JP3113110B2 - イソキサゾールおよびイソチアゾール誘導体 - Google Patents
イソキサゾールおよびイソチアゾール誘導体Info
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- JP3113110B2 JP3113110B2 JP05006622A JP662293A JP3113110B2 JP 3113110 B2 JP3113110 B2 JP 3113110B2 JP 05006622 A JP05006622 A JP 05006622A JP 662293 A JP662293 A JP 662293A JP 3113110 B2 JP3113110 B2 JP 3113110B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は３―フェニルイソアゾー
ル誘導体またはその医薬上許容される塩、それらを含有
する医薬組成物、およびそれらの医学的な使用に関す
る。
ル誘導体またはその医薬上許容される塩、それらを含有
する医薬組成物、およびそれらの医学的な使用に関す
る。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】痛風は
高尿酸血症を基礎疾患とし、尿酸塩の析出に起因する急
性の関節炎、痛風結節および尿路結石や腎の間質、血管
病変を主な症状とする人類特有で、成人男子に好発する
疾患である。
高尿酸血症を基礎疾患とし、尿酸塩の析出に起因する急
性の関節炎、痛風結節および尿路結石や腎の間質、血管
病変を主な症状とする人類特有で、成人男子に好発する
疾患である。
【０００３】痛風の治療は、急性関節炎発症に対しては
コルヒチンや非ステロイド性の抗炎症剤が使用され、発
作の寛解後は高尿酸血症の改善療法が行なわれる。高尿
酸血症の治療薬は大別して尿酸排泄促進剤と尿酸合成阻
害剤に分けられ、疾患の態様や程度に応じて適宜選択さ
れうる。前者としてはプロベネシド、ベンズブロマロン
等が挙げられる。一方、後者としてヒポキサンチンの構
造異性体であるアロプリノールが古くから使われてい
る。このアロプリノールはキサンチンオキシダーゼを阻
害して、ヒポキサンチン、キサンチンからの尿酸生成を
抑え、血中の尿酸値を低下させる。
コルヒチンや非ステロイド性の抗炎症剤が使用され、発
作の寛解後は高尿酸血症の改善療法が行なわれる。高尿
酸血症の治療薬は大別して尿酸排泄促進剤と尿酸合成阻
害剤に分けられ、疾患の態様や程度に応じて適宜選択さ
れうる。前者としてはプロベネシド、ベンズブロマロン
等が挙げられる。一方、後者としてヒポキサンチンの構
造異性体であるアロプリノールが古くから使われてい
る。このアロプリノールはキサンチンオキシダーゼを阻
害して、ヒポキサンチン、キサンチンからの尿酸生成を
抑え、血中の尿酸値を低下させる。
【０００４】この種の酵素阻害剤はキサンチン誘導体を
中心に広く研究されてきたが、現在のところ薬効や安全
性の面で満足しうる薬物はなく、現在アロプリノールの
みが治療に供されているだけである。また、特開昭５７
―８５３７９号公報、特開昭５９―９５２７２号公報に
はフェニルイソチアゾールおよびピラゾール誘導体がキ
サンチンオキシダーゼを阻害することが記されているが
その活性は強いものではなく、本発明の化合物とは３位
フェニルの置換基においてその構造が相違しており、我
々の見い出した更に２つの置換基をベンゼン環上に有す
るフェニルチアゾールカルボン酸に関する記述は見られ
ない。
中心に広く研究されてきたが、現在のところ薬効や安全
性の面で満足しうる薬物はなく、現在アロプリノールの
みが治療に供されているだけである。また、特開昭５７
―８５３７９号公報、特開昭５９―９５２７２号公報に
はフェニルイソチアゾールおよびピラゾール誘導体がキ
サンチンオキシダーゼを阻害することが記されているが
その活性は強いものではなく、本発明の化合物とは３位
フェニルの置換基においてその構造が相違しており、我
々の見い出した更に２つの置換基をベンゼン環上に有す
るフェニルチアゾールカルボン酸に関する記述は見られ
ない。
【０００５】またＸＯＤ阻害剤として２―フェニルチア
ゾール誘導体が知られているが（ＷＯ９２／０９２７
９）、これに対し本発明の３―フェニルイソチアゾール
およびイソキサゾール誘導体はその母核における複素環
が相違している。
ゾール誘導体が知られているが（ＷＯ９２／０９２７
９）、これに対し本発明の３―フェニルイソチアゾール
およびイソキサゾール誘導体はその母核における複素環
が相違している。
【０００６】また、米国特許ＵＳ４５３９３２８（１９
８５）号明細書には４―アミノ―３―（３―ニトロフェ
ニル）イソチアゾールカルボン酸エチルが開示されてい
るがフェニル基の３位、４位二置換のフェニルイソチア
ゾール化合物については一切触れられておらず、その３
―フェニルイソキサゾール誘導体のキサンチンオキシダ
ーゼ阻害作用、尿酸低下作用についての記載は全くな
い。このような従来技術に鑑みて鋭意検討の結果、本発
明者らは本発明に到達したものである。
８５）号明細書には４―アミノ―３―（３―ニトロフェ
ニル）イソチアゾールカルボン酸エチルが開示されてい
るがフェニル基の３位、４位二置換のフェニルイソチア
ゾール化合物については一切触れられておらず、その３
―フェニルイソキサゾール誘導体のキサンチンオキシダ
ーゼ阻害作用、尿酸低下作用についての記載は全くな
い。このような従来技術に鑑みて鋭意検討の結果、本発
明者らは本発明に到達したものである。
【０００７】
【０００８】
【化２】
【０００９】［式中、Ａは酸素原子または硫黄原子を表
わし、Ｒ1はニトロ基；シアノ基を表わし、Ｒ2は無置換
もしくは置換されたＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基；Ｃ1〜Ｃ4
のアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基；またはＮ
ＲＲ′（ここでＲ，Ｒ′はそれらの結合する窒素原子と
一緒になって無置換もしくは置換された５〜７員の異項
環を形成する飽和炭素原子団であり環中に酸素原子が含
まれてもよい）を表わし、Ｒ3は水素原子；アミノ基；
Ｃ1〜Ｃ2のアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基；
Ｃ1〜Ｃ2のアルキル基；ハロゲン原子を表わし、Ｒ4は
ヒドロキシ基；Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基；アミノ基；Ｃ
1〜Ｃ2のアルキルアミノ基を表わす。］で示される３−
フェニルイソアゾール誘導体またはその医薬上許容され
る塩、その医薬上許容される塩と製薬上許容される担体
とからなる医薬組成物、痛風または高尿酸血症の処置に
有効な量の３−フェニルイソアゾール誘導体またはその
医薬上許容される塩を含む医薬製剤である。
わし、Ｒ1はニトロ基；シアノ基を表わし、Ｒ2は無置換
もしくは置換されたＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基；Ｃ1〜Ｃ4
のアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基；またはＮ
ＲＲ′（ここでＲ，Ｒ′はそれらの結合する窒素原子と
一緒になって無置換もしくは置換された５〜７員の異項
環を形成する飽和炭素原子団であり環中に酸素原子が含
まれてもよい）を表わし、Ｒ3は水素原子；アミノ基；
Ｃ1〜Ｃ2のアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基；
Ｃ1〜Ｃ2のアルキル基；ハロゲン原子を表わし、Ｒ4は
ヒドロキシ基；Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基；アミノ基；Ｃ
1〜Ｃ2のアルキルアミノ基を表わす。］で示される３−
フェニルイソアゾール誘導体またはその医薬上許容され
る塩、その医薬上許容される塩と製薬上許容される担体
とからなる医薬組成物、痛風または高尿酸血症の処置に
有効な量の３−フェニルイソアゾール誘導体またはその
