JP3169735B2 - （アルコキシシアノフェニル）チアゾール誘導体の製造方法 - Google Patents
（アルコキシシアノフェニル）チアゾール誘導体の製造方法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は（アルコキシシアノフェ
ニル）チアゾール誘導体の製造方法に関する。更に詳細
には、本発明は例えば痛風、高尿酸血症治療剤等のキサ
ンチンオキシダーゼ阻害剤として有用な（アルコキシシ
アノフェニル）チアゾール誘導体又はその医薬上許容さ
れる塩の製造方法に関する。
ニル）チアゾール誘導体の製造方法に関する。更に詳細
には、本発明は例えば痛風、高尿酸血症治療剤等のキサ
ンチンオキシダーゼ阻害剤として有用な（アルコキシシ
アノフェニル）チアゾール誘導体又はその医薬上許容さ
れる塩の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】痛風は
高尿酸血症を基礎疾患とし、発作の寛解後は高尿酸血症
の改善療法が行なわれる。高尿酸血症の治療薬は大別し
て尿酸排泄促進剤と尿酸合成阻害剤（キサンチンオキシ
ダーゼ阻害剤）に分けられ、疾患の態様や程度に応じて
適宜選択される。
高尿酸血症を基礎疾患とし、発作の寛解後は高尿酸血症
の改善療法が行なわれる。高尿酸血症の治療薬は大別し
て尿酸排泄促進剤と尿酸合成阻害剤（キサンチンオキシ
ダーゼ阻害剤）に分けられ、疾患の態様や程度に応じて
適宜選択される。
【０００３】キサンチンオキシダーゼ（ＸＯＤ）阻害剤
として２―フェニルチアゾール誘導体が知られており
（ＷＯ９２／０９２７９号明細書）、２―（４―アルコ
キシ―３―シアノフェニル）―５―チアゾールカルボン
酸誘導体に関してはその合成法も記されているが、２―
（４―アルコキシ―３―ニトロフェニル）―５―チアゾ
ールカルボン酸エステルのニトロ基をアミノ基に還元し
ジアゾニウム塩に誘導した後シアノ基を求核的に導入し
ており、全体の工程も長く精製も繁雑であり最良のプロ
セスであるとは言い難い。
として２―フェニルチアゾール誘導体が知られており
（ＷＯ９２／０９２７９号明細書）、２―（４―アルコ
キシ―３―シアノフェニル）―５―チアゾールカルボン
酸誘導体に関してはその合成法も記されているが、２―
（４―アルコキシ―３―ニトロフェニル）―５―チアゾ
ールカルボン酸エステルのニトロ基をアミノ基に還元し
ジアゾニウム塩に誘導した後シアノ基を求核的に導入し
ており、全体の工程も長く精製も繁雑であり最良のプロ
セスであるとは言い難い。
【０００４】一方、Journal of Chemical Society. Che
mical Communication,１９７１年号１１２０頁及び西ド
イツ公開特許２２２４６８１号明細書には、４―ニトロ
ベンゾニトリルにシアン化カリウムを作用させて４―ヒ
ドロキシ―１，３―ベンゾジニトリルを、また４―ニト
ロ安息香酸より４―ヒドロキシ―３―シアノ安息香酸エ
チルを合成できることが示唆されている。
mical Communication,１９７１年号１１２０頁及び西ド
イツ公開特許２２２４６８１号明細書には、４―ニトロ
ベンゾニトリルにシアン化カリウムを作用させて４―ヒ
ドロキシ―１，３―ベンゾジニトリルを、また４―ニト
ロ安息香酸より４―ヒドロキシ―３―シアノ安息香酸エ
チルを合成できることが示唆されている。
【０００５】また、米国特許４１５１２９７号明細書に
は、４―ニトロ安息香酸を出発物質とする４―ヒドロキ
シ―３―シアノ安息香酸エチルの合成方法が示されてい
る。
は、４―ニトロ安息香酸を出発物質とする４―ヒドロキ
シ―３―シアノ安息香酸エチルの合成方法が示されてい
る。
【０００６】しかし、これらの先行文献ではいずれも１
位はアリールカルボニル基；アルコキシカルボニル基；
シアノ基などの電子吸引性の置換基でありチアゾールな
どの複素環が直接結合した例は全く見られない。
位はアリールカルボニル基；アルコキシカルボニル基；
シアノ基などの電子吸引性の置換基でありチアゾールな
どの複素環が直接結合した例は全く見られない。
【０００７】ましてや、３位にシアノ基を導入しつつ４
位にアルコキシ基などのヒドロキシル基以外の置換基を
導入するような反応は知られていない。
位にアルコキシ基などのヒドロキシル基以外の置換基を
導入するような反応は知られていない。
【０００８】このような従来技術を元に鋭意検討の結
果、本発明者らは４―ニトロベンズアミドや４―ニトロ
ベンゾニトリルを出発原料として得られる４―メチル―
２―（４―ニトロフェニル）―５―チアゾールカルボン
酸誘導体より一工程で２―（４―アルコキシ―３―シア
ノフェニル）―４―メチル―５―チアゾールカルボン酸
誘導体又はその医薬上許容される塩が合成されることを
知見して本発明に到達したものである。
果、本発明者らは４―ニトロベンズアミドや４―ニトロ
ベンゾニトリルを出発原料として得られる４―メチル―
２―（４―ニトロフェニル）―５―チアゾールカルボン
酸誘導体より一工程で２―（４―アルコキシ―３―シア
ノフェニル）―４―メチル―５―チアゾールカルボン酸
誘導体又はその医薬上許容される塩が合成されることを
知見して本発明に到達したものである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、下記
式（Ｉ）
式（Ｉ）
【００１０】
【化３】
【００１１】（式中、Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ6 のアルコキシ
基；アミノ基；又はモノ若しくはジ置換のＣ1 〜Ｃ6 の
アルキルアミノ基を表わし、Ｒ3 は水素原子；置換もし
くは無置換のＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基；又は置換若しく
は無置換のフェニル基を表わす。）で表わされる２―
（４―ニトロフェニル）チアゾール誘導体と、式（II） ＭＣＮ …（II） （式中、Ｍはアルカリ金属を表わす。）で表わされるシ
