KR20030011816A - 약학적 조제약 및 그 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

활성 물질을 포함하는 활성 입자를 포함하는 조성물을 제조하는 방법은 a)용매에 활성 물질의 용액을 포함하는 분산상을 포함하는 에멀전을 제공하는 단계 및 b) 에멀전에서 상기 활성 물질을 포함하는 고형 입자의 제조를 유도하는 단계의 단계로 구성된다. 상기 입자는 에멀전에서 유리된다. 적어도 5의 정규화 첨도 값 및 100㎛보다 작은 평균 직경을 갖는 활성 입자가 제공된다.

Description

약학적 조제약 및 그 제조 방법 {Pharmaceutical preparations and their manufacture}
본 발명은 치료적 물질을 포함하는 입자 및 그러한 입자를 제조하는 방법에 관한 것이다.
고형 약학적 생성물의 제조에 있어서 용액을 급속 냉동하거나 또는 비용매와 같은 침전제를 첨가함으로써 용액으로 부터 고형 입자인 생성물의 인자를 하나 또는 그 이상을 침전시키는 방법은 일반적이다. 이 과정은 일반적으로 신속한 반면에 형성된 고형 입자의 크기, 형태 및 결정형과 같은 특징을 반복적으로 조절하기 곤란한 단점으로 인한 문제가 있다. 상기 특징들은 입자의 성질에 대한 취급 뿐 만이 아니라 인체에 있어서 약학적 인자의 분해 및 방출 속도에도 또한 영향을 미칠 수 있다. 더우기, 몇몇 기구는 특정 성질을 갖는 입자를 요구하는데, 예를 들면 건조한 분말 흡입기(inhalers)에서의 사용을 위한 약학적 입자는 직경이 10㎛이하이어야 하고 바람직하게는 5㎛이하 이어야한다. 약학적 입자의 크기, 형태 및 결정형이 그러한 입자의 압축률에 영향을 미칠 수 있고 그러한 압축성은 반대로 그 입자를 포함하는 정제를 성공적으로 생산하는데 필요한 조건을 결정하는 데 중요한 요소라는 것도 또한 알려진 사실이다. 따라서 필요한 특징을 갖는 입자를 생산하기 위한결정화 과정을 조절할 수 있는 것이 바람직하다. 상세히 말하자면, 예를 들어 비교적 좁은 분포의 입자 크기를 갖는 입자를 얻는 것이 바람직한데 이는 그러한 입자가 비교적 광범위한 입자 크기 분포를 갖는 같은 물질의 입자와 비교될 때 더 정확하게 형성되고 예견가능한 분해 특성을 가지기 때문이다. 예를 들면 체질(sieving)과 같은 것에 의해서 큰 입자 중에서 비교적 정교한 컷(즉, 좁은 분포)을 생산하는 것이 가능하지만 한편 이는 요구되는 컷에 맞지 않는 입자들을 낭비하고 더우기 체질이 30㎛이하의 입자를 위해서는 적합하지 않다.
에멀젼 용매 확산 방법으로 알려진 방법에서, 일차 용매 중의 약물의 용액은 그 약물이 이차 용매 중의 약물의 용액의 액적을 형성하기 위하여 교반에 의해서 용해 가능한 이차 용액으로 부어진다. 상기 두 용매는 혼합될 수 있고 따라서 일차 용매는 이차 용매로 확산되며 역으로 이에 의해서 상기 약물의 침전을 야기한다. 이 과정은 용액을 비용매로 부음에 의해서 용질을 침전하는 일반적인 기술에 대한 변형이다. 어떠한 에멀전도 안정되게 형성되지 않고 이 입자의 제조는 액적에서 일차 용매의 확산과 동시에 발생하지는 않는다.
유기 물질을 건조한 분말로 제공하기 위하여 물에 있는 유기 물질의 에멀전을 분무 건조하는 것도 또한 공지된 것이다. 이러한 과정에서 그 입자의 형성은 상기 에멀전의 연속적인 파괴와 함께 수분 및 존재하는 임의의 용매를 상실하는 동안에 발생하고, 이 결정화는 필요한 특징을 가진 입자의 반복적인 제조를 가능하게 하는 방법을 조절하기 어렵게 만드는 것으로 여겨진다.
WO 90/15593은 수용성 약물의 유기 용액이 수성상에서 유화되는 방법을 개시한다. 예를 들면, 증발을 야기하는 가열에 의해서 수성상에서 약물 입자의 현탁액을 형성하도록 약물의 침전을 유발하게 함으로써 상기 유기 용매가 제거된다. 즉, 입자의 형성은 액적에서 용매가 상실되는 동안 및 에멀전 액적의 연속적인 파괴 동안에 발생한다.
