DE69122780T2 - Benzenedimethanolderivat geeignet für mikronisierung - Google Patents
Benzenedimethanolderivat geeignet für mikronisierungInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein für die Mikronisierung geeignetes Arzneimittelmaterial. Insbesondere betrifft die Erfindung eine neue leicht mikronisierbare Form des 1-Hydroxy-2-naphthalincarboxylat-(im folgenden als Hydroxynaphthoat bezeichnet)salzes von 4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)hexyl]amino]methyl]-1,3-benzoldimethanol (im folgenden als Verbindung A bezeichnet) und ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Form.
- In der britischen Patentschrift Nr. 2 140 800A (GB-2 140 800A) werden Phenolethanolaminderivate mit einer selektiven stimulierenden Wirkung an β-2-Adrenorezeptoren beschrieben. Die Verbindungen können inter alia bei der Behandlung von Atemwegserkrankungen verwendet werden, die mit reversibler Luftwegeobstruktion einhergehen, wie Asthma und chronische Bronchitis. Insbesondere werden in der GB-2 140 800A die Verbindung A und ihre physiologisch annehmbaren Salze, insbesondere (in Beispiel 20) ihr Hydroxynaphthoatsalz beschrieben. Es wurde gefunden, daß die Verbindung A und ihr Hydroxynaphthoatsalz besonders vorteilhaft sind bei der Behandlung solcher Atemwegserkrankungen.
- Bei der Behandlung von Patienten, die an Atemwegserkrankungen leiden, wurde gefunden, daß es besonders zweckdienlich ist, das geeignete β-2- Stimulans direkt an die Wirkungsstelle entweder durch Inhalation oder Insufflation zu verabreichen. Damit das Arzneimittel über diese Wege verabreicht werden kann, ist es zuerst erforderlich, den aktiven Bestandteil als feines Pulver herzustellen, das den geeigneten Teilchengrößenbereich besitzt. Material, das die geforderte Teilchengrößenspezifizierung erfüllt, wird im allgemeinen durch Mikronisierung der Arzneimittelsubstanz unter Verwendung von beispielsweise einer Mühle, wie einer Fluidenergiemühle, erhalten.
- Die genannten Erfinder haben gefunden, daß, wenn das Hydroxynaphthoatsalz der Verbindung A, wie in der britischen Patentschrift GB-2 140 800A, Beispiel 20, beschrieben, hergestellt wird, Kristalle erhalten werden, die auf den gewünschten Teilchengrößenbereich schwierig zu mikronisieren sind. Diese Kristalle haften an dem Beschickungssystem (in der Fluidenergiemühle) und verursachen eine Akkumulierung und schließlich eine Blockierung. Diese Akkumulierung und Blockierung (der Kristalle) verhindert eine wirksame Mikronisierung.
- Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine neue leicht mikronisierbare Form des Hydroxynaphthoatsalzes der Verbindung A zur Verfügung zu stellen, mit der die Nachteile (hinsichtlich der Mikronisierung), die mit der spezifischen Kristallform assoziiert sind, wie oben beschrieben, vermieden werden.
- Gegenstand der Erfindung ist das Hydroxynaphthoatsalz der Verbindung A in Form sphärischer Akkretionen von Mikrokristallen, wobei die sphärischen Akkretionen freifließend, zerbrechbar und mikronisierbar sind.
- Die genannten Erfinder haben überraschenderweise gefunden, daß die beanspruchte Form des Hydroxynaphthoatsalzes der Verbindung A, eine Form, bei der eine neue sphärische Form und eine freifließende und zerbrechbare Art kombiniert sind, leicht zu einem Material mikronisiert werden kann, welches für die Verwendung in Dosisformen geeignet ist, die durch Inhalation oder Insufflation verabreicht werden.
- Gegenstand der Erfindung ist das Hydroxynaphthoatsalz der Verbindung A in Form sphärischer Akkretionen von Mikrokristallen. Diese Form besteht aus dünnen kristallinen Plättchen, die radial um einen zentralen Kern oder einen Hohlraum angeordnet sind. Die Form hat eine offene Struktur, in der die polymorphe Form des Verbindung A-Hydroxynaphthoats die gleiche ist, wie sie in Beispiel 20 der GB-2 140 800A erhalten wird. Die Form, die von den genannten Erfindern zur Verfügung gestellt wird, umfaßt ebenfalls zwei oder mehrere sphärische Akkretionen von Mikrokristallen, die miteinander verschmolzen sind. Bei der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "sphärisch" sowohl sphärisch geformte als auch sphärenartige, d.h. sphäroidal geformte Formen. Sphärenartige Formen umfassen elliptische (eiförmige) und verzerrte elliptische (birnenförmige) Formen.
