JP2706037B2 - シアノ化合物およびその製造方法 - Google Patents
シアノ化合物およびその製造方法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬品として有用な２―
（３―シアノフェニル）チアゾール誘導体又はその医薬
上許容される塩の製造方法、及びその合成中間体である
４―アルコキシ―１，３―ベンゼンジカルボニトリルと
４―アルコキシ―３―シアノベンゾチオアミド誘導体に
関する。
（３―シアノフェニル）チアゾール誘導体又はその医薬
上許容される塩の製造方法、及びその合成中間体である
４―アルコキシ―１，３―ベンゼンジカルボニトリルと
４―アルコキシ―３―シアノベンゾチオアミド誘導体に
関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】痛風は
高尿酸血症を基礎疾患とし発作の寛解後は高尿酸血症の
改善療法が行なわれる。高尿酸血症の治療薬は大別して
尿酸排泄促進剤と尿酸合成阻害剤（キサンチンオキシダ
ーゼ阻害剤）に分けられ、疾患の態様や程度に応じて適
宜選択されうる。
高尿酸血症を基礎疾患とし発作の寛解後は高尿酸血症の
改善療法が行なわれる。高尿酸血症の治療薬は大別して
尿酸排泄促進剤と尿酸合成阻害剤（キサンチンオキシダ
ーゼ阻害剤）に分けられ、疾患の態様や程度に応じて適
宜選択されうる。
【０００３】キサンチンオキシダーゼ（ＸＯＤ）阻害剤
として２―フェニルチアゾール誘導体が知られており
（ＷＯ９２／０９２７９号明細書）、２―（４―アルコ
キシ―３―シアノフェニル）―５―チアゾールカルボン
酸誘導体に関してはその合成法も記されているが、２―
（４―アルコキシ―３―ニトロフェニル―５―チアゾー
ルカルボン酸エステルのニトロ基をアミノ基に還元しジ
アゾニウム塩に誘導した後シアノ基を求核的に導入して
おり、全体の工程も長く精製も繁雑であり工業的製法と
しては必ずしも最良のプロセスであるとは言い難い。
として２―フェニルチアゾール誘導体が知られており
（ＷＯ９２／０９２７９号明細書）、２―（４―アルコ
キシ―３―シアノフェニル）―５―チアゾールカルボン
酸誘導体に関してはその合成法も記されているが、２―
（４―アルコキシ―３―ニトロフェニル―５―チアゾー
ルカルボン酸エステルのニトロ基をアミノ基に還元しジ
アゾニウム塩に誘導した後シアノ基を求核的に導入して
おり、全体の工程も長く精製も繁雑であり工業的製法と
しては必ずしも最良のプロセスであるとは言い難い。
【０００４】また、Journal of Chemical Society, Che
mical Communication,１９７１年号１１２０頁及び西ド
イツ特許公開２２２４６８１号（１９７２）には４―ニ
トロベンゾニトリルにシアン化カリウムを作用させて４
―ヒドロキシ―１，３―ベンゼンジカルボニトリルが合
成できることが示唆されている。しかし、４―アルコキ
シ―１，３―ベンゼンジカルボジニトリルを、４―ニト
ロベンゾジニトリルより得る方法は知られていない。
mical Communication,１９７１年号１１２０頁及び西ド
イツ特許公開２２２４６８１号（１９７２）には４―ニ
トロベンゾニトリルにシアン化カリウムを作用させて４
―ヒドロキシ―１，３―ベンゼンジカルボニトリルが合
成できることが示唆されている。しかし、４―アルコキ
シ―１，３―ベンゼンジカルボジニトリルを、４―ニト
ロベンゾジニトリルより得る方法は知られていない。
【０００５】また、Journal of Organic Chemistry３５
巻２８７頁（１９７０年）には、２，４―ジシアノブロ
モベンゼンより、４―メトキシ―１，３―ベンゾジニト
リルを得る方法が記されている。さらに、Tetrahedron
３３巻７７９頁（１９７７年）には、アニソールに青酸
カリウム存在下光を作用させることで、同じ４―メトキ
シ―１，３―ベンゼンジカルボニトリルが生成すること
も確認されている。しかし、４位にメトキシ基以外のア
ルコキシ基が導入された１，３―ベンゼンジカルボニト
リルは知られていない。
巻２８７頁（１９７０年）には、２，４―ジシアノブロ
モベンゼンより、４―メトキシ―１，３―ベンゾジニト
リルを得る方法が記されている。さらに、Tetrahedron
３３巻７７９頁（１９７７年）には、アニソールに青酸
カリウム存在下光を作用させることで、同じ４―メトキ
シ―１，３―ベンゼンジカルボニトリルが生成すること
も確認されている。しかし、４位にメトキシ基以外のア
ルコキシ基が導入された１，３―ベンゼンジカルボニト
リルは知られていない。
【０００６】さらに、４―アルコキシ―３―シアノベン
ゼンカルボチオアミドについては、新規化合物であり、
合成されたという報告はない。したがってアルコキシベ
ンゼンジカルボニトリルの一方のニトリル基をチオアミ
ド化し、４―アルコキシ―３―シアノベンゼンカルボチ
オアミドを合成した報告も、もちろん知られていない。
ただし、ニトリル化合物をチオアミド化合物に変換する
一般法は知られている。（Journal of American Chemic
al Society８２巻２６５６頁（１９６０年））また、得
られたベンゼンカルボチオアミド誘導体を２―クロロア
セト酢酸エステルでフェニルチアゾールカルボン酸エス
テルに導く方法はＷＯ９２／０９２７９号明細書などに
記されているが４―アルコキシ―３―シアノフェニルチ
オアミドにこの手法を適用してチアゾール誘導体を合成
した報告はない。
ゼンカルボチオアミドについては、新規化合物であり、
合成されたという報告はない。したがってアルコキシベ
ンゼンジカルボニトリルの一方のニトリル基をチオアミ
ド化し、４―アルコキシ―３―シアノベンゼンカルボチ
オアミドを合成した報告も、もちろん知られていない。
ただし、ニトリル化合物をチオアミド化合物に変換する
一般法は知られている。（Journal of American Chemic
al Society８２巻２６５６頁（１９６０年））また、得
られたベンゼンカルボチオアミド誘導体を２―クロロア
セト酢酸エステルでフェニルチアゾールカルボン酸エス
テルに導く方法はＷＯ９２／０９２７９号明細書などに
記されているが４―アルコキシ―３―シアノフェニルチ
オアミドにこの手法を適用してチアゾール誘導体を合成
した報告はない。
【０００７】このような従来技術に鑑みて鋭意検討の結
果、本発明者らは４―ニトロベンゾニトリルより一工程
で４―アルコキシ―１，３―ベンゼンジカルボニトリル
が合成され、さらに新規化合物である４―アルコキシ―
３―シアノベンゼンカルボチオアミドを経て２―（４―
アルコキシ―３―シアノフェニル）チアゾールカルボン
酸誘導体又はその医薬上許容される塩を合成されるとの
結論に到達したものである。
果、本発明者らは４―ニトロベンゾニトリルより一工程
で４―アルコキシ―１，３―ベンゼンジカルボニトリル
が合成され、さらに新規化合物である４―アルコキシ―
３―シアノベンゼンカルボチオアミドを経て２―（４―
アルコキシ―３―シアノフェニル）チアゾールカルボン
酸誘導体又はその医薬上許容される塩を合成されるとの
結論に到達したものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、第１
番目の発明は、４―ニトロベンゾニトリルと、式（Ｉ） ＭＣＮ …（Ｉ） （式中、Ｍはアルカリ金属を表わす。）で表わされるシ
アン化合物、及び式（II） Ｒ1 Ｘ …（II） （式中、Ｒ1 は無置換又は置換されたＣ1 〜Ｃ10のアル
キル基、Ｘはハロゲン原子又は脱離基を表わす。）で表
わされるアルキル化剤とを反応させてなる式（III ）
番目の発明は、４―ニトロベンゾニトリルと、式（Ｉ） ＭＣＮ …（Ｉ） （式中、Ｍはアルカリ金属を表わす。）で表わされるシ
アン化合物、及び式（II） Ｒ1 Ｘ …（II） （式中、Ｒ1 は無置換又は置換されたＣ1 〜Ｃ10のアル
キル基、Ｘはハロゲン原子又は脱離基を表わす。）で表
わされるアルキル化剤とを反応させてなる式（III ）
【０００９】
【化１１】
【００１０】（式中、Ｒ1 は前記式（II）の定義に同
じ。）で表わされる４―アルコキシ―１，３―ベンゼン
ジカルボニトリルの製造方法である。
じ。）で表わされる４―アルコキシ―１，３―ベンゼン
ジカルボニトリルの製造方法である。
【００１１】また本発明の第２番目の発明は、前記式
（III ）で表わされる４―アルコキシ―１，３―ベンゼ
ンジカルボニトリルとチオアセタミドを酸性条件下で反
応させてなる式（IV）
（III ）で表わされる４―アルコキシ―１，３―ベンゼ
ンジカルボニトリルとチオアセタミドを酸性条件下で反
応させてなる式（IV）
【００１２】
【化１２】
【００１３】（式中、Ｒ1 の定義は前記式（II）の定義
に同じ。）で表わされる３―シアノ―４―アルコキシベ
ンゼンカルボチオアミドの製造方法である。 さらに本
発明の第３番目の発明は、前記式（IV）で表わされる３
―シアノ―４―アルコキシベンゾチオアミドと式（Ｖ）
に同じ。）で表わされる３―シアノ―４―アルコキシベ
ンゼンカルボチオアミドの製造方法である。 さらに本
発明の第３番目の発明は、前記式（IV）で表わされる３
