KR20170033321A - 아졸벤젠 유도체의 결정 - Google Patents

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KR20170033321A
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아사히 가와나
유키 미야자와
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데이진 화-마 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 통풍, 고요산혈증 등의 치료약 또는 예방약으로서 유용한 2-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 결정을 제공한다.

Description

아졸벤젠 유도체의 결정{CRYSTAL OF AZOLE BENZENE DERIVATIVE}
본 발명은, 통풍, 고요산혈증, 종양 붕괴 증후군, 요로결석, 고혈압증, 지질이상증, 당뇨병, 동맥경화증이나 심부전 등의 심혈관 질환, 당뇨병성 신증 등의 신장 질환, 만성 폐색성 폐질환 등의 호흡기 질환, 염증성 장질환 또는 자기면역성 질환 등, 크산틴옥시다아제가 관여하는 질환의 치료약 또는 예방약으로서 유용한, 신규 아졸벤젠 유도체의 결정에 관한 것이다.
크산틴옥시다아제는 핵산 대사에 있어서 하이포크산틴으로부터 크산틴, 나아가서는 요산으로의 변환을 촉매하는 효소이다.
크산틴옥시다아제의 작용에 대하여, 크산틴옥시다아제 저해제는 요산 합성을 저해함으로써 혈중 요산치를 저하시킨다. 즉 고요산혈증 및 이것에서 기인하는 각종 질환의 치료에 유효하다. 한편, 고요산혈증이 지속되어 요산염 결정이 침착 (沈着) 된 결과로서 일어나는 병태로, 통풍이라고 불리우는 통풍 관절염, 통풍 결절이 있다. 또한, 고요산혈증은 비만, 고혈압, 지질이상증 및 당뇨병 등에 관련된 생활 습관병이나 메타볼릭 신드롬의 인자로서 중요시되고 있고, 최근에는 역학 조사에 의해 신장 장애, 요로결석, 심혈관 질환의 위험 인자임이 밝혀지고 있다 (일본 통풍·핵산 대사 학회 가이드라인 개정 위원회편, 「고요산혈증·통풍의 치료 가이드라인 제2판」, 메디컬 리뷰사, 2010). 또한, 크산틴옥시다아제 저해제는, 그 활성 산소종 발생 저해 활성에 의해, 활성 산소종이 관여하는 질환의 치료에 대한 유용성, 예를 들어, 혈관 기능 개선 작용을 통한 심혈관 질환의 치료에 대한 유용성이 기대되고 있다 (Circulation. 2006 ; 114:2508-2516).
임상에서는, 고요산혈증의 치료약으로서 알로푸리놀, 페북소스타트가 사용되고 있지만, 알로푸리놀에는, 스티븐스-존슨 증후군, 중독성 표피괴사증, 간장애, 신기능장애 등의 부작용이 보고되어 있다 (Nippon Rinsho, 2003 ; 61, Suppul.1:197-201).
크산틴옥시다아제 저해 활성을 갖는 화합물로는, 예를 들어, 2-페닐티아졸 유도체 (특허문헌 1 ∼ 3) 가 보고되어 있다.
한편, 특허문헌 4 및 특허문헌 5 에는, 중앙에 벤젠 고리를 갖는 디티아졸카르복실산 유도체가 보고되어 있다. 또한, 특허문헌 6 및 특허문헌 7 에는, 비페닐티아졸카르복실산 유도체가 보고되어 있다.
국제 공개 제92/09279호 일본 공개특허공보 2002-105067호 국제 공개 제96/31211호 국제 공개 제2011/139886호 국제 공개 제2011/101867호 국제 공개 제2010/018458호 국제 공개 제2010/128163호
본 발명의 목적은, 통풍, 고요산혈증, 종양 붕괴 증후군, 요로결석, 고혈압증, 지질이상증, 당뇨병, 동맥경화증이나 심부전 등의 심혈관 질환, 당뇨병성 신증 등의 신장 질환, 만성 폐색성 폐질환 등의 호흡기 질환, 염증성 장질환 또는 자기면역성 질환 등, 크산틴옥시다아제가 관여하는 질환의 치료약 또는 예방약으로서 유용한, 신규 화합물의 결정을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 목적으로 예의 연구한 결과, 2-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 (이하, 화합물 (Ⅰ) 로 나타내는 경우도 있다) 은 결정화가 가능한 것, 및 적어도 1 종류의 결정 다형체가 존재하는 것을 알아내었다.
즉, 본 발명은,
[1] 2-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 결정 ;
[2] A 결정인, [1] 의 결정 ;
[3] 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각 2θ = 7.2°, 11.3°, 15.9°, 17.9°, 20.8°, 22.3°, 23.1°, 23.8°, 24.3° 및 28.6°에 특징적인 피크를 갖는, [2] 의 결정 ;
[4] 분말 X 선 회절 스펙트럼이, 도 1 에 나타내는 패턴을 갖는, [2] 의 결정 ;
[5] 열중량 측정·시차열분석에 있어서의 발열 피크가 232 ℃ 인, [2] 의 결정 ;
[6] [1] ∼ [5] 중 어느 하나의 결정, 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 의약 조성물 ;
[7] [1] ∼ [5] 중 어느 하나의 결정을 유효 성분으로서 함유하는, 크산틴옥시다아제 저해약 ; 및
[8] [1] ∼ [5] 중 어느 하나의 결정을 유효 성분으로서 함유하는, 통풍, 고요산혈증, 종양 붕괴 증후군, 요로결석, 고혈압증, 지질이상증, 당뇨병, 심혈관 질환, 신장 질환, 호흡기 질환, 염증성 장질환 및 자기면역성 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 질환의 치료약 또는 예방약 ; 이다.