입자의 형성에 대한 조절을 더 허용하고 여러회에 걸쳐서 그리고 작은 범위로부터 큰 범위까지 더 반복 가능한 결과를 주는 치료적 물질을 포함하는 입자를 제조하는 과정에 대한 요구가 여전히 남아 있다.
또한, 결정체 및 입자 크기 분포와 같은 성질을 개선한 치료적 활성 물질을 포함하는 입자에 대한 요구도 여전히 남아 있다.
본 발명은 다음의 단계를 포함하고, 활성 물질을 포함하는 활성 입자를 포함하는 조성물을 만드는 방법을 제공한다:
a) 용매 중에 상기 활성 물질로 용액을 구성하는 분산상을 구비한 에멀전을 제공하는 단계; 및
b) 상기 에멀전에서 상기 활성 물질을 포함하는 고형 입자의 제조를 유도함으로써 상기 고형 활성 입자를 포함하는 에멀전을 형성하는 것을 유도하는 단계.
본 발명의 방법은 생산되는 고형 입자의 특징이 두 가지 방법으로 조절되는 것을 가능하게 한다. 첫째로 에멀전의 성질이 바람직하게 조절될 수 있다. 에멀전은 에멀전 중합반응과 같은 기술 분야에서 사용되고 그러한 분야에서 에멀전 성질의 조절이 알려져 있다. 예를 들면, 평균 액적 크기는 사용된 계면 활성제의 종류와 농도, 교반속도 및 분산상과 연속상의 조성에 의해서 영향을 받을 수 있다. 본발명의 방법에 있어서, 일반적으로 비교적 작은 평균 액적 크기를 갖는 에멀전은 비교적 큰 액적 크기를 갖는 에멀전보다 더 작은 크기의 입자를 제공할 것이다. 상기 입자의 형태는 핵형성 및 수반되는 결정 성장 동안 상기 액적 내에서의 과포화도에 의해서 영향을 받을 수 있다. 바람직한 특징을 갖는 에멀전을 반복적으로 형성하는 능력이 결과적으로, 생산된 활성 입자의 특징에 있어서 급속 결정화 또는 침전과 관련된 선행 기술 과정과 비교해서 더 큰 반복 가능성 및 일관성으로 유도한다. 상기 에멀전의 성질이 적용될 수 있는 또 다른 방법은 바람직한 점도가 선택될 수 있는 것인데 예를 들면, 에멀전의 점도가 활성 물질 용액의 점도 보다 더 낮도록 만들어 지는 것이고, 특히 그 용액이 농축되고 및/또는 그 활성 물질이 예를 들면, 폴리펩타이드와 같이 고 분자량을 갖는 것이다. 또는, 높은 점도를 갖는 에멀전이 사용될 수 있는데 예를 들면, 크산 수지와 같은 고분자 침전장치에 의해서 안정화되는 에멀전이다. 따라서, 본 발명의 방법에 있어서, 질량 및/또는 열전달의 속도에 영향을 미치고 따라서 결정화 및 침전의 과정에 영향을 미치는 점도와 같은 중요한 변수를 조절하는 것이 가능한 것으로 보여질 수 있다.
둘째, 분산상내의 환경의 변화 속도의 조절이 입자의 성장 속도의 조절을 허용한다. 에멀전의 분산상이 부피에 대해 매우 큰 표면적의 비율을 가지므로, 질량이나 상 경계에 걸친 열 전달에 의존하는 과정은 정교하게 조절될 수 있고 이것은 입자가 핵응집을 하도록 및 성장하도록 유도하는 속도를 정교하게 조절하는 것을 허용한다.
단위 공정들 간의 반복성을 개선한 본 발명의 방법은 선행 기술 방법과 비교하여 특유의 장점을 얻을 수 있다.
활성 입자가 형성되도록 유도하는 방법은 활성 물질이 용해된 용매를 에멀전으로부터 제거하는 것에 의존하는 것은 아니다. 예를 들면, 증발에 의하여 에멀전으로부터 용매를 제거하는 것은 고도의 결정화 및 낮은 다분산성을 갖는 바람직한 입자를 얻는 것을 더 곤란하게 만들고 따라서 바람직한 특징을 갖는 입자를 신뢰성이 높게 재생산하는 것을 곤란하게 만드는 방법으로 에멀전을 교란시킨다. 본 발명의 방법에 있어서, 예를 들면 복합적 3 상 에멀전의 내적 분산상에서 외적 상으로 확산된다고 하더라도, 상기 용매는 실질적으로 에멀전 내에 잔재한다. 그러나 상기 용매는 분상상내에 실질적으로 존재하는 것이 바람직할 것이다.
