ES2218402T3 - Preparaciones farmaceuticas y su fabricacion. - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para preparar una composición que comprende partículas activas que contienen una sustancia activa, método que comprende las etapas de: a) proporcionar una emulsión que tiene una fase dispersa que comprende una solución de la sustancia activa en un disolvente; y b) inducir la formación, en la emulsión, de partículas sólidas que comprenden la sustancia activa, formando de este modo una emulsión que comprende las partículas activas sólidas.

Description

Preparaciones farmacéuticas y su fabricación.

La invención se refiere a partículas que comprenden una sustancia terapéutica y a los métodos de preparación de tales partículas.

Es frecuente en la preparación de productos farmacéuticos sólidos precipitar uno o más ingredientes del producto como partículas sólidas de la solución enfriando rápidamente la solución o añadiendo un material precipitante, como por ejemplo una sustancia no disolvente. Aunque dichos procesos son generalmente rápidos adolecen del inconveniente de que es difícil controlar de forma reproducible las características, tales como el tamaño, la configuración y la forma del cristal de las partículas sólidas formadas. Esas características pueden influir no solamente en las propiedades de manipulación de las partículas sino también en la velocidad de disolución y liberación de la sustancia farmacéutica en el cuerpo. Además, algunas aplicaciones requieren partículas de características especificadas, por ejemplo, las partículas farmacéuticas para su utilización en inhaladores de polvo seco deberían ser menores de 10 \mum y preferentemente menores de 5 \mum de diámetro. Es sabido asimismo que el tamaño, configuración y forma del cristal de las partículas farmacéuticas puede influir en la compresibilidad de aquellas partículas que a su vez es un factor importante para determinar las condiciones requeridas con éxito para producir comprimidos que estén compuestos por partículas. Es deseable, por lo tanto, poder controlar el proceso de cristalización para proporcionar partículas que tengan las características requeridas. En particular, es deseable obtener partículas que tengan una distribución relativamente estrecha del tamaño de partícula, por ejemplo, porque dichas partículas tendrán unas características de disolución definidas más claramente y predecibles en comparación con las partículas del mismo material que tienen una distribución del tamaño de partícula relativamente amplia. Aunque es posible producir cortes relativamente finos (es decir, distribuciones estrechas) de partículas grandes, por ejemplo, tamizando, esto significa el desperdicio de las partículas que no están comprendidas en el corte deseado y además el tamizado no es adecuado para partículas menores de 30 \mum.

En un método conocido como método de difusión de disolvente en emulsión, se vierte una solución de un fármaco en un primer disolvente en un segundo disolvente en el que el fármaco es insoluble en agitación para formar gotitas de solución del fármaco en el segundo disolvente. Los dos disolventes son miscibles y de este modo el primer disolvente se difunde en el segundo disolvente y viceversa dando lugar de este modo a que precipite el fármaco. Este proceso es una variación de la técnica común de precipitación de un soluto al verter una solución en una sustancia no disolvente. No se forma ninguna emulsión estable y la formación de las partículas tiene lugar simultáneamente con la difusión del primer disolvente en las gotitas.

Es sabido asimismo que atomizar en seco una emulsión de una sustancia orgánica en agua proporciona la sustancia orgánica en forma de polvo seco. En dichos procesos la formación de las partículas tiene lugar durante la pérdida de agua y de cualquier disolvente presente con la consiguiente destrucción de la emulsión y se cree que esto dificulta controlar dicha cristalización de manera que permita la preparación reproducible de las partículas con las características deseadas.

El documento WO90/15593 da a conocer un método en el que se emulsiona una solución orgánica de un fármaco insoluble en agua en una fase acuosa. Se elimina el disolvente, por ejemplo calentando para producir evaporación originando de este modo la precipitación del fármaco para formar una suspensión de las partículas del fármaco en la fase acuosa. De nuevo, la formación de las partículas tiene lugar del disolvente en las gotitas y la consiguiente destrucción de las gotitas de la emulsión.

Se sigue necesitando un procedimiento de preparación de las partículas que comprenda una sustancia terapéutica que permita más control sobre la formación de las partículas y dé resultados más reproducibles de un lote a otro y desde la pequeña escala a la gran escala.

Son también necesarias partículas que están compuestas por una sustancia terapéuticamente activa que tienen propiedades mejoradas, como por ejemplo la cristalinidad y la distribución del tamaño de partícula.

La invención proporciona un procedimiento para preparar una composición que comprende partículas activas que están compuestas por una sustancia activa, método que comprende las etapas de:

a) proporcionar una emulsión que tiene una fase dispersa que contiene una solución de la sustancia activa en un disolvente; y

b) inducir la formación, en la emulsión, de partículas sólidas que comprenden la sustancia activa, formando de este modo una emulsión que comprende las partículas activas sólidas.

El método de la invención permite que las características de las partículas sólidas producidas sean controladas de dos maneras. En primer lugar la naturaleza de la emulsión se puede ajustar a voluntad. Las emulsiones se utilizan en campos técnicos tales como la polimerización por emulsión y es conocido el control de las propiedades de la emulsión en aquellos campos. Por ejemplo, el tamaño medio de la gotita puede estar influido por factores tales como el tipo y la concentración del tensioactivo utilizado, la velocidad de agitación y la composición de las fases dispersa y continua. Típicamente, en el procedimiento de la invención, una emulsión que tiene un tamaño medio de la gotita más pequeño producirá partículas de un tamaño más pequeño que una emulsión que tiene un tamaño de gotita mayor. La forma de las partículas puede estar influida por el grado de sobresaturación dentro de las gotitas durante la nucleación y el posterior crecimiento del cristal. La reproducibilidad de la capacidad para formar emulsiones con las características deseadas conduce, a su vez, a mayor reproducibilidad y consistencia en las características de las partículas activas producidas en comparación con los procesos de la técnica anterior que implican la cristalización rápida o precipitación. Otra manera en que se puede ajustar la naturaleza de la emulsión es que la viscosidad se puede seleccionar a voluntad, por ejemplo, la viscosidad de la emulsión se puede hacer inferior que la viscosidad de la solución de la sustancia activa, especialmente cuando la solución está concentrada y/o el principio activo es de peso molecular alto, por ejemplo, un polipéptido. Por otra parte, se puede utilizar una emulsión de mayor viscosidad, por ejemplo, una emulsión que esté estabilizada por un espesante polimérico tal como la goma xantana. Por lo tanto, se puede observar que es posible, en el método de la invención, ajustar variables importantes como la viscosidad que influyen en el caudal másico y/o en la transferencia de calor y por consiguiente influyen en los procesos de cristalización y precipitación.

En segundo lugar, el control del ritmo al que cambia el medio dentro de la fase dispersa permite el control del ritmo de crecimiento de las partículas. A medida que la fase dispersa de una emulsión presenta una relación del área superficial al volumen muy alta, los procesos que dependen de la masa o de la transferencia de calor a través del límite de la fase se pueden controlar sutilmente y esto permite un control fino del ritmo al que se induce a las partículas a formar núcleos y crecer.

Una ventaja particular del método de la invención consiste en que se puede obtener una reproducibilidad mejorada entre lotes en comparación con los métodos de la técnica anterior.

Los métodos mediante los cuales se induce la formación de partículas activas no se basan en la eliminación del disolvente en el que se disuelve el principio activo en la emulsión. Se cree que la eliminación del disolvente de la emulsión, por ejemplo, por evaporación, interrumpe la emulsión de manera que hace más difícil obtener los altos niveles de cristalinidad deseados y la baja polidispersión de la partícula, dificultando de este modo reproducir fiablemente las partículas con las características deseadas. En el método de la invención, el disolvente permanece sustancialmente dentro de la emulsión, aunque puede difundirse, por ejemplo, desde la fase interna dispersa de una emulsión múltiple de tres fases hasta la fase externa. Preferentemente, sin embargo, el disolvente permanece sustancialmente dentro de la fase dispersa.