アン化合物と、式（III ） Ｒ1 Ｘ …（III ） （式中、Ｒ1 は置換又は無置換のＣ1 〜Ｃ10のアルキル
基を表わし、Ｘはハロゲン原子又は脱離基を表わす。）
で表わされるアルキル化剤とを反応させることからなる
式（IV）
基；アミノ基；又はモノ若しくはジ置換のＣ1 〜Ｃ6 の
アルキルアミノ基を表わし、Ｒ3 は水素原子；置換もし
くは無置換のＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基；又は置換若しく
は無置換のフェニル基を表わす。）で表わされる２―
（４―ニトロフェニル）チアゾール誘導体と、式（II） ＭＣＮ …（II） （式中、Ｍはアルカリ金属を表わす。）で表わされるシ
アン化合物と、式（III ） Ｒ1 Ｘ …（III ） （式中、Ｒ1 は置換又は無置換のＣ1 〜Ｃ10のアルキル
基を表わし、Ｘはハロゲン原子又は脱離基を表わす。）
で表わされるアルキル化剤とを反応させることからなる
式（IV）
【００１２】
【化４】
【００１３】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 の定義は式
（Ｉ）及び（III ）における定義に同じである。）で表
わされる（アルコキシシアノフェニル）チアゾール誘導
体又はその医薬上許容される塩の製造方法である。
（Ｉ）及び（III ）における定義に同じである。）で表
わされる（アルコキシシアノフェニル）チアゾール誘導
体又はその医薬上許容される塩の製造方法である。
【００１４】上記式（Ｉ）において、Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ6
のアルコキシ基；アミノ基；またはモノ若しくはジ置換
のＣ1 〜Ｃ6 のアルキルアミノ基を表わし、Ｒ3 は水素
原子；置換若しくは無置換のＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基；
又は置換若しくは無置換のフェニル基を表わす。
のアルコキシ基；アミノ基；またはモノ若しくはジ置換
のＣ1 〜Ｃ6 のアルキルアミノ基を表わし、Ｒ3 は水素
原子；置換若しくは無置換のＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基；
又は置換若しくは無置換のフェニル基を表わす。
【００１５】本発明のＲ2 におけるＣ1 〜Ｃ6 のアルコ
キシ基は、例えばメチル、エチル、（ｎ―，ｉ―）プロ
ピル、（ｎ―，ｉ―，ｔ―）ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル基等のＣ1 〜Ｃ6 の直鎖状又は分枝状のアルキル基を
有するものをいい、例えばメトキシ基；エトキシ基、ｎ
―プロピルオキシ基；イソプロピルオキシ基；ｎ―ブチ
ルオキシ基；イソブチルオキシ基、ｔ―ブチルオキシ基
等のブチルオキシ基；ペンチルオキシ基；ヘキシルオキ
シ基等をあげることができる。なかでもメトキシ基；エ
トキシ基；プロピルオキシ基；ブチルオキシ基のＣ1 〜
Ｃ4 のアルコキシ基が好適な例としてあげられる。
キシ基は、例えばメチル、エチル、（ｎ―，ｉ―）プロ
ピル、（ｎ―，ｉ―，ｔ―）ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル基等のＣ1 〜Ｃ6 の直鎖状又は分枝状のアルキル基を
有するものをいい、例えばメトキシ基；エトキシ基、ｎ
―プロピルオキシ基；イソプロピルオキシ基；ｎ―ブチ
ルオキシ基；イソブチルオキシ基、ｔ―ブチルオキシ基
等のブチルオキシ基；ペンチルオキシ基；ヘキシルオキ
シ基等をあげることができる。なかでもメトキシ基；エ
トキシ基；プロピルオキシ基；ブチルオキシ基のＣ1 〜
Ｃ4 のアルコキシ基が好適な例としてあげられる。
【００１６】Ｒ2 におけるＣ1 〜Ｃ6 のモノ置換のアル
キルアミノ基は、Ｃ1 〜Ｃ6 の直鎖状又は分枝状のアル
キル基を有するものをいい、例えばメチルアミノ基；エ
チルアミノ基；（ｎ―，ｉ―）プロピルアミノ基；（ｎ
―，ｉ―，ｔ―）ブチルアミノ基；ペンチルアミノ基；
ヘキシルアミノ基等をあげることができる。なかでもメ
チルアミノ基；エチルアミノ基；プロピルアミノ基；ブ
チルアミノ基などＣ1〜Ｃ4 のモノアルキルアミノ基が
好適な例としてあげられる。
キルアミノ基は、Ｃ1 〜Ｃ6 の直鎖状又は分枝状のアル
キル基を有するものをいい、例えばメチルアミノ基；エ
チルアミノ基；（ｎ―，ｉ―）プロピルアミノ基；（ｎ
―，ｉ―，ｔ―）ブチルアミノ基；ペンチルアミノ基；
ヘキシルアミノ基等をあげることができる。なかでもメ
チルアミノ基；エチルアミノ基；プロピルアミノ基；ブ
チルアミノ基などＣ1〜Ｃ4 のモノアルキルアミノ基が
好適な例としてあげられる。
【００１７】また、Ｒ2 におけるジ置換のアルキルアミ
ノ基とは、前記のモノアルキルアミノ基と同様のＣ1 〜
Ｃ6 の直鎖状又は分枝状のアルキル基を有するものをい
い、この場合２つのアルキル基が環状に結合しジアルキ
ルアミノ基の窒素原子と一緒になって５―６員の環を形
成する飽和炭素原子団であってもよく、さらに環中に酸
素原子や窒素原子が１つ含まれてもよい。
ノ基とは、前記のモノアルキルアミノ基と同様のＣ1 〜
Ｃ6 の直鎖状又は分枝状のアルキル基を有するものをい
い、この場合２つのアルキル基が環状に結合しジアルキ
ルアミノ基の窒素原子と一緒になって５―６員の環を形
成する飽和炭素原子団であってもよく、さらに環中に酸
素原子や窒素原子が１つ含まれてもよい。
【００１８】したがって、Ｒ2 におけるジ置換のアルキ
ルアミノ基としては、例えばジメチルアミノ基；ジエチ
ルアミノ基、さらにピロリジノ基；ピペリジノ基；モル
ホリノ基；４―メチルピペラジノ基などが好適な例とし
てあげられる。
ルアミノ基としては、例えばジメチルアミノ基；ジエチ
ルアミノ基、さらにピロリジノ基；ピペリジノ基；モル
ホリノ基；４―メチルピペラジノ基などが好適な例とし
てあげられる。
【００１９】さらにＲ3 におけるＣ1 〜Ｃ6 のアルキル
基とは、前記Ｒ2 と同様にＣ1 〜Ｃ 6 の直鎖状又は分枝
