PL169722B1 - Sposób mikronizacji 1-hydroksy-2-naftalenokarboksylanowej soli 4-hydroksy-a1 [[[6-(4- fenylobutoksy)-heksylo]amino]metylo]-1,3-benzenodimetanolu PL PL PL - Google Patents
Sposób mikronizacji 1-hydroksy-2-naftalenokarboksylanowej soli 4-hydroksy-a1 [[[6-(4- fenylobutoksy)-heksylo]amino]metylo]-1,3-benzenodimetanolu PL PL PLInfo
- Publication number
- PL169722B1 PL169722B1 PL91308211A PL30821191A PL169722B1 PL 169722 B1 PL169722 B1 PL 169722B1 PL 91308211 A PL91308211 A PL 91308211A PL 30821191 A PL30821191 A PL 30821191A PL 169722 B1 PL169722 B1 PL 169722B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydroxy
- compound
- salt
- hydroxynaphthoate
- particle size
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
- C07C217/10—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Sposób mikronizacji 1-hydroksy-2-naftalenokarboksylanowej soli 4-hydroksy- a 1 -[[[6-(4-fenylobutoksy)heksylo]-amino]metylo]-1,3-benzenodimetanolu, przy uzyciu mikronizera z wytworzeniem mikronizowanego materialu i zebraniu mikronizowanego ma- terialu, znamienny tym, ze poddaje sie mikronizacji hydroksynaftoesowa sól 4-hydroksy- a1-[[[6-(4-fenylobutoksy)heksylo]-amino]metylo]-1,3-benzenodimetanolu w postaci sferycznych akrecji mikrokrysztalów, wykazujacych sypkosc, kruchosc i podatnosc na mi- kronizacje. PL PL PL
Description
Celem wynalazku jest więc opracowanie sposobu uzyskania nowej postaci hydroksynaftoesanu związku A nie wykazującej /z punktu widzenia mikronizacji/ wad związanych z jej opisaną powyżej postacią krystaliczną.
Sposób mikronizacji l-hydroksy-2-naftalenokarboksylanowej / hydroksynaftoesowej/ soli 4-hydroksy- oC enylobutoksy/heksylą/aminoJ-l,3-benzenodimetanolu według wynalazku polega na wprowadzeniu hydroksynaftoesowej soli 4-hydroksy-oć^-/77(5-/4-fenylobutoksy/heksylo/ amino7metylo7-l,3-benzenodimetanolu w postaci sferycznych akrecji mikrokryształów, wykazujących sypkość, kruchość i podatność na mikronizacją, do mikronizera i poddaniu mikronizacji soli hydroksynaftoesowej z powstaniem rozdrobnionej substancji oraz zebraniu mikronizowanej substancji w nowej postaci.
Sposób wytwarzania soli hydroksynaftoesanowej związku A w postaci kulistych akrecji mikrokryształów, które wykazują sypkość, kruchość i podatność na rozdrabnianie, obejmuje zalanie organicznego lub wodno-organicznego roztworu soli hydroksynaftoesanowej związku A organicznym lub wodno-organicznym rozpuszczalnikiem o temperaturze niższej niż temperatura roztworu, z wytworzeniem kulistych akrecji mikrokryształów hydroksynaftoesanu związku A oraz zebranie produktu.
169 722
Nowa postać hydroksynaftoesanu związku A w postaci kulistych akrecji mikrokryształów, charakteryzuje się dużą sypkością, jest krucha i nadaje się do mikronizacji. Poddaje się ona łatwo mikronizacji sposobem według wynalazku dając materiał nadający się do stosowania w dawkach do inhalacji lub wdmuchiwania.
Hydroksynaftoesan związku A w postaci kulistych akrecji mikrokryształów składa się z cienkich krystalicznych płytek ułożonych radialnie wokół centralnego jądra lub pustej przestrzeni. Postać ta ma otwartą strukturę, w której polimorfoliczna postać hydroksynaftoesanu związku A jest taka sama, jak w przykładzie 20 opisu patentowego Wielkiej Brytanii nr 2 140 800 A
Postać otrzymana sposobem według niniejszego wynalazku obejmuje także dwie lub więcej kulistych akrecji /mikrokryształów/ stopionych ze sobą. W niniejszym opisie określenie kulisty oznacza zarówno kształt kulisty, jak i podobny do kulistego /to jest sferoidalny/. Kształty sferoidalne będą obejmowały postacie eliptyczne /jajowate/ i eliptyczne zniekształcone /gruszkowate/.