- Die erfindungsgemäße neue Form des Verbindung A-Hydroxynaphthoats muß freifließend sein. Dies bedeutet, daß die Form frei in einer Pulvermühle, beispielsweise einer Fluidenergiepulvermühle, fließen muß, so daß eine wirksame Teilchengrößenverringerung durch Mikronisierung in industriellem Maßstab möglich wird. Die physikalischen Eigenschaften des Materials, die die Fließeigenschaften bestimmen, umfassen die Schüttdichte, Kohäsivität, Teilchengröße und -form und Einheitlichkeit im Hinblick auf die Teilchengröße.
- Damit ein Material freifließend ist, sollte es idealerweise eine hohe Schüttdichte, eine niedrige Kohäsivität und eine einheitliche Teilchengrößenverteilung aufweisen. Damit dieses Ideal erfüllt wird, sollten die individuellen Teilchen innerhalb des Materials ebenfalls in ihrer Form sphärisch sein. Die erfindungsgemäße neue Form erfüllt diese Kriterien. Unter Verwendung der Meßverfahren, die auf denen beruhen, die von R.L. Carr in Chemical Engineering, 1965, 163-168, beschrieben werden, zeigt die erfindungsgemäße neue Form eine hohe Luftschüttdichte, bevorzugt von 0,2 bis 0,5 gml&supmin;¹, insbesondere von 0,3 bis 0,4 gml&supmin;¹, eine niedrige Kohäsivität, bevorzugt von 0 bis 20%, insbesondere von 0 bis 5%, eine sphärische (oder fast sphärische) Teilchenform und eine einheitliche Teilchengrößenverteilung, bestimmt durch den Einheitlichkeitskoeffizient von 1 bis 20, bevorzugt von 1 bis 5, typischerweise etwa 3.
- Die erfindungsgemäße neue Form des Verbindung A-Hydroxynaphthoats muß zerbrechbar sein. Dies bedeutet, daß die Form leicht zu einer Teilchengröße gebrochen werden kann, die für die Verwendung in einer pharmazeutischen Dosisform, die durch Inhalation oder Insufflation verabreicht wird, geeignet ist.
- Die erfindungsgemäße neue Form des Verbindung A-Hydroxynaphthoats muß mikronisierbar sein. Dies bedeutet, daß die Form leicht bei Mikronisierungsbedingungen zerbrochen werden kann, beispielsweise in einer Fluidenergiemühle, zu Teilchen mit einer Größe, die für die Verwendung in pharmazeutischer Dosisform, die durch Inhalation oder Insufflation verabreicht wird, geeignet ist.
- Die erfindungsgemäße neue Form des Verbindung A-Hydroxynaphthoats besitzt bevorzugt eine mittlere Teilchengröße von 70 bis 300 µm, bevorzugter von 100 bis 200 µm, gemessen mit dem Laserdiffraktionsverfahren, T. Allen in Particle Size Measurement, 1981, 3. Ausg. Die Teilchengrößenverteilung (gemessen mit Siebanalyse) liegt im Bereich von 10 bis 2000 µm, bevorzugt 100 bis 1000 µm. Für eine Diskussion der Siebanalyse vergleiche die obige Literaturstelle von Allen.
- Die erfindungsgemäße neue Form des Verbindung A-Hydroxynaphthoats besitzt bevorzugt eine mittlere Oberfläche von 4 bis 12 m²g&supmin;¹, am meisten bevorzugt von 6 bis 10 m²g&supmin;¹, bestimmt mit dem Stickstoff-Adsorptionsverfahren von Brunnauer, Emmert und Teller (BET), S. Lowell und J.E. Shields, Powder Surface Area and Porosity, 1984, 2. Ausg.