입자의 제조 후에 상기 에멀전은 용매, 연속상 및 활성 입자의 복잡한 혼합물이 될 것이다. 활성 입자는 분산상 내, 연속상 및/ 또는 두 상간의 경계에 존재하게 될 것이다. "에멀전"이라는 용어는 분산상, 연속상 및 활성 입자를 포함하는 조성물을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
상기 방법은 바람직하게는 연속적인 과정이다.
더 바람직하게, 상기 방법은 반-연속적인 과정으로 진행될 수 있다. 이러한 연속적인 또는 반-연속적인 과정들이 일반적으로 단위 공정보다 더 일관된 생성물을 제공하는 것으로 여겨지기 때문에 이러한 방법은 선호된다.
"활성 물질"이라는 용어는 여기에서 치료적 활성 물질을 의미하는 것으로 사용된다. "치료적 활성 물질"이라는 용어는 예방적 활성을 갖는 물질을 포함하는 것으로 인식되어야 한다. 활성 물질은 예를 들면, 항생제, 진통제, 또는 마취제와 같은 것이다. 상기 분산상은 동일한 용매에 용해될 수 있는 활성 물질들이 하나 이상의 활성 물질로 혼합 용액을 구성한 것이다. 이 경우에는 혼합 조성물의 입자가 형성될 것이다.
활성 입자가 흡입기에서 사용될 목적인 경우에는 활성 물질이 호흡기 질병의 치료를 위한 물질로 될 수 있는데, 그러한 물질로는 예를 들면 β2-수용체, 터부탈린 (terbutaline), 설부타몰 (salbutamol), 살메테롤 (salmeterol), 및 포모테롤 (formoterol) 중에서 선택된 화합물이다. 상기 활성 물질들은 그 활성 물질들 중에서 하나 이상이 포함되는 것이 바람직하다. 여기에서 활성 물질로 언급한 것은 생리학적으로 수용 가능한 유도체를 포함하는 것으로 해석되어 진다. 상기 언급된 β2-수용체의 경우에 있어서, 생리학적으로 수용 가능한 유도체는 특히 염을 포함하는데, 황산염이 포함된다. 상기 활성 입자는 설부타몰 황산염의 입자가 바람직하다. 상기 활성 입자는 브롬 이파트로퓸(ipatropium bromide)이거나 티아트로퓸 (tiatropium) 또는 글리코피롤레이트(glycopyrrolate) 염인 항-무스카린 (anti-muscarinic)이 될 수 있다. 활성 물질은 스테로이드가 가능한데, 이는 비클로메타존 디프로피오네이트 (beclomethasone dipropionate) 또는 플루티카존 (fluticasone)이 될 수 있다. 활성 물질은 크로모글리케이트 나트륨 (sodium cromoglycate) 또는 네도크로밀 (nedocromil)인 크로몬 (cromone)일 수 있다. 활성 물질은 루코트리엔 (leukotriene) 수용체 길항제일 수 있다. 활성 물질은 예를 들면 헤파린인 탄수화물이 가능하다. 흡입을 위한 활성 물질은 폐를 통하여 순환계로흡수될 수 있도록 제공되는 체내 사용을 위한 약학적 활성 물질이 유리하다.
활성 입자는 펩타이드나 폴리펩타이드, 또는 디에나제 (DNase, deoxyribonuclease), 루코트리엔이나 (치환된 인슐린 및 프로-인슐린을 포함하는) 인슐린, 사이클로스포린, 인터루킨, 시토킨, 항-시토킨과 시토킨 수용체, (인플루엔자, 홍역, '항-마취' 항체, 뇌막염을 포함하는) 백신, 성장 호르몬, 루프로라이드(leuprolide)와 관련된 유사물, 인터페론, 데스모프레신(desmopressin), 면역 글로불린, 에리트로포이에틴(erythropoeitin) 및 칼시토닌과 같은 단백질을 포함한다. 인슐린이 바람직한 활성 물질이다.
활성 물질은 경구 투여에 적합할 수 있다. 경구 투여를 위한 활성 물질은 상기 언급된 것처럼 체내 사용을 위한 활성 물질들 중의 하나이다. 활성 물질은 소화관의 일부에서 얻어지는 조건에서 낮은 용해도를 가진 물질이 가능한데, 예를 들면, 탄산 칼슘 염, 비스무스 서브나이트레이트(subnitrate) 및 마그네슘 트리실리케이트(trisilicate)가 있다.