Nowa postać hydroksynaftoesanu związku A musi być sypka. Oznacza to, że musi wpływać swobodnie do młyna rozdrabniającego, np. młyna fluidalnego, pozwalając na skuteczne zmniejszenie rozmiarów cząstek przez mikronizację na skalę przemysłową. Fizyczna charakterystyka substancji związana z jej zdolnością do płynięcia obejmuje gęstość usypową, kohezyjność, rozmiar cząstek oraz kształt i jednorodność rozmiarów cząstek;
W idealnym przypadku w celu zapewnienia sypkości substancja powinna mieć wysoką gęstość usypową, niską kohezyjność i jednorodny rozkład rozmiarów cząstek. Aby osiągnąć ten ideał, pojedyrtcze cząstki substancji powinny mieć także kulisty kształt. Nowa postać spełnia te kryteria. Stosując metody pomiaru oparte na opisanych przez R.L.Carra w Chemical Engineering, 1965, 163-168 można stwierdzić, że nowa postać wykazuje wysoko napowietrzoną gęstość usypową, korzystnie od 0,2 do 0,5 gml”^, a w szczególności od 0,3 do 0,4 mgl-^, niską kohezyjność, korzystnie od 0 do 20¾. a w szczególności od 0 do 5H, kulisty /lub prawie kulisty/ kształt cząstek i jednorodny rozkład ich rozmiarów według zmierzonego wskaźnika jednorodności wynoszący od 1 do 20, korzystnie od 1 do 5, a typowo około 3.
Nowa postać hydroksynaftoesanu związku A musi być krucha. Oznacza to, że postać tę można łatwo kruszyć na cząstki o rozmiarach odpowiednich do stosowania w farmaceutycznych dawkach podawanych drogą inhalacji lub wdmuchiwania.
Nowa postać hydroksynaftoesanu związku A nadaje się do mikronizacji sposobem według wynalazku. Oznacza to, że postać tę można łatwo rozdrabniać w warunkach mikronizacji, np. w młynie fluidalnym, na cząstki o rozmiarach odpowiednich do stosowania w farmaceutycznych dawkach podawanych drogą inhalacji lub wdmuchiwania.
Nowa postać hydroksynaftoesanu związku A ma średni rozmiar cząstek od 70 do 300 pm, a zwłaszcza od 100 do 200 pm, mierzony metodą dyfrakcji laserowej według T.Allena, Particie Size Measurement, 19B1, wydanie 3. Rozkład rozmiarów cząstek /mierzony metodą analizy sitowej/ mieści się w zakresie od 10 do 2000 pm, a korzystnie od 100 do 1000 pm. Dyskusja metody analizy sitowej zawiera wymieniony wyżej odnośnik, publikacji T.Allena.
-1
Nowa postać hydroksynaftoesanu związku A ma średnią powierzchnię właściwą od 4 do 12 m g 2 -1 a zwłaszcza od 6 do 10 mg , mierzoną metodą adsorpcji azotu Brunnauera, Emetta i Tellera /BET/ według S.Lowella i j.E.Shieldsa, Powder Surface Area and Porosiły, 1984, wydanie 2.
Wiadomo ogólnie, że w celu osiągnięcia optymalnej sypkości materiału w czasie mielenia powinien się on składać z wielkich cząstek o niskiej powierzchni właściwej. Jednakże obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że w przypadku zalecanej postaci hydroksynaftoesanu związku A postać nowa złożona z dużych cząstek o wysokiej powierzchni właściwej płynie dużo łatwiej niż znana postać /przykład 20 opisu Wielkiej Brytanii nr 2 140 BOOA/ składająca się z wielkich cząstek o niskiej powierzchni właściwej. Stwierdzenie to zaprzecza konwencjonalnej zasadzie. Fachowiec próbujący przezwyciężyć trudności związane z przepływem hydroksynaftoesanu związku A nie próbowałby wytwarzać substancji o rozmiarach cząstek i powierzchni właściwej charakterystycznej dla nowej postaci.