Después de la formación de las partículas la emulsión será una mezcla compleja de disolvente, fase continua y partículas activas. Las partículas activas pueden estar presentes en la fase dispersa, en la fase continua y/o en la interfase entre las dos fases. El término "emulsión" debe entenderse que incluye las composiciones que comprenden una fase dispersa, una fase continua y partículas activas.

Preferentemente, el método es un proceso continuo. El método se opera, de forma ventajosa, como un proceso semicontinuo. Esos métodos son los preferidos ya que dichos procesos continuos o semicontinuos se cree en general que dan un producto más consistente que los procesos por lotes.

El término "sustancia activa" se utiliza en la presente memoria para significar una sustancia terapéuticamente activa. El término "sustancia terapéuticamente activa" debería tomarse para incluir las sustancias con actividad profiláctica. La sustancia activa puede ser, por ejemplo, un antibiótico, un analgésico o un anestésico. La fase dispersa puede estar compuesta por una solución mezclada o más de una sustancia activa, con la condición de que las sustancias activas sean solubles en el mismo disolvente. En este caso se formarán las partículas de la composición mezclada.

Cuando las partículas activas se destinan para su utilización en un inhalador, la sustancia activa puede ser una sustancia para el tratamiento de enfermedades respiratorias, como por ejemplo un agonista \beta_{2}, por ejemplo, un compuesto seleccionado entre terbutalina, salbutamol, salmeterol y formoterol. Si se desea, las partículas activas pueden comprender más de una de estas sustancias activas. Las referencias en la presente memoria a cualquier sustancia activa debe entenderse que incluyen cualquier derivado fisiológicamente aceptable. En el caso de los agonistas \beta_{2} mencionados anteriormente, los derivados fisiológicamente aceptables incluyen especialmente las sales, sulfatos inclusive. Preferentemente, las partículas activas son partículas de sulfato de salbutamol. La sustancia activa puede ser un antimuscarínico que puede ser bromuro de ipratropio o puede ser una sal de tiatropio o glicopirrolato. La sustancia activa puede ser un esteroide, que puede ser el dipropionato de beclometasona o puede ser fluticasona. La sustancia activa puede ser una cromona que puede ser cromoglicolato de sodio o nedocromil. La sustancia activa puede ser un antagonista del receptor leucotrieno. La sustancia activa puede ser un carbohidrato, por ejemplo heparina. La sustancia activa para inhalación puede ser de forma ventajosa una sustancia farmacológicamente activa para utilización generalizada con la condición de que se pueda absorber en el sistema circulatorio a través de los pulmones.

Las partículas activas pueden estar compuestas de péptidos, polipéptidos o proteínas tales como DNasa, leucotrienos o insulina (incluyendo las insulinas sustituidas y las pro-insulinas), ciclosporina, interleucinas, citocinas, anticitocinas y receptores de citocina, vacunas (incluyendo contra la gripe, sarampión, anticuerpos "antinarcóticos", meningitis), hormona del crecimiento, leuprorrelina y análogos relacionados, interferones, desmopresina, inmunoglobulinas, eritropoyetina y calcitonina. La insulina es una sustancia activa preferida.

La sustancia activa puede ser adecuada para administración oral. La sustancia activa para administración oral puede ser una de las sustancias activas para uso generalizado como se mencionó anteriormente. La sustancia activa puede ser una sustancia que sea de baja solubilidad en las condiciones que se obtienen en partes del aparato digestivo, por ejemplo carbonato de calcio, subnitrato de bismuto y trisilicato de magnesio.

Los compuestos orgánicos que se pueden utilizar como sustancia activa según la invención incluyen, por ejemplo todos los productos de la química combinatoria, los fármacos rosiglitazona y otras glitazonas, hidroclorotiazida, griseofulvina, lamivudina y otros inhibidores de nucleósido de transcriptasa inversa, simvastatina y otros fármacos de estatina, bezafibrato y otros fármacos de fibrato y loratidina y cualesquiera de las sales tolerables o sus derivados.

Generalmente las emulsiones utilizadas en el procedimiento de la invención contienen gotitas (fase dispersa) de la solución de la sustancia activa dispersada en una fase líquida continua. Las emulsiones pueden ser emulsiones múltiples, por ejemplo, una emulsión de agua en aceite en agua. Las emulsiones múltiples pueden comprender dos o más fases dispersas. En una emulsión múltiple la solución de la sustancia activa puede ser por ejemplo, una solución acuosa dispersada en una fase de aceite que está ella misma dispersada en una fase acuosa. Por otra parte, la sustancia activa puede estar en la fase de aceite. Dichas emulsiones múltiples están descritas por Florence, A.T. y Whitehill, D., (The formulation and Stability of Multiple Emulsions, Int. J. Pharmaceut. 11, 227-308 (1982)). Debe entenderse que el término "fase continua" tal como se utiliza en la presente memoria, cuando la emulsión sea una emulsión múltiple, se tomará para referirse a la fase que rodea la fase dispersa que comprende la solución de la sustancia activa, aunque en una emulsión multifase esta fase continua puede dispersarse. Las emulsiones bicontinuas, en las que ambas fases son continuas, pueden ser adecuadas para su utilización en el método de la invención. Cuando se utiliza una emulsión bicontinua, debe entenderse que el término fase dispersa se refiere a la fase que comprende la sustancia activa.

Para proporcionar la emulsión normalmente se combinará la sustancia activa con el disolvente para formar la solución, que se combinará a continuación con la fase continua para formar la emulsión. Si se desea una emulsión de tres fases como por ejemplo una emulsión agua en aceite en agua, la tercera fase se puede añadir a la emulsión a continuación para formar la emulsión de tres fases.

Preferentemente, las emulsiones son estables antes y durante la formación de las partículas activas, esto es, las dimensiones de las gotitas de la fase dispersa son sustancialmente constantes y/o las emulsiones no presentan separación sustancial de fases durante un periodo de, por lo menos, 5 minutos, preferentemente de una hora. Esto permite, cuando se desee, que tenga lugar la cristalización durante un periodo de tiempo relativamente prolongado proporcionando de este modo un control mejorado del proceso.

La fase dispersa puede estar en forma de gotitas que tienen un diámetro medio de las gotitas de al menos 1 \mum. Preferentemente las gotitas tienen un diámetro medio de 1 a 100 \mum, de forma ventajosa de 1 a 20 \mum. El diámetro de las gotitas se puede medir al microscopio. Cuando se desea un valor medio, el diámetro se mide preferentemente por dispersión de la luz, utilizando por ejemplo, un Malvern Mastersizer. Por otra parte, la emulsión puede ser una microemulsión, esto es, la fase dispersa está en forma de gotitas que tienen típicamente un diámetro menor de 1 \mum. Dichas emulsiones son particularmente adecuadas para la preparación de partículas activas pequeñas, por ejemplo, partículas activas que tienen un diámetro menor de 1 \mum. A menos que se indique de otro modo, la palabra diámetro tal como se utiliza en la presente memoria debería tomarse para significar el diámetro mediano de la masa medio.

De forma ventajosa, la emulsión se compone de uno o más tensioactivos. Los tensioactivos pueden ser aniónicos, catiónicos o no iónicos y serán de forma ventajosa fisiológicamente aceptables. Los tensioactivos no iónicos adecuados incluyen ésteres de ácido graso de sorbitán, ésteres de ácido graso de polioxieetileno sorbitán, poloxámeros, alcohol cetoestearílico, palmitoestearato de glicerol, lecitina, derivados de aceite de ricino polioxietieleno, estearatos de polioxietileno y etoxilatos de éter alquílico. Los tensioactivos aniónicos adecuados incluyen lauril sulfato de sodio dioctil sulfosuccinato de sodio y éter carboxilatos. El bromuro de dodecil trimetil amonio es un tensioactivo catiónico adecuado.

