CN113173917B - 1-烷基-5-四唑基/嘧啶酮基-1h-吲哚-3-甲腈类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

1-烷基-5-四唑基/嘧啶酮基-1h-吲哚-3-甲腈类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

1‑烷基‑5‑四唑基/嘧啶酮基‑1H‑吲哚‑3‑甲腈类化合物及其制备方法和应用，属于医药技术领域，本发明提供了一系列1‑烷基‑5‑(1H‑四唑‑5‑基)/(4‑氧代‑1,6‑二氢嘧啶‑2‑基)‑1H‑吲哚‑3‑甲腈类化合物，并采用紫外分光光度法对制得的化合物进行体外黄嘌呤氧化酶抑制活性测试，结果表明，制得的化合物表现出明显的黄嘌呤氧化酶抑制活性。在急性高尿酸血症大鼠模型试验中，能显著降低血清尿酸水平，作为新型黄嘌呤氧化酶抑制剂具有很好的深入研究价值。

Description

1-烷基-5-四唑基/嘧啶酮基-1H-吲哚-3-甲腈类化合物及其 制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种1-烷基-5-四唑基/嘧啶酮基-1H-吲哚-3-甲腈类化合物及其制备方法以及它们在治疗和/或预防高尿酸血症及痛风病中的应用。
背景技术
痛风是一种因嘌呤代谢絮乱或尿酸排泄减少而引起的代谢性疾病，导致血清尿酸浓度过高，尿酸盐出现结晶化，沉积在软组织或关节，引起炎症反应，继而诱发痛风。
痛风的主要起因是；当体内尿酸生成增加或排泄减少时，可导致尿酸水平增加，当超过其溶解限度时，尿酸会沉积在关节和软组织，引起炎症反应。尿酸是人体嘌呤代谢的最终产物，黄嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase,XO)作为嘌呤代谢过程中的关键酶，先将次黄嘌呤氧化为黄嘌呤，再进一步氧化为尿酸。黄嘌呤氧化酶抑制剂(XOI)一般与Mo中心的催化活性位点结合，可逆或不可逆地抑制黄嘌呤氧化酶活性，防止底物发生羟化反应，减少尿酸生成，降低血清中尿酸的浓度，达到治疗高尿酸的效果。
目前已上市的黄嘌呤氧化酶抑制剂有别嘌醇、非布司他等，种类十分有限且有一定毒副作用，因此，研制高效低毒的黄嘌呤氧化酶抑制剂具有良好的应用前景。
现有技术中未发现有关1-烷基-5-四唑基/嘧啶酮基-1H-吲哚-3-甲腈类化合物及其制备方法和用途的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种如通式I或II所示的具有抑制黄嘌呤氧化酶(XO)的作用的1-烷基-5-四唑基/嘧啶酮基-1H-吲哚-3-甲腈类化合物或其在药学上可接受的盐、互变异构体、可药用的溶剂化物以及含有它们的药物组合物，还提供所述化合物在制备治疗和/或预防高尿酸血症和痛风病的药物中的应用。
所述的通式I和通式II结构为：
Figure BDA0003070573870000011
其中，R为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基、取代或未取代的苄基，所述取代基为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
本发明优选通式I所示的1-烷基-5-四唑基/嘧啶酮基-1H-吲哚-3-甲腈类化合物或其在药学上可接受的盐、互变异构体、可药用的溶剂化物。
其中，R为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基取代的C1-C4烷基、取代或未取代的苄基，所述取代基为卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
本发明进一步优选通式I所示的1-烷基-5-四唑基/嘧啶酮基-1H-吲哚-3-甲腈类化合物或其在药学上可接受的盐、互变异构体、可药用的溶剂化物。
其中，R为甲基、异丙基、异丁基、异戊基、甲基烯丙基、烯丙基、3-甲基丁-2-烯-1-基、环戊基、环丙基、环己基、4-甲基苄基、4-(叔丁基)苄基、4-氯苄基、4-氟苄基、4-溴苄基、4-甲氧基苄基、3-氯苄基、3-溴苄基、3-氟苄基、3-甲氧基苄基、2-氯苄基、2,6-二氯苄基、2,4-二氯苄基或苄基。
具体地，本发明提供的1-烷基-5-四唑基/嘧啶酮基-1H-吲哚-3-甲腈类化合物为，下述化合物Y-5a～W-9e中的任一个：
Y-5a：5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈
Y-5b：1-正丙基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈
Y-5c：1-烯丙基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈
Y-5d：1-异丙基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈
Y-5e：1-异丁基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈
Y-5f：1-异戊基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈
Y-5g：1-环丙甲基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈
Y-5h：1-环戊基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈
Y-5i：1-环己甲基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈
Y-5j：1-苄基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈
Y-5k：1-(4-氟苄基)-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈
Y-5l：1-(4-氯苄基)-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈
Y-5m：1-(4-溴苄基)-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈
Y-5n：1-(4-甲氧基苄基)-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈
Y-5o：1-(4-甲基苄基)-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈
Y-5p：1-(2-甲氧基苄基)-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈
W-9a：1-异丙基-5-(4-氧代-1,4-二氢嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈
W-9b：1-异丁基-5-(4-氧代-1,4-二氢嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈
W-9c：1-异戊基-5-(4-氧代-1,4-二氢嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈
W-9d：1-环丙甲基-5-(4-氧代-1,4-二氢嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈
W-9e：1-环戊基-5-(4-氧代-1,4-二氢嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈
Figure BDA0003070573870000031
Figure BDA0003070573870000041
本发明还提供了一种中间体，用于制备所述的1-烷基-5-四唑基/嘧啶酮基-1H-吲哚-3-甲腈类化合物或其在药学上可接受的盐、互变异构体、可药用的溶剂化物，该中间体的结构如通式III、IV、V所示：
Figure BDA0003070573870000042
其中，R为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基、取代或未取代的苄基，所述取代基为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
优选中间体R为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基取代的C1-C4烷基、取代或未取代的苄基，所述取代基为卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
进一步优选中间体，其为如下化合物中的任一个：
Figure BDA0003070573870000043
Figure BDA0003070573870000051
所述的异构体包括但不限于：立体异构体、几何异构体和互变异构体。
所述的在药学上可接受的盐，是指本发明所述化合物的有机盐和无机盐，包括：盐酸盐、硫酸盐、钠盐、钾盐和氨盐。
所述的溶剂化物，是指一个或多个溶剂分子与本发明所述化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯和DMF。
本发明还提供了所述的1-烷基-5-四唑基/嘧啶酮基-1H-吲哚-3-甲腈类化合物的制备方法，步骤如下：
(1)通式I所示化合物的制备
以5-氰基吲哚(Y-1)为起始原料与三氯氧磷反应，在吲哚3位引入甲酰基，得到共同中间体5-氰基-1H-吲哚-3-甲醛(Y-2)；然后在碱性条件下中间体Y-2与相应的卤代烃反应，得到相应的中间体1-烷基-5-氰基-1H-吲哚-3-甲醛(Y-3a～Y-3p)；然后中间体(Y-3a～Y-3p)与三甲基叠氮硅烷和四丁基氟化铵反应，得到1-烷基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲醛(Y-4a～Y-4p)；最后中间体(Y-4a～Y-4p)与甲酸钠和盐酸羟胺反应，制得通式I所示的系列化合物；
Figure BDA0003070573870000061
(2)通式II所示化合物的制备
以5-氰基吲哚为起始原料，首先与盐酸羟胺反应得到N-羟基-1H-吲哚-5-甲脒(W-1)；再与乙酸酐酰化得到N-乙酰氧基-1H-吲哚-5-甲脒(W-2)；经催化氢解脱掉乙酰氧基得到1H-吲哚-5-甲脒乙酸盐(W-3)；然后再与丙炔酸乙酯反应得到5-(4-氧-1,6-二氢嘧啶-2-基)-1H-吲哚(W-4)；然后通过Vilsmeier-Haack反应及氯代反应，得到5-(4-氯-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛(W-5)；然后与甲醇钠反应得到5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛(W-6)；然后与盐酸羟胺反应得到关键中间体5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈(W-7)；关键中间体W-7与不同的烃化剂反应，得到相应的中间体1-烷基-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈类化合物(W-8a～W-8e)；最后脱去甲基后得到相应的通式II所示的系列化合物；
Figure BDA0003070573870000071
本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明所述的1-烷基-5-四唑基/嘧啶酮基-1H-吲哚-3-甲腈类化合物或其在药学上可接受的盐、互变异构体、可药用的溶剂化物中的一种或多种；还包括药学上可接受的辅料、载体、稀释剂中的一种或它们的组合。所述药物组合物的给药途径包括：口服、鼻腔、经皮、肺部及肠胃外给药，优选通过口服途径给药。具体为，只要其有效地将活性药物传送到所需的活性部位，如直肠、贮库、皮下、静脉内、尿道内、肌肉内、鼻内、眼用溶液或油膏途径给药。所述药物组合物的剂型包括：片剂、胶囊剂、锭剂、糖浆剂、乳剂、注射剂、气溶胶及糖衣丸。所述药物组合物中具有抑制黄嘌呤氧化酶活性的1-烷基-5-四唑基/嘧啶酮基-1H-吲哚-3-甲腈类化合物或其在药学上可接受的盐、互变异构体、可药用的溶剂化物的重量百分比为0.5-20％，优选0.5-10％。