Inne korzystne właściwości fizyczne wykazywane przez nową postać hydroksynaftoesanu związku A to mała skłonność do kompresji i względnie mały kąt usypowy. Terminy te zdefiniowano i ich znaczenie oraz sposób pomiaru podano w Chemical Enginenng R.L.Carra, 1965, 163-16B
169 722
Wskazane jest, aby kąt usypowy nowej postaci wynosił od 25 do 50°, a szczególnie od 40 do 50°, a kompresja od 5 do 25%, a szczególnie od B do 20%.
Nowa postać hydroksynaftoesanu związku A pozwala na jej skuteczną mikronizację na skalę przemysłową. Sposób mikronizacji hydroksynaftoesanu związku A według wynalazku obejmuje podanie soli hydroksynaftoesowej związku A w postaci kulistych akrecji mikrokryształów, które wykazują sypkość, kruchość i podatność na rozdrabnianie, do urządzenia mikronizującego, mikronizację soli hydroksynaftoesanowej z powstaniem rozdrobnionej substancji oraz zebranie mikronizowanej substancji.
Najlepiej nową postać hydroksynaftoesanu związku A poddaje się mikronizacji aż do osiągnięcia przez zebraną substancję rozmiarów cząstek odpowiednich do umieszczania w dawkach farmaceutycznych do podawania metodą inhalacji lub wdmuchiwania. Odpowiedni rozmiar cząstek do tego celu to rozmiar od 1 do 10 pm, a korzystnie od 1 do 5 pm.
Dla ułatwienia organiczny lub wodno-organiczny roztwór będzie dalej nazywany gorącym, a organiczny lub wodno-organiczny rozpuszczalnik zimnym, co należy rozumieć w sposób względny, a nie absolutny.
Wytwarzanie dużych, kulistego kształtu krystalicznych akrecji w powyżej opisanym sposobie krystalizacji jest całkowicie niespodziewane i zaskakujące. Krystalizacja po jej zapoczątkowaniu przebiega względnie szybko. Taka szybka krystalizacja prowadzi do powstawania materiału drobnych rozmiarów, o niewielkich cząstkach.
W niniejszym sposobie wodno-organiczny roztwór lub rozpuszczalnik zawiera do 10% objętościowych wody. Zalecane jest stosowanie w powyższym procesie gorącego organicznego roztworu i zimnego organicznego rozpuszczalnika.
Zaleca się, aby rozpuszczalnik organiczny w gorącym organicznym lub wodno-organicznym roztworze miał temperaturę wrzenia /pod ciśnieniem 760 mm Hg/ to znaczy 101325Pa od 40° do 150°C, w szczególnie od 60° do 120°C. Hydroksynaftoesan związku A powinien być słabo rozpuszczalny lub nierozpuszczalny w rozpuszczalniku na zimno i rozpuszczalny, gdy rozpuszczalnik jest gorący. Rozpuszczalniki odpowiednie do stosowania w gorących organicznych i wodno-organicznych roztworach obejmują niższe allilowe /C1_4/alkohole, takie jak metanol, etanol i izopropanol, niższe alkiloetery Αμή/, takie jak eter metylo-butylowy, oraz estry niższych alkili takie jak octan etylu. W szczególnie zalecanych metodach realizacji niniejszego sposobu rozpuszczalnik stosowany w gorącym organicznym lub wodno-organicznym roztworze stanowi niższy alkilowy alkohol, szczególnie metanol, etanol lub izopropanol, a korzystnie metanol.
We wszystkich powyższych przypadkach gorący organiczny lub wodno-organiczny roztwór może zawierać pojedyńczy rozpuszczalnik lub ich mieszaninę.
Rozpuszczalnik organiczny, którym zalewa się roztwór soli hydroksynaftoesanowej stanowiący zimny organiczny lub wodno-organiczny rozpuszczalnik powinien mieszać się z rozpuszczalnikiem organicznym użytym jako gorący organiczny lub wodno-organiczny roztwór. Wskazane jest, aby jego temperatura krzepnięcia wynosiła od -150° do -20°C, a korzystnie od -130° do -50°C. Hydroksynaftoesan związku A powinien być słabo rozpuszczalny lub nierozpuszczalny w rozpuszczalniku na zimno. Jako odpowiednie zimne organiczne i wodno-organiczne rozpuszczalniki stosuje się niższe alkilowe/C1-4/alkohole, takie jak metanol, etanol i izopropanol, niższe alkilo/C1_4/etery, takie jak eter metylo-butylowy, oraz estry niższe alkilowe/C1_4/, takie jak octan etylu. W szczególnie zalecanych metodach realizacji niniejszego sposobu jako zimny organiczny lub wodno-organiczny rozpuszczalnik stosuje się niższy alkilowy alkohol szczególnie metanol, etanol lub izopropanol, a korzystnie izopropanol.