본 발명에 의해, 통풍, 고요산혈증, 종양 붕괴 증후군, 요로결석, 고혈압증, 지질이상증, 당뇨병, 동맥경화증이나 심부전 등의 심혈관 질환, 당뇨병성 신증 등의 신장 질환, 만성 폐색성 폐질환 등의 호흡기 질환, 염증성 장질환 또는 자기면역성 질환 등, 크산틴옥시다아제가 관여하는 질환의 치료약 또는 예방약으로서 유용한, 아졸벤젠 유도체의 결정이 제공된다. 당해 결정은, 의약품 제조용 원체로서 사용할 수 있다.
도 1 은, A 결정의 분말 X 선 회절 스펙트럼이다.
「크산틴옥시다아제」는, 일반적으로 하이포크산틴으로부터 크산틴, 나아가서는 요산으로의 산화 반응을 촉매하는 효소라는 광의와, 동 반응을 촉매하는 효소의 하나인 옥시다아제형의 크산틴 산화 환원 효소라는 협의로 사용되지만, 본 발명에 있어서 「크산틴옥시다아제」란, 특별히 언급하지 않는 한, 하이포크산틴으로부터 크산틴, 나아가서는 요산으로의 산화 반응을 촉매하는 효소를 총칭한다. 이 반응을 담당하는 크산틴 산화 환원 효소에는 옥시다아제형과 디하이드로게나아제형의 2 가지 형이 존재하는데, 어느 형도 본 발명의 크산틴옥시다아제에 포함된다. 「크산틴옥시다아제 저해 활성」,「크산틴옥시다아제 저해제」등에 있어서도 특별히 언급하지 않는 한, 「크산틴옥시다아제」는 상기 정의와 동일한 의미를 갖는다.
본 발명의 결정은, 분말 X 선 회절 스펙트럼 및/또는 열중량 측정·시차열분석 (TG/DTA) 등에 의해서 특징지어진다. 본 발명의 결정의 분말 X 선 회절 (XRD) 스펙트럼은 특징적인 패턴을 나타내어, 특이적인 회절각 2θ 의 값을 갖는다. 또한, 본 발명의 결정은, 열중량 측정·시차열분석 (TG/DTA) 에 있어서도 각각 특징적인 열 거동을 나타낸다.
본 발명의 A 결정은, 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각 2θ = 7.2°, 11.3°, 15.9°, 17.9°, 20.8°, 22.3°, 23.1°, 23.8°, 24.3°, 및 28.6°에 특징적인 피크를 갖는다. 또한 본 발명의 A 결정은, 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 도 1 에 나타내는 패턴을 갖는다. 열중량 측정·시차열분석(TG/DTA) 에 있어서, 232 ℃ 에 발열 피크를 갖는다. A 결정은 무수물정 (晶) 이다.
여기서 「특징적인 피크」란 각각의 결정 다형의 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서 주로 인정되는 피크 및 고유의 피크를 의미한다. 본 발명의 회절각으로 특정되는 결정에는, 상기 특징적인 피크 이외의 피크를 인정하는 것도 포함된다.
분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서의 회절각 2θ 의 위치 및 상대 강도는 측정 조건에 따라서 다소 변동될 수 있는 것이기 때문에, 2θ 가 미미하게 상이한 경우라도, 적절히 스펙트럼 전체의 패턴을 참조하여 결정형의 동일성은 인정되어야 하고, 이러한 오차 범위의 결정도 본 발명에 포함된다. 2θ 의 오차로는, 예를 들어, ±0.5°, ±0.2°를 고려할 수 있다. 즉, 상기 회절각으로 특정되는 결정에는, ±0.5° 내지 ±0.2°의 범위에서 일치하는 것도 포함된다.
열중량 측정·시차열분석 (TG/DTA) 에 있어서, 「발열 피크」 및 「흡열 피크」란, 피크의 개시점의 온도로, 외삽에 의해 구한 발열 및 흡열 개시 온도를 말한다. TG/DTA 에 있어서의 흡열 및 발열 피크도 측정 조건에 따라서 다소 변동될 수 있다. 오차로는, 예를 들어, ±5 ℃, ±2 ℃ 의 범위를 고려할 수 있다. 즉, 상기 피크로 특정되는 결정은, ±5 ℃ 내지 ±2 ℃ 의 범위에서 일치하는 것도 포함된다.
또한, 분말 X 선 회절 스펙트럼, TG/DTA 의 어느 것에 대해서도, 결정의 표준품, 예를 들어 본원 실시예에 기재된 방법에 의해 얻어진 각 결정의 실측치와 본원에 기재된 수치와의 차도 측정 오차로서 허용될 수 있다. 즉, 이러한 방법에 의해 산출된 오차 범위 내에서, 회절각 또는 흡열 및 발열 피크가 일치하는 결정도 본 발명의 결정에 포함된다.
2-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 A 결정은, 예를 들어 이하의 방법으로 합성할 수 있다.
화합물 (A-2) 의 합성
[화학식 1]
Figure pct00001
(식 중, Y1 및 Y2 는 탈리기를 나타낸다.)