―シアノ―４―アルコキシベンゾチオアミドと式（Ｖ）
【００１４】
【化１３】
【００１５】（式中、Ｒ2 はヒドロキシ基；置換若しく
は無置換のＣ1 〜Ｃ10のアルコキシ基；ハロゲン原子；
アミノ基；又はモノ若しくはジ置換のＣ1 〜Ｃ6 のアル
キルアミノ基を表わし、Ｙはハロゲン原子又は脱離基を
表わし、Ｒ3 は水素原子；置換若しくは無置換のＣ1 〜
Ｃ6 のアルキル基；又は置換若しくは無置換のＣ6 〜Ｃ
10のアリール基を表わす。）で表わされるアシル酢酸誘
導体を反応させることを特徴とする式（VI）
は無置換のＣ1 〜Ｃ10のアルコキシ基；ハロゲン原子；
アミノ基；又はモノ若しくはジ置換のＣ1 〜Ｃ6 のアル
キルアミノ基を表わし、Ｙはハロゲン原子又は脱離基を
表わし、Ｒ3 は水素原子；置換若しくは無置換のＣ1 〜
Ｃ6 のアルキル基；又は置換若しくは無置換のＣ6 〜Ｃ
10のアリール基を表わす。）で表わされるアシル酢酸誘
導体を反応させることを特徴とする式（VI）
【００１６】
【化１４】
【００１７】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 の定義は、式
（II）及び式（Ｖ）の定義に同じ。）で表わされる２―
（３―シアノフェニル）チアゾール誘導体又はその医薬
上許容される塩の製造方法である。
（II）及び式（Ｖ）の定義に同じ。）で表わされる２―
（３―シアノフェニル）チアゾール誘導体又はその医薬
上許容される塩の製造方法である。
【００１８】さらにまた本発明の第４番目の発明は、４
―ニトロベンゾニトリルと、式（Ｉ′） ＭＣＮ …（Ｉ′） （式中、Ｍはアルカリ金属を表わす。）で表わされるシ
アン化合物及び式（II′） Ｒ1 Ｘ …（II′） （式中、Ｒ1 は無置換又は置換されたＣ1 〜Ｃ10のアル
キル基、Ｘはハロゲン原子又は脱離基を表わす。）で表
わされるアルキル化剤とを反応させて式（III ′）
―ニトロベンゾニトリルと、式（Ｉ′） ＭＣＮ …（Ｉ′） （式中、Ｍはアルカリ金属を表わす。）で表わされるシ
アン化合物及び式（II′） Ｒ1 Ｘ …（II′） （式中、Ｒ1 は無置換又は置換されたＣ1 〜Ｃ10のアル
キル基、Ｘはハロゲン原子又は脱離基を表わす。）で表
わされるアルキル化剤とを反応させて式（III ′）
【００１９】
【化１５】
【００２０】（式中、Ｒ1 の定義は上記式（II′）の定
義と同じ。）で表わされる４―アルコキシ―１，３―ベ
ンゼンジカルボニトリルを得、次いでこれにチオアセタ
ミドを酸性条件下で反応させて式（IV′）
義と同じ。）で表わされる４―アルコキシ―１，３―ベ
ンゼンジカルボニトリルを得、次いでこれにチオアセタ
ミドを酸性条件下で反応させて式（IV′）
【００２１】
【化１６】
【００２２】（式中、Ｒ1 の定義は上記式（II′）の定
義に同じ。）で表わされる３―シアノ―４―アルコキシ
ベンゼンカルボチオアミドを得、次いでこれに式
（Ｖ′）
義に同じ。）で表わされる３―シアノ―４―アルコキシ
ベンゼンカルボチオアミドを得、次いでこれに式
（Ｖ′）
【００２３】
【化１７】
【００２４】（式中、Ｒ2 はヒドロキシ基；置換若しく
は無置換のＣ1 〜Ｃ10のアルコキシ基；ハロゲン原子；
アミノ基；又はモノ若しくはジ置換のＣ1 〜Ｃ6 のアル
キルアミノ基を表わし、Ｙはハロゲン原子又は脱離基を
表わし、Ｒ3 は水素原子；置換若しくは無置換のＣ1 〜
Ｃ6 のアルキル基；又は置換若しくは無置換のアリール
基を表わす。）で表わされるアシル酢酸誘導体を反応さ
せてなる式（VI′）
は無置換のＣ1 〜Ｃ10のアルコキシ基；ハロゲン原子；
アミノ基；又はモノ若しくはジ置換のＣ1 〜Ｃ6 のアル
キルアミノ基を表わし、Ｙはハロゲン原子又は脱離基を
表わし、Ｒ3 は水素原子；置換若しくは無置換のＣ1 〜
Ｃ6 のアルキル基；又は置換若しくは無置換のアリール
基を表わす。）で表わされるアシル酢酸誘導体を反応さ
せてなる式（VI′）
【００２５】
【化１８】
【００２６】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 の定義は式（I
I′）及び式（Ｖ′）の定義に同じ。）で表わされる２
―（３―シアノフェニル）チアゾール誘導体又はその医
薬上許容される塩の製造方法である。
I′）及び式（Ｖ′）の定義に同じ。）で表わされる２
―（３―シアノフェニル）チアゾール誘導体又はその医
薬上許容される塩の製造方法である。
【００２７】また、第５番目の発明は式（III ″）
【００２８】
【化１９】
【００２９】（式中Ｒ4 は無置換もしくは置換されたＣ
2 〜Ｃ10のアルキル基を表わす。）で表わされる４―ア
ルコキシ―１，３―ベンゼンジカルボニトリル誘導体で
ある。
2 〜Ｃ10のアルキル基を表わす。）で表わされる４―ア
ルコキシ―１，３―ベンゼンジカルボニトリル誘導体で
ある。
【００３０】第６番目の発明は式（IV″）
【００３１】
【化２０】
【００３２】（式中Ｒ1 は無置換もしくは置換されたＣ
1 〜Ｃ10のアルキル基を表わす。）で表わされる４―ア
ルコキシ―３―シアノベンゼンカルボチオアミド誘導体
である。
1 〜Ｃ10のアルキル基を表わす。）で表わされる４―ア
ルコキシ―３―シアノベンゼンカルボチオアミド誘導体
である。
【００３３】本発明の上記式（Ｉ）及び（Ｉ′）におい
て、Ｍはアルカリ金属を表わし、その様なアルカリ金属
としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等を
挙げることができる。なかでもナトリウム、カリウムが
好ましい。
て、Ｍはアルカリ金属を表わし、その様なアルカリ金属
としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等を
挙げることができる。なかでもナトリウム、カリウムが
好ましい。
【００３４】本発明の上記式（II）及び（II′）のＲ1
におけるＣ1 〜Ｃ10のアルキル基としては、メチル基；
エチル基；（ｎ―，ｉ―）プロピル基；（ｎ―，ｉ―，
ｔ―）ブチル基；ペンチル基；ヘキシル基；ヘプチル
基；オクチル基などを挙げることができる。
におけるＣ1 〜Ｃ10のアルキル基としては、メチル基；
エチル基；（ｎ―，ｉ―）プロピル基；（ｎ―，ｉ―，
ｔ―）ブチル基；ペンチル基；ヘキシル基；ヘプチル
基；オクチル基などを挙げることができる。
【００３５】本発明のＲ1 におけるＣ1 〜Ｃ10のアルキ
ル基における置換基としてはＣ1 〜Ｃ2 のアルキル基；
Ｃ1 〜Ｃ6 のアルコキシ基；Ｃ1 〜Ｃ6 のアルコキシア
ルコキシ基；例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等
のハロゲン原子；Ｃ1 〜Ｃ2のハロアルキル基；アミノ
基；後記の環状及び非環状のジアルキルアミノ基などが
挙げられる。
ル基における置換基としてはＣ1 〜Ｃ2 のアルキル基；
Ｃ1 〜Ｃ6 のアルコキシ基；Ｃ1 〜Ｃ6 のアルコキシア
ルコキシ基；例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等
のハロゲン原子；Ｃ1 〜Ｃ2のハロアルキル基；アミノ
基；後記の環状及び非環状のジアルキルアミノ基などが
挙げられる。
【００３６】したがって本発明のＲ1 における無置換若
しくは置換されたＣ1 〜Ｃ10のアルキル基としてはメチ
ル基；エチル基；（ｎ―，ｉ―）プロピル基；（ｎ―，
ｉ―，ｔ―）ブチル基；ペンチル基；ヘキシル基；２，
２―ジメチルプロピルオキシ基；２―エチルブチル基；
ヘプチル基；オクチル基；２―エトキシエチル基；メト
キシエトキシエチル基；１，１―ジフルオロエチル基；
トリフルオロメチル基；ペンタフルオロエチル基；トリ
クロロメチル基；ピペリジノエチル基；モルホリノエチ
ル基などが挙げられる。
しくは置換されたＣ1 〜Ｃ10のアルキル基としてはメチ
ル基；エチル基；（ｎ―，ｉ―）プロピル基；（ｎ―，
ｉ―，ｔ―）ブチル基；ペンチル基；ヘキシル基；２，
２―ジメチルプロピルオキシ基；２―エチルブチル基；
ヘプチル基；オクチル基；２―エトキシエチル基；メト
キシエトキシエチル基；１，１―ジフルオロエチル基；
トリフルオロメチル基；ペンタフルオロエチル基；トリ
クロロメチル基；ピペリジノエチル基；モルホリノエチ
ル基などが挙げられる。
【００３７】これらのなかでも、例えばメチル基；エチ
ル基；（ｎ―，ｉ―）プロピル基；（ｎ―，ｉ―，ｔ
―）ブチル基；ペンチル基；ヘキシル基；２，２―ジメ
チルプロピルオキシ基；２―エチルブチル基；オクチル
基等の無置換のＣ1 〜Ｃ10アルキル基が好ましい。
ル基；（ｎ―，ｉ―）プロピル基；（ｎ―，ｉ―，ｔ
―）ブチル基；ペンチル基；ヘキシル基；２，２―ジメ
チルプロピルオキシ基；２―エチルブチル基；オクチル
基等の無置換のＣ1 〜Ｃ10アルキル基が好ましい。
【００３８】本発明の上記式（Ｖ）及び（Ｖ′）におけ
るＲ2 におけるＣ1 〜Ｃ10のアルコキシ基としてはメト
キシ基；エトキシ基；（ｎ―，ｉ―）プロピルオキシ
基；（ｎ―，ｉ―，ｔ―）ブチルオキシ基；ヘキシルオ
キシ基等が挙げられる。
るＲ2 におけるＣ1 〜Ｃ10のアルコキシ基としてはメト