본 발명에 따른 활성 물질로 사용될 수 있는 유기 화합물은 예를 들면 로지글리타존 (rosiglitazone)과 다른 글리타존 (glytazone) 약물, 하이드로클로로티아자이드 (hydrochlorothiazide), 그리시오펄빈 (griseofulvin), 라미버딘 (lamivudine)과 그 외 스타틴 약물, 베자피브레이트 (bezafibrate)와 그 외 피브린 염 약물과 로라티딘 (loratidine), 및 다른 생리학적으로 내성이 있는 염 또는 그 유도체인 화학 결합의 모든 생성물이다.
일반적으로 본 발명의 방법에 사용되는 에멀전은 연속적인 액상에 분산된 활성 물질의 용액이 (분산상인) 작은 액적을 구성한다. 에멀전은 복합적 에멀전일 수 있는데 예를 들면, 수중유중수(water-in-oil-in-water) 에멀전이다. 복합적 에멀전은 둘 또는 그 이상의 분산상을 포함한다. 복합적 에멀전에서 활성 물질의 용액은 예를 들면 수성 용액인데 이는 수성상에서 그 자체가 분산된 오일 상에 분산된 것이다. 또는, 활성 물질은 오일 상에 존재할 수 있다. 이러한 복합적 에멀전은 플로렌스, 에이. 티.(Florence, A.T.)와 화이트힐, 디.(Whitehill, D.)에 의해서 개시된다.(복합적 에멀전의 제조 및 안정성, 인터네셔널 제이. 파머수트.(Int. J. Pharmaceut.) 11권, 227-308 (1982)). 에멀전이 복합적 에멀전일 경우에 복합적 상에서 연속상 그 자체가 분산된 에멀전이라고 할 지라도 여기에서 사용된 '연속상'이라는 용어는 활성 물질의 용액을 포함하는 분산상을 둘러싸는 상을 언급하는 것으로 받아들여지는 것으로 설명된다.
두 연속적 에멀전은 두 상이 연속적인 것인데, 본 발명의 방법에서 사용되기에 바람직하다. 두 연속적 에멀전이 사용되는 경우 분산상이라는 용어는 활성 물질을 포함하는 상을 언급하는 것으로 설명된다.
에멀전을 제공하기 위해 활성 물질은 일반적으로 용액을 형성하는 용매와 혼합되는데, 그런 다음 이것은 에멀전을 형성하는 연속상과 혼합될 것이다. 수중유중수 에멀전과 같은 3 상 에멀전이 바람직하다면, 3번째의 상이 3 상 에멀전을 형성하는 에멀전으로 첨가된다.
에멀전은 활성 입자의 제조 이전 및 그 동안에는 안정한 것이 바람직한데, 말하자면, 분산상의 액적의 부피는 실질적으로 일정하고 및/ 또는 이 에멀전은 적어도 5분 동안에 걸쳐서, 바람직하게는 한시간 동안, 실질적인 상 분리를 전혀 보이지 않는다. 바람직한 경우라면 이것은 그 과정의 개선된 조절을 제공함에 의해서 비교적 긴 시간에 걸쳐서 일어나는 결정화를 가능하게 한다.
분산상은 적어도 1㎛의 평균 액적 직경을 갖는 액적의 형태이다. 바람직하게 액적은 평균 직경이 1㎛ 내지 100㎛를 갖고 , 더 바람직하게는 1㎛ 내지 20㎛이다. 액적 직경은 마이크로스코피에 의해 측정될 수 있다. 평균값이 바람직한 경우라면, 직경은 예를 들면 맬버른 매스터사이저(Malvern Mastersizer)를 사용해서 빛을 산란하는 것에 의해서 바람직하게 측정될 수 있다. 또한 에멀전은 마이크로에멀전이 가능한데, 즉, 그 분산상은 일반적으로 1㎛ 이하의 직경을 갖는 액적의 형태이다. 이러한 에멀전은 특히 작은 활성 입자의 제조에 적합한데 예를 들면, 1㎛ 이하의 직경을 갖는 활성 입자이다. 다른 경우로 가리켜진 것이 아니라면, 여기에 사용된 직경이란 단어는 평균 질량의 중위 입경으로 받아들여져야 한다.