状のアルキル基をあげられ、なかでも例えば、メチル
基；エチル基；ｎ―プロピル基；ｉ―プロピル基；ｎ―
ブチル基；ｉ―ブチル基；ｔ―ブチル基が好適な例とし
てあげられる。
基とは、前記Ｒ2 と同様にＣ1 〜Ｃ 6 の直鎖状又は分枝
状のアルキル基をあげられ、なかでも例えば、メチル
基；エチル基；ｎ―プロピル基；ｉ―プロピル基；ｎ―
ブチル基；ｉ―ブチル基；ｔ―ブチル基が好適な例とし
てあげられる。
【００２０】上記式（II）において、Ｍはアルカリ金属
を表わすが、かかるアルカリ金属としては、例えばリチ
ウム；ナトリウム；カリウム等をあげることができる。
これらのなかでもナトリウム；カリウムが好ましい。
を表わすが、かかるアルカリ金属としては、例えばリチ
ウム；ナトリウム；カリウム等をあげることができる。
これらのなかでもナトリウム；カリウムが好ましい。
【００２１】上記式（III ）において、Ｒ1 は置換又は
無置換のＣ1 〜Ｃ10のアルキル基を表わすが、本発明の
Ｒ1 におけるＣ1 〜Ｃ10のアルキル基とは、Ｃ1 〜Ｃ10
の直鎖状又は分枝状の飽和炭化水素基をいい、例えば前
記Ｒ2 において例示したＣ1〜Ｃ6 のアルキル基；ヘプ
チル基；オクチル基等をあげることができる。なかでも
メチル基；エチル基；（ｉ―，ｎ―）プロピル基；（ｉ
―，ｎ―，ｔ―）ブチル基；ペンチル基；ヘキシル基な
どが好適な例としてあげられる。
無置換のＣ1 〜Ｃ10のアルキル基を表わすが、本発明の
Ｒ1 におけるＣ1 〜Ｃ10のアルキル基とは、Ｃ1 〜Ｃ10
の直鎖状又は分枝状の飽和炭化水素基をいい、例えば前
記Ｒ2 において例示したＣ1〜Ｃ6 のアルキル基；ヘプ
チル基；オクチル基等をあげることができる。なかでも
メチル基；エチル基；（ｉ―，ｎ―）プロピル基；（ｉ
―，ｎ―，ｔ―）ブチル基；ペンチル基；ヘキシル基な
どが好適な例としてあげられる。
【００２２】上記式（III ）において、Ｘはハロゲン原
子を表わし、例えばフッ素原子、塩素原子、ヨウ素原
子、臭素原子等があげられ、なかでも塩素原子、臭素原
子をあげることができる。
子を表わし、例えばフッ素原子、塩素原子、ヨウ素原
子、臭素原子等があげられ、なかでも塩素原子、臭素原
子をあげることができる。
【００２３】また本発明におけるＸは脱離基を表わす
が、脱離基としてはＯＳＯ2 Ｒ′若しくはＯＰ（Ｏ）
（ＯＲ′）2 （Ｒ′はＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基；Ｃ1 〜
Ｃ6 のハロアルキル基；Ｃ1 〜Ｃ10のアリール基を表わ
す）などがあげられる。かかるＣ 1 〜Ｃ6 のアルキル
基、ハロアルキル基を構成するハロゲン原子及びアルキ
ル基としては前記と同様のものがあげられ、またＣ1 〜
Ｃ10のアリール基としては５若しくは６員の単環若しく
は縮合環からなる芳香族炭化水素残基又は芳香族複素環
基、例えばフェニル基；２―，３―，又は４―トリル
基、（１―，２―）ナフチル基；２―ピロリル基；２―
フリル基；２―チエニル基；２―ピリジル基等があげら
れる。ここでのＲ′としてはメチル基；トリフルオロメ
チル基；フェニル基；４―トリル基が好適な例としてあ
げられる。
が、脱離基としてはＯＳＯ2 Ｒ′若しくはＯＰ（Ｏ）
（ＯＲ′）2 （Ｒ′はＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基；Ｃ1 〜
Ｃ6 のハロアルキル基；Ｃ1 〜Ｃ10のアリール基を表わ
す）などがあげられる。かかるＣ 1 〜Ｃ6 のアルキル
基、ハロアルキル基を構成するハロゲン原子及びアルキ
ル基としては前記と同様のものがあげられ、またＣ1 〜
Ｃ10のアリール基としては５若しくは６員の単環若しく
は縮合環からなる芳香族炭化水素残基又は芳香族複素環
基、例えばフェニル基；２―，３―，又は４―トリル
基、（１―，２―）ナフチル基；２―ピロリル基；２―
フリル基；２―チエニル基；２―ピリジル基等があげら
れる。ここでのＲ′としてはメチル基；トリフルオロメ
チル基；フェニル基；４―トリル基が好適な例としてあ
げられる。
【００２４】本発明の上記式（Ｉ）のＲ3 がＣ1 〜Ｃ6
のアルキル基またはフェニル基である場合、あるいは上
記式（III ）のＲ1 がＣ1 〜Ｃ10のアルキル基である場
合には、これらにはさらに置換基があってもよいが、か
かる置換基としてはＣ1 〜Ｃ 2 のアルキル基；Ｃ1 〜Ｃ
6 のアルコキシ基；Ｃ1 〜Ｃ6 のアルコキシアルコキシ
基；ハロゲン原子；Ｃ1 〜Ｃ2 のハロアルキル基；アミ
ノ基；Ｃ1 〜Ｃ5 のジアルキルアミノ基（２つのアルキ
ル基が環状に結合し窒素原子と一緒になって５―６員の
環を形成する飽和炭素原子団であってもよくさらに環中
に酸素原子や窒素原子が１つ含まれてもよい）などがあ
げられる。ここで、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルコキシ基；Ｃ1 〜
Ｃ6 のアルコキシアルコキシ基；Ｃ1 〜Ｃ2 のハロアル
キル基；Ｃ1 〜Ｃ5 のジアルキルアミノ基を構成するＣ
1 〜Ｃ6 のアルキル基；Ｃ1 〜Ｃ 2 のアルキル基；Ｃ1
〜Ｃ5 のアルキル基の定義及びハロゲン原子の定義は前
述と同様である。
のアルキル基またはフェニル基である場合、あるいは上
記式（III ）のＲ1 がＣ1 〜Ｃ10のアルキル基である場
合には、これらにはさらに置換基があってもよいが、か
かる置換基としてはＣ1 〜Ｃ 2 のアルキル基；Ｃ1 〜Ｃ
6 のアルコキシ基；Ｃ1 〜Ｃ6 のアルコキシアルコキシ
基；ハロゲン原子；Ｃ1 〜Ｃ2 のハロアルキル基；アミ
ノ基；Ｃ1 〜Ｃ5 のジアルキルアミノ基（２つのアルキ
ル基が環状に結合し窒素原子と一緒になって５―６員の
環を形成する飽和炭素原子団であってもよくさらに環中
に酸素原子や窒素原子が１つ含まれてもよい）などがあ
げられる。ここで、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルコキシ基；Ｃ1 〜
Ｃ6 のアルコキシアルコキシ基；Ｃ1 〜Ｃ2 のハロアル