Cuando la emulsión sea una microemulsión, el tensioactivo es preferentemente un tensioactivo con cadena hidrocarbonada doble tal como el bromuro de didodeciltrimetilamonio (DDAB) o el dioctil sulfosuccinato de sodio. DDAB, sin embargo, es menos preferido ya que no es fisiológicamente aceptable y el DDAB residual se debe eliminar por lo tanto con cuidado de las partículas activas, por ejemplo, mediante lavado.

En las emulsiones que comprenden poco o nada de tensioactivo, la energía libre interfacial (de las superficie límite entre las fases) es alta, lo cual se cree que tiene el efecto de oponerse a la nucleación de los cristales en esta interfase. En dicha emulsión, por lo tanto, es de esperar que tenga lugar la nucleación en el interior de la gotita, creciendo la partícula sólida hacia fuera de la interfase. Por otra parte, en las emulsiones en que está presente el tensioactivo en una cantidad eficaz para reducir la energía libre interfacial, es de esperar que la nucleación pueda tener lugar en la interfase, con la partícula sólida creciendo hacia dentro. Por lo tanto, es de esperar que se puedan obtener diferentes morfologías de partículas variando la cantidad y/o el tipo de tensioactivo presente.

Como se indicó anteriormente, la nucleación y el crecimiento de las partículas activas puede tener lugar en la interfase entre las fases dispersa o continua o en el interior de la fase dispersa. Una vez se han formado las partículas activas, permanecen en la fase dispersa o en la interfase o pueden emigrar a la fase continua. Después de la formación de las partículas activas la emulsión estará compuesta por lo general de partículas activas, la fase continua y el disolvente.

En general, el disolvente es un líquido que es prácticamente insoluble en la fase continua. El disolvente y el líquido que componen la fase continua, de manera ventajosa, son inmiscibles.

La fase dispersa es, preferentemente, una fase acuosa (emulsión de agua en aceite), esto es, el disolvente para la sustancia activa es el agua. Esto tiene la ventaja de que el agua es fisiológicamente aceptable y por lo tanto los vestigios de agua que quedan en las partículas activas no son una causa que afecte y en cualquier caso se pueden eliminar normalmente con facilidad mediante secado. Por otra parte, especialmente si la sustancia activa no es soluble en agua, el disolvente puede ser un disolvente orgánico, como por ejemplo un disolvente orgánico inmiscible en agua de baja viscosidad, como por ejemplo n-hexano o el disolvente puede ser un aceite, por ejemplo, un aceite vegetal o un aceite mineral. El disolvente puede ser una mezcla de más de uno de dichos disolventes orgánicos. Cuando el disolvente es un disolvente orgánico, la fase continua puede ser una fase acuosa. Los disolventes adecuados incluyen el aceite de soja, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de cártamo, aceite de semillas de algodón, aceite de maíz, aceite vegetal hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado, aceite mineral, parafina, ciclohexano, tolueno, octadecanol, tetradecano, hexadecano y tetracloruro de carbono. Preferentemente, el disolvente orgánico es fisiológicamente aceptable. Si el disolvente orgánico no es fisiológicamente aceptable entonces cualquier disolvente residual que quede en las partículas activas aisladas se deberían eliminar, por ejemplo, lavando con un líquido que sea miscible con el disolvente pero que sea una sustancia no disolvente para la sustancia activa.

El disolvente no cristalizará o precipitará por lo general con el material activo y por lo tanto no formará ninguna parte sustancial de las partículas activas aunque algo de disolvente residual puede estar presente en estas partículas activas.

La concentración de la sustancia activa en la solución estará limitada por la solubilidad de la sustancia activa en el disolvente pero puede variar desde 0,1% a 90% p/p, preferentemente desde 0,2 a 60%, más preferentemente de 1 a 50% y puede ser especialmente ventajoso desde 1 a 30%.

De forma ventajosa, la etapa de producción de la sustancia activa para formar partículas sólidas implica cambiar la temperatura de la emulsión. Este método es adecuado cuando la solubilidad de la sustancia activa en el disolvente aumente con la temperatura permitiendo de este modo que la emulsión se prepare utilizando una solución concentrada de la sustancia activa a una temperatura elevada. La reducción de la temperatura de la emulsión inducirá la cristalización de la sustancia activa para formar partículas. De forma ventajosa, la velocidad de cambio de la temperatura está controlada.

Preferentemente, la etapa de inducir la formación, en la fase dispersa, de partículas sólidas implica la adición de una sustancia precipitante. La sustancia precipitante puede ser cualquier sustancia que, cuando se añada a la emulsión, dé lugar a que la sustancia activa precipite o cristalice en la solución. Ventajosamente, se selecciona la composición de la sustancia precipitante y/o se controla la velocidad de adición de la sustancia precipitante con el fin de producir partículas sólidas con las características deseadas.

Preferentemente, la sustancia precipitante es una sustancia que se combinará con la sustancia activa para formar un producto insoluble que comprende la sustancia activa. Dicha sustancia puede ser, por ejemplo, una sustancia iónica que se combine con la sustancia activa para formar una sal insoluble.

Preferentemente, la adición de la sustancia precipitante produce un cambio en el pH de la emulsión. La sustancia precipitante puede ser un ácido o una base. Por ejemplo, cuando la sustancia activa está en forma de una sal de ácido carboxílico soluble en agua y el disolvente es agua, la adición de un ácido más fuerte inducirá la precipitación de la forma ácida insoluble de la sustancia activa.

Debe entenderse que, cuando la adición de la sustancia precipitante induce la precipitación de un derivado insoluble de la sustancia activa, el término sustancia activa tal como se utiliza en la presente memoria incluye tanto la forma soluble como el derivado insoluble.

Preferentemente la sustancia precipitante es un líquido que es miscible con el disolvente, pero que es una sustancia no disolvente para la sustancia activa. A medida que se añade la sustancia precipitante no disolvente a la emulsión, se difunde en la fase dispersa dando la sustancia activa menos soluble en la fase dispersa. Por ejemplo, cuando la sustancia activa sea un polipéptido o una proteína, la sustancia precipitante puede ser un líquido de fuerza iónica elevada, tal como una solución de una sal.

Ventajosamente, la etapa de inducir la formación, en la fase dispersa, de las partículas sólidas implica la adición de una segunda emulsión, la fase dispersa de la segunda emulsión que comprende el material precipitante. La composición de las fases continuas de las emulsiones es preferentemente la misma, de modo que las emulsiones se mezclan fácilmente y se evitan los problemas de incompatibilidad. De este modo se puede utilizar una sustancia precipitante que no sea soluble en la fase continua de la emulsión. La emulsión mezclada comprenderá entonces una mezcla de gotitas que contienen la sustancia activa y por gotitas que comprenden la sustancia precipitante. El cambio de solutos entre las gotitas a través de la fase continua conducirá a la formación de partículas sólidas que comprenden la sustancia activa como se describe más adelante.

Preferentemente, la etapa de inducir la formación, en la fase dispersa, de partículas sólidas implica la utilización de frecuencias ultrasónicas. La utilización de ultrasonidos puede inducir nucleación.

Preferentemente las partículas activas que están cristalizadas o precipitadas en la solución en la fase dispersa constan esencialmente de la sustancia activa. Sin embargo, deben comprender asimismo otros materiales, como por ejemplo tensioactivos o incluso disolvente. La inclusión de dicho tensioactivo residual en las partículas activas puede hacer que estas partículas se humedezcan más fácilmente y se disuelvan más fácilmente, lo que será especialmente beneficioso cuando la sustancia activa sea la de baja solubilidad en las condiciones que se obtienen en partes del aparato digestivo. En algunos casos puede ser deseable formar partículas activas compuestas de un agente activo en combinación con uno u más materiales, como por ejemplo excipientes.

En este caso, el excipiente se puede añadir a la solución que comprende la sustancia activa en cuyo caso se puede cocristalizar con la sustancia activa o puede adsorberse a las superficies de las partículas activas.

Cuando las partículas activas son partículas aisladas que están destinadas para inhalación, pueden comprender un material aditivo para favorecer la dispersión de las partículas activas en un aerosol en la activación de un inhalador.