キシ基；エトキシ基；（ｎ―，ｉ―）プロピルオキシ
基；（ｎ―，ｉ―，ｔ―）ブチルオキシ基；ヘキシルオ
キシ基等が挙げられる。
【００３９】Ｒ2 におけるＣ1 〜Ｃ6 のモノ置換のアル
キルアミノ基としては、メチルアミノ基；エチルアミノ
基；（ｎ―，ｉ―）プロピルアミノ基；（ｎ―，ｉ―，
ｔ―）ブチルアミノ基等が挙げられる。またＲ2 におけ
るＣ1 〜Ｃ6 のジ置換のアルキルアミノ基のアルキル基
としてはメチル基；エチル基；（ｎ―，ｉ―）プロピル
基等があげられ、これらの２つのアルキル基が環状に結
合し窒素原子と一緒になって５―６員の環を形成する飽
和炭素原子団であってもよく、さらに環中の酸素原子や
窒素原子が１つ含まれてもよい。
キルアミノ基としては、メチルアミノ基；エチルアミノ
基；（ｎ―，ｉ―）プロピルアミノ基；（ｎ―，ｉ―，
ｔ―）ブチルアミノ基等が挙げられる。またＲ2 におけ
るＣ1 〜Ｃ6 のジ置換のアルキルアミノ基のアルキル基
としてはメチル基；エチル基；（ｎ―，ｉ―）プロピル
基等があげられ、これらの２つのアルキル基が環状に結
合し窒素原子と一緒になって５―６員の環を形成する飽
和炭素原子団であってもよく、さらに環中の酸素原子や
窒素原子が１つ含まれてもよい。
【００４０】したがってＲ2 におけるジ置換のアルキル
アミノ基としてはジメチルアミノ基；ジエチルアミノ
基；ジプロピルアミノ基；ジイソプロピルアミノ基、さ
らにピロリジノ基；ピペリジノ基；モルホリノ基；４―
メチルピペラジノ基などが好適な例として挙げられる。
アミノ基としてはジメチルアミノ基；ジエチルアミノ
基；ジプロピルアミノ基；ジイソプロピルアミノ基、さ
らにピロリジノ基；ピペリジノ基；モルホリノ基；４―
メチルピペラジノ基などが好適な例として挙げられる。
【００４１】本発明のＲ 2 のＣ 1 〜Ｃ 10 のアルコキシ
基、及びＲ 3 のＣ 1 〜Ｃ 6 のアルキル基及びアリール基
の置換基としては、前記Ｒ 1 における置換基と同様のも
のを挙げることができる。
基、及びＲ 3 のＣ 1 〜Ｃ 6 のアルキル基及びアリール基
の置換基としては、前記Ｒ 1 における置換基と同様のも
のを挙げることができる。
【００４２】本発明においてはこれらのなかでも、Ｒ 2
としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、（ｎ―，ｉ
―）プロピルオキシ基；（ｎ―，ｉ―，ｔ―）ブチルオ
キシ基の無置換のＣ 1 〜Ｃ 4 のアルコキシ基が、Ｒ 3 と
しては、例えばメチル基、エチル基、（ｎ―，ｉ―）プ
ロピル基；（ｎ―，ｉ―，ｔ―）ブチル基の、無置換の
Ｃ 1 〜Ｃ 4 のアルキル基を好ましいものとして挙げるこ
とができる。
としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、（ｎ―，ｉ
―）プロピルオキシ基；（ｎ―，ｉ―，ｔ―）ブチルオ
キシ基の無置換のＣ 1 〜Ｃ 4 のアルコキシ基が、Ｒ 3 と
しては、例えばメチル基、エチル基、（ｎ―，ｉ―）プ
ロピル基；（ｎ―，ｉ―，ｔ―）ブチル基の、無置換の
Ｃ 1 〜Ｃ 4 のアルキル基を好ましいものとして挙げるこ
とができる。
【００４３】本発明の（Ｖ）、（Ｖ′）、（VI）、（V
I′）でのＲ 3 におけるＣ 1 〜Ｃ 6 のアルキル基として
は、直鎖状又は分枝状のアルキル基、なかでもメチル
基；エチル基；（ｎ―，ｉ―）プロピル基；（ｎ―，ｉ
―，ｔ―）ブチル基が挙げられ、さらに置換もしくは無
置換のＣ 6 〜Ｃ 10 のアリール基としてはフェニル基；
（２―，３―，４）トリル基；（１―，２―）ナフチル
基などが好ましいものとして挙げることができる。
I′）でのＲ 3 におけるＣ 1 〜Ｃ 6 のアルキル基として
は、直鎖状又は分枝状のアルキル基、なかでもメチル
基；エチル基；（ｎ―，ｉ―）プロピル基；（ｎ―，ｉ
―，ｔ―）ブチル基が挙げられ、さらに置換もしくは無
置換のＣ 6 〜Ｃ 10 のアリール基としてはフェニル基；
（２―，３―，４）トリル基；（１―，２―）ナフチル
基などが好ましいものとして挙げることができる。
【００４４】また本発明におけるＸ及びＹとしては、各
々ハロゲン原子又は脱離基を表わす。ハロゲン原子とし
ては、例えば塩素原子；臭素原子；ヨウ素原子等が、ま
た脱離基としてはＯＳＯ２Ｒ′若しくはＯＰ（Ｏ）（Ｏ
Ｒ′）2 （Ｒ′はＣ1 〜Ｃ6のアルキル基；Ｃ4 〜Ｃ10
のアリール基を表わす）などが挙げられる。ここでのＣ
1 〜Ｃ6 のアルキル基としては直鎖状又は分岐状のアル
キル基、中でもメチル基；エチル基；（ｎ―，ｉ―）プ
ロピル基；（ｎ―，ｉ―，ｔ―）ブチル基が好適な例と
して挙げられる。またＣ4 〜Ｃ10のアリール基とは、例
えばフェニル基；（２―，３―，４―）トリル基；（１
―，２―）ナフチル基；２―ピロリル基；２―フリル
基；３―チエニル基；２―ピリジル基の５若しくは６員
の単環若しくは縮合環からなる芳香族炭化水素基若しく
は複素環基をいう。したがってここでのＲ′としてはメ
チル基；エチル基；トリフルオロメチル基；フェニル
基；４―トリル基が好適な例として挙げられる。
々ハロゲン原子又は脱離基を表わす。ハロゲン原子とし
ては、例えば塩素原子；臭素原子；ヨウ素原子等が、ま
た脱離基としてはＯＳＯ２Ｒ′若しくはＯＰ（Ｏ）（Ｏ
Ｒ′）2 （Ｒ′はＣ1 〜Ｃ6のアルキル基；Ｃ4 〜Ｃ10
のアリール基を表わす）などが挙げられる。ここでのＣ
1 〜Ｃ6 のアルキル基としては直鎖状又は分岐状のアル
キル基、中でもメチル基；エチル基；（ｎ―，ｉ―）プ
ロピル基；（ｎ―，ｉ―，ｔ―）ブチル基が好適な例と
して挙げられる。またＣ4 〜Ｃ10のアリール基とは、例
えばフェニル基；（２―，３―，４―）トリル基；（１
―，２―）ナフチル基；２―ピロリル基；２―フリル
基；３―チエニル基；２―ピリジル基の５若しくは６員
の単環若しくは縮合環からなる芳香族炭化水素基若しく
は複素環基をいう。したがってここでのＲ′としてはメ
チル基；エチル基；トリフルオロメチル基；フェニル
基；４―トリル基が好適な例として挙げられる。
【００４５】本発明の（III ″）、（IV″）でのＲ4 に
おけるＣ2 〜Ｃ10のアルキル置換基の好適な具体例はＲ
1 における無置換もしくは置換されたＣ1 〜Ｃ10のアル
キル基と同様であるが、メチル基は除かれる。
おけるＣ2 〜Ｃ10のアルキル置換基の好適な具体例はＲ
1 における無置換もしくは置換されたＣ1 〜Ｃ10のアル
キル基と同様であるが、メチル基は除かれる。
【００４６】次に上記本発明を具体的に記す。上記の本
発明方法での合成スキームの概略は以下の通りである。
発明方法での合成スキームの概略は以下の通りである。
【００４７】
【化２１】
【００４８】上記合成スキームの（Ａ）が本発明の第１
番目の発明に、（Ｂ）が第２番目の発明に、（Ｃ）が第
３番目の発明に、（Ａ）―（Ｂ）―（Ｃ）が第４番目の
発明に、（１）が第５番目の発明に、（２）が第６番目
の発明に対応している。
番目の発明に、（Ｂ）が第２番目の発明に、（Ｃ）が第
３番目の発明に、（Ａ）―（Ｂ）―（Ｃ）が第４番目の
発明に、（１）が第５番目の発明に、（２）が第６番目
の発明に対応している。
【００４９】すなわち、４―ニトロベンゾニトリルをＭ
ＣＮ（ここで、Ｍはアルカリ金属を表わす）で表わされ
るシアン化合物、例えばシアン化ナトリウム；シアン化
カリウムと反応させ、さらに反応系中にＲ1 Ｘ（ここで
Ｒ1 及びＸは前記の定義に同じである）を加え反応させ
ることでニトロ基がアルコキシ基に変換され、さらに隣
接部位にシアノ基が導入され化合物（１）が得られる。
ＣＮ（ここで、Ｍはアルカリ金属を表わす）で表わされ
るシアン化合物、例えばシアン化ナトリウム；シアン化
カリウムと反応させ、さらに反応系中にＲ1 Ｘ（ここで
Ｒ1 及びＸは前記の定義に同じである）を加え反応させ
ることでニトロ基がアルコキシ基に変換され、さらに隣
接部位にシアノ基が導入され化合物（１）が得られる。
【００５０】反応温度は室温ないし２５０℃、望ましく
は５０℃ないし２００℃で、反応時間は通常４８時間以
内である。反応溶媒は水、メタノール；エタノールなど
のアルコール類、クロロホルム；ジクロロメタンなどの
ハロゲン化炭化水素類、ベンゼン；トルエンなど炭化水
素類、エーテル；ＴＨＦなどエーテル類、非プロトン性
有機溶媒などが用いられるが、特にＤＭＦ；ＤＭＳＯ；
ＨＭＰＡ；Ｎ―メチルピロリドンなど非プロトン性極性
溶媒が望ましい。この反応では必要に応じて塩基を共存
させてもよく、かかる塩基としてはピリジン；ジメチル
アミノピリジン；トリエチルアミン；トリブチルアミ
ン；イミダゾール；ジメチルアニリン；ヘキサメチレン
テトラミン；ピペリジン；ピロリジン；モルホリン；Ｌ
ＤＡ；ＤＡＢＣＯなどの有機塩基、又は水酸化ナトリウ
ム；水酸化カリウム；炭酸ナトリウム；炭酸カリウム；
水素化ナトリウム；水素化カリウム；炭酸水素ナトリウ
ム；炭酸水素カリウムなどの無機塩基が挙げられる。
は５０℃ないし２００℃で、反応時間は通常４８時間以
内である。反応溶媒は水、メタノール；エタノールなど
のアルコール類、クロロホルム；ジクロロメタンなどの
