CN103848798B - 2-芳基硒唑化合物及其药物组合物 - Google Patents

2-芳基硒唑化合物及其药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类2-芳基硒唑化合物及其药物组合物，其为式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐。这类2-芳基硒唑化合物具有抑制黄嘌呤氧化酶的活性。这类化合物或其药学上可接受的盐可应用于制备预防或治疗高尿酸症、痛风、糖尿病肾病、炎性疾病、神经性系统疾病的药物方面。

Description

2-芳基硒唑化合物及其药物组合物
技术领域
本发明涉及一类2-芳基硒唑化合物及其应用，具体属于药物化学领域。本发明还涉及这类化合物的制备方法、含有这些化合物的药物组合物以及它们的医疗用途，特别是作为黄嘌呤氧化酶抑制剂治疗痛风和高尿酸血症的用途。
背景技术
痛风症(gout)是由于体内嘌呤代谢紊乱导致尿酸生成过多，尿酸钠盐在体内沉积所致的疾病。痛风是继糖尿病之后的第二大代谢疾病，这种疾病已被联合国列为21世纪二十大顽症之一。国内外流行病学研究表明，随着人类生活水平的提高及人类平均寿命的延长，高尿酸血症及痛风性疾病的发病率呈升高趋势。有报道指出，在1990-1999十年间，美国痛风性关节炎发病率从0.29%增至0.52%(ArthurL.Weaver.Epidemiologyofgout[J].ClevelandClinicJournalofMedicine2008,75(Suppl5)：S9-S12)；在2007-2008年进行的国家健康调查中，830万美国人报告说他们的医生已经告诉他们患有痛风；英国和德国在2000-2005年间的发病率为1.4%(L.Annemans,ESpaepen,MGaskin,etal.GoutintheUKandGermany:prevalence,comorbidities,andmanagementingeneralpractice2000-2005[J].AnnRheumDis,2008,67:960-966)。2010年国内进行的一项针对3978名40-74岁城市人口的流行病学研究显示：25%的被调查人口患高尿酸血症(RaquelVillegas,YongbingXiang,QiuyinCai,etal.PrevalenceandDeterminantsofHyperuricemiainMiddle-Aged,UrbanChineseMen[J].MetabolicSyndromeandRelatedDisorders,2010,8(3):263-270)，并且内陆地区发病率低于沿海，不发达地区低于发达地区(HairongNan,QingQiao,YanhuDong,etal.TheprevalenceofhyperuricemiainapopulationofthecoastalcityofQingdao,China[J].TheJournalofRheumatology,2006,33(7):1346-1350.)。据2004年中国疾病与健康调查中心分析报告表明，目前我国高尿酸血症患者人数达1.2亿，其中痛风患者超过7500万人，而且正以每年0.97%年增长率增加，严重危害人们的生命和健康!
痛风的发病是由于体内尿酸水平不断升高，引起高尿酸血症。随着尿酸水平过饱和，尿酸钠盐出现结晶化，并沉积在关节和软组织等部位。当体内尿酸水平发生快速变化、局部创伤引起微小晶体释放或尿酸盐晶体蛋白包衣发生改变时，引起痛风的炎性反应，继而诱发痛风。尿酸为体内核酸(包括食物中的核酸)中嘌呤的代谢终产物。其含量与体内核酸的分解代谢速度、肾的排泄功能有关。当尿酸的生成增多或排泄减少，均可使尿酸蓄积而出现高尿酸血症。一般认为37℃时血清中尿酸含量男性>420μmol/L(70mg/L)，女性>360μmol/L(60mg/L)时为高尿酸血症。
痛风还可以导致诸多并发症。据统计，90%的痛风患者将引发阳萎、肾炎、结石等,也会导致慢性肾病和心脏病等并发症；50%的患者易产生关节的严重变形而致残；30%的患者易引起尿毒症、肾衰竭等疾病而导致死亡(GrobnerW，Walter-SackI.Treatmentofhyperuricemiaandgout[J].MedMonatsschrPharm.2005,28(5):159-164)。痛风还与高血压、代谢综合征、高脂血症、糖尿病、胰岛素抵抗和等多种病症相关(TerkeltaubRA.Clinicalpractice.Gout[J].NEnglJMed.2003;349:1647-1655)(SchlesingerN,SchumacherHRJr.Gout:canmanagementbeimproved?[J].CurrOpinRheumatol.2001;13:240-244)。
目前治疗痛风的药物主要有抗炎药，促进尿酸排泄药以及抑制尿酸生成药物。
一些抗炎药物如秋水仙碱，非甾体抗炎药(NSAIDS)，促肾上腺皮质激素(ACTH)，糖皮质激素等主要用于治疗急性痛风性关节炎，可以缓解病人暂时的疼痛。其中秋水仙碱常伴有腹泻、呕吐、腹痛性痉挛等常见的不良反应；非甾体类抗炎药可以短期内缓解疼痛，但是大部分的非甾体类抗炎药都伴有严重的胃肠道反应。促肾上腺皮质激素和糖皮质激素能抑制非感染性炎症，减轻充血水肿，抑制炎症细胞移动，降低自身免疫水平，用于治疗严重的急性痛风患者并伴有全身症状的患者，但是这类药物有很强烈的反弹作用。
要更好地解决痛风症就要从根本上降低体内尿酸的水平。降低体内的尿酸水平主要是通过促进尿酸的排泄和减少尿酸的生成两种途径来解决。目前促进体内的尿酸的排泄药物主要有:丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴马隆等。该类药能抑制肾小管对尿酸的重吸收，作用于肾近曲小管的尿酸盐转运体，从而抑制尿酸的重吸收，增加其排泄，从而降低体内的尿酸浓度。丙磺舒由美国Merck公司研制，其主要副作用表现有皮疹、严重的胃肠道刺激和药热等。1976年上市由法国Snaofi-Synthelabo公司研制的苯溴马隆(痛风利仙)以及1959年上市的由美国Navatris公司研制的苯磺唑酮，它们的作用原理与丙磺舒相同。研究发现，这类药物的主要副作用是患者用药时必须碱化尿液，而且不能用于肾功能不全的病人。并且据研究报道，苯溴马隆有很大的肝脏毒性，已从大部分欧洲市场撤出(JansenTL,ReindersMK,vanRoonEN,etal.BenzbromaronewithdrawnfromtheEuropeanmarket:anothercaseof"absenceofevidenceisevidenceofabsence"?[J].ClinExpRheumatol,2004,22(5):651)。
另外一类治疗痛风的药物为抑制尿酸生成药。研究表明此类药物主要是通过抑制嘌呤代谢过程中所需要的黄嘌呤氧化酶(Xanthineoxidase，XO)的活性从而抑制嘌呤向尿酸的转化，从根本上减少尿酸的生成，从而起到治疗痛风的作用。上世纪六十年代上市的别嘌呤醇是次黄嘌呤的类似物，是黄嘌呤氧化酶的竞争性抑制剂。主要用于肾功能不全的病人，虽然已经使用了半个世纪，但是病人常伴有发热、过敏性皮疹、腹痛、腹泻、白细胞及血小板减少，甚至有肝功能损害等副作用。研究发现别嘌呤醇的代谢产物奥西嘌呤也具有抑制黄嘌呤氧化酶的活性，但是同时也发现别嘌呤醇的毒副作用也是由于其代谢产物如奥西嘌呤所致。
非布索坦(Febuxostat)是新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上用于预防和治疗高尿酸血症及其引发的痛风。日本帝人公司(Teijin)于2004年初在日本申请上市，欧盟于2008年5月份批准其上市，美国FDA于2009年2月批准上市。非布索坦能够抑制黄嘌呤氧化酶的氧化态和还原态。相比之下，别嘌呤醇抑制氧化态黄嘌呤氧化酶的能力很弱。非布索坦主要通过肝脏代谢，而别嘌呤醇的代谢和排泄主要通过肾脏，可以较好地避免别嘌呤醇因肾脏代谢和排泄引起的不良反应(TakanoY，Hase-AokiK,HoriuchiHetal.Selectivityoffebuxostat,anovelnon-purineinhibitorofxanthineoxidase/xanthinedehydrogenase[J].LifeSci.2005;76:1835-1847)(BeckerMA,schumacherHRJr,WortmanRL.Febuxostatcomparedwithallopurinolinpatientswithhyper-uricemiaandgout[J].NEnglJMed.2005,353:2450-2461)。III期临床试验报告：治疗组与对照组相比，在治疗结束后血浆尿酸水平低于60mg/L。别嘌呤醇敏感的患者能够很好地适应非布索坦。80~120mg/天的非布索坦的剂量较之300mg/天的别嘌呤醇能够更有效的降低血浆尿酸盐水平(PoharS,MurphyG.Febuxostatforpreventionofgoutattacks[J].IssuesEmergHealthTechnol.2006;87:1-4)。
目前为止，以黄嘌呤氧化酶作为靶点的黄嘌呤氧化酶抑制剂几乎都是杂环化合物，而且绝大多数都为氮杂环芳香化合物，例如报道有苯基吡唑衍生物(WO9818765，JP10310578)、2-苯基噻唑衍生物(WO9631211，JP2002105067)、3-苯基异噻唑衍生物(JP6211815)、C稠合的嘧啶衍生物(WO2005121153)，2-苯基噻吩衍生物(WO2006022375)、2-苯基吡啶衍生物(WO2006022374)、芳基三唑类化合物(NakazawaT，MiyataK,OmuraK,etal.MetabolicprofileofFYX-051(4-(5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)pyridine-2-carbonitrile)intherat,dog,monkey，andhuman:identificationofN-glucuronidesandN-glucosides[J].DrugMetabDispos,2006,34(11):1880-1886)、三芳基甲酸衍生物(WO2007043457)等。由于此类药物可以从根本上减少尿酸的生成，起到治疗痛风的作用，因此人们很重视这类药物的开发。随着对黄嘌呤氧化酶靶点研究的深入，以及计算机等方面的不断开发，人们将黄嘌呤氧化酶的晶体结构完全解析，对药物的作用机理有了进一步的明确，为研究此类药物奠定了必要的基础。
在过去的几十年里黄嘌呤氧化酶抑制剂开发进度缓慢，这与高尿酸血症人群和痛风患者比例小等原因有关。但近年来高尿酸血症和痛风发病率有增高趋势，引起了研究者对抗痛风药研究的重视；同时，随着黄嘌呤氧化还原酶研究的深入，人们发现抑制黄嘌呤氧化还原酶的活性除可治疗高尿酸血症外，对缺血/再灌注损伤、尤其是心衰也有一定疗效，说明高效低毒的黄嘌呤氧化酶抑制剂具有巨大开发潜力和应用价值。就痛风这一顽疾而言，以黄嘌呤氧化酶为作用靶点的新药设计已经得到广泛重视，多种高活性化合物已经进入临床试验，但仍面临毒副作用较大等诸多问题，有待更深入的研究。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一类2-芳基硒唑化合物。
本发明的另一目的是提供一种上述2-芳基硒唑化合物在制备黄嘌呤氧化酶抑制剂，或者在制备预防或治疗高尿酸症、痛风、糖尿病肾病、炎性疾病、神经性系统疾病等药物方面的用途。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
式(I)所示的2-芳基硒唑化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
X选自H、D、卤素、C1-3烷基、C1-3取代烷基、C1-3烷氧基或C1-3取代烷氧基；
Y选自-COORa或-CONHRa；
R1选自卤素、-NO2、-CN、C1-3烷基、C1-3取代烷基、C1-3烷氧基或C1-3取代烷氧基；
R2选自H、D、卤素、C1-3烷基、C1-3取代烷基、C1-3烷氧基或C1-3取代烷氧基；
R3选自C1-8烷基、C1-8取代烷基、-(CH2)n-O-Rb、-(CH2)n-S-Rb、-C(O)Rb、-COORb、-S(O)NHRb、-S(O)2NHRb、-(CH2)n-NRcRd、-S(O)CHRcRd、-S(O)2CHRcRd、-(CH2)nC(O)NRcRd、芳基、取代芳基、杂环基、取代杂环基、杂芳基或取代杂芳基；
n为0-2；
Ra选自H、C1-6烷基或C1-6取代烷基；
Rb选自H、C1-8烷基、C1-8取代烷基、芳基、取代芳基、杂环基、取代杂环基、杂芳基或取代杂芳基；
Rc和Rd各自独立地选自H、C1-8烷基、C1-8取代烷基、C1-8烷氧基、C1-8取代烷氧基、酰基或取代酰基；或者Rc和Rd环化以形成环烷基、取代环烷基、杂环基或取代杂环基；
基团X、Y、R1、R2、R3、Ra、Rb、Rc或Rd中的取代基选自D、-OH、-COOH、-CN、-NH2、-NO2、酰基、酰胺基、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氘代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基、C1-4卤代烷氧基、C3-8环烷基、芳基、杂环基或杂芳基中的一种或几种。