キル基；Ｃ1 〜Ｃ5 のジアルキルアミノ基を構成するＣ
1 〜Ｃ6 のアルキル基；Ｃ1 〜Ｃ 2 のアルキル基；Ｃ1
〜Ｃ5 のアルキル基の定義及びハロゲン原子の定義は前
述と同様である。
【００２５】したがって本発明のＲ1 における無置換若
しくは置換されたＣ1 〜Ｃ10のアルキル基としてはメチ
ル基；エチル基；プロピル基；ブチル基；ペンチル基；
ヘキシル基；イソプロピル基；イソブチル基；１―エチ
ルプロピル基；２，２―ジメチルプロピルオキシ基；２
―エチルブチル基；エトキシエチル基；メトキシエトキ
シエチル基；１，１―ジフルオロエチル基；トリフルオ
ロメチル基；ペンタフルオロエチル基；トリクロロメチ
ル基；ピペリジノエチル基；モルホリノエチル基などが
あげられる。
しくは置換されたＣ1 〜Ｃ10のアルキル基としてはメチ
ル基；エチル基；プロピル基；ブチル基；ペンチル基；
ヘキシル基；イソプロピル基；イソブチル基；１―エチ
ルプロピル基；２，２―ジメチルプロピルオキシ基；２
―エチルブチル基；エトキシエチル基；メトキシエトキ
シエチル基；１，１―ジフルオロエチル基；トリフルオ
ロメチル基；ペンタフルオロエチル基；トリクロロメチ
ル基；ピペリジノエチル基；モルホリノエチル基などが
あげられる。
【００２６】次に本発明を以下の合成スキームに従って
代表例によって具体的に説明する。
代表例によって具体的に説明する。
【００２７】
【化５】
【００２８】本発明で用いられる前記式（Ｉ）で表わさ
れる２―（４―ニトロフェニル）チアゾール誘導体
（１）は、４―ニトロベンズチオアミドに２―ハロアシ
ル酢酸エステル又は２―ハロアシル酢酸アミド（３）
（ここでＲ2 ，Ｒ3 は前記式（Ｉ）の定義に同じであ
り、Ｙはハロゲン原子又は脱離基を表わす。）１．０等
量ないし５．０等量を加え反応させることによって得る
ことができる（工程［Ｃ］）。
れる２―（４―ニトロフェニル）チアゾール誘導体
（１）は、４―ニトロベンズチオアミドに２―ハロアシ
ル酢酸エステル又は２―ハロアシル酢酸アミド（３）
（ここでＲ2 ，Ｒ3 は前記式（Ｉ）の定義に同じであ
り、Ｙはハロゲン原子又は脱離基を表わす。）１．０等
量ないし５．０等量を加え反応させることによって得る
ことができる（工程［Ｃ］）。
【００２９】反応溶媒としては水、メタノール；エタノ
ールなどのアルコール類、クロロホルム；ジクロロメタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン；トルエンな
ど炭化水素類、エーテル；ＴＨＦなどエーテル類、ＤＭ
Ｆ；ＤＭＳＯなどの非プロトン性有機溶媒などが用いら
れる。反応温度は−２０℃ないし２００℃、望ましくは
室温ないし１５０℃である。反応時間は通常４８時間以
内である。なお、この化合物は文献記載の化合物であ
る。
ールなどのアルコール類、クロロホルム；ジクロロメタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン；トルエンな
ど炭化水素類、エーテル；ＴＨＦなどエーテル類、ＤＭ
Ｆ；ＤＭＳＯなどの非プロトン性有機溶媒などが用いら
れる。反応温度は−２０℃ないし２００℃、望ましくは
室温ないし１５０℃である。反応時間は通常４８時間以
内である。なお、この化合物は文献記載の化合物であ
る。
【００３０】なお、工程［Ｃ］に用いられる４―ニトロ
ベンズチオアミドは、４―ニトロベンゾニトリル又はニ
トロベンズアミドを原料として従来公知の方法で得るこ
とができる（工程［Ａ］又は［Ｂ］）。
ベンズチオアミドは、４―ニトロベンゾニトリル又はニ
トロベンズアミドを原料として従来公知の方法で得るこ
とができる（工程［Ａ］又は［Ｂ］）。
【００３１】本発明においては、かかる２―（４―ニト
ロフェニル）チアゾール誘導体（１）と、ＭＣＮで表わ
されるシアン化合物と、Ｒ1 Ｘで表わされるアルキル化
剤とを反応させて目的物である（アルコキシシアノフェ
ニル）チアゾール誘導体（２）を得る（工程［Ｄ］）。
ロフェニル）チアゾール誘導体（１）と、ＭＣＮで表わ
されるシアン化合物と、Ｒ1 Ｘで表わされるアルキル化
剤とを反応させて目的物である（アルコキシシアノフェ
ニル）チアゾール誘導体（２）を得る（工程［Ｄ］）。
【００３２】この工程［Ｄ］は具体的には、得られた
（１）をＭＣＮで表わされるシアン化合物、例えばシア
ン化ナトリウム；シアン化カリウムと反応させ、さらに
反応系中にＲ1 Ｘを加え反応させることでニトロ基がア
ルコキシ基に変換され、さらに隣接部位にシアノ基が導
入されることによって化合物（２）が得られる。
（１）をＭＣＮで表わされるシアン化合物、例えばシア
ン化ナトリウム；シアン化カリウムと反応させ、さらに
反応系中にＲ1 Ｘを加え反応させることでニトロ基がア
ルコキシ基に変換され、さらに隣接部位にシアノ基が導
入されることによって化合物（２）が得られる。
【００３３】反応温度は室温ないし２５０℃、望ましく
は５０℃ないし２００℃で、反応時間は通常４８時間以
内である。反応溶媒は水、メタノール；エタノールなど
のアルコール類、クロロホルム；ジクロロメタンなどの
ハロゲン化炭化水素類、ベンゼン；トルエンなど炭化水
素類、エーテル；ＴＨＦなどエーテル類、非プロトン性
有機溶媒などが用いられるが、特にＤＭＦ；ＤＭＳＯ；
ＨＭＰＡ；Ｎ―メチルピロリドンなど非プロトン性有機
溶媒が望ましい。
は５０℃ないし２００℃で、反応時間は通常４８時間以
内である。反応溶媒は水、メタノール；エタノールなど
のアルコール類、クロロホルム；ジクロロメタンなどの
ハロゲン化炭化水素類、ベンゼン；トルエンなど炭化水
素類、エーテル；ＴＨＦなどエーテル類、非プロトン性
有機溶媒などが用いられるが、特にＤＭＦ；ＤＭＳＯ；
ＨＭＰＡ；Ｎ―メチルピロリドンなど非プロトン性有機
溶媒が望ましい。
【００３４】この反応では必要に応じて塩基を共存させ
てもよく、かかる塩基としてはピリジン；ジメチルアミ
ノピリジン；トリエチルアミン；トリブチルアミン；イ
ミダゾール；ジメチルアニリン；ヘキサメチレンテトラ
ミン；ピペリジン；ピロリジン；モルホリン；ＬＤＡ；