바람직하게는 에멀전은 하나 또는 그 이상의 계면 활성제를 포함한다. 계면 활성제는 음이온, 양이온 또는 비이온이 가능하고 바람직하게는 생리학적으로 허용가능한 것이다. 적합한 비이온 계면 활성제는 소르브 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르브 지방산 에스테르, 폴옥사머(poloxamers), 세토스테아릴 (cetostearyl) 알코올, 글리세롤 팔미토스테아르 염(palmitostearate), 레시틴, 폴리옥시에틸렌 카스터 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 스테아르 염 및 알킬 에테르 에톡시레이트(ethoxylates)를 포함한다. 적합한 음이온 계면 활성제는 라우릴 황산 나트륨, 디옥틸 황화숙신산 나트륨, 에테르 카르복실산을 포함한다. 도데실(dodecyl) 트리메틸 암모늄 브로마이드는 양이온 계면 활성제에 적합하다.
에멀전이 마이크로에멀전인 경우라면, 계면 활성제는 바람직하게 다이도데실디메틸암모늄(didodecyldimethylammonium) 브로마이드 (DDAB) 또는 다이옥틸 황화숙신산 나트륨과 같은 이원적인 탄화수소 사슬 계면 활성제이다. 그러나 DDBA는 그것이 생리학적으로 허용가능하지 않기 때문에 덜 선호되고 따라서 잔여 DDAB는 활성 입자로부터 예를 들면 세척에 의해서 주의 깊게 제거되어야만 한다.
계면 활성제를 거의 또는 전혀 포함하지 않는 에멀전에서는 (상 간의 경계면인) 계면 자유 에너지는 그 계면에서 결정의 핵응집을 방해하는 영향을 미치는 것으로 여겨진다. 따라서 이런 에멀전에서 핵응집은 고체 입자가 계면을 향해 외부로 성장하는 것과 함께 액적의 내부에서 발생하는 것으로 기대된다. 또는 계면 자유 에너지를 크게 낮추기 위해 계면 활성제가 존재하는 에멀전에서는 고체 입자가 내부로 성장하는 것과 함께 계면에서 핵응집이 발생할 것으로 기대된다. 따라서, 존재하는 계면 활성제의 양 및/ 또는 종류를 다양화함으로써 다양한 입자 형태가 얻어진다.
상기와 같이, 활성 입자의 핵응집 및 성장은 분산상과 연속상 간의 계면에서 또는 분산상의 내부에서 발생한다. 활성 입자가 형성되면, 이들은 분산상이나 계면에 존재하거나 또는 연속상으로 이동한다. 활성 입자의 제조에 수반해 에멀전은 일반적으로 활성 입자, 연속상 및 용매를 포함한다.
일반적으로 용매는 실제로 연속상에 용해될 수 있는 액체이다. 용매 및 연속상을 구성하는 액체는 혼합될 수 없는 것이 바람직하다.
바람직하게 분산상은 수성상(유중수 에멀전)인데 즉, 활성 입자에 대한 용매가 물이다. 이는 물이 생리학적으로 허용가능하고 따라서 활성 입자에 잔재하는 물의 흔적이 염려되지 않으며 어떤 경우에는 건조에 의해서 정상적으로 쉽게 제거될 수 있다는 장점이 있다. 또는, 특히 활성 입자가 물에 용해되지 않는다면 용매는 n-헥산과 같이 점도가 낮고 물과 섞이지 않는 유기 용매이거나 유기 용매는 예를 들면, 식물성 오일 또는 광물성 오일과 같은 오일이다. 이 용매는 그러한 유기 용매의 하나 이상의 혼합물이 가능하다. 용매가 유기 용매인 경우라면, 연속상은 수성상이 가능하다. 적합한 용매는 대두유, 참깨유, 올리브 유, 홍화유, 면실유, 옥수수유, 식물성 경화유, 캐스터(caster) 경화유, 광물성 기름, 파라핀, 사이클로핵산, 톨루엔, 옥타데카놀, 테트라데칸, 헥사데칸, 사염화탄소를 포함한다. 유기용매는 생리학적으로 허용 가능한 것이 바람직하다. 유기 용매가 생리학적으로 허용가능하지 않다면, 유리된 활성 입자에 잔존하는 잔여 용매는 예를 들면, 용매와 혼합될 수 있지만 활성 물질에 대해서는 비용매인 액체로 세척하는 것에 의해서 제거되어야 한다.
일반적으로 용매는 활성 물질을 결정화하거나 침전시키지 않을 것이고 따라서 일부 잔여 용매가 활성 입자에 존재한다고 하더라도 활성 입자의 실질적인 부분을 형성하지는 않을 것이다.