含有本发明化合物的药物组合物可以通过常规方法制备，例如在Remington:theScience and Practice of Pharmacy,19th Ed.,1995中描述。具体为，该组合物可以是常规的剂型如胶囊、片剂、粉末、溶液、混悬液、糖浆、气溶胶或局部给药形式。它们可以含有适当的固体或液体载体在适当的无菌介质中形成注射溶液或混悬液。
所述的载体为水、盐溶液、醇、聚乙二醇、聚羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、椰揽油、明胶、乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁(magnesium sterate)、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸甘油单酯和甘油二酯、季成四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟基甲基纤维素及聚乙烯吡咯烷酮中的任一种或多种。制剂中还可以包括润湿剂、乳化剂、混悬剂、防腐剂、甜味剂或增香剂。可以通过本领域己知的方法配制本发明的制剂，以提供活性成分给药患者后的快速、持续或延迟释放。
所述药物组合物可以是无菌的，并且如果有需要可以与辅料、乳化剂、缓冲剂和/或着色剂等混合，只要其不与活性化合物反应。
对于鼻内给药，该制剂可以含有溶解或混悬于液体载体，尤其是水性载体中的气溶胶给药。该载体可以含有添加剂，包括增溶剂如丙二醇，表面活性剂，吸收促进剂如卵磷脂(磷脂酚胆碱)或环糊精，防腐剂如对羟基苯甲酸酯类。
对于肠胃外给药，特别适合的是注射溶液或混悬液，优选活性化合物溶剂于多羟基化蓖麻油中的水性溶液。
具有滑石和/或碳水化合物载体或粘合剂的片剂、糖衣丸或胶囊特别适合于口服给药。片剂、糖衣丸或胶囊的载体包括乳糖、玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。当可以使用加糖载体时，可以使用糖浆剂或酗剂。
本发明提供了一种治疗和/或预防高尿酸血症和痛风病的药物，其包含所述的具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的1-烷基-5-四唑基/嘧啶酮基-1H-吲哚-3-甲腈类化合物或其在药学上可接受的盐或上述药物组合物。
已有的XO抑制剂大都含有羧基。但是含有羧基的XO抑制剂pKa值普遍较低，这也就决定了其较差的溶解性、稳定性和细胞膜渗透性，导致体内生物利用度较低，成药性差。1H-四唑基团和4-氧代-1,6-二氢嘧啶基团是常用的羧酸生物电子等排体，可以替代分子中的羧基，增加亲脂性，提高生物利用度并减少毒副作用。对接研究发现，上述化合物能够与XO的在Mo-Pt域中心的关键氨基酸结合，此外，1H-四唑基团和4-氧代-1,6-二氢嘧啶基团都与Phe 1009和Phe 914形成的π-π堆积作用，它们的吲哚环1位烷基链都伸向疏水空腔，吲哚环3位氰基都与Lys 771和Asn 768形成氢键作用。1H-四唑基团的1位氮原子和4-氧代-1,6-二氢嘧啶基团上的1位氮原子都与Glu 802形成氢键作用，4-氧代-1,6-二氢嘧啶基团的4位羰基可以与Thr1010和Arg880形成氢键作用。因为具有以上氢键作用，上述化合物能够与XO的在Mo-Pt域中心的关键氨基酸结合，具有抑制尿酸生成，达到预防或治疗高尿酸血症和痛风的作用。因为具有以上氢键作用，1-烷基-5-四唑基/嘧啶酮基-1H-吲哚-3-甲腈类化合物或其在药学上可接受的盐能够与XO的在Mo-Pt域中心的关键氨基酸结合，具有抑制尿酸生成，达到预防或治疗高尿酸血症和痛风的作用。
本发明的有益效果：
本发明创新性的采用羧酸生物电子等排体1H-四唑基团和4-氧代-1,6-二氢嘧啶基团，替代分子中的羧基，在非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂的设计中，合成得到了1-烷基-5-(1H-四唑-5-基)/(4-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈类化合物。采用紫外分光光度法对设计化合物进行体外黄嘌呤氧化酶抑制活性测试，结果表明，大部分目标化合物表现出明显的黄嘌呤氧化酶抑制活性。在急性高尿酸血症大鼠模型试验中，化合物1-异丙基-5-(4-氧代-1,4-二氢嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈(W-9a)可以显著降低血清尿酸水平，作为新型黄嘌呤氧化酶抑制剂具有很好的深入研究价值。
附图说明
图1本发明方法制得的化合物W-9a的急性高尿酸血症大鼠模型降尿酸活性评价。
具体实施方式
下面的实施例对本发明予以进一步说明，但并不因此而限制本发明。
实施例1：5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(Y-5a)的制备
5-氰基-1H-吲哚-3-甲醛(Y-3a)的制备：将5-氰基吲哚30.0g(0.211mol)，加入到200mLDMF中，室温搅拌下，缓慢滴加三氯氧磷15.0g(0.098mol)，滴加完毕后，75℃下机械搅拌8h。TLC监测，反应完成后，将200mL水缓慢倒入反应液中，用2M浓度的氢氧化钠水溶液调pH7-8，继续75℃机械搅拌30min，有大量黄色固体析出，抽滤，滤饼用200mL水洗涤三次，50℃鼓风干燥10h，得黄色固体39.0g，收率94.2％，Mp 144.2℃-145.6℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),8.31(d,J＝1.7Hz,1H),7.81(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.51(t,J＝2.8Hz,1H),6.63(s,1H).
5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲醛(Y-4a)的制备：将5-氰基-1H-吲哚-3-甲醛1.0g(4.2mmol)，三甲基叠氮硅烷0.7g(6.3mmol)，四丁基氟化铵0.55g(2.1mmol)，加入到5mL四氢呋喃中，85℃封管搅拌18h，TLC监测，反应完成后，将反应液倾倒入1M盐酸中，搅拌析晶10min，抽滤，10mL水洗涤滤饼2次，所得固体干燥，用乙酸乙酯浆洗，抽滤得黄色固体，干燥，得白色粉末1.41g，收率66.5％，Mp 286-287℃.ESI-MS(m/z)＝214.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.44(s,1H),10.02(s,1H),8.87(d,J＝1.6Hz,1H),8.45(d,J＝3.1Hz,1H),7.99(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.75(s,1H).
5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(Y-5a)的制备：将5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲醛0.5g(1.7mmol)，甲酸钠0.36g(5.1mmol)，盐酸羟胺0.17g(2.5mmol)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)2mL，加入到10mL甲酸中，105℃回流搅拌2h，TLC监测，反应完成后，降至室温，向反应液中加入10mL水，搅拌析晶10min，抽滤，滤饼用甲醇和四氢呋喃重结晶，抽滤，烘干，得白色固体0.31g，收率61.5％，Mp 161.9-162.2℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.49(s,1H),8.34(s,1H),7.98(d,J＝8.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.41,155.94,136.94,136.58,127.46,122.69,118.04,116.26,114.47,85.71.ESI-HRMS:Calcd.for C10H5N6[M–H]-209.0581,found:209.0587.
实施例2：1-正丙基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(Y-5b)的制备
5-氰基-1H-吲哚-3-甲醛(Y-3a)的制备：于1000mL三颈瓶中，加入30.0g(0.211mol)5-氰基吲哚，200.0mL DMF，75℃下机械搅拌10min。将15.0g(0.098mol)三氯氧磷缓慢滴入上述反应液中，滴毕，75℃下机械搅拌8h。反应毕，缓慢将200mL水倒入上述反应液，用2M浓度的氢氧化钠水溶液调节pH7-8，继续搅拌75℃下机械搅拌45min后，有黄色固体析出，抽滤，水洗，干燥，得黄色固体39.5g，收率：94.6％，mp：144.2-145.6℃.MS(ESI)m/z:169.0[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),8.31(d,J＝1.7Hz,1H),7.81(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.51(t,J＝2.8Hz,1H),6.63(s,1H).
1-正丙基-5-氰基-1H-吲哚-3-甲醛(Y-3b)的制备：将中间体5-氰基-1H-吲哚-3-甲醛2.0g(11.7mmol)，碳酸钾3.2g(23.4mmol)，溴代正丙烷1.7g(14.0mmol)和少量碘化钾，加入到50mLDMF中，80℃搅拌6h，TLC监测，反应完成后，将反应液倾倒入水中，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用50％乙醇重结晶，抽滤，滤饼用50％乙醇洗涤，50℃鼓风干燥8h。得白色固体，收率92.3％，Mp 142.6-144.7℃.ESI-MS(m/z)＝213.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),8.56(s,1H),8.48(s,1H),7.90(s,1H),7.71(s,1H).,4.32(s,2H),1.85(s,2H),0.88(s,3H).
1-正丙基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲醛(Y-4b)的制备：将1-正丙基-5-氰基-1H-吲哚-3-甲醛1.0g(4.2mmol)，三甲基叠氮硅烷0.7g(6.3mmol)，四丁基氟化铵0.55g(2.1mmol)，加入到5mL四氢呋喃中，85℃封管搅拌18h，TLC监测，反应完成后，将反应液倾倒入1M盐酸中，搅拌析晶10min，抽滤，10mL水洗涤滤饼2次，所得固体干燥，用乙酸乙酯浆洗，抽滤得黄色固体，干燥，得粉白色固体，收率66.5％，Mp 161.9-162.2℃.ESI-MS(m/z)＝256.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),8.88(d,J＝1.6Hz,1H),8.50(s,1H),8.01(d,J＝1.6Hz,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,1H),4.32(t,J＝7.0Hz,2H),1.91–1.84(m,2H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H).