- Bekanntes Wissen auf dem Pulververmahlgebiet legt nahe, daß ein Material für optimale Fließeigenschaften aus großen Teilchen mit niedriger Oberfläche bestehen sollte. Die genannten Erfinder haben überraschenderweise gefunden, daß im Falle der bevorzugten Form des Verbindung A-Hydroxynaphthoats eine neue Form, die hauptsächlich aus großen Teilchen mit hoher Oberfläche besteht, wesentlich freier fließt als die bekannte Form (GB-2 140 800A, Beispiel 20), welche aus großen Teilchen mit niedriger Oberfläche besteht. Diese Erkenntnis widerspricht dem allgemeinen Wissen. Ein Fachmann, der versuchen würde, die Fließschwierigkeiten, die mit dem Verbindung A-Hydroxynaphthoat einhergehen, zu beseitigen, hätte nicht erwarten können, daß ein Material hergestellt werden sollte, das die bevorzugten Teilchengrößen/Oberflächeneigenschaften besitzt.
- Andere günstige physikalische Eigenschaften, die die erfindungsgemäße neue Form des Verbindung A-Hydroxynaphthoats zeigt, sind niedrige Kompressibilität und ein relativ niedriger Schüttwinkel. Diese Ausdrücke und ihre Möglichkeiten für die Messungen werden von R.L. Carr in Chemical Engineering, 1965, 163-168, beschrieben. Bevorzugt besitzt die erfindungsgemäße neue Form einen Schüttwinkel von 25 bis 50º, insbesondere von 40 bis 50º, und eine Kompressibilität von 5 bis 25%, insbesondere 8 bis 20%.
- Die Zurverfügungstellung der erfindungsgemäßen neuen Form des Verbindung A-Hydroxynaphthoats erlaubt eine wirksame Mikronisierung in industriellem Maßstab. Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Mikronisierung des Hydroxynaphthoatsalzes der Verbindung A, welches die Beschickung des Hydroxynaphthoatsalzes der Verbindung A in Form sphärischer Akkretionen von Mikrokristallen, wobei die sphärischen Akkretionen freifließend, zerbrechbar und in einem Mikronisierer mikronisierbar sind, Mikronisierung des Hydroxynaphthoatsalzes unter Bildung eines mikronisierten Materials und Sammeln des mikronisierten Materials umfaßt.
- Bevorzugt wird die erfindungsgemäße neue Form des Verbindung A-Hydroxynaphthoats mikronisiert, bis das gesammelte Material einen Teilchengrößenbereich besitzt, der für pharmazeutische Dosisformen, die durch Inhalation oder Insufflation verabreicht werden, geeignet ist. Ein geeigneter Teilchengrößenbereich für diese Verwendung beträgt von 1 bis 10 µm, bevorzugt von 1 bis 5 µm.
- Die erfindungsgemäße neue Form des Verbindung A-Hydroxynaphthoats kann nach irgendeinem geeigneten Verfahren hergestellt werden. Gemäß einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform wird ein Verfahren zur Herstellung des Hydroxynaphthoatsalzes der Verbindung A in Form sphärischer Akkretionen von Mikrokristallen zur Verfügung gestellt, wobei die sphärischen Akkretionen freifließend, zerbrechbar und mikronisierbar sind, wobei das Verfahren das Abschrecken einer organischen oder wäßrigen organischen Lösung des Hydroxynaphthoatsalzes der Verbindung A mit einem organischen oder wäßrigen organischen Lösungsmittel mit niedrigerer Temperatur als die Lösung, wobei sphärische Akkretionen der Mikrokristalle des Hydroxynaphthoatsalzes der Verbindung A (das Produkt) erhalten werden, und das Sammeln des Produktes umfaßt.
- Wegen der Kürze werden die organische oder wäßrige organische Lösung im folgenden als "heiß" und das organische oder wäßrige organische Lösungsmittel mit niedrigerer Temperatur im folgenden als "kalt" bezeichnet. Dies sollen jedoch relative und keine absoluten Bezeichnungen sein.
- Die Herstellung von großem, sphärisch geformtem, kristallinem Material aus der obigen Kristallisation ist extrem ungewöhnlich und unerwartet. Die Kristallisation ist, wenn sie einmal initiiert wurde, relativ schnell. Solche "schnellen" Kristallisationen führen üblicherweise zur Herstellung von feinem Material mit kleiner Teilchengröße.
- Bei dem obigen Verfahren wird eine "wäßrige organische" Lösung oder ein Lösungsmittel, das bis zu etwa 10% (Vol./Vol.) Wasser enthält, verwendet. Bevorzugt werden bei dem obigen Verfahren eine heiße organische Lösung und ein kaltes organisches Lösungsmittel verwendet.