용액 중의 활성 물질의 농도는 용매 중의 활성 물질의 용해도에 의해서 제한되지만, 0.1%에서 90%w/w까지의 범위내, 바람직하게는 0.2에서 60%w/w, 더 바람직하게는 1에서 50%의 범위내에 있고, 1에서 30%까지의 범위내에 있을 때가 특히 더바람직하다.
바람직하게 활성 물질을 고형 입자를 형성하도록 유도하는 단계는 에멀전의 온도 변화와 관계된다. 이 방법은 용매 중의 활성 물질의 용해도가 온도와 함께 증가하고 따라서 상승된 온도에서 활성 물질의 농축 용액을 사용하여 에멀전을 제조하는 것을 허용하는 경우에 적합하다. 에멀전의 온도를 낮추는 것은 활성 물질의 결정화가 입자를 형성하도록 유도할 것이다. 온도 변화의 속도가 조절되는 것이 바람직하다.
분산상에서 고형 입자의 제조를 유도하는 단계는 침전제의 적가와 관계되는 것이 바람직하다. 침전제는 에멀전에 적가될 때 용액으로 부터 활성물질을 침전시키거나 결정화시키는 어떤 물질도 가능하다. 바람직한 특징을 갖는 고형 입자를 생산하기 위하여 침전제의 조성이 선택되고 및/ 또는 침전제의 적가율이 조절되는 것이 바람직하다.
침전제는 활성 물질과 결합하여 불용성인 생성물을 형성하는 활성 물질을 포함하는 물질인 것이 바람직하다. 그러한 물질은 예를 들면, 활성 물질과 결합하여 불용성 염을 형성하는 이온 물질이다.
침전제의 적가는 에멀전의 pH에 있어 변화를 야기하는 것이 바람직하다. 침전제는 산 또는 염기가 될 수 있다. 예를 들면 활성 물질이 수용성 카르복실산의 형태이고 용매가 물인 경우라면 더 강한 산을 적가하는 것이 활성 물질을 불용성 염의 형태로 침전시키는 것을 유도할 것이다.
침전제의 적가가 활성 물질의 불용성 유도체의 침전으로 유도하는 경우라면여기에 사용된 활성 물질이라는 용어는 가용성 형태 및 불용성 유도체 모두를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
침전제는 용매와는 혼합 가능하고 활성 물질에 대해서는 비용매인 액체가 바람직하다. 비용매 침전제가 에멀전에 적가될 때, 이것은 분산상에서 덜 용해되는 활성 물질을 제공하면서 분산상으로 확산된다. 예를 들면, 활성 물질이 폴리펩타이드 또는 단백질인 경우 침전제는 이온 강도가 높은 액체가 가능한데 예를 들면 염 용액과 같은 것이 있다.
분산상에서 고형 입자의 제조를 유도하는 단계는 2차 에멀전 즉, 침전제를 포함하는 2차 에멀전의 분산상의 적가와 관계되는 것이 바람직하다. 에멀전이 용이하게 혼합되고 불혼화의 문제를 피하기 위해서 에멀전의 연속상의 조성은 동일한 것이 바람직하다. 이런 방법에서는 에멀전의 연속상에서 용해될 수 없는 침전제가 사용될 수 있다. 따라서 혼합 에멀전은 활성 물질을 포함하는 액적 및 침전제를 포함하는 액적의 혼합물을 포함할 것이다. 연속상을 통한 액적간의 용질의 교환은 다음에 서술되는 것과 같은 활성 물질을 포함하는 고형 입자의 제조로 유도할 것이다.
분산상에서 고형 입자의 제조를 유도하는 단계는 초음파(ultrasonic freqencies)의 사용과 관련된 것이 바람직하다. 초음파(ultrasound)의 사용은 핵응집을 유도한다.
분산상에서 용액으로 부터 결정화되거나 침전되는 활성 입자는 필수적으로 활성 물질로 구성되는 것이 바람직하다. 그러나 이것은 계면 활성제 또는 포함된용매와 같은 다른 물질도 또한 포함한다. 그러한 활성 입자내의 잔여 계면 활성제는 이것을 활성 물질이 소화관의 일부에서 얻어지는 조건에서 저 용해도인 경우에 특히 더 젖기 쉽고 더 용해되기 쉬운 입자로 만든다. 몇몇 경우에는 첨가제와 같은 하나 또는 그 이상의 다른 물질들과 결합한 활성제를 포함하는 활성 입자를 형성하는 것이 바람직하다.