1-正丙基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(Y-5b)的制备：将5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲醛0.5g(1.7mmol)，甲酸钠0.36g(5.1mmol)，盐酸羟胺0.17g(2.5mmol)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)2mL，加入到10mL甲酸中，105℃回流搅拌2h，TLC监测，反应完成后，降至室温，向反应液中加入10mL水，搅拌析晶10min，抽滤，滤饼用甲醇和四氢呋喃重结晶，抽滤，烘干，得白色固体0.31g，得粉白色固体，收率66.5％，Mp 161.9-162.2℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.39(s,1H),8.05(d,J＝8.7Hz,1H),7.97(d,J＝8.7Hz,1H),4.30(t,J＝7.3Hz,2H),1.85(h,J＝7.3Hz,2H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.85,139.05,136.96,127.84,122.62,118.30,115.95,113.29,84.90,48.59,23.28,11.34.ESI-HRMS:Calcd.for C13H12N6[M–H]-251.1051,found:251.1051.
实施例3：1-烯丙基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(Y-5c)的制备
5-氰基-1H-吲哚-3-甲醛(Y-3a)的制备：于1000mL三颈瓶中，加入30.0g(0.211mol)5-氰基吲哚，200.0mL DMF，75℃下机械搅拌10min。将15.0g(0.098mol)三氯氧磷缓慢滴入上述反应液中，滴毕，75℃下机械搅拌8h。反应毕，缓慢将200mL水倒入上述反应液，用2M浓度的氢氧化钠水溶液调节pH7-8，继续搅拌75℃下机械搅拌30min后，有黄色固体析出，抽滤，水洗，干燥，得黄色固体38.0g，收率：93.4％，mp：144.2-145.6℃.MS(ESI)m/z:169.0[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),8.31(d,J＝1.7Hz,1H),7.81(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.51(t,J＝2.8Hz,1H),6.63(s,1H).
1-烯丙基-5-氰基-1H-吲哚-3-甲醛(Y-3c)的制备：将中间体5-氰基-1H-吲哚-3-甲醛2.0g(11.7mmol)，碳酸钾3.2g(23.4mmol)，溴代烯丙烷1.7g(14.0mmol)和少量碘化钾，加入到50mL DMF中，80℃搅拌6h，TLC监测，反应完成后，将反应液倾倒入水中，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用50％乙醇重结晶，抽滤，滤饼用50％乙醇洗涤，50℃鼓风干燥8h。得粉白色固体1.87g，收率28.4％，Mp 147-148℃.MS(ESI)m/z:211.1[M+H]+233.0[M+Na]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.53(s,1H),8.49(d,J＝1.5Hz,1H),7.81(d,J＝8.6Hz,1H),7.71(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),6.07(dt,J＝16.2,10.2Hz,1H),5.26(dd,J＝10.2,1.6Hz,1H),5.14(dd,J＝16.2,1.6Hz,1H),5.06–4.93(m,2H).
1-烯丙基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲醛(Y-4c)的制备：将1-正丙基-5-氰基-1H-吲哚-3-甲醛1.0g(4.2mmol)，三甲基叠氮硅烷0.7g(6.3mmol)，四丁基氟化铵0.55g(2.1mmol)，加入到5mL四氢呋喃中，85℃封管搅拌18h，TLC监测，反应完成后，将反应液倾倒入1M盐酸中，搅拌析晶10min，抽滤，10mL水洗涤滤饼2次，所得固体干燥，用乙酸乙酯浆洗，抽滤得黄色固体，干燥，得粉白色固体，收率28.4％，Mp 223-224℃.MS(ESI)m/z:254.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.89(d,J＝1.6Hz,1H),8.47(s,1H),8.02(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),6.41–5.98(m,1H),5.27(dd,J＝10.3,1.5Hz,1H),5.17(dd,J＝10.3,1.5Hz,1H),5.03(dd,J＝5.6,1.5Hz,2H).
1-烯丙基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(Y-5c)的制备：将5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲醛0.5g(1.7mmol)，甲酸钠0.36g(5.1mmol)，盐酸羟胺0.17g(2.5mmol)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)2mL，加入到10mL甲酸中，105℃回流搅拌2h，TLC监测，反应完成后，降至室温，向反应液中加入10mL水，搅拌析晶10min，抽滤，滤饼用甲醇和四氢呋喃重结晶，抽滤，烘干，得粉白色固体，收率28.4％，Mp 227-228℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.40(d,J＝1.5Hz,1H),8.05(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,1H),6.12–6.04(m,1H),5.26(dd,J＝10.3,1.4Hz,1H),5.14(dd,J＝17.1,1.5Hz,1H),5.01–5.00(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ139.15,136.86,133.41,127.89,122.74,118.52,118.43,118.34,115.82,113.48,85.27,49.46ESI-HRMS:Calcd.for C13H10N6[M–H]-249.0894,found:249.1175.
实施例4：1-异丙基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(Y-5d)的制备
采用实施例1的方法制备得到Y-3a。
1-异丙基-5-氰基-1H-吲哚-3-甲醛(Y-3d)的制备：以溴代异丙烷、中间体Y-3a为原料，制备方法同实施例1，得粉白色固体，收率96.5％，Mp 185-186℃.MS(ESI)m/z:213.1[M+H]+；235.1[M+Na]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.71(s,1H),8.49(d,J＝1.6Hz,1H),7.92(d,J＝8.6Hz,1H),7.71(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),5.00–4.91(m 1H),1.55(d,J＝6.6Hz,6H).
1-异丙基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲醛(Y-4d)的制备：以中间体Y-3d为原料，制备方法同实施例1，得粉白色固体，收率96.5％，Mp 188-189℃.ESI-MS(m/z)＝256.1[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),8.87(d,J＝1.7Hz,1H),8.64(s,1H),8.01(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.7Hz,1H),4.93(p,J＝6.7Hz,1H),1.56(d,J＝6.7Hz,6H).
1-异丙基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(Y-5d)的制备：以中间体Y-4d为原料制备方法同实施例1，得粉白色固体，收率96.5％，Mp 283-284℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),8.41(s,1H),8.15–8.03(m,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),4.95(p,J＝6.7Hz,1H),1.55(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.45,156.17,136.29,135.89,127.89,122.58,118.90,118.19,116.06,113.19,85.28,49.04,48.92,22.65.ESI-HRMS:Calcd.for C13H12N6[M–H]-251.1051,found:251.1066.
实施例5：1-异丁基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(Y-5e)的制备
采用实施例1的方法制备得到Y-3a。
1-异丁基-5-氰基-1H-吲哚-3-甲醛(Y-3e)的制备：以溴代异丁烷、中间体Y-3a为原料，制备方法同实施例1，得白色固体，收率81.9％，Mp 93-94℃.ESI-MS(m/z)＝227.0[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),8.53(s,1H),8.49(d,J＝1.6Hz,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,1H),7.70(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),4.18(d,J＝7.4Hz,2H),2.19–2.11(m,1H),0.88(d,J＝6.6Hz,6H).
1-异丁基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲醛(Y-4e)的制备：以中间体Y-3e为原料，制备方法同实施例1，得白色固体，收率81.9％，Mp 252-253℃.ESI-MS(m/z)＝270.1 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.89(d,J＝1.6Hz,1H),8.47(s,1H),8.02(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,1H),4.18(d,J＝7.3Hz,2H),2.26–2.16(m,1H),0.91(d,J＝6.8Hz,6H).
1-异丁基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(Y-5e)的制备：以中间体Y-4e为原料，制备方法同实施例1，得白色固体，收率81.9％，Mp 199-200℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),8.39(d,J＝1.6Hz,1H),8.04(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.97(d,J＝8.7Hz,1H),4.16(d,J＝7.4Hz,2H),2.20(dt,J＝13.7,6.6Hz,1H),0.88(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ139.39,137.23,127.74,122.63,118.30,115.94,113.51,84.93,54.05,29.32,20.02.ESI-HRMS:Calcd.for C14H14N6[M–H]-265.1207,found:265.1206.
实施例6：1-异戊基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(Y-5f)的制备
采用实施例1的方法制备得到Y-3a。
1-异戊基-5-氰基-1H-吲哚-3-甲醛(Y-3f)的制备：以溴代异戊烷、中间体Y-3a为原料，制备方法同实施例1，得白色固体，收率：82.3％，Mp 94-95℃.MS(ESI)m/z:241.1[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),8.58(s,1H),8.48(d,J＝1.7Hz,1H),7.86(d,J＝8.6Hz,1H),7.71(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),4.35(dd,J＝8.5,6.8Hz,2H),1.72(dt,J＝8.5,6.8Hz,2H),1.55(dp,J＝13.3,6.6Hz,1H).0.94(d,J＝6.6Hz,6H).
1-异戊基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲醛(Y-4f)的制备：以中间体Y-3f为原料，制备方法同实施例1，得黄的色固体，收率31.8％，Mp242-243℃.MS(ESI)m/z:284.1[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.90(d,J＝1.7Hz,1H),8.51(s,1H),8.04(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.87(d,J＝8.6Hz,1H),4.36(t,J＝7.5Hz,2H),1.76(q,J＝7.2Hz,2H),1.58(dp,J＝13.3,6.6Hz,1H),0.96(d,J＝6.6Hz,6H).