在一种优选方案中，本发明的2-芳基硒唑化合物可进一步为具有式(II)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐，
在一种优选方案中，X为C1-3烷基、卤素、C1-3卤素或羟基取代的烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤素取代烷氧基；
进一步地，X为-CH3、-CH2CH3、F、Cl、Br、-CH2OH、-OCH3、-CF3、-OCHF2或-OCF3。
更进一步地，X为-CH3。
在一种优选方案中，Y为为-COORa，Ra为H、C1-3烷基或C1-3取代烷基。
进一步地，Y为-COOH。
在一种优选方案中，R1选自H、D、卤素、-NO2、-CN、酰基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。
进一步地，R1选自卤素、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CHF2、-CF3、-OCHF2或-OCF3。
更进一步地，R1选自Cl、Br、-CN、三氟甲基。
在一种优选方案中，R2选自H或D。
在一种优选方案中，本发明的化合物可以为式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
在一种优选方案中，R3选自C1-6烷基、C1-6取代烷基、-ORb、-SRb、-C(O)Rb、-NRcRd、-S(O)CHRcRd、-S(O)2CHRcRd、-C(O)NHRcRd、苯基、取代苯基、吡啶基、取代吡啶基、萘基、取代萘基、喹啉基、取代喹啉基、苯氧基、取代苯氧基、苯硫基、取代苯硫基、吡啶硫基、取代吡啶硫基、N-乙基吡咯基、取代N-乙基吡咯基、N-乙基哌啶基、取代N-乙基哌啶基、吗啉基、取代吗啉基、N-乙基吗啉基、取代N-乙基吗啉基、哌嗪基、取代哌嗪基、四氢噻吩并吡啶基、取代四氢噻吩并吡啶基、噻唑基、取代噻唑基、噻吩基、取代噻吩基、苯乙酮基、取代苯乙酮基、苯甲砜基、取代苯甲砜基、四氮唑基或取代五甲基四氮唑；
进一步地，R3选自C1-4烷基、C1-4取代烷基、-ORb、-SRb、-C(O)Rb、-NRcRd、-S(O)2CHRcRd、-C(O)NHRcRd、苯基、取代苯基、吡啶基、取代吡啶基、萘基、取代萘基、喹啉基、取代喹啉基、苯硫基、取代苯硫基、苯氧基、取代苯氧基、吡啶硫基、吗啉基、哌嗪基、取代哌嗪基或四氢噻吩并吡啶基；
在一种优选方案中，Rb为C1-8烷基、C1-8取代烷基、苯基或取代苯基；Rc或Rd各自独立地选自H、C1-8烷基、C1-8取代烷基、酰基或取代酰基。
在一种优选方案中，R3中的取代基选自D、-OH、-NH2、-CN、酰基、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氘代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基、苯基或C3-8环烷基中的一种或几种。
进一步地，R3中的取代基选自D、-OH、-NH2、-CN、-NHCH3、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-CHDCH2D、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CH3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-SCH2(CH3)2、苯基或C3-8环烷基的一种或几种。
在另一种优选方案中，R3选自-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH(CH3)2、-OCH2CH2(CH3)2、-OCH2C6H11、-OCH2C3H5、-SCH(CH3)2、-SCH2CH(CH3)2、-S(O)2CH(CH3)2、-CH2SCH(CH3)2、-N(CH3)2、苯基、一甲氧基苯基、二甲氧基苯基、三甲氧基苯基、甲氧基氟代苯基、三氟甲氧基苯基、氯代苯基、二氟苯基、五氘苯基、甲基哌嗪基苯基、苯胺甲酰基、苄疏基、苄氧基、萘基、吡啶基、吡啶硫酚基、二氘代乙基吡啶基、苯硫基、氯代苯硫基、三氟甲基苯基、三氟甲基苯硫基、吗啉基、甲基哌嗪基、或四氢噻吩并吡啶基。
本发明的2-芳基硒唑化合物，其进一步可选自下列化合物或其药学上可接受的盐：
2-(3-氰基-4-乙氧基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-[3-氰基-4-(3-甲基-丁氧基)苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-[3-氰基-4-(环己基甲氧基)苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-[3-氰基-4-(苯甲氧基)苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-[3-氰基-4-(环丙基甲氧基)苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(2-氰基-联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(2-氰基-3’,4’-二甲氧基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(2-氰基-3’-氟-4’-甲氧基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(2-氰基-3’,4’,5’-三甲氧基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(2-氰基-4’-甲氧基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(2-氰基-3’-甲氧基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(2-氰基-3’-三氟甲氧基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(2-氰基-4’-氯代联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(2-氰基-3’,4’-二氟代联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(2-氰基-2’,3’,4’,5’,6’-五氘代联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(2-氰基-2’-甲氧基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(2-氰基-2’,4’-二甲氧基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-[3-氰基-4-(1-萘基)-苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-[3-氰基-4-(4-吡啶基)-苯-4-基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(3-氰基-4-(3-吡啶基)-苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-[2-氰基-4’-(1,2-氘代乙基)-联苯-4-基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(2-氰基-6-氘代联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(3-氰基-4-异丙基硫基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(3-氰基-4-异丁基硫基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-[3-氰基-4-(4-氯苯硫基)-苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-[3-氰基-4-(3-三氟甲基苯硫基)-苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-[3-氰基-4-(2-吡啶硫基)-苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(3-氰基-4-苯甲硫基-苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(3-氰基-4-异丙基砜-苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(3-氰基-4-吗啉基-4-基-苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-[3-氰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-{3-氰基-4-{6,7-二氢-4氢-噻吩并[3,2-c]吡啶基}-苯基}-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(3-氰基-4-二甲胺基-苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(3-氯-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(3-三氟甲基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-[3-氰基-4-(异丙硫甲基)-苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-[3-溴-4-(苯胺甲酰基)-苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(2-氰基-4’-三氟甲基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(2-氰基-3’-三氟甲基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸
2-(2-氰基-2’-三氟甲基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-羟甲基-硒唑-5-甲酸。
2-(3-溴-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸
2-(3-氰基-4-异丙基硫基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸-(2-N-乙酰)乙酯
本发明的化合物2-(3-氰基-4-异丙基硫基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸-(2-N-乙酰)乙酯为2-(3-氰基-4-异丙基硫基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸的可能的前药(Prodrug)。
本发明化合物的几种合成路线如下：
合成路线一：
合成路线二：
本发明化合物可以用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的原料即可。特殊方法制备的将在实施例中具体描述。
除非另有说明，下列用在权利要求书和说明书中的术语有如下含义：
“氢”，是指氕(1H)，它是氢元素的主要稳定同位素。
“氘”，是指氢的一种稳定形态同位素，也被称为重氢，其元素符号为D。
“烷基”，表示1-20个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围，例如“1-20”，是指该基团，此时为烷基，可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括20个碳原子)。含1-4个碳原子的烷基称为低级烷基。当低级烷基没有取代基时，称其为未取代的低级烷基。更优选的是，烷基是有1-10个碳原子的中等大小的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。最好是，烷基为有1-4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。
本发明中的“环烷基”表示全部为碳的单环或稠合的环(“稠合”环意味着系统中的每个环与系统中的其它环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环不具有完全连接的π电子系统，其一般具有3-10个碳原子，环烷基的实施例(不局限于)为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、金刚烷、环己二烯、环庚烷和环庚三烯。环烷基可为取代的和未取代的。