ハロゲン化炭化水素類、ベンゼン；トルエンなど炭化水
素類、エーテル；ＴＨＦなどエーテル類、非プロトン性
有機溶媒などが用いられるが、特にＤＭＦ；ＤＭＳＯ；
ＨＭＰＡ；Ｎ―メチルピロリドンなど非プロトン性極性
溶媒が望ましい。この反応では必要に応じて塩基を共存
させてもよく、かかる塩基としてはピリジン；ジメチル
アミノピリジン；トリエチルアミン；トリブチルアミ
ン；イミダゾール；ジメチルアニリン；ヘキサメチレン
テトラミン；ピペリジン；ピロリジン；モルホリン；Ｌ
ＤＡ；ＤＡＢＣＯなどの有機塩基、又は水酸化ナトリウ
ム；水酸化カリウム；炭酸ナトリウム；炭酸カリウム；
水素化ナトリウム；水素化カリウム；炭酸水素ナトリウ
ム；炭酸水素カリウムなどの無機塩基が挙げられる。
【００５１】また、４―ニトロベンゾニトリルをＭＣＮ
（Ｍは上記の定義に同じである）で表わされるシアン化
合物と上記の反応温度、反応溶媒条件下で反応させ、得
られた４―ヒドロキシ―１，３―ベンゼンジカルボニト
リルを単離した後、Ｒ1 Ｘ（ここでＲ1 及びＸは前記の
定義に同じである）と反応させることでも化合物（１）
が得られる。
（Ｍは上記の定義に同じである）で表わされるシアン化
合物と上記の反応温度、反応溶媒条件下で反応させ、得
られた４―ヒドロキシ―１，３―ベンゼンジカルボニト
リルを単離した後、Ｒ1 Ｘ（ここでＲ1 及びＸは前記の
定義に同じである）と反応させることでも化合物（１）
が得られる。
【００５２】この反応における反応溶媒は、クロロホル
ム；ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベン
ゼン；トルエンなど炭化水素類、エーテル；ＴＨＦなど
エーテル類、ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＨＭＰＡ；Ｎ―メチル
ピロリドンなど非プロトン性有機溶媒などが用いられ
る。反応温度は−２０℃ないし２５０℃、望ましくは室
温ないし１５０℃である。反応時間は通常５日以内であ
る。この反応では必要に応じて塩基を共存させてもよ
く、かかる塩基としてはピリジン；ジメチルアミノピリ
ジン；トリエチルアミン；トリブチルアミン；イミダゾ
ール；ジメチルアニリン；ヘキサメチレンテトラミン；
ピペリジン；ピロリジン；モルホリン；ＬＤＡ；ＤＡＢ
ＣＯなどの有機塩基、又は水酸化ナトリウム；水酸化カ
リウム；炭酸ナトリウム；炭酸カリウム；水素化ナトリ
ウム；水素化カリウム；炭酸水素ナトリウム；炭酸水素
カリウムなどの無機塩基が挙げられる。
ム；ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベン
ゼン；トルエンなど炭化水素類、エーテル；ＴＨＦなど
エーテル類、ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＨＭＰＡ；Ｎ―メチル
ピロリドンなど非プロトン性有機溶媒などが用いられ
る。反応温度は−２０℃ないし２５０℃、望ましくは室
温ないし１５０℃である。反応時間は通常５日以内であ
る。この反応では必要に応じて塩基を共存させてもよ
く、かかる塩基としてはピリジン；ジメチルアミノピリ
ジン；トリエチルアミン；トリブチルアミン；イミダゾ
ール；ジメチルアニリン；ヘキサメチレンテトラミン；
ピペリジン；ピロリジン；モルホリン；ＬＤＡ；ＤＡＢ
ＣＯなどの有機塩基、又は水酸化ナトリウム；水酸化カ
リウム；炭酸ナトリウム；炭酸カリウム；水素化ナトリ
ウム；水素化カリウム；炭酸水素ナトリウム；炭酸水素
カリウムなどの無機塩基が挙げられる。
【００５３】４―アルコキシ―１，３―ベンゼンジカル
ボニトリル（１）としてはＲ1 がＣ1 〜Ｃ10の種々のア
ルキル基が合成可能であるが、請求項１１に記載する新
規物質としてはＲ1 がメチル基の化合物を除いた、すな
わちＲ4 （Ｒ4 の定義は（III ″）に同じである。）の
置換基を有する化合物群である。好適な具体例として、
４―エトキシ―１，３―ベンゼンジカルボニトリル；４
―プロポキシ―１，３―ベンゼンジカルボニトリル；４
―ブトキシ―１，３―ベンゼンジカルボニトリル；４―
ペンチルオキシ―１，３―ベンゼンジカルボニトリル；
４―ヘキシルオキシ―１，３―ベンゼンジカルボニトリ
ル；４―イソプロポキシ―１，３―ベンゼンジカルボニ
トリル；４―イソブトキシ―１，３―ベンゼンジカルボ
ニトリル；４―（２，２―ジメチルプロポキシ）―１，
３―ベンゼンジカルボニトリル；４―（２―エチルブト
キシ）―１，３―ベンゼンジカルボニトリル；４―ヘプ
チルオキシ―１，３―ベンゼンジカルボニトリル；４―
オクチルオキシ―１，３―ベンゼンジカルボニトリル；
４―（２―エトキシエトキシ）―１，３―ベンゼンジカ
ルボニトリル；４―（２―メトキシエトキシエトキシ）
―１，３―ベンゼンジカルボニトリル；４―（１，１―
ジフルオロエトキシ）―１，３―ベンゼンジカルボニト
リル；４―トリフルオロメトキシ―１，３―ベンゼンジ
カルボニトリル；４―ペンタフルオロエトキシ―１，３
―ベンゼンジカルボニトリル；４―トリクロロメトキシ
―１，３―ベンゼンジカルボニトリル；４―（２―ピペ
リジノエトキシ）―１，３―ベンゼンジカルボニトリ
ル；４―モルホリノエトキシ―１，３―ベンゼンジカル
ボニトリルなどが挙げられる。
ボニトリル（１）としてはＲ1 がＣ1 〜Ｃ10の種々のア
ルキル基が合成可能であるが、請求項１１に記載する新
規物質としてはＲ1 がメチル基の化合物を除いた、すな
わちＲ4 （Ｒ4 の定義は（III ″）に同じである。）の
置換基を有する化合物群である。好適な具体例として、
４―エトキシ―１，３―ベンゼンジカルボニトリル；４
―プロポキシ―１，３―ベンゼンジカルボニトリル；４
―ブトキシ―１，３―ベンゼンジカルボニトリル；４―
ペンチルオキシ―１，３―ベンゼンジカルボニトリル；
４―ヘキシルオキシ―１，３―ベンゼンジカルボニトリ
ル；４―イソプロポキシ―１，３―ベンゼンジカルボニ
トリル；４―イソブトキシ―１，３―ベンゼンジカルボ
ニトリル；４―（２，２―ジメチルプロポキシ）―１，
３―ベンゼンジカルボニトリル；４―（２―エチルブト
キシ）―１，３―ベンゼンジカルボニトリル；４―ヘプ
チルオキシ―１，３―ベンゼンジカルボニトリル；４―
オクチルオキシ―１，３―ベンゼンジカルボニトリル；
４―（２―エトキシエトキシ）―１，３―ベンゼンジカ
ルボニトリル；４―（２―メトキシエトキシエトキシ）
―１，３―ベンゼンジカルボニトリル；４―（１，１―
ジフルオロエトキシ）―１，３―ベンゼンジカルボニト
リル；４―トリフルオロメトキシ―１，３―ベンゼンジ
カルボニトリル；４―ペンタフルオロエトキシ―１，３
―ベンゼンジカルボニトリル；４―トリクロロメトキシ
―１，３―ベンゼンジカルボニトリル；４―（２―ピペ
リジノエトキシ）―１，３―ベンゼンジカルボニトリ
ル；４―モルホリノエトキシ―１，３―ベンゼンジカル
ボニトリルなどが挙げられる。
【００５４】このようにして得られたアルコキシベンゼ
ンジカルボニトリル誘導体（１）にチオアセトアミド
１．０等量ないし５．０等量を加え酸性条件下で反応さ
せることでチオアミド体（２）が得られる。ここで用い
られる酸としては塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸、あるい
は、酢酸、安息香酸、フマル酸、マレイン酸、メタンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられ
る。反応溶媒は水、メタノール；エタノールなどのアル
コール類、クロロホルム；ジクロロメタンなどのハロゲ
ン化炭化水素類、ベンゼン；トルエンなど炭化水素類、
エーテル；ＴＨＦなどエーテル類、ＤＭＦ；ＤＭＳＯな
どの非プロトン性有機溶媒などが用いられる。反応温度
は−２０℃ないし２５０℃、望ましくは室温ないし１５
０℃である。反応時間は通常５日以内である。
ンジカルボニトリル誘導体（１）にチオアセトアミド
１．０等量ないし５．０等量を加え酸性条件下で反応さ
せることでチオアミド体（２）が得られる。ここで用い
られる酸としては塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸、あるい
は、酢酸、安息香酸、フマル酸、マレイン酸、メタンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられ
る。反応溶媒は水、メタノール；エタノールなどのアル
コール類、クロロホルム；ジクロロメタンなどのハロゲ
ン化炭化水素類、ベンゼン；トルエンなど炭化水素類、
エーテル；ＴＨＦなどエーテル類、ＤＭＦ；ＤＭＳＯな
どの非プロトン性有機溶媒などが用いられる。反応温度
は−２０℃ないし２５０℃、望ましくは室温ないし１５
０℃である。反応時間は通常５日以内である。
【００５５】４―アルコキシ―３―シアノ―ベンゼンカ
ルボチオアミド（２）の好適な具体例としては、３―シ
アノ―４―エトキシベンゼンカルボチオアミド；３―シ
アノ―４―プロポキシベンゼンカルボチオアミド；３―
シアノ―４―ブトキシベンゼンカルボチオアミド；３―
シアノ―４―ペンチルオキシベンゼンカルボチオアミ