1-异戊基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(Y-5f)的制备：以中间体Y-4f为原料，制备方法同实施例1，得白色固体，收率92.3％，Mp 211-212℃.MS(ESI-HRMS)m/z:279.1367[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.40–8.33(m,1H),8.05(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.94(d,J＝8.6Hz,1H),4.34(dd,J＝8.3,6.6Hz,2H),2.51(p,J＝1.9Hz,2H),1.72(dt,J＝8.3,6.6Hz,2H),1.53(dp,J＝13.3,6.6Hz,1H),0.94(d,J＝6.6Hz,6H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ155.79,133.13.,δ138.96,136.79,127.87,122.65,118.33,115.94,113.25,84.95,45.52,38.55,25.64,22.64.
实施例7：1-环丙甲基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(Y-5g)制备
采用实施例1的方法制备得到Y-3a。
1-环丙甲基-5-氰基-1H-吲哚-3-甲醛(Y-3g)的制备：以溴代环丙甲烷、中间体Y-3a为原料，制备方法同实施例1，得白色固体，收率94.5％，Mp 188-189℃.ESI-MS(m/z)＝225.0[M+H]+；247.1[M+Na]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.62(s,1H),8.49(d,J＝1.7Hz,1H),7.92(d,J＝8.6,1H),7.71(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),4.22(d,J＝7.7Hz,2H),1.37–1.29(m,1H),0.84–0.54(m,2H),0.54–0.49(m,2H).
1-环丙甲基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲醛(Y-4g)的制备：以中间体Y-3g为原料，制备方法同实施例1，得白色固体，收率94.5％，Mp 251-252℃.ESI-MS(m/z)＝268.1[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.89(d,J＝1.7Hz,1H),8.55(s,1H),8.02(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,1H),4.22(d,J＝7.2Hz,2H),1.39–1.34(m,1H),0.66–0.57(m,2H),0.52–0.44(m,2H).
1-环丙甲基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(Y-5g)的制备：以中间体Y-4g为原料，制备方法同实施例1，得白色固体，收率94.5％，Mp 233-234℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.40(d,J＝1.7Hz,1H),8.06(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.97(d,J＝8.7Hz,1H),4.21(d,J＝7.2Hz,2H),1.38–1.34(m,1H),0.69–0.55(m,2H),0.54–0.41(m,2H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.84,138.69,136.92,127.85,122.60,118.30,118.25,115.94,113.28,84.99,51.29,11.61,4.26.ESI-HRMS:Calcd.for C14H12N6[M–H]-263.1051,found:263.1065.
实施例8：1-环戊基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(Y-5h)制备
采用实施例1的方法制备得到Y-3a。
1-环戊基-5-氰基-1H-吲哚-3-甲醛(Y-3h)的制备：以溴代环戊烷、中间体Y-3a为原料，制备方法同实施例1，得白色固体，收率85.4％，Mp 175-176℃.ESI-MS(m/z)＝239.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),8.67(s,1H),8.47(d,J＝1.6Hz,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,1H),7.71(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),5.08–5.01(m,1H),2.28–2.23(m,2H),1.94–1.87(m,4H),1.79–1.64(m,2H).
1-环戊基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲醛(Y-4h)的制备：以中间体Y-3h为原料，制备方法同实施例1，得白色固体，收率85.4％，Mp 218-219℃.ESI-MS(m/z)＝282.1[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),8.89(d,J＝1.6Hz,1H),8.59(s,1H),8.03(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,1H),5.06–5.02(m,1H),2.31–2.24(m,2H),2.05–1.85(m,2H),1.83–1.69(m,2H).
1-环戊基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(Y-5h)的制备：以中间体Y-4h为原料，制备方法同实施例1，得白色固体，收率85.4％，Mp 215-216℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.39(d,J＝1.6Hz,1H),8.05(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.97(d,J＝8.7Hz,1H),5.08–5.02(m,1H),2.29–2.23(m,2H),1.97–1.86(m,4H),1.83–1.70(m,2H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.83,137.03,136.32,127.99,122.54,118.39,118.24,116.02,113.49,85.28,58.12,32.52,23.90.ESI-HRMS:Calcd.for C15H14N6[M–H]-277.1207,found:277.1221.
实施例9：1-环己甲基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(Y-5i)的制备
采用实施例1的方法制备得到Y-3a。
1-环己甲基-5-氰基-1H-吲哚-3-甲醛(Y-3i)的制备：以溴代环己甲烷、中间体Y-3a为原料，制备方法同实施例1，得粉白色固体，收率80.2％，Mp 111-112℃.ESI-MS(m/z)＝267.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),8.71(s,1H),8.49(d,J＝1.7Hz,1H),7.90(d,J＝8.6Hz,1H),7.71(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),4.21(d,J＝7.3Hz,2H),1.88–1.80(m,1H),1.77–1.43(m,5H),1.22–0.87(m,5H).
1-环己甲基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲醛(Y-4i)的制备：以中间体Y-3i为原料，制备方法同实施例1，得粉白色固体，收率80.2％，Mp 264-265℃.ESI-MS(m/z)＝310.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.89(d,J＝1.6Hz,1H),8.44(s,1H),8.03(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,1H),4.20(d,J＝7.3Hz,2H),1.90–1.86(m,1H),1.76–1.44(m,6H),1.34–0.99(m,5H).
1-环己甲基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(Y-5i)的制备：以中间体Y-4i为原料，制备方法同实施例1，得粉白色固体，收率80.2％，Mp 261-262℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.08(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.96(d,J＝8.7Hz,1H),4.19(d,J＝7.3Hz,2H),1.92–1.84(m,1H),1.80–1.57(m,3H),1.57–1.41(m,2H),1.19–1.13(m,3H),1.10–1.01(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.38,155.84,139.32,137.25,127.74,122.62,118.28,115.88,113.40,84.94,52.92,38.36,30.31,26.19,25.49.ESI-HRMS:Calcd.for C17H18N6[M–H]-305.1520,found:305.1529.
实施例10：1-苄基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(Y-5j)的制备
采用实施例1的方法制备得到Y-3a。
1-苄基-5-氰基-1H-吲哚-3-甲醛(Y-3j)的制备：以溴卞、中间体Y-3a为原料，制备方法同实施例1，得粉白色固体，收率39.4％，Mp 145-146°℃.ESI-MS(m/z)＝261.0[M+H]+283.1[M+Na]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),8.68(s,1H),8.50(d,J＝1.7Hz,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,1H),7.68(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.46–7.23(m,5H),5.62(s,2H).
1-苄基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲醛(Y-4j)的制备：以中间体Y-3j为原料，制备方法同实施例1，得粉白色固体，收率39.4％，Mp 283-284℃.ESI-MS(m/z)＝304.1[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),8.90(d,J＝1.6Hz,1H),8.59(s,1H),7.99(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,1H),7.27(d,J＝7.8Hz,2H),7.17(d,J＝7.8Hz,2H),5.56(s,2H).
1-苄基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(Y-5j)的制备：以中间体Y-4j为原料，制备方法同实施例1，得粉白色固体，收率39.4％，Mp 262-263℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,1H),8.40(d,J＝1.5Hz,1H),8.02(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.50–7.16(m,6H),5.60(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ139.36,137.74,136.77,133.81,129.79,128.03,127.84,127.75 122.81,118.49,118.38,115.81,113.62,85.40,50.35,21.11.ESI-HRMS:Calcd.for C17H12N6[M–H]-299.1051,found:299.1008.
实施例11：1-(4-氟苄基)-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(Y-5k)的制备
采用实施例1的方法制备得到Y-3a。
1-(4-氟苄基)-5-氰基-1H-吲哚-3-甲醛(Y-3k)的制备：以对氟溴卞、中间体Y-3a为原料，制备方法同实施例1，得粉白色固体，收率61.1％，Mp 148-149℃.ESI-MS(m/z)＝279.0[M+H]+；301.0[M+Na]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),8.68(s,1H),8.50(d,J＝1.7Hz,1H),7.86(d,J＝8.6Hz,1H),7.70(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.46–7.31(m,2H),7.20(t,J＝8.9Hz,2H),5.61(s,2H).
1-(4-氟苄基)-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲醛(Y-4k)的制备：以中间体Y-3k为原料，制备方法同实施例1，得粉白色固体，收率61.1％，Mp286-287℃.MS(ESI)m/z:322.1[M+H]+；344.2[M+Na]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),8.90(d,J＝1.6Hz,1H),8.63(s,1H),8.01(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.88(d,J＝8.6Hz,1H),7.44(dd,J＝8.6,5.5Hz,2H),7.21(t,J＝8.8Hz,2H),5.62(s,2H).
1-(4-氟苄基)-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(Y-5k)的制备：以中间体Y-4k为原料，制备方法同实施例1，得粉白色固体，收率61.1％，Mp270-271℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),8.39(d,J＝1.6Hz,1H),8.00(d,J＝1.6Hz,1H),7.93(d,J＝8.7Hz,1H),7.41(dd,J＝8.9,5.6Hz,2H),7.19(t,J＝8.9Hz,2H).5.58(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.42,160.99,139.34,136.72,133.07,130.13,130.05,128.03,122.90,118.59,118.43,116.21,115.99,115.18,113.57,85.60,49.76.ESI-HRMS:Calcd.forC17H12FN6[M–H]-317.0956,found:317.0944.
