DE60103865T2

DE60103865T2 - Arzneizubereitungen und deren herstellungsverfahren

Info

Publication number: DE60103865T2
Application number: DE60103865T
Authority: DE
Inventors: John Nicholas Staniforth; Michael John Tobyn; Cheryl Julia Clinch; Robert Price
Original assignee: Vectura Ltd
Current assignee: Vectura Ltd
Priority date: 2000-04-05
Filing date: 2001-04-05
Publication date: 2004-10-28
Anticipated expiration: 2021-04-06
Also published as: DK1267833T3; US20100015234A1; US20030157182A1; NO20024737D0; NO20024737L; IL152074A0; ZA200207508B; MXPA02009797A; HUP0300334A2; EP1267833A1; CN1420764A; DE60103865D1; AU4440601A; PT1267833E; JP2003528907A; KR20030011816A; WO2001074332A1; GB0008411D0; BR0109802A; ES2218402T3

Description

Die Erfindung betrifft Partikel, die eine therapeutische Substanz umfassen, und Verfahren zur Herstellung solcher Partikel.
Bei der Herstellung von festen pharmazeutischen Produkten ist es üblich, einen oder mehrere Bestandteile des Produkts durch rasches Abkühlen der Lösung oder durch Zufügen eines Fällungsmittels, beispielsweise eines Nicht-Lösungsmittels, als feste Partikel aus einer Lösung auszufällen. Diese Prozesse laufen im allgemeinen schnell ab, leiden jedoch unter dem Nachteil, daß es schwierig ist, die Eigenschaften, wie beispielsweise die Größe, Gestalt und Kristallform der gebildeten festen Partikel reproduzierbar zu kontrollieren. Diese Eigenschaften können nicht nur die Handhabungseigenschaften der Partikel, sondern auch die Geschwindigkeit des Lösens und der Zufuhr der pharmazeutischen Substanz im Körper beeinflussen. Des weiteren erfordern einige Anwendungen Partikel mit bestimmten Eigenschaften, zum Beispiel sollten pharmazeutische Partikel zur Verwendung in Trockenpulverinhalatoren kleiner als 10 μm und vorzugsweise kleiner als 5 μm im Durchmesser sein. Es ist auch bekannt, daß die Größe, Gestalt und Kristallform der pharmazeutischen Partikel die Kompressibilität dieser Partikel beeinflussen kann, was wiederum ein wichtiger Faktor bei der Bestimmung der Bedingungen ist, die für die erfolgreiche Produktion von Tabletten, die Partikel umfassen, erforderlich sind. Es ist daher wünschenswert, in der Lage zu sein, den Kristallisationsprozess zu kontrollieren, um Partikel bereitzustellen, die die gewünschten Eigenschaften aufweisen. Insbesondere ist es wünschenswert, Partikel zu erhalten, die eine vergleichsweise enge Verteilung der Parti kelgröße aufweisen, zum Beispiel, weil solche Partikel im Vergleich zu Partikeln aus dem gleichen Material mit einer vergleichsweise breiten Partikelgrößenverteilung klarer definierte und vorhersehbare Lösungseigenschaften haben werden. Obwohl es möglich ist, vergleichsweise trennscharfe Fraktionen (d. h. enge Verteilungen) von großen Partikeln durch beispielsweise Siebung herzustellen, ist dies verschwenderisch mit Blick auf Partikel, die nicht in die gewünschte Fraktion fallen, und darüber hinaus ist Siebung für Partikel, die kleiner sind als 30 μm, nicht geeignet.
Bei einem Verfahren, das als Emulsions-Lösungsmittel-Diffusions(emulsion-solvent-diffusion)-Verfahren bekannt ist, wird eine Lösung eines Arzneimittels in einem ersten Lösungsmittel unter Rühren in ein zweites Lösungsmittel gegeben, in dem das Arzneimittel unlöslich ist, um Tröpfchen der Arzneimittellösung in dem zweiten Lösungsmittel zu bilden. Die zwei Lösungsmittel sind mischbar und so diffundiert das erste Lösungsmittel in das zweite Lösungsmittel und umgekehrt, wodurch eine Ausfällung des Arzneimittels hervorgerufen wird. Dieses Verfahren ist eine Variante der bekannten Technik des Ausfällens eines gelösten Stoffes durch Hineingeben einer Lösung in ein Nicht-Lösungsmittel. Eine stabile Emulsion wird nicht gebildet und die Bildung der Partikel tritt gleichzeitig mit der Diffusion des ersten Lösungsmittels aus den Tröpfchen auf.
Es ist auch bekannt, eine organische Substanz als Trockenpulver durch Sprühtrocknung einer Emulsion einer anorganischen Substanz in Wasser bereitzustellen. Bei solchen Verfahren tritt die Bildung der Partikel während des Verlustes des Wassers und jeglichen vorhandenen Lösungsmittels mit der an schließenden Zerstörung der Emulsion auf, und es wird angenommen, daß dies es schwierig macht, solch eine Kristallisation in einer Weise zu kontrollieren, die eine reproduzierbare Herstellung von Partikeln mit den gewünschten Eigenschaften ermöglichen würde.
Die WO90/15593 offenbart ein Verfahren, bei dem eine organische Lösung eines wasserunlöslichen Arzneimittels in einer wässrigen Phase emulgiert wird. Das organische Lösungsmittel wird entfernt, beispielsweise durch Erhitzen, um eine Verdunstung zu bewirken, wodurch die Ausfällung des Arzneimittels unter Bildung einer Suspension von Arzneimittelpartikeln in der wässrigen Phase hervorgerufen wird. Erneut tritt die Bildung von Partikeln beim Verlust des Lösungsmittels aus den Tröpfchen und der anschließenden Zerstörung der Emulsions-Tröpfchen auf.
Es besteht weiterhin ein Bedürfnis für ein Verfahren zur Herstellung von eine therapeutische Substanz umfassenden Partikeln, das eine bessere Kontrolle über die Bildung der Partikel erlaubt und besser reproduzierbare Ergebnisse von Charge zu Charge und von kleinem Maßstab zu großem Maßstab ergibt.
Es besteht auch ein Bedürfnis für eine therapeutisch wirksame Substanz umfassende Partikel, die verbesserte Eigenschaften wie beispielsweise Kristallinität und Partikelgrößenverteilung aufweisen.
Die Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung bereit, die wirksame Partikel umfaßt, die eine wirksame Substanz umfassen, wobei das Verfahren die Schritte umfaßt des:

a) Bereitstellens einer Emulsion, die eine dispergierte Phase aufweist, die eine Lösung der wirksamen Substanz in einem Lösungsmittel umfaßt; und
b) Auslösens der Bildung von festen, die wirksame Substanz umfassenden, Partikeln in der Emulsion, wobei eine Emulsion gebildet wird, die die festen wirksamen Partikel umfaßt.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es, die Eigenschaften von hergestellten festen Partikeln auf zwei Wegen zu kontrollieren. Erstens kann die Beschaffenheit der Emulsion wie gewünscht angepaßt werden. Emulsionen werden auf technischen Gebieten wie beispielsweise der Emulsionspolymerisation eingesetzt und die Kontrolle von Emulsionseigenschaften ist auf diesen Gebieten bekannt. Zum Beispiel kann die mittlere Tröpfchengröße durch solche Faktoren wie die Art und Konzentration des verwendeten Tensids, der Umwälzrate und der Zusammensetzung der dispergierten und kontinuierlichen Phasen beeinflußt werden. Typischerweise produziert bei dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung eine Emulsion mit einer kleinen mittleren Tröpfchengröße Partikel mit einer geringeren Größe als eine Emulsion mit einer größeren Tröpfchengröße. Die Gestalt der Partikel kann durch den Grad der Obersättigung innerhalb der Tröpfchen während der Keimbildung und des anschließenden Kristallwachstums beeinflußt werden. Die Fähigkeit, Emulsionen mit gewünschten Eigenschaften reproduzierbar zu bilden, führt wiederum zu größerer Reproduzierbarkeit und Beständigkeit der Eigenschaften der hergestellten wirksamen Partikel im Vergleich zu den Verfahren nach dem Stand der Technik, die eine schnelle Kristallisation oder Ausfällung beinhalten. Ein anderer Weg, über den die Beschaffenheit der Emulsion angepaßt werden kann, besteht darin, daß die Viskosität wie gewünscht gewählt werden kann, zum Bei spiel kann die Viskosität der Emulsion gegenüber der Viskosität der Lösung der wirksamen Substanz erniedrigt werden, insbesondere, wenn die Lösung konzentriert ist und/oder die wirksame Substanz ein höheres Molekulargewicht aufweist, wie zum Beispiel bei einem Polypeptid. Alternativ kann eine Emulsion von höherer Viskosität verwendet werden, zum Beispiel eine Emulsion, die durch einen polymeren Verdicker wie beispielsweise Xanthan-Gummi stabilisiert ist. Es ist damit ersichtlich, daß es möglich ist, bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wichtige Variablen wie beispielsweise die Viskosität, die die Rate des Massen- und/oder Wärmetransfers beeinflussen und daher die Vorgänge der Kristallisation und Präzipitation beeinflussen, anzupassen.
Zweitens erlaubt die Kontrolle der Rate, mit der die Umgebung sich innerhalb der dispergierten Phase ändert, die Kontrolle der Wachstumsrate der Partikel. Da die dispergierte Phase einer Emulsion ein sehr großes Oberflächen-Volumen-Verhältnis aufweist, können Prozesse, die von einem Massen- oder Wärmetransfer über die Phasengrenze abhängig sind, genau kontrolliert werden, und dies erlaubt eine genaue Kontrolle der Rate, mit der die Partikel zur Keimbildung und zum Wachstum angeregt werden.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist von besonderem Vorteil, daß im Vergleich zu aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren eine verbesserte Reproduzierbarkeit zwischen Chargen erreichbar ist.
Die Verfahren, durch die die Bildung der wirksamen Partikel hervorgerufen wird, beruhen nicht auf der Entfernung des Lösungsmittels, in dem die wirksame Substanz gelöst ist, aus der Emulsion. Es wird angenommen, daß die Entfernung des Lösungsmittels aus der Emulsion, z. B. durch Verdunstung, die Emulsion in einer Weise stört, die es schwieriger macht, die gewünschten hohen Niveaus von Kristallinität und geringer Polydispersität der Partikel zu erhalten, wodurch es erschwert ist, Partikel mit den gewünschten Eigenschaften zuverlässig zu reproduzieren. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verbleibt das Lösungsmittel im wesentlichen innerhalb der Emulsion, obwohl es beispielsweise aus der inneren dispergierten Phase einer multiplen dreiphasigen Emulsion in die äußere Phase diffundieren kann. Vorzugsweise bleibt das Lösungsmittel jedoch im wesentlichen innerhalb der dispergierten Phase.
Nach Bildung der Partikel ist die Emulsion eine komplexe Mischung des Lösungsmittels, der kontinuierlichen Phase und der wirksamen Partikel. Die wirksamen Partikel können in der dispergierten Phase, der kontinuierlichen Phase und/oder in der Grenzfläche zwischen den beiden Phasen vorliegen. Der Begriff "Emulsion" wird dahingehend verstanden, daß er Zusammensetzungen beinhaltet, die eine dispergierte Phase, eine kontinuierlichen Phase und wirksame Partikel umfassen.
Vorzugsweise ist das Verfahren ein kontinuierlicher Prozeß. Vorteilhaft wird das Verfahren als ein halb-kontinuierlicher Prozeß betrieben. Solche Verfahren sind bevorzugt, da von solchen kontinuierlichen oder halb-kontinuierlichen Prozesse im allgemeinen angenommen wird, daß sie ein konsistenteres Produkt als Batch-Prozesse ergeben.
Der hier verwendete Begriff "wirksame Substanz" bezieht sich auf eine therapeutisch wirksame Substanz. Der Begriff "therapeutisch wirksame Substanz" schließt auch solche Substanzen ein, die prophylaktische Wirksamkeit besitzen. Die wirksame Substanz kann zum Beispiel ein Antibiotikum, ein Analgetikum oder ein Anästhetikum sein. Die dispergierte Phase kann eine gemischte Lösung aus mehr als einer wirksamen Substanz umfassen, vorausgesetzt, daß die wirksamen Substanzen in demselben Lösungsmittel löslich sind. In diesem Falle werden Partikel aus einer gemischten Zusammensetzung gebildet.
Wenn die wirksamen Partikel zur Verwendung in einem Inhalator vorgesehen sind, kann die wirksame Substanz eine Substanz für die Behandlung einer Atemwegserkrankung sein, wie beispielsweise ein β₂-Agonist, zum Beispiel eine Verbindung ausgewählt aus Terbutalin, Salbutamol, Salmeterol und Formoterol. Falls gewünscht, können die wirksamen Partikel mehr als eine dieser wirksamen Substanzen umfassen. Hier vorgenommene Bezugnahmen auf irgendeine wirksame Substanz sollen so verstanden werden, daß sie jedes physiologisch annehmbare Derivat einschließen. In dem Fall des obengenannten β₂-Agonisten schließen physiologisch annehmbare Derivate insbesondere Salze, einschließlich Sulfaten, ein. Bevorzugt sind die wirksamen Partikel Partikel aus Salbutamolsulfat. Die wirksame Substanz kann ein Anti-Muskarin sein, das Ipatropium-Bromid sein kann, oder kann ein Salz von Tiatropium oder Glykopyrrolat sein. Die wirksame Substanz kann ein Steroid sein, das Beclomethason-Dipropionat oder Fluticason sein kann. Die wirksame Substanz kann ein Cromon sein, das Natrium-Cromoglykat oder Nedocromil sein kann. Die wirksame Substanz kann ein Leukotrienrezeptorantagonist sein. Die wirksame Substanz kann ein Kohlenhydrat sein, zum Beispiel Heparin. Die wirksame Substanz zur Inhalation kann vorteilhaft eine pharmakologisch wirksame Substanz zur systemischen Verwendung sein, vorausgesetzt, daß sie in der Lage ist, über die Lungen in das Kreislaufsystem aufgenommen zu werden.
Die wirksamen Partikel können Peptide oder Polypeptide oder Proteine wie beispielsweise DNase, Leukotriene oder Insulin (einschließlich substituierten Insulinen und Pro-Insulinen), Cyclosporin, Interleukine, Zytokine, Anti-Zytokine und Zytokinrezeptoren, Vakzine (einschließlich Influenza, Masern, 'anti-narkotischen' Antikörpern, Meningitis), Wachstumshormon, Leuprolid und verwandte Analoga, Interferone, Desmopressin, Immunglobuline, Erythropoietin, und Calcitonin sein. Insulin ist eine bevorzugte wirksame Substanz.
Die wirksame Substanz kann für die orale Verabreichung geeignet sein. Die wirksame Substanz für die orale Verabreichung kann eine der wirksamen Substanzen für die systemische Verwendung sein, wie oben erwähnt. Die wirksame Substanz kann eine Substanz sein, die unter Bedingungen, wie sie in Teilen des Verdauungstrakts vorliegen, eine geringe Löslichkeit aufweist, zum Beispiel Kalziumkarbonat, Wismutsubnitrat und Magnesiumtrisilikat.
Organische Verbindungen, die als wirksame Substanz gemäß der der vorliegenden Erfindung verwendet werden, schließen zum Beispiel alle Produkte der kombinatorischen Chemie, Rosiglitazon und andere Glitazon-Arzneimittel, Hydrochlorthiazid, Griseofulvin, Lamivudin und andere Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer, Simvastatin und andere Statin-Arzneimittel, Bezafibrat und andere Fibrat-Arzneimittel und Loratidin, und jedes physiologisch annehmbare Salz oder Derivat davon, ein.
Gewöhnlich umfassen die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Emulsionen kleine Tröpfchen (die dispergierte Phase) der Lösung der wirksamen Substanz dispergiert in einer kontinuierlichen flüssigen Phase. Die Emulsionen können multiple Emulsionen sein, zum Beispiel eine Wasser-in-Öl-in-Wasser-Emulsion. Multiple Emulsionen können zwei oder mehrere dispergierte Phasen umfassen. In einer multiplen Emulsion kann die Lösung der wirksamen Substanz zum Beispiel in einer wässrigen Lösung in einer Öl-Phase dispergiert sein, die ihrerseits in einer wässrigen Phase dispergiert ist. Alternativ kann die wirksame Substanz in einer Öl-Phase vorliegen. Solche Mehrfach-Emulsionen sind durch Florence, A. T. und Witehill, D. (The Formulation and Stability of Multiple Emulsions, In,t. J. Pharmaceut. 11, 227–308 (1982)) beschrieben worden. Es ist ersichtlich, daß, wenn die Emulsion eine Mehrfach-Emulsion ist, der hier verwendete Begriff 'kontinuierliche Phase' sich auf die Phase bezieht, die die dispergierte Phase, die die Lösung der wirksamen Substanz umfaßt, umgibt, obwohl diese kontinuierliche Phase in einer Mehrphasen-Emulsion ihrerseits dispergiert sein kann. Bikontinuierliche Emulsionen, bei denen beide Phasen kontinuierlich sind, können zur Verwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren geeignet sein. Wenn eine bikontinuierliche Emulsion verwendet wird, ist es ersichtlich, daß der Begriff dispergierte Phase sich auf die Phase bezieht, die die wirksame Substanz umgibt.