ド；３―シアノ―４―ヘキシルオキシベンゼンカルボチ
オアミド；３―シアノ―４―イソプロポキシベンゼンカ
ルボチオアミド；３―シアノ―４―イソブトキシ―１，
３―ベンゼンカルボチオアミド；３―シアノ―４―
（２，２―ジメチルプロポキシ）ベンゼンカルボチオア
ミド；３―シアノ―４―（２―エチルブトキシ）ベンゼ
ンカルボチオアミド；３―シアノ―４―ヘプチルオキシ
ベンゼンカルボチオアミド；３―シアノ―４―オクチル
オキシベンゼンカルボチオアミド；３―シアノ―４―
（２―エトキシエトキシ）ベンゼンカルボチオアミド；
３―シアノ―４―（２―メトキシエトキシエトキシ）ベ
ンゼンカルボチオアミド；３―シアノ―４―（１，１―
ジフルオロエトキシ）―１，３―ベンゼンカルボチオア
ミド；３―シアノ―４―トリフルオロメトキシベンゼン
カルボチオアミド；３―シアノ―４―ペンタフルオロエ
トキシベンゼンカルボチオアミド；３―シアノ―４―ト
リクロロメトキシベンゼンカルボチオアミド；３―シア
ノ―４―（２―ピペリジノエトキシ）ベンゼンカルボチ
オアミド；３―シアノ―４―モルホリノエトキシベンゼ
ンカルボチオアミドなどが挙げられる。
ルボチオアミド（２）の好適な具体例としては、３―シ
アノ―４―エトキシベンゼンカルボチオアミド；３―シ
アノ―４―プロポキシベンゼンカルボチオアミド；３―
シアノ―４―ブトキシベンゼンカルボチオアミド；３―
シアノ―４―ペンチルオキシベンゼンカルボチオアミ
ド；３―シアノ―４―ヘキシルオキシベンゼンカルボチ
オアミド；３―シアノ―４―イソプロポキシベンゼンカ
ルボチオアミド；３―シアノ―４―イソブトキシ―１，
３―ベンゼンカルボチオアミド；３―シアノ―４―
（２，２―ジメチルプロポキシ）ベンゼンカルボチオア
ミド；３―シアノ―４―（２―エチルブトキシ）ベンゼ
ンカルボチオアミド；３―シアノ―４―ヘプチルオキシ
ベンゼンカルボチオアミド；３―シアノ―４―オクチル
オキシベンゼンカルボチオアミド；３―シアノ―４―
（２―エトキシエトキシ）ベンゼンカルボチオアミド；
３―シアノ―４―（２―メトキシエトキシエトキシ）ベ
ンゼンカルボチオアミド；３―シアノ―４―（１，１―
ジフルオロエトキシ）―１，３―ベンゼンカルボチオア
ミド；３―シアノ―４―トリフルオロメトキシベンゼン
カルボチオアミド；３―シアノ―４―ペンタフルオロエ
トキシベンゼンカルボチオアミド；３―シアノ―４―ト
リクロロメトキシベンゼンカルボチオアミド；３―シア
ノ―４―（２―ピペリジノエトキシ）ベンゼンカルボチ
オアミド；３―シアノ―４―モルホリノエトキシベンゼ
ンカルボチオアミドなどが挙げられる。
【００５６】こうして得られたチオアミド体（２）にア
シル酢酸エステル（３）（ここでＲ 3 ，Ｙは前記の定義
に同じである）１．０等量ないし５．０等量を加え反応
させることでチアゾール体（４）が得られる。反応溶媒
は水、メタノール；エタノールなどのアルコール類、ク
ロロホルム；ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素
類、ベンゼン；トルエンなどの炭化水素類、エーテル；
ＴＨＦなどエーテル類、ＤＭＦ；ＤＭＳＯなどの非プロ
トン性有機溶媒などが用いられる。反応温度は−２０℃
ないし２００℃、望ましくは室温ないし１５０℃であ
る。反応時間は通常４８時間以内である。
シル酢酸エステル（３）（ここでＲ 3 ，Ｙは前記の定義
に同じである）１．０等量ないし５．０等量を加え反応
させることでチアゾール体（４）が得られる。反応溶媒
は水、メタノール；エタノールなどのアルコール類、ク
ロロホルム；ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素
類、ベンゼン；トルエンなどの炭化水素類、エーテル；
ＴＨＦなどエーテル類、ＤＭＦ；ＤＭＳＯなどの非プロ
トン性有機溶媒などが用いられる。反応温度は−２０℃
ないし２００℃、望ましくは室温ないし１５０℃であ
る。反応時間は通常４８時間以内である。
【００５７】得られた（４）は必要に応じて酸性若しく
はアルカリ性条件下加水分解することでＲ2 がヒドロキ
シ基で示されるカルボン酸に変換されうる。このような
例はすでにＷＯ９２／０９２７９号明細書に報告されて
いる。さらにこのカルボン酸は通常のＤＣＣのような縮
合剤若しくはＲ2 がハロゲン原子で示されるような化合
物を経由して常法によりアミノ基；モノ若しくはジ置換
のＣ1 〜Ｃ6 のアルキルアミノ基（ジ置換のアルキルア
ミノ基としては２つのアルキル基が環状に結合し窒素原
子と一緒になって５―６員の環を形成する飽和炭素原子
団であってもよく、さらにその環中に酸素原子や窒素原
子が１つ含まれてもよい。）に変換することができる。
はアルカリ性条件下加水分解することでＲ2 がヒドロキ
シ基で示されるカルボン酸に変換されうる。このような
例はすでにＷＯ９２／０９２７９号明細書に報告されて
いる。さらにこのカルボン酸は通常のＤＣＣのような縮
合剤若しくはＲ2 がハロゲン原子で示されるような化合
物を経由して常法によりアミノ基；モノ若しくはジ置換
のＣ1 〜Ｃ6 のアルキルアミノ基（ジ置換のアルキルア
ミノ基としては２つのアルキル基が環状に結合し窒素原
子と一緒になって５―６員の環を形成する飽和炭素原子
団であってもよく、さらにその環中に酸素原子や窒素原
子が１つ含まれてもよい。）に変換することができる。
【００５８】かくして得られた２―（４―アルコキシ―
３―シアノフェニル）チアゾールカルボン酸誘導体は、
必要に応じて製薬上許容される非毒性カチオンとの塩に
変換される。この種のカチオンとしては、Ｎａ、Ｋのよ
うなアルカリ金属カチオン、Ｍｇ、Ｃａのようなアルカ
リ土類金属カチオンのほかに通常使用されるＡｌ、Ｚｎ
のような金属カチオン、あるいは、アンモニア、トリエ
チルアミン、ピリジン等の有機塩基が挙げられる。ま
た、上記式（IV）で示される化合物が、その分子中にア
ミノ基を有する場合、該当する酸付加塩にも変換されう
る。かかる酸としては塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸、あ
るいは、酢酸、安息香酸、フマル酸、マレイン酸、メタ
ンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの製薬上許容さ
れる有機酸が挙げられる。
３―シアノフェニル）チアゾールカルボン酸誘導体は、
必要に応じて製薬上許容される非毒性カチオンとの塩に
変換される。この種のカチオンとしては、Ｎａ、Ｋのよ
うなアルカリ金属カチオン、Ｍｇ、Ｃａのようなアルカ
リ土類金属カチオンのほかに通常使用されるＡｌ、Ｚｎ
のような金属カチオン、あるいは、アンモニア、トリエ
チルアミン、ピリジン等の有機塩基が挙げられる。ま
た、上記式（IV）で示される化合物が、その分子中にア
ミノ基を有する場合、該当する酸付加塩にも変換されう
る。かかる酸としては塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸、あ
るいは、酢酸、安息香酸、フマル酸、マレイン酸、メタ
ンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの製薬上許容さ
れる有機酸が挙げられる。
【００５９】さらに、本発明で得られた化合物（IV）
は、公知の方法で適当な賦形剤等を用いて軟カプセル
剤、硬カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、液
剤、シロップ剤等の経口剤、注射剤、坐剤又は外用剤と
して提供される。かかる賦形剤としては植物油（例えば
トウモロコシ油、綿実油、ココナッツ油、アーモンド
油、落花生油、オリーブ油等）、中鎖脂肪酸グリセライ
ド油等の油状エステル、鉱物油、トリカプリリン、トリ
アセチン等のグリセリンエステル類、エタノール等のア
ルコール類、生理食塩水、プロピレングリコール、ポリ
エチレングリコール、ワセリン、動物油脂、セルロース
誘導体（結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセル
ロース）、ポリビニルピロリドン、デキストリン、乳
糖、マンニトール、ソルビトール、デンプン等が挙げら
れる。
は、公知の方法で適当な賦形剤等を用いて軟カプセル
剤、硬カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、液
剤、シロップ剤等の経口剤、注射剤、坐剤又は外用剤と
して提供される。かかる賦形剤としては植物油（例えば
トウモロコシ油、綿実油、ココナッツ油、アーモンド
油、落花生油、オリーブ油等）、中鎖脂肪酸グリセライ
ド油等の油状エステル、鉱物油、トリカプリリン、トリ
アセチン等のグリセリンエステル類、エタノール等のア
ルコール類、生理食塩水、プロピレングリコール、ポリ
エチレングリコール、ワセリン、動物油脂、セルロース
誘導体（結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセル
ロース）、ポリビニルピロリドン、デキストリン、乳
糖、マンニトール、ソルビトール、デンプン等が挙げら
れる。
【００６０】有効成分の投与量は、通常１〜５００ｍｇ