De forma ventajosa el material aditivo es un material antiadherente y tenderá a disminuir la cohesión entre las partículas activas y entre las partículas activas y cualquier partícula transportadora. Para determinar si un material dado es un material antiadherente, se puede utilizar la prueba descrita en la memoria internacional WO97/03649 (páginas 6 y 7) que utiliza un aparato "Aeroflow", siendo materiales antiadherentes aquellos materiales aditivos que producen una disminución del tiempo medio entre las avalanchas de polvo, en comparación con el polvo en la ausencia de material aditivo.

De forma ventajosa el material aditivo es un agente antifricción (deslizante) y proporcionará mejor circulación del polvo en el inhalador de polvo seco, lo que conducirá a una mejor reproducibilidad de la dosis del dispositivo inhalador.

Cuando se hace alusión a un material antiadherente, o a un agente antifricción, la alusión es para incluir aquellos materiales que tienen tendencia a disminuir la cohesión entre las partículas activas y las partículas transportadoras o que tiene tendencia a mejorar la circulación del polvo en el inhalador, aunque por lo general puede no referirse a material antiadherente o a un agente antifricción. Por ejemplo, la leucina es un material antiadherente tal como se define en la presente memoria y se considera por lo general como un material antiadherente, pero la lecitina es también un material antiadherente, tal como se define en la presente memoria, aunque no se considere generalmente que es antiadherente, porque tiende a disminuir la cohesión entre las partículas activas y las partículas transportadoras. El material aditivo consiste, por lo general, en un material fisiológicamente aceptable y es además muy preferible que el material aditivo sea un material que pueda ser inhalado con seguridad dentro de la parte inferior de los pulmones donde puede ser absorbido en el torrente circulatorio.

El material aditivo puede incluir una combinación de uno o más materiales.

De forma ventajosa, el material aditivo incluye uno o más compuestos seleccionados de aminoácidos y sus derivados y péptidos farmacéuticamente inactivos y polipéptidos con peso molecular desde 0,25 a 100 Kda y sus derivados. Los aminoácidos, los péptidos o los polipéptidos y sus derivados son fisiológicamente aceptables y dan una liberación aceptable de las partículas activas por inhalación.

Es particularmente ventajoso que el material aditivo comprenda un aminoácido. Se ha observado que cuando los aminoácidos están presentes como material aditivo en cantidades bajas en un polvo, proporcionan una fracción respirable elevada de materiales activos con poca segregación de polvo y además que se transporta muy poco aminoácido a la parte inferior de los pulmones. El material aditivo puede comprender uno o más de cualquiera de los siguientes aminoácidos: leucina, isoleucina, lisina, valina, metionina y fenilalanina. El aditivo puede ser una sal de un derivado de un aminoácido, por ejemplo aspartamo o acesulfamo K. Preferentemente, las partículas de aditivo están compuestas sustancialmente por leucina, de forma ventajosa L-leucina. Se ha observado que la leucina proporciona especialmente una liberación eficaz de las partículas activas en la inhalación. Se pueden utilizar las formas L-, D- y DL- de los aminoácidos.

El material aditivo puede comprender partículas de fosfolípido o de uno de sus derivados. Se ha observado que la lecitina es un buen material como material aditivo.

El material aditivo puede incluir o consistir en uno o más materiales tensioactivos, en particular materiales que son tensioactivos en estado sólido, que pueden ser solubles en agua, por ejemplo lecitina, en particular lecitina de soja, o sustancialmente insolubles en agua, por ejemplo ácidos grasos en estado sólido tales como el ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido erúcico, ácido behénico o sus derivados (como por ejemplo ésteres y sales). Ejemplos específicos de dichos materiales son: estearato de magnesio; estearil fumarato de sodio; estearil lactilato de sodio; fosfatidilcolinas, fosfatidilgliceroles y otros ejemplos de tensioactivos sintéticos para los pulmones; formulaciones liposómicas; ácido láurico y sus sales, por ejemplo laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio; triglicéridos como por ejemplo Dynsan 118 y Cutina HR; y ésteres de azúcar en general.

El estearato de magnesio es un material aditivo preferido.

Otros posibles materiales aditivos incluyen talco, dióxido de titanio, dióxido de aluminio, dióxido de sílice y almidón.

De forma ventajosa, las partículas activas comprenderán por lo menos el 30%, preferentemente por lo menos el 50%, más preferentemente por lo menos el 80% y especialmente con preferencia por lo menos el 90% p/p de la sustancia activa.

Un fenómeno conocido que presentan las emulsiones es la transferencia gradual de material desde las gotitas más pequeñas a las gotitas mayores a medida que se ajusta la emulsión para conseguir una energía superficial libre total mínima. El mismo proceso (maduración de Ostwald) tiene lugar también dentro de las partículas sólidas. Por lo tanto, después que se han formado las partículas, el material activo que se disuelve en las superficies de las partículas se depositará preferentemente en las partículas mayores, conduciendo a una desaparición gradual de las partículas más pequeñas y a una reducción de la polidispersión de la distribución del tamaño de partícula. La velocidad a la que la maduración de Ostwald tiene lugar dependerá de muchos factores, incluyendo la temperatura y la composición de la emulsión. Preferentemente, después de la formación, en la fase dispersa de partículas sólidas, las partículas sólidas experimentan la maduración de Ostwald.

La composición puede ser la emulsión que contiene las partículas activas que se pueden utilizar directamente como medicamento o, más probablemente, se puede utilizar como un ingrediente en una formulación de medicamento. Por otra parte, las partículas activas se aíslan para dar una composición de polvo seco que consta de partículas activas aisladas y este polvo se utiliza como medicamento o como ingrediente en una formulación del medicamento.

Por lo tanto, el método puede comprender una etapa en la que las partículas sólida estén aisladas. La etapa de aislamiento puede implicar la adición de un floculante, como por ejemplo un floculante polimérico. El método puede implicar centrifugación, filtración, destilación, flotación con aire, o secado por atomización.

Un método preferido de aislamiento de las partículas activas implica la adición a la emulsión de cantidades adicionales bien de disolvente o más preferentemente de la fase continua para reducir la viscosidad, seguida de filtración. Preferentemente la emulsión se rompe antes de la filtración, por ejemplo, mediante el ciclo congelación/descongelación o por ultrasonidos.

Otro método de aislar las partículas activas consiste en disolver la emulsión en un gran volumen de disolvente (que se debería seleccionar de modo que no disuelva las partículas activas), seguido de evaporación. Esta etapa de evaporación, desde luego, no tendrá lugar hasta después de que se hayan formado las partículas activas. Otro método posible consiste en aislar las partículas activas mediante secado por atomización de la emulsión, después que se han formado las partículas activas.

Cuando la fase continua y/o el disolvente son volátiles, por ejemplo con un punto de ebullición inferior a 20ºC, se pueden aislar las partículas activas permitiendo que los líquidos volátiles se evaporen a la atmósfera. Los líquidos volátiles adecuados incluyen n-butano, propano, isobutano, éter dimetílico, clorofluorocarbono 12, hidrofluorocarbono 134a, hidrofluorocarbono 227, HCFC-22, HCFC-123 y HCFC-124 e hidrofluoroalcanos como por ejemplo HFA-125 (pentafluoroetano, HFA-152 (difluoroetano).

Después del aislamiento se pueden lavar y secar las partículas, por ejemplo para remover el tensioactivo y el disolvente residuales. El líquido de lavado se debería seleccionar de este modo para disolver el tensioactivo residual y/o el disolvente pero no las partículas activas. Se puede necesitar más de una etapa de lavado.

La invención también proporciona un método para preparar partículas activas que comprenden una sustancia activa, método que comprende las etapas de:

a) proporcionar una emulsión que comprende una solución de la sustancia activa; y

b) inducir la formación de partículas sólidas que comprenden la sustancia activa.