ＤＡＢＣＯなどの有機塩基、又は水酸化ナトリウム；水
酸化カリウム；炭酸ナトリウム；炭酸カリウム；水素化
ナトリウム；水素化カリウム；炭酸水素ナトリウム；炭
酸水素カリウム；炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基が
あげられる。
てもよく、かかる塩基としてはピリジン；ジメチルアミ
ノピリジン；トリエチルアミン；トリブチルアミン；イ
ミダゾール；ジメチルアニリン；ヘキサメチレンテトラ
ミン；ピペリジン；ピロリジン；モルホリン；ＬＤＡ；
ＤＡＢＣＯなどの有機塩基、又は水酸化ナトリウム；水
酸化カリウム；炭酸ナトリウム；炭酸カリウム；水素化
ナトリウム；水素化カリウム；炭酸水素ナトリウム；炭
酸水素カリウム；炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基が
あげられる。
【００３５】また、（１）をＭＣＮで表わされるシアン
化合物と上記の反応温度、反応溶媒条件下で反応させ、
得られた２―（４―ヒドロキシ―３―シアノフェニル）
チアゾール誘導体を単離した後、Ｒ1 Ｘ（ここでＲ1 及
びＸは前記の定義に同じである）と反応させることでも
化合物（２）が得られる。
化合物と上記の反応温度、反応溶媒条件下で反応させ、
得られた２―（４―ヒドロキシ―３―シアノフェニル）
チアゾール誘導体を単離した後、Ｒ1 Ｘ（ここでＲ1 及
びＸは前記の定義に同じである）と反応させることでも
化合物（２）が得られる。
【００３６】この反応における反応溶媒はクロロホル
ム；ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベン
ゼン；トルエンなど炭化水素類、エーテル；ＴＨＦなど
エーテル類、ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＨＭＰＡ；Ｎ―メチル
ピロリドンなど非プロトン性有機溶媒などが用いられ
る。
ム；ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベン
ゼン；トルエンなど炭化水素類、エーテル；ＴＨＦなど
エーテル類、ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＨＭＰＡ；Ｎ―メチル
ピロリドンなど非プロトン性有機溶媒などが用いられ
る。
【００３７】反応温度は−２０℃ないし２５０℃、望ま
しくは室温ないし１５０℃である。反応時間は通常５日
以内である。
しくは室温ないし１５０℃である。反応時間は通常５日
以内である。
【００３８】この反応でも、前記において例示したと同
様に、必要に応じて塩基を共存させることができる。
様に、必要に応じて塩基を共存させることができる。
【００３９】このようにして得られた（アルコキシシア
ノフェニル）チアゾール誘導体（２）は、必要に応じて
酸性若しくはアルカリ性条件下加水分解することでＲ2
がヒドロキシ基で示されるカルボン酸に変換され得る。
さらにこのカルボン酸は、通常のＤＣＣのような縮合剤
若しくはＲ2 がハロゲン原子で示されるような化合物を
経由して常法により本発明の前記式（IV）におけるＲ2
がアミノ基；モノ若しくはジ置換のＣ1 〜Ｃ6 のアルキ
ルアミノ基である化合物に変換することができる。
ノフェニル）チアゾール誘導体（２）は、必要に応じて
酸性若しくはアルカリ性条件下加水分解することでＲ2
がヒドロキシ基で示されるカルボン酸に変換され得る。
さらにこのカルボン酸は、通常のＤＣＣのような縮合剤
若しくはＲ2 がハロゲン原子で示されるような化合物を
経由して常法により本発明の前記式（IV）におけるＲ2
がアミノ基；モノ若しくはジ置換のＣ1 〜Ｃ6 のアルキ
ルアミノ基である化合物に変換することができる。
【００４０】かくして得られた（アルコキシシアノフェ
ニル）チアゾール誘導体は、必要に応じて製薬上許容さ
れる非毒性カチオンとの塩に変換される。この種のカチ
オンとしては、Ｎａ、Ｋのようなアルカリ金属カチオ
ン、Ｍｇ、Ｃａのようなアルカリ土類金属カチオンのほ
かに通常使用されるＡｌ、Ｚｎのような金属カチオン、
あるいは、アンモニア、トリエチルアミン、ピリジン等
の有機塩基があげられる。また、上記式（２）で示され
る化合物が、その分子中にアミノ基を有する場合、該当
する酸付加塩にも変換されうる。かかる酸としては塩
酸、硫酸、硝酸などの鉱酸、あるいは、酢酸、安息香
酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、トルエ
ンスルホン酸などの製薬上許容される有機酸があげられ
る。
ニル）チアゾール誘導体は、必要に応じて製薬上許容さ
れる非毒性カチオンとの塩に変換される。この種のカチ
オンとしては、Ｎａ、Ｋのようなアルカリ金属カチオ
ン、Ｍｇ、Ｃａのようなアルカリ土類金属カチオンのほ
かに通常使用されるＡｌ、Ｚｎのような金属カチオン、
あるいは、アンモニア、トリエチルアミン、ピリジン等
の有機塩基があげられる。また、上記式（２）で示され
る化合物が、その分子中にアミノ基を有する場合、該当
する酸付加塩にも変換されうる。かかる酸としては塩
酸、硫酸、硝酸などの鉱酸、あるいは、酢酸、安息香
酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、トルエ
ンスルホン酸などの製薬上許容される有機酸があげられ
る。
【００４１】さらに、本発明で得られた化合物は、公知
の方法で適当な賦形剤等を用いて軟カプセル剤、硬カプ
セル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、液剤、シロップ
剤等の経口剤、注射剤、坐剤又は外用剤として提供され
る。かかる賦形剤としては植物油（例えばトウモロコシ
油、綿実油、ココナッツ油、アーモンド油、落花生油、
オリーブ油等）、中鎖脂肪酸グリセライド油等の油状エ
ステル、鉱物油、トリカプリリン、トリアセチン等のグ
リセリンエステル類、エタノール等のアルコール類、生