医薬上許容される塩を含む医薬製剤である。
【００１０】
【００１１】
【００１２】Ｒ2 おけるＣ1 〜Ｃ6 のアルコキシ基とし
てはメトキシ基；エトキシ基；プロピルオキシ基；イソ
プロピルオキシ基；ブチルオキシ基；イソブチルオキシ
基；２，２―ジメチルプロピルオキシ基；ヘキシルオキ
シ基が好適な例として挙げられる。
てはメトキシ基；エトキシ基；プロピルオキシ基；イソ
プロピルオキシ基；ブチルオキシ基；イソブチルオキシ
基；２，２―ジメチルプロピルオキシ基；ヘキシルオキ
シ基が好適な例として挙げられる。
【００１３】Ｒ2 におけるＣ1 〜Ｃ4 のアルキルアミノ
またはジアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基；
エチルアミノ基；ジメチルアミノ基；ジエチルアミノ基
が好適な例としてあげられる。
またはジアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基；
エチルアミノ基；ジメチルアミノ基；ジエチルアミノ基
が好適な例としてあげられる。
【００１４】Ｒ2 におけるＮＲＲ′としてはピロリジニ
ル基；ピペリジニル基；モルホリノ基が好適な例として
あげられる。
ル基；ピペリジニル基；モルホリノ基が好適な例として
あげられる。
【００１５】また、Ｒ2 における置換されたＣ1 〜Ｃ6
のアルコキシ基、ＮＲＲ′での置換された異項環の置換
基としてはハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素原子）；Ｃ1 〜Ｃ2 のアルキルオキシ基；Ｃ
1 〜Ｃ2 のアルキル基を挙げることができる。
のアルコキシ基、ＮＲＲ′での置換された異項環の置換
基としてはハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素原子）；Ｃ1 〜Ｃ2 のアルキルオキシ基；Ｃ
1 〜Ｃ2 のアルキル基を挙げることができる。
【００１６】したがって本発明の一般式（１）における
Ｒ2 の好適な具体例としては、置換されていてもよいＣ
1 〜Ｃ6 のアルコキシ基またはＮＲＲ′、メトキシ基；
エトキシ基；２―エトキシエトキシ基；プロピルオキシ
基；ブチルオキシ基；イソプロピルオキシ基；２，２―
ジメチルプロピルオキシ基；イソブトキシ基；ヘキシル
オキシ基；ジメチルアミノ基；ジエチルアミノ基；ピロ
リジニル基；ピペリジニル基；モルホリノ基などが挙げ
られる。
Ｒ2 の好適な具体例としては、置換されていてもよいＣ
1 〜Ｃ6 のアルコキシ基またはＮＲＲ′、メトキシ基；
エトキシ基；２―エトキシエトキシ基；プロピルオキシ
基；ブチルオキシ基；イソプロピルオキシ基；２，２―
ジメチルプロピルオキシ基；イソブトキシ基；ヘキシル
オキシ基；ジメチルアミノ基；ジエチルアミノ基；ピロ
リジニル基；ピペリジニル基；モルホリノ基などが挙げ
られる。
【００１７】本発明のＲ3 の定義中、Ｃ1 〜Ｃ2 のアル
キルアミノまたはジアルキルアミノ基としては、前記Ｒ
2 のＣ1 〜Ｃ4 のアルキルアミノ基のうちＣ1 〜Ｃ2 の
ものをいい、またＣ1 〜Ｃ2 のアルキル基とはメチル
基；エチル基をいう。
キルアミノまたはジアルキルアミノ基としては、前記Ｒ
2 のＣ1 〜Ｃ4 のアルキルアミノ基のうちＣ1 〜Ｃ2 の
ものをいい、またＣ1 〜Ｃ2 のアルキル基とはメチル
基；エチル基をいう。
【００１８】本発明のＲ3 の好適な具体例としては、水
素原子；アミノ基；ハロゲン原子、例えばクロロ基；ブ
ロモ基が挙げられる。
素原子；アミノ基；ハロゲン原子、例えばクロロ基；ブ
ロモ基が挙げられる。
【００１９】Ｒ4 におけるＣ1 〜Ｃ6 のアルコキシ基お
よびＣ1 〜Ｃ4 のアルキルアミノまたはジアルキルアミ
ノ基は先のＲ2 における定義と同じである。
よびＣ1 〜Ｃ4 のアルキルアミノまたはジアルキルアミ
ノ基は先のＲ2 における定義と同じである。
【００２０】本発明のＲ4 としては、ヒドロキシ基また
はＣ1 〜Ｃ6 のアルコキシ基が好ましく、そのようなＲ
4 の好適な具体例としては、ヒドロキシ基；メトキシ
基；エトキシ基；プロピルオキシ基が挙げられる。
はＣ1 〜Ｃ6 のアルコキシ基が好ましく、そのようなＲ
4 の好適な具体例としては、ヒドロキシ基；メトキシ
基；エトキシ基；プロピルオキシ基が挙げられる。
【００２１】本発明においては、Ａが硫黄原子を表わす
場合には、Ｒ1 がニトロ基またはシアノ基を表わし、Ｒ
2 が無置換もしくは置換されたＣ1 〜Ｃ6 のアルコキシ
基；ＮＲＲ′を表わし、Ｒ3 は水素原子；アミノ基；ハ
ロゲン原子を表わし、Ｒ4 はヒドロキシ基；Ｃ1 〜Ｃ6
のアルコキシ基を表わすのが好ましく、Ａが硫黄原子を
表わす場合には、Ｒ2 が無置換もしくは置換されたＣ1
〜Ｃ6 のアルコキシ基；ＮＲＲ′を表わし、Ｒ3 は水素
原子；アミノ基；ハロゲン原子を表わし、Ｒ4はヒドロ
キシ基；Ｃ1 〜Ｃ6 のアルコキシ基を表わすのが好まし
い。
場合には、Ｒ1 がニトロ基またはシアノ基を表わし、Ｒ
2 が無置換もしくは置換されたＣ1 〜Ｃ6 のアルコキシ
基；ＮＲＲ′を表わし、Ｒ3 は水素原子；アミノ基；ハ
ロゲン原子を表わし、Ｒ4 はヒドロキシ基；Ｃ1 〜Ｃ6
のアルコキシ基を表わすのが好ましく、Ａが硫黄原子を
表わす場合には、Ｒ2 が無置換もしくは置換されたＣ1
〜Ｃ6 のアルコキシ基；ＮＲＲ′を表わし、Ｒ3 は水素
原子；アミノ基；ハロゲン原子を表わし、Ｒ4はヒドロ
キシ基；Ｃ1 〜Ｃ6 のアルコキシ基を表わすのが好まし
い。
【００２２】本発明においては、Ｒ4 がヒドロキシ基で
あるときカルボニル基と一体になってカルボキシル基を
形成し、後述のような例えばナトリウム、カリウム等非
毒性カチオンとの医薬上許容される塩を形成することが
できる。
あるときカルボニル基と一体になってカルボキシル基を
形成し、後述のような例えばナトリウム、カリウム等非
毒性カチオンとの医薬上許容される塩を形成することが
できる。
【００２３】これら３―フェニル―５―イソチアゾール
カルボン酸誘導体および３―フェニル―５―イソキサゾ
ールカルボン酸誘導体は以下のように合成できる。
カルボン酸誘導体および３―フェニル―５―イソキサゾ
ールカルボン酸誘導体は以下のように合成できる。
【００２４】フェニルアセトニトリル誘導体を亜硝酸イ
ソアミルと強塩基性条件下で反応させた後塩化パラトル
エンスルホニルで処理すると対応するオキシムトシレー
トが誘導できる。この化合物をチオグリコール酸誘導体
と反応させて、３―フェニル―５―イソチアゾールカル
ボン酸骨格が形成できる。この方法は特開昭５７―８５
３７９号公報に開示されている（スキームＡ）。
ソアミルと強塩基性条件下で反応させた後塩化パラトル
エンスルホニルで処理すると対応するオキシムトシレー
トが誘導できる。この化合物をチオグリコール酸誘導体
と反応させて、３―フェニル―５―イソチアゾールカル
ボン酸骨格が形成できる。この方法は特開昭５７―８５
３７９号公報に開示されている（スキームＡ）。
【００２５】
【化３】
【００２６】またベンズアルデヒド誘導体から容易に誘
導できるベンズアルデヒドオキシム誘導体をＮ―クロロ
コハク酸イミドなどでクロロ化した後塩基で処理するニ
トリルオキサイドを発生させることができる。これをプ
ロピオール酸誘導体などで捕捉することで３―フェニル
―５―イソキサゾールカルボン酸骨格を形成することが
可能である（スキームＢ）。
導できるベンズアルデヒドオキシム誘導体をＮ―クロロ
コハク酸イミドなどでクロロ化した後塩基で処理するニ
トリルオキサイドを発生させることができる。これをプ
ロピオール酸誘導体などで捕捉することで３―フェニル
―５―イソキサゾールカルボン酸骨格を形成することが
可能である（スキームＢ）。
【００２７】
【化４】
【００２８】また本特許の特徴であるＲ1におけるニト
ロ基、シアノ基はすでに置換されている化合物から誘導
するか、下に示すような方法などで導入することもでき
る。
ロ基、シアノ基はすでに置換されている化合物から誘導
するか、下に示すような方法などで導入することもでき
る。
【００２９】Ｒ1のニトロ化はＲ1無置換の化合物にＲ2
にアルコキシ基やアミノ基を導入した後、適切なステッ