本发明中的″杂环基″包括“杂环烷基”和“杂芳基”。其中“杂环烷基”表示至少含有一个杂原子的单环或稠合的饱和环(“稠合”环意味着系统中的每个环与系统中的其它环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环不具有完全连接的π电子系统，其一般具有3-10个碳原子。本发明中的“杂芳基”表示5至12个环原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统。未取代的杂芳基地非限制性实施例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑、三嗪和咔唑。杂芳基可以是取代的或未取代的。
本发明中的“芳基”表示6至12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。芳基的非限制性实施例有苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代的或未取代的。
“羟基”表示-OH基团。
“烷氧基”表示-O-(未取代的烷基)和-O-(未取代的环烷基)基团，其进一步表示-O-(未取代的烷基)。代表性实施例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“烷硫基”表示-S-(未取代的烷基)和-S-(未取代的环烷基)基团，其进一步表示-S-(未取代的烷基)。代表性实施例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基等。
“苯基”表示苯环上任一位点与其他基团相连的基团。
“苯硫基”表示-S-苯基基团。
“苯氧基”表示-O-苯基基团。
“烷基羰基”表示(未取代的烷基)-C(=O)-和(未取代的环烷基)-C(=O)-基团，其进一步指前者。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选为氟、氯或溴。
“氰基”表示-CN基团。
“硝基”表示-NO2基团。
“酰基”表示-C(O)Q基团，其中Q可以为氢(即甲酰基)，也可以为烷基、烷氨基、芳基、芳氨基等，如乙酰基、丙酰基、苯氨甲酰基、苯甲酰基等。
“氨基”表示-NH2基团。
“烷基氨基”表示-NH-烷基基团。
“氘代烷基”表示烷基中的一个或多个氢被氘所取代的基团。
“萘基”表示萘环上任一点位与其他基团相连的基团。
“吡啶基”表示吡啶环上2-6位中的任一位点与其他基团相连的基团。
“吡啶硫基”表示-S-吡啶基基团
“N-乙基吡咯基”表示N-乙基吡咯环的(CH3-)与其他基团相连的基团。
“N-乙基哌啶基”表示N-乙基哌啶环的(CH3-)与其他基团相连的基团。
“吗啉基”表示吗啉环上2-6位中的任一位点(包括N-)与其他基团相连的基团。
″哌嗪基″表示哌嗪环上的任一位点(包括N-)与其他基团相连的基团。
“噻唑基”表示噻唑环上2-5位中的任一位点(包括N-)与其他基团相连的基团。
“噻吩基”表示噻吩环上2-5位中的任一位点与其他基团相连的基团。
“苯乙酮基”表示苯乙酮上(CH3-)与其他基团相连的基团。
“苯甲砜基”表示苯甲砜上(CH3-)与其他基团相连的基团。
“四氢噻吩并吡啶基”表示四氢噻吩并吡啶环上任一的可与其他基团连接的位点(包括N-)与其他基团相连的基团。
本发明中的″C3-8环烷基取代的C1-8烷氧基″类基团中的″C3-8″和″C1-8″仅限定其紧邻基团的碳原子数，并非是整个基团的碳原子数
“药学上可接受的盐”是包含式(I)或式(II)的化合物与有机酸或无机酸形成的盐，表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：
(1)与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸例如(但不限于)盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸例如(但不限于)乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
(2)存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
“药用组合物”指的是在此描述的一种或多种化合物或者它们的药学上可接受的盐和前药与其它的化学成分，例如药学上可接受的载体和赋形剂的混合物。药用组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
″前药″指的是在经过生物体内转化后才具有药理作用的化合物。前体药物本身没有生物活性或活性很低，经过体内代谢后变为有活性的物质，这一过程的目的在于增加药物的生物利用度，加强靶向性，降低药物的毒性和副作用。
本发明包括一种药物组合物，其包含本发明中任一所述化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可应用于制备黄嘌呤氧化酶抑制剂药物方面。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可应用于制备预防或治疗高尿酸症、痛风、糖尿病肾病、炎性疾病、神经性系统疾病的药物方面。
具体实施方式
给出下列制备例和实施例，使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被解释为限制本发明的范围，仅仅是其例证和代表。
合成实施例
实施例1
2-(3-氰基-4-乙氧基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸(6)的合成
步骤A：在冰水浴及氮气保护下将无水乙醇(540mL)在3~4小时内滴加到硒粉(50.0g，0.633mol)和硼氢化钠(26.4g，0.698mol)的混合物中，加完后升温到室温，继续搅拌1小时。然后加入含对羟基苯氰(18.84g，0.158mol)的吡啶溶液(126mL)，升温至回流，再缓慢滴加2M盐酸溶液(320mL)，滴加时间不少于4小时，加完后回流反应过夜。TLC分析表明反应结束。减压蒸除大部分乙醇，加水(400mL)稀释，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并的有机相用2M盐酸(100mL)洗涤，然后用饱和食盐水(100mL)洗涤，减压蒸除溶剂，所得产品用石油醚/乙酸乙酯重结晶得对羟基硒代苯甲酰胺(25.0g)(1)，收率：79.1%。
步骤B：将化合物1(25.0g，0.125mol)及2-氯代乙酰乙酸乙酯(24.7g，0.150mol)加入到无水乙醇(500mL)中，升温回流3小时。TLC分析表明反应结束。反应液冷却至室温，减压抽滤，收集滤饼，干燥得2-(4-羟基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸乙酯(2)(32.7g)，收率84.3%。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.81(dd，J=2.0，6.8Hz，2H)，6.87(dd，J=2.0，6.8Hz，2H)，4.26(q，J=6.8Hz，2H)，2.64(s，3H)，1.28(t，J=6.8Hz，3H)。
步骤C：将化合物2(17.6g，56.7mmol)和六次甲基四胺(HMTA)(9.8g，69.9mmol)加入到三氟乙酸(85mL)中，反应液升温到85℃搅拌反应42小时，TLC分析表明反应结束。减压蒸除大部分溶剂，然后滴加水(300mL)，搅拌60分钟后过滤，滤饼再用乙酸乙酯(200mL)溶解，分液除去残留的水，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，用硅胶柱(200~300目硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1/8洗脱)分离纯化得2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸乙酯(3)(8.7g)，收率：45.3%。
步骤D：将化合物3(8.7g，25.7mmol)、盐酸羟胺(2.6g，37.4mmol)和甲酸钠(2.5g，36.7mmol)加入到甲酸(90mL)中，所得溶液升温回流42小时，TLC分析表明反应结束。反应液冷却至室温，滴加水(270mL)，有大量固体析出，然后进一步冷却到0-5℃，搅拌30分钟，过滤，滤饼用大量水洗，真空烘干得浅黄色固体。该固体用石油醚/乙酸乙酯重结晶得2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸乙酯(4)(7.0g)，收率：81.2%。
步骤E：将化合物4(70mg，0.209mmol)溶解在DMF(5mL)中，加入碘化钾(7mg，0.042mmol)、无水碳酸钾(34.7mg，0.251mmol)和溴乙烷(32mg，0.293mmol)，所得混合物在70℃搅拌过夜。冷却到室温，加水稀释，过滤，滤饼经硅胶柱(200~300目硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1/20洗脱)纯化后得到2-(3-氰基-4-乙氧基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸乙酯(5)，该酯直接用于下一步反应。
步骤F：将上步反应得到的化合物5溶解在THF(4mL)和甲醇(11mL)中，加入2M氢氧化钠溶液(3mL)，混合物升温到55℃反应0.5小时。反应结束后减压蒸除约一半溶剂，加入水(20mL)，用稀盐酸调pH值至5~6，过滤，干燥得2-(3-氰基-4-乙氧基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸(6)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.23(s，1H)，8.17(d，J=8.4Hz，1H)，7.32(d，J=8.4Hz，1H)，4.27(q，J=6.8Hz，2H)，2.67(s，3H)，1.39(t，J=6.4Hz，3H)。MS(EI，m/z)：335.1[M-H]-。
实施例2
2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸(7)的合成
实验操作参见实施例1中的步骤E和步骤F。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.26(d，J=2.4Hz，1H)，8.18(dd，J=2.0，9.2Hz，1H)，7.34(d，J=9.2Hz，1H)，4.00(d，J=6.8Hz，2H)，2.63(s，3H)，2.14~2.04(m，1H)，1.02(d，J=6.8Hz，6H)。MS(EI，m/z)：363.2[M-H]-。
实施例3
2-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸(8)的合成
实验操作参见实施例1中的步骤E和步骤F。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.29(d，J=2.4Hz，1H)，8.20(dd，J=2.4，8.8Hz，1H)，7.38(d，J=8.8Hz，1H)，4.94~4.88(m，1H)，2.65(s，3H)，1.36(d，J=6.0Hz，6H)。MS(EI，m/z)：349.1[M-H]-。
实施例4
2-[3-氰基-4-(3-甲基-丁氧基)苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸(9)的合成
实验操作参见实施例1中的步骤E和步骤F。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.28(s，1H)，8.30(d，J=1.6Hz，1H)，8.22(dd，J=1.6，8.8Hz，1H)，7.38(d，J=8.8Hz，1H)，4.26~4.25(m，2H)，2.65(s，3H)，1.86~1.78(m，1H)，1.70~1.68(m，2H)，0.96(d，J=6.8Hz，6H)。MS(EI，m/z)：377.2[M-H]-。
实施例5
2-[3-氰基-4-(环己基甲氧基)苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸(10)的合成
实验操作参见实施例1中的步骤E和步骤F。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(d，J=2.4Hz，1H)，8.12(dd，J=2.0，8.8Hz，1H)，7.32(d，J=8.8Hz，1H)，4.01(d，J=6.0Hz，2H)，2.64(s，3H)，1.91~1.65(m，5H)，1.29~1.07(m，6H)。MS(EI，m/z)：403.2[M-H]-。
实施例6
2-[3-氰-4-(苯甲氧基)基苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸(11)的合成
实验操作参见实施例1中的步骤E和步骤F。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.34(d，J=2.4Hz，1H)，8.24(dd，J=2.4，8.8Hz，1H)，7.52~7.38(m，6H)，5.38(s，2H)，2.65(s，3H)。MS(EI，m/z)：397.2[M-H]-。