Y1 및 Y2 로 나타내는 탈리기로는 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등을 들 수 있다. 본 반응은, 화합물 (A-1) 에 있어서의 탈리기 Y2 에 염기 존재하에서, 네오펜틸알코올을 반응시킴으로써 화합물 (A-2) 를 합성하는 방법이다. 사용하는 염기로는, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기염, 나트륨에톡시드, 나트륨메톡시드, t-부톡시칼륨 등의 금속 알콕시드, 트리에틸아민, 피리딘, 4-아미노피리딘, N-에틸-N,N-디이소프로필아민 (DIPEA), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (DBU) 등의 유기 아민이 사용된다. 본 반응은, 0 ℃ ∼ 140 ℃ 하에서 반응에 불활성인 용매 중, 화합물 (A-1) 에 대하여 등량 또는 약간 과잉의 염기와, 등량 또는 과잉량의 네오펜틸알코올을 반응시킨 후에, 화합물 (A-1) 을 첨가하고, 통상 0.5 ∼ 16 시간 반응시키는 것에 의해 실시된다. 본 반응은 질소 등의 불활성 가스 분위기하에서 실시하는 것이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드 (DMSO), 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
화합물 (A-4) 의 합성
[화학식 2]
Figure pct00002
(식 중, R 은 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다.)
본 합성법은, 화합물 (A-2) 와 (A-3) 을 커플링시킴으로써, 화합물 (A-4) 를 합성하는 방법이다. Y1 로 나타내는 탈리기로는 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등을 들 수 있다. 본 반응은 화합물 (A-2) 와 (A-3) 을 등량, 또는 일방을 과잉으로 사용하여, 반응에 불활성인 용매 중, 염기 및 천이 금속 촉매 존재하, 경우에 따라서 배위자, 카르복실산 및 구리 (Ⅰ 가 또는 Ⅱ 가) 염을 첨가하고, 실온 ∼ 가열 환류하에서, 통상 0.5 시간 ∼ 2 일간 반응시키는 것에 의해 실시된다. 본 반응은 질소 등의 불활성 가스 분위기하에서 실시하는 것이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드 (DMSO), 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 염기로는, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 불화칼륨, 불화세슘, 인산3칼륨, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨 등, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시드의 금속염 (리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염), 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬 아니온의 금속염 (리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염), 테트라 (탄소수 1 ∼ 4 의 알킬) 암모늄염 (불화염, 염화염, 브롬화염), 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린, 디아자비시클로운데센, 디아자비시클로옥탄, 또는 이미다졸 등을 들 수 있다. 천이 금속 촉매로는, 구리, 팔라듐, 코발트, 철, 로듐, 루테늄, 및 이리듐 등을 들 수 있다. 배위자로는, 트리(t-부틸)포스핀, 트리(시클로헥실)포스핀, t-부틸디시클로헥실포스핀, 디(t-부틸)시클로헥실포스핀, 또는 디(t-부틸)메틸포스핀 등을 들 수 있다. 구리 (Ⅰ 가 또는 Ⅱ 가) 염으로는, 염화구리(Ⅰ), 브롬화구리(Ⅰ), 요오드화구리(Ⅰ), 아세트산구리(Ⅰ), 불화구리(Ⅱ), 염화구리(Ⅱ), 브롬화구리(Ⅱ), 요오드화구리(Ⅱ), 아세트산구리(Ⅱ) 및 이들의 수화물, 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 카르복실산으로는, 포름산, 아세트산, 프로피온산, n-부틸산, 이소부틸산, 펜탄산, 이소펜탄산, 피발산, 및 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다.
화합물 (A-5) 의 합성
[화학식 3]
Figure pct00003
(식 중, R 은 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다.)
본 합성법은, 화합물 (A-4) 의 니트로기를 환원함으로써, 화합물 (A-5) 를 합성하는 방법이다. 본 반응은, 화합물 (A-4) 를 반응에 불활성인 용매 중, 천이 금속 촉매 존재하, 수소 가스 분위기하, 실온 ∼ 가열 환류하에서, 통상 0.5 시간 ∼ 2 일간 반응시키는 것에 의해 실시된다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드 (DMSO), 아세트산에틸 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 천이 금속 촉매로는, 팔라듐-탄소, 수산화팔라듐, 팔라듐블랙, 백금-탄소, 라니 니켈 등이 바람직하다.
화합물 (A-6) : 2-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 알킬에스테르의 합성
[화학식 4]
Figure pct00004
(식 중, R 및 R1 은 독립적으로 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다.)
본 합성법은, 화합물 (A-5) 와 오르토포름산에스테르와 아지드 화합물을 반응시켜 테트라졸 고리를 합성하는 방법이다. 본 반응은, 화합물 (A-5), 오르토포름산에스테르와 아지드 화합물을 등량, 또는 어느 것을 과잉으로 사용하여, 반응에 불활성인 용매 중, 산 존재하, 실온 ∼ 가열 환류하에서, 통상 0.5 시간 ∼ 2 일간 반응시키는 것에 의해 실시된다. 본 반응은 질소 등의 불활성 가스 분위기하에서 실시하는 것이 바람직하다. 오르토포름산에스테르로는, 오르토포름산트리메틸 및 오르토포름산트리에틸 등을 들 수 있다. 또한, 아지드 화합물로는, 나트륨아지드, 트리메틸실릴아지드 등을 들 수 있다. 사용하는 산으로는 포름산, 아세트산 등의 유기산, 염산, 황산 등의 무기산, 인듐트리플레이트, 이테르븀트리플레이트, 아연트리플레이트, 트리클로로인듐 등의 루이스산을 들 수 있다. 이들 반응에 사용되는 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드 (DMSO) 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 아세트산 등의 산을 용매로서 사용해도 된다.
