CN106866666A - 一种帕博西尼晶型化合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种帕博西尼晶型化合物及其制备方法，其以2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射图谱在处3.21°、5.62°、6.53°、9.12°、13.41°、14.43°、15.53°、21.72°、24.61°和27.71°显示有特征衍射峰，使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射谱图如图1所示，与现有技术完全不同。本发明的帕博西尼晶型化合物具有较好的水溶性和较高的稳定性，制备方法简单易操作，制成药物组合物后用药安全性大大提高，非常适合临床应用。

Description

一种帕博西尼晶型化合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种帕博西尼新晶型化合物及其制备方法。

背景技术

帕博西尼(Palbociclib)是辉瑞制药有限公司(Pfizer)研发的选择性CDK4/6抑制剂，2015年2月3日，基于临床试验证明的无进展生存期(PFS)，FDA采用加快审评途径批准其上市，与来曲唑(Letrozole)联合使用作为以内分泌治疗为基础的初始方案，用于治疗雌激素受体阳性(ER⁺)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2^-)的绝经女性乳腺癌。帕博西尼的CAS号为571190-30-2，化学名称为:6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮，分子量：447.54，化学式：C₂₄H₂₉N₇O₂，结构式如下：

帕博西尼为黄色至橙色结晶粉末，在水中溶解性与pH相关，在pH≤4的水溶液中为高溶解性，水溶液pH>4时，帕博西尼的溶解性显著下降。本品在0.1mol/l盐酸溶液中溶解，在二氯甲烷中微溶，在水、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇中几乎不溶。

专利WO2014/128588或CN105008357A中公开报道帕博西尼存在具有晶体A型和B型。A型晶体的XRPD图谱在2θ＝5.1、8.0、10.1、10.3、11.5、14.0、15.1、16.0、17.1、18.7、19.7、20.2、21.2、22.5、23.0处有衍射峰；B型晶体的XRPD图谱在2θ＝6.0、10.9、12.1、12.8、16.4、18.1、19.8、22.6、26.7、28.2处有衍射峰。且A型晶为较为稳定的晶型，为药用晶型。其制备方法为用正丁醇与苯甲醚的混合溶剂加热溶解，加入晶种，程序降温(0.2℃/分钟)析晶，过滤、干燥得到A型晶。该方法需用到混合溶剂，导致工业生产时无法大规模回收利用结晶溶剂，造成生产成本增加；此外该结晶工艺在析晶过程中需要精确程序降温(0.2℃/分钟)，大规模生产中无法按此要求完成程序降温工序。

专利CN106220626A公开了帕博西尼的晶型C，晶型C的XRPD图谱在2θ＝7.17°、7.62°、7.82°、8.49°、11.62°、11.81°、12.62°、22.96°、25.10°、25.63°处具有特征峰。将帕博西尼用一定比例的良性溶剂(N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷)和惰性溶剂(丙酮或乙醇)的混合溶剂升温至40～60℃，完全溶解后，自然降温至室温，加入晶种后，降温至-20℃～10℃析晶，过滤，真空干燥即得。该晶型C纯度较高，单杂小于0.10％，粒度均匀，与原研参比制剂溶出度相似度较高。

专利WO2016090257A1提供帕博西尼的晶型I和II及其制备工艺；晶型I的XRPD图谱在2θ＝5.1°、7.9°、9.5°、9.8°、11.5°、12.2°、14.8°、16.3°、19°和22.2°处有衍射峰；晶型II的XRPD图谱在2θ＝7.3°、9.4°、10.9°、11.7°、12.6°、16.4°、17.5°、19.3°、22.5°和23.7°处有衍射峰。

专利CN105085517A提供了一种结晶型帕博西尼游离碱水合物，结晶型帕博西尼游离碱水合物的含水量为3.69-4.07％，其X射线衍射谱图中包括以下2θ角所示的特征峰值：5.7°、7.8°、8.3°、8.9°、11.4°、13.1°和16.7°。该帕博西尼游离碱水合物相对于晶型A和晶型B具有良好储存稳定性，同时在水中和极性溶剂中的溶解度比晶型A和晶型B有明显提高。但其制备工艺从富含无机盐的水溶液析出，会带来炽灼残渣超标的风险，制备的产品未进行制剂溶出度与原研处方对比，无法保证能够达到药用晶型的要求。