／日／人程度で、好ましくは１０〜３００ｍｇ／日／人
であり、このような条件を満足するように製剤するのが
好ましい。
／日／人程度で、好ましくは１０〜３００ｍｇ／日／人
であり、このような条件を満足するように製剤するのが
好ましい。
【００６１】
【実施例】次に具体例をあげて本発明を詳細に説明す
る。もちろん本発明はこの実施例だけに限定されるもの
ではない。カルボキシル基、チオアミド基の水素の 1Ｈ
―ＮＭＲは観測されないことがある。
る。もちろん本発明はこの実施例だけに限定されるもの
ではない。カルボキシル基、チオアミド基の水素の 1Ｈ
―ＮＭＲは観測されないことがある。
【００６２】
【実施例１】４―イソブチルオキシ―１，３―ベンゼンジカルボニト
リル ４―ニトロベンゾニトリル（８８８ｍｇ）と青酸カリウ
ム（７０３ｍｇ）の混合物にＤＭＳＯ（１２ｍｌ）を加
え１００℃で４０分間加熱攪拌する。冷後さらに臭化イ
ソブチル（２．９ｇ）と炭酸カリウム（４１０ｍｇ）を
加え８０℃で８時間攪拌した。室温に冷却後、水（３０
ｍｌ）にあけて攪拌し生じた結晶を濾過し乾燥すること
で題記化合物（６００ｍｇ）が得られた。（収率５０
％） ｍｐ １３２．４〜１３３．４℃；ＭＳ ｍ／ｚ ２０
０（Ｍ）；1 Ｈ―ＮＭＲ（δ；ＤＭＳＯ―ｄ6 ） １．０８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．２１（ｔ
ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５ ａｎｄ ６．５Ｈｚ），３．９
１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．０４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２ ａ
ｎｄ ９Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）． ＦＴ―ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ） ３０５０，２９６０，２８８０，２２３０，１６１０，
１５００，１３００，１０１０．
リル ４―ニトロベンゾニトリル（８８８ｍｇ）と青酸カリウ
ム（７０３ｍｇ）の混合物にＤＭＳＯ（１２ｍｌ）を加
え１００℃で４０分間加熱攪拌する。冷後さらに臭化イ
ソブチル（２．９ｇ）と炭酸カリウム（４１０ｍｇ）を
加え８０℃で８時間攪拌した。室温に冷却後、水（３０
ｍｌ）にあけて攪拌し生じた結晶を濾過し乾燥すること
で題記化合物（６００ｍｇ）が得られた。（収率５０
％） ｍｐ １３２．４〜１３３．４℃；ＭＳ ｍ／ｚ ２０
０（Ｍ）；1 Ｈ―ＮＭＲ（δ；ＤＭＳＯ―ｄ6 ） １．０８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．２１（ｔ
ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５ ａｎｄ ６．５Ｈｚ），３．９
１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．０４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２ ａ
ｎｄ ９Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）． ＦＴ―ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ） ３０５０，２９６０，２８８０，２２３０，１６１０，
１５００，１３００，１０１０．
【００６３】
【実施例２】４―エトキシ―１，３―ベンゼンジカルボニトリル 臭化イソブチルの代わりに臭化エチルを用いる以外は実
施例１と同様の方法で題記化合物が得られた。
施例１と同様の方法で題記化合物が得られた。
【００６４】1Ｈ―ＮＭＲ（δ；ＣＤＣｌ3 ） １．５３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９ ａｎｄ ２Ｈ
ｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），ＦＴ―ＩＲ
（ｃｍ-1，ＫＢｒ） ３０６０，２９６０，２９３０，２２３０，１６１０，
１５１０，１３００，１２９０．
ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９ ａｎｄ ２Ｈ
ｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），ＦＴ―ＩＲ
（ｃｍ-1，ＫＢｒ） ３０６０，２９６０，２９３０，２２３０，１６１０，
１５１０，１３００，１２９０．
【００６５】
【実施例３】４―（２―エトキシエトキシ）―１，３―ベンゼンジカ
ルボニトリル 臭化イソブチルの代わりに臭化２―エトキシエチルを用
いる以外は実施例１と同様の方法で題記化合物が得られ
た。
ルボニトリル 臭化イソブチルの代わりに臭化２―エトキシエチルを用
いる以外は実施例１と同様の方法で題記化合物が得られ
た。
【００６６】1Ｈ―ＮＭＲ（δ；ＣＤＣｌ3 ） １．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．１４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９ ａｎｄ ２Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２
Ｈｚ）． ＦＴ―ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ） ３０６０，２９８５，２８９５，２２３０，１６１０，
１５０５，１２８５．
ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．１４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９ ａｎｄ ２Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２
Ｈｚ）． ＦＴ―ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ） ３０６０，２９８５，２８９５，２２３０，１６１０，
１５０５，１２８５．
【００６７】
【実施例４】４―オクチルオキシ―１，３―ベンゼンジカルボニトリ
ル 臭化イソブチルの代わりに臭化オクチルを用いる以外は
実施例１と同様の方法で題記化合物が得られた。
ル 臭化イソブチルの代わりに臭化オクチルを用いる以外は
実施例１と同様の方法で題記化合物が得られた。
【００６８】1Ｈ―ＮＭＲ（δ；ＣＤＣｌ3 ） ０．８９（３Ｈ，ｔ―ｌｉｋｅ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３
〜１．４（８Ｈ，ｂｒ），１．５０（２Ｈ，ｂｒ），
１．８９（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７
９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９ ａｎｄ ２Ｈｚ），７．８６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）． ＦＴ―ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ） ３０５０，２９９０，２２３０，１６１０，１５０５，
１３０５，１２８５．
〜１．４（８Ｈ，ｂｒ），１．５０（２Ｈ，ｂｒ），
１．８９（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７
９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９ ａｎｄ ２Ｈｚ），７．８６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）． ＦＴ―ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ） ３０５０，２９９０，２２３０，１６１０，１５０５，
１３０５，１２８５．
【００６９】
【実施例５】３―シアノ―４―イソブチルオキシベンゼンカルボチオ
アミド 実施例１で得られた４―イソブチルオキシ―１，３―ベ
ンゼンジカルボニトリル（５９０ｍｇ）に６規定のＤＭ
Ｆ塩化水素溶液（８ｍｌ）とチオアセタミド（５５０ｍ
ｇ）を加え４８時間４５℃で攪拌した。さらにＤＭＦ塩
化水素溶液（２ｍｌ）を加えチオアセタミド（２２０ｍ
ｇ）を追加し、さらに２４時間攪拌した。反応液を水洗
いし酢酸エチルで生成物を抽出した後硫酸ナトリウムで
乾燥、濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、不
溶性不純物を濾過で除き濾液を濃縮することで題記化合