La invención proporciona además una composición que comprende partículas activas que están compuestas de una sustancia activa, pudiendo obtenerse la composición por cualquiera de los métodos según la invención descritos anteriormente.

La sustancia activa está presente en las partículas como un material sólido y preferentemente está presente en forma de cristales que consisten prácticamente en la sustancia activa. Estos cristales pueden estar presentes en combinación con una fracción amorfa, es decir no cristalina de la sustancia activa. La sustancia activa puede estar presente como una mezcla íntima, sólida con otros materiales, como por ejemplo excipientes. Las partículas activas aisladas de la emulsión pueden también comprender algún tensioactivo residual. Si se desea, por ejemplo, cuando el tensioactivo no sea farmacéuticamente aceptable, las partículas se pueden lavar para eliminar este tensioactivo.

Debe entenderse que cuando el contexto lo requiera, por ejemplo cuando se refiere a distribuciones de tamaño de partícula el término "partículas" tal como se utiliza en la presente memoria debería ser tomado para referirse a una colección de un número grande de partículas tales como en un polvo o una suspensión.

Es sabido que las partículas finas preparadas por micronización (molienda) o por secado por pulverización tienen un componente amorfo, esto es no cristalino. El componente amorfo está asociado a un incremento en la energía libre superficial que a su vez está asociado a características de escasa manipulación y, cuando las partículas se utilizan en polvos para inhalación, a aerosolización escasa.

Las partículas según la invención pueden tener un grado mayor de cristalinidad que las partículas preparadas por micronización o por secado por atomización, especialmente en la zona de la superficie. Las partículas, por lo tanto, pueden tener una energía libre superficial reducida que conducirá a características de manipulación mejoradas. La energía libre superficial se puede medir por microcalorimetría, sorción dinámica de vapor o cromatografía de gases inversa.

Las partículas activas pueden consistir sustancialmente en cristales aislados. Las partículas activas pueden consistir en agregados de cristales. Esos cristales se habrán desarrollado conjuntamente durante la formación de la partícula y el agregado, por consiguiente, será mecánicamente estable.

Preferentemente, las partículas activas tienen una baja polidispersión, especialmente en comparación con la polidispersión de las partículas formadas por los métodos conocidos de cristalización rápida/precipitación.

Una propiedad relacionada con la distribución del tamaño de partícula de una colección de partículas que está bien demostrada en las ciencias farmacéuticas (véase, por ejemplo, Staniforth J. N. (1988), Pharmaceutics The Science of Dosage Form Design, Ed. Aulton, M.E., Churchill Livingstone, ISBN:0443036438) es la kurtosis y el criterio de utilizar la kurtosis para describir una distribución de tamaño de partícula.

La simetría de una distribución está basada en una comparación de la altura o espesor de las colas de la curva de distribución y la "kurtosis" de los picos con los de una distribución normal. Las curvas con picos "agudos", con cola "gruesa" se describen como leptokúrticas mientras que las curvas con picos "romos", con colas "delgadas" son platikúrticas y la distribución normal es mesokúrtica.

El coeficiente normalizado de kurtosis, (definido en la fórmula (2) presentado a continuación) tiene un valor de 0 para una distribución normal mesokúrtica, un valor negativo para las curvas que presentan valores platikúrticos y positivos para distribuciones de tamaño leptokúrticas.

Para datos univariados, la fórmula para la kurtosis (K) es:

k = \frac{n\sum (x - \mu) ^{4}}{(n - 1) \sigma^{4}}

n = número de puntos

x = tamaño de partícula

\mu = tamaño medio de partícula

\sigma = desviación estándar

La kurtosis de una distribución normal mesokurtósica estándar es tres. Por consiguiente, la fórmula se puede normalizar como se presenta a continuación de modo que una distribución mesokurtósica tenga un valor de cero.

Kurtosis normalizada = \frac{n\sum (x - \mu) ^{4}}{(n - 1) \sigma^{4}} - 3

Los valores positivos de kurtosis normalizada son indicativos de una distribución (leptokúrtica) en pico mientras que los valores negativos de kurtosis normalizada son indicativos de una distribución (platikúrtica) plana.

Por lo tanto la kurtosis negativa normalizada representa una distribución relativamente plana (es decir, una distribución amplia del tamaño de partícula) y la kurtosis positiva normalizada es indicativa de una distribución de tamaño estrecho.

La kurtosis normalizada está definida en la fórmula (2) anterior y se puede derivar de una distribución dada del tamaño de partícula utilizando cualquiera de los numerosos paquetes de programas informáticos estadísticos ampliamente disponibles, por ejemplo, Microsoft Excel.

Un gran número de puntos de datos se necesita para proporcionar un análisis detallado de la kurtosis de una distribución de tamaño de partícula. De hecho un valor de kurtosis verdadero requeriría el tamaño exacto de cada partícula en una distribución. Sin embargo se ha descubierto que realizando una medición de kurtosis normalizada de los valores en las clases de un dispositivo comercial de dimensionamiento de partículas puede dar una buena medida del grado de polidispersión del tamaño de partícula en una muestra.

Utilizando el Malvern Matersizer 2000 se ha examinado el tamaño de partícula por el volumen de una gama de materiales. El Mastersizer 2000 utiliza una escala log-normal para la descripción de los tamaños de partícula. Se ha examinado estadísticamente a continuación los datos para determinar la kurtosis normalizada copiando los datos de tamaño de partícula en Microsoft Excel y realizando la función "KURT" según el método dado en el Ejemplo 1. Los valores de kurtosis para estos materiales se dan en la Tabla 1 junto con los diámetros medianos del volumen. Una distribución normal mesokúrtica tiene un valor de kurtosis normalizada de cero.

TABLA 1 Resultados del tamaño de partícula y análisis de la kurtosis de una gama de materiales

Denominación de la muestra	Breve descripción	d (0,5)	Kurtosis normalizada
Paracetamol	Paracetamol Sigma	19	-0,43
Paracetamol	según Ejemplo 1	21	6,93
Paracetamol	Sigma molido	12	-1,10
GattephenT250	Paracetamol fraccionado	368	12,75
Paracetamol con sabor enmascarado	Paracetamol con sabor enmascarado	210	4,05
Gattaphen fino	Paracetamol con sabor enmascarado	216	7,32
Microcaps	Paracetamol con sabor enmascarado	414	11,05
Bolitas de látex de 300 nm	Esferas de un solo tamaño	0,304	61,03
Látex de 0,99 \mum	Esferas de un solo tamaño	1,014	60,74
Látex de 8,9 \mum	Esferas de un solo tamaño	8,802	50,53

Se ha descubierto que las distribuciones de tamaño para materiales farmacéuticos que tiene un tamaño de partícula relativamente grande son, con frecuencia, positivas. Por ejemplo un tipo de paracetamol con sabor enmascarado presentó una kurtosis normalizada de 3,8, otro presentó uno de 4,1. Sin embargo estos materiales tenían diámetros medianos del volumen de 190 y 200 \mum, respectivamente. Cuando las partículas más pequeñas de paracetamol se examinaron parecía que el control de la distribución del tamaño de partícula era difícil de conseguir. Una calidad comercial de paracetamol (con un tamaño de partícula mediano del volumen de 19\mum) presentó una kurtosis normalizada de -0,43, lo que indica la presencia tanto de partículas muy finas como relativamente grandes. Sería de esperar que éstas produjeran problemas de disolución debido a que las partículas finas, en general, se disolverán más rápidamente que las partículas mayores del mismo material debido a su mayor relación área superficial a volumen y así el período desde la disolución de las partículas más finas hasta la disolución final de las partículas mayores será relativamente prolongado. Se debe apreciar por consiguiente que un polvo que tiene una distribución de tamaño estrecha se disuelva durante un período de tiempo que es relativamente corto y bien definido en comparación con un polvo del mismo material que tiene una distribución de tamaño mayor. Un intento para reducir el número de las partículas mayores moliendo en un mortero con la mano de mortero redujo el diámetro mediano del volumen (a 12\mum) pero se observó que la kurtosis normalizada entonces era -1,1. Esto indica que la molienda había producido una distribución más amplia de los tamaños de partícula.