理食塩水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、ワセリン、動物油脂、セルロース誘導体（結晶セ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ポリ
ビニルピロリドン、デキストリン、乳糖、マンニトー
ル、ソルビトール、デンプン等があげられる。
の方法で適当な賦形剤等を用いて軟カプセル剤、硬カプ
セル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、液剤、シロップ
剤等の経口剤、注射剤、坐剤又は外用剤として提供され
る。かかる賦形剤としては植物油（例えばトウモロコシ
油、綿実油、ココナッツ油、アーモンド油、落花生油、
オリーブ油等）、中鎖脂肪酸グリセライド油等の油状エ
ステル、鉱物油、トリカプリリン、トリアセチン等のグ
リセリンエステル類、エタノール等のアルコール類、生
理食塩水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、ワセリン、動物油脂、セルロース誘導体（結晶セ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ポリ
ビニルピロリドン、デキストリン、乳糖、マンニトー
ル、ソルビトール、デンプン等があげられる。
【００４２】有効成分の投与量は、通常１〜５００ｍｇ
／日／人程度で、好ましくは１０〜３００ｍｇ／日／人
であり、このような条件を満足するように製剤するのが
好ましい。
／日／人程度で、好ましくは１０〜３００ｍｇ／日／人
であり、このような条件を満足するように製剤するのが
好ましい。
【００４３】
【実施例】次に具体例をあげて本発明を詳細に説明す
る。なお本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。カルボキシル基、チオアミド基の水素の 1Ｈ―ＮＭ
Ｒは観測されないことがある。
る。なお本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。カルボキシル基、チオアミド基の水素の 1Ｈ―ＮＭ
Ｒは観測されないことがある。
【００４４】
【参考例】４―メチル―２―（４―ニトロフェニル）―５―チアゾ
ールカルボン酸エチル ４―ニトロベンゾニトリル（２．０ｇ）とチオアセトア
ミド（１．３２ｇ）と６ＮのＤＭＦ塩化水素溶液（９ｍ
ｌ）の混合物を１００℃で３時間加熱攪拌した。反応液
を水洗し酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、
濾過、濃縮した。得られた中間体の粗体（２．０６ｇ）
と２―クロロアセト酢酸エステル（２．４６ｇ）の混合
物にエタノール（１５ｍｌ）を加え８０℃で４時間加熱
攪拌した。反応液を室温で静置し、生じた結晶を濾過、
水洗、乾燥し題記化合物（２．４１ｇ）が得られた。
（収率５８％） ｍ．ｐ． １３９〜１４１℃1 Ｈ―ＮＭＲ（δ；ＣＤＣｌ3 ） １．４０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８１（ｓ，３
Ｈ），４．３８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．１４
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
９Ｈｚ）．
ールカルボン酸エチル ４―ニトロベンゾニトリル（２．０ｇ）とチオアセトア
ミド（１．３２ｇ）と６ＮのＤＭＦ塩化水素溶液（９ｍ
ｌ）の混合物を１００℃で３時間加熱攪拌した。反応液
を水洗し酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、
濾過、濃縮した。得られた中間体の粗体（２．０６ｇ）
と２―クロロアセト酢酸エステル（２．４６ｇ）の混合
物にエタノール（１５ｍｌ）を加え８０℃で４時間加熱
攪拌した。反応液を室温で静置し、生じた結晶を濾過、
水洗、乾燥し題記化合物（２．４１ｇ）が得られた。
（収率５８％） ｍ．ｐ． １３９〜１４１℃1 Ｈ―ＮＭＲ（δ；ＣＤＣｌ3 ） １．４０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８１（ｓ，３
Ｈ），４．３８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．１４
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
９Ｈｚ）．
【００４５】
【実施例１】２―（３―シアノ―４―イソブトキシフェニル）―４―
メチル―５―チアゾールカルボン酸エチル 参考例で得られた４―メチル―２―（４―ニトロフェニ
ル）―５―チアゾールカルボン酸エチルとシアン化カリ
ウムの混合物にモレキュラーシーブで乾燥したＤＭＳＯ
を加え１００℃で３０分間加熱攪拌した。外温を７０℃
に冷却し臭化イソブチルを加え同温で８時間攪拌した。
冷水に反応液を攪拌しながら少しずつ加えさらに１時間
攪拌した。生じた結晶を濾過し乾燥した。この粗体にメ
タノールを加え１時間攪拌し再び結晶を濾過、乾燥し題
記化合物が得られた。（収率４７％）1 Ｈ―ＮＭＲ（δ；ＣＤＣｌ3 ） １．０９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３９
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．２１（ｍ，１Ｈ），
２．７７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ），４．３６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０
１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２ａｎｄ ９Ｈｚ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２
Ｈｚ）．