实施例7
2-[3-氰基-4-(环丙基甲氧基)苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸(12)的合成
将化合物4(100mg，0.298mmol)溶解在THF(5mL)中，然后加入环丙基甲醇(35mg，0.485mmol)和三苯基膦(130mg，0.496mmol)，再滴加偶氮二甲酸二乙酯(85mg，0.488mmol)，然后在室温下搅拌反应过夜。减压蒸除溶剂，然后利用硅胶柱(200~300目硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1/20洗脱)纯化。再按实施例1中实验步骤F方法水解，并酸化后得到2-(3-氰基-4-环丙基甲氧基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸(12)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.30(t，J=1.2Hz，1H)，8.22~8.19(m，1H)，7.33(d，J=8.8Hz，1H)，4.09(d，J=7.2Hz，2H)，2.65(s，3H)，1.30~1.28(m，1H)，0.65~0.61(m，2H)，0.42~0.40(m，2H)。MS(EI，m/z)：361.2[M-H]-。
实施例8
2-(2-氰基-联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸(14)的合成
步骤A：取化合物4(7.0g，20.9mmol)悬浮在无水二氯甲烷(100mL)中，加入DMAP(262mg，2.14mmol)和吡啶(7.0mL)，混合物搅拌澄清后用冰盐浴冷却，滴加三氟甲烷磺酸酐(10.8mL)，然后在冰盐浴下继续搅拌1小时，TLC分析表明反应结束。减压蒸除二氯甲烷，加入适量水，用乙酸乙酯(70mL×3)萃取，合并的有机相分别用稀盐酸(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得2-(3-氰基-4-三氟甲烷磺酰基-苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸乙酯(13)(9.7g)，收率：99%。
步骤B(1)：向含化合物13(110mg，0.235mmol)、苯硼酸(52.7mg，0.422mmol)和无水碳酸钾(53mg，0.384mmol)的混合物中加入甲苯(10mL)及四(三苯基膦)钯(20mg，0.017mmol)，所得混合物在氮气保护下升温到110℃搅拌过夜。反应液冷却到室温，经硅藻土垫过滤，滤液利用硅胶柱(200~300目硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1/15洗脱)纯化得2-(2-氰基-联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸乙酯。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.50(d，J=1.6Hz，1H)，8.33(dd，J=1.6，8.0Hz，1H)，7.64~7.61(m，3H)，7.57~7.51(m，3H)，4.37(q，J=6.4Hz，2H)，2.82(s，3H)，1.42(t，J=6.4Hz，3H)。
步骤B(2)：步骤B(1)所得酯，按实施例1中实验步骤F方法水解，并酸化后得2-(2-氰基-联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸(14)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.50(d，J=1.6Hz，1H)，8.33(dd，J=1.6，8.4Hz，1H)，7.77~7.54(m，6H)，2.70(s，3H)。MS(EI，m/z)：367.1[M-H]-。
实施例9
2-(2-氰基-3′,4′-二甲氧基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸(15)的合成
实验操作参见实施例8中的步骤B。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.46(d，J=2.0Hz，1H)，8.30(dd，J=2.0，8.4Hz，1H)，7.77(d，J=8.4Hz，1H)，7.27~7.22(m，2H)，7.14(d，J=8.4Hz，1H)，3.85(s，6H)，2.70(s，3H)。MS(EI，m/z)：427.2[M-H]-。
实施例10
2-(2-氰基-3’-氟-4’-甲氧基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸(16)的合成
实验操作参见实施例8中的步骤B。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.47(d，J=2.0Hz，1H)，8.31(dd，J=2.0，8.4Hz，1H)，7.75(d，J=8.4Hz，1H)，7.60(dd，J=2.4，12.0Hz，1H)，7.49~7.47(m，1H)，7.37(t，J=8.8Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.69(s，3H)。MS(EI，m/z)：415.2[M-H]-。
实施例11
2-(2-氰基-3’,4’,5’-三甲氧基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸(17)的合成
实验操作参见实施例8中的步骤B。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.46(d，J=1.6Hz，1H)，8.29(dd，J=1.6，8.4Hz，1H)，7.81(d，J=8.4Hz，1H)，6.97(s，2H)，3.86(s，6H)，3.76(s，3H)，2.69(s，3H)。MS(EI，m/z)：457.2[M-H]-。
实施例12
2-(2-氰基-4’-甲氧基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸(18)的合成
实验操作参见实施例8中的步骤B。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.45(d，J=2.0Hz，1H)，8.28(dd，J=2.0，8.0Hz，1H)，7.71(d，J=8.4Hz，1H)，7.62(dd，J=2.0，6.8Hz，2H)，7.13(dd，J=2.0，6.8Hz，2H)，3.85(s，3H)，2.69(s，3H)。MS(EI，m/z)：397.2[M-H]-。
实施例13
2-(2-氰基-3’-甲氧基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸(19)的合成
实验操作参见实施例8中的步骤B。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.50(d，J=2.0Hz，1H)，8.32(dd，J=2.0，8.0Hz，1H)，7.77(d，J=8.4Hz，1H)，7.48(t，J=8.0，1H)，7.22~7.12(m，2H)，7.10~7.09(m，1H)，3.85(s，3H)，2.70(s，1H)。MS(EI，m/z)：397.2[M-H]-。
实施例14
2-(2-氰基-3’-三氟甲氧基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸(20)的合成
实验操作参见实施例8中的步骤B。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.52(s，1H)，8.34(dd，J=2.0，8.0Hz，1H)，7.81~7.69(m，4H)，7.55(d，J=2.4Hz，1H)，2.69(s，3H)。MS(EI，m/z)：451.2[M-H]-。
实施例15
2-(2-氰基-4′-氯代联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸(21)的合成
实验操作参见实施例8中的步骤B。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.51(d，J=2.0Hz，1H)，8.33(dd，J=2.0，8.0Hz，1H)，7.76(d，J=8.0，1H)，7.71~7.64(m，4H)，2.69(s，3H)。MS(EI，m/z)：401.1[M-H]-。
实施例16
2-(2-氰基-3’,4’-二氟代联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸(22)的合成
实验操作参见实施例8中的步骤B。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.45(s，1H)，8.28(dd，J=2.0，8.0Hz，1H)，7.84~7.74(m，2H)，7.69~7.62(m，1H)，7.55~7.51(m，1H)，2.68(s，3H)。MS(EI，m/z)：403.1[M-H]-。
实施例17
2-(2-氰基-2’,3’,4’,5’,6’-五氘代联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸(23)的合成
实验操作参见实施例8中的步骤B。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.50(d，J=1.6Hz，1H)，8.33(dd，J=1.6，8.4Hz，1H)，7.76(d，J=8.4Hz，1H)，2.69(s，3H)。MS(EI，m/z)：372.2[M-H]-。
实施例18
2-(2-氰基-2’-甲氧基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸(24)的合成
实验操作参见实施例8中的步骤B，反应(1)中使用碳酸铯代替碳酸钾。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.44(d，J=2.0Hz，1H)，8.30(dd，J=2.0，8.4Hz，1H)，7.63(d,J=8.0Hz，1H)，7.53~7.48(m，1H)，7.34(dd，J=2.0，7.2Hz，1H)，7.21(d，J=8.0Hz，1H)，7.13~7.09(m，1H)，3.80(s，3H)，2.69(s，3H)。MS(EI，m/z)：397.1[M-H]-。
实施例19
2-(2-氰基-2′,4′-二甲氧基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸(25)的合成
实验操作参见实施例8中的步骤B，反应(1)中使用碳酸铯代替碳酸钾。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.40(d，J=1.6Hz，1H)，8.26(dd，J=1.6，8.0Hz，1H)，7.59(d，J=8.4Hz，1H)，7.27(d，J=8.4Hz，1H)，6.75~6.68(m，2H)，3.85(s，3H)，3.80(s，3H)，2.69(s，3H)。MS(EI，m/z)：427.2[M-H]-。
实施例20
2-[3-氰基-4-(1-萘基)-苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸(26)的合成
实验操作参见实施例8中的步骤B。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.60(d，J=2.0Hz，1H)，8.40(dd，J=2.0，8.0Hz，1H)，8.13~8.07(m，2H)，7.76~7.54(m，6H)，2.72(s，3H)。MS(EI，m/z)：417.3[M-H]-。
实施例21
2-[3-氰基-4-(4-吡啶基)-苯-4-基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸(27)的合成
向含化合物13(110mg，0.235mmol)、4-吡啶硼酸(86.8mg，0.706mmol)、溴化锂(102mg，1.17mmol)和碳酸钠(40mg，0.377mmol)的混合物中加入1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)，然后加入四(三苯基膦)钯(20mg，0.017mmol)，该反应液在氮气保护下升温至回流，搅拌过夜。冷却到室温，经硅藻土垫过滤，滤液利用硅胶柱(200~300目硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1/15洗脱)纯化，所得产品按实施例1中实验步骤F方法水解，并酸化后得2-[3-氰基-4-(4-吡啶基)-苯-4-基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸(27)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.81(s，2H)，8.58(d，J=2.0Hz，1H)，8.40(dd，J=2.0，8.0Hz，1H)，7.84(d，J=8.0Hz，1H)，7.71(d，J=5.6Hz，2H)，2.70(s，3H)。MS(EI，m/z)：368.1[M-H]-。