En cambio, el material de paracetamol según la invención tenía una kurtosis normalizada de 6,9 con un tamaño de partícula mediano del volumen de 12 \mum. Este material debería presentar características de disolución más predecibles.

Las partículas casi verdaderamente de un solo tamaño se miden en el Mastersizer presentando una kurtosis normalizada de 50 o más.

La invención proporciona asimismo una composición que comprende partículas activas que contienen una sustancia activa y que tiene un diámetro mediano menor de 100 \mum y que presentan una kurtosis normalizada de al menos 5. Preferentemente, las partículas tienen una kurtosis normalizada de al menos 6, más preferentemente 8 y en especial preferentemente 10 y preferentemente 20.

Preferentemente, las partículas activas tienen un diámetro mediano de la masa de no más de 100 \mum. Las partículas activas pueden tener un diámetro mediano de la masa de más de 50 \mum, por ejemplo, en el intervalo de 50 a 1 \mum que sería adecuado para preparar comprimidos. Cuando las partículas activas se destinan a inhalación, presentarán preferentemente un diámetro aerodinámico mediano de la masa menor de 10 \mum, más preferentemente menos de 5 \mum. Para algunas aplicaciones, se deseará que las partículas activas tengan un diámetro de aproximadamente 1 \mum o menos. Preferentemente, las partículas tendrán un diámetro mediano de la masa de más de 0,01 \mum.

Preferentemente las partículas activas tienen un índice de Carr menor de 30, de forma ventajosa menor de 20, en especial de forma ventajosa menor de 15 y más preferentemente menor de 10.

La composición puede ser una emulsión en la que están en suspensión las partículas activas. La composición puede ser un polvo seco que se compone esencialmente las partículas activas.

La composición que comprende las partículas activas se puede utilizar en cualquier forma de administración de fármacos que utilice partículas pequeñas de fármaco.

Las partículas activas pueden ser adecuadas para su utilización en un inhalador, que puede ser un inhalador con dosímetro o un inhalador de polvo seco y la invención proporciona un inhalador que contiene partículas activas según se describió anteriormente. Las partículas activas aisladas se pueden utilizar directamente como polvo para su utilización en un inhalador de polvo seco. Opcionalmente, pueden estar incluidos en cantidades menores otros materiales, como por ejemplo excipientes, modificadores de sabor y materiales aditivos para facilitar la formulación de un aerosol en la activación de un inhalador. Las formulaciones adecuadas, que contienen una proporción mayor de partículas activas y dicho material aditivo están descritas en el documento WO97/03649. Otro tipo de formulación de polvo seco comprende una proporción mayor de partículas transportadoras. Las partículas transportadoras son con frecuencia partículas grandes, mayores de 90 \mum de diámetro para proporcionar buenas propiedades de fluidez al polvo y contienen un material farmacéuticamente inerte, como por ejemplo un azúcar cristalino, por ejemplo lactosa. Esas formulaciones pueden comprender asimismo materiales adicionales, como por ejemplo modificadores de sabor y materiales aditivos para favorecer la liberación de las partículas activas de las superficies de las partículas transportadoras en la actuación del inhalador. Las formulaciones de polvo seco que comprenden partículas transportadoras y dichos materiales aditivos están descritas en el documento WO96/23485. Por otra parte, las partículas activas pueden estar incluidas en un propelente basado en la formulación para su utilización en un inhalador con dosímetro presurizado (pMDI).

En general, el experto estará enterado de las formulaciones adecuadas para la inhalación y será capaz de incluir las partículas activas de la invención en dichas formulaciones sin dificultad.

Las partículas activas pueden ser adecuadas para su utilización en un dispositivo de inyección sin aguja.

Las partículas activas pueden adecuadas para su utilización en la preparación de un medicamento para la ingestión oral, como por ejemplo un comprimido.

Las partículas activas pueden ser adecuadas para su utilización en una cápsula de gelatina dura. Las partículas activas pueden ser adecuadas para utilización en una cápsula de gelatina blanda.

Los comprimidos se preparan por compresión de una mezcla de la sustancia o sustancias farmacéuticamente activas con uno o más componentes. Estos otros componentes pueden incluir, por ejemplo, vehículos, aglutinantes, lubricantes y otros excipiente o aditivos. La invención proporciona un comprimido que comprende partículas activas según la invención. Otra forma común de medicamento para ingestión oral es la cápsulas, que pueden ser de tipo duro o blando, tienen una carcasa que puede estar compuesta, por ejemplo, de hidroxipropilmetil-celulosa o gelatina. Las cápsulas pueden estar rellenas de gránulos, un polvo o líquido que contiene la(s) sustancia(s) activa(s). La invención proporciona asimismo una cápsula que comprende partículas activas según la invención.

La administración de un medicamento por ingestión oral presenta las ventajas de que la administración no es agresiva y de que la cantidad del fármaco administrado puede ser controlada exactamente de forma relativa. Cuando la sustancia activa es de baja solubilidad en las condiciones que se tienen en el tubo digestivo, sin embargo, la disolución total puede que no tenga lugar durante el paso de la sustancia activa a través del tubo digestivo (aproximadamente 48 horas) con el resultado de que solamente una proporción de la cantidad administrada de la sustancia activa llegará a estar totalmente disponible para la absorción en el cuerpo. Esto representa un residual de sustancia activa, que es con frecuencia cara, pero de forma más importante crea incertidumbre sobre la cantidad exacta de compuesto activo absorbido por el paciente. Además, la cantidad baja de absorción en el cuerpo puede retrasar de forma indeseable el efecto terapéutico del compuesto activo. Se cree que las partículas activas según la invención tendrán características de disolución predecibles.

Las partículas activas pueden ser adecuadas para su utilización en un dispositivo de administración oral del polvo.

Se describen a continuación a título de ejemplo las formas de realización de la invención con referencia a los dibujos adjuntos de los cuales:

Figura 1 presenta un dispositivo para preparar la composición según la invención;

Figura 2 presenta la distribución del tamaño de partícula de una muestra de partículas activas según la invención comparada con una muestra de partículas disponibles en el comercio del mismo material;

Figura 3 presenta las partículas de paracetamol obtenidas en el Ejemplo 1; y

Figura 4 presenta las partículas de la Figura 3 a mayor ampliación.

Ejemplo 1

Se preparó una emulsión de la siguiente composición utilizando el dispositivo mostrado en la Fig. 1.

Fase aceitosa
Aceite de soja	36,6% en peso
Monooleato de sorbitán	5,3% en peso
Aceite de ricino hidrogenado con poli(oxietileno)	1,1% en peso
Fase acuosa
Agua desionizada (Milli-Q)	55,3% en peso
Paracetamol (Sigma)	1,7% en peso

El dispositivo mostrado en la Fig. 1 comprende un recipiente superior de 500 cm^{3} de volumen para contener la fase dispersa. El recipiente superior (1) tiene una camisa (2) de agua controlada por temperatura, una tapa (3) con una boca central para el eje del agitador (4) y una boca (5) para la adición del material. En el fondo del recipiente superior (1) está la salida (6) sobre la que se fija una longitud de tubería de PVC (7) que tiene un cierre (8) para actuar como control de flujo.

Fijado debajo de la salida (6) hay un recipiente inferior (9) para contener la fase continua inicialmente y la emulsión cuando se forme. El recipiente inferior (9) tiene asimismo una camisa (10) de agua. El homogeneizador (11) está dispuesto para agitar el contenido del recipiente inferior (9).