物（６５０ｍｇ）が得られた。（収率９２％）1 Ｈ―ＮＭＲ（δ；ＣＤＣｌ3 ） １．０８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．２０
（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝２ ａｎｄ ９Ｈｚ）． ＦＴ―ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ） ３３９０，３２９０，３１７０，２２３０，１６４０，
１６００，１５００，１３００．
アミド 実施例１で得られた４―イソブチルオキシ―１，３―ベ
ンゼンジカルボニトリル（５９０ｍｇ）に６規定のＤＭ
Ｆ塩化水素溶液（８ｍｌ）とチオアセタミド（５５０ｍ
ｇ）を加え４８時間４５℃で攪拌した。さらにＤＭＦ塩
化水素溶液（２ｍｌ）を加えチオアセタミド（２２０ｍ
ｇ）を追加し、さらに２４時間攪拌した。反応液を水洗
いし酢酸エチルで生成物を抽出した後硫酸ナトリウムで
乾燥、濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、不
溶性不純物を濾過で除き濾液を濃縮することで題記化合
物（６５０ｍｇ）が得られた。（収率９２％）1 Ｈ―ＮＭＲ（δ；ＣＤＣｌ3 ） １．０８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．２０
（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝２ ａｎｄ ９Ｈｚ）． ＦＴ―ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ） ３３９０，３２９０，３１７０，２２３０，１６４０，
１６００，１５００，１３００．
【００７０】
【実施例６】３―シアノ―４―エトキシベンゼンカルボチオアミド 実施例１で得られた化合物の代わりに実施例２で得られ
た化合物を用いる以外は実施例５と同様の方法で題記化
合物が得られた。
た化合物を用いる以外は実施例５と同様の方法で題記化
合物が得られた。
【００７１】1Ｈ―ＮＭＲ（δ；ＣＤＣｌ3 ） １．５２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２ ａｎｄ ９Ｈｚ），ＦＴ―ＩＲ
（ｃｍ-1，ＫＢｒ） ３３７５，３２９０，３１７０，２２３０，１６５０，
１２８０．
ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２ ａｎｄ ９Ｈｚ），ＦＴ―ＩＲ
（ｃｍ-1，ＫＢｒ） ３３７５，３２９０，３１７０，２２３０，１６５０，
１２８０．
【００７２】
【実施例７】３―シアノ―４―（２―エトキシエトキシ）ベンゼンカ
ルボチオアミド 実施例１で得られた化合物の代わりに実施例３で得られ
た化合物を用いる以外は実施例５と同様の方法で題記化
合物が得られた。
ルボチオアミド 実施例１で得られた化合物の代わりに実施例３で得られ
た化合物を用いる以外は実施例５と同様の方法で題記化
合物が得られた。
【００７３】1Ｈ―ＮＭＲ（δ；ＣＤＣｌ3 ） １．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．９６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２ ａｎｄ ９
Ｈｚ）． ＦＴ―ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ） ３３９５，３３２５，３２２０，２２４０，１６５０，
１６００．
ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．９６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２ ａｎｄ ９
Ｈｚ）． ＦＴ―ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ） ３３９５，３３２５，３２２０，２２４０，１６５０，
１６００．
【００７４】
【実施例８】３―シアノ―４―オクチルオキシベンゼンカルボチオア
ミド 実施例１で得られた化合物の代わりに実施例４で得られ
た化合物を用いる以外は実施例５と同様の方法で題記化
合物が得られた。
ミド 実施例１で得られた化合物の代わりに実施例４で得られ
た化合物を用いる以外は実施例５と同様の方法で題記化
合物が得られた。
【００７５】1Ｈ―ＮＭＲ（δ；ＣＤＣｌ3 ） ０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３（８Ｈ，ｂ
ｒ），１．５（２Ｈ，ｂｒ），１．８７（２Ｈ，ｔｔ，
Ｊ＝７ ａｎｄ ７Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝２ ａｎｄ ９Ｈｚ）． ＦＴ―ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ） ３３９０，３１７０，２９３０，２２３０，１６５０，
１６００，１５１０，１３００．
ｒ），１．５（２Ｈ，ｂｒ），１．８７（２Ｈ，ｔｔ，
Ｊ＝７ ａｎｄ ７Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝２ ａｎｄ ９Ｈｚ）． ＦＴ―ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ） ３３９０，３１７０，２９３０，２２３０，１６５０，
１６００，１５１０，１３００．
【００７６】
【実施例９】２―（３―シアノ―４―イソブチルオキシフェニル）―
４―メチル―５―チアゾールカルボン酸エチル 実施例５で得られた３―シアノ―４―イソブチルオキシ
ベンゾチオアミド（４００ｍｇ）と２―クロロアセト酢
酸エチル（３４０ｍｇ）のエタノール（４ｍｌ）溶液を
１００℃に加熱し１００分間攪拌した。冷後析出した結
晶を濾過後乾燥しさらに酢酸エチルより再結晶し題記化
合物（３０６ｍｇ）が得られた。（収率５２％） ｍｐ １７２〜１７３℃1 Ｈ―ＮＭＲ（δ；ＣＤＣｌ3 ） １．０８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３９
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．２１（ｔｑ，１Ｈ，Ｊ
＝６．５Ｈｚ），２．７７（ｓ，３Ｈ），３．９０
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．３６（ｑ，２Ｈ，
Ｊ＝７Ｈｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２ ａｎｄ ９Ｈｚ），
８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）． ＦＴ―ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ） ２９７０，２８８０，２２３０，１７１０，１５１０，
１４３０，１３７０，１３００，１２６０．
４―メチル―５―チアゾールカルボン酸エチル 実施例５で得られた３―シアノ―４―イソブチルオキシ
ベンゾチオアミド（４００ｍｇ）と２―クロロアセト酢
酸エチル（３４０ｍｇ）のエタノール（４ｍｌ）溶液を
１００℃に加熱し１００分間攪拌した。冷後析出した結
晶を濾過後乾燥しさらに酢酸エチルより再結晶し題記化
合物（３０６ｍｇ）が得られた。（収率５２％） ｍｐ １７２〜１７３℃1 Ｈ―ＮＭＲ（δ；ＣＤＣｌ3 ） １．０８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３９
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．２１（ｔｑ，１Ｈ，Ｊ
＝６．５Ｈｚ），２．７７（ｓ，３Ｈ），３．９０
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．３６（ｑ，２Ｈ，
Ｊ＝７Ｈｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２ ａｎｄ ９Ｈｚ），
８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）． ＦＴ―ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ） ２９７０，２８８０，２２３０，１７１０，１５１０，
１４３０，１３７０，１３００，１２６０．
【００７７】
【実施例１０】２―（３―シアノ―４―イソブチルオキシフェニル）―
４―メチル―５―チアゾールカルボン酸 実施例９で得られた２―（３―シアノ―４―イソブチル
オキシフェニル）―４―メチル―５―チアゾールカルボ
ン酸エチル（３０６ｍｇ）にＴＨＦ（３ｍｌ）を加え４
０℃に加温し溶解しエタノール（３ｍｌ）と１規定水酸
化ナトリウム溶液（１．２ｍｌ）を加え６０℃に加熱し
６０分間攪拌した。反応液を冷却後、濃縮し水（７ｍ
ｌ）を加えた後１規定塩酸で中和した。生じた結晶を濾
過、乾燥し粗結晶（２９０ｍｇ）が得られた。さらにこ
