CN102442971B - 非布司他的晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种如分子式I所示的化合物的M型晶体：

Description

非布司他的晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及化合物晶体，尤其涉及2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸的新晶型（M晶型）及其制备方法。

背景技术

非布司他（febuxostat），化学名2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸，结构式如式Ⅰ所示。作为新型的非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，能够有效阻断尿酸的形成。非布司他2009年2月获得了美国FDA的批准。

非布司他为一难溶性药物且存在多种晶型，其原料药晶型和粒径的大小对药物的溶出和吸收具有重要的影响。中国专利CN1642546A中，公开了各种晶型在不同的条件下的稳定性和制剂方法。该发明选用晶型A微粉化成粒径为3－50μm的微粒，加入适当的辅料压制成片剂，具有良好的溶出速率。中国专利CN101474175A选用非布司他H、I、J或其混合晶型，将原料的平均粒径控制在3.5－10μm之间，制备出了溶出度良好的制剂。中国专利CN100430055C采用固体分散技术，以聚乙烯吡咯烷酮为载体制备非布司他的玻璃态固溶体，制造的固体制剂的溶出度得到显著改善。

中国专利（200910199248.4）记载了采用有机酸RCOOH得到的晶型L，该晶型稳定性好，吸湿性低，适于制成各种稳定的药物制剂和长期储存。

为了制备生物利用度高且稳定的制剂，仍然需要对所述化合物的晶型作进一步研究，开发出新的适合需要的晶型。

发明内容

本发明旨在提供一种2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸的新晶形（M晶型）。

本发明的另一个目的是提供所述新晶形物的制备方法。

本发明的再一个目的是提供以所述新晶形物为活性成分的药物组合物。

本发明的第四个目的是提供所述新晶形物的用途。

在本发明的第一方面，提供了一种如分子式Ⅰ所示的化合物的M型晶体：

所述的晶形物的X射线粉末衍射图在4.89、6.68、7.27、11.69、12.89、13.36、16.56、23.12、23.89、25.96、和26.77度±0.2度的衍射角(2θ度)具有特征峰。

在另一优选例中，所述晶体的X射线粉末衍射图如图1所示。

本发明提供的如分子式Ⅰ所示的化合物的M型晶体的红外特征吸收峰为1678±5，1273±5和1115±5cm-1。

在本发明的第二方面，提供了一种如上所述的本发明提供的M型晶体的制备方法，所述的方法包括步骤：

（1）将2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸和有机酸混合、加热至80－120℃；

（2）降温至40－70℃，并保持0.5－3小时；

（3）冷却到5至30℃、过滤、干燥得到如上所述的本发明提供的M型晶体。

在上述制备方法的步骤（1）中所述的有机酸选自下述的一种或一种以上的混合：甲酸、乙酸、丙酸。

在上述制备方法的步骤（2）中保持1－2小时。

在上述制备方法的步骤（3）中冷却到10℃至室温；在80－120℃进行干燥。

在本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，它包含如上所述的本发明提供的M型晶体作为其活性成分以及药学上可接受的载体。

在本发明的第四方面，提供了一种如上所述的本发明提供的M型晶体的用途，所述的M型晶体用于制备治疗高尿酸血症或其相关疾病的药物；所述的相关疾病包括高尿酸血症导致的急性和慢性痛风、痛风性关节炎、痛风性肾病。

据此，本发明提供了新的适合需要的晶型，即如上所述的本发明提供的M型晶体。

附图说明

图1是非布司他晶型M的X-ray粉末衍射图谱。

图2是非布司他晶型M的红外吸收光谱图。

图3是非布司他晶型M的差示扫描量热测定图。

具体实施方式

本发明提供一种非布司他的新晶型，定名为M型。该晶型的特征是其X-ray射线粉末衍射（XRPD）特征吸收峰2θ值约为：4.89，6.68，7.27，11.69，12.89，13.36，16.56，23.12，23.89，25.96，26.77°，见图1。

本发明中，2θ值的测定使用CuKα光源，精度为±0.2°，因此，上述“其X-ray射线粉末衍射特征吸收峰2θ值约为”中的“约”应定义为2θ±0.2°，代表上述所取的2θ允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。