화합물 (Ⅰ) : 2-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 A 결정의 합성
[화학식 5]
Figure pct00005
(식 중, R 은 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다.)
화합물 (Ⅰ) 의 A 결정은, 화합물 (A-7) 을 용매에 현탁하고, 염기의 수용액을 첨가하여 가수분해하는 공정, 및 반응물을 중화시키는 공정을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 상기 방법에 있어서, 중화물에 물을 첨가하는 공정, 이어서 반응 용액을 교반하는 공정을 포함할 수 있다. 화합물 (A-7) 을 현탁하는 용매로는, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드 (DMSO), 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 에테르류 또는 알코올류, 물 또는 이들의 혼합 용매이다.
화합물 (A-7) 에 있어서, R 은 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기가 바람직하고, 에틸기가 보다 바람직하다. 여기서, 알킬기란, 직사슬 또는 분기사슬의 지방족 포화 탄화수소기를 말한다. 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 헥실기 등을 구체예로서 들 수 있다.
화합물 (A-7) 에서 화합물 (Ⅰ) 로의 가수분해 반응은, 화합물 (A-7) 을 상기 용매 (예를 들어, 화합물 (A-7) 의 15 배량) 에 현탁시킨 후, 화합물 (A-7) 에 등량, 또는 약간 과잉의 염기를 반응시킴으로써 진행한다. 바람직한 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬을 들 수 있다. 본 반응은 0 ℃ 내지 100 ℃ 에서 진행하는데, 바람직하게는 20 - 30 ℃ 이다. 가수분해 반응 후, 사용한 염기와 등량, 또는 약간 과잉의 산을 반응시킴으로써 중화한다. 바람직한 산으로는 염산을 들 수 있다. 중화 반응은 0 ℃ 내지 100 ℃ 에서 진행하는데, 바람직하게는 0 - 30 ℃ 이다.
이어서, 중화시킨 반응물에 물 (예를 들어, 화합물 (A-7) 의 5 배량) 을 첨가하여, 1 시간 교반한 후, 석출물을 여과 채취, 건조시켜 결정을 얻는다. 용매량, 물의 첨가량, 교반 조건, 여과 분리까지의 시간은 특별히 한정되지 않지만, 그러한 조건들이 결정의 수율, 화학 순도, 입자경, 입도 분포 등에 영향을 미치는 경우가 있기 때문에, 목적에 따라서 조합하여 설정하는 것이 바람직하다. 여과 채취는 통상적인 방법, 예를 들어 자연 여과, 가압 여과, 감압 여과, 또는 원심분리를 사용할 수 있다. 건조는 통상적인 방법, 예를 들어 자연 건조, 감압 건조, 가열 건조, 감압 가열 건조를 사용할 수 있다. 상기 반응의 중간체 화합물은, 합성 과정에 있어서, 필요하다면 재결정, 재침전 또는 여러 가지 크로마토그래피법 등의 통상적인 방법에 의해 정제할 수 있다.
본 발명의 결정은, 특징적인 분말 X 선 회절 스펙트럼이나 열중량 측정·시차열분석 (TG/DTA) 에 의해서 식별할 수 있지만, 다른 결정형이 존재하는 경우, 그 혼입률이라는 점에 대해서 언급하는 것은 아니다. 특정한 결정을 단독으로 얻은 경우, 적어도, 이들 측정 방법에 의해서 검출할 수 없을 정도의 혼입이면 허용된다. 또한, 의약으로서 특정한 결정을 원체로서 사용하는 경우, 다른 결정의 함유를 허용하지 않는 취지도 아니다.
본 발명의 결정은 의약의 유효 성분으로서 사용할 수 있다. 또한, 다른 결정형이 존재하는 경우, 단독 결정뿐만 아니라, 2 종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 2-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 결정을 얻음으로써, 결정이 아닌 것과 비교하여, 제조시의 취급이나 재현성, 안정성, 또한 보존 안정성 등이 유리해진다.
본 발명의 결정과, 의약상 허용되는 담체를 사용하여 의약 조성물로 할 수 있다.
본 발명의 결정을 함유하는 제제는, 통상 제제화에 사용되는 첨가제를 사용하여 조제된다. 그러한 첨가제들로는, 고형 제제의 경우, 유당, 백당, 포도당, 옥수수 전분, 감자 전분, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산, 합성 규산알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘, 및 인산수소칼슘 등의 부형제 ； 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 및 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제 ； 전분, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카르멜로스나트륨, 및 카르복시메틸스타치나트륨 등의 붕괴제 ； 탤크, 및 스테아르산류 등의 활택제 ； 하이드록시메틸프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 및 에틸셀룰로오스 등의 코팅제 ； 착색제 ； 반고형 제제의 경우, 백색 바셀린 등의 기제 (基劑), 액상 제제의 경우, 에탄올 등의 용제, 에탄올 등의 용해 보조제, 파라옥시벤조산에스테르류 등의 보존제, 포도당 등의 등장화제, 시트르산류 등의 완충제, L－아스코르브산 등의 항산화제, EDTA 등의 킬레이트제, 및 폴리소르베이트 80 등의 현탁화제·유화제 등을 들 수 있다.
본 발명의 결정은 고형 제제, 반고형 제제 및 액상 제제 등의 어느 제형, 경구제 및 비경구제 (주사제, 경피제, 점안제, 좌제, 경비제, 및 흡입제 등) 의 어느 적용 제제라도 사용할 수 있다.