实施例12：1-(4-氯苄基)-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(Y-5l)制备
采用实施例1的方法制备得到Y-3a。
1-(4-氯苄基)-5-氰基-1H-吲哚-3-甲醛(Y-3l)的制备：以对氯溴卞、中间体Y-3a为原料，制备方法同实施例1，得白色固体，收率70.2％，Mp 157-158℃.ESI-MS(m/z)＝295.1[M+H]+；317.0[M+Na]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),8.69(s,1H),8.50(d,J＝1.6Hz,1H),7.83(d,J＝8.6Hz,1H),7.70(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,2H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),5.63(s,2H).
1-(4-氯苄基)-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲醛(Y-4l)的制备：以中间体Y-3l为原料，制备方法同实施例1，得白色固体，收率70.2％，Mp 295-296℃.ESI-MS(m/z)＝338.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),8.88(d,J＝1.6Hz,1H),8.62(s,1H),7.98(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,2H),7.37(d,J＝8.5Hz,2H),5.62(s,2H).
1-(4-氯苄基)-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(Y-5l)的制备：以中间体Y-4l为原料，制备方法同实施例1，得白色固体，收率70.2％，Mp 229-230℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.33(s,1H),8.02(d,J＝8.6Hz,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),5.57(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.32,138.58,136.01,135.93,133.03,129.71,129.50,129.22,129.13,128.05,122.94,122.82,117.27,116.00,112.92,85.30,49.72.ESI-HRMS:Calcd.for C17H12ClN6[M–H]-333.0661,found:333.0662.
实施例13：1-(4-溴苄基)-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(Y-5m)的制备
采用实施例1的方法制备得到Y-3a。
1-(4-溴苄基)-5-氰基-1H-吲哚-3-甲醛(Y-3m)的制备：以对溴溴卞、中间体Y-3a为原料，制备方法同实施例1，得粉白色固体，收率52.7％，Mp 162-163℃.ESI-MS(m/z)＝339.0,341.0[M+H]+；361.0,363.0[M+Na]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),8.68(s,1H),8.51(s,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),5.62(s,2H).
1-(4-溴苄基)-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲醛(Y-4m)的制备：以中间体Y-3m为原料，制备方法同实施例1，得粉白色固体，收率52.7％，Mp 296-296℃.ESI-MS(m/z)＝382.1，384.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),8.94(s,1H),8.64(s,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,2H),7.33(d,J＝8.9Hz,2H),5.65(s,2H).
1-(4-溴苄基)-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(Y-5m)的制备：以中间体Y-4m为原料，制备方法同实施例1，得粉白色固体，收率52.7％，Mp 283-284℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),8.40(d,J＝1.6Hz,1H),8.01(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(d,J＝8.5Hz,1H),5.59(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ139.45,136.76,132.19,130.03,122.96,121.63,118.44,115.73,113.56,85.68,49.83.ESI-HRMS:Calcd.for C17H12BrN6[M–H]-377.0156,found:377.0171.
实施例14：1-(4-甲氧基苄基)-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(Y-5n)的制备
采用实施例1的方法制备得到Y-3a。
1-(4-甲氧基苄基)-5-氰基-1H-吲哚-3-甲醛(Y-3n)的制备：以对甲氧基溴卞、中间体Y-3a为原料，制备方法同实施例1，得白色固体，收率82.4％，Mp164-165℃.ESI-MS(m/z)＝291.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.64(s,1H),8.48(d,J＝1.7Hz,1H),7.95(d,J＝8.7Hz,2H),7.68(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.32(d,J＝8.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.7Hz,2H),5.52(s,2H),3.72(s,3H).
1-(4-甲氧基苄基)-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲醛(Y-4n)的制备：以中间体Y-3n为原料，制备方法同实施例1，得白色固体，收率82.4％，Mp 278-279℃.ESI-MS(m/z)＝334.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.64(s,1H),8.48(d,J＝1.7Hz,1H),7.95(d,J＝8.7Hz,2H),7.68(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,1H),6.91(d,J＝8.7Hz,2H),5.52(s,2H),3.72(s,3H).
1-(4-甲氧基苄基)-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(Y-5n)的制备：以中间体Y-4n为原料，制备方法同实施例1，得白色固体，收率82.4％，Mp 258-259℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.38(d,J＝1.6Hz,1H),8.05(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),5.50(s,2H),3.72(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ139.34,137.74,136.78,133.80,129.79,129.74,128.04,127.85,122.82,118.39,115.80,113.60,85.42,50.36,21.11.ESI-HRMS:Calcd.forC18H14N6O[M–H]-329.1156,found:329.1184.
实施例15：1-(4-甲基苄基)-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(Y-5o)的制备
采用实施例1的方法制备得到Y-3a。
1-(4-甲基苄基)-5-氰基-1H-吲哚-3-甲醛(Y-3o)的制备：以对甲基氯卞、中间体Y-3a为原料，制备方法同实施例1，得白色固体，收率91.3％，Mp 139.1-140.2℃.ESI-MS(m/z)＝275.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),8.65(s,1H),8.50(s,1H),7.82(d,J＝8.6Hz,1H),7.67(d,J＝8.6Hz,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,2H),7.16(d,J＝7.6Hz,2H),5.56(s,2H),2.26(s,3H).
1-(4-甲基苄基)-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲醛(Y-4o)的制备：以中间体Y-3o为原料，制备方法同实施例1，得白色固体，收率91.3％，Mp 139.1-140.2℃.ESI-MS(m/z)＝318.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),8.90(d,J＝1.6Hz,1H),8.59(s,1H),7.99(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,1H),7.27(d,J＝7.8Hz,2H),7.17(d,J＝7.8Hz,2H),5.56(s,2H)，2.26(s,3H).
1-(4-甲基苄基)-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(Y-5o)的制备：以中间体Y-4o为原料，制备方法同实施例1，得白色固体，收率91.3％，Mp 249-250℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.38(d,J＝1.5Hz,1H),8.00(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.91(s,1H),7.88(s,0H),7.23(d,J＝7.9Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),5.53(s,2H),2.26(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ139.34,137.74,136.78,133.80,129.79,128.04,127.85,122.82,118.39,115.80,113.60,85.42,50.36,21.11.ESI-HRMS:Calcd.for C18H14N6[M–H]-313.1207,found:313.1200.
实施例16：1-(2-甲基苄基)-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(Y-5p)的制备
采用实施例1的方法制备得到Y-3a。
1-(2-甲基苄基)-5-氰基-1H-吲哚-3-甲醛(Y-3p)的制备：以邻甲基氯苄、中间体Y-3a为原料，制备方法同实施例1，得粉白色固体，收率54.3％，Mp 157.2-158.5℃.ESI-MS(m/z)＝275.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.53(d,J＝1.7Hz,1H),8.46(s,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H),7.70(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.40–7.20(m,3H),7.13(dd,J＝7.3,1.8Hz,1H),6.73(d,J＝7.3Hz,1H),5.62(s,2H),2.31(s,3H).
1-(2-甲基苄基)-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲醛(Y-4p)的制备：以中间体Y-3p为原料，制备方法同实施例1，得粉白色固体，收率54.3％，Mp 157.2-158.5℃.ESI-MS(m/z)＝318.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.40(s,1H),7.99(d,J＝8.6Hz,1H),7.79(d,J＝8.6Hz,1H),7.32–7.19(m,2H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),5.62(s,2H),2.34(s,3H).
1-(2-甲基苄基)-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(Y-5p)的制备：以中间体Y-4p为原料，制备方法同实施例1，得粉白色固体，收率54.3％，Mp 157.2-158.5℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.01(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.27–7.21(m,1H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H),6.63(d,J＝7.6Hz,1H),5.61(s,1H),2.34(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ139.51,137.22,136.15,134.87,130.91,128.26,127.91,126.83,126.74,122.94,118.65,118.46,115.77,113.57,85.67,48.80,19.20.ESI-HRMS:Calcd.for C18H14N6[M–H]-313.1207,found:313.1217.
实施例17：1-异丙基-5-(4-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈(W-9a)的制备
N-羟基-1H-吲哚-5-甲脒(W-1)的制备：将5-氰基吲哚30.0g(0.211mol)，碳酸钾58g(0.422mol)，盐酸羟胺21.7g(0.316mol)，加入到500mL75％乙醇中，85℃反应12h，TLC监测，反应完成后，抽滤，滤液减压蒸干，得到红色膏状产物，不经纯化直接用于下一步反应。
N-乙酰氧基-1H-吲哚-5-甲脒(W-2)的制备：将N-羟基-1H-吲哚-5-甲脒30g和乙酸酐23.6g(0.232mol)加入到200mL冰醋酸溶剂中，室温反应2h，TLC监测，反应完成后，将反应液倾倒入水中，搅拌析晶30min，抽滤，200mL水洗滤饼3次，烘干，得白的固体，收率77.7％，Mp 188-189℃.ESI-MS(m/z)＝240.1[M+Na]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),7.94(d,J＝1.6Hz,1H),7.47(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.42(s,1H),7.40(t,J＝2.8Hz,1H),6.64(s,2H),6.50(t,J＝1.6Hz,1H),2.14(s,3H).