We wszystkich powyższych przypadkach zimny organiczny lub zimny wodno-organiczny rozpuszczalnik może stanowić pojedyńczy rozpuszczalnik lub mieszaninę rozpuszczalników.
Temperaturę gorącego” roztworu i zimnego rozpuszczalnika dobiera się tak, aby krystalizacja hydroksynaftoesanu związku A przebiegała szybko, z powstaniem kulistych akrecji mikrokryształów. Stosowane wartości temperatury zależą w znacznej mierze od doboru rozpuszczalnika lub rozpuszczalników. Zazwyczaj temperatura gorącego organicznego lub wodno-organicznego roztworu wynosi od 30° do B0°C , a w szczególności od 40° do 70°C. Zazwyczaj temperatura zimnego organicznego lub wodno-organicznego rozpuszczalnika wynosi od -35° do 15°C, a w szczególności od -25° do 10°C.
169 722
Gorący organiczny lub wodno organiczny roztwór można zalewać przez dodawanie zimnego organicznego lub wodno-organicznego rozpuszczalnika do roztworu lub odwrotnie. Zaleca się dodawanie gorącego organicznego lub wodno-organicznego roztworu do zimnego organicznego lub wodnoorganicznego rozpuszczalnika.
W czasie procesu zalewania wskazane Jest utrzymywanie temperatury mieszaniny /gorącego roztworu i zimnego rozpuszczalnika/ poniżej około 20°C, szczególnie od -10° do 20°C, a najlepiej od 0° do 20°C. Mieszaninę utrzymuje się w tej temperaturze aż do wykrystalizowania całości lub większości hydroksynaftoesanu zwięzku A w postaci kulistych akrecji mikrokryształów. Proces ten trwa np. od 10 do 120 minut, korzystnie od 20 do 90 minut.
Sól hydroksynaftoesanową zwięzku A można rozpuścić jako takę w goręcym organicznym lub wodno-organicznym roztworze. Alternatywnie sól można utworzyć in situ oddzielnie rozpuszczając związek A i kwas l-hydroksy-2-naftoesowy w gorącym roztworze.
Substrat /związek A lub sól hydroksynaftoesanową związku A/do stosowania w niniejszym procesie można otrzymać sposobami opisanymi w opisie patentowym Wielkiej Brytanii nr 2 140 BOOA
Po wytworzeniu niniejszym sposobem kuliste akrecje mikrokryształów można zebrać w odpowiedni sposób, np. metodą filtracji.
Nową postać soli hydroksynaftoesanowej związku A, sposób jej wytwarzania i sposoby jej mikronizacji opisano poniżej w formie przykładów. Na rysunkach fig. 1 stanowi mikrofotografię ze skaningowego mikroskopu elektronowego znanej postaci krystalicznej soli hydroksynaftoesanowej związku A otrzymanego według podanego poniżej przykładu porównawczego, a fig. 2 jest mikrofotografią ze skaningowego mikroskopu elektronowego soli hydroksynaftoesanowej związku A otrzymanej w przykładzie B. Na dodatkowym powiększonym rysunku na fig. 2 pokazano także powiększony obraz powierzchni kulistej akrecji otrzymanej w procesie opisanym w przykładzie 8. /A/ Otrzymywanie soli hydroksynaftoesanowej związku A. Przykład porównawczy.
4-hydroksy-oC ^-/776-/4-fenylobutoksy/hekaylojaminą/metyloj-l,3-benzeno dimetanol /związek A/ rozpuszczono w gorącym /> 60°C/ izopropanolu. Dodano roztwór kwasu l-hydroksy-2-naftoesowego /1 równoważnik/ w gorącym /70°C/ izopropanolu. Mieszaninę zaszczepiono, pozwolono się jej ochłodzić do 40°C /ok. 2 godziny/ i ochłodzono dalej do temperatury 5°C /ok. 2 godziny/. Stały produkt wydzielono filtracyjnie, przemyto zimnym izopropanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt przedstawia mikrofotografia z mikroskopu skaningowego na fig. 1.