본 발명의 결정을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 크산틴옥시다아제 저해약, 또는 통풍, 고요산혈증, 종양 붕괴 증후군, 요로결석, 고혈압증, 지질이상증, 당뇨병, 동맥경화증이나 심부전 등의 심혈관 질환, 당뇨병성 신증 등의 신장 질환, 만성 폐색성 폐질환 등의 호흡기 질환, 염증성 장질환 또는 자기면역성 질환 등, 크산틴옥시다아제가 관여하는 질환의 치료약 또는 예방약으로서 사용할 수 있다. 여기서, 「예방」이란 아직 이환 또는 발증하지 않은 개체에 있어서, 이환 또는 발증을 미연에 방지하는 것을 말하고, 「치료」란 이미 이환 또는 발증한 개체에 있어서, 질환이나 증상을 치유, 억제 또는 개선시키는 것을 말한다.
실시예
[측정 방법]
본 발명의 결정의 분말 X 선 회절은, 이하의 조건으로 측정하였다.
장치 : 브루커 AXS 제조 D8 DISCOVER With GADDS CS
선원 : Cu·Kα, 파장 : 1.541838 (10-10 m), 40 kｖ-40 mA, 입사측 평판 그라파이트모노크로미터, 콜리메이터 Φ300 ㎛, 2 차원 PSPC 검출기, 스캔 3 ∼ 40°
본 발명의 결정의 열중량 측정·시차열분석 (TG/DTA) 은, 이하의 조건으로 측정하였다.
장치 : 리가쿠 제조 TG8120
승온 속도 : 매분 10 ℃, 분위기 : 질소, 샘플 팬 : 알루미늄, 레퍼런스 : 알루미나, 샘플링 : 1.0 초, 측정 온도 범위 : 25 ∼ 300 ℃
1H NMR 스펙트럼 (400 ㎒, DMSO-d6 또는 CDCl3) 을 측정한 것에 관해서는, 그 화학 시프트 (δ : ppm) 및 커플링 정수 (J : ㎐) 를 나타낸다. 이하의 약호는 각각 다음의 것을 나타낸다.
장치: JEOL 제조 JMTC-400/54/SS
s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, brs = broad singlet, m = multiplet
[참고예 1]
에틸 2-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트의 제조
(1) 네오펜틸알코올 1.06 g 을 톨루엔 40.0 ㎖ 에 현탁시키고, 질소 분위기하, 0 ℃ 로 냉각시킨 후, t-부톡시칼륨 1.35 g 을 첨가하여, 0 ℃ 에서 30 분간 교반시켰다. 다음으로 0 ℃ 에서, 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 2.20 g 을 첨가한 후에, 실온까지 승온시키고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정 후, 건조, 감압 농축을 실시하여, 4-브로모-1-(2,2-디메틸프로폭시)-2-니트로벤젠 3.12 g 을 얻었다.
(2) 4-브로모-1-(2,2-디메틸프로폭시)-2-니트로벤젠 4.18 g 에 탄산수소화칼륨 3.04 g, 염화팔라듐(Ⅱ) 63 ㎎, 브롬화구리(Ⅰ) 297 ㎎ 을 첨가하고, 톨루엔 45 ㎖ 에 현탁시켰다. 그 후에 에틸 4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 2.97 g, 이소부티르산 133 ㎕ 및 디-t-부틸시클로헥실포스핀 333 ㎕ 를 첨가하여, 질소 분위기하, 120 ℃ 에서 14 시간 가열하였다. 반응 혼합액을 셀라이트 여과하여 불용물을 제거하고, 여과액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정 후, 건조, 감압 농축한 후에 통상적인 방법에 의해 정제하여, 에틸 2-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-니트로페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 5.13 g 을 얻었다.
Figure pct00006
(3) 에틸 2-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-니트로페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 5.13 g 을 에탄올 50 ㎖ 에 현탁시키고, 팔라듐/탄소 (10 ％wt) 500 ㎎ 을 첨가한 후에, 수소 분위기하, 50 ℃ 에서 20 시간 교반하였다. 반응 혼합액을 여과하고, 여과액을 감압 농축함으로써, 에틸 2-[3-아미노-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 4.66 g 을 얻었다.
(4) 에틸 2-[3-아미노-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 2.58 g 을 아세트산 30 ㎖ 에 현탁시킨 후, 아지화나트륨 962 ㎎, 오르토포름산트리에틸 2.19 g 을 첨가하고, 질소 분위기하, 70 ℃ 에서 2 시간 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에 반응 혼합액에 물 20 ㎖ 를 첨가하고, 통상적인 방법에 의해 정제하여, 에틸 2-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 2.78 g 을 얻었다.
Figure pct00007
[실시예 1]
2-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 A 결정의 제조
에틸 2-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 2.58 g 을 테트라하이드로푸란/메탄올 = 1/1 의 혼합 용액 30.0 ℓ 에 용해하고, 2 M 수산화나트륨 수용액 6.50 ㎖ 를 첨가하여, 20 - 30 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 20 - 30 ℃ 에서 교반하면서 반응 혼합액에 2 M 염산 6.50 ㎖ 를 천천히 첨가하고, 추가로 물 17.0 ㎖ 를 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 20 - 30 ℃ 에서 1 시간 교반한 후, 결정을 여과 채취하였다. 얻어진 결정을, 메탄올/물 = 1/1 의 혼합 용매 7.0 ㎖ 및 물 7.0 ㎖ 로 세정하였다. 결정을 50 ℃ 에서 감압 건조하여, 2-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 결정 2.25 g 을 얻었다. 얻어진 결정의 XRD 를 도 1 에 나타낸다. 회절각 2θ = 7.2°, 11.3°, 15.9°, 17.9°, 20.8°, 22.3°, 23.1°, 23.8°, 24.3°, 및 28.6°에 피크가 관측되었다. 또한, 열중량 측정·시차열분석 (TG/DTA) 에 있어서의 발열 피크는, 232 ℃ 였다.