プで強酸性条件下で硝酸を作用させて達成できる。また
得られたニトロ体をアミノ基に還元した後、亜硝酸とシ
アン化銅でＲ1シアノ体に変換できる。またＲ2がヒドロ
キシ基の時、トリフルオロ酢酸とヘキサメチレンテトラ
ミンでＲ1にホルミル基を導入し、その化合物をオキシ
ムに変換し脱水することでＲ1シアノ化することもでき
る。
にアルコキシ基やアミノ基を導入した後、適切なステッ
プで強酸性条件下で硝酸を作用させて達成できる。また
得られたニトロ体をアミノ基に還元した後、亜硝酸とシ
アン化銅でＲ1シアノ体に変換できる。またＲ2がヒドロ
キシ基の時、トリフルオロ酢酸とヘキサメチレンテトラ
ミンでＲ1にホルミル基を導入し、その化合物をオキシ
ムに変換し脱水することでＲ1シアノ化することもでき
る。
【００３０】Ｒ2 の無置換もしくは置換されたＣ1 〜Ｃ
6 のアルコキシ基；Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキルアミノまたは
ジアルキルアミノ基；アミノ基またはＮＲＲ′（ここで
Ｒ，Ｒ′はそれらの結合する窒素原子と一緒になって無
置換もしくは置換された５〜７員の異項環を形成する原
子である）は、Ｒ2 が塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
の化合物を対応するアルコールおよびアミン類と必要に
応じて塩基を添加することで合成できる。
6 のアルコキシ基；Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキルアミノまたは
ジアルキルアミノ基；アミノ基またはＮＲＲ′（ここで
Ｒ，Ｒ′はそれらの結合する窒素原子と一緒になって無
置換もしくは置換された５〜７員の異項環を形成する原
子である）は、Ｒ2 が塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
の化合物を対応するアルコールおよびアミン類と必要に
応じて塩基を添加することで合成できる。
【００３１】またＲ2 の無置換もしくは置換されたＣ1
〜Ｃ6 のアルコキシ基はヒドロキシ基より対応するＣ1
〜Ｃ6 のアルキルハライドと塩基存在下、縮合すること
で合成することもできる。
〜Ｃ6 のアルコキシ基はヒドロキシ基より対応するＣ1
〜Ｃ6 のアルキルハライドと塩基存在下、縮合すること
で合成することもできる。
【００３２】かくして得られた３―アリール―５―イソ
アゾールカルボン酸誘導体は必要に応じて製薬上許容さ
れる非毒性カチオンとの塩に変換される。この種のカチ
オンとしては、Ｎａ、Ｋのようなアルカリ金属カチオ
ン、Ｍｇ、Ｃａのようなアルカリ土類金属カチオンのほ
かに通常使用されるＡｌ、Ｚｎのような金属カチオン、
あるいは、アンモニア、トリエチルアミン、ピリジン等
の有機塩基が挙げられる。また、上記式（Ｉ）で示され
る化合物が、その分子中にアミノ基を有する場合、該当
する酸付加塩にも変換されうる。かかる酸としては塩
酸、硫酸、硝酸などの鉱酸、あるいは、酢酸、安息香
酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、トルエ
ンスルホン酸などの製薬上許容される有機酸が挙げられ
る。
アゾールカルボン酸誘導体は必要に応じて製薬上許容さ
れる非毒性カチオンとの塩に変換される。この種のカチ
オンとしては、Ｎａ、Ｋのようなアルカリ金属カチオ
ン、Ｍｇ、Ｃａのようなアルカリ土類金属カチオンのほ
かに通常使用されるＡｌ、Ｚｎのような金属カチオン、
あるいは、アンモニア、トリエチルアミン、ピリジン等
の有機塩基が挙げられる。また、上記式（Ｉ）で示され
る化合物が、その分子中にアミノ基を有する場合、該当
する酸付加塩にも変換されうる。かかる酸としては塩
酸、硫酸、硝酸などの鉱酸、あるいは、酢酸、安息香
酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、トルエ
ンスルホン酸などの製薬上許容される有機酸が挙げられ
る。
【００３３】さらに、本発明で得られた化合物は、公知
の方法で適当な賦形剤等を用いて軟カプセル剤、硬カプ
セル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、液剤、シロップ
剤等の経口剤、注射剤、坐剤または外用剤として提供さ
れる。かかる賦形剤としては植物油（例えばトウモロコ
シ油、綿実油、ココナッツ油、アーモンド油、落花生
油、オリーブ油等）、中鎖脂肪酸グリセライド油等の油
状エステル、鉱物油、トリカプリリン、トリアセチン等
のグリセリンエステル類、エタノール等のアルコール
類、生理食塩水、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、ワセリン、動物油脂、セルロース誘導体
（血症セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロー
ス）、ポリニビルピロリドン、デキストリン、乳糖、マ
ンニトール、ソルビトール、デンプン等が挙げられる。
の方法で適当な賦形剤等を用いて軟カプセル剤、硬カプ
セル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、液剤、シロップ
剤等の経口剤、注射剤、坐剤または外用剤として提供さ
れる。かかる賦形剤としては植物油（例えばトウモロコ
シ油、綿実油、ココナッツ油、アーモンド油、落花生
油、オリーブ油等）、中鎖脂肪酸グリセライド油等の油
状エステル、鉱物油、トリカプリリン、トリアセチン等
のグリセリンエステル類、エタノール等のアルコール
類、生理食塩水、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、ワセリン、動物油脂、セルロース誘導体
（血症セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロー
ス）、ポリニビルピロリドン、デキストリン、乳糖、マ
ンニトール、ソルビトール、デンプン等が挙げられる。
【００３４】有効成分の投与量は、通常１〜５００mg／
日／人程度で、好ましくは１０〜３００mg／日／人であ
り、このような条件を満足するように製剤するのが好ま
しい。
日／人程度で、好ましくは１０〜３００mg／日／人であ
り、このような条件を満足するように製剤するのが好ま
しい。
【００３５】以下、本発明を参考例、実施例等により、
更に詳細に説明する。なお、カルボキシル基の水素の 1
ＨＮＭＲは観測されないことがある。
更に詳細に説明する。なお、カルボキシル基の水素の 1
ＨＮＭＲは観測されないことがある。
【００３６】
【実施例１】３―（３―シアノ―４―イソプロポキシフェニル）―５
―イソチアゾールカルボン酸エチル ４―ヒドロキシベンジルシアナイド（５．３ｇ，３８mm
ol）と塩化メトキシエトキシメチル（５．５ｇ，４４mm
ol）と水素化ナトリウム（１．０ｇ，４４mmol）を室温
で１時間攪拌した後水を加えエーテルで抽出し乾燥、濃
縮してシリカゲルクロマトグラフィーで精製しメトキシ
エトキシメチル体を得た（６．５ｇ，２９mmol）。この
化合物（２．５２ｇ，１１mmol）を亜硝酸イソアミル
（１．４７ｇ，１３mmol）とナトリウムエトキサイド
（９３０mg，１４mmol）と混合し一昼夜攪拌し、エーテ
ルで不純物を除去した。残りをエタノールに溶解し塩化
パラトルエンスルホニル（２．０ｇ，１０mmol）を加
え、４時間加熱還流する。水洗、抽出、乾燥、濃縮しオ
キシムトシレート（３．２４ｇ，８mmol）が得られた。
さらにこの化合物とチオグリコール酸エチル（１．２
ｇ，９．６mmol）のエタノール（２０ml）溶液に０℃で
トリエチルアミン（１．９ｇ，１９mmol）を加え室温で
５時間加熱した。反応液を留去しシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、得られたイソチアゾール誘導
体（２．５２ｇ，７．２mmol）を亜硝酸イソアミル
（２．５ｇ，２２mmol）のＴＨＦ溶液（２０ml）と混合
し３時間加熱還流した。溶媒を留去し残留物（２．７
ｇ，８mmol）をエタノール、希塩酸と３時間加熱還流