Przykład I. Zimny /ok. -15°C/ izopropanol dodano szybko do roztworu soli hydroksynaf toesanowej związku A w gorącym /ok. 60°C/ izopropanolu. Powstałą zawiesinę odstawiono w temperaturze około 5°C na 1 godzinę, po czym produkt odsączono, przemyto zimnym izopropanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C.
Przykład II. Zimny /ok. -15°C/ izopropanol dodano szybko do roztworu soli hydroksynaf toesanowej zwięzku A w gorącym /ok. 60°C/ metanolu. Powstałą zawiesinę odstawiono w temperaturze około 5°C na 1 godzinę, po czym produkt odsączono, przemyto zimnym izopropanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C.
Przykład III. Związek A /4,63 kg/ i kwas l-hydroksy-2-naftoesowy rozpuszczono w goręcym /około 60°C/ metanolu. Roztwór dodano do zimnego /około 5°C/ izopropanolu. W czasie dodawania temperatura roztworu mieszanego podniosła się do temperatury 15°C, po czym mieszaninę utrzymywano w temperaturze 15°C /-2°C/ przez 30 minut, po czym produkt odsączono, przemyto zimnym izopropanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C.
Przykład IV. Mieszaninę związku A/12,4 kg/ 1 kwasu l-hydroksy-2-naftoesowego /5,6 kg/ w gorącym /57°-3°C/ metanolu dodano do zimnego /poniżej 15°C/ izopropanolu /ewentualnie zawierającego do 6¾ objętościowych wody/. W czasie dodawania temperatura mieszaniny nie podnosiła się ponad 15-20°C. Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze około 20°C przez około 1 godzinę. Ciało stałe odsączono, przemyto zimnym izopropanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze około 40°C.
Przykład V. Roztwór soli hydroksynaftoesowej związku A w gorącym /około 70°C/ izopropanolu /9,5 objętości/ dodano w ciągu 8 minut do zimnego /5-io°C/ eteru t-butylo-metylowego /25 objętości/ mieszając, w atmosferze azotu. Po 30 minutach /w temperaturze około 5°C/ ciało stałe odsączono, przemyto zimnym izopropanolem i osuszono. Otrzymany produkt miał temperaturę topnienia 121,5-137,5°C.
169 722
Przykład VI. Sól hydroksynaftoesową związku A rozpuszczono w gorącym /75°C/ izopropanolu /9,5 objętości/ w atmosferze azotu i pozwolono się roztworowi ochłodzić powoli z mieszaniem do temperatury 57°C. Dodano zimny /-30°C/ izopropanol /14 objętości/ otrzymując mieszaninę o temperaturze około 17°C. Po około A godzinach stały produkt odsączono, przemyto zimnym izopropanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Przykład VII. Gorący /około 60°C/ roztwór związku A i kwasu 1-hydroksy-2-nafi^sowego /1 równoważnik/ w metanolu /5,8 objętości/ dodano w czasie 1 minuty do zimnego /-10°C/ iZlprlpanlUu /11,6 objętości/ z mieszaniem i mieszano całość w temperaturze 0-5°C przez 1,5 godziny. Stały produkt odsączono, przemyto zimnym izopropanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Przykład VIII. Gorący /około 60°C/ roztwór związku A i kwasu 1-hydroksy-2-naftoesowego /1 równoważnik/ w metanolu /5,6 objętości/ dodano w czasie 0,5 godziny do zimnego izopropanolu. W czasie mieszania temperaturę mieszaniny utrzymywano w zakresie 12°-17°C. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 15°C i stały produkt odsączono. Placek filtracyjny przemyto zimnym izopropanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C.
Otrzymany produkt przedstawiono na mikrofotografii z mikroskopu skaningowego na fig. 2 Mikrokrystaliczną naturę tej nowej postaci można obejrzeć na dodatkowej fotografii na fig. 2, pokazującej w zbliżeniu powierzchnię jednej z otrzymanych kulistych akrecji.
/B/ Właściwości fizyczne obu postaci soli hydroksynaftoesowej związku A
Poniższa tabela porównuje właściwości fizyczne znanej postaci soli hydrlksynaftoeslwej /otrzymanej jak w przykładzie porównawczym/ z tymi samymi właściwościami obecnej nowej postaci soli hydroksynaftoesowej /otrzymanej w procesie opisanym w przykładzie B/.
