 (en) * | 2013-01-14 | 2013-02-27 | Moog Bv | Motion simulator |
| US20170217948A1 (en) * | 2014-07-30 | 2017-08-03 | Teijin Pharma Limited | Xanthine oxidase inhibitor |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2073981C (en) | 1990-11-30 | 2002-01-08 | Shiro Kondo | 2-arylthiazole derivatives and pharmaceutical composition thereof |
| ES2224160T3 (es) * | 1995-04-07 | 2005-03-01 | Teijin Limited | Agente protector para organo o tejido. |
| JP2002105067A (ja) | 2000-09-28 | 2002-04-10 | Teijin Ltd | ２−フェニルチアゾール誘導体、およびそれを有効成分とする医薬組成物 |
| EP1585751A4 (en) * | 2002-11-14 | 2008-08-13 | Celmed Oncology Usa Inc | PEPTIDE DEFORMYLASE-ACTIVATED PRODRUGS |
| JP5222561B2 (ja) | 2005-10-07 | 2013-06-26 | キッセイ薬品工業株式会社 | 含窒素芳香族複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物 |
| WO2008126770A1 (ja) * | 2007-04-05 | 2008-10-23 | Astellas Pharma Inc. | トリアリールカルボン酸誘導体の製造方法 |
| CN101679244B (zh) * | 2007-04-11 | 2014-01-01 | 橘生药品工业株式会社 | 5元杂环衍生物及其医药用途 |
| WO2010018458A2 (en) | 2008-08-12 | 2010-02-18 | Crystalgenomics, Inc. | Phenol derivatives and methods of use thereof |
| WO2010128163A2 (en) | 2009-05-08 | 2010-11-11 | Pike Pharma Gmbh | Small molecule inhibitors of influenza a and b virus and respiratory syncytial virus replication |
| EP2536699A2 (en) * | 2010-02-19 | 2012-12-26 | Cadila Healthcare Limited | Substantially pure salts of febuxostat and processes for preparation thereof |
| EP2563768A4 (en) | 2010-04-29 | 2013-07-31 | Reddys Lab Ltd Dr | MANUFACTURE OF FEBUXOSTAT |
| TWI606048B (zh) * | 2013-01-31 | 2017-11-21 | 帝人製藥股份有限公司 | 唑苯衍生物 |
-
2015
- 2015-07-29 TR TR2018/18775T patent/TR201818775T4/tr unknown
- 2015-07-29 ES ES15827012.4T patent/ES2693382T3/es active Active
- 2015-07-29 SG SG11201700742UA patent/SG11201700742UA/en unknown
- 2015-07-29 KR KR1020177002444A patent/KR20170033321A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-07-29 RU RU2017106058A patent/RU2675854C2/ru active
- 2015-07-29 EP EP15827012.4A patent/EP3176165B1/en active Active
- 2015-07-29 BR BR112017001659-1A patent/BR112017001659A2/pt active Search and Examination
- 2015-07-29 AU AU2015297489A patent/AU2015297489B2/en not_active Ceased
- 2015-07-29 LT LTEP15827012.4T patent/LT3176165T/lt unknown
- 2015-07-29 MY MYPI2017700292A patent/MY179339A/en unknown
- 2015-07-29 CN CN201580040558.5A patent/CN106536519B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2015-07-29 PT PT15827012T patent/PT3176165T/pt unknown
- 2015-07-29 JP JP2016538400A patent/JP6230713B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2015-07-29 MX MX2017000513A patent/MX370375B/es active IP Right Grant
- 2015-07-29 RS RS20181280A patent/RS57797B1/sr unknown
- 2015-07-29 US US15/328,146 patent/US9815826B2/en active Active
- 2015-07-29 SI SI201530420T patent/SI3176165T1/sl unknown
- 2015-07-29 NZ NZ729045A patent/NZ729045A/en unknown
- 2015-07-29 WO PCT/JP2015/071512 patent/WO2016017696A1/ja active Application Filing
- 2015-07-29 DK DK15827012.4T patent/DK3176165T3/da active
- 2015-07-29 CA CA2955485A patent/CA2955485A1/en not_active Abandoned
- 2015-07-29 AR ARP150102422A patent/AR101363A1/es unknown
- 2015-07-29 PL PL15827012T patent/PL3176165T3/pl unknown
- 2015-07-29 TW TW104124555A patent/TWI687418B/zh not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-01-16 IL IL25014417A patent/IL250144B/en active IP Right Grant
- 2017-01-20 PH PH12017500123A patent/PH12017500123A1/en unknown
- 2017-01-20 ZA ZA2017/00491A patent/ZA201700491B/en unknown
- 2017-01-24 SA SA517380786A patent/SA517380786B1/ar unknown
-
2018
- 2018-10-30 HR HRP20181789TT patent/HRP20181789T1/hr unknown
- 2018-11-29 CY CY181101270T patent/CY1120933T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2404918B1 (en) | Pyridine derivative as ppary inhibitor | |
| CN107001263A (zh) | 新4‑甲氧基吡咯衍生物或其盐以及包含它们的药物组合物 | |
| KR20150112955A (ko) | 아졸벤젠 유도체 | |
| EP2343279B1 (en) | Fused-ring derivative and medical application of same | |
| SA517380786B1 (ar) | بلورة من مشتق من الآزول بنزين | |
| CN113004188B (zh) | 一种吲哚衍生物及制备方法和应用 | |
| EP3176166B1 (en) | Azole benzene derivative and crystal thereof | |
| US20100035924A1 (en) | Novel 4-amino-pyridine derivatives and their use as potassium channel modulators | |
| JP2003238406A (ja) | 医薬組成物 | |
| CN113173917B (zh) | 1-烷基-5-四唑基/嘧啶酮基-1h-吲哚-3-甲腈类化合物及其制备方法和应用 |