Um die Emulsion bereitzustellen, wird die wirksame Substanz gewöhnlich mit einem Lösungsmittel in Verbindung gebracht werden, um die Lösung zu bilden, die dann mit der kontinuierlichen Phase zur Bildung der Emulsion in Verbindung gebracht wird. Wenn eine Drei-Phasen-Emulsion gewünscht ist, wie beispielsweise eine Wasser-in-Öl-in-Wasser-Emulsion, kann an schließend die dritte Phase zu der Emulsion hinzugegeben werden, um die Drei-Phasen-Emulsion Emulsion zu bilden.
Bevorzugt sind die Emulsionen vor und während der Bildung der wirksamen Partikel stabil, das heißt die Maße der Tröpfchen der dispergierten Phase sind im wesentlichen konstant und/oder die Emulsionen zeigen keine wesentliche Phasenseparation über eine Zeitdauer von mindestens 5 Minuten, vorzugsweise einer Stunde. Dies macht es möglich, wo erwünscht, daß die Kristallisation über eine vergleichsweise lange Zeitdauer stattfindet, wodurch sich eine verbesserte Kontrolle des Prozesses ergibt.
Die dispergierte Phase kann in der Form von Tröpfchen vorliegen, die einen mittleren Tröpfchendurchmesser von mindestens 1 μm aufweisen. Vorzugsweise weisen die Tröpfchen einen mittleren Durchmesser von 1 bis 100 μm auf, vorteilhaft 1 bis 20 μm. Die Tröpfchendurchmesser können mikroskopisch gemessen werden. Wenn ein mittlerer Wert gewünscht ist, wird der Durchmesser vorzugsweise durch Lichtstreuung gemessen, unter Verwendung beispielsweise eines Malvern-Mastersizers. Alternativ kann die Emulsion eine Mikroemulsion sein, das heißt, die dispergierte Phase liegt in der Form von Tröpfchen vor, die typischerweise einen Durchmesser von weniger als 1 μm aufweisen. Solche Emulsionen sind besonders geeignet zur Herstellung von kleinen wirksamen Partikeln, zum Beispiel, wirksamen Partikeln, die einen Durchmesser von weniger als 1 μm aufweisen. Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich das hier verwendete Wort Durchmesser auf den medianen Durchmesser.
Vorteilhaft umfaßt die Emulsion ein oder mehrere Tenside. Die Tenside können anionisch, kationisch oder nichtionisch sein und sind vorteilhaft physiologisch annehmbar. Geeignete nichtionische Tenside schließen Sorbitan-Fettsäureester, Poloxamere, Cetostearylalkohol, Glycerylpalmitostearat, Lezithin, Polyoxyethylen-Rizinusöl-Derivate, Polyoxyethylen-Stearate und Alkyletherethoxylate ein. Geeignete anionische Tenside schließen Natriumlaurylsulfat, Natriumdioctylsulfosuccinat, Ethercarboxylate ein. Dodecyltrimethylammoniumbromid ist ein geeignetes kationisches Tensid.
Wenn die Emulsion eine Mikroemulsion ist, ist das Tensid vorzugsweise ein Tensid mit zwei Kohlenstoffketten wie beispielsweise Didodecyldimethylammoniumbromid (DDAB) oder Natriumdioctylsulfosuccinat. DDAB es jedoch weniger bevorzugt, da es nicht physiologisch annehmbar ist und restliches DDAB vorsichtig von den wirksamen Partikeln, zum Beispiel durch Waschen, entfernt werden muß.
Bei Emulsionen, die wenig oder kein Tensid umfassen, ist die freie Energie der Grenzfläche (der Grenzfläche zwischen den Phasen) hoch, wovon angenommen wird, daß es die Wirkung hat, die Kristalle an der Keimbildung an dieser Grenzfläche zu hindern. Bei solch einer Emulsion wird daher erwartet, daß die Keimbildung im Innern des Tröpfchens erfolgen wird, wobei die festen Partikel nach außen in Richtung Grenzfläche wachsen. Alternativ wird erwartet, daß bei Emulsionen, bei denen das Tensid in einer Menge zugegen ist, die die Herabsetzung der freien Energie der Grenzfläche bewirkt, die Keimbildung an der Grenzfläche erfolgen kann, wobei die festen Partikel einwärts wachsen. Es ist daher zu erwarten, daß verschiedene Partikelmorphologien durch Variieren der Menge und/oder der Art des anwesenden Tensids erhalten werden können.
Wie oben erwähnt, kann die Keimbildung und das Wachstum der wirksamen Partikel an der Grenzfläche zwischen der dispergierten und kontinuierlichen Phase oder im Inneren der dispergierten Phase auftreten. Wenn die wirksamen Partikel einmal gebildet wurden, können Sie in der dispergierten Phase oder an der Grenzfläche verbleiben, oder sie können in die kontinuierliche Phase wandern. Im Anschluß an die Bildung der wirksamen Partikel wird die Emulsion üblicherweise die wirksamen Partikel, die kontinuierliche Phase und das Lösungsmittel umfassen.
In der Regel ist das Lösungsmittel eine Flüssigkeit, die im wesentlichen in der kontinuierlichen Phase unlöslich ist. Vorteilhaft sind das Lösungsmittel und die Flüssigkeit, die die kontinuierliche Phase bilden, nicht mischbar.
Bevorzugt ist die dispergierte Phase eine wäßrige Phase (eine Wasser-in-Öl-Emulsion), das heißt, das Lösungsmittel für die wirksame Substanz ist Wasser. Dies hat den Vorteil, daß Wasser physiologisch annehmbar ist und daher Spuren von Wasser, die in den wirksamen Partikeln verbleiben, nicht besorgniserregend sind und in jedem Falle normalerweise leicht durch Trocknung entfernt werden können. Alternativ, insbesondere, wenn die wirksame Substanz nicht in Wasser löslich ist, kann das Lösungsmittel ein organisches Lösungsmittel wie beispielsweise ein niedrigviskoses wasserunlösliches organisches Lösungsmittel wie beispielsweise N-Hexan sein, oder das organische Lösungsmittel kann ein Öl sein, zum Beispiel ein Pflanzenöl oder ein Mineralöl. Das Lösungsmittel kann eine Mischung aus mehr als einem solchen organischen Lösungsmittel sein. Wenn das Lösungsmittel ein organisches Lösungsmittel ist, kann die kontinuierliche Phase eine wäßrige Phase sein. Geeignete Lösungsmittel schließen Sojabohnenöl, Seasamöl, Olivenöl, Safloröl, Baumwollsamenöl, Maiskeimöl, gehärtetes Pflanzenöl, gehärtetes Rizinusöl, Mineralöl, Paraffin, Cyclohexan, Toluol, Octadekanol, Tetradekan, Hexadekan, Tetrachlorkohlenstoff ein. Bevorzugt ist das organische Lösungsmittel physiologisch annehmbar. Wenn das organische Lösungsmittel nicht physiologisch annehmbar ist, sollte jegliches restliches Lösungsmittel, das auf isolierten wirksamen Partikeln verbleibt, zum Beispiel durch Waschen mit einer Flüssigkeit, die mit dem Lösungsmittel mischbar ist, jedoch ein Nichtlösungsmittel für die wirksame Substanz ist, entfernt werden.
Das Lösungsmittel wird üblicherweise nicht mit dem wirksamen Material kristallisieren oder ausfallen und wird daher keinen wesentlichen Teil der wirksamen Partikel bilden, obwohl restliches Lösungsmittel in diesen wirksamen Partikeln zugegen sein kann.
Die Konzentration der wirksamen Substanz in der Lösung wird durch die Löslichkeit der wirksamen Substanz in dem Lösungsmittel begrenzt, kann jedoch im Bereich von 0,1% bis 90% Gew./Gew., vorzugsweise von 0,2 bis 60%, weiter bevorzugt von 1 bis 50% und besonders vorteilhaft von 1 bis 30% liegen.
Vorteilhaft beinhaltet der Schritt des Auslösens der Bildung von festen Partikeln aus der wirksamen Substanz das lindern der Temperatur der Emulsion. Dieses Verfahren ist geeignet, wenn die Löslichkeit der wirksamen Substanz in dem Lösungs mittel mit der Temperaturen steigt, wodurch es möglich wird, die Emulsion unter Verwendung einer konzentrierten Lösung der wirksamen Substanz bei einer erhöhten Temperaturen herzustellen. Die Reduktion der Temperatur der Emulsion wird die Kristallisation der wirksamen Substanz unter Bildung von Partikeln auslösen. Vorteilhaft wird die Rate der Temperaturänderung kontrolliert.
Vorzugsweise beinhaltet der Schritt des Auslösens der Bildung von festen Partikeln in der Emulsion die Zugabe eines Fällungsmittels. Das Fällungsmittels kann jede Substanz sein, die bei Zugabe zu der Emulsion das Ausfällen oder Kristallisieren der wirksamen Substanz aus der Lösung bewirkt. Vorteilhaft wird die Zusammensetzung des Fällungsmittels ausgewählt und/oder die Zugaberate des Fällungsmittels kontrolliert, um feste Partikel mit gewünschten Eigenschaften herzustellen.
Bevorzugt ist das Fällungsmittel eine Substanz, die sich mit der wirksamen Substanz unter Bildung eines unlöslichen, die wirksame Substanz umfassenden, Produktes verbinden wird. Solch eine Substanz kann zum Beispiel eine ionische Substanz sein, die sich mit der aktiven Substanz zu einem unlöslichen Salz verbindet.
Bevorzugt bewirkt die Zugabe des Fällungsmittels eine Änderung des pH der Emulsion. Das Fällungsmittels kann eine Säure oder eine Base sein. Zum Beispiel kann für den Fall, daß die wirksame Substanz in der Form eines wasserlöslichen Carbonsäuresalzes vorliegt und das Lösungsmittel Wasser ist, die Zugabe einer stärkeren Säure die Ausfällung der unlöslichen Säureform der wirksamen Substanz hervorrufen.
Es ist ersichtlich, daß, wenn die Zugabe der Fällmittelsubstanz die Präzipitation eines unlöslichen Derivates der wirksamen Substanz hervorruft, der hier verwendete Begriff wirksame Substanz sowohl die lösliche Form als auch das unlösliche Derivat beinhaltet.
Bevorzugt ist die Fällmittelsubstanz eine Flüssigkeit, die mit dem Lösungsmittel mischbar ist, die jedoch ein Nichtlösungsmittel für die wirksame Substanz ist. Wenn das Nichtlösungsmittel-Fällungsmittel zu der Emulsion zugegeben wird, diffundiert es in die dispergierte Phase und macht die wirksame Substanz in der dispergierten Phase weniger löslich. Zum Beispiel kann das Fällungsmittel für den Fall, daß die wirksame Substanz ein Polypeptid oder Protein ist, eine Flüssigkeit mit hoher Ionenstärke sein, wie beispielsweise eine Lösung eines Salzes.
Vorteilhaft beinhaltet der Schritt des Auslösens der Bildung von festen Partikeln in der dispergierten Phase die Zugabe einer zweiten Emulsion, wobei die dispergierte Phase der zweiten Emulsion das Fällungsmittels umfaßt. Die Zusammensetzung der kontinuierlichen Phasen der Emulsionen ist bevorzugt dieselbe, so daß die Emulsionen leicht gemischt werden können und Inkompatibilitätsprobleme vermieden werden. Auf diese Weise kann ein Fällmittel verwendet werden, daß in der kontinuierlichen Phase der Emulsion nicht löslich ist. Die gemischte Emulsion wird dann eine Mischung von Tröpfchen, umfassend die wirksame Substanz und Tröpfchen, umfassend das Fällungsmittel, umfassen. Ein Austausch von Soluten zwischen den Tröpfchen durch die kontinuierliche Phase wird zur Bil dung von festen Partikeln führen, die die wirksame Substanz, wie unten beschrieben, umfaßt.