の化合物をエタノール／水＝９：１より再結晶１７０ｍ
ｇの題記化合物が得られた。（収率６１％） ｍｐ ２０７〜２０９℃1 Ｈ―ＮＭＲ（δ；ＤＭＳＯ―ｄ6 ） １．０４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．１２
（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．６７（ｓ，３
Ｈ），３．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．３
４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２０（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２ ａｎｄ ９Ｈｚ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２Ｈｚ）． ＦＴ―ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ） ２９６０，２８８０，２２３０，１６８０，１６００，
１５２０，１４３０，１２８０．
４―メチル―５―チアゾールカルボン酸 実施例９で得られた２―（３―シアノ―４―イソブチル
オキシフェニル）―４―メチル―５―チアゾールカルボ
ン酸エチル（３０６ｍｇ）にＴＨＦ（３ｍｌ）を加え４
０℃に加温し溶解しエタノール（３ｍｌ）と１規定水酸
化ナトリウム溶液（１．２ｍｌ）を加え６０℃に加熱し
６０分間攪拌した。反応液を冷却後、濃縮し水（７ｍ
ｌ）を加えた後１規定塩酸で中和した。生じた結晶を濾
過、乾燥し粗結晶（２９０ｍｇ）が得られた。さらにこ
の化合物をエタノール／水＝９：１より再結晶１７０ｍ
ｇの題記化合物が得られた。（収率６１％） ｍｐ ２０７〜２０９℃1 Ｈ―ＮＭＲ（δ；ＤＭＳＯ―ｄ6 ） １．０４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．１２
（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．６７（ｓ，３
Ｈ），３．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．３
４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２０（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２ ａｎｄ ９Ｈｚ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２Ｈｚ）． ＦＴ―ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ） ２９６０，２８８０，２２３０，１６８０，１６００，
１５２０，１４３０，１２８０．
Claims (14)
- 【請求項１】 ４―ニトロベンゾニトリルと、式（Ｉ） ＭＣＮ …（Ｉ） （式中、Ｍはアルカリ金属を表わす。）で表わされるシ
アン化合物、及び式（II） Ｒ1 Ｘ …（II） （式中、Ｒ1 は無置換又は置換されたＣ1 〜Ｃ10のアル
キル基、Ｘはハロゲン原子又は脱離基を表わす。）で表
わされるアルキル化剤とを反応させてなる式（III ） 【化１】 （式中、Ｒ1 は前記式（II）の定義に同じ。）で表わさ
れる４―アルコキシ―１，３―ベンゼンジカルボニトリ
ルの製造方法。 - 【請求項２】 Ｒ1 が、無置換のＣ1 〜Ｃ10アルキル基
である請求項１記載の製造方法。 - 【請求項３】 前記式（III ）で表わされる４―アルコ
キシ―１，３―ベンゼンジカルボニトリルとチオアセタ
ミドを酸性条件下で反応させてなる式（IV） 【化２】 （式中、Ｒ1 の定義は前記式（II）の定義に同じ。）で
表わされる３―シアノ―４―アルコキシベンベンゼンカ
ルボチオアミドの製造方法。 - 【請求項４】 Ｒ1 が、無置換のＣ1 〜Ｃ10アルキル基
である請求項３記載の製造方法。 - 【請求項５】 前記式（IV）で表わされる３―シアノ―
４―アルコキシベンゼンカルボチオアミドと式（Ｖ） 【化３】 （式中、Ｒ2 はヒドロキシ基；置換若しくは無置換のＣ
1 〜Ｃ10のアルコキシ基；ハロゲン原子；アミノ基；又
はモノ若しくはジ置換のＣ1 〜Ｃ6 のアルキルアミノ基
を表わし、Ｙはハロゲン原子又は脱離基を表わし、Ｒ3
は水素原子；置換若しくは無置換のＣ1 〜Ｃ6 のアルキ
ル基；又は置換若しくは無置換のＣ6 〜Ｃ 10のアリール
基を表わす。）で表わされるアシル酢酸誘導体を反応さ
せることを特徴とする式（VI） 【化４】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 の定義は、式（II）及び式
（Ｖ）の定義に同じ。）で表わされる２―（３―シアノ
フェニル）チアゾール誘導体又はその医薬上許容される
塩の製造方法。 - 【請求項６】 Ｒ1 が、無置換のＣ1 〜Ｃ10アルキル基
である請求項５記載の製造方法。 - 【請求項７】 Ｒ2 が、無置換のＣ1 〜Ｃ4 のアルコキ
シ基であり、Ｒ3 が無置換のＣ1 〜Ｃ4 アルキル基であ
る請求項５又は６に記載の製造方法。 - 【請求項８】 ４―ニトロベンゾニトリルと式（Ｉ′） ＭＣＮ …（Ｉ′） （式中、Ｍはアルカリ金属を表わす。）で表わされるシ
アン化合物及び式（II′） Ｒ1 Ｘ …（II′） （式中、Ｒ1 は無置換又は置換されたＣ1 〜Ｃ10のアル
キル基、Ｘはハロゲン原子又は脱離基を表わす。）で表
わされるアルキル化剤とを反応させて式（III ′） 【化５】 （式中、Ｒ1 の定義は上記式（II′）の定義と同じ。）
で表わされる４―アルコキシ―１，３―ベンゼンジカル
ボジニトリルを得、次いでこれにチオアセタミドを酸性
条件下で反応させて式（IV′） 【化６】 （式中、Ｒ1 の定義は上記式（II′）の定義に同じ。）
で表わされる３―シアノ―４―アルコキシベンゼンカル
ボチオアミドを得、次いでこれに式（Ｖ′） 【化７】 （式中、Ｒ2 はヒドロキシ基；置換若しくは無置換のＣ
1 〜Ｃ10のアルコキシ基；ハロゲン原子；アミノ基；又
はモノ若しくはジ置換のＣ1 〜Ｃ6 のアルキルアミノ基
を表わし、Ｙはハロゲン原子又は脱離基を表わし、Ｒ3
は水素原子；置換若しくは無置換のＣ1 〜Ｃ6 のアルキ
ル基；又は置換若しくは無置換のＣ6 〜Ｃ 10のアリール
基を表わす。）で表わされるアシル酢酸エステル誘導体
を反応させてなる式（VI′） 【化８】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 の定義は式（II′）及び式
（Ｖ′）の定義に同じ。）で表わされる２―（３―シア
ノフェニル）チアゾール誘導体又はその医薬上許容され
る塩の製造方法。 - 【請求項９】 Ｒ1 が、無置換のＣ2 〜Ｃ10アルキル基
である請求項８記載の製造方法。 - 【請求項１０】 Ｒ2 が、無置換のＣ1 〜Ｃ4 のアルコ
キシ基であり、Ｒ3が無置換のＣ1 〜Ｃ4 アルキル基で
ある請求項８又は９に記載の製造方法。 - 【請求項１１】 式（III ″） 【化９】 （式中、Ｒ4 は無置換もしくは置換されたＣ2 〜Ｃ10の
アルキル基を表わす。）で表わされるアルコキシベンゼ
ンジカルボニトリル誘導体。 - 【請求項１２】 式（III ″）において、Ｒ4 が無置換
のＣ2 〜Ｃ10のアルキル基を表わす請求項１１記載のア
ルコキシベンゼンジカルボニトリル誘導体。 - 【請求項１３】 式（IV″） 【化１０】 （式中Ｒ1 は無置換もしくは置換されたＣ1 〜Ｃ10のア
ルキル基を表わす。）で表わされる４―アルコキシ―３
―シアノベンゼンカルボチオアミド誘導体。 - 【請求項１４】 式（IV″）において、Ｒ1 が無置換の
Ｃ1 〜Ｃ10のアルキル基を表わす請求項１３記載の４―
アルコキシ―３―シアノベンゼンカルボチオアミド誘導
体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20937593A JP2706037B2 (ja) | 1993-04-13 | 1993-08-24 | シアノ化合物およびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8628093 | 1993-04-13 | ||
| JP5-86280 | 1993-04-13 | ||
| JP20937593A JP2706037B2 (ja) | 1993-04-13 | 1993-08-24 | シアノ化合物およびその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06345724A JPH06345724A (ja) | 1994-12-20 |
| JP2706037B2 true JP2706037B2 (ja) | 1998-01-28 |
Family
ID=26427435
Family Applications (1)
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