Tabela
| Właściwość fizyczna | Przykład porównawczy | Przykład 8 |
| Gęstość usypowa /g.1-1/ | 0,16 | 0,30 |
| Kompresja /%/ | 40 | 9,0 |
| Kohezyjność /%/ | 82 | 1,3 |
| Kąt usypowy /stopnie/ | 65 | Al |
| Średni rozmiar cząstek /pm/ /analiza laserowa/ | 26 | 156 |
| Średnia powierzchnia właściwa /m2g-1/ /analiza BET/ | 1,9 | 9,6 |
/C/ Mikronizacja obu postaci soli hydrlksynaftoeslwej związku A
Mikronizacji dokonuje się we fluidalnym mikronizatorze znanego typu.
Odpowiednie przykłady oposano i ziilutrowano w Remington’s Phaamaceeticaa Sciences, 1985, 17 wydanie, strona 158B. W czasie mlkronizacja surowy lek umieszcza się w leju zasypowym i przenosi przez dyszę Vevtutiego w strumieniu powietrza io zckllou, ggzii działanie trące strumieni powietrza i zderzenia cząstek leku kszązą kslsatkłz. Gromionyzy 1zk sdaia z cyklonu do pojemnika, nzrlΓuamlszeze cstkU! psrlmlaesczają ssę do wylotu powietrza i są oddzielane w dużych workach.
/l/MlkrlnilacJo substancji z przykładu porównawczego
W czasie mikronizacji tej substancji woskowaty depozyt leku gromadził się na ściankach dyszy zatrzymując proces po tylko kilku minutach.
/ii/ Mikroniza^a substancji z przykładu VI
W czasie πΙΚ^Ιηι:^ tej substancji przepływała ona płynnie przez lej zasypowy i dyszę Veutkraego do cyklonu. Nie pojawił się woskowaty osad w dyszy w czasie przebiegu trwającego około 20 minut.
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweSposób mikronizacji l-hydroksy-2-naftalenokarboksylanowej soli 4-hydroksy - oC^-/ZZ6-/4fenylobutoksy/heksylo7-aminq7metylo7-l,3-benzenodimetanolu, przy użyciu mikronizera z wytworzeniem mikronizowanego materiału i zebraniu mikronizowanego materiału, znamienny tym, że poddaje się mikronizacji hydroksynaftoesową sól 4-hydroksy- oC ^-/ZZi5-/4-f enylobutoksy/heksylo7-araino7raetylo/-l,3-benzenodimetanolu w postaci sferycznych akrecji mikrokryształów, wykazujących sypkość, kruchość i podatność na mikronizacją.Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób mikronizacji l-hydroksy-2-naftalenokarboksylanowej soli /nazywanej dalej hydroksynaftoesanem/ 4-hydroksy- t>C^-/Z7S-/4-fenylobutoksy/heksylo7amino/metylo/-l,3-benzenodimetanolu /dalej nazywany związkiem A/ w nowej postaci.Opis patentowy Wielkiej Brytanii nr 2 140 BOOA /GB 2 140 BOOA/ dotyczy fenetanoloamlnowych pochodnych o selektywnym działaniu stymulującym adrenoreceptory beta-2. Związki te można stosować między innymi do leczenia chorób układu oddechowego związanych Z odwracalnymi blokadami dróg oddechowych, takimi jak astma i chroniczny bronchit. W szczególności zgłoszenie to opisuje związek A i jego fizjologicznie dopuszczalne sole, a zwłaszcza /w przykładzie 20/ jego sól hydroksynaftoesową. Związek A i jego hydroksynaftoesan okazały się szczególnie przydatne do leczenia chorób układu oddechowego.Podczas leczenia pacjentów cierpiących na zaburzenia układu oddechowego ustalono, że najlepiej jest dostarczać odpowiedni stymulant beta-2 bezpośrednio do miejsca jego działania metodą inhalacji lub wdmuchiwania. W celu podawania leku w taki sposób należy najpierw nadać składnikowi aktywnemu postać drobnego proszku o odpowiednim rozkładzie rozmiarów cząstek. Substancją o żądanym rozkładzie rozmiarów cząstek otrzymuje się zwykle metodą mikronizacji leku stosując młyn, taki jak młyn fluidalny.Obecnie stwierdzono, że gdy hydroksynaftoesan związku A wytwarza się według opisu patentowego Wielkiej Brytanii nr 2 140 BOOA, przykład 20, otrzymuje się kryształy poddające się niezwykle trudno mikronizacji do żądanych rozmiarów cząstek. Kryształy przywierają do układu zasilającego /w młynie fluidalnym/ gromadząc się tam 1 blokując zasilanie. Uniemożliwia to wydajną mikronizacją.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909026005A GB9026005D0 (en) | 1990-11-29 | 1990-11-29 | Drug material suitable for micronisation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL169722B1 true PL169722B1 (pl) | 1996-08-30 |