- Bevorzugt besitzt das organische Lösungsmittel, das in der heißen organischen oder in der heißen wäßrigen organischen Lösung verwendet wird, einen Siedepunkt (bei 1 bar oder 760 mmHg) von 40º bis 150ºC, insbesondere 60º bis 120ºC. Das Verbindung A-Hydroxynaphthoat sollte in dem Lösungsmittel, wenn es kalt ist, spärlich löslich oder unlöslich sein und in dem Lösungsmittel, wenn es heiß ist, löslich sein. Die Lösungsmittel, die für die Verwendung in der heißen organischen oder heißen wäßrigen organischen Lösung geeignet sind, umfassen Niedrigalkyl-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, Niedrigalkyl-(C&sub1;&submin;&sub4;)-ether, wie Methyl-t-butylether, und Niedrigalkyl-(C&sub1;&submin;&sub4;)-ester, wie Ethylacetat. Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist das organische Lösungsmittel, das in der heißen organischen oder heißen wäßrigen organischen Lösung verwendet wird, ein niedriger Alkylalkohol, insbesondere Methanol, Ethanol oder Isopropanol und am meisten bevorzugt Methanol.
- In allen obigen Fällen kann die heiße organische oder die heiße wäßrige organische Lösung ein einziges Lösungsmittel oder ein Gemisch aus Lösungsmitteln enthalten.
- Das organische Lösungsmittel, das in dem kalten organischen oder in dem kalten wäßrigen organischen Lösungsmittel verwendet wird, soll mit dem organischen Lösungsmittel, das in der heißen organischen oder heißen wäßrigen organischen Lösung verwendet wird, mischbar sein. Bevorzugt besitzt es einen Gefrierpunkt von -150º bis -20ºC, insbesondere von 130º bis -50ºC. Das Verbindung A-Hydroxynaphthoat sollte in dem Lösungsmittel, wenn es kalt ist, kaum löslich oder unlöslich sein. Lösungsmittel, die für die Verwendung in dem kalten organischen oder dem kalten wäßrigen organischen Lösungsmittel geeignet sind, umfassen Niedrigalkyl-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, Niedrigalkyl-(C&sub1;&submin;&sub4;)-ether, wie Methyl-t-butylether, und Niedrigalkyl-(C&sub1;&submin;&sub4;)-ester, wie Ethylacetat. Bei einer besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform ist das organische Lösungsmittel, das in dem kalten organischen oder kalten wäßrigen organischen Lösungsmittel verwendet wird, ein niedriger Alkylalkohol, insbesondere Methanol, Ethanol oder Isopropanol, am meisten bevorzugt Isopropanol.
- In allen obigen Fällen kann das kalte organische oder das kalte wäßrige organische Lösungsmittel ein einziges Lösungsmittel oder ein Gemisch aus Lösungsmitteln enthalten.
- Die Temperatur der "heißen" Lösung und des "kalten" Lösungsmittels werden so gewählt, daß eine schnelle Kristallisation des Verbindung A-Hydroxynaphthoats stattfindet, d.h. daß sphärische Akkretionen von Mikrokristallen gebildet werden. Die verwendete Temperatur hängt in großem Ausmaß von der Wahl des Lösungsmittels oder der Lösungsmittel ab. Zweckdienlich beträgt die Temperatur der heißen organischen oder der heißen wäßrigen organischen Lösung von 30º bis 80ºC, insbesondere von 40º bis 70ºC. Ebenfalls zweckdienlich beträgt die Temperatur des kalten organischen oder des kalten wäßrigen organischen Lösungsmittels von -35º bis 15º, insbesondere von -25º bis 10ºC.
- Die heiße organische oder die heiße wäßrige organische Lösung kann entweder durch Zugabe zu dem kalten organischen oder kalten wäßrigen organischen Lösungsmittel oder, indem dieses zu ihr gegeben wird, abgeschreckt werden. Bevorzugt wird die heiße organische oder die heiße wäßrige organische Lösung dem kalten organischen oder dem kalten wäßrigen organischen Lösungsmittel zugegeben.
- Während dieses Abschreckverfahrens ist es bevorzugt, die Temperatur des Gemisches (heiße Lösung und kaltes Lösungsmittel) bei einer Temperatur unter etwa 20ºC, insbesondere etwa von -10º bis 20ºC, am meisten bevorzugt von 0º bis 20ºC, zu halten. Das Gemisch wird bei einer Temperatur innerhalb dieses Bereiches gehalten, bis fast die gesamte oder die Hauptmenge des Verbindung A-Hydroxynaphthoats als sphärische Akkretion von Mikrokristallen kristallisiert ist. Dieses Kristallisationsverfahren findet beispielsweise innerhalb von 10 bis 120 Minuten, insbesondere von 20 bis 90 Minuten, statt.