し、再び溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、３―（４―ヒドロキシフェニル）―５
―イソチアゾールカルボン酸エチル（７７０mg，３mmo
l）が得られた。この化合物とヘキサメチレンテトラミ
ン（１．３ｇ，９mmol）のトリフルオロ酢酸（５ml）混
合物を８５℃に加熱し３０時間攪拌する。反応液を水洗
しシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３―
ホルミル体（５８０mg，２．１mmol）が得られた。この
化合物に塩酸ヒドロキシルアミン（１７０mg，２．５mm
ol）とギ酸ナトリウム（２３０mg，３．４mmol）、ギ酸
（６ml）の混合物を１２０℃で５時間加熱し冷却後結晶
を濾過し３―シアノ体（４１０mg，１．４mmol）に変換
した。この化合物（４１０mg，１．４mmol）に臭素イソ
プロピル（６９０mg，５．６mmol）と炭酸カリウム（７
７０mg，５．６mmol）を加えて６０℃で２０時間加熱し
た。反応液を水洗し有機溶媒で抽出、乾燥、濃縮しシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的とする
題記化合物（３１０mg，１．０mmol）が得られた（総収
率；７％）。
―イソチアゾールカルボン酸エチル ４―ヒドロキシベンジルシアナイド（５．３ｇ，３８mm
ol）と塩化メトキシエトキシメチル（５．５ｇ，４４mm
ol）と水素化ナトリウム（１．０ｇ，４４mmol）を室温
で１時間攪拌した後水を加えエーテルで抽出し乾燥、濃
縮してシリカゲルクロマトグラフィーで精製しメトキシ
エトキシメチル体を得た（６．５ｇ，２９mmol）。この
化合物（２．５２ｇ，１１mmol）を亜硝酸イソアミル
（１．４７ｇ，１３mmol）とナトリウムエトキサイド
（９３０mg，１４mmol）と混合し一昼夜攪拌し、エーテ
ルで不純物を除去した。残りをエタノールに溶解し塩化
パラトルエンスルホニル（２．０ｇ，１０mmol）を加
え、４時間加熱還流する。水洗、抽出、乾燥、濃縮しオ
キシムトシレート（３．２４ｇ，８mmol）が得られた。
さらにこの化合物とチオグリコール酸エチル（１．２
ｇ，９．６mmol）のエタノール（２０ml）溶液に０℃で
トリエチルアミン（１．９ｇ，１９mmol）を加え室温で
５時間加熱した。反応液を留去しシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、得られたイソチアゾール誘導
体（２．５２ｇ，７．２mmol）を亜硝酸イソアミル
（２．５ｇ，２２mmol）のＴＨＦ溶液（２０ml）と混合
し３時間加熱還流した。溶媒を留去し残留物（２．７
ｇ，８mmol）をエタノール、希塩酸と３時間加熱還流
し、再び溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、３―（４―ヒドロキシフェニル）―５
―イソチアゾールカルボン酸エチル（７７０mg，３mmo
l）が得られた。この化合物とヘキサメチレンテトラミ
ン（１．３ｇ，９mmol）のトリフルオロ酢酸（５ml）混
合物を８５℃に加熱し３０時間攪拌する。反応液を水洗
しシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３―
ホルミル体（５８０mg，２．１mmol）が得られた。この
化合物に塩酸ヒドロキシルアミン（１７０mg，２．５mm
ol）とギ酸ナトリウム（２３０mg，３．４mmol）、ギ酸
（６ml）の混合物を１２０℃で５時間加熱し冷却後結晶
を濾過し３―シアノ体（４１０mg，１．４mmol）に変換
した。この化合物（４１０mg，１．４mmol）に臭素イソ
プロピル（６９０mg，５．６mmol）と炭酸カリウム（７
７０mg，５．６mmol）を加えて６０℃で２０時間加熱し
た。反応液を水洗し有機溶媒で抽出、乾燥、濃縮しシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的とする
題記化合物（３１０mg，１．０mmol）が得られた（総収
率；７％）。
【００３７】1Ｈ ＮＭＲ（δ；ＣＤＣｌ3 ） １．１０（ｄ，６Ｈ，Ｈ＝６．５Ｈｚ），１．４０
（ｔ，３Ｈ，７Ｈｚ），２．２０（ｍ，１Ｈ），３．９
１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．４４（ｑ，２
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），８．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２ and９Ｈｚ），
８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
（ｔ，３Ｈ，７Ｈｚ），２．２０（ｍ，１Ｈ），３．９
１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．４４（ｑ，２
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），８．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２ and９Ｈｚ），
８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
【００３８】
【実施例２】３―（３―シアノ―４―イソプロポキシフェニル）―５
―イソチアゾールカルボン酸 実施例１で得られた３―（３―シアノ―４―イソプロポ
キシ）―５―イソチアゾールカルボン酸エチル（３１０
mg，１．０mmol）をＴＨＦ（３ml）、エタノール（３m
l）、希塩酸水溶液（３ml）の混合溶媒中で５０℃で３
時間加熱し溶媒を半量にまで留去し水酸化ナトリウム水
溶液で中和し結晶を濾取し水洗し乾燥し目的とする題記
化合物（２１０mg，０．７４mmol）が得られた（収率；
７４％）。
―イソチアゾールカルボン酸 実施例１で得られた３―（３―シアノ―４―イソプロポ
キシ）―５―イソチアゾールカルボン酸エチル（３１０
mg，１．０mmol）をＴＨＦ（３ml）、エタノール（３m
l）、希塩酸水溶液（３ml）の混合溶媒中で５０℃で３
時間加熱し溶媒を半量にまで留去し水酸化ナトリウム水
溶液で中和し結晶を濾取し水洗し乾燥し目的とする題記
化合物（２１０mg，０．７４mmol）が得られた（収率；
７４％）。
【００３９】1Ｈ ＮＭＲ（δ；ＤＭＳＯ―ｄ6 ） １．０４（ｄ，６Ｈｚ，６Ｈ），２．１２（ｍ，１
Ｈ），３．９７（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝９Ｈｚ），８．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２ and９Ｈ
ｚ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
Ｈ），３．９７（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝９Ｈｚ），８．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２ and９Ｈ
ｚ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
【００４０】
【実施例３】４―アミノ―３―（４―イソブトキシ―３―ニトロフェ
ニル）―５―イソチアゾールカルボン酸エチル ４―ヒドロキシベンジルシアナイド（６ｇ，４５mmo
l）、臭化イソブチル（１７ｇ，１２０mmol）、炭酸カ
リウム（１３ｇ，９４mmol）のＤＭＦ（４０ml）懸濁液
を７０℃で１０時間加熱した。反応液を水洗し有機溶媒
で抽出・乾燥・濃縮して４―イソブトキシベンジルシア
ナイド（８．１ｇ，４３mmol）を得た。この化合物
（８．０ｇ，４２mmol）を亜硝酸イソアミル（５．４
ｇ，４７mmol）とナトリウムエトキサイド（５．４ｇ，
４７mmol）と混合し一昼夜攪拌し、生成物（３．８ｇ，
１６mmol）を有機溶媒で抽出・濃縮し、さらに塩化パラ
トルエンスルホニル（３．６ｇ，１９mmol）とトルエン