发明内容

本发明的目的是提供一种不同于现有技术的帕博西尼新晶型及其制备方法。

本发明所述问题是通过以下技术方案解决的：

一种帕博西尼晶型化合物，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在3.21°、5.62°、6.53°、9.12°、13.41°、14.43°、15.53°、21.72°、24.61°和27.71°处显示有特征衍射峰。

优选的，所述的帕博西尼晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

本发明还提供了所述的帕博西尼晶型化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

a)将帕博西尼粗品溶于混合溶剂，溶液搅拌加热后使帕博西尼粗品全部溶解，至溶液澄清，趁热过滤；

b)将上述得到的溶液缓慢降温，当降至20～30℃时向溶液中按1.0～2.0mL/min的流速加入预冷的乙醇至出晶，析出晶体，继续降温至-10℃～-5℃，保温搅拌养晶至析晶完全；

c)抽滤，收集晶体，少量乙醇洗涤，真空干燥，得到帕博西尼结晶。

优选的，步骤a)中，所述混合溶剂为碳酸二甲酯和乙醇的混合溶剂，碳酸二甲酯和乙醇的体积比为2～3:1；帕博西尼和混合溶剂的质量体积比为1:20～40g/ml。

优选的，步骤b)中，所述混合溶剂与乙醇的体积比为1:1～2。

优选的，步骤b)中，降温幅度为每10分钟1℃～5℃，养晶温度为-10℃～-5℃，养晶时间为0.5～3h。

研究表明，在X-射线粉末衍射图谱中，由新晶型得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。本发明所提供的帕博西尼结晶其X-射线粉末衍射图谱与现有技术具有明显不同的峰的相对位置，可见其是一种与现有技术不同的新晶型。

下面通过对本发明提供的帕博西尼晶型化合物进行研究来解释和说明本发明技术方案：

1、晶型检测

取本发明制备得到的帕博西尼结晶，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，其以2θ±0.2衍射角表示的X-射线粉末衍射图在3.21°±0.2、5.62°±0.2°、6.53°±0.2°、9.12°±0.2°、13.41°±0.2°、14.43°±0.2°、15.53°±0.2°、21.72°±0.2°、24.61°±0.2°和27.71°±0.2°处显示有特征峰。

2、差热分析及热重分析

对本发明制备的帕博西尼晶体进行差热和热重分析，结果如附图2和3所示；结果表明，本品在150℃前没有吸收峰或无过渡转变，说明样品中无结晶水或结晶溶剂；本品在约237.5℃处有吸热峰。

3、水分分析

采用卡式水分测定仪测定，本发明的晶体的含水量为0.09％。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

(1)本发明所提供的帕博西尼晶型化合物是一种不同于现有技术的新晶型；本发明所提供的帕博西尼晶型化合物制备方法简单易操作，环保安全，反应条件温和，适合大规模生产。本发明惊喜地发现采用制备方法制得的晶型化合物，杂质少，并且随着贮存时间的延长其含量变化较小，从而说明本发明的精制结晶工艺，可有效去除杂质，使成品的单杂和总杂得到控制，符合ICH对原料药杂质限度的要求。

(2)本发明所提供的帕博西尼晶型化合物稳定性得到了改善，并很好地改善了帕博西尼在水中的溶解度，提高了生物利用度，有助于药物给药途径的选择设计和药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的帕博西尼晶型化合物的X-射线粉末衍射图谱。

图2为本发明实施例1制备的帕博西尼晶型化合物的热重分析TGA图谱。

图3为本发明实施例1制备的帕博西尼晶型化合物的DSC图谱。

具体实施例

以下用实施例对本发明的技术方案进行详细说明，将有助于对本发明的技术方案的优点、效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。

实施例1：帕博西尼晶型化合物的制备

取帕博西尼50g于反应瓶中，加入1000ml碳酸二甲酯和乙醇的混合溶液(碳酸二甲酯和乙醇的体积比为3:1)，加热至70℃，搅拌溶清，趁热过滤；边搅拌，边降温至20℃(降温幅度为每10分钟5℃)，向溶液中按1.0mL/min的流速加入预冷的乙醇(乙醇1000ml至出晶，继续降温至-5℃(降温幅度为每10分钟1℃)，搅拌3h。真空抽滤，滤饼于50℃真空干燥6h，得45.3g淡黄色固体，收率90.5％。