- Das Hydroxynaphthoatsalz der Verbindung A kann als solches in einer heißen organischen oder einer heißen wäßrigen organischen Lösung gelöst werden. Alternativ kann das Salz in situ gebildet werden, indem die Verbindung A und 1-Hydroxy-2-naphthoesäure in "heißer" Lösung getrennt gelöst werden.
- Das Ausgangsmaterial (Verbindung A oder das Hydroxynaphthoatsalz der Verbindung A) für die Verwendung bei dem obigen Verfahren kann gemäß den Verfahren, wie sie in GB-2 140 800A beschrieben werden, hergestellt werden.
- Wenn die sphärischen Akkretionen aus Mikrokristallen gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren einmal gebildet wurden, können sie nach einem geeigneten Verfahren, beispielsweise durch Filtration, gesammelt werden.
- Die Offenbarungen und Inhalte der oben erwähnten Literaturstellen, d.h. GB-2 140 800A; R.L. Carr, Chemical Engineering, 1965, 163-168; T. Allen, Particle Size Measurement, 1981, 3. Ausg.; S. Lowell und J.E. Shields, Powder Surface Area and Porosity, 1984, 2. Ausg., gelten expressis verbis ebenfalls als Offenbarung.
- Die erfindungsgemäße neue Form des Hydroxynaphthoatsalzes der Verbindung A, das Verfahren zu ihrer Herstellung und das Verfahren zu ihrer Mikronisierung werden nun anhand von Beispielen erläutert. In den Figuren zeigen
- Figur 1 eine Rasterelektronen-Mikrographie einer bekannten kristallinen Form von dem Hydroxynaphthoatsalz der Verbindung A, erhalten gemäß dem folgenden Vergleichsbeispiel, und
- die Figur 2 eine Rasterelektronen-Mikrographie der beanspruchten Form des Hydroxynaphthoatsalzes der Verbindung A, erhalten gemäß dem folgenden Beispiel 8. Diese Figur hat ebenfalls ein Nebenbild, wo in Vergrößerung die Oberfläche der sphärischen Akkretion, erhalten gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren, dargestellt ist.
- 4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)hexyl]amino]methyl]-1,3-benzoldimethanol (Verbindung A) wurde in heißem Isopropanol (> 60º) gelöst. Eine Verbindung aus 1-Hydroxy-2-naphthoesäure (1 Äquivalent) in heißem (70ºC) Isopropanol wurde zugegeben. Das Gemisch wurde angeimpft, konnte auf 40ºC (ca. 2 h) abkühlen und wurde dann weiter auf 5ºC (ca. 2 h) gekühlt. Das feste Produkt wurde abfiltriert, mit kaltem Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das erhaltene Produkt ergab die Rasterelektronen-Mikrographie, die in Figur 1 dargestellt ist.
- Kaltes (ca. -15ºC) Isopropanol wurde schnell zu einer Lösung des Hydroxynaphthoatsalzes der Verbindung A in heißem (ca. 65ºC) Isopropanol gegeben. Die entstehende Suspension wurde bei ca. 5ºC 1 h stehengelassen, und das Produkt wurde dann abfiltriert, mit kaltem Isopropanol gewaschen, und im Vakuum bei 50ºC getrocknet.
- Kaltes (ca. -15ºC) Isopropanol wurde schnell zu einer Lösung von Hydroxynaphthoatsalz der Verbindung A in heißem (ca. 40ºC) Methanol gegeben. Die entstehende Suspension wurde bei ca. 5ºC 1 h stehengelassen, und das Produkt wurde dann abfiltriert, mit kaltem Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 50ºC getrocknet.
- Die Verbindung A (4,63 kg) und 1-Hydroxy-2-naphthoesäure (2,10 kg) wurden in heißem (ca. 60ºC) Methanol gelöst. Die Lösung wurde zu kaltem (ca. 5ºC) Isopropanol gegeben. Während der Zugabe konnte sich die Temperatur der "gemischten" Lösung erhöhen, bis sie 15ºC erreichte. Danach wurde das Gemisch bei 15ºC (±2ºC) während 30 min gehalten, dann wurde das Produkt durch Abfiltrieren isoliert, mit kaltem Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 40ºC getrocknet.