（２０ml）を加えて１時間加熱還流した。反応液を水洗
・抽出・乾燥・濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製しオキシムトシレート体（２．５
ｇ，６．７mmol）が得られた。この化合物（１．８６
ｇ，５．０mmol）を無水酢酸（１０ml）に溶解し硫酸
（０．０５ml）を加えた。−５℃に冷却しゆっくりと７
０％硝酸（５２０mg，５．８mmol）を加え２０分間攪拌
した。氷水で洗浄し有機溶媒で抽出し乾燥濃縮し３―ニ
トロ体（２．０ｇ，４．８mmol）が得られた。この化合
物とチオグリコール酸エチル（６６０mg，５．５mmol）
をエタノール（７ml）中に懸濁しトリエチルアミン
（１．１ｇ，１１mmol）をゆっくり加え室温で３０時間
攪拌した。反応液を水洗・抽出・乾燥・濃縮し目的とす
る題記化合物（１．５ｇ，４．１mmol）が得られた（総
収率：１３％）。
ニル）―５―イソチアゾールカルボン酸エチル ４―ヒドロキシベンジルシアナイド（６ｇ，４５mmo
l）、臭化イソブチル（１７ｇ，１２０mmol）、炭酸カ
リウム（１３ｇ，９４mmol）のＤＭＦ（４０ml）懸濁液
を７０℃で１０時間加熱した。反応液を水洗し有機溶媒
で抽出・乾燥・濃縮して４―イソブトキシベンジルシア
ナイド（８．１ｇ，４３mmol）を得た。この化合物
（８．０ｇ，４２mmol）を亜硝酸イソアミル（５．４
ｇ，４７mmol）とナトリウムエトキサイド（５．４ｇ，
４７mmol）と混合し一昼夜攪拌し、生成物（３．８ｇ，
１６mmol）を有機溶媒で抽出・濃縮し、さらに塩化パラ
トルエンスルホニル（３．６ｇ，１９mmol）とトルエン
（２０ml）を加えて１時間加熱還流した。反応液を水洗
・抽出・乾燥・濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製しオキシムトシレート体（２．５
ｇ，６．７mmol）が得られた。この化合物（１．８６
ｇ，５．０mmol）を無水酢酸（１０ml）に溶解し硫酸
（０．０５ml）を加えた。−５℃に冷却しゆっくりと７
０％硝酸（５２０mg，５．８mmol）を加え２０分間攪拌
した。氷水で洗浄し有機溶媒で抽出し乾燥濃縮し３―ニ
トロ体（２．０ｇ，４．８mmol）が得られた。この化合
物とチオグリコール酸エチル（６６０mg，５．５mmol）
をエタノール（７ml）中に懸濁しトリエチルアミン
（１．１ｇ，１１mmol）をゆっくり加え室温で３０時間
攪拌した。反応液を水洗・抽出・乾燥・濃縮し目的とす
る題記化合物（１．５ｇ，４．１mmol）が得られた（総
収率：１３％）。
【００４１】1Ｈ ＮＭＲ（δ；ＣＤＣｌ3 ） １．０６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．４２
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１８（ｍ，１Ｈ），
３．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．３９
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．３４（ｂｒ，２Ｈ），
７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９２（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝９ and２Ｈｚ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２Ｈｚ）．
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１８（ｍ，１Ｈ），
３．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．３９
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．３４（ｂｒ，２Ｈ），
７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９２（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝９ and２Ｈｚ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２Ｈｚ）．
【００４２】
【実施例４】４―アミノ―３―（４―イソブトキシ―３―ニトロフェ
ニル）―５―イソチアゾールカルボン酸 実施例３で得られた４―アミノ―３―（４―イソブトキ
シ―３―ニトロフェニル）―５―イソチアゾールカルボ
ン酸エチル（２００mg，０．５５mmol）をエタノール
（２ml）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ml）の混
合溶媒中で７０℃に加熱し１時間攪拌した。溶媒を半量
にまで留去し水酸化ナトリウム水溶液で中和し結晶を濾
取し水洗し乾燥し目的とする題記化合物（１３０mg，
０．３９mmol）が得られた（収率；７１％）。
ニル）―５―イソチアゾールカルボン酸 実施例３で得られた４―アミノ―３―（４―イソブトキ
シ―３―ニトロフェニル）―５―イソチアゾールカルボ
ン酸エチル（２００mg，０．５５mmol）をエタノール
（２ml）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ml）の混
合溶媒中で７０℃に加熱し１時間攪拌した。溶媒を半量
にまで留去し水酸化ナトリウム水溶液で中和し結晶を濾
取し水洗し乾燥し目的とする題記化合物（１３０mg，
０．３９mmol）が得られた（収率；７１％）。
【００４３】1Ｈ ＮＭＲ（δ；ＤＭＳＯ―ｄ6 ） １．０１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．０９
（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９９
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２ and９Ｈｚ），８．２０（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９９
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２ and９Ｈｚ），８．２０（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
【００４４】
【実施例５】４―ブロモ―３―（４―イソブトキシ―３―ニトロフェ
ニル）―５―イソチアゾールカルボン酸エチル 実施例３で得られた４―アミノ―３―（４―イソブトキ
シ―３―ニトロフェニル）―５―イソチアゾールカルボ
ン酸エチル（４００mg，１．１mmol）と亜硝酸イソアミ
ル（２００mg，１．５mmol）を２Ｎ―臭素クロロホルム
溶液（３ml）に加え３０分間加熱還流した。反応溶媒を
留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し題
記化合物（２００mg，０．４６mmol）が得られた（収
率；４２％）。
ニル）―５―イソチアゾールカルボン酸エチル 実施例３で得られた４―アミノ―３―（４―イソブトキ
シ―３―ニトロフェニル）―５―イソチアゾールカルボ
ン酸エチル（４００mg，１．１mmol）と亜硝酸イソアミ
ル（２００mg，１．５mmol）を２Ｎ―臭素クロロホルム
溶液（３ml）に加え３０分間加熱還流した。反応溶媒を
留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し題
記化合物（２００mg，０．４６mmol）が得られた（収
率；４２％）。
【００４５】1Ｈ ＮＭＲ（δ；ＣＤＣｌ3 ） １．０８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．４３
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１９（ｍ，１Ｈ），