メチル―５―チアゾールカルボン酸エチル 参考例で得られた４―メチル―２―（４―ニトロフェニ
ル）―５―チアゾールカルボン酸エチルとシアン化カリ
ウムの混合物にモレキュラーシーブで乾燥したＤＭＳＯ
を加え１００℃で３０分間加熱攪拌した。外温を７０℃
に冷却し臭化イソブチルを加え同温で８時間攪拌した。
冷水に反応液を攪拌しながら少しずつ加えさらに１時間
攪拌した。生じた結晶を濾過し乾燥した。この粗体にメ
タノールを加え１時間攪拌し再び結晶を濾過、乾燥し題
記化合物が得られた。（収率４７％）1 Ｈ―ＮＭＲ（δ；ＣＤＣｌ3 ） １．０９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３９
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．２１（ｍ，１Ｈ），
２．７７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ），４．３６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０
１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２ａｎｄ ９Ｈｚ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２
Ｈｚ）．
【００４６】
【実施例２】２―（３―シアノ―４―イソプロピルオキ
シフェニル）―４―メチル―５―チアゾールカルボン酸
エチル 実施例１で用いた臭化イソブチルの代りに臭化イソプロ
ピルを用いて同様の反応を実施し題記化合物が得られ
た。（収率５０％）1 Ｈ―ＮＭＲ（δ；ＣＤＣｌ3 ） １．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４４（ｄ，６
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７６（ｓ，３Ｈ），４．３６
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７３（ｍ，１Ｈ），
７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．０８（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２ ａｎｄ ９Ｈｚ），８．１７（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
シフェニル）―４―メチル―５―チアゾールカルボン酸
エチル 実施例１で用いた臭化イソブチルの代りに臭化イソプロ
ピルを用いて同様の反応を実施し題記化合物が得られ
た。（収率５０％）1 Ｈ―ＮＭＲ（δ；ＣＤＣｌ3 ） １．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４４（ｄ，６
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７６（ｓ，３Ｈ），４．３６
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７３（ｍ，１Ｈ），
７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．０８（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２ ａｎｄ ９Ｈｚ），８．１７（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
【００４７】
【実施例３】２―（３―シアノ―４―（２―エトキシエ
トキシ）フェニル）―４―メチル―５―チアゾールカル
ボン酸エチル 実施例１で用いた臭化イソブチルの代りに２―ブロモエ
チルエチルエーテルを用いて同様の反応を実施し題記化
合物が得られた。（収率５３％）1 Ｈ―ＮＭＲ（δ；ＣＤＣｌ3 ） １．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３９（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７６（ｓ，３Ｈ），３．６４
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
５Ｈｚ），４．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．３
６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝９Ｈｚ），８．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２ ａｎｄ
９Ｈｚ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
トキシ）フェニル）―４―メチル―５―チアゾールカル
ボン酸エチル 実施例１で用いた臭化イソブチルの代りに２―ブロモエ
チルエチルエーテルを用いて同様の反応を実施し題記化
合物が得られた。（収率５３％）1 Ｈ―ＮＭＲ（δ；ＣＤＣｌ3 ） １．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３９（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７６（ｓ，３Ｈ），３．６４
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
５Ｈｚ），４．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．３
６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝９Ｈｚ），８．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２ ａｎｄ