- Ein Gemisch aus Verbindung A (12,4 kg) und 1-Hydroxy-2-naphthoesäure (5,6 kg) in heißem (57&sup0;±3ºC) Methanol wurde zu kaltem (unter 15ºC) Isopropanol (welches gegebenenfalls bis zu 6% (Vol./Vol.) Wasser enthielt) gegeben. Während der Zugabe stieg die Temperatur des Gemisches nicht über 15 bis 20ºC. Die entstehende Suspension wurde bei etwa 20ºC während etwa 1 h gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei etwa 40ºC getrocknet.
- Eine Lösung aus dem Hydroxynaphthoatsalz der Verbindung A in heißem (ca. 70ºC) Isopropanol (9,5 Vol.) wurde im Verlauf von 8 min zu kaltem (5- 10ºC) t-Butylmethylether (25 Vol.) unter Rühren und Stickstoff gegeben. Nach 30 Minuten bei ca. 5ºC wurde das Feststoffmaterial abfiltriert, mit kaltem Isopropanol gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Produkt besaß einen Fp. von 121,5 bis 137,5ºC.
- Das Hydroxynaphthoatsalz der Verbindung A wurde in heißem (75ºC) Isopropanol (9,5 Vol.) unter Stickstoff gelöst, und die Lösung konnte langsam unter Rühren auf 57ºC abkühlen. Kaltes (-30ºC) Isopropanol (14 Vol.) wurde zugegeben, wobei ein Gemisch erhalten wurde, dessen Temperatur ca. 17ºC betrug. Nach etwa 4 h wurde das feste Produkt abfiltriert, mit kaltem Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.
- Eine heiße (ca. 60ºC) Lösung der Verbindung A und 1-Hydroxy-2-naphthoesäure (1 Äquivalent) in Methanol (5,8 Vol.) wurde während ca. 1 min zu kaltem (-10ºC) Isopropanol (11,6 Vol.) unter Rühren gegeben, und das Gemisch wurde bei 0 bis 5ºC während 1,5 h gerührt. Das feste Produkt wurde abfiltriert, mit kaltem Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.
- Eine heiße (60ºC) Lösung der Verbindung A und 1-Hydroxy-2-naphthoesäure (1 Äquivalent) in Methanol (5,6 Vol.) wurde während ca. 0,5 h zu kaltem Isopropanol gegeben. Während des Mischverfahrens wurde die Temperatur der Mischung im Bereich von 12º bis 17ºC gehalten. Das Gemisch wurde 1 h bei 15ºC gerührt, und das feste Produkt wurde dann abfiltriert. Der Filterkuchen wurde mit kaltem Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 40ºC getrocknet.
- Das erhaltene Produkt ergab die Rasterelektronen-Mikrographie, die in Figur 2 dargestellt ist. Die mikrokristalline Natur dieser neuen Form kann aus dem Einsatz der Figur 2 gesehen werden, die in Vergrößerung die Oberfläche von einer der erhaltenen sphärischen Akkretionen zeigt.
- In der folgenden Tabelle sind die physikalischen Eigenschaften der bekannten Form des Hydroxynaphthoatsalzes (hergestellt gemäß dem obigen Vergleichsbeispiel) mit den gleichen Eigenschaften der erfindungsgemäßen neuen Form des Hydroxynaphthoatsalzes (hergestellt gemäß Beispiel 8) angegeben. TABELLE
- Die Mikronisierung erfolgt in einer Fluidenergie-Mikronisierungsvorrichtung des bekannten Typs. Geeignete Beispiele werden in Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985, 17. Ausg., auf S. 1588 beschrieben und erläutert, wobei auf die Offenbarung dieser Literaturstelle expressis verbis Bezug genommen wird. Während der Mikronisierung passiert das rohe Arzneimittel einen Trichter und wird durch ein Venturi-Rohr mit einem Strom aus Luft in einen Zyklon transportiert, wo die Scherwirkung des Luftstroms und die Kollisionen der Arzneimittelteilchen die Kristalle zerbrechen lassen. Das mikronisierte Arzneimittel fällt von dem Zyklon in einen Behälter. Die "Feinstoffe", die mit dem Abgas weggehen, werden in "Staubsauger"beuteln aufgefangen.