Se colocó el agua en el recipiente superior (1) y se calentó a 70ºC. Se añadió a continuación el paracetamol al agua a través del cuello pequeño en la tapa del recipiente superior y se agitó la solución hasta que se disolvió todo el paracetamol. Se añadió la fase aceitosa al recipiente inferior (9) y se calentó a 70ºC. Se arrancó el homogeneizador (11) a 16.000 rpm y se liberó el cierre (8) en la tubería de PVC (7) para permitir un goteo lento de la fase acuosa en el aceite. Se liberó gradualmente el cierre durante un período de forma que se aumentó el caudal a medida que comenzó a formarse la emulsión. Una vez que se había añadido toda la fase acuosa se aumentó la velocidad de homogenización hasta un máximo de 24.000 rpm durante unos pocos minutos. Se enfrió a continuación la emulsión a un ritmo de 20ºC por hora, a baja velocidad de homogeneización. Se aislaron las partículas filtrando la emulsión al vacío y se lavaron con un poco de agua fría. Se midió la distribución del tamaño de partícula de las partículas con un Malvern Mastersizer por el método siguiente:

(i)

Se pusieron en suspensión las partículas activas (utilizando agitación y tratamiento con ultrasonidos) en ciclohexano con lecitina al 0,1%. Se utilizaron partículas activas suficientes para asegurar la oscuridad necesaria;

(ii)

Se colocó la suspensión en la célula húmeda del Malvern Mastersizer 2000 y se midió la distribución del tamaño de partícula utilizando un sistema de lentes apropiado;

(iii)

Se analizaron los resultados utilizando el programa informático del propietario del Mastersizer 2000 para producir la distribución de tamaño dada en la Tabla 2.

(iv)

Se analizaron los resultados presentados en la Tabla 2 utilizando la función KURT de Microsoft Excel que dio un valor de kurtosis normalizada de 6,93.

La distribución de tamaño se presenta en la Fig. 2 como línea 12 junto con la distribución de tamaño de partícula de una muestra de paracetamol disponible en el comercio (Sigma) utilizada como material de partida (línea 13). Se puede observar que las partículas según la invención tienen una polidispersión muy reducida en comparación con el material de partida.

En las Figuras 3 y 4 se presentan fotomicrografías de partículas aisladas de paracetamol realizadas según el método anterior.

1

Ejemplo 2

Se preparan partículas de una macromolécula biológica, albúmina de suero bovino (Peso molecular = 67.000) por el siguiente método.

Se utilizan los materiales siguientes:

1) Una solución acuosa tamponada de albúmina de suero bovino (BSA), preparada disolviendo 60 mg/cm^{3} de BSA en un tampón de acetato de sodio 50 mM a un pH de 5,0.

2) Una solución saturada de la sustancia precipitante - sulfato de amonio, preparada en un tampón acuoso de acetato de sodio 50 mM a un pH de 5,0.

3) Un miristato de isopropilo aceitoso.

4) Un tensioactivo, sal sódica de dioctil sulfosuccinato.

Se utiliza agua desionizada en la preparación de todas las soluciones acuosas.

Se preparan dos microemulsiones por separado a la temperatura ambiente en viales de 30 cm^{3}. Para cada microemulsión, se combinan 5 g del tensioactivo y 10 g de aceite y se agitan rápidamente. Para la preparación de cada microemulsión de agua en aceite, se añaden gota a gota volúmenes iguales de la solución acuosa de BSA y de solución de sulfato de amonio a las mezclas de tensioactivo y aceite agitadas rápidamente.

Se selecciona la cantidad de soluciones acuosas mezcladas en cada microemulsión para obtener la relación molar deseada de agua a tensioactivos, R = [agua/tensioactivo] por ejemplo R = 25. El radio del grupo de agua dispersante en la fase aceitosa continua se puede cambiar variando R. R preferentemente está comprendida en el intervalo de 20 a 56.

Después de la formación de dos microemulsiones, se mezclan rápidamente en un vial de 100 ml las dos microemulsiones de agua en aceite. Debido al proceso de intercambio que tiene lugar posteriormente entre las gotitas (descrito a continuación), la mezcla de las microemulsiones produce cristalitos de tamaño controlado de albúmina de suero bovino por precipitación de la proteína dentro de las gotitas de agua.

Es posible controlar la forma del cristal y la forma y el tamaño de las partículas de proteína variando la concentración de la solución de sulfato de amonio. Asimismo, para las proteínas con una solubilidad en función de la temperatura, se puede controlar la temperatura de los viales para combinar la precipitación con la cristalización de la proteína. Por ejemplo, si la temperatura de la microemulsión mezclada se mantiene entre 8 y 17ºC se forman aglomerados esféricos, mientras que si la temperatura se mantiene entre 18 y 37ºC no se forman cristales esféricos. Se aislan las partículas por filtración. Se reduce a continuación la concentración de tensioactivo lavando las partículas en un exceso de solución de sulfato amónico.

Dinámica del proceso de intercambio

Como la precipitación en una microemulsión de agua en aceite está confinada dentro de las gotitas de agua dispersada, una etapa necesaria anterior a la precipitación es la transferencia de los reactivos dentro de la misma gotita. La disponibilidad con la que este proceso tiene lugar en cualquier sistema dado se determina mediante velocidad de intercambio intermicelar constante, k_{ax} y la colisión de la gotita controlada por difusión, k_{dif}. Estas velocidades de intercambio y difusión son función de cada particular sistema de emulsión agua en aceite y se puede controlar variando la temperatura, la naturaleza y/o la cantidad de tensioactivos y añadiendo sustancias aditivas.

Ejemplo 3

Este ejemplo ilustra la utilización de una técnica de cristalización por emulsión, que utiliza la dependencia de la temperatura - solubilidad del paracetamol para cristalizar las partículas/cristales de paracetamol que tienen una baja polidispersión.

Se utilizan las siguientes fases líquidas:

1. Una solución saturada de paracetamol, preparada disolviendo 65 g de paracetamol en 100 g de agua desionizada a 70ºC. Cuando está saturada, se filtra la solución en el depósito. Para impedir cualquier precipitación/cristalización no deseada, se mantiene la solución a \sim70ºC que son unos pocos grados por encima del punto de saturación de solución.

2. Una fase aceitosa que contiene aceite de soja y derivado de aceite de ricino con tensioactivos - polioxietileno y monooleato de sorbitán. Se mezclan 41 g de aceite de soja, 1,5 g de derivado de aceite de ricino con polioxietileno y 7,5 g de monooleato de sorbitán en un recipiente encamisado controlado por la temperatura y se agita fuertemente a 70ºC.

Se añade gota a gota 150 g de la solución saturada de paracetamol, a través de un tubo capilar a una velocidad de flujo controlada en el aceite agitado. En el momento de la formación de la emulsión, bajo intensa agitación, se produce la cristalización de paracetamol dentro de las gotitas de agua reduciendo la temperatura de la emulsión. El control de la cristalización se puede conseguir tanto variando la temperatura de la gota entre las temperaturas saturada y de cristalización, como utilizando un gradiente de temperatura predeterminada en el recipiente de cristalización controlando de este modo la nucleación y posterior crecimiento de las partículas/cristales de paracetamol.

Se selecciona la cantidad de solución de paracetamol mezclada en la emulsión para obtener la relación molar deseada de agua a tensioactivos, R = [agua] / [tensioactivo], por ejemplo, R = 25. El radio del grupo de agua dispersante esto es, el radio de las gotitas, se puede cambiar variando R. Preferentemente, R está comprendida en el intervalo de 25 a 56.

Se separan los cristales de paracetamol de la emulsión por filtración al vacío y se lavan con un disolvente adecuado. Por otra parte, los componentes volátiles de la emulsión se pueden eliminar por destilación.

Ejemplo 4

Este ejemplo ilustra la utilización de una emulsión de aceite en agua de la siguiente composición:

Aceite de ricino (saturado con dipropionato de Beclometasona)	15% en peso
Monooleato de sorbitán	4,25 en peso
Monooleato de polioxietileno-(20)-sorbitán	0,75% en peso
Agua	80% en peso

Se disuelven los tensioactivos (monooleato de sorbitán y polioxiotileno-(20)-monooleato de sorbitán en aceite de ricino/dipropionato de Beclometasona a 70ºC. Se calienta el agua a 70ºC y se añade la mezcla de aceite de ricino/tensioactivo en agitación a aproximadamente 700 rpm. Se homogeiniza la emulsión 1 minuto utilizando una mezcla con alto cizallamiento y a continuación se enfría a temperatura ambiente bajo agitación continua.