３．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．４６
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
９Ｈｚ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２ and９Ｈ
ｚ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１９（ｍ，１Ｈ），
３．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．４６
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
９Ｈｚ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２ and９Ｈ
ｚ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
【００４６】
【実施例６】４―ブロモ―３―（４―イソブトキシ―３―ニトロフェ
ニル）―５―イソチアゾールカルボン酸 実施例５で得られた４―ブロモ―３―（４―イソブトキ
シ―３―ニトロフェニル）―５―イソチアゾールカルボ
ン酸エチル（１９０mg，０．４５mmol）をエタノール
（２ml）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ml）の混
合溶媒中で７０℃に加熱し１時間攪拌した。溶媒を半量
にまで留去し水酸化ナトリウム水溶液で中和し結晶を濾
取し水洗し乾燥し目的とする題記化合物（１１０mg，
０．２７mmol）が得られた（収率；６０％）。
ニル）―５―イソチアゾールカルボン酸 実施例５で得られた４―ブロモ―３―（４―イソブトキ
シ―３―ニトロフェニル）―５―イソチアゾールカルボ
ン酸エチル（１９０mg，０．４５mmol）をエタノール
（２ml）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ml）の混
合溶媒中で７０℃に加熱し１時間攪拌した。溶媒を半量
にまで留去し水酸化ナトリウム水溶液で中和し結晶を濾
取し水洗し乾燥し目的とする題記化合物（１１０mg，
０．２７mmol）が得られた（収率；６０％）。
【００４７】1Ｈ ＮＭＲ（δ；ＤＭＳＯ―ｄ6 ） １．０２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０９（ｍ，１
Ｈ），４．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．５
０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２ and９Ｈｚ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ）．
Ｈ），４．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．５
０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２ and９Ｈｚ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ）．
【００４８】
【実施例７】３―（４―イソブトキシ―３―ニトロフェニル）―５―
イソチアゾールカルボン酸エチル 実施例３で得られた４―アミノ―３―（４―イソブトキ
シ―３―ニトロフェニル）―５―イソチアゾールカルボ
ン酸エチル（３００mg，０．８２mmol）と亜硝酸イソア
ミル（２９０mg，２．５mmol）をＴＨＦ（４ml）に溶解
し９０分間加熱還流した。反応溶媒を留去しシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し題記化合物（１６０
mg，０．４６mmol）が得られた（収率；５６％）。
イソチアゾールカルボン酸エチル 実施例３で得られた４―アミノ―３―（４―イソブトキ
シ―３―ニトロフェニル）―５―イソチアゾールカルボ
ン酸エチル（３００mg，０．８２mmol）と亜硝酸イソア
ミル（２９０mg，２．５mmol）をＴＨＦ（４ml）に溶解
し９０分間加熱還流した。反応溶媒を留去しシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し題記化合物（１６０
mg，０．４６mmol）が得られた（収率；５６％）。
【００４９】1Ｈ ＮＭＲ（δ；ＣＤＣｌ3 ） １．０８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．４４
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１９（ｍ，１Ｈ），
３．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．４５
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
９Ｈｚ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２ and９Ｈｚ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２
Ｈｚ）．
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１９（ｍ，１Ｈ），
３．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．４５
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
９Ｈｚ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２ and９Ｈｚ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２
Ｈｚ）．
【００５０】
【実施例８】３―（４―イソブトキシ―３―ニトロフェニル）―５―
イソチアゾールカルボン酸 実施例７で得られた３―（４―イソブトキシ―３―ニト
ロフェニル）―５―イソチアゾールカルボン酸エチル
（１６０mg，０．４６mmol）をエタノール（２ml）と１
規定水酸化ナトリウム水溶液（２ml）の混合溶媒中で７
０℃に加熱し１時間攪拌した。溶媒を半量にまで留去し
水酸化ナトリウム水溶液で中和し結晶を濾取し水洗し乾
燥し目的とする題記化合物（１３０mg，０．４０mmol）
が得られた（収率；８７％）。
イソチアゾールカルボン酸 実施例７で得られた３―（４―イソブトキシ―３―ニト
ロフェニル）―５―イソチアゾールカルボン酸エチル
（１６０mg，０．４６mmol）をエタノール（２ml）と１
規定水酸化ナトリウム水溶液（２ml）の混合溶媒中で７
０℃に加熱し１時間攪拌した。溶媒を半量にまで留去し
水酸化ナトリウム水溶液で中和し結晶を濾取し水洗し乾
燥し目的とする題記化合物（１３０mg，０．４０mmol）
が得られた（収率；８７％）。
【００５１】1Ｈ ＮＭＲ（δ；ＤＭＳＯ―ｄ6 ） １．０１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．０８
（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３３
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２ and９Ｈｚ），８．４４（ｓ，１
Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３３
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２ and９Ｈｚ），８．４４（ｓ，１
Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
【００５２】
【実施例９】３―（４―モルホリノ―３―ニトロフェニル）―５―イ
ソキサゾールカルボン酸エチル ４―クロロ―３―ニトロベンズアルデヒド（１．８６