实施例2：帕博西尼晶型化合物的制备

取帕博西尼50g于反应瓶中，加入1500ml碳酸二甲酯和乙醇的混合溶液(碳酸二甲酯和乙醇的体积比为2:1)，加热至75℃，搅拌溶清，趁热过滤；边搅拌，边降温至25℃(降温幅度为每10分钟5℃)，向溶液中按1.5mL/min的流速加入预冷的乙醇3000ml至出晶，继续降温至-10℃(降温幅度为每10分钟1℃)，搅拌2h。真空抽滤，滤饼于50℃真空干燥4h，得44.8g淡黄色固体，收率89.6％。所制得晶体的使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似。

实施例3：帕博西尼晶型化合物的制备

取帕博西尼50g于反应瓶中，加入2000ml碳酸二甲酯和乙醇的混合溶液(碳酸二甲酯和乙醇的体积比为2:1)，加热至65℃，搅拌溶清，趁热过滤；边搅拌，边降温至30℃(降温幅度为每10分钟5℃)，向溶液中按2mL/min的流速加入预冷的乙醇2000ml至出晶，继续降温至-5℃(降温幅度为每10分钟1℃)，搅拌2h。真空抽滤，滤饼于50℃真空干燥5h，得45.7g淡黄色固体，收率91.5％。所制得的帕博西尼晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似。

实施例4：帕博西尼晶型化合物的制备

取帕博西尼80g于反应瓶中，加入1600ml碳酸二甲酯和乙醇的混合溶液(碳酸二甲酯和乙醇的体积比为3:1)，加热至65℃，搅拌溶清，趁热过滤；边搅拌，边降温至30℃(降温幅度为每10分钟5℃)，向溶液中按2mL/min的流速加入预冷的乙醇3200ml至出晶，继续降温至-5℃(降温幅度为每10分钟1℃)，搅拌2h。真空抽滤，滤饼于50℃真空干燥5h，得74g类淡黄色固体，收率92.4％。所制得的帕博西尼晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似。

实施例5：帕博西尼晶型化合物的制备

取帕博西尼60g于反应瓶中，加入1800ml碳酸二甲酯和乙醇的混合溶液(碳酸二甲酯和乙醇的体积比为2:1)，加热至70℃，搅拌溶清，趁热过滤；边搅拌，边降温至30℃(降温幅度为每10分钟5℃)，向溶液中按2mL/min的流速加入预冷的乙醇2000ml至出晶，继续降温至-5℃(降温幅度为每10分钟1℃)，搅拌2h。真空抽滤，滤饼于50℃真空干燥5h，得56.3g淡黄色固体，收率93.8％。所制得的帕博西尼晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似。

下面通过实验例进一步说明本发明：

实验例1：溶解度测定

试验品：本发明实施例1-3所制备的样品；

对照品1是市售帕博西尼原料(购自山东中科泰斗化学有限公司)；

对照品2是参照专利CN105008357A实施例7制备的帕博西尼晶体A型。

对照品3是参照专利CN105008357A制备的帕博西尼晶体B型。

对照品4是参照专利CN106220626A实施例1制备的帕博西尼晶体C型。

对照品5是参照专利WO2016090257A1实施例1制备的帕博西尼晶型I。

对照品6是参照专利WO2016090257A1实施例2制备的帕博西尼晶型II。

对照品7是参照专利CN105085517A实施例一制备的帕博西尼游离碱水合物。

参照中国药典2015年版二部凡例测定其溶解性的方法：取本品适量，分别加入足量的水，每隔5分钟强力振摇30秒钟，将上述溶解的水溶液样品在25℃恒温搅拌72小时，取样5ml。样品经0.45μm微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液测定药物含量即为水中溶解度(mg/ml)。结果见表1：