이 경우에는 첨가제가 활성 물질과 함께 공동 결정화되거나 또는 활성 물질의 표면에 흡착될 수 있는 활성 물질을 포함하는 용액으로 적가될 수 있다.
활성 입자가 흡입을 위한 목적으로 유리된 입자인 경우에는 흡입기의 활성화 상에 에어로졸로 활성 입자의 분산을 증진시키기 위한 첨가 물질을 포함한다.
첨가 물질은 항-접착성 물질이고 활성 입자간 및 활성 입자와 다른 담체 입자간의 응집을 감소시키고자 하는 것이 바람직하다. 제공된 물질이 항-접착성 물질인지를 결정하기 위하여, "에어로플로(Aeroflow)"기구를 사용한 국제 특허 공보 명세서 WO97/03649(6 및 7쪽)에 개시된 시험이 사용될 수 있는데, 여기서 항-접착성 물질은 첨가 물질의 부재시 분말의 경우와 비교하여 분말의 전자 눈사태들 간의 평균 시간을 낮추는 결과를 낳는 첨가 물질이다.
첨가 물질이 항-활택제이고 흡입 기구로 부터 더 많은 반복 가능성으로 유도하는 건조 분말 흡입기에서 더 원활한 분말의 유동을 제공하는 것이 바람직하다.
일반적으로 그것들이 항-접착성 물질 또는 항-활택제로서 언급되는 것이 아니라고 하더라도, 항-접착성 물질 또는 항-활택제를 만드는 참고문헌이 있는 경우에 그 참고문헌은 활성 입자와 담체 입자간의 응집을 감소하도록 하는 또는 흡입기로 분말의 흐름을 증진시키도록 하는 물질을 포함한다. 예를 들면, 루신(leucine)은 여기에서 규정된 항-접착성 물질이고 일반적으로 항-접착성 물질로 고려되지만, 일반적으로 항-접착성인 것으로 고려되지 않는다 하더라도 레시틴(lecithin) 또한 활성 물질과 담체 물질 간의 응집을 감소하도록 하기 때문에 여기에서 규정된 항-접착성 물질이다. 첨가 물질은 일반적으로 생리학적으로 허용 가능한 물질로 구성되고 또한 혈류로 흡착이 되는 폐의 하부로 안전하게 흡입되는 물질인 첨가제인 것이 매우 바람직하다.
첨가 물질은 하나 또는 그 이상의 물질을 결합한 것을 포함할 수 있다.
첨가 물질은 아미노 산과 그 유도체 및 0.25 에서 100Kda 범위내의 분자량 범위를 갖는 약학적으로 비활성인 펩타이드와 폴리펩타이드 및 그 유도체 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 화합물을 포함하는 것이 바람직하다. 아미노 산, 펩타이드 또는 폴리펩타이드 및 그 유도체는 둘다 생리학적으로 허용 가능하고 흡입시에 활성 입자의 방출을 허용할 수 있다.
첨가 물질은 아미노 산을 포함하는 것이 특히 바람직하다. 첨가 물질로서 분말상에서 저량으로 존재할때 아미노 산은 적은 분말의 분정으로도 및 폐 하부로 이동되는 아미노 산의 극소량으로도 고도로 호흡 가능한 활성 물질의 일부를 제공하는 것으로 알려져 있다. 첨가 물질은 다음 아미노 산 중에서 임의의 하나 또는 그 이상을 포함할 수 있다: 루신, 이소루신(isoleucine), 라이신(lysine), 발린, 메티오닌, 페닐알라닌. 첨가물은 예를 들면 아스파르탐 또는 아세설팜 (acesulfame) K와 같은 아미노 산 유도체의 염이다. 첨가 입자는 대부분 루신으로 구성되는 것이바람직하고 특히 L-루신으로 구성되는 것이 바람직하다. 루신은 특히 흡입상에서 활성 입자의 효과적인 방출을 제공하는 것으로 알려져 있다. 아미노 산의 L-, D-, 및 DL-형태가 사용된다.
첨가 물질은 인산지질 또는 그 유도체의 입자로 구성될 수 있다. 루시틴은 첨가 물질로 적합한 물질인 것으로 알려져 있다.