1H-吲哚-5-甲脒乙酸盐(W-3)的制备：将N-乙酰氧基-1H-吲哚-5-甲脒25g加入到200mL乙醇中，加入2g 5％钯炭，室温氢气还原。TLC监测，反应完成后，抽滤，滤液蒸干得灰色固体，乙酸乙酯浆洗，得白色固体。收率69.7％，Mp 192-193℃.ESI-MS(m/z)＝160.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,3H),8.15(s,1H),7.57(s,1H),7.53(d,J＝3.1Hz,1H),6.61(d,J＝3.1Hz,1H),1.75(s,3H).
5-(4-氧-1,6-二氢嘧啶-2-基)-1H-吲哚(W-4)的制备：将1H-吲哚-5-甲脒乙酸盐20g(93.2mmol)，丙炔酸乙酯10.6g(109.6mmol)，碳酸钾25.6g(186.4mmol)，加入到300mL乙醇溶剂中，85℃反应8h，TLC监测，反应完成后，降至室温，向反应液中滴加1M稀盐酸，调节溶液pH为1，有大量黄色固体析出，搅拌析晶20min，抽滤，滤饼用乙酸乙酯和甲醇重结晶，抽滤，烘干，得到黄色固体。收率69.2％，Mp 215-216℃.ESI-MS(m/z)＝212.0[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.55(s,1H),11.46(s,1H),8.51–8.38(m,1H),8.03(d,J＝6.6Hz,1H),7.95–7.90(m,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.47(s,1H),6.58–6.57(m,1H),6.25(d,J＝6.6Hz).
5-(4-氯嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛(W-5)的制备：将化合物5-(4-氧-1,6-二氢嘧啶-2-基)-1H-吲哚15g(70.7mmol)溶于100mL DMF中，冰浴下缓慢滴加三氯氧磷10mL，滴加完毕后60℃搅拌5h，TLC监测，反应完成后，降至室温，将反应液倾倒入水中，有大量黄色固体析出，抽滤，烘干，固体用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到黄色固体。收率84.5％，Mp250-251℃.ESI-MS(m/z)＝258.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,δ12.41(s,1H),10.04(s,1H),9.22(d,J＝1.6Hz,1H),8.90(d,J＝5.3Hz,1H),8.44(s,1H),8.35(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.61(d,J＝5.2Hz,1H).
5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛(W-6)的制备：将5-(4-氯嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛10g(38.7mmol)和甲醇钠4.8g(77.5mmol)，加入到100mL甲醇溶剂中，65℃反应12h，TLC监测，反应完成后，降至室温，向反应液中加入100mL水，搅拌析晶30min，抽滤，滤饼用四氢呋喃和乙酸乙酯重结晶，得到黄色固体。收率70.2％，Mp 223-224℃.ESI-MS(m/z)＝254.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,δ12.41(s,1H),10.04(s,1H),9.22(d,J＝1.6Hz,1H),8.90(d,J＝5.3Hz,1H),8.44(s,1H),8.35(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.61(d,J＝5.2Hz,1H).
5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈(W-7)的制备：将5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛8g(31.4mmol)，甲酸钠6.4g(94.2mmol)和盐酸羟胺3.1g(47.1mmol)，加入到50mL甲酸中，105℃回流反应2h，TLC监测，反应完成后，降至室温，向反应液中加入50mL冰水，有黄色固体析出，抽滤，烘干，得黄色固体。收率94.2％，Mp 250-252℃.ESI-MS(m/z)＝251.1[M+H]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝1.5Hz,1H),8.61(d,J＝5.7Hz,1H),8.40(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.68(d,J＝8.7Hz,1H),6.84(d,J＝5.7Hz,1H),4.08(s,3H).
1-异丙基-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈(W-8a)的制备：将5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈1g(3.9mmol)，溴代异丙烷0.56g(4.3mmol)，碳酸钾1.1g(7.9mmol)和催化量的碘化钾，加入到50mL DMF溶剂中，60℃反应10h，TLC监测，反应完成后，降至室温，向反应液中加入50mL水，有白色固体析出，抽滤，滤饼用甲醇水重结晶，得到白的固体。收率94.2％，Mp 146-147℃.ESI-MS(m/z)＝293.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J＝1.6Hz,1H),8.62(d,J＝5.7Hz,1H),8.56(s,1H),8.42(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝5.7Hz,1H),4.95–4.88(m,1H),4.08(s,3H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H).
1-异丙基-5-(4-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈(W-9a)的制备：将1-异丙基-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈0.5g，三氯化铝和碘化钠，加入到20mL乙腈溶剂中，80℃反应18h，TLC监测，反应完成后，降至室温，向反应液中滴加1M稀盐酸调节pH为1，用50mL乙酸乙酯萃取，有机相分别用20mL饱和硫代硫酸钠和20mL饱和食盐水洗涤2次，收集有机相，减压浓缩，得白色固体，甲醇四氢呋喃重结晶，得到白色固体。收率62.1％，Mp260-261℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.89–12.73(m,1H),8.58(s,1H),8.14(dd,J＝19.4,7.6Hz,2H),7.87(d,J＝9.0Hz,1H),6.34(d,J＝6.6Hz,1H),5.00–4.85(m,1H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.70,158.76,155.43,136.84,135.85,127.50,126.91,123.45,119.56,116.08,112.72,112.31,85.70,48.87,22.68.ESI-HRMS:Calcd.for C16H14N4O[M–H]-277.1095,found:277.1078.
实施例18：1-异丁基-5-(4-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈(W-9b)的制备
N-羟基-1H-吲哚-5-甲脒(W-1)的制备：将5-氰基吲哚30.0g(0.211mol)，碳酸钾58g(0.422mol)，盐酸羟胺21.7g(0.316mol)，加入到500mL75％乙醇中，85℃反应12h，TLC监测，反应完成后，抽滤，滤液减压蒸干，得到红色膏状产物，不经纯化直接用于下一步反应。
N-乙酰氧基-1H-吲哚-5-甲脒(W-2)的制备：将化合物N-羟基-1H-吲哚-5-甲脒30g和乙酸酐23.6g(0.232mol)加入到200mL冰醋酸溶剂中，室温反应2h，TLC监测，反应完成后，将反应液倾倒入水中，搅拌析晶30min，抽滤，200mL水洗滤饼3次，烘干，得白的固体，收率77.7％，Mp 188-189℃.ESI-MS(m/z)＝240.1[M+Na]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),7.94(d,J＝1.6Hz,1H),7.47(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.42(s,1H),7.40(t,J＝2.8Hz,1H),6.64(s,2H),6.50(t,J＝1.6Hz,1H),2.14(s,3H).
1H-吲哚-5-甲脒乙酸盐(W-3)的制备：将化合物N-乙酰氧基-1H-吲哚-5-甲脒25g加入到200mL乙醇中，加入2g 5％钯炭，室温氢气还原。TLC监测，反应完成后，抽滤，滤液蒸干得灰色固体，乙酸乙酯浆洗，得白色固体。收率69.7％，Mp 192-193℃.ESI-MS(m/z)＝160.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,3H),8.15(s,1H),7.57(s,1H),7.53(d,J＝3.1Hz,1H),6.61(d,J＝3.1Hz,1H),1.75(s,3H).
5-(4-氧-1,6-二氢嘧啶-2-基)-1H-吲哚(W-4)的制备：将化合物1H-吲哚-5-甲脒乙酸盐20g(93.2mmol)，丙炔酸乙酯10.6g(109.6mmol)，碳酸钾25.6g(186.4mmol)，加入到300mL乙醇溶剂中，85℃反应8h，TLC监测，反应完成后，降至室温，向反应液中滴加1M稀盐酸，调节溶液pH为1，有大量黄色固体析出，搅拌析晶20min，抽滤，滤饼用乙酸乙酯和甲醇重结晶，抽滤，烘干，得到黄色固体。收率69.2％，Mp 215-216℃.ESI-MS(m/z)＝212.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.55(s,1H),11.46(s,1H),8.51–8.38(m,1H),8.03(d,J＝6.6Hz,1H),7.95–7.90(m,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.47(s,1H),6.58–6.57(m,1H),6.25(d,J＝6.6Hz).
5-(4-氯嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛(W-5)的制备：将化合物5-(4-氧-1,6-二氢嘧啶-2-基)-1H-吲哚15g(70.7mmol)溶于100mLDMF中，冰浴下缓慢滴加三氯氧磷10mL，滴加完毕后60℃搅拌5h，TLC监测，反应完成后，降至室温，将反应液倾倒入水中，有大量黄色固体析出，抽滤，烘干，固体用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到黄色固体。收率84.5％，Mp 250-251℃.ESI-MS(m/z)＝258.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,δ12.41(s,1H),10.04(s,1H),9.22(d,J＝1.6Hz,1H),8.90(d,J＝5.3Hz,1H),8.44(s,1H),8.35(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.61(d,J＝5.2Hz,1H).
5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛(W-6)的制备：将化合物5-(4-氯嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛10g(38.7mmol)和甲醇钠4.8g(77.5mmol)，加入到100mL甲醇溶剂中，65℃反应12h，TLC监测，反应完成后，降至室温，向反应液中加入100mL水，搅拌析晶30min，抽滤，滤饼用四氢呋喃和乙酸乙酯重结晶，得到黄色固体。收率70.2％，Mp 223-224℃.ESI-MS(m/z)＝254.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,δ12.41(s,1H),10.04(s,1H),9.22(d,J＝1.6Hz,1H),8.90(d,J＝5.3Hz,1H),8.44(s,1H),8.35(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.61(d,J＝5.2Hz,1H).