Bevorzugt beinhaltet der Schritt des Auslösens der Bildung von festen Partikeln in der dispergierten Phase die Verwendung von Ultraschallfrequenzen. Die Verwendung von Ultraschall kann die Keimbildung induzieren.
Vorzugsweise bestehen die wirksamen Partikel, die aus der Lösung in der dispergierten Phase kristallisieren oder ausgefällt werden, im wesentlichen aus der wirksamen Substanz. Sie kann jedoch auch anderes Material, wie zum Beispiel Tensid oder enthaltenes Lösungsmittel, umfassen. Der Einschluß von solchem restlichen Tensid in den wirksamen Partikeln kann diese Partikel leichter benetzbar und leichter löslich machen, was besonders günstig ist, wenn die wirksame Substanz unter Bedingungen, wie sie in Teilen des Verdauungstraktes vorliegen, von geringer Löslichkeit ist. In einigen Fällen kann es gewünscht sein, wirksame Partikel zu bilden, die ein wirksames Mittel in Kombination mit einem oder mehreren anderen Materialien, wie beispielsweise Arzneiträgern, umfassen.
In diesem Fall kann der Arzneiträger zu der Lösung, die die wirksame Substanz umfaßt, zugegeben werden, wobei er mit der wirksamen Substanz cokristallisiert werden kann oder an den Oberflächen der wirksamen Partikel absorbiert werden kann.
Wenn die wirksamen Partikel isolierte Partikel sind, die für die Inhalation vorgesehen sind, können Sie ein zusätzliches Material zur Förderung der Verteilung der wirksamen Partikel in einem Aerosol bei Betätigung eines Inhalators umfassen.
Vorteilhaft ist das zusätzliche Material ein Antihaftmaterial und wird dazu, neigen, die Kohäsion zwischen den wirksamen Partikeln und zwischen wirksamen Partikeln und Trägerpartikeln zu vermindern. Um festzustellen, ob ein gegebenes Material ein Antihaftmaterial ist, kann der Test verwendet werden, der in der Beschreibung der internationalen Anmeldung WO97/03649 (Seiten 6 und 7) unter Verwendung eines "Aeroflow"-Gerätes beschrieben ist, wobei Antihaftmaterialien solche zusätzlichen Materialien sind, die zu einer Verminderung der durchschnittlichen Zeit zwischen Lawinen des Pulvers im Vergleich zu Pulver in Abwesenheit des zusätzlichen Materials führen.
Vorteilhaft ist das zusätzliche Material ein Antifriktionsmittel (Gleitmittel) und wird ein besseres Fließen von Pulver in dem Trockenpulverinhalator ermöglichen, was zu besserer Dosierreproduzierbarkeit aus dem Inhalator führt.
Wo Bezug genommen wird auf ein Antihaftmaterial oder ein Antifriktionsmittel, beinhaltet die Bezugnahme auch solche Materialien, die dazu tendieren, die Kohäsion zwischen den wirksamen Partikeln und den Trägerpartikeln zu reduzieren, oder dazu tendieren, das Fließen des Pulvers in dem Inhalator zu verbessern, obwohl sie üblicherweise nicht als antihaftende Materialien oder Antifriktionsmittel betrachtet werden mögen. Beispielsweise ist Leucin ein Antihaftmaterial nach der hier gegebenen Definition und wird im allgemeinen als Antihaftmaterial angesehen, aber Lecithin ist ebenfalls ein Antihaftmaterial wie hier definiert, obwohl es nicht allgemein als antihaftend angesehen wird, weil es dazu tendiert, die Kohäsion zwischen den wirksamen Partikeln und den Trägerpartikeln zu vermindern. Das zusätzliche Material wird gewöhn lich aus physiologisch annehmbarem Material bestehen, und es ist auch stark bevorzugt, daß das zusätzliche Material ein Material ist, das sicher in die untere Lunge inhaliert werden kann, wo es in den Blutstrom aufgenommen werden kann.
Das zusätzliche Material kann eine Kombination aus einem oder mehreren Materialien beinhalten.
Vorteilhaft enthält das zusätzliche Material eine oder mehrere Verbindungen, die ausgewählt sind aus Aminosäuren und Derivaten davon sowie pharmazeutisch inaktiven Peptiden und Polypeptiden, die ein Molekulargewicht von 0,25 bis 100 kDa aufweisen, und Derivaten davon. Aminosäuren, Peptide und Polypeptide und deren Derivate sind physiologisch annehmbar und ergeben eine akzeptable Abgabe der wirksamen Partikel bei der Inhalation.
Es ist besonders vorteilhaft, wenn das zusätzliche Material eine Aminosäure umfaßt. Es hat sich herausgestellt, daß Aminosäuren, wenn sie in geringen Mengen als zusätzliches Material in dem Pulver vorhanden sind, einen hohen lungengängigen Anteil des wirksamem Materials mit geringer Trennung des Pulvers ergeben, wobei auch sehr wenig von der Aminosäure in die untere Lunge transportiert wird. Das zusätzliche Material kann eine oder mehrere von jeder der folgenden Aminosäuren umfassen: Leucin, Isoleucin, Lysin, Valin, Methionin, Phenylalanin. Der Zusatz kann ein Salz oder ein Derivat einer Aminosäure sein, zum Beispiel Aspartam oder Acesulfam K. Bevorzugt bestehen die zusätzlichen Partikel im wesentlichen aus Leucin, vorteilhaft aus L-Leucin. Es hat sich herausgestellt, daß Leucin eine besonders wirksame Abgabe der wirksamen Par tikel bei der Inhalation ergibt. Die L-, D- und DL-Formen der Aminosäuren können verwendet werden.
Das zusätzliche Material kann Partikel aus einem Phospholipid oder einem Derivat davon umfassen. Es wurde gefunden, daß Lecithin ein gutes Material für das zusätzliche Material ist.
Das zusätzliche Material kann eine oder mehrere oberflächenaktive Materialien enthalten oder daraus bestehen, insbesondere Materialien, die in der festen Phase oberflächenaktiv sind, die wasserlöslich sein können, zum Beispiel Lecithin, insbesondere Soja-Lecithin, oder im wesentlichen wasserlöslich, zum Beispiel feste Fettsäuren wie Laurylsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Erucasäure, Behensäure oder Derivate (wie beispielsweise Ester und Salze) hiervon. Spezifische Beispiele für solche Materialien sind: Magnesiumstearat; Natriumstearylfumarat; Natriumstearyl-Laktylat; Phosphatidylcholine; Phophatidylglycerole und andere Beispiele natürlicher oder synthetischer Lungentenside; Liposomale Formulierungen; Laurinsäure und deren Salze, zum Beispiel Natriumlaurylsulfat, Magnesiumlaurylsulfat; Triglyceride wie Dynsan 118 und Cutina HR; und Zuckerester im allgemeinen.
Magnesiumstearat ist ein bevorzugtes zusätzliches Material.
Andere mögliche zusätzliche Materialien schließen Talkum, Titandioxid, Aluminiumdioxid, Siliziumdioxid und Stärke ein.
Vorteilhaft umfassen die wirksamen Partikel mindestens 30 Gewichts-%, bevorzugt mindestens 50 Gewichts-%, weiter bevorzugt mindestens 80 Gewichts-% und besonders bevorzugt mindestens 90 Gewichts-% der wirksamen Substanz.
Ein bekanntes Phänomen, das von Emulsionen gezeigt wird, besteht im allmählichen Transfer von Material aus kleineren Tröpfchen zu größeren Tröpfchen, wenn die Emulsionen eine minimale gesamte freie Oberflächenenergie annimmt. Derselbe Prozeß (Ostwald-Reifung) tritt auch innerhalb der festen Partikel auf. Nachdem die Partikel sich gebildet haben, wird sich wirksames Material, das sich aus den Oberflächen der Partikel löst, vorzugsweise auf größeren Partikeln ablagern, was zu einem allmählichen Verschwinden von kleineren Partikeln und einer Reduktion der Polydispersität der Partikelgrößenverteilung führt. Die Rate, mit der diese Ostwald-Reifung auftritt, hängt von vielen Faktoren ab, einschließlich der Temperatur und der Zusammensetzung der Emulsionen. Vorzugsweise machen die festen Partikel nach der Bildung in der dispergierten Phase eine Ostwald-Reifung durch.
Die Zusammensetzung kann die Emulsion sein, die die wirksamen Partikel enthält, die direkt als Arzneimittel oder, wahrscheinlicher, als ein Bestandteil einer Arzneimittel-Formulierung verwendet werden können. Alternativ werden die wirksamen Partikel isoliert, um eine Trockenpulverzusammensetzung bestehend aus isolierten wirksamen Partikeln zu ergeben, und dieses Pulver wird als Arzneimittel oder als Bestandteil in einer Arzneimittel-Formulierung verwendet.
Das Verfahren kann daher einen Schritt umfassen, bei dem die festen Partikel isoliert werden. Der Isolierungsschritt kann die Zugabe eines Flockungsmittels wie beispielsweise eines polymeren Flockungsmittels beinhalten. Das Verfahren kann Zentrifugationen, Filtration, Destillation, Entspannungsflotation und oder Sprühtrocknung beinhalten.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Isolierung der wirksamen Partikel beinhaltet die Zugabe von weiteren Mengen von entweder dem Lösungsmittel oder, besonders bevorzugt, der kontinuierlichen Phase zu der Emulsion, um die Viskosität zu reduzieren, mit anschließender Filtration. Bevorzugt wird die Emulsion vor der Filtration, zum Beispiel durch Gefrier-/Auftau-Zyklen oder durch Ultraschall gebrochen.
Ein anderes Verfahren zur Isolierung der wirksamen Partikeln besteht darin, die Emulsion in einem großen Volumen Lösungsmittel (das so ausgewählt werden sollte, daß es die wirksamen Partikel nicht löst) zu lösen, mit anschließender Verdampfung. Diese Verdampfungsphase wird natürlich nicht stattfinden, solange die wirksamen Partikel nicht gebildet worden sind. Ein weiteres mögliches Verfahren besteht darin, die wirksamen Partikel durch Sprühtrocknung der Emulsion zu isolieren, nachdem die wirksamen Partikel gebildet worden sind.
Wenn die kontinuierliche Phase und/oder das Lösungsmittel flüchtig sind, beispielsweise einen Siedepunkt unter 20°C aufweisen, können die wirksamen Partikel dadurch hergestellt werden, daß man die flüchtigen Flüssigkeiten an der Luft verdunsten läßt. Geeignete flüchtige Flüssigkeiten schließen N-Butan, Propan, Isobutan, Dimethylether, Chlorfluorkarbon 12, Hydrofluorkarbon 134a, Hydrofluorkarbon 227, HCFC-22, HCFC-123 und HCFC-124 und Hydrofluoralkane wie beispielsweise HFA-125 (Pentafluorethan), HFA-152 (Difluorethan) ein.
Nach der Isolierung können die Partikel gewaschen und getrocknet werden, zum Beispiel, um restliches Tensid und Lösungsmittel zu entfernen. Die Waschflüssigkeit sollte so ge wählt werden, daß sie restliches Tensid und/oder Lösungsmittel, nicht jedoch die wirksamen Partikel löst. Es kann mehr als ein Waschungsschritt benötigt werden.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung umfassend wirksame Partikel, die eine wirksame Substanz umfassen, bereit, wobei das Verfahren die Schritte umfaßt des:

a) Bereitstellens einer Emulsion, die eine Lösung der wirksamen Substanz umfaßt; und
b) Auslösens der Bildung von festen Partikeln, die die wirksame Substanz umfassen.

Die Erfindung stellt auch eine Zusammensetzung bereit, die wirksame Partikel umfaßt, welche eine wirksame Substanz umfassen, wobei die Zusammensetzung durch eines der oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren erhältlich ist.
Die wirksame Substanz ist in den Partikeln als festes Material zugegen, und liegt vorzugsweise in Form von Kristallen, die im wesentlichen aus der wirksamen Substanz bestehen, vor. Diese Kristalle können in Kombination mit einer amorphen, d. h. nicht-kristallinen, Fraktion der wirksamen Substanz vorliegen. Die wirksame Substanz kann als feste, innige Mischung mit anderen Materialien wie beispielsweise Arzneiträgern vorliegen. Aus der Emulsion isolierte wirksame Partikel können auch etwas restliches Tensid umfassen. Falls gewünscht, zum Beispiel für den Fall, daß das Tensid nicht pharmazeutisch annehmbar ist, können die Partikel gewaschen werden, um dieses Tensid zu entfernen.
Es ist ersichtlich, daß, wenn der Zusammenhang es erfordert, zum Beispiel bei Bezugnahme auf Partikelgrößenverteilungen, der hier verwendete Begriff "Partikel" als Bezugnahme auf eine Ansammlung einer großen Zahl von Partikeln wie in einem Pulver oder einer Suspension verstanden werden sollte.
Es ist bekannt, das feine Partikel, die durch Mikronisierung (Mahlen) oder Sprühtrocknung hergestellt sind, eine amorphe, das heißt eine nicht-kristalline Komponente aufweisen. Die amorphe Komponente ist mit einem Anstieg der freien Oberflächenenergie verbunden, die wiederum mit schlechten Handhabungseigenschaften und der geringen Aerosolisierung verbunden ist, wenn die Partikel in Pulver zur Inhalation verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Partikel können, insbesondere im Bereich der Oberfläche, einen höheren Grad von Kristallinität aufweisen als Partikel, die durch Mikronisierung oder Sprühtrocknung hergestellt sind die Partikel können daher eine verminderte freie Oberflächenenergie besitzen, die zu verbesserten Handhabungseigenschaften führt. Die freie Oberflächenenergie kann durch Mikrokalorimetrie, dynamische Dampfsorption oder inverse Gaschromatographie gemessen werden.
Die wirksamen Partikel können im wesentlichen aus einzelnen Kristallen bestehen. Die wirksamen Partikel können aus Aggregaten von Kristallen bestehen. Solche Kristalle werden bei der Bildung der Partikel gewachsen sein und das Aggregat wird daher mechanisch stabil sein.
Bevorzugt weisen die Partikel eine geringe Polydispersität auf, insbesondere im Vergleich zur Polydispersität von Parti keln, die durch bekannte schnelle Kristallisations-/Präzipitationsverfahren gebildet werden.
Eine Eigenschaft, die mit der Partikelgrößenverteilung einer Ansammlung von Partikeln verbunden ist, ist die Kurtosis, und der Ansatz, die Kurtosis zur Beschreibung einer Partikelgrößenverteilung zu verwenden, ist in den pharmazeutischen Wissenschaften gut bekannt (siehe zum Beispiel Staniforth J. N. (1988), Pharmaceutics, The Science of Dosage Form Design, Hrsg. Aulton, M. E., Churchill Livingstone, ISBN: 0443036438).
Die Symmetrie einer Verteilung basiert auf einem Vergleich der Höhe oder Dicke der Ränder der Verteilungskurve und der "Schärfe" der Peaks mit denen einer Normalverteilung. "Dick"-randige, "spitz"-gipflige Kurven werden als leptokurtisch beschrieben, während "dünn"-randige, "stumpf"-gipflige Kurven platykurtisch und die Normalverteilung mesokurtisch sind.
Der normalisierte Kurtosis-Koeffizient (unten in Formel (2) definiert) hat für eine mesokurtische Normalverteilung einen Wert von 0, einen negativen Wert für Kurven, die Platykurtosis aufweisen, und positive Werte für leptokurtische Größenverteilungen.
Für univariate Daten ist die Formel für Kurtosis (K)
n = Anzahl der Punkte
x = Partikelgröße
μ = mittlere Partikelgröße
σ = Standardabweichung
Die Kurtosis einer mesokurtischen Standardnormalverteilung beträgt drei. Die Formel kann daher wie unten dargestellt normalisiert werden, so daß eine mesokurtische Verteilung einen Wert von Null besitzt.
Normalisierte Kurtosis
Somit zeigen positive normalisierte Kurtosis-Werte eine steile (leptokurtische) Verteilung an, während negative normalisierte Kurtosis-Werte eine flache (platykurtische) Verteilung anzeigen.
Eine negative normalisierte Kurtosis repräsentiert daher eine vergleichsweise flache Verteilung (d. h. eine breite Partikelgrößenverteilung) und positive normalisierte Kurtosis zeigt eine enge Größenverteilung an.
Die normalisierte Kurtosis ist oben in Formel (2) definiert und kann für eine gegebene Partikelgrößenverteilung unter Verwendung einer der zahlreichen überall erhältlichen statistischen Software-Pakete, zum Beispiel Microsoft Excel, abgeleitet werden.
Eine große Zahl von Datenpunkten ist erforderlich, um eine exakte Analyse der Kurtosis einer Partikelgrößenverteilung zu erhalten. Ein wahrer Kurtosis-Wert würde in der Tat die genaue Größe von jedem Partikel in einer Verteilung erfordern.
Wir haben jedoch herausgefunden, daß das Ausführen eine normalisierten Kurtosis-Messung der Werte in den Klassen eines kommerziellen Partikelgrößen-Meßgerätes ein gutes Maß für den Grad der Partikelgrößen-Polydispersität in einer Probe ergeben kann.
Unter Verwendung des Malvern-Mastersizer 2000 haben wir die Partikelgröße nach dem Volumen für eine Reihe von Materialien untersucht. Der Mastersizer 2000 verwendet einen lognormalen Maßstab zur Beschreibung der Partikelgröße. Anschließend haben wir die Daten durch Kopieren der Partikelgrößendaten in Microsoft Excel und Anwenden der "KURT"-Funktion nach dem in Beispiel 1 dargestellten Verfahren statistisch ausgewertet, um die normalisierte Kurtosis zu ermitteln. Die Kurtosis-Werte für diese Materialien sind zusammen mit den medianen Durchmessern der Volumenverteilung in Tabelle 1 dargestellt. Eine mesokurtische Normalverteilung weist einen normalisierten Kurtosis-Wert von Null auf.
Tabelle 1: Ergebnisse einer Partikelgrößen- und Kurtosis-Analyse einer Reihe von Materialien
Wir haben gefunden, daß die Größenverteilungen für pharmazeutische Materialien, die eine vergleichsweise große Partikelgröße aufweisen, oft positiv sind. Zum Beispiel besaß eine Marke von geschmacksmaskiertem Paracetamol eine normalisierte Kurtosis von 3,8, eine andere besaß einen von 4,1. Diese Materialien wiesen jedoch mediane Durchmesser der Volumenverteilung von 190 bzw. 200 μm auf. Als kleinere Partikel von Paracetamol untersucht wurden, wurde deutlich, daß die Kontrolle der Partikelgrößenverteilung schwer zu erreichen ist. Eine kommerzielle Qualität von Paracetamol (mit einem medianen Durchmesser der Volumenverteilung von 19 μm) wies eine normalisierte Kurtosis von –0,43 auf, was auf die Anwesenheit von sowohl sehr kleinen als auch vergleichsweise großen Partikeln hindeutet. Es wird erwartet, daß diese Lösungsprobleme aufwerfen, weil kleine Partikel sich im allgemeinen aufgrund ihres höheren Oberflächen-zu-Volumen-Verhältnisses schneller auflösen als größere Partikel desselben Materials, so daß die Zeitdauer von der Auflösung der feinsten Partikel bis zu der endgültigen Auflösung der größten Partikel relativ lang sein wird. Es wird daher nicht verkannt werden, daß sich ein Pul ver mit einer engen Größenverteilung im Vergleich zu einem Pulver desselben Materials mit einer breiteren Größenverteilung über einen vergleichsweise kurzen und gut definierten Zeitraum auflösen wird. Ein Versuch, die Zahl der größeren Partikel durch Mahlen mit Mörser und Stößel zu verringern, verminderte den medianen Durchmesser der Volumenverteilung (auf 12 μm), die normalisierte Kurtosis lag jedoch bei –1,1. Dies zeigt, daß das Mahlen zu einer breiteren Spanne von Partikelgrößen führte.