其红外特征吸收峰约为：1678±5，1273±5和1115±5cm^-1，见图2。（其中，“±5”为允许的测量误差范围）

本发明晶型在差示扫描量热法（DSC）测定时，在202－204℃和211－214℃有两个吸热峰，吸热峰1：onset在202.5℃附近，峰值在204.5℃附近，吸热峰2：onset在211.3℃附近，峰值在213.5℃附近，见图3。

本发明还提供所述M型晶体的制备方法，该方法包括：将非布司他与溶剂RCOOH加热溶解后，降温至40－70℃，保温析晶一段时间，冷却至室温或更低温度至析晶完全，过滤，干燥得非布司他新晶型。酸的用量为非布司他的5－20倍（体积重量比，如升/千克），优选5倍；加热所需的温度约为80－120℃。当冷却结晶时，在保温析晶方面，可以选择40－70℃，优选60℃。干燥温度，选择在60－120℃，优选80℃温度下干燥。其中，R表示H、烷基C1－C9，如甲基、乙基，具体溶剂选自甲酸、乙酸、丙酸中的一种或一种以上的混合，优选的溶剂为甲酸、乙酸或它们的混合物。

在本发明中使用的术语“室温”是指15－25℃，优选20－25℃。

本发明的分子式Ⅰ所表示的M型晶体作为活性成分的药物组合物可以用于治疗与尿酸过高有关的疾病，例如：血尿酸过高引起的痛风，癌症患者放化疗引起的高血尿酸，以及其它血尿酸过高的病症。

在使用含有M型晶体的药物组合物进行医疗处理时，与本领域熟知的有关2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸的使用方法一样，施用其不同的剂型，包括，片剂、胶囊、丸剂、锭剂、颗粒剂、微颗粒剂、悬浮液、粉末、糖锭、酏剂、注射剂、液剂、油膏剂、栓剂、贴膏剂等，分别可供经口或非经肠道施用。其中优选片剂、胶囊、丸剂、锭剂、悬浮液、粉末、糖锭或酏剂。

各种药物组合物的配制方法，可与本领域熟知的有关2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸的配制方法一样，将作为活性成分的本发明提供的M型晶体与药学上或食品上可接受的载体混合。载体可以是固态的或液态的，一般根据所用的给予方式而选择类型。活性成分可以粉末，颗粒，团粒形式或任何其它固体形式，或者以液体形式一起给予。固态载体的例子包括(但并不限于)：乳糖、蔗糖、明胶和琼脂。胶囊或片剂可以容易地制备，并且便于吞咽或咀嚼；其他的固体形式包括颗粒。片剂可含有适当的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂等。液体剂型的例子包括：在水、药学上可接受的脂肪或油、醇或其他有机溶剂(包括酯)中的溶液或悬浮液、乳剂、糖浆、酏剂、用非泡腾颗粒再生的溶液和/或悬浮液、以及用泡腾颗粒再生的泡腾制剂。这样的液体剂型可含有，例如，适当的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、增稠剂和助溶剂。口服剂型可含调味剂和着色剂。肠胃外和静脉内给予的剂型还可含有矿物质和其他物质，以便使它们与注射或所选的释放系统类型相配伍。

在使用本发明的药物组合物进行医疗处理时，可与本领域熟知的有关2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸的使用方法一样，根据患者个体的年龄、性别、体重、病情程度、须处理的具体条件等因素，相应地确定分子式1所示的M型晶体的剂量。供成年人经口施用的标准剂量范围。上述剂量可以每天一次施用，或者分成1至数次施用。M型晶体的最优给药途径是口服。

本发明的主要优点在于：

1、本发明非布司他M晶型制备工艺操作简单，晶型稳定，重现性好。

2、采用M晶型制备的制剂稳定且溶出度好。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分比和份数按重量计。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