- Während der Mikronisierung dieses Materials sammelt sich an der Wand des Venturi-Rohres eine wachsartige Abscheidung des Arzneimittels an, wodurch das Verfahren nach nur wenigen Minuten zum Stillstand kommt.
- Während der Mikronisierung dieses Materials fließt es frei aus dem Trichter durch das Venturi-Rohr und in das Zyklon. Nach einer Laufzeit von ca. 20 min haftet kein wachsartiges Material an dem Venturi-Rohr.
Claims (26)
1. 1-Hydroxy-2-naphthalincarboxylat(hydroxynaphthoat)-
salz von
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)hexyl]amino]methyl]-1,3-benzoldimethanol, dadurch
gekennzeichnet, daß das Salz in Form sphärischer Akkretionen der
Mikrokristalle vorliegt, wobei die sphärischen Akkretionen
freifließend, zerbrechbar und mikronisierbar sind.
2. Hydroxynaphthoatsalz nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß die sphärischen Akkretionen
der Mikrokristalle eine mittlere Teilchengröße von 70 bis
300 µm, insbesondere von 100 bis 200 µm, besitzen.
3. Hydroxynaphthoatsalz nach Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, daß die sphärischen
Akkretionen der Mikrokristalle eine mittlere Oberfläche von
4 bis 12 m²g&supmin;¹, insbesondere von 6 bis 10 m²g&supmin;¹ besitzen.
4. Hydroxynaphthoatsalz nach einem der Ansprüche 1 bis
3, dadurch gekennzeichnet, daß die
sphärischen Akkretionen der Mikrokristalle eine
Teilchengrößenverteilung von 100 bis 1000 µm besitzen.
5. Hydroxynaphthoatsalz nach einem der Ansprüche 1 bis
4, dadurch gekennzeichnet, daß die
sphärischen Akkretionen der Mikrokristalle eine belüftete
Schüttdichte von 0,2 bis 0,5 gml&supmin;¹, insbesondere von 0,3
bis 0,4 gml&supmin;¹, besitzen.
6. Hydroxynaphthoatsalz nach einem der Ansprüche 1 bis
5, dadurch gekennzeichnet, daß die
sphärischen Akkretionen der Mikrokristalle eine Kohäsivität von
0 bis 20%, insbesondere von 0 bis 5%, besitzen.
7. Hydroxynaphthoatsalz nach einem der Ansprüche 1 bis
6, dadurch gekennzeichnet, daß die
sphärischen Akkretionen der Mikrokristalle einen
Einheitlichkeitskoeffizienten von 1 bis 5, insbesondere etwa 3,
besitzen.
8. Hydroxynaphthoatsalz nach einem der Ansprüche 1 bis
7, dadurch gekennzeichnet, daß die
sphärischen Akkretionen der Mikrokristalle einen Schüttwinkel
von 25 bis 50º, insbesondere 40 bis 50º, besitzen.
9. Hydroxynaphthoatsalz nach einem der Ansprüche 1 bis
8, dadurch gekennzeichnet, daß die
sphärischen Akkretionen der Mikrokristalle eine
Kompressibilität von 5 bis 25%, insbesondere 8 bis 20%, besitzen.
10. Hydroxynaphthoatsalz nach einem der Ansprüche 1 bis
9, dadurch gekennzeichnet, daß die
sphärischen Akkretionen der Mikrokristalle jeweils dünne
kristalline Plättchen, die radial um einen zentralen Kern oder
einen Leerraum angeordnet sind, enthalten.
11. Verfahren zur Mikronisierung von
1-Hydroxy-2-naphthalincarboxylat(hydroxynaphthoat)salz von 4-Hydroxy-α¹-
[[[6-(4-phenylbutoxy)hexyl]amino]methyl]-1,3-benzoldimethanol, wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 definiert,
dadurch gekennzeichnet, daß das
Hydroxynaphthoatsalz von
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)hexyl]amino]methyl]-1,3-benzoldimethanol in Form
sphärischer Akkretionen von Mikrokristallen, wobei die
sphärischen
Akkretionen freifließend, zerbrechbar und
mikronisierbar sind, in eine Mikronisierungsvorrichtung eingefüllt
werden, das Hydroxynaphthoatsalz mikronisiert wird, wobei
ein mikronisiertes Material erhalten wird, und das
mikronisierte Material gesammelt wird.