Family
ID=10686212
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91308211A PL169722B1 (pl) | 1990-11-29 | 1991-11-28 | Sposób mikronizacji 1-hydroksy-2-naftalenokarboksylanowej soli 4-hydroksy-a1 [[[6-(4- fenylobutoksy)-heksylo]amino]metylo]-1,3-benzenodimetanolu PL PL PL |
| PL91299352A PL167976B1 (pl) | 1990-11-29 | 1991-11-28 | Sposób wytwarzania 1-hydroksy-2-naftalenokarboksylanowej soli 4-hydroksy-a 1 -[[[6-(4- -fenylobutoksy)- heksylo]amino]metylo]-1,3-benzenodimetanolu w nowej postaci PL PL PL |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91299352A PL167976B1 (pl) | 1990-11-29 | 1991-11-28 | Sposób wytwarzania 1-hydroksy-2-naftalenokarboksylanowej soli 4-hydroksy-a 1 -[[[6-(4- -fenylobutoksy)- heksylo]amino]metylo]-1,3-benzenodimetanolu w nowej postaci PL PL PL |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5380922A (pl) |
| EP (2) | EP0639176B1 (pl) |
| JP (1) | JP3375626B2 (pl) |
| KR (1) | KR100192196B1 (pl) |
| AT (1) | ATE144244T1 (pl) |
| AU (1) | AU644505B2 (pl) |
| BG (1) | BG61340B1 (pl) |
| CA (1) | CA2099586C (pl) |
| CY (1) | CY2009A (pl) |
| CZ (1) | CZ282996B6 (pl) |
| DE (1) | DE69122780T2 (pl) |
| DK (1) | DK0639176T3 (pl) |
| ES (1) | ES2093812T3 (pl) |
| FI (2) | FI118155B (pl) |
| GB (1) | GB9026005D0 (pl) |
| GR (1) | GR3022088T3 (pl) |
| HK (1) | HK78997A (pl) |
| HU (1) | HU218205B (pl) |
| IE (1) | IE914146A1 (pl) |
| OA (2) | OA09861A (pl) |
| PL (2) | PL169722B1 (pl) |
| RU (2) | RU2116293C1 (pl) |
| SG (1) | SG49741A1 (pl) |
| SK (1) | SK281095B6 (pl) |
| TW (1) | TW309425B (pl) |
| WO (1) | WO1992009557A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA919401B (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9026005D0 (en) * | 1990-11-29 | 1991-01-16 | Glaxo Group Ltd | Drug material suitable for micronisation |
| WO1993016031A1 (en) * | 1992-02-11 | 1993-08-19 | Glaxo Group Limited | Benzenedimethanol derivative suitable for micronisation |
| US6254882B1 (en) | 1997-09-16 | 2001-07-03 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (S)—salmeterol |
| EP1169019B1 (en) | 1999-04-14 | 2003-02-26 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical aerosol formulation |
| EP1328278A4 (en) | 2000-09-26 | 2004-06-16 | Univ Temple | ANALGETIC AND GLUCOSAMINE COMPOSITIONS |
| EP2127641A1 (en) * | 2008-05-26 | 2009-12-02 | Inke, S.A. | Micronisable form of salmeterol xinafoate |
| KR101100614B1 (ko) | 2010-09-20 | 2011-12-29 | 한국수력원자력 주식회사 | 농축폐액 건조물의 펠렛화 장치 및 방법과 이를 이용한 유리조성개발 방법 |
| WO2016142582A1 (en) * | 2015-03-11 | 2016-09-15 | Fermion Oy | Process for the preparation of crystalline salmeterol and its xinafoate salt |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZW6584A1 (en) * | 1983-04-18 | 1985-04-17 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives |
| GB9026005D0 (en) * | 1990-11-29 | 1991-01-16 | Glaxo Group Ltd | Drug material suitable for micronisation |
-
1990
- 1990-11-29 GB GB909026005A patent/GB9026005D0/en active Pending
-
1991
- 1991-11-28 RU RU93040704A patent/RU2116293C1/ru active
- 1991-11-28 AT AT92900167T patent/ATE144244T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-28 SK SK545-93A patent/SK281095B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-11-28 HU HU9301568A patent/HU218205B/hu unknown
- 1991-11-28 PL PL91308211A patent/PL169722B1/pl unknown
- 1991-11-28 JP JP50047092A patent/JP3375626B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-28 ZA ZA919401A patent/ZA919401B/xx unknown