本发明实施例中的非布司他参考文献JP1994329647自制获得。

实施例1

非布司他晶型M晶体的制备

将10L的醋酸加入1kg非布司他中，加热至100℃溶解。缓慢降至60℃析出，保温2小时，冷却至室温至析晶完全，过滤。80℃干燥。得到样品0.92Kg。

结果：

X射线粉末衍射(XRD)图谱(图1)：在约为4.89，6.68，7.27，11.69，12.89，13.36，16.56，23.12，23.89，25.96和26.77°的衍射角(2θ度)具有特征峰（仪器：CuK-ALPHA1/40kV/60mA）；

红外图谱检测（仪器：NICOLET NEXUS470FT-IR SPECTROMETER型红外光谱仪，KBr压片）结果见图2。

结果表明，用实施例1的方法制备得到的是M型晶体。

实施例2

非布司他晶型M晶体的制备

将5L的醋酸加入1kg非布司他中，加热至120℃溶解。缓慢降至60℃析出，保温1小时，冷却至室温至析晶完全，过滤。120℃干燥。得到样品0.95kg。

结果同实施例1。

实施例3

非布司他晶型M晶体的制备

将10L的甲酸加入500g非布司他中，加热至80℃溶解。缓慢降至50℃析出，保温1小时，冷却至10℃，析晶完全后过滤。80℃干燥。得到样品433g。

结果同实施例1。

实施例4

非布司他晶型M晶体的制备

将12L混合比为1：1（体积比）的醋酸和丙酸加入600g非布司他中，加热至120℃溶解。缓慢降至50℃析出，保温1小时，冷却至20℃，析晶完全后过滤。120℃干燥。得到样品520g。

结果同实施例1。

实施例5

制备药物组合物(片剂)

处方：

非布司他（晶型M）	80g
		乳糖	207g
微晶纤维素	164g
		羟丙基纤维素	24g
交联羧甲基纤维素钠	20g
		硬脂酸镁	2.5g
二氧化硅	2.5g

合计

500g

依照上述处方，采用湿法制粒，压片后制得1000片片剂。

实施例6

制备药物组合物(胶囊)

处方：

非布司他（晶型M）	40g
		乳糖	100g
预交化淀粉	90g
		羧甲基淀粉钠	15g
硬脂酸镁	2.5g
		二氧化硅	2.5g
合计	250g

依照上述处方，采用干法制粒，灌装制得1000只胶囊。

实施例7

晶型M长期稳定性试验

取非布司他适量，模拟上市包装，置25℃±2℃，相对湿度60%±5%的恒温恒湿试验箱（ETH-1S-A标准型恒温恒湿试验箱）中，按0、3、6、9、12、18、24个月取样，测定各项指标与0个月样品进行比较，结果见表1。

表1非布司他原料药晶型M长期稳定性试验结果

长期稳定性试验结果表明：非布司他M晶型放置24个月，各月的检测数据与0月数据比较，各项指标均无显著性变化，说明该晶型稳定，适合长期贮存和制成制剂。

实施例8

晶型M制剂溶出度试验

本发明非布司他晶型M和专利200910199248.4得到的晶型L，将它们的平均粒径控制在1－50μm这个范围，根据实施例5分别进行制剂制备，使用pH5.5磷酸盐缓冲液作为试验溶液，采用浆法实施溶出试验。结果见下表2。

表2采用晶型M和晶型L所制得片剂的溶出度

结果表明，本发明实施例中非布司他晶型M制备的片剂与晶型L相比，溶出度显著提高。对于难溶性药物非布司他来说，晶型M更适合于制备溶出度好、生物利用度高的制剂。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (3)

1.一种如式Ⅰ所示的化合物的M型晶体的制备方法，其特征在于，它包括步骤： 

（1）将2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸和有机酸混合、加热至80－120℃； 

（2）降温至40－70℃，并保持0.5－3小时； 

（3）冷却到5至30℃、过滤、干燥得到如分子式Ⅰ所示的化合物的M型晶体； 

步骤（1）中所述的有机酸选自下述的一种或一种以上的混合：甲酸、乙酸、丙酸 

所述M型晶体的X射线粉末衍射图如图1所示。 

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中保持1－2小时。 

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中冷却到10℃至室温；在80－120℃进行干燥。 

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