Im Gegensatz dazu wiesen die Paracetamol-Materialien gemäß der Erfindung eine normalisierte Kurtosis von 6,9 mit einem medianen Durchmesser der Volumenverteilung von 12 μm auf. Das Material sollte besser vorhersehbare Lösungseigenschaften aufweisen.
Für Partikel mit einer wirklich nahezu einheitlichen Größe werden mit dem Mastersizer mit einer normalisierten Kurtosis von 50 oder mehr gemessen.
Die Erfindung stellt auch eine Zusammensetzung bereit, die wirksame Partikel umfaßt, welche eine wirksame Substanz umfassen und einen medianen Durchmesser von weniger als 100 μm und eine normalisierte Kurtosis von mindestens 5 aufweisen. Bevorzugt weisen die Partikel eine normalisierte Kurtosis von mindestens 6, weiter bevorzugt 8, besonders bevorzugt 10 und am meisten bevorzugt 20 auf.
Bevorzugt weisen die wirksamen Partikel einen medianen Durchmesser von nicht mehr als 100 μm auf. Die wirksamen Partikel können einen medianen Durchmesser von nicht mehr als 50 μm, zum Beispiel im Bereich von 50 bis 1 μm aufweisen, der für die Tablettierung geeignet wäre. Wenn die wirksamen Partikel für die Inhalation vorgesehen sind, weisen Sie bevorzugt einen medianen aerodynamischen Durchmesser von weniger als 10 μm, bevorzugt weniger als 5 μm auf. Für einige Anwendungen wird es erwünscht sein, daß die wirksamen Partikel einen Durchmesser von etwa 1 μm oder weniger aufweisen. Vorzugsweise werden die Partikel einen medianen Durchmesser von mehr als 0,01 μm aufweisen.
Vorzugsweise weisen die wirksamen Partikel einen Carr-Index von weniger als 30, vorteilhaft weniger als 20, besonders vorteilhaft weniger als 15 und am meisten bevorzugt weniger als 10 auf.
Die Zusammensetzung kann eine Emulsion sein, in der die wirksamen Partikel suspendiert sind. Die Zusammensetzung kann ein Trockenpulver sein, das im wesentlichen aus den wirksamen Partikeln besteht.
Die Zusammensetzung, die die wirksamen Partikel umfaßt, kann bei jeder Art der Arzneimittelverabreichung verwendet werden, bei der kleine Arzneimittelpartikel eingesetzt werden.
Die wirksamen Partikel können zur Verwendung in einem Inhalator geeignet sein, der ein Dosierinhalator oder ein Trockenpulverinhalator sein kann, und die Erfindung stellt einen Inhalator bereit, der die oben beschriebenen wirksamen Partikel enthält. Isolierte wirksame Partikel können direkt als Pulver zur Verwendung in einem Trockenpulverinhalator verwendet werden. Wahlweise können weitere Materialien wie beispielsweise Arzneiträger, Geschmacksveränderer und zusätzliche Materialien zur Förderung der Bildung eines Aerosols bei der Betäti gung eines Inhalators in geringen Mengen enthalten sein. Geeignete Formulierungen, die einen Hauptanteil der wirksamen Partikel und solch ein zusätzliches Material enthalten, sind in der WO97/03649 beschrieben. Ein anderer Typ einer Trockenpulverformulierung umfaßt einen Hauptanteil von Trägerpartikeln. Die Trägerpartikel sind oftmals große Partikel, die größer als 90 μm im Durchmesser sind, um gute Fließeigenschaften des Pulvers zu ergeben und bestehen aus einem pharmazeutisch inerten Material wie beispielsweise einem Kristallzucker, zum Beispiel Laktose. Diese Formulierungen können auch weitere Materialien wie beispielsweise Geschmacksveränderer und zusätzliche Materialien zur Förderung der Freisetzung der wirksamen Partikel von der Oberfläche der Trägerpartikel bei Betätigung des Inhalators umfassen. Trockenpulverformulierungen, die Trägerpartikel und solche zusätzlichen Materialien umfassen, sind in der WO96/23485 beschrieben. Alternativ können die wirksamen Partikel in einer treibmittelbasierten Formulierung zur Verwendung in einem Druck-Dosierinhalator (pressurized metered dose inhaler, pMDI) enthalten sein.
Im allgemeinen wird der Fachmann geeignete Formulierungen für die Inhalation berücksichtigen und in der Lage sein, die erfindungsgemäßen wirksamen Partikel ohne Schwierigkeiten in eine solche Formulierung aufzunehmen.
Die wirksamen Partikel können zur Verwendung in einer nadellosen Injektionsvorrichtung geeignet sein.
Die wirksamen Partikel können für die Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur oralen Aufnahme, wie beispielsweise einer Tablette, geeignet sein.
Die wirksamen Partikel können zur Verwendung in einer Hartgelatinekapseln geeignet sein. Die wirksamen Partikel können zur Verwendung in einer Weichgelatinekapsel geeignet sein.
Tabletten werden durch Kompression einer Mischung der pharmazeutisch wirksamen Substanz oder Substanzen mit einer oder mehreren anderen Bestandteilen hergestellt. Diese anderen Bestandteile können zum Beispiel Träger, Bindemittel, Schmiermittel und andere Arzneiträger oder Zusatzstoffe sein. Die Erfindung stellt eine Tablette bereit, die wirksame Partikel gemäß der Erfindung umfaßt. Eine andere übliche Form eines Medikaments zur oralen Aufnahme ist die Kapsel. Kapseln, die vom harten oder weichen Typ sein können, weisen eine Schale auf, die zum Beispiel aus Hydroxypropylmethyl-Zellulose oder Gelatine aufgebaut sein kann. Kapseln können mit Granula, einem Pulver oder einer Flüssigkeit, enthaltend die wirksame(n) Substanz(n), gefüllt sein. Die Erfindung stellt auch eine Kapsel bereit, die wirksame Partikel gemäß der Erfindung umfaßt.
Die Zuführung eines Medikaments durch orale Aufnahme hat den Vorteil, daß die Zuführung nicht-invasiv ist und daß die Menge des verabreichten Arzneimittels relativ genau kontrolliert werden kann. Für den Fall, daß die wirksame Substanz unter den Bedingungen, die sich im Verdauungstrakt ergeben, von geringer Löslichkeit ist, kann es sein, daß eine vollständige Auflösung der wirksamen Substanz bei der Passage durch den Verdauungstrakt (ungefähr 48 Stunden) nicht auftritt, mit dem Ergebnis, daß nur ein Teil der verabreichten Menge der wirksamen Substanz vollständig zur Absorption durch den Körper zur Verfügung steht. Dies stellt nicht nur eine Verschwendung von wirksamer Substanz dar, die häufig teuer ist, viel wichtiger noch, schafft sie eine Unsicherheit über die genaue Menge der wirksamen Verbindung, die vom Patienten aufgenommen wurde. Darüber hinaus kann die geringe Aufnahmerate in den Körper die therapeutische Wirkung der wirksamen Verbindung in unerwünschter Weise verzögern. Es wird angenommen, daß die wirksamen Partikel gemäß der vorliegenden Erfindung besser vorhersehbare Lösungseigenschaften aufweisen werden.
Die wirksamen Partikel können zur Verwendung in einer oralen Pulverzuführungsvorrichtung geeignet sein.
Erfindungsgemäße Ausführungsformen werden im folgenden anhand von Beispielen unter Bezugnahme auf die beigefügten Figuren beschrieben, von denen:
1 einen Apparat zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zeigt;
2 eine Partikelgrößenverteilung einer Probe der erfindungsgemäßen wirksamen Partikel im Vergleich zu einer Probe von kommerziell erhältlichen Partikeln desselben Materials zeigt;
3 Paracetamol-Partikel, die in Beispiel erhalten wurden, zeigt; und
4 die Partikel aus 3 bei stärkerer Vergrößerung zeigt.
Beispiel 1
Eine Emulsion der folgenden Zusammensetzung würde unter Verwendung des in 1 dargestellten Apparates hergestellt. Ölphase