Figure pct00008
[참고예 2]
2-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
에틸 2-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 307 ㎎ 을 테트라하이드로푸란/메탄올 = 1/1 의 혼합 용액 8.0 ㎖ 에 용해하고, 2 M 수산화나트륨 수용액 1.0 ㎖ 를 첨가하여, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합액에 2 M 염산 1.0 ㎖ 를 첨가하고 교반한 후에, 물 6.0 ㎖ 를 첨가하고, 통상적인 방법에 의해 정제하여, 2-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 244 ㎎ 을 얻었다.
Figure pct00009
[참고예 3]
크산틴옥시다아제 저해 활성의 측정
(1) 시험 화합물의 조제
2-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산을 DMSO (시그마사 제조) 에 20 mM 의 농도가 되도록 용해한 후, 사용시의 목적하는 농도로 조제하여 사용하였다.
(2) 측정 방법
2-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 크산틴옥시다아제 저해 활성 평가를 문헌에 기재된 방법 (Method Enzymatic Analysis, 1, 521 - 522, 1974) 을 일부 개변하여 실시하였다. 본 평가는, 옥시다아제형의 크산틴 산화 환원 효소 활성의 측정에 의해 실시되었다. 즉, 미리 20 mM 수산화나트륨 용액으로써 10 mM 로 조제한 크산틴 (시그마사 제조) 용액을 100 mM 인산 완충액을 사용하여 30 μM 로 조제하고, 96 웰 플레이트에 75 ㎕/웰씩 첨가하였다. 최종 농도의 100 배가 되도록 DMSO 로 희석시킨 시험 화합물을 1.5 ㎕/웰씩 첨가하고, 믹싱 후에 마이크로플레이트 리더 SPECTRA max Plus384 (몰레큘러 디바이스사 제조) 에 의해 290 ㎚ 의 흡광도를 측정하였다. 계속해서 옥시다아제형 크산틴 산화 환원 효소 (버터밀크 유래, Calbiochem 사 제조) 를 100 mM 인산 완충액을 사용하여 30.6 mU/㎖ 로 조제하고, 73.5 ㎕/웰씩 첨가하였다. 믹싱 후 빠르게 290 ㎚ 에 있어서의 흡광도 변화를 5 분간 측정하였다. 시험 화합물 용액 대신에 DMSO 를 첨가했을 때의 효소 활성을 100 ％ 로 하여 시험 화합물의 저해율을 계산하고, 용량 응답 곡선에 피팅시켜 옥시다아제형 크산틴 산화 환원 효소에 대한 50 ％ 저해 농도를 계산하였다.
2-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산은, 1.0 nM ≤ IC50 ＜ 5.0 nM 의 크산틴옥시다아제 저해 활성을 나타내었다.
[참고예 4]
혈중 요산 저하 작용 (정상 래트)
2-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 혈중 요산 저하 작용을 확인하였다. 8 ∼ 9 주령의 스프래그 다우리계 (Sprague-Dawley) 수컷 래트 (일본 찰스·리버 주식회사) 에 0.5 ％ 메틸셀룰로오스액에 현탁시킨 시험 화합물을 경구 존데를 사용하여 강제 투여하였다. 투여 후 2 시간에 꼬리 정맥으로부터 채혈한 후, 혈장을 분리하였다. 혈중 요산치는 요산 측정 키트 (L 타입 와코 UA·F : 와코 순약 공업) 를 사용해서, 우리카아제법으로 흡광도계를 사용하여 측정하여, 요산 저하율을 하기 식에 의해 구하였다.
요산 저하율 (％) = (대조 동물의 요산치 - 시험 화합물 투여 동물의 요산치) × 100/대조 동물의 요산치
2-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산은, 10 ㎎/㎏, 1 ㎎/㎏, 어느 용량에 있어서도 요산 저하율 50 ％ 이상을 나타내었다.
이 결과로부터, 2-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산이 강력한 혈중 요산 저하 효과를 갖는 것이 나타났다.
[참고예 5]
혈중 요산 저하 작용의 지속성 (정상 래트)
2-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산을, 참고예 4 와 동일한 방법으로 스프래그 다우리계 (Sprague-Dawley) 수컷 래트에 투여하였다. 투여 후 24 시간에 꼬리정맥으로부터 채혈한 후, 혈장을 분리하였다. 혈중 요산치는 요산 측정 키트 (L 타입 와코 UA·F : 와코 순약 공업) 를 사용해서, 우리카아제법으로 흡광도계를 사용하여 측정하여, 요산 저하율을 하기 식에 의해 구하였다.
요산 저하율 (％) = (대조 동물의 요산치 - 시험 화합물 투여 동물의 요산치) × 100/대조 동물의 요산치
2-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산은, 투여 후 24 시간에 있어서, 10 ㎎/㎏ 의 용량으로 요산 저하율 50 ％ 이상을 나타내고, 3 ㎎/㎏ 의 용량으로 요산 저하율 40 ％ 이상을 나타내었다.
이 결과로부터, 2-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산이 장시간에 걸친 지속적인 혈중 요산 저하 효과를 갖는 것이 나타났다.