5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈(W-7)的制备：将化合物5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛8g(31.4mmol)，甲酸钠6.4g(94.2mmol)和盐酸羟胺3.1g(47.1mmol)，加入到50mL甲酸中，105℃回流反应2h，TLC监测，反应完成后，降至室温，向反应液中加入50mL冰水，有黄色固体析出，抽滤，烘干，得黄色固体。收率94.2％，Mp 250-252℃.ESI-MS(m/z)＝251.1[M+H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝1.5Hz,1H),8.61(d,J＝5.7Hz,1H),8.40(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.68(d,J＝8.7Hz,1H),6.84(d,J＝5.7Hz,1H),4.08(s,3H).
按照实施例17的方法，制备得到中间体W-7。
1-异丁基-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈(W-8b)的制备：将中间体W-71g(3.9mmol)，溴代异丁烷0.58g(4.3mmol)，碳酸钾1.1g(7.9mmol)和催化量的碘化钾，加入到50mL DMF溶剂中，60℃反应10h，TLC监测，反应完成后，降至室温，向反应液中加入50mL水，有白色固体析出，抽滤，滤饼用甲醇水重结晶，得到白的固体。收率81.3％，Mp 170-171℃.ESI-MS(m/z)＝307.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J＝1.5Hz,1H),8.62(d,J＝5.7Hz,1H),8.42(d,J＝1.6Hz,1H),8.40(s,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝5.7Hz,1H),4.13(d,J＝7.4Hz,2H),4.08(s,3H),2.21–2.14(m,1H),0.88(d,J＝6.6Hz,6H).
1-异丁基-5-(4-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈(W-9b)的制备：将化合物1-异丁基-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈0.5g，三氯化铝和碘化钠，加入到20mL乙腈溶剂中，80℃反应18h，TLC监测，反应完成后，降至室温，向反应液中滴加1M稀盐酸调节pH为1，用50mL乙酸乙酯萃取，有机相分别用20mL饱和硫代硫酸钠和20mL饱和食盐水洗涤2次，收集有机相，减压浓缩，得白色固体，甲醇四氢呋喃重结晶，得白的固体，收率53.0％，Mp 224-225℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),8.58(d,J＝1.7Hz,1H),8.42(s,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),8.11–8.07(m,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),6.32(s,1H),4.14(d,J＝7.4Hz,2H),2.20–2.11(m,1H),0.87(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ139.30,137.71,127.37,123.54,119.53,115.98,112.58,85.28,54.04,29.32,20.04.ESI-HRMS:Calcd.for C17H16N4O[M–H]-291.1251,found:291.1277.
实施例19：1-异戊基-5-(4-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈(W-9c)的制备
按照实施例17的方法，制备得到中间体W-7。
1-异戊基-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈(W-8c)的制备：以中间体W-7，溴代异戊烷为原料，制备方法同实施例17，得到白的固体，收率81.3％，Mp 170-171℃.ESI-MS(m/z)＝321.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J＝1.5Hz,1H),8.62(d,J＝5.7Hz,1H),8.42(d,J＝1.6Hz,1H),8.40(s,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝5.7Hz,1H),4.34(dd,J＝8.3,6.6Hz,2H),4.08(s,3H),2.51(p,J＝1.9Hz,2H),1.72(dt,J＝8.3,6.6Hz,2H),1.53(dp,J＝13.3,6.6Hz,1H),0.94(d,J＝6.6Hz,6H).
1-异戊基-5-(4-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈(W-9c)的制备：制备方法同实施例17，得到白色固体，收率73.9％，Mp221-222℃.MS(ESI-HRMS)m/z:305.1432[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),8.58(d,J＝1.7Hz,1H),8.46(s,1H),8.16(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),8.10(d,J＝6.5Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),6.33(d,J＝6.5Hz,1H),4.32(dd,J＝8.3,6.6Hz,2H),1.71(dt,J＝8.4,6.7Hz,2H),1.52(dp,J＝13.3,6.7Hz,1H),0.93(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ138.83,137.23,127.48,123.55,119.57,115.98,112.26,85.30,45.48,38.59,25.63,22.66.
实施例20：1-环丙甲基-5-(4-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈(W-9d)的制备
按照实施例17的方法，制备得到中间体W-7。
1-环丙甲基-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈(W-8d)的制备：以中间体W-7，碳酸钾，溴代环丙甲烷为原料，制备方法同实施例17，得白色固体，收率68.4％，Mp176-177℃.ESI-MS(m/z)＝305.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73–8.68(m,1H),8.62(d,J＝5.7Hz,1H),8.47(s,1H),8.42(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.87(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),6.86(d,J＝5.7Hz,1H),4.18(d,J＝7.2Hz,2H),4.08(s,3H),1.37–1.28(m,2H),0.64–0.53(m,2H),0.50–0.42(m,2H).
1-环丙甲基-5-(4-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈(W-9d)的制备：以中间体W-8d为原料，制备方法同同实施例17，得白的固体，收率71.1％，Mp 218-219℃，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.51(s,1H),8.16(d,J＝8.9Hz,1H),8.10(s,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),6.33(s,1H),4.19(d,J＝7.2Hz,2H),1.35–1.27(m,1H),0.55(dd,J＝8.1,2.0Hz,2H),0.50–0.42(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ138.76,137.43,127.47,123.54,119.51,116.02,112.46,85.28,51.23,11.73,4.25.ESI-HRMS:Calcd.for C17H14N4O[M–H]-289.1094found:289.1099.
实施例21：1-环戊基-5-(4-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈(W-9e)的制备
按照实施例17的方法，制备得到中间体W-7。
1-环戊基-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈(W-8e)的制备：以中间体W-7，碳酸钾，溴代环戊烷为原料，制备方法同实施例17，得白色固体收率56.8％，Mp 143-144℃.ESI-MS(m/z)＝319.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.62(d,J＝5.7Hz,1H),8.50(s,1H),8.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),6.85(d,J＝5.7Hz,1H),5.03–4.99(m,1H),4.08(s,3H),2.24–2.22(m,2H),2.01–1.62(m,6H).
1-环戊基-5-(4-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈(W-9e)的制备：以中间体W-8e为原料，制备方法同同实施例17，得白的固体，收率57.8％，Mp 297-298℃.MS(ESI-HRMS)m/z:303.1286[M-H]-1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),8.58(s,1H),8.54(s,1H),8.15(d,J＝9.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.87(d,J＝9.0Hz,1H),6.34(d,J＝6.5Hz,1H),5.04(p,J＝6.5Hz,1H),2.23(dt,J＝13.8,5.1Hz,2H),1.88(tq,J＝9.7,5.4Hz,4H),1.80–1.59(m,2H).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ136.42,135.20,126.51,122.40,118.45,115.03,111.53,84.56,64.42,56.97,31.49,29.40,22.84,18.05,12.95.
试验实施例1：目标化合物的嘌呤氧化酶抑制活性研究
1.试验材料
1.1试剂：黄嘌呤氧化酶(Sigma,USA)、黄嘌呤(98.0％，百灵威)、焦磷酸钠(99.0％，天津市博迪化工有限公司)、乙二胺四乙酸二钠(99.0％，天津市博迪化工有限公司)
1.2仪器：电子分析天平(AR1140型)，电热恒温水浴锅(DK-98-1型)，酶标仪(Varioskan Flash型)
1.3受试样品(代号)：阳性药别嘌呤醇，化合物Y-5a～Y-5p和W-9a～W-9e.