实施例22
2-[3-氰基-4-(3-吡啶基)-苯-4-基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸(28)的合成
实验操作参见实施例21。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.74(s，1H)，8.73(d，J=5.2Hz，1H)，8.55(d，J=1.6Hz，1H)，8.36(dd，J=2.0，8.0Hz，1H)，8.14~8.11(m，1H)，7.83(d，J=8.0Hz，1H)，7.61(dd，J=4.8，8.0Hz，1H)，2.70(s，3H)。MS(EI，m/z)：368.1[M-H]-。
实施例23
2-[2-氰基-4′-(1,2-氘代乙基)-联苯-4-基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸(30)的合成
步骤A：向含化合物13(110mg，0.235mmol)、4-乙烯基苯硼酸(39mg，0.264mmol)及无水碳酸钾(53mg，0.384mmol)的混和物中加入甲苯(10mL)及四(三苯基膦)钯(20mg，0.017mmol)，该反应液在氮气保护下升温到110℃搅拌过夜。冷却到室温，经硅藻土垫过滤，滤液利用硅胶柱(200~300目硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1/20洗脱)纯化得2-(2-氰基-4′-乙烯基-联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸乙酯(29)。
步骤B：将化合物29溶解在THF(10mL)和重水(1mL)中，加入5%钯碳(20mg)，混合物在氘气中常压下氘化反应24小时。通过硅藻土过滤，滤液减压蒸除溶剂。按实施例1中实验步骤F方法水解，并酸化后得2-[2-氰基-4′-(1,2-氘代乙基)-联苯-4-基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸(30)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.48(d，J=2.0Hz，1H)，8.31(dd，J=2.0，8.4Hz，1H)，7.75(d，J=8.4Hz，1H)，7.58(d，J=8.4Hz，2H)，7.41(d，J=8.4Hz，2H)，2.70~2.68(m，4H)，1.23(t，J=4.0Hz，2H)。MS(EI，m/z)：397.2[M-H]-。
实施例24
2-(2-氰基-6-氘代联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸(35)的合成
步骤A：在冰水浴中向化合物4(250mg，0.745mmol)、甲醇(8mL)和三乙胺(1mL)的混合物中分批加入NBS(160mg，0.898mmol)，加毕，所得混合物搅拌反应1小时。减压蒸除溶剂，将所得产物溶解在乙酸乙酯(25mL)中，过滤除去不溶物，水洗，调pH值至2~3，过滤收集到的固体直接用于下一步反应。
步骤B：将上步反应所得产品溶解在DMF(3mL)中，加入无水碳酸钾(240mg，1.739mmol)和溴化苄(159mg，0.930mmol)，混合物升温到60℃反应约20分钟后再加入DMF(5mL)，保温反应2小时。冷却到室温，加水(45mL)稀释，过滤，滤饼干燥后所得产物直接用于下一步反应。
步骤C：将上步反应所得产品溶解在DMF(10mL)和重水(1mL)中，加入5%钯碳(30mg)，混合物在氘气中常压下氘化反应24小时，通过硅藻土过滤，滤液减压蒸除溶剂，得2-(3-氰基-4-羟基-5-氘代-苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸乙酯(33)(102mg)，三步反应总收率：40.6%。
步骤D：将化合物33(102mg，0.302mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入DMAP(4mg，0.033mmol)和吡啶(0.1mL)，然后在冰水浴下滴加三氟甲烷磺酸酐(257mg，0.910mmol)，该反应液在冰水浴下继续搅拌1小时。减压蒸除大部分二氯甲烷，然后加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相用2M稀盐酸(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物通过硅胶柱(200~300目硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1/20洗脱)纯化，得2-(3-氰基-4-三氟甲烷磺酰基-5-氘代苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸乙酯(34)(70mg)，收率：49.5%。
步骤E：向含化合物34(70mg，0.149mmol)、苯硼酸(33.5mg，0.275mmol)及无水碳酸钾(33.7mg，0.244mmol)的混合物中加入甲苯(10mL)及四(三苯基膦)钯(20mg，0.017mmol)，该反应液在氮气保护下升温到110℃搅拌过夜。反应液冷却到室温，经硅藻土垫过滤，滤液利用硅胶柱(200~300目硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1/20洗脱)纯化，所得产品按实施例1中实验步骤F方法水解，并酸化得2-(2-氰基-6-氘代联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸(35)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.50(s，1H)，8.33(s，1H)，7.69~7.56(m，5H)，2.69(s，3H)。MS(EI，m/z)：368.2[M-H]-。
实施例25
2-(3-氰基-4-异丙基硫基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸(37)的合成
步骤A：氮气保护下，向三口烧瓶A中依次加入1,4-二氧六环(4mL)、异丙硫醇(27mg，0.355mmol)和二异丙基乙基胺(61mg，0.472mmol)，混合液在室温下搅拌40分钟。向另一个三口烧瓶B中加入1,4-二氧六环(6mL)、化合物13(110mg，0.235mmol)、Pd2(dba)3(11mg，0.012mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲氧基杂蒽(13.7mg，0.0236mmol)，该混合液在氮气保护下搅拌20分钟，然后通过注射器将三口烧瓶B中混合液转移到上述三口烧瓶A中。所得混合物回流搅拌过夜。反应液冷却到室温后加入乙酸乙酯(40mL)，用水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱(200~300目硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1/20洗脱)纯化后得到2-(3-氰基-4-异丙基硫基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸乙酯(36)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.17(d，J=2.0Hz，1H)，8.03(dd，J=2.0，8.4Hz，1H)，7.51(d，J=8.4Hz，1H)，4.36(q，J=7.2Hz，2H)，3.71~3.63(m，1H)，2.79(s，3H)，1.43~1.39(m，9H)。
步骤B：化合物36按实施例1中实验步骤F方法水解，并酸化后得2-(3-氰基-4-异丙基硫基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸(37)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.36(d，J=1.6Hz，1H)，8.19(dd，J=1.6，8.4Hz，1H)，7.71(d，J=8.4Hz，1H)，3.88~3.81(m，1H)，2.67(s，3H)，1.35(d，J=6.4Hz，6H)。MS(EI，m/z)：365.1[M-H]-。
实施例26
2-(3-氰基-4-异丁基硫基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸(38)的合成
实验操作参见实施例25步骤A和步骤B。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.33(d，J=2.0Hz，1H)，8.16(dd，J=2.0，8.4Hz，1H)，7.64(d，J=8.4Hz，1H)，3.09(d，J=6.4Hz，2H)，2.67(s，3H)，1.94~1.86(m，1H)，1.04(d，J=6.8Hz，6H)。MS(EI，m/z)：379.2[M-H]-。
实施例27
2-[3-氰基-4-(4-氯苯硫基)-苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸(39)的合成
实验操作参见实施例25步骤A和步骤B。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.44(d，J=2.0Hz，1H)，8.15(dd，J=2.0，8.4Hz，1H)，7.85~7.84(m，4H)，7.24(d，J=8.4Hz，1H)，2.65(s，3H)。MS(EI，m/z)：433.1[M-H]-。
实施例28
2-[3-氰基-4-(3-三氟甲基苯硫基)-苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸(40)的合成
实验操作参见实施例25步骤A和步骤B。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.49(d，J=2.0Hz，1H)，8.20(dd，J=2.0，8.4Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.86~7.71(m，3H)，7.36(d，J=8.4Hz，1H)，2.66(s，3H)。MS(EI，m/z)：467.1[M-H]-。
实施例29
2-[3-氰基-4-(2-吡啶硫基)-苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸(41)的合成
实验操作参见实施例25步骤A和步骤B。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.54(s，1H)，8.45~8.43(m，1H)，8.29(dd，J=2.0，8.0Hz，1H)，7.85~7.77(m，2H)，7.39(d，J=8.0Hz，1H)，7.31~7.27(m，1H)，2.69(s，3H)。MS(EI，m/z)：400.3[M-H]-。
实施例30
2-(3-氰基-4苯甲硫基-苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸(42)的合成
实验操作参见实施例25步骤A和步骤B。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.35(d，J=2.0Hz，1H)，8.16(dd，J=2.0，8.4Hz，1H)，7.73(d，J=8.4Hz,1H)，7.47~7.29(m，5H)，4.51(s，2H)，2.65(s，3H)。MS(EI，m/z)：413.3[M-H]-。
实施例31
2-(3-氰基-4-异丙基砜-苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸(43)的合成
将化合物36(80mg，0.203mmol)溶解在醋酸(5mL)中，加入双氧水(1.5mL)，然后在室温下搅拌过夜。反应液加水(20mL)稀释，过滤收集滤饼。所得产品按实施例1中实验步骤F方法水解，并酸化后得2-(3-氰基-4-异丙基-苯基砜)-4-甲基-硒唑-5-甲酸(43)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.56(s，1H)，8.71(d，J=2.0Hz，1H)，8.52(dd，J=2.0，8.4Hz，1H)，8.17(d，J=8.4Hz，1H)，3.65(t，J=6.8Hz，1H)，2.71(s，3H)，1.26(d，J=6.8Hz，6H)。MS(EI，m/z)：397.1[M-H]-。
实施例32
2-(3-氰基-4-吗啉基-4-基-苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸(44)的合成