Sojabohnenöl 36,6 Gewichts-%

Sorbitanmonooleat 5,3 Gewichts-%

Poly(oxyethylen)-gehärtetes Rizinusöl 1,1 Gewichts-%

Wäßrige Phase

Entionisiertes Wasser (Milli-Q) 55,3 Gewichts-%

Paracetamol (Sigma) 1,7 Gewichts-%
Der in 1 dargestellten Apparat umfaßt ein oberes Gefäß mit einem Volumen von 500 cm³ zur Aufnahme der dispergierten Phase. Das obere Gefäß (1) weist einen temperaturkontrollierten Wassermantel (2), einen Deckel (3) mit einem zentralen Anschluß für die Rührwelle (4) und einen Anschluß (5) für die Zugabe von Material auf. Im Boden des oberen Gefäßes (1) befindet sich ein Ablaß (6), an dem ein Stück PVC-Schlauch (7) mit einer Klemme (8) zur Flußkontrolle angebracht ist.
Unterhalb vom Ablaß (6) ist ein unteres Gefäß (9) angebracht, um zunächst die kontinuierliche Phase und die Emulsion nach deren Bildung aufzunehmen. Das untere Gefäß (9) weist ebenfalls einen Wassermantel (10) auf. Ein Homogenisator (11) ist vorgesehen, um die Inhalte des unteren Gefäßes (9) umzuwälzen.
Das Wasser wurde in das obere Gefäß (1) eingebracht und auf 70°C erwärmt. Anschließend wurde das Paracetamol über den schmalen Hals in dem Deckel des oberen Gefäßes zu dem Wasser gegeben und die Lösung wurde gerührt, bis alles Paracetamol gelöst war. Die Ölphase wurde zu dem unteren Gefäß (9) zugegeben und auf 70°C erwärmt. Der Homogenisator (11) wurde bei 16.000 UPM gestartet und die Klemme (8) an dem PVC-Schlauch (7) wurde gelockert, um ein langsames Hineintropfen der wässrigen Phase in das Öl zu ermöglichen. Die Klemme wurde allmählich über die Zeit gelöst, so daß der Fluß sich im Verlauf der Bildung der Emulsion erhöhte. Nachdem die gesamte wäßrige Phase zugegeben war, wurde die Geschwindigkeit der Homogenisierung für wenige Minuten auf ein Maximum von 24.000 UPM erhöht. Die Emulsion wurde dann mit einer niedrigen Homogenisierungsgeschwindigkeit mit einer Rate von 20°C pro Stunde abgekühlt. Die Partikel wurden durch Filtration der Emulsion unter Vakuum isoliert und wurden mit ein wenig kaltem Wasser gewaschen. Die Partikelgrößenverteilung der Partikel wurde mit einem Malvern-Mastersizer mit Hilfe des folgenden Verfahrens gemessen:

(i) Die wirksamen Partikel wurden (unter Rühren und Ultraschall) in Cyclohexan mit 0,1% Lecithin suspendiert. Ausreichend wirksame Partikel wurden verwendet, um die erforderliche Lichtschwächung sicherzustellen;
(ii) Die Suspension wurde in der Naßzelle des Malvern-Mastersizer 2000 plaziert und die Partikelgrößenverteilung wurde unter Verwendung eines geeigneten Linsensystems gemessen;
(iii) Die Ergebnisse wurden unter Verwendung der proprietären Software des Mastersizer 2000 analysiert und die in Tabelle 2 dargestellte Größenverteilung wurde erhalten.
(iv) Die in Tabelle 2 dargestellten Ergebnisse wurden unter Verwendung der KURT-Funktion von Microsoft Excel analysiert, die den normalisierten Kurtosis-Wert von 6,93 ergab.

Die Größenverteilung ist in 2 als Linie 12 zusammen mit der Partikelgrößenverteilung einer Probe des als Ausgangsmaterial (Linie 13) verwendeten kommerziell erhältlichen (Sigma) Paracetamols dargestellt. Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Partikel im Vergleich zum Ausgangsmaterial eine stark reduzierte Polydispersität aufweisen.
Mikrophotographien der isolierten Paracetamol-Partikel, die gemäß dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt wurden, sind in den 3 und 4 dargestellt.
Beispiel 2
Partikel eines biologischen Makromoleküls, Rinderserumalbumin (Molekulargewicht = 67.000), werden durch das folgende Verfahren hergestellt.
Die folgenden Materialien werden verwendet:

1) Eine wäßrige Pufferlösung von Rinderserumalbumin (BSA), hergestellt durch Lösen von 60 mg/cm³ des BSA in einem 50 mM Natriumactetat(NaAC)-Buffer bei einem pH von 5,0.
2) Eine gesättigte Lösung des Fällungsmittels – Ammoniumsulfat, hergestellt in einem wässrigen 50 mM Natriumactetat-Puffer mit einem pH von 5,0.
3) Ein öliges Isopropylmyristat.
4) Ein Tensid, Dioctylsulfosuccinat-Natriumsalz.

Entionisiertes Wasser wird zur Herstellung aller wässrigen Lösungen verwendet.
Zwei separate Mikroemulsionen werden bei Raumtemperatur in 30-cm³-Gefäßen hergestellt. Für jede Mikroemulsion werden 5 g Tensid und 10 g des Öls zusammengebracht und rasch gerührt. Bei der Herstellung jeder Wasser-in-Öl-Mikroemulsion werden gleiche Volumina der wäßrigen BSA-Lösung und der Ammoniumsulfatlösung tropfenweise zu der rasch gerührten Tensid-Öl-Mischung zugegeben.
Die Mengen der in jeder Mikroemulsion gemischten Lösungen werden so gewählt, daß die gewünschten molaren Verhältnisse von Wasser zu den Tensiden erhalten werden, R = [Wasser/Tensid], zum Beispiel R = 25. Der Radius des dispersiven Wasserpools in der kontinuierlichen Öl-Phase kann durch Variieren von R geändert werden. R liegt bevorzugt im Bereich von 20 bis 56.
Nach der Bildung von zwei Mikroemulsionen werden die zwei Wasser-in-Öl-Mikroemulsionen rasch in einem 100 ml-Gefäß zusammengemischt. Aufgrund des Austauschprozesses, der anschließend zwischen Tröpfchen auftritt (unten beschrieben) führt das Mischen der Mikroemulsionen zu größenkontrollierten Kristalliten des Rinderserumalbumins durch Ausfällung des Proteins innerhalb der Wassertröpfchen.
Es ist möglich, die Kristallform und Größe und Gestalt der Proteinpartikel durch Variieren der Konzentration der Ammoniumsulfat-Lösung zu kontrollieren. Im Falle von Proteinen mit einer temperaturabhängigen Löslichkeit kann die Temperatur der Gefäße kontrolliert werden, um die Präzipitation mit der Kristallisation des Proteins zu verbinden. Wenn die Temperatur der gemischten Mikroemulsion beispielsweise zwischen 8 und 17°C gehalten wird, bilden sich kugelförmige Agglomerate, während nicht-kugelförmige Kristalle gebildet werden, wenn die Temperatur zwischen 18 und 37°C gehalten wird. Die Partikel werden durch Filtration isoliert. Die Konzentration des Tensids wird dann durch Waschen der Partikel in einem Überschuß von Ammoniumsulfat-Lösung reduziert.
Dynamik von Austauschprozessen
Da die Ausfällung in einer gemischten Wasser-in-Öl-Mikroemulsion auf die dispergierten Wasser-Tröpfchen beschränkt ist, besteht ein notwendiger Schritt vor der Präzipitation darin, die Reaktanden in dieselben Tröpfchen zu transferierten. Die Bereitschaft, mit der dieser Prozeß in jedem gegebenen System stattfindet, wird durch die intermizellare Austauschgeschwindigkeitskonstante, k_ex, und die diffusionskontrollierte Tröpfchenkollision, k_diff, bestimmt. Diese Austausch- und Diffusionsraten sind eine Funktion jedes partikulären Wasser-in-Öl-Emulsions-Systems, und können durch Variieren der Temperatur, Art und/oder Menge des Tensids und durch Zugabe zusätzlicher Substanzen kontrolliert werden.
Beispiel 3
Dieses Beispiel veranschaulicht die Verwendung einer Emulsions-Kristallisations-Technik, die die Temperatur-Löslichkeits-Abhängigkeit von Paracetamol zur Kristallisation von Paracetamol-Partikeln/-Kristallen mit einer geringen Polydispersität ausnutzt.
Die folgenden flüssigen Phasen werden verwendet:

1. Eine gesättigte Lösung von Paracetamol, hergestellt durch Lösen von 65 g Paracetamol in 100 g entionisiertem Wasser bei 70°C. Die gesättigte Lösung wird in ein Vorratsgefäß filtriert. Um jegliche unerwünschte Ausfällung/Kristallisation zu vermeiden, wird die Lösung bei ~70°C gehalten, was einige Grad oberhalb des Sättigungspunktes der Lösung liegt.
2. Eine Ölphase enthaltend Sojabohnenöl und Tenside – Polyoxyethylen-Rizinusöl-Derivat und Sorbitanmonooleat. 41 g Soja bohnenöl, 1,5 g Polyoxyethylen-Rizinusöl-Derivat und 7,5 g Sorbitanmonooleat werden in einem temperaturkontrollierten ummantelten Gefäß zusammengebracht und kräftig bei 70°C gerührt.

150 g der gesättigten Paracetamol-Lösung werden tropfenweise, über ein Kapillarröhrchen, bei einer kontrollierten Flußrate in das gerührte Öl gegeben. Auf die Bildung der Emulsion, unter intensivem Rühren, wird die Paracetamol-Kristallisation innerhalb der Wassertröpfchen durch Absenken der Temperatur der Emulsion induziert. Eine Kontrolle der Kristallisation kann erreicht werden sowohl durch Variieren des Temperatursturzes zwischen den gesättigten und Kristallisations-Temperaturen als auch durch Verwenden einer vorbestimmten Temperaturrampe in dem Kristallisationsgefäß, wodurch die Keimbildung und das anschließende Wachstum der Paracetamol-Partikel/-Kristalle kontrolliert wird.
Die Menge der in der Emulsion gemischten Paracetamol-Lösung wird so gewählt, daß ein gewünschtes molares Verhältnis von Wasser zu Tensiden, R = [Wasser]/[Tensid], zum Beispiel R = 25, erhalten wird. Der Radius des dispersiven Wasserpools, d. h. der Radius der Tröpfchen, kann durch Variieren von R geändert werden. Vorzugsweise liegt R im Bereich von 25 bis 56.
Die Paracetamol-Kristalle werden durch Filtration unter Vakuum und Waschen mit einem geeigneten Lösungsmittel aus der Emulsion abgetrennt Alternativ können die flüchtigen Bestandteile der Emulsion durch Destillation entfernt werden.
Beispiel 4
Dieses Beispiel veranschaulicht die Verwendung einer Öl-in-Wasser-Emulsion der folgenden Zusammensetzung:

Rizinusöl (gesättigt mit Beclomethasondipropionat) 15 Gewichts-%

Sorbitanmonooleat 4,25 Gewichts-%

Polyoxyethylen-(20)-Sorbitanmonooleat 0,75 Gewichts-%

Wasser 80 Gewichts-%
Die Tenside (Sorbitanmonooleat und Polyoxyethylen-(20)-Sorbitanmonooleat) werden in dem Rizinusöl/Beclomethasondipropionat bei 70°C gelöst. Das Wasser wird auf 70°C erwärmt und die Rizinusöl/Tensid-Mischung unter Rühren bei etwa 700 UPM zugegeben. Die Emulsion wird für eine Minute unter Verwendung eines Hochschermischers homogenisiert und anschließend unter anhaltendem Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt.
Die Bildung von festen Partikeln des Beclomethasondipropionats kann entweder durch Zugabe einer wasserlöslichen Fällmittelsubstanz, Vermindern der Temperatur oder durch Ändern des pH hervorgerufen werden.
Beispiel 5
Dieses Beispiel veranschaulicht die Verwendung einer tensidfreien Emulsion der folgenden Zusammensetzung:

Sojabohnenöl (gesättigt mit Fluticasonpropionat) 20 Gewichts-%

Wasser 75 Gewichts-%

Poly(acrylsäure) 5 Gewichts-%
Das Sojabohnenöl und das Wasser werden getrennt auf 75°C erwärmt und unter Rühren bei 700 UPM kombiniert. Die Emulsion wird mittels eines Hochschermischers für eine Minute homogenisiert und anschließend wird die Poly(acrylsäure) in der Emulsion unter Rühren dispergiert.
Beispiel 6
Dieses Beispiel veranschaulicht die Verwendung einer multiplen Emulsion, insbesondere einer Wasser-in-Öl-in-Wasser-Emulsion.
In einer ersten Stufe wird eine primäre Emulsion der folgenden Zusammensetzung hergestellt.
Primäre Emulsion Wasser in Öl
Das Sojabohnenöl und die Tenside werden zusammengemischt, um die Mischung A zu ergeben, die auf 75°C erhitzt wird. Das Natriumchlorid wird in dem Wasser gelöst, um die Lösung B zu erhalten, die ebenfalls auf 75°C erwärmt wird. Lösung B wird zu Mischung A zugegeben, während bei 700 UPM gerührt wird.
Die erhaltene primäre Emulsion wird mit einem Hochschermischer für eine Minute homogenisiert und wird auf 75°C gehalten, während sie bei 500 UPM gerührt wird.
Anschließend wird eine multiple Emulsion der folgenden Zusammensetzung hergestellt.
Sekundäre Emulsion Wasser (1) in Öl in Wasser (2)
Das Poloxamer wird bei 5°C in Wasser gelöst, um die Lösung D herzustellen, die auf 5°C gehalten wird. Das Natriumchlorid (E) und die primäre Emulsion werden dann unter Rühren bei 700 UPM zu Lösung D zur Bildung einer Emulsion zugegeben. Wenn die primäre Emulsion beim Kontakt mit Lösung D abgekühlt, erfolgt die Kristallisation von dem Terbutalin oder Ipratropium. Lösung F wird dann durch Zugabe von Poly(acrylsäure) zu Wasser hergestellt, bis ein homogenes Gel gebildet wurde. F wird dann in kleinen Portionen zu der Emulsion zugegeben, während bei 400 UPM gerührt wird. Das Rühren wird bei 300 UPM fortgesetzt, bis F vollständig dispergiert ist.
Während der Bildung der festen Partikel kann das Öl als semipermeable Membran fungieren und die Diffusionsrate zwischen den Wassertröpfchen und der kontinuierlichen Phase kontrollieren.
Es ist auch möglich, eine öllösliche wirksame Substanz zu verwenden, die sich in dem Sojabohnenöl löst. In diesem Fall kann die Kristallisation von innerhalb oder von außerhalb des Öltröpfchens ausgelöst werden.
Beispiel 7
Ein Trockenpulver zur Inhalation wird wie folgt hergestellt.
Laktose (Meggle EP D30) wurde mit Sieben mit 90 μm und 125 μm Maschenweite gesiebt, um Partikel mit einem Durchmesser im Bereich von 90 bis 120 μm zu isolieren.
4 g Leucin (mit 95 Gewichts-% Partikeln, die einen Durchmesser von weniger als 150 μm aufweisen) werden zu 196 g der gesiebten Laktose-Trägerpartikel zugegeben und in einem Turbula-Mischer für 15 Minuten vermengt. 29,86 g der Laktose- und Leucin-Mischung werden mit 0,132 g erfindungsgemäßen wirksamen Partikeln, zum Beispiel Beclomethasondiproprionat-Partikeln, in einem Glasmörser gemischt. Kapseln werden dann mit jeweils 25 mg des Pulvers gefüllt und dann aus einem Rotahaler-Trockenpulverinhalator (Glaxo) abgegeben. Die lungengängige Fraktion der Dosis wirksamer Partikel kann unter Verwendung eines Zweistufen-Impingers, wie in der WO95/23485 beschrieben, gemessen werden.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung umfassend wirksame Partikel, die eine wirksame Substanz umfassen, wobei das Verfahren die Schritte umfaßt des: a) Bereitstellens einer Emulsion, die eine dispergierte Phase aufweist, die eine Lösung der wirksamen Substanz in einem Lösungsmittel umfaßt; und b) Auslösens der Bildung von festen, die wirksame Substanz umfassenden, Partikeln in der Emulsion, wobei eine Emulsion gebildet wird, die die festen wirksamen Partikel umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die dispergierte Phase in der Form von Tröpfchen mit einem medianen Tröpfchendurchmesser von mindestens 1 μm vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 1, das die Schritte beinhaltet des: Zusammenbringens der wirksamen Substanz mit dem Lösungsmittel zur Bildung der Lösung, und des darauf folgenden Zusammenbringens der Lösung mit der kontinuierlichen Phase zur Bildung der Emulsion.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem die Emulsion ein oder mehrere Tenside umfaßt, und/oder das Lösungsmittel in der kontinuierlichen Phase im wesentlichen unlöslich ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem die dispergierte oder die kontinuierliche Phase eine wäßrige Phase ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem der Schritt des Auslösens der Bildung von festen Partikeln in der Emulsion eine Änderung der Temperatur der Emulsion beinhaltet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei dem der Schritt des Auslösens der Bildung von festen Partikeln in der Emulsion das Zufügen eines Fällungsmittels beinhaltet.
Verfahren nach Anspruch 7, bei dem das Fällungsmittel eine Substanz ist, die sich mit der wirksamen Substanz zur Bildung eines unlöslichen Produktes, umfassend die wirksame Substanz, verbinden wird, und/oder eine Flüssigkeit ist, die mit dem Lösungsmittel mischbar ist, die jedoch kein Lösungsmittel für die wirksame Substanz ist.
Verfahren nach Anspruch 7, bei dem das Zufügen des Fällungsmittels eine Änderung des pH der Emulsion hervorruft.
Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, bei dem der Schritt des Auslösens der Bildung von festen Partikeln in der Emulsion das Zufügen einer zweiten Emulsion beinhaltet, wobei die dispergierte Phase das Fällungsmittel umfaßt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, bei dem, nach der Bildung von festen Partikeln in der Emulsion, eine Ostwald-Reifung der festen Partikel erfolgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, bei dem die Zusammensetzung eine Emulsion ist, die die wirksamen Partikel umfaßt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, das einen Schritt umfaßt, bei dem die festen Partikel isoliert werden, um eine Trockenpulverzusammensetzung bereitzustellen.
Verfahren nach Anspruch 13, das das Zufügen eines Flockungsmittels und/oder eine Filtration beinhaltet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 14, bei dem die festen Partikel gewaschen werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, das ein im wesentlichen kontinuierlicher Prozess ist.
Zusammensetzung, umfassend wirksame Partikel, die eine wirksame Substanz umfassen, wobei die Zusammensetzung durch ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 erhältlich ist.
Zusammensetzung, umfassend wirksame Partikel, die eine wirksame Substanz umfassen und einen medianen Durchmesser von weniger als 100 μm, eine normalisierte Kurtosis von mindestens 5 oder 6 und, wahlweise, einen medianen Durchmesser von nicht mehr als 50 μm aufweisen.
Zusammensetzung nach Anspruch 17 oder 18, umfassend wirksame Partikel, die im wesentlichen aus der wirksamen Substanz bestehen.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 17 bis 19, umfassend wirksame Partikel, die einen hohen Kristallinitätsgrad und, optional, einen höheren Kristallinitätsgrad im Bereich der Oberfläche aufweisen.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 17 bis 20, umfassend wirksame Partikel, die im wesentlichen aus einzelnen Kristallen bestehen, oder die aus Aggregaten von Kristallen bestehen.
Zusammensetzung, umfassend wirksame Partikel nach einem der Ansprüche 17 bis 21 mit einem medianen Durchmesser von weniger als 1 μm.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 17 bis 22, die eine Emulsion ist oder die aus isolierten wirksamen Partikeln besteht.
Zusammensetzung nach Anspruch 18, erhältlich durch das Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16.
Zusammensetzung nach Anspruch 23, die aus isolierten wirksamen Partikeln besteht und zur Verwendung in einem Inhalator, in einer Vorrichtung zur transdermalen Injektion, zur Herstellung einer Tablette, in einer Vorrichtung zur Zuführung eines oralen Pulvers und/oder in einer Gelatinekapsel geeignet ist.
Trockenpulverinhalator oder Tablette, umfassend die Zusammensetzung nach Anspruch 23.