ｇ，１０mmol）と塩酸ヒドロキシルアミン（８００mg，
１１．５mmol）にエタノール（５ml）と氷を加え攪拌し
ながら５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ml）をゆっくり
加える。１時間攪拌した後塩酸水溶液で中和し有機溶媒
で抽出・乾燥・濃縮し４―クロロ―３―ニトロベンズア
ルデヒドオキシム（１．６８ｇ，８．４mmol）が得られ
た。このＤＭＦ（２０ml）混合物に少量のＮ―クロロコ
ハク酸イミド（１３０mg，０．９５mmol）を加えさらに
７．５Ｎ塩酸ＤＭＦ溶液（１ml）を加える。攪拌した
後、さらに残りのＮ―クロロコハク酸イミド（１．１７
ｇ，８．５mmol）をゆっくりと加える。２時間後に氷水
を加え有機溶媒で抽出・乾燥・濃縮しシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し対応するクロロオキシム
（１．６８ｇ，７．１４mmol）が得られた。この化合物
とプロピオール酸エチル（７６０mg，７．８mmol）のＴ
ＨＦ（１０ml）溶液にトリエチルアミン（７９０mg，
７．８mmol）を加え６時間攪拌した。反応液に水を加え
有機溶媒で抽出・乾燥・濃縮しシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し３―（４―クロロ―３―ニトロフ
ェニル）―５―イソキサゾールカルボン酸エチル（８３
０mg，２．８mmol）が得られた。この化合物をエタノー
ル（６ml）に溶解しさらにモルホリン（５００mg，５．
９mmol）を加えて室温で１昼夜攪拌した。反応液を水
洗、有機溶媒で抽出・乾燥・濃縮しシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し目的とする題記化合物（８３
０mg，２．４mmol）が得られた（総収率；２４％）。
ソキサゾールカルボン酸エチル ４―クロロ―３―ニトロベンズアルデヒド（１．８６
ｇ，１０mmol）と塩酸ヒドロキシルアミン（８００mg，
１１．５mmol）にエタノール（５ml）と氷を加え攪拌し
ながら５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ml）をゆっくり
加える。１時間攪拌した後塩酸水溶液で中和し有機溶媒
で抽出・乾燥・濃縮し４―クロロ―３―ニトロベンズア
ルデヒドオキシム（１．６８ｇ，８．４mmol）が得られ
た。このＤＭＦ（２０ml）混合物に少量のＮ―クロロコ
ハク酸イミド（１３０mg，０．９５mmol）を加えさらに
７．５Ｎ塩酸ＤＭＦ溶液（１ml）を加える。攪拌した
後、さらに残りのＮ―クロロコハク酸イミド（１．１７
ｇ，８．５mmol）をゆっくりと加える。２時間後に氷水
を加え有機溶媒で抽出・乾燥・濃縮しシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し対応するクロロオキシム
（１．６８ｇ，７．１４mmol）が得られた。この化合物
とプロピオール酸エチル（７６０mg，７．８mmol）のＴ
ＨＦ（１０ml）溶液にトリエチルアミン（７９０mg，
７．８mmol）を加え６時間攪拌した。反応液に水を加え
有機溶媒で抽出・乾燥・濃縮しシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し３―（４―クロロ―３―ニトロフ
ェニル）―５―イソキサゾールカルボン酸エチル（８３
０mg，２．８mmol）が得られた。この化合物をエタノー
ル（６ml）に溶解しさらにモルホリン（５００mg，５．
９mmol）を加えて室温で１昼夜攪拌した。反応液を水
洗、有機溶媒で抽出・乾燥・濃縮しシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し目的とする題記化合物（８３
０mg，２．４mmol）が得られた（総収率；２４％）。
【００５３】1Ｈ ＮＭＲ（δ；ＣＤＣｌ3 ） １．４５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．１６（ｔ，４
Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．７９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．
５Ｈｚ），４．４８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１
９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３２（ｓ，１Ｈ），
７．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２ and９Ｈｚ），８．２２
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．７９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．
５Ｈｚ），４．４８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１
９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３２（ｓ，１Ｈ），
７．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２ and９Ｈｚ），８．２２
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
【００５４】
【実施例１０】３―（４―モルホリノ―３―ニトロフェニル）―５―イ
ソキサゾールカルボン酸 実施例９で得られた３―（４―モルホリノ―３―ニトロ
フェニル）―５―イソキサゾールカルボン酸エチル（８
３０mg，２．４mmol）をエタノール（６ml）と１規定水
酸化ナトリウム水溶液（６ml）の混合溶媒中で７０℃に
加熱し１時間攪拌した。溶媒を半量にまで留去し水酸化
ナトリウム水溶液で中和し結晶を濾取し水洗し乾燥し目
的とする題記化合物（５９０mg，１．８５mmol）が得ら
れた（収率；７７％）。
ソキサゾールカルボン酸 実施例９で得られた３―（４―モルホリノ―３―ニトロ
フェニル）―５―イソキサゾールカルボン酸エチル（８
３０mg，２．４mmol）をエタノール（６ml）と１規定水
酸化ナトリウム水溶液（６ml）の混合溶媒中で７０℃に
加熱し１時間攪拌した。溶媒を半量にまで留去し水酸化
ナトリウム水溶液で中和し結晶を濾取し水洗し乾燥し目
的とする題記化合物（５９０mg，１．８５mmol）が得ら
れた（収率；７７％）。
【００５５】1Ｈ ＮＭＲ（δ；ＤＭＳＯ―ｄ6 ） ３．１３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．７４
（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝９Ｈｚ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２ and９Ｈｚ），８．３４（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２Ｈｚ）．
（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝９Ｈｚ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２ and９Ｈｚ），８．３４（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２Ｈｚ）．
【００５６】
（ｉｎ ｖｉｔｒｏ測定方法） （１）試験化合物の調製 試験化合物をジメチルスルホキサイドに溶解後、５０ｍ
Ｍリン酸緩衝液で希釈し、所定濃度の水溶液を調製し
た。
Ｍリン酸緩衝液で希釈し、所定濃度の水溶液を調製し
た。
【００５７】（２）測定方法 キサンチンオキシダーゼ（バターミルク由来、Sigma Ch
emical Company）３ｍＵを含有させたｐＨ７．４のリン