将化合物13(100mg，0.214mmol)加入吗啉(3mL)中，所得反应液升温到80℃，搅拌15分钟后冷却到室温，加水(20mL)稀释，过滤收集滤饼。所得产品按实施例1中实验步骤F方法水解，并酸化后得2-(3-氰基-4-吗啉基-4-基-苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸(44)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.24(d，J=2.0Hz，1H)，8.13(dd，J=2.0，8.8Hz，1H)，7.22(d，J=8.8Hz，1H)，3.78(d，J=4.0Hz，4H)，3.31(d，J=4.0Hz，4H)，2.64(s，3H)。MS(EI，m/z)：367.2[M-H]-。
实施例33
2-[3-氰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸(45)的合成
实验操作参见实施例32。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.30(d，J=2.0Hz，1H)，8.16(dd，J=2.0，8.8Hz，1H)，7.32(d，J=8.8Hz，1H)，3.65~3.14(m，8H)，2.81(s，3H)，2.64(s，3H)。MS(EI，m/z)：389.1[M-H]-。
实施例34
2-{3-氰基-4-(6,7-二氢-4氢-噻吩并[3,2-c]吡啶基)-苯基}-4-甲基-硒唑-5-甲酸(46)的合成
将4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(173mg，0.984mmol)溶解在DMF(5mL)中，加入化合物13(100mg，0.214mmol)和二异丙基乙胺(138mg，1.067mmol)，然后升温到90℃反应40分钟。冷却到室温，倒入水(30mL)中，然后用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相用水(10mL×2)洗涤，减压蒸除溶剂，利用硅胶柱(200~300目硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1/15洗脱)纯化，所得产物按实施例1中实验步骤F方法水解，并酸化后得2-{3-氰基-4-(6,7-二氢-4氢-噻吩并[3,2-c]吡啶基)-苯基}-4-甲基-硒唑-5-甲酸(46)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.25(d，J=2.4Hz，1H)，8.11(d，J=2.4，8.8Hz，1H)，7.39(d，J=5.2Hz，1H)，7.26(d，J=5.2Hz，1H)，6.93(d，J=5.2Hz，1H)，4.45(s，2H)，3.78(t，J=5.2Hz，2H)，3.03(t，J=5.2Hz，2H)，2.64(s，3H)。MS(EI，m/z)：428.2[M-H]-。
实施例35
2-(3-氰基-4-二甲胺基-苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸(47)的合成
将化合物13(150mg，0.321mmol)溶解在DMF(4.5mL)中，然后加入30%二甲胺水溶液(1.5mL)，反应液在室温下搅拌2小时后加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相用水(10mL×2)洗涤，减压蒸除溶剂，通过硅胶柱纯化(200~300目硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1/15洗脱)，所得产品按实施例1中实验步骤F方法水解，并酸化后得2-(3-氰基-4-二甲胺基-苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸(47)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.10(d，J=2.4Hz，1H)，7.98(dd，J=2.4，9.2Hz，1H)，7.03(d，J=9.2Hz，1H)，3.15(s，6H)，2.63(s，3H)。MS(EI，m/z)：334.2[M-H]-。
实施例36
2-(3-氯-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸(51)的合成
步骤A：在0~10℃下，将无水乙醇(36mL)缓慢滴加到硒粉(3.3g，41.8mmol)和硼氢化钠(1.73g，45.8mmol)的混合物中，加完后升温到室温继续搅拌30分钟，然后加入含有3-氯-4-羟基苯腈(1.6g，10.4mmol)的吡啶(8.3mL)溶液，反应液升温至回流，再缓慢滴加2M盐酸溶液(21mL)，加完后继续回流1小时，TLC分析表明反应结束。反应液冷却到室温，加水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相分别用2M盐酸(15mL×2)和饱和食盐水(20mL)洗涤。减压蒸除溶剂，得3-氯-4-羟基硒代苯甲酰胺(49)(2.4g)，收率：98.1%。
步骤B：将化合物49(2.4g，10.2mmol)溶解在乙醇(25mL)中，加入2-氯代乙酰乙酸乙酯(2.04g，12.4mmol)，混合液升温至回流，然后回流搅拌2小时，TLC分析表明反应结束。反应液冷却至室温，抽滤，滤饼干燥得2-(3-氯-4-羟基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸乙酯(50)(3.1g)，收率：88.1%。
步骤C：将化合物50(80mg，0.232mmol)溶解在DMF(5mL)中，然后加入碘化钾(8.0mg，0.048mmol)，无水碳酸钾(42.6mg，0.309mmol)和溴代异丁烷(49.4mg，0.361mmol)，升温到70℃，搅拌过夜。冷却到室温，加水(20mL)稀释，过滤，滤饼经硅胶柱(200~300目硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1/15洗脱)纯化。所得的产品按实施例1中实验步骤F方法水解，并酸化后得2-(3-氯-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸(51)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.24(s，1H)，7.99(s，1H)，7.88(d，J=8.8Hz，1H)，7.24(d，J=8.8Hz，1H)，3.93(d，J=6.4Hz，2H)，2.64(s，3H)，2.12~2.05(m，1H)，1.02(d，J=6.8Hz，6H)。MS(EI，m/z)：372.1[M-H]-。
实施例37
2-(3-三氟甲基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸(55)的合成
实验操作参见实施例36中步骤A、步骤B和步骤C。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(dd，J=2.4，8.8Hz，1H)，8.13(d，J=2.4Hz，1H)，7.36(d，J=9.2Hz，1H)，3.99(d，J=6.0Hz，2H)，2.65(s，3H)，2.10~2.03(m，1H)，1.01(d，J=6.8Hz，6H)。MS(EI，m/z)：406.3[M-H]-。
实施例38
2-[3-氰基-4-(异丙硫甲基)-苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸(62)的合成
步骤A：将浓硫酸(20mL)滴加到水(20mL)中配成硫酸溶液，然后在0~5℃下加入4-甲基苯腈(5.86g，50.0mmol)和NBS(8.9g，50.0mmol)，加完后室温避光搅拌过夜。过滤，滤饼用乙酸乙酯(150mL)溶解，分别用水(30mL×2)、碳酸氢钠水溶液(30mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得到3-溴-4-甲基苯腈(57)(6.78g)，收率：69.2%。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.84(d，J=1.6Hz，1H)，7.52(dd，J=1.6，8.0Hz，1H)，7.35(d，J=8.0Hz，1H)。
步骤B：将化合物57(804mg，4.04mmol)溶解在四氯化碳(8mL)中，然后加入NBS(730mg，4.10mmol)和过氧化苯甲酰(7mg，0.0289mmol)，所得混合物在氮气保护下加热到回流，然后继续搅拌20小时。冷却到室温，过滤除去不溶物，减压蒸除溶剂，然后用乙酸乙酯(30mL)溶解，分别用水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤。减压蒸除溶剂，然后利用硅胶柱(20~300目硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1/35洗脱)纯化得到3-溴-4-溴甲基苯腈(58)(583mg)，收率：52.5%。
步骤C：将化合物58(275mg，1.0mmol)溶解在DMF(5mL)中，冷却到0~10℃，加入碳酸铯(652mg，2.0mmol)和异丙硫醇(114mg，1.5mmol)，升温到室温搅拌2小时，TLC分析表明反应结束。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并的有机相再用水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得油状物3-溴-4-异丙基硫甲基苯腈(59)(278mg)，收率：100%。
步骤D：在0~10℃下，将无水乙醇(10mL)缓慢滴加到硒粉(340mg，4.306mmol)和硼氢化钠(178mg，4.709mmol)中，加完后升温到室温继续搅拌30分钟。然后加入含有化合物59(270mg，1.0mmol)的吡啶(1.5mL)溶液，升温至回流，再缓慢滴加2M盐酸溶液(10mL)。加完后继续回流1小时，TLC分析表明反应结束。冷却到室温，加水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并的有机相分别用2M盐酸(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，减压蒸除溶剂，得3-溴-4-异丙基硫甲基硒代苯甲酰胺(60)，该产物直接用于下一步反应。
步骤E：化合物60溶解在乙醇(10mL)中，加入2-氯代乙酰乙酸乙酯(248mg，1.506mmol)，升温回流2小时。减压蒸除乙醇，然后利用硅胶柱(200~300目硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1/20洗脱)纯化得2-(3-溴-4-异丙基硫甲基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸乙酯(61)(118mg)，两步反应总收率：25.6%。
步骤F：将化合物61(115mg，0.249mmol)溶解在N-甲基吡咯烷酮(6mL)中，加入氰化亚铜(40mg，0.446mmol)，然后氮气保护下升温到回流下搅拌6小时。减压蒸除溶剂，然后利用硅胶柱(200~300目硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1/15洗脱)纯化得2-(3-氰基-4-异丙基硫甲基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸乙酯。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.16(d，J=1.6Hz，1H)，7.83(dd，J=1.6，8.0Hz，1H)，7.50(d，J=8.0Hz，1H)，4.36(q，J=6.8Hz，2H)，3.90(s，2H)，2.95~2.89(m，1H)，2.81(s，3H)，1.40(t，J=2.8Hz，3H)，1.30(d，J=10.0Hz，6H)。
该酯按实施例1中实验步骤F方法水解，并酸化后得2-(3-氰基-4-异丙基硫甲基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸(62)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.38(d，J=2.0Hz，1H)，8.22(dd，J=2.0，8.4Hz，1H)，7.70(d，J=8.4Hz，1H)，3.98(s，2H)，2.90~2.83(m，1H)，2.67(s，3H)，1.23(d，J=6.8Hz，6H)。MS(EI，m/z)：379.1[M-H]-。
实施例39
2-[3-溴-4-(苯胺甲酰基)-苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸(67)的合成