La formación de partículas solidas de dipropionato de Beclometasona se puede producir bien añadiendo una sustancia precipitante soluble en agua o bien reduciendo la temperatura o cambiando el pH.

Ejemplo 5

Este ejemplo ilustra la utilización de una emulsión exenta de tensioactivo con la siguiente composición:

Aceite de soja (saturado con propionato de fluticasona)	20% en peso
Agua	75% en peso
Poli(ácido acrílico)	5% en peso

El aceite de soja y el agua se calientan por separado a 75ºC y se combinan bajo agitación a 700 rpm. Se homogeiniza la emulsión con un mezclador de alto cizallamiento durante 1 minuto y a continuación se dispersa el poli(ácido acrílico) en la emulsión con agitación.

Ejemplo 6

Este ejemplo ilustra la utilización de una emulsión múltiple, específicamente una emulsión de agua en aceite en agua. En una primera etapa se prepara una emulsión primaria con la composición siguiente.

Emulsión primaria Agua en aceite

A	Monoesterato de glicerio	3%
	Monooleato de sorbitán	3%
	Aceite de soja	29%
B	Agua (saturada con terbutalina o ipratropio)	61%
	NaCl	4%

Se mezclan el aceite de soja y los tensioactivos conjuntamente para formar una mezcla A que se calienta a 75ºC. Se disuelve el cloruro de sodio en el agua para dar la solución B que se calienta también a 75ºC. Se añade la solución B a una mezcla A mientras se agita a 700 rpm. Se homogeiniza la emulsión primaria resultante en un mezclador de alto cizallamiento durante 1 minuto y se mantiene a 75ºC mientras se agita a 500 rpm.

Se prepara a continuación una emulsión múltiple con la composición siguiente.

Emulsión secundaria Agua (1) en aceite en agua (2)

C	Emulsión primaria	60%
D	Poloxámero (copolímero de bloque POE/POP)	2%
	Agua	15%
E	NaCl	2%
F	Agua	20%
	Poli(ácido acrílico)	0,2%

Se disuelve el polaxómero en agua a 5ºC para preparar la solución D que se mantiene a 5ºC. Se añaden a continuación el cloruro de sodio (E) y la emulsión primaria a la solución D mientras se agita a 700 rpm para formar una emulsión. A medida que se enfría la emulsión primaria en contacto con la solución D, tiene lugar la cristalización de la terbutalina o del ipratropio. Se prepara a continuación la solución F añadiendo el poli(ácido acrílico) en agua hasta que se forma un gel homogéneo. Se añade F a continuación a la emulsión en fracciones pequeñas mientras se agita a 400 rpm. Se continúa la agitación a 300 rpm hasta que F se dispersa completamente.

Durante la formación de las partículas sólidas el aceite puede actuar como una membrana semipermeable y controlar la cantidad de difusión entre las gotitas de agua y la fase continua.

También es posible utilizar una sustancia activa soluble en aceite que se disolverá en el aceite de soja. En este caso, se puede producir la cristalización desde el interior o desde el exterior de la gotita de aceite.

Ejemplo 7

Se prepara un polvo seco para inhalación de la forma siguiente.

Se tamizó lactosa (Meggle EP D30) con tamices moleculares que tienen mallas de 90 \mum y 125 \mum para aislar partículas que tienen un diámetro comprendido en intervalo de 90 a 125 \mum.

Se añaden 4 g de leucina (que tiene 95% en peso de partículas con un diámetro menor de 150 \mum) a 126 g de las partículas del vehículo de lactosa tamizadas y mezcladas conjuntamente en un mezclador Turbula durante 15 minutos. Se mezclan 29,86 g de mezcla de lactosa y leucina con 0,32 g de partículas activas según la invención, por ejemplo, partículas de dipropionato de beclometasona en un mortero de vidrio. Cada cápsula se rellena a continuación con 25 mg del polvo y se prenden a continuación en un inhalador (Glaxo) de polvo seco Rotahaler. La fracción respirable de la dosis de partículas activas se puede medir utilizando un impactador de doble etapa tal como se describe en el documento WO96/23485.

Claims (26)

1. Un procedimiento para preparar una composición que comprende partículas activas que contienen una sustancia activa, método que comprende las etapas de:

a) proporcionar una emulsión que tiene una fase dispersa que comprende una solución de la sustancia activa en un disolvente; y

b) inducir la formación, en la emulsión, de partículas sólidas que comprenden la sustancia activa, formando de este modo una emulsión que comprende las partículas activas sólidas.

2. Un método según la reivindicación 1, en el que la fase dispersa está en forma de gotitas que tienen un diámetro medio de las gotitas de al menos 1 \mum.

3. Un método según la reivindicación 1, que incluye las etapas de:

combinar la sustancia activa con el disolvente para formar la solución y, a continuación,

combinar la solución con la fase continua para formar la emulsión.

4. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la emulsión comprende uno o más tensioactivos y/o el disolvente es prácticamente insoluble en la fase continua.

5. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la fase dispersa o la continua es una fase acuosa.

6. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la etapa de inducir la formación, en la emulsión, de partículas sólidas implica cambiar la temperatura de la emulsión.

7. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la etapa de inducir la formación en la emulsión, de partículas sólidas implica la adición de una sustancia precipitante.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que la sustancia precipitante es una sustancia que se combinará con la sustancia activa para formar un producto insoluble que comprende la sustancia activa y/o es un líquido que es miscible con el disolvente, pero que no es un disolvente de la sustancia activa.

9. Un método según la reivindicación 7, en el que la adición de la sustancia precipitante produce un cambio en el pH de la emulsión.

10. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que la etapa de inducir la formación de partículas sólidas en la emulsión implica la adición de una segunda emulsión, comprendiendo la fase dispersa de la segunda emulsión el material precipitante.

11. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que después de la formación de partículas sólidas en la emulsión, las partículas sólidas experimentan la maduración de Ostwald.

12. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la composición es una emulsión que comprende las partículas activas.

13. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende una etapa en la que las partículas sólidas están aisladas para proporcionar una composición de polvo seco.

14. Un método según la reivindicación 13, que implica la adición de un floculante y/o filtración.

15. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 14, en el que se lavan las partículas sólidas.

16. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que es sustancialmente un proceso continuo.

17. Una composición que comprende partículas activas que contienen una sustancia activa, composición que se puede obtener por el método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.

18. Una composición que comprende partículas activas que contienen una sustancia activa y que tienen un diámetro mediano menor de 100 \mum, una kurtosis normalizada de al menos 5 ó 6 y, opcionalmente, un diámetro mediano de no más de 50 \mum.

19. Una composición según la reivindicación 17 ó 18, que comprende partículas activas que constan esencialmente de la sustancia activa.

20. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, que comprende partículas activas que presentan un alto grado de cristalinidad y, opcionalmente, un grado mayor de cristalinidad en la zona de la superficie.

21. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, que comprende partículas activas que constan sustancialmente de cristales aislados, o que constan de agregados de cristales.

22. Una composición que comprende partículas activas según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21, que tienen un diámetro medio menor de 1 \mum.

23. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 22, que es una emulsión, o que está compuesta por partículas activas aisladas.

24. Una composición según la reivindicación 18, que se puede obtener por un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.

25. Una composición según la reivindicación 23, que está compuesta por partículas activas aisladas y es adecuada para su utilización en un inhalador, en un dispositivo de inyección transdérmica, en la preparación de un comprimido, en un dispositivo para la administración oral de polvo y/o en una cápsula de gelatina.

26. Un inhalador de polvo seco o un comprimido que comprende una composición según la reivindicación 23.