酸緩衝液３ml中に、キサンチン４５nmole および種々の
濃度に調製した試験化合物を添加して３７℃で反応さ
せ、日立分光光度計Ｕ―３２００を用いて、尿酸生成に
基づくＯＤ at ２９２ｎｍの変化を経時的に測定し反応
初速度を求めた。
emical Company）３ｍＵを含有させたｐＨ７．４のリン
酸緩衝液３ml中に、キサンチン４５nmole および種々の
濃度に調製した試験化合物を添加して３７℃で反応さ
せ、日立分光光度計Ｕ―３２００を用いて、尿酸生成に
基づくＯＤ at ２９２ｎｍの変化を経時的に測定し反応
初速度を求めた。
【００５８】阻害率は下記の式により求めた。
【００５９】
【数１】
【００６０】（１）で調製した試験化合物の各々につい
て阻害率（％）を求め、その値から、キサンチンオキシ
ダーゼ（ＸＯＤ）阻害のＩＣ50値を算出した。その結果
を表１にまとめた。
て阻害率（％）を求め、その値から、キサンチンオキシ
ダーゼ（ＸＯＤ）阻害のＩＣ50値を算出した。その結果
を表１にまとめた。
【００６１】
【表１】
【００６２】
【製剤例１】１錠が次の組成からなる錠剤を製造した。
【００６３】 実施例５の化合物 ５００ｍｇ 乳糖 ２３０ｍｇ ジャガイモデンプン ８０ｍｇ ポリビニルピロリドン １１ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ 合計 ３７６ｍｇ 上記実施例化合物、乳糖およびジャガイモデンプンを混
合し、これをポリビニルピロリドンの２０％エタノール
溶液で均等に湿潤させ、２０メッシュのふるいを通し、
４５度で乾燥させ、かつ再び１５メッシュを通した。こ
うして得られた顆粒をステアリン酸マグネシウムと混和
して錠剤に圧縮した。
合し、これをポリビニルピロリドンの２０％エタノール
溶液で均等に湿潤させ、２０メッシュのふるいを通し、
４５度で乾燥させ、かつ再び１５メッシュを通した。こ
うして得られた顆粒をステアリン酸マグネシウムと混和
して錠剤に圧縮した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 261/18 Ｃ０７Ｄ 261/18 275/03 275/02 (56)参考文献 特開 昭57−85379（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】 式［Ｉ］ 【化１】 ［式中、Ａは酸素原子または硫黄原子を表わし、Ｒ1は
ニトロ基；シアノ基を表わし、Ｒ2は無置換もしくは置
換されたＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基；Ｃ1〜Ｃ4のアルキル
アミノまたはジアルキルアミノ基；またはＮＲＲ′（こ
こでＲ，Ｒ′はそれらの結合する窒素原子と一緒になっ
て無置換もしくは置換された５〜７員の異項環を形成す
る飽和炭素原子団であり環中に酸素原子が含まれてもよ
い）を表わし、Ｒ3は水素原子；アミノ基；Ｃ1〜Ｃ2の
アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基；Ｃ1〜Ｃ2の
アルキル基；ハロゲン原子を表わし、Ｒ4はヒドロキシ
基；Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基；アミノ基；Ｃ1〜Ｃ2のア
ルキルアミノ基を表わす。］で示される３−フェニルイ
ソアゾール誘導体またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項２】 Ｒ2が無置換もしくは置換されたＣ1〜Ｃ
6のアルコキシ基；ＮＲＲ′（ここでＲ，Ｒ′はそれら
の結合する窒素原子と一緒になって無置換もしくは置換
された５〜７員の異項環を形成する飽和炭素原子団であ
り環中に酸素原子が含まれてもよい）を表わし、Ｒ3は
水素原子；アミノ基；ハロゲン原子を表わし、Ｒ4はヒ
ドロキシ基；Ｃ1〜Ｃ6のアルキルオキシ基で示される請
求項１記載の３−フェニルイソアゾール誘導体またはそ
の医薬上許容される塩。 - 【請求項３】 Ａが硫黄原子を表わす請求項１または請
求項２記載の３−フェニルイソアゾール誘導体またはそ
の医薬上許容される塩。 - 【請求項４】 痛風または高尿酸血症の処置に有効な量
の請求項１記載の３−フェニルイソアゾール誘導体また
はその医薬上許容される塩を含む医薬製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP05006622A JP3113110B2 (ja) | 1993-01-19 | 1993-01-19 | イソキサゾールおよびイソチアゾール誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP05006622A JP3113110B2 (ja) | 1993-01-19 | 1993-01-19 | イソキサゾールおよびイソチアゾール誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06211815A JPH06211815A (ja) | 1994-08-02 |
| JP3113110B2 true JP3113110B2 (ja) | 2000-11-27 |
Family
ID=11643464
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP05006622A Expired - Fee Related JP3113110B2 (ja) | 1993-01-19 | 1993-01-19 | イソキサゾールおよびイソチアゾール誘導体 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3113110B2 (ja) |
Families Citing this family (8)
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|---|---|---|---|---|
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| ATE440820T1 (de) * | 2004-08-27 | 2009-09-15 | Astellas Pharma Inc | 2-phenylpyridinderivat |
| EP1783124A4 (en) | 2004-08-27 | 2009-07-08 | Astellas Pharma Inc | 2-PHENYLTHIOPHENDERIVAT |
| KR20080051157A (ko) | 2005-10-07 | 2008-06-10 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 트리아릴카르복시산 유도체 |
| KR20080097456A (ko) | 2006-02-24 | 2008-11-05 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 소화관 궤양의 치료제 또는 예방제 |
| BRPI1008308B8 (pt) | 2009-02-27 | 2021-05-25 | Teijin Pharma Ltd | processo para produzir um composto |
| BR112013003992B1 (pt) | 2010-08-27 | 2021-07-20 | Teijin Pharma Limited | Método de produção |
| CN103848798B (zh) | 2012-11-30 | 2016-01-06 | 镇江新元素医药科技有限公司 | 2-芳基硒唑化合物及其药物组合物 |
-
1993
- 1993-01-19 JP JP05006622A patent/JP3113110B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06211815A (ja) | 1994-08-02 |
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