步骤A：将化合物58(2.6g，9.46mmol)溶解在1,4-二氧六环(20mL)和水(20mL)中，然后加入碳酸钙(4.3g，43mmol)，加热到回流，在回流下继续搅拌16小时。冷却到室温，加入水(40mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并后经过短硅胶垫过滤，减压蒸除溶剂，得3-溴-4-羟甲基苯腈(63)(1.8g)，收率：89.7%。
步骤B：在0~10℃下，将无水乙醇(27mL)缓慢滴加到硒粉(2.7g，34.2mmol)和硼氢化钠(1.57g，41.5mmol)的混合物中，加完后升温到室温继续搅拌30分钟，然后加入含有3-溴-4-异丙基硫甲基苯腈63(1.8g，8.49mmol)的吡啶(7.2mL)溶液，升温至回流，再缓慢滴加2M盐酸溶液(18mL)，加完后继续回流1小时，TLC分析表明反应结束。冷却到室温，加入适量水，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相分别用2M盐酸(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得粉红色3-溴-4-羟甲基硒代苯甲酰胺(64)(1.98g)，收率：79.6%。
步骤C：将化合物64(293mg，1.0mmol)溶解在乙醇(10mL)中，加入2-氯代乙酰乙酸乙酯(197mg，1.20mmol)，升温回流1.5小时。TLC分析表明反应结束。冷却到室温，滴加适量水，过滤得2-(3-溴-4-羟甲基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸乙酯化合物(65)(340mg)，收率：84.3%。
步骤D：将化合物65(200mg，0.496mmol)溶解在丙酮(5mL)中，然后加入高锰酸钾(158mg，1.0mmol)，室温下搅拌2小时后，利用亚硫酸氢钠水溶液淬灭，加入适量水，过滤除去不溶物，滤液用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，水相用2M盐酸调pH值至3~4，过滤得2-(3-溴-4-羧基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸乙酯(66)(168mg)，收率：81.2%。
步骤E：将化合物66(147mg，0.352mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，然后加入氯化亚砜(168mg，1.41mmol)，该升温到回流反应3小时，减压蒸除溶剂。然后加入二氯甲烷(10mL)，在冰水浴冷却下加入三乙胺(107mg，1.059mmol)和苯胺(33mg，0.354mmol)，除去冰浴，在室温下搅拌1小时。反应液用适量水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除溶剂，然后利用硅胶柱纯化(200~300目硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1/15洗脱)得到的产物，按实施例1中实验步骤F方法水解，并酸化后得2-[3-溴-4-(苯胺甲酰基)-苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸(67)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.62(s，1H)，8.26(d，J=1.6Hz，1H)，8.07(dd，J=1.6，8.0Hz，1H)，7.73~7.67(m，3H)，7.37(t，J=8.0Hz，2H)，7.14(d，J=8.0Hz，1H)，2.69(s，3H)。MS(EI，m/z)：435.1[M+H]+。
实施例40
2-(2-氰基-4′-三氟甲基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸(68)的合成
实验操作参见实施例8中的步骤B。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.55(d，J=2.0Hz，1H)，8.38(dd，J=2.0，8.0Hz，1H)，7.95(d，J=8.0Hz，2H)，7.89(d，J=8.4Hz，2H)，7.82(d，J=8.4Hz，1H)，2.66(s，3H)。MS(EI，m/z)：434.8[M-H]-。
实施例41
2-(2-氰基-3′-三氟甲基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸(69)的合成
实验操作参见实施例8中的步骤B，反应(1)中使用碳酸铯代替碳酸钾。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.55(d，J=2.0Hz，1H)，8.37(dd，J=2.0，8.4Hz，1H)，8.03~7.81(m，5H)，2.70(s，3H)。MS(EI，m/z)：434.8[M-H]-。
实施例42
2-(2-氰基-3′-三氟甲基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸(70)的合成
实验操作参见实施例8中的步骤B。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.34(dd，J=1.6，8.0Hz，1H)，8.32(d，J=2.0Hz，1H)，7.95(d，J=8.0Hz，1H)，7.86~7.56(m，4H)，2.70(s，3H)。MS(EI，m/z)：434.8[M-H]-。
实施例43
2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-羟甲基-硒唑-5-甲酸(74)的合成
步骤A：将化合物4(1.0g，2.983mmol)溶解在DMF(10mL)中，加入无水碳酸钾(1.2g，8.70mmol)和溴代异丁烷(0.82g，5.985mmol)，所得混合物在80℃搅拌过夜。冷却到室温，加水稀释，过滤，滤饼经硅胶柱(200~300目硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1/20洗脱)纯化后得到2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸乙酯(71)(1.10g)，收率：94.2%。
步骤B：将化合物71(1.1g，2.811mmol)溶解在四氯化碳(25mL)中，然后加入NBS(0.55g，3.090mmol)和过氧化苯甲酰(0.40g，1.65mmol)，所得混合物在氮气保护下加热到回流，然后继续搅拌过夜。减压蒸除溶剂，产物用硅胶柱(200~300目硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1/5洗脱)纯化得到2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-溴甲基-硒唑-5-甲酸乙酯(72)(0.91g)，收率：68.8%。
步骤C：将化合物72(0.90g，1.914mmol)溶解在1,4-二氧六环(15mL)和水(15mL)中，然后加入碳酸钙(0.80g，8.0mmol)，加热到回流，在回流下继续搅拌过夜。冷却到室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，减压蒸除有机溶剂，产物用硅胶柱(200~300目硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1/5洗脱)纯化得到2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-羟甲基-硒唑-5-甲酸乙酯(73)(0.20g)，收率：25.7%。
步骤D：化合物73按实施例1中步骤F方法水解，并酸化后得2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-羟甲基-硒唑-5-甲酸(74)。。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.36(d，J=2.0Hz，1H)，8.25(dd，J=2.0，8.8Hz，1H)，7.37(d，J=8.8Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.02(d，J=6.4Hz，2H)，2.15~2.05(m，1H)，1.02(d，J=6.4Hz，6H)。MS(EI，m/z)：406.9[M-H]-。
实施例44
2-(3-溴-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸(78)的合成
实验操作参见实施例36中步骤A、步骤B和步骤C。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.13(d，J=2.0Hz，1H)，7.91(dd，J=2.4，8.8Hz，1H)，7.19(d，J=8.8Hz，1H)，3.92(d，J=6.4Hz，2H)，2.64(s，3H)，2.11~2.03(m，1H)，1.02(q，J=6.8Hz，6H)。MS(EI，m/z)：416.0[M-H]-。
实施例45
2-(3-氰基-4-异丙基硫基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸-(2-N-乙酰)乙酯(79)的合成
在冰水浴下将EDCI加入到含化合物37(120mg，0.328mmol)、N-乙酰乙醇胺(50.8mg，0.493mmol)、N-甲基吗啉(99.7mg，0.985mmol)、HOBT(66.6mg，0.493mmol)和DMF(5mL)的混合物中，然后在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并的有机相再用水(15mL)洗涤一次。减压蒸除有机溶剂，产物用硅胶柱(200~300目硅胶，乙酸乙酯洗脱)纯化得到2-(3-氰基-4-异丙基硫基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸-(2-N-乙酰)乙酯(79)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.39(d，J=2.0Hz，1H)，8.22~8.19(m，1H)，8.07~8.04(m，1H)，7.72(dd，J=4.0，8.4Hz，1H)，4.24(t，J=5.2Hz，2H)，3.89~3.82(m，1H)，3.41~3.29(m，2H)，2.68(s，3H)，1.87(s，3H)，1.37~1.36(m，6H)。MS(EI，m/z)：449.9[M-H]-。
其中化合物79为化合物37的可能的前药。
黄嘌呤氧化酶活性抑制试验：
一、原理
利用黄嘌呤氧化酶(XanthineOxidase，XO)和辣根过氧化物酶(HorseradishPeroxidase，HRP)及其底物的双酶偶联反应来测试黄嘌呤氧化酶的活性抑制。首先黄嘌呤氧化酶氧化次黄嘌呤产生黄嘌呤和过氧化氢，并进一步氧化黄嘌呤产生尿酸和过氧化氢。然后辣根过氧化物酶催化过氧化氢与10-acetyl-3,7-dihydroxyphenoxazine(AmplifluRed)反应产生强荧光化合物试卤灵(Resorufin)，用荧光酶标仪测定试卤灵的荧光强度与黄嘌呤氧化酶活性成正比。
二、试验化合物及反应溶液的配制
将一定量的试验化合物和对照化合物非布索坦(Febuxostat，北京联本医药化学技术有限公司产品)溶解于DMSO(国药集团化学试剂有限公司产品)。在96孔聚丙烯反应板(GreinerBioOne产品)中用DMSO将试验化合物作成2.5倍系列稀释得200倍浓度溶液。并进一步在超纯水中稀释得到3倍浓度的系列稀释溶液。
反应溶液A：在0.1MTris-HCl(pH7.5)缓冲溶液中配制6mU/mL的黄嘌呤氧化酶(来自牛乳，Sigma产品)。
反应溶液B：在0.1MTris-HCl(pH7.5)缓冲溶液中配制0.6U/mL的辣根过氧化物酶(上海源叶生物技术有限公司产品)，0.15mM的AmplifluRed(Sigma产品)和0.3mM的次黄嘌呤(Sigma产品)的混合液。该溶液在4℃下避光，现配现用。
三、测量方法
取9μL反应溶液A，与9μL试验化合物的3倍浓度系列稀释溶液混合于96孔测试板中(GreinerBioOne产品)，置于平板振荡器上，在30℃以100rpm混合30分钟。再加入9μL反应溶液B。在30℃进行30分钟的酶学反应。用酶标仪(PerkinElmerVitorX4)测量在激发光530nm和发射光590nm处的荧光强度。以无黄嘌呤氧化酶对照的荧光强度为0%，不含试验化合物对照的荧光强度为100%，计算试验化合物和对照化合物非布索坦的50%抑制浓度(IC50)。
测试结果见表1。从表1中结果看出，本发明的化合物在体外药理测试中表现出了优异的黄嘌呤氧化酶抑制作用。
表1化合物的黄嘌呤氧化酶抑制剂活性IC50
化合物编号 IC50(nM) 化合物编号 IC50(nM) 化合物编号 IC50(nM)
化合物6 2.29 化合物22 3.24 化合物43 13.89
化合物7 2.05 化合物23 2.37 化合物44 2.30
化合物8 2.40 化合物24 1.67 化合物45 9.13
化合物9 3.28 化合物25 3.47 化合物46 4.11