[참고예 6]
혈중 요산 저하 작용 (비글견)
2-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산에 대해서, 비글견에 있어서의 혈중 요산 저하 작용을 확인하였다. 비글견 (기타야마 라베스) 에 0.5 ％ 메틸셀룰로오스액에 현탁시킨 시험 화합물을 강제 경구 투여하였다. 투여 후 8 시간에 요측 피정맥으로부터 채혈한 후, 혈장을 분리하였다. 혈중 요산치는 LC-MS/MS 법을 사용해서 측정하고, 요산 저하율을 하기 식에 의해 구하였다.
요산 저하율 (％) = (대조 동물의 요산치 - 시험 화합물 투여 동물의 요산치) × 100/대조 동물의 요산치
2-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산은, 10 ㎎/㎏ 의 용량에 있어서, 투여 후 8 시간에 있어서 요산 저하율 80 ％ 이상을 나타내었다.
이 결과로부터 본 발명의 화합물이 개에 있어서 강력한 혈중 요산 저하 효과를 갖는 것이 나타났다.
[참고예 7]
조직 및 혈장에 있어서의 크산틴옥시다아제 저해 활성의 지속성
본 발명의 「크산틴옥시다아제」에 대해서, 본 실시예에 한하여, 옥시다아제형의 크산틴 산화 환원 효소가 담당하는 산화 반응 촉매 활성과, 옥시다아제형과 디하이드로게나아제형 양방의 크산틴 산화 환원 효소가 담당하는 산화 반응 촉매 활성을 구별하기 위해서, 전자를 「XO 활성」, 후자를 「XOR 활성」이라고 한다. 「조직 XO 활성」,「혈장 XO 활성」,「조직 XO 저해 활성」,「조직 XOR 저해 활성」등에 대해서도, 「XO 활성」 및 「XOR 활성」은 동일한 의미를 갖는다. 「조직」에는, 간장, 신장, 지방 조직, 장, 혈관이 포함된다. 또, 본 시험에서의 동일 샘플에 있어서의 XOR 활성 저해율과 XO 활성 저해율은 동일 정도의 수치가 되는 것으로 생각된다.
2-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산에 대해서, 조직 XO 활성, 조직 XOR 활성 및 혈장 XO 활성을 확인하였다. 7 ∼ 9 주령의 스프래그 다우리계 (Sprague-Dawley) 수컷 래트 (일본 찰스·리버 주식회사) 에 0.5 ％ 메틸셀룰로오스액에 현탁시킨 시험 화합물을 경구 존데를 사용하여 강제 투여하였다. 투여 후 24 시간 또는 27 시간 후에 복대동맥으로부터의 채혈 및 조직의 채재 (採材) 를 실시하였다. 얻어진 혈액은 원심분리하여, 혈장을 채취하였다.
조직 XO 활성, 조직 XOR 활성 및 혈장 XO 활성은, 프테린 (pterin) 이 각각의 형의 크산틴 산화 환원 효소에 의해 산화되어 형광 물질인 이소크산토프테린 (isoxanthopterin) 이 생성되는 반응을 이용하여 측정하였다. 조직을 각 조직 농도가 간장 : 25 ㎎/㎖, 신장 : 25 ㎎/㎖, 지방 : 5 ㎎/㎖, 장 : 5 ㎎/㎖, 혈관 : 30 ㎎/㎖ 가 되도록, 1 mM EDTA 및 프로테아제 저해제를 함유한 pH 7.4 의 인산칼륨 용액으로 호모지나이즈하고, 4 ℃, 12000 rpm 으로 15 분 원심하였다. XO 활성의 측정시에는 조직 호모지네이트의 상청 또는 혈장을 50 μM 프테린을 함유한 용액과 혼합하여 37 ℃ 에서 반응시켰다. XOR 활성의 측정시에는, 조직 호모지네이트의 상청을 50 μM 프테린 및 50 μM 메틸렌블루 (Methylene Blue) 를 함유한 용액과 혼합하여 37 ℃ 에서 반응시켰다. 컨트롤로서 옥시다아제형 크산틴 산화 환원 효소 (버터밀크 유래, Calbiochem 사 제조) 와 50 μM 프테린을 함유한 용액을 같은 방법으로 반응시켰다. 생성된 이소크산토프테린 (isoxanthopterin) 의 형광 강도를 측정하고, 컨트롤의 효소 활성 및 단백 농도로 보정하여 XO 또는 XOR 활성으로서 산출하였다.
XO 저해 활성 및 XOR 저해 활성은 하기 식에 의해 구하였다.
XO 저해 활성 (％) = (대조 동물의 XO 활성 또는 XOR 활성 - 시험 화합물 투여 동물의 XO 활성 또는 XOR 활성) × 100/대조 동물의 XO 활성 또는 XOR 활성
투여 약 27 시간 후의 조직 및 혈장 XO 저해 활성을 다음 표에 나타낸다.
Figure pct00010
2-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산은, 10 ㎎/㎏ 의 용량에 있어서, 투여 후 27 시간의 간장의 XO 활성을 대조 동물과 비교하여 80 ％ 이상 저해하고, 투여 후 27 시간의 신장의 XO 활성을 대조 동물과 비교하여 70 ％ 이상 저해하고, 투여 후 27 시간의 혈장의 XO 활성을 대조 동물과 비교하여 40 ％ 이상 저해하였다.