2.1配制方法
缓冲液的配制：0.1mol/L焦磷酸钠0.3mmol/L EDTA二钠，pH值8.3
化合物配制：将相应的化合物先配制成0.1mM的DMSO溶液，然后用缓冲液稀释成所需要的浓度进行测试
黄嘌呤溶液配制：精密称取黄嘌呤30.42mg，置100mL量瓶中，先加入2mL的1M氢氧化钠溶液溶清，然后加入缓冲液稀释至刻度，得到浓度为2000μM的母液。依据需求用缓冲液稀释，体外活性测试黄嘌呤溶液浓度为500μM
酶活力检测方法
向96孔板中依次加入缓冲液67μL，黄嘌呤氧化酶溶液40μL，抑制剂溶液53μL，25℃孵育15min后加入黄嘌呤溶液40μL(由于加入黄嘌呤反应即开始，所以加样应迅速且立刻测试，防止反应速率出现下降)，之后每30s检测一次295nm处检测吸光度。空白组采用相应的药物溶剂做为对照。
V＝(A2-A1)/T抑制率＝(v空白-v测试)/v空白x100％
其中A1表示仪器在T1时刻所检测到反应液的吸光度；A2表示仪器在T2时刻所检测到反应液的吸光度；T表示两次读数间的时间间隔，可用公式T＝T2-T1表示；V表示反应的速率：V空白表示反应液在不加黄嘌呤氧化酶抑制剂时的反应速率；V测试表示反应液在加入黄嘌呤氧化酶抑制剂时的反应速率。
以10μM为初筛浓度，对抑制率大于50％的化合物进行IC50测试。
3.实验结果
实验结果表明，所合成的21个目标化合物显示出较好的黄嘌呤氧化酶抑制活性(实验数据见表1)。
表121个目标化合物的IC50值(Mean+SE)
Figure BDA0003070573870000261
结果表明，本发明方法制备得到的上述化合物大部分具有明显的黄嘌呤氧化酶抑制活性，IC50值在0.085μM至2.225μM之间，能用在治疗或预防高尿酸血症及痛风病中发挥重要作用。该类化合物作为黄嘌呤氧化酶抑制剂具有很好的深入研究价值。
试验实施例2：制备得到的化合物W-9a的急性高尿酸血症大鼠模型降尿酸活性评价
1.实验动物及主要试剂
雄性SD大鼠60只(伦理委员会批准号：)，180-220g(6weeks old)，适应一周后使用，(购于沈阳药科大学动物实验中心)。
主要试剂：别嘌呤醇(安耐吉化学试剂有限公司)、氧嗪酸钾(安耐吉化学试剂有限公司)、尿酸(UA)试剂盒(南京建成生物科技有限公司)
2.实验方法
2.1动物分组：180-220g的100只SPF级SD大鼠适应性喂养一周后，随机分为模型组、阳性对照组(别嘌呤醇)、化合物W-9a(10mg/Kg)组，每组8只。另取8只为空白组。
2.2造模方法：腹腔注射给予氧嗪酸钾(300mg/kg)。
2.3给药方式：给予氧嗪酸钾后1h，将药物(0.5％CMC-Na溶液做成均匀混悬液)灌胃给予。
3.检测指标
给药后1,2,3,5,8h后眼眶取血，于1.5ml EP管中静置2h后，4℃下3000r/min，离心10min，获得血清，使用尿酸(UA)试剂盒按照说明书测定血清中尿酸浓度。
4.实验结果
实验结果如下如图1所示。
采用氧嗪酸钾诱导的急性高尿酸血症大鼠模型对化合物W-9a进行降尿酸活性评价。采用10mg/kg口服给药剂量，以别嘌醇(10mg/kg)作为阳性对照药，与模型组相比，化合物W-9a在急性高尿酸血症大鼠模型中可以显著降低大鼠血清尿酸水平，给药1h血清尿酸水平降低32.1％(P<0.0001)，且AUC(1-8h)下降21.0％(P<0.0001)。结果表明化合物W-9a能够显著降低血清尿酸水平，是治疗高尿酸血症有前途的先导化合物。
制剂实施例1：1-环戊基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(Y-5h)片剂的制备
处方组成及含量：
Figure BDA0003070573870000271
包衣液处方：
欧巴代(03B28796) 21g
95％乙醇 适量
制成约 430ml
工艺：
将已过100目筛的辅料与主药过60目筛混合，以95％乙醇制软材，以18目筛制粒，60℃通风干燥，以16目筛整粒后与硬脂酸镁混合均匀，以Φ6mm浅凹冲打片。
包衣溶液的配制：在容器中加入适量的95％乙醇，开动搅拌机，将处方量的欧巴代(03B28796)固体粉末均匀的加入到漩涡中，同时尽量避免有粉末漂浮在液体表面，必要时可提高转速以保持适当的漩涡，待所有的欧巴代全部加入后，降低搅拌速度，是漩涡消失，继续搅拌45min，即得。
薄膜包衣片的制备：将片芯置包衣锅内，保持温度60℃±5℃，进行包衣，即得。
制剂实施例2：1-环戊基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(Y-5h)胶囊剂的制备
处方组成及含量：
Figure BDA0003070573870000281
工艺：
取处方量1-环戊基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈，加入PEG-400、1,2-丙二醇及吐温-80，在40℃左右搅拌使药物完全溶解，冷却室温后加工成软胶囊。

Claims (7)

1.一种5-四唑基/嘧啶酮基-1H-吲哚-3-甲腈类化合物或其在药学上可接受的盐、互变异构体，其特征在于，所述的5-四唑基/嘧啶酮基-1H-吲哚-3-甲腈类化合物结构如通式I或II所示：
Figure FDA0003517835040000011
其中，R为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基、取代或未取代的苄基，所述取代基为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
2.根据权利要求1所述的5-四唑基/嘧啶酮基-1H-吲哚-3-甲腈类化合物或其在药学上可接受的盐、互变异构体，其特征在于，如通式I所示的5-四唑基/嘧啶酮基-1H-吲哚-3-甲腈类化合物；
其中，R为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基取代的C1-C4烷基、取代或未取代的苄基，所述取代基为卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
3.根据权利要求1所述的5-四唑基/嘧啶酮基-1H-吲哚-3-甲腈类化合物或其在药学上可接受的盐、互变异构体，其特征在于，如通式I所示的5-四唑基/嘧啶酮基-1H-吲哚-3-甲腈类化合物；
其中，R为甲基、异丙基、异丁基、异戊基、甲基烯丙基、烯丙基、3-甲基丁-2-烯-1-基、环戊基、环丙基、环己基、4-甲基苄基、4-(叔丁基)苄基、4-氯苄基、4-氟苄基、4-溴苄基、4-甲氧基苄基、3-氯苄基、3-溴苄基、3-氟苄基、3-甲氧基苄基、2-氯苄基、2,6-二氯苄基、2,4-二氯苄基或苄基。
4.根据权利要求1所述的5-四唑基/嘧啶酮基-1H-吲哚-3-甲腈类化合物或其在药学上可接受的盐、互变异构体，其特征在于，所述的5-四唑基/嘧啶酮基-1H-吲哚-3-甲腈类化合物为，下述化合物Y-5a～W-9e中的任一个：
Y-5a：5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈
Y-5b：1-正丙基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈
Y-5c：1-烯丙基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈
Y-5d：1-异丙基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈
Y-5e：1-异丁基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈
Y-5f：1-异戊基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈
Y-5g：1-环丙甲基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈
Y-5h：1-环戊基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈
Y-5i：1-环己甲基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈
Y-5j：1-苄基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈
Y-5k：1-(4-氟苄基)-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈
Y-5l：1-(4-氯苄基)-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈
Y-5m：1-(4-溴苄基)-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈
Y-5n：1-(4-甲氧基苄基)-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈
Y-5o：1-(4-甲基苄基)-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈
Y-5p：1-(2-甲氧基苄基)-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈
W-9a：1-异丙基-5-(4-氧代-1,4-二氢嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈
W-9b：1-异丁基-5-(4-氧代-1,4-二氢嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈
W-9c：1-异戊基-5-(4-氧代-1,4-二氢嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈
W-9d：1-环丙甲基-5-(4-氧代-1,4-二氢嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈
W-9e：1-环戊基-5-(4-氧代-1,4-二氢嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈
Figure FDA0003517835040000021
Figure FDA0003517835040000031
5.一种权利要求4所述的5-四唑基/嘧啶酮基-1H-吲哚-3-甲腈类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)通式I所示化合物的制备
以5-氰基吲哚(Y-1)为起始原料与三氯氧磷反应，在吲哚3位引入甲酰基，得到共同中间体5-氰基-1H-吲哚-3-甲醛(Y-2)；然后在碱性条件下中间体Y-2与相应的卤代烃反应，得到相应的中间体Y-3a～Y-3p；然后中间体Y-3a～Y-3p与三甲基叠氮硅烷和四丁基氟化铵反应，得到Y-4a～Y-4p；最后中间体Y-4a～Y-4p与甲酸钠和盐酸羟胺反应，制得通式I所示的系列化合物；
Figure FDA0003517835040000041
(2)通式II所示化合物的制备
以5-氰基吲哚为起始原料，首先与盐酸羟胺反应得到N-羟基-1H-吲哚-5-甲脒(W-1)；再与乙酸酐酰化得到N-乙酰氧基-1H-吲哚-5-甲脒(W-2)；经催化氢解脱掉乙酰氧基得到1H-吲哚-5-甲脒乙酸盐(W-3)；然后再与丙炔酸乙酯反应得到5-(4-氧-1,6-二氢嘧啶-2-基)-1H-吲哚(W-4)；然后通过Vilsmeier-Haack反应及氯代反应，得到5-(4-氯-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛(W-5)；然后与甲醇钠反应得到5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛(W-6)；然后与盐酸羟胺反应得到关键中间体5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈(W-7)；关键中间体W-7与不同的烃化剂反应，得到相应的中间体W-8a～W-8e；最后脱去甲基后得到相应的通式II所示的系列化合物；
Figure FDA0003517835040000042
6.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的5-四唑基/嘧啶酮基-1H-吲哚-3-甲腈类化合物或其在药学上可接受的盐、互变异构体中的一种或多种；还包括药学上可接受的辅料、载体、稀释剂中的一种或它们的组合；其中，所述药物组合物的给药途径包括：口服、鼻腔、经皮、肺部及肠胃外给药；所述药物组合物的剂型包括：片剂、胶囊剂、锭剂、糖浆剂、乳剂、注射剂、气溶胶及糖衣丸；所述药物组合物中所述5-四唑基/嘧啶酮基-1H-吲哚-3-甲腈类化合物或其在药学上可接受的盐、互变异构体的重量百分比为0.5-20％。
7.一种权利要求1所述的5-四唑基/嘧啶酮基-1H-吲哚-3-甲腈类化合物或其在药学上可接受的盐的应用，其特征在于，应用于制备治疗和/或预防高尿酸血症和痛风病的药物中。
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