表1本发明晶型与现有技术晶型在水中的溶解度对比

从上表可以看出，25℃下，本发明帕博西尼晶体化合物的在水中的溶解度与现有技术相比，有显著提高，取得了意想不到的技术效果。

实验例2：流动性实验

本实验例采用固定漏斗法测定各实施例样品的休止角，从而评价本发明提供的帕博西尼结晶的流动性。方法如下：将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，取实施例1-5批制备的样品，从固定的漏斗中自由留下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测算物料堆积层的斜边与水平线的夹角度数(休止角θ)。实验结果如表2所示。

表2：流动性实验结果

样品	1	2	3	4	5	平均值
							θ(°)	34.8	34.4	33.3	34.5	35.2	34.2

从表2的实验结果分析，本发明实施例1-5制备得到的帕博西尼结晶的流动性很好，有利于提高分装的准确性，并且与其他成分混合时易于混合均匀。

实验例3：有关物质检测

参照文献(袁铎,朱雄等.Palbociclib有关物质的分析及合成.中国药科大学学报.2015,46(6):696-699.)进行对实施例1～5所制备的帕博西尼结晶中的有关物质杂质进行检测分析；结果见表3。

表3：各实施例样品杂质检测分析结果

样品	最大单杂(％)	总杂质(％)
			实施例1	0.012	0.022
实施例2	0.011	0.025
			实施例3	0.009	0.021
实施例4	0.013	0.024
			实施例5	0.016	0.028

本发明惊喜地发现采用制备方法制得的晶型化合物，杂质少，并且随着贮存时间的延长其含量变化较小。本发明的精制结晶工艺，可有效去除杂质，使成品的单杂和总杂得到控制，符合ICH对原料药杂质限度的要求，使产品达到药用标准原料药的要求。

实验例4、稳定性试验

实验例通过加速试验和长期试验，考察本发明提供的帕博西尼结晶的稳定性。

1、加速试验

取实施例1-3制备的样品，于温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下放置6个月，分别于0、1、2、3、6个月末取样测定性状、有关物质、含量，结果见表4。

表4：加速试验结果(温度40±2℃，相对湿度75±5％)

从表4看出，本发明帕博西尼结晶在温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下放置6个月，有关物质含量没有明显升高，各指标均无明显变化，说明本品稳定性好。

2、长期试验

取实施例1-3制备的样品，于温度25±2℃、相对湿度60±5％的条件下放置6个月，分别于0、3、6、9、12、18、24个月末取样测定性状、有关物质、含量，结果见表5。

表5：长期试验结果(温度25±2℃，相对湿度60±5％)

从表5看出，本发明帕博西尼结晶在温度25±2℃、相对湿度60±5％的条件下放置24个月稳定，各指标均无明显变化。说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

Claims (6)

1.一种帕博西尼晶型化合物，其特征在于：其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在3.21°、5.62°、6.53°、9.12°、13.41°、14.43°、15.53°、21.72°、24.61°和27.71°处显示有特征衍射峰。

2.如权利要求1所述的帕博西尼晶型化合物，其特征在于，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

3.如权利要求1或2所述的帕博西尼晶型化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

a)将帕博西尼粗品溶于混合溶剂，溶液搅拌加热后使帕博西尼粗品全部溶解，至溶液澄清，趁热过滤；

b)将上述得到的溶液缓慢降温，当降至20～30℃时向溶液中按1.0～2.0mL/min的流速加入预冷的乙醇至出晶，析出晶体，继续降温至-10℃～-5℃，保温搅拌养晶至析晶完全；

c)抽滤，收集晶体，少量乙醇洗涤，真空干燥，得到帕博西尼结晶。

4.根据权利要求3所述的帕博西尼晶型化合物的制备方法，其特征在于：步骤a)中，所述混合溶剂为碳酸二甲酯和乙醇的混合溶剂，碳酸二甲酯和乙醇的体积比为2～3:1；帕博西尼和混合溶剂的质量体积比为1:20～40g/ml。

5.根据权利要求3所述的帕博西尼晶型化合物的制备方法，其特征在于：步骤b)中，所述混合溶剂与乙醇的体积比为1:1～2。

6.根据权利要求3所述的帕博西尼晶型化合物的制备方法，其特征在于：步骤b)中，降温幅度为每10分钟1℃～5℃，养晶温度为-10℃～-5℃，养晶时间为0.5～3h。