９Ｈｚ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 277/00 - 277/58 A61K 31/425 - 31/428 A61P 3/00 - 3/14 A61P 19/00 - 19/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】 下記式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ6 のアルコキシ基；アミノ基；
又はモノ若しくはジ置換のＣ1 〜Ｃ6 のアルキルアミノ
基を表わし、Ｒ3 は水素原子；置換若しくは無置換のＣ
1 〜Ｃ6 のアルキル基；又は置換若しくは無置換のフェ
ニル基を表わす。）で表わされる２―（４―ニトロフェ
ニル）チアゾール誘導体と、式（II） ＭＣＮ …（II） （式中、Ｍはアルカリ金属を表わす。）で表わされるシ
アン化合物と、式（III ） Ｒ1 Ｘ …（III ） （式中、Ｒ1 は置換又は無置換のＣ1 〜Ｃ10のアルキル
基を表わし、Ｘはハロゲン原子又は脱離基を表わす。）
で表わされるアルキル化剤とを反応させることからなる
式（IV） 【化２】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 の定義は式（Ｉ）及び（III
）における定義に同じである。）で表わされる（アル
コキシシアノフェニル）チアゾール誘導体又はその医薬
上許容される塩の製造方法。 - 【請求項２】 Ｒ2 がＣ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基である
請求項１記載の（アルコキシシアノフェニル）チアゾー
ル誘導体又はその医薬上許容される塩の製造方法。 - 【請求項３】 Ｒ3 が置換若しくは無置換のＣ1 〜Ｃ6
のアルキル基である請求項１又は２に記載の（アルコキ
シシアノフェニル）チアゾール誘導体又はその医薬上許
容される塩の製造方法。 - 【請求項４】 Ｒ1 が置換又は無置換のＣ1 〜Ｃ6 のア
ルキル基であり、Ｘがハロゲン原子又は脱離基である請
求項１〜３のいずれか１項に記載の（アルコキシシアノ
フェニル）チアゾール誘導体又はその医薬上許容される
塩の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP08188093A JP3169735B2 (ja) | 1993-04-08 | 1993-04-08 | （アルコキシシアノフェニル）チアゾール誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP08188093A JP3169735B2 (ja) | 1993-04-08 | 1993-04-08 | （アルコキシシアノフェニル）チアゾール誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06293746A JPH06293746A (ja) | 1994-10-21 |
| JP3169735B2 true JP3169735B2 (ja) | 2001-05-28 |
Family
ID=13758774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP08188093A Expired - Lifetime JP3169735B2 (ja) | 1993-04-08 | 1993-04-08 | （アルコキシシアノフェニル）チアゾール誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3169735B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012014117A1 (en) | 2010-07-30 | 2012-02-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Improved process for the preparation of febuxostat |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2050467B1 (en) | 2006-07-19 | 2014-09-10 | Nippon Medical School Foundation | Therapeutic agent for amyotrophic lateral sclerosis |
| BRPI1008308B8 (pt) | 2009-02-27 | 2021-05-25 | Teijin Pharma Ltd | processo para produzir um composto |
| BR112013003992B1 (pt) | 2010-08-27 | 2021-07-20 | Teijin Pharma Limited | Método de produção |
| CN104130170A (zh) * | 2014-08-11 | 2014-11-05 | 济南大学 | 一种对羟基硫代苯甲酰胺的合成方法 |
-
1993
- 1993-04-08 JP JP08188093A patent/JP3169735B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012014117A1 (en) | 2010-07-30 | 2012-02-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Improved process for the preparation of febuxostat |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06293746A (ja) | 1994-10-21 |
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