12. Verfahren zur Herstellung von
1-Hydroxy-2-naphthalincarboxylat(hydroxynaphthoat)salz von 4-Hydroxy-α¹-[[[6-
(4-phenylbutoxy)hexyl]amino]methyl]-1,3-benzoldimethanol in
Form sphärischer Akkretionen der Mikrokristalle, wobei die
sphärischen Akkretionen freifließend, zerbrechbar und
mikronisierbar sind, dadurch gekennzeichnet,
daß eine heiße organische oder eine heiße wäßrige
organische Lösung des Hydroxynaphthoatsalzes mit einem kalten
organischen oder kalten wäßrigen organischen Lösungsmittel
unter Bildung sphärischer Akkretionen der Mikrokristalle
von dem Hydroxynaphthoatsalz abgeschreckt wird und die
sphärischen Akkretionen der Mikrokristalle gesammelt
werden.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch
gekennzeichnet, daß eine heiße organische Lösung des
Hydroxynaphthoatsalzes mit einem kalten organischen
Lösungsmittel unter Bildung von sphärischen Akkretionen der
Mikrokristalle des Hydroxynaphthoatsalzes abgeschreckt
wird.
14. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, dadurch
gekennzeichnet, daß das organische
Lösungsmittel, das in der heißen organischen oder heißen wäßrigen
organischen Lösung verwendet wird, einen Siedepunkt (bei 1
bar oder 760 mmHg) von 40ºC bis 150ºC, insbesondere von 60º
bis 120ºC, besitzt.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch
gekennzeichnet,
daß das organische Lösungsmittel einen
niedrigen (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkylalkohol, einen niedrigen
(C&sub1;&submin;&sub4;)Alkylether oder einen niedrigen (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkylester umfaßt.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch
gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel
insbesondere Methanol, Ethanol oder Isopropanol, am meisten
bevorzugt Methanol, umfaßt.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 16,
dadurch gekennzeichnet, daß das organische
Lösungsmittel, welches in dem kalten organischen oder
kalten wäßrigen organischen Lösungsmittel verwendet wird,
einen Gefrierpunkt von -150º bis -20ºC, insbesondere von
-130º bis -50ºC aufweist.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch
gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel einen
niedrigen (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkylalkohol, einen niedrigen
(C&sub1;&submin;&sub4;)Alkylether oder einen niedrigen (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkylester umfaßt.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch
gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel
insbesondere Methanol, Ethanol oder Isopropanol, am meisten
bevorzugt Isopropanol, umfaßt.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 19,
dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur
der heißen organischen oder der heißen wäßrigen organischen
Lösung von 30º bis 80ºC, insbesondere von 40º bis 70ºC,
beträgt.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 20,
dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur
des kalten organischen oder des kalten wäßrigen
Lösungsmittels
von -35º bis +15ºC, insbesondere von -25º bis +10ºC,
beträgt.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 21,
dadurch gekennzeichnet, daß während des
Abschreckens der heißen organischen oder heißen wäßrigen
organischen Lösung des Hydroxynaphthoatsalzes mit dem kalten
organischen oder kalten wäßrigen organischen Lösungsmittel
die Temperatur des Gemisches bei einer Temperatur unter
etwa +20 ºC, insbesondere von -10º bis +20ºC, am meisten
bevorzugt von 0º bis +20ºC, gehalten wird.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 22,
dadurch gekennzeichnet, daß die heiße
organische oder heiße wäßrige organische Lösung des
Hydroxynaphthoatsalzes durch Mischen von
1-Hydroxy-2-naphthoesäure und
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)hexyl]amino]methyl]-1,3-benzoldimethanol in einem heißen organischen oder
heißen wäßrigen organischen Lösungsmittel hergestellt wird.
24. Verwendung des Hydroxynaphthoatsalzes in Form
sphärischer Akkretionen nach einem der Ansprüche 1 bis 10 für
die Herstellung eines mikronisierten
Hydroxynaphthoatsalzes.
25. Verwendung nach Anspruch 24 für die Herstellung
eines mikronisierten Hydroxynaphthoatsalzes mit einem
Teilchengrößenbereich, der für pharmazeutische Dosisformen, die
durch Inhalation oder Insufflation verabreicht werden,
geeignet ist.
26. Verwendung nach Anspruch 24 oder 25, dadurch
gekennzeichnet, daß die Mikronisierung unter
Verwendung einer Fluidenergiemühle durchgeführt wird.
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