化合物10 12.43 化合物26 2.78 化合物47 2.52
化合物11 2.85 化合物27 2.53 化合物51 10.25
化合物12 2.97 化合物28 2.67 化合物55 3.06
化合物14 1.70 化合物30 4.84 化合物62 8.56
化合物15 3.25 化合物35 2.63 化合物67 >100
化合物16 2.99 化合物37 1.32 化合物68 2.84
化合物17 3.79 化合物38 2.56 化合物69 6.01
化合物18 2.70 化合物39 3.58 化合物70 31.07
化合物19 4.61 化合物40 12.06 化合物74 10.08
化合物20 3.92 化合物41 5.19
化合物21 2.61 化合物42 3.07 Febuxostat 2.78

Claims (13)

1.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
X选自C1-3烷基或取代C1-3烷基；
Y选自-COORa或-CONHRa；
R1选自卤素、-CN、C1-3烷基、取代C1-3烷基、C1-3烷氧基或取代C1-3烷氧基；
R2选自H、D、卤素、C1-3烷基、取代C1-3烷基、C1-3烷氧基或取代C1-3烷氧基；
R3选自-(CH2)n-O-Rb、-(CH2)n-S-Rb、-C(O)Rb、-S(O)CHRcRd、-S(O)2CHRcRd、-(CH2)nC(O)NRcRd、苯基、取代苯基、吡啶基、取代吡啶基、萘基、取代萘基、喹啉基、取代喹啉基、苯氧基、取代苯氧基、苯硫基、取代苯硫基、吡啶硫基、取代吡啶硫基、N-乙基吡咯基、取代N-乙基吡咯基、N-乙基哌啶基、取代N-乙基哌啶基、吗啉基、取代吗啉基、N-乙基吗啉基、取代N-乙基吗啉基、哌嗪基、取代哌嗪基、四氢噻吩并吡啶基、取代四氢噻吩并吡啶基、噻唑基、取代噻唑基、噻吩基、取代噻吩基、苯乙酮基、取代苯乙酮基、苯甲砜基、取代苯甲砜基、四氮唑基或取代五甲基四氮唑；
n为0-2；
Ra选自H、C1-6烷基或取代C1-6烷基；
Rb选自H、甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、叔丁基、戊基、取代C1-8烷基、苯基或取代苯基；
Rc和Rd各自独立地选自H、C1-8烷基或取代C1-8烷基；
基团X、Y、R1、R2、R3、Ra、Rb、Rc或Rd中的取代基选自D、-OH、-CN、-NH2、酰基、酰胺基、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氘代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、或苯基中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物为式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X为-CH3、-CH2CH3、-CH2OH或-CF3。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中Ra为H、C1-3烷基或取代C1-3烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1选自卤素、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CHF2、-CF3、-OCHF2或-OCF3。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R2选自H或D。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中该化合物为式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
8.根据权利要求4、5、6或7所述的化合物，其中
R3选自-ORb、-SRb、-C(O)Rb、-NRcRd、-S(O)CHRcRd、-S(O)2CHRcRd、-C(O)NHRcRd、苯基、取代苯基、吡啶基、取代吡啶基、萘基、取代萘基、苯氧基、取代苯氧基、苯硫基、取代苯硫基、吗啉基、取代吗啉基、N-乙基吗啉基、取代N-乙基吗啉基、哌嗪基、取代哌嗪基、四氢噻吩并吡啶基、取代四氢噻吩并吡啶基、苯甲砜基或取代苯甲砜基；
Rb为甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、叔丁基、戊基、取代C1-8烷基、苯基或取代苯基；Rc或Rd各自独立地选自H、C1-8烷基或取代C1-8烷基；
所述取代基选自D、-OH、-NH2、-CN、酰基、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氘代烷基或C1-4烷氧基中的一种或几种。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中
R3选自-ORb、-SRb、-C(O)Rb、-NRcRd、-S(O)2CHRcRd、-C(O)NHRcRd、苯基、取代苯基、吡啶基、取代吡啶基、萘基、取代萘基、喹啉基、取代喹啉基、苯硫基、取代苯硫基、苯氧基、取代苯氧基、吡啶硫基、吗啉基、哌嗪基、取代哌嗪基或四氢噻吩并吡啶基；
Rb为甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、叔丁基、戊基、取代C1-8烷基、苯基或取代苯基；Rc或Rd各自独立地选自H、C1-8烷基或取代C1-8烷基；
所述取代基选自D、-OH、-NH2、-CN、-NHCH3、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-CHDCH2D、-CF3、-OCH3或-OCH2CH3中的一种或几种。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中选自下列化合物或其药学上可接受的盐：
2-(3-氰基-4-乙氧基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-[3-氰基-4-(3-甲基-丁氧基)苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-[3-氰基-4-(环己基甲氧基)苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-[3-氰基-4-(苯甲氧基)苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-[3-氰基-4-(环丙基甲氧基)苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(2-氰基-联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(2-氰基-3’,4’-二甲氧基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(2-氰基-3’-氟-4’-甲氧基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(2-氰基-3’,4’,5’‐三甲氧基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(2-氰基-4’-甲氧基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(2-氰基-3’-甲氧基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(2-氰基-3’-三氟甲氧基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(2-氰基-4’-氯代联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(2-氰基-3’,4’-二氟代联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(2-氰基-2’,3’,4’,5’,6’-五氘代联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(2-氰基-2’-甲氧基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(2-氰基-2’,4’-二甲氧基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-[3-氰基-4-(1-萘基)-苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-[3-氰基-4-(4-吡啶基)-苯-4-基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(3-氰基-4-(3-吡啶基)-苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-[2-氰基-4’-(1,2-氘代乙基)-联苯-4-基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(2-氰基-6-氘代联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(3-氰基-4-异丙基硫基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(3-氰基-4-异丁基硫基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-[3-氰基-4-(4-氯苯硫基)-苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-[3-氰基-4-(3-三氟甲基苯硫基)-苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-[3-氰基-4-(2-吡啶硫基)-苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(3-氰基-4-苯甲硫基-苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(3-氰基-4-异丙基砜-苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(3-氰基-4-吗啉基-4-基-苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-[3-氰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-{3-氰基-4-(6,7-二氢-4氢-噻吩并[3,2-c]吡啶基)-苯基}-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(3-氰基-4-二甲胺基-苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(3-氯-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(3-三氟甲基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-[3-氰基-4-(异丙硫甲基)-苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-[3-溴-4-(苯胺甲酰基)-苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(2-氰基-4’-三氟甲基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(2-氰基-3’-三氟甲基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(2-氰基-2’-三氟甲基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-羟甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(3-溴-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸，
2-(3-氰基-4-异丙基硫基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸-(2-N-乙酰)乙酯。
11.一种药物组合物，包含如权利要求1中任一所述化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
12.权利要求1中所述化合物或其药学上可接受的盐在制备黄嘌呤氧化酶抑制剂药物方面的应用。
13.权利要求1中所述化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗高尿酸症、痛风、糖尿病肾病、炎性疾病、神经性系统疾病的药物方面的用途。
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