- 1991-11-28 DK DK92900167.5T patent/DK0639176T3/da active
- 1991-11-28 PL PL91299352A patent/PL167976B1/pl unknown
- 1991-11-28 CZ CS931019A patent/CZ282996B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-11-28 DE DE69122780T patent/DE69122780T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-28 SG SG1996004594A patent/SG49741A1/en unknown
- 1991-11-28 EP EP92900167A patent/EP0639176B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-28 ES ES92900167T patent/ES2093812T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-28 WO PCT/GB1991/002108 patent/WO1992009557A1/en active Application Filing
- 1991-11-28 RU RU97121416/04A patent/RU2197475C2/ru active
- 1991-11-28 IE IE414691A patent/IE914146A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-28 CA CA002099586A patent/CA2099586C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-28 AU AU90402/91A patent/AU644505B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-05-21 EP EP92304635A patent/EP0571669B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-29 TW TW081104199A patent/TW309425B/zh active
-
1993
- 1993-05-14 US US08/050,298 patent/US5380922A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-14 OA OA60370A patent/OA09861A/en unknown
- 1993-05-25 BG BG97767A patent/BG61340B1/bg unknown
- 1993-05-27 FI FI932422A patent/FI118155B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-05-27 KR KR1019930701589A patent/KR100192196B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-09-24 OA OA60416A patent/OA10024A/en unknown
-
1996
- 1996-12-18 GR GR960403534T patent/GR3022088T3/el unknown
-
1997
- 1997-06-12 HK HK78997A patent/HK78997A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-20 CY CY200998A patent/CY2009A/xx unknown
- 1998-09-28 FI FI982081A patent/FI118203B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5488150A (en) | Crystals of N-(trans-4-isopropylcyclohexycarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them | |
| US5463116A (en) | Crystals of N- (trans-4-isopropylcyclohexlycarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them | |
| TW492877B (en) | Process for the preparation of respirable particles | |
| TW200810789A (en) | Processes and apparatuses for the production of crystalline organic microparticle compositions by micro-milling and crystallization on micro-seed and their use | |
| JPS59182290A (ja) | 固形薬剤及びその製法 | |
| PL169722B1 (pl) | Sposób mikronizacji 1-hydroksy-2-naftalenokarboksylanowej soli 4-hydroksy-a1 [[[6-(4- fenylobutoksy)-heksylo]amino]metylo]-1,3-benzenodimetanolu PL PL PL | |
| KR20190107165A (ko) | 플루티카손 프로피오네이트 형태 1의 제조 방법 | |
| CN113214177B (zh) | 一种拉莫三嗪水合物的晶体形式、其制备方法及包含其的组合物 | |
| CN106866666A (zh) | 一种帕博西尼晶型化合物及其制备方法 | |
| EP0147171A2 (en) | Powdery preparation of amorphous dihydropyridine compound | |
| US20100234469A1 (en) | New Crystals Of A Benzoylbenzeneacetamide Derivative | |
| Keraliya et al. | Formulation and Physical characterization of microcrystals for dissolution rate enhancement of Tolbutamide | |
| AP323A (en) | Drug material suitable for micronisation. | |
| WO1993016031A1 (en) | Benzenedimethanol derivative suitable for micronisation | |
| JPH035483A (ja) | 薬学的組成物 | |
| CN1056974C (zh) | 适宜于微粒化的药物材料的制备方法 | |
| IL101798A (en) | 1-hydroxy-2-naphthalene carboxylate (hydroxynaphthoate) salt of 4-hydroxy- alpha1-[[[6-4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl]-1,3-benzenedimethanol suitable for micronisation | |
| SI9200252A (sl) | Zdravilni material, primeren za mikronizacijo | |
| CN108558855A (zh) | 一种三嗪类盐酸盐化合物的晶型 | |
| NZ240788A (en) | 1-hydroxy-2-naphthalene carboxylate salt of 4-hydroxy- alpha 1 |