2-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산은, 1 ㎎/㎏ 의 용량에 있어서, 투여 후 27 시간의 간장의 XO 활성을 대조 동물과 비교하여 80 ％ 이상 저해하고, 투여 후 27 시간의 신장의 XO 활성을 대조 동물과 비교하여 60 ％ 이상 저해하고, 투여 후 27 시간의 혈장의 XO 활성을 대조 동물과 비교하여 25 ％ 이상 저해하였다.
또한, 투여 24 시간 후의 조직 XOR 저해 활성을 다음 표에 나타낸다.
Figure pct00011
2-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산은 10 ㎎/㎏ 의 용량에 있어서, 투여 후 24 시간의 간장의 XOR 활성을 대조 동물과 비교하여 80 ％ 이상 저해하고, 투여 후 24 시간의 혈관의 XOR 활성을 대조 동물과 비교하여 50 ％ 이상 저해하였다.
또한, 1 ㎎/㎏ 의 용량에 있어서, 투여 후 24 시간의 간장의 XOR 활성을 대조 동물과 비교하여 80 ％ 이상 저해하고, 투여 후 24 시간의 혈관 XOR 활성을 대조 동물과 비교하여 30 ％ 이상 저해하였다.
이상의 결과로부터, 본 발명의 화합물이 각 조직에 있어서 장시간에 걸친 지속적인 XO 활성, XOR 활성 저해 작용을 갖는 것이 나타났다.
산업상 이용가능성
본 발명의 2-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 결정은, 의약품으로서 사용된다. 또한, 당해 결정은, 의약품 제조용 원체로서 사용할 수 있다.

Claims (8)

  1. 2-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 결정.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A 결정인, 결정.
  3. 제 2 항에 있어서,
    분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각 2θ = 7.2°, 11.3°, 15.9°, 17.9°, 20.8°, 22.3°, 23.1°, 23.8°, 24.3° 및 28.6°에 특징적인 피크를 갖는, 결정.
  4. 제 2 항에 있어서,
    분말 X 선 회절 스펙트럼이 도 1 에 나타내는 패턴을 갖는, 결정.
  5. 제 2 항에 있어서,
    열중량 측정·시차열분석에 있어서의 발열 피크가 232 ℃ 인, 결정.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 결정, 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 의약 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는, 크산틴옥시다아제 저해약.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는, 통풍, 고요산혈증, 종양 붕괴 증후군, 요로결석, 고혈압증, 지질이상증, 당뇨병, 심혈관 질환, 신장 질환, 호흡기 질환, 염증성 장질환 및 자기면역성 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 질환의 치료약 또는 예방약.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201300552D0 (en) * 2013-01-14 2013-02-27 Moog Bv Motion simulator
KR102259713B1 (ko) * 2014-07-30 2021-06-01 데이진 화-마 가부시키가이샤 크산틴옥시다아제 저해약

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992009279A1 (en) 1990-11-30 1992-06-11 Teijin Limited 2-arylthiazole derivative and pharmaceutical composition containing the same
WO1996031211A1 (fr) 1995-04-07 1996-10-10 Teijin Limited Agent protecteur pour organe ou tissu
JP2002105067A (ja) 2000-09-28 2002-04-10 Teijin Ltd ２−フェニルチアゾール誘導体、およびそれを有効成分とする医薬組成物
WO2010018458A2 (en) 2008-08-12 2010-02-18 Crystalgenomics, Inc. Phenol derivatives and methods of use thereof
WO2010128163A2 (en) 2009-05-08 2010-11-11 Pike Pharma Gmbh Small molecule inhibitors of influenza a and b virus and respiratory syncytial virus replication
WO2011101867A2 (en) 2010-02-19 2011-08-25 Cadila Healthcare Limited Substantially pure salts of febuxostat and processes for preparation thereof
WO2011139886A2 (en) 2010-04-29 2011-11-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of febuxostat

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0315537A (pt) * 2002-11-14 2005-09-27 Celmed Oncology Usa Inc Pró-drogas ativadas por peptìdeo desformilase
CN101282936B (zh) 2005-10-07 2012-05-16 橘生药品工业株式会社 氮化杂环化合物及包含其的药物组合物
WO2008126770A1 (ja) * 2007-04-05 2008-10-23 Astellas Pharma Inc. トリアリールカルボン酸誘導体の製造方法
WO2008126899A1 (ja) * 2007-04-11 2008-10-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ５員環へテロ環誘導体及びその医薬用途
TWI606048B (zh) * 2013-01-31 2017-11-21 帝人製藥股份有限公司 唑苯衍生物

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992009279A1 (en) 1990-11-30 1992-06-11 Teijin Limited 2-arylthiazole derivative and pharmaceutical composition containing the same
WO1996031211A1 (fr) 1995-04-07 1996-10-10 Teijin Limited Agent protecteur pour organe ou tissu
JP2002105067A (ja) 2000-09-28 2002-04-10 Teijin Ltd ２−フェニルチアゾール誘導体、およびそれを有効成分とする医薬組成物
WO2010018458A2 (en) 2008-08-12 2010-02-18 Crystalgenomics, Inc. Phenol derivatives and methods of use thereof
WO2010128163A2 (en) 2009-05-08 2010-11-11 Pike Pharma Gmbh Small molecule inhibitors of influenza a and b virus and respiratory syncytial virus replication
WO2011101867A2 (en) 2010-02-19 2011-08-25 Cadila Healthcare Limited Substantially pure salts of febuxostat and processes for preparation thereof
WO2011139886A2 (en) 2010-04-29 2011-11-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of febuxostat

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