첨가 물질은 표면 산성 물질 하나 또는 그 이상으로 구성되거나 이를 포함하고 특히 고체상에서 표면 활성인 물질이 해당되는데 이는 수용성이며 예를 들면 레시틴 특히 소야 레시틴이 가능하고 또는 실질적으로 물에 불용성인 예를 들면 라우르 산, 팔미트 산, 스테아르 산, 에루스 산(erucic acid), 베헨 산(behenic acid), 또는 (에스테르 및 염과 같은) 그 유도체와 같은 고체상인 지질산이 있다. 그러한 물질의 특정 예를 들면 다음과 같다: 마그네슘 스테아르 염; 스테아릴 푸마르 나트륨 염; 스테아릴 락틸 나트륨 염; 포스페이티딜콜린(phospatidylcholines), 포스페이티딜글리세롤(phospatidylglycerols) 및 그 외 자연의 및 인공의 폐 표면 활성제의 예; 리포좀 제조물; 라우르 산 및 그 염, 예를 들면 라우르 황산 나트륨 염, 라우르 황산 마그네슘 염; 다인산(Dynsan) 118 및 쿠티나(Cutina) HR과 같은 트리글리세라이드(triglycerides); 및 일반적인 당에스테르이다.
스테아르 마그네슘이 바람직한 첨가 물질이다.
그 외 가능한 첨가 물질은 탈크, 티타늄 디옥사이드, 알루미늄 디옥사이드, 실리콘 디옥사이드 및 스타크이다.
활성 입자는 바람직하게는 적어도 30%를, 더 바람직하게는 적어도 50%, 더더욱 바람직하게는 적어도 80% 및 특히 바람직하게는 적어도 90%w/w의 활성 물질로 구성된다.
에멀전에 의해서 전개되는 알려진 현상은 에멀전이 최소의 전체 자유 표면 에너지를 얻도록 조절될 때 더 작은 액적에서 더 큰 액적으로 물질이 점진적으로 이동하는 것이다. 그 동일한 과정(오츠왈드(Ostwald) 숙성)이 고형 입자 내에서도 또한 발생한다. 따라서, 입자가 형성된 후에 그 입자의 표면에서 용해된 활성 물질은 더 작은 입자의 점진적인 사라짐 및 입자 크기 분포의 다분산성의 환원으로 유도하면서 더 큰 입자상에 우선적으로 증착될 것이다. 오츠왈드 숙성이 발생하는 비율은 온도 및 에멀전의 조성을 포함하는 많은 인자에 의존한다. 분산상에서 고형 입자의 제조 후에 고형 입자가 오츠왈드 숙성을 따르는 것이 바람직하다.
그 조성물은 의약으로 직접 사용될 수 있는, 더 바람직하게는 의약 제조 상에서 원료로 사용될 수 있는 활성 물질을 포함하는 에멀전이다. 대신에 활성 물질은 유리된 활성 입자로 구성되는 건조 분말 조성물을 제공하도록 유리되고 그 분말은 의약이나 의약 제조 상의 원료로 사용된다.
따라서 이 방법은 고형 입자가 유리되는 단계를 포함한다. 유리 단계는 고분자 응집제와 같은 응집제의 적가와 관계한다. 이 방법은 원심분리, 여과, 증류, 공기 부유 또는 분무 건조와 관계한다.
활성 입자를 유리하는 바람직한 방법은 여과 후에 점도를 감소시키기 위해 용매나 더 바람직하게는 연속상의 더 많은 양의 에멀전의 적가와 관계된다. 에멀전은 예를 들면, 동결/해동 순환에 의해 또는 초음파에 의해 여과에 우선해서 분쇄되는 것이 바람직하다.
활성 입자를 유리하는 또 다른 방법은 증발 후에 (활성 입자를 용해하지는 않을 용매 중에서 선택된) 많은 양의 용매에서 에멀전을 용해하는 것이다. 물론 증발 단계는 활성 입자가 형성된 후까지 발생하지 않을 것이다. 또 다른 가능한 방법은 활성 입자가 형성되고 난 후, 에멀전을 분무 건조함으로 인해서 활성 입자를 유리하는 것이다.
연속상 및/또는 용매가 휘발성인 경우, 예를 들면 20℃이하의 끓는 점을 갖는 경우, 활성 입자는 휘발성 액체가 대기로 증발되어 버리도록 허용함에 의해서 유리될 수 있다. 적합한 휘발성 액체는 n-부탄, 프로판, 이소부탄, 디메틸에테르, 클로로플로로카본 12, 하이드로플로로카본 134a, 하이드로플로로카본 227, HCFC-22, HCFC-123와 HCFC-124 및 HFA-125(펜타플로로에탄), HFA-152(디플로로에탄)과 같은 하이드로플로로알칸를 포함한다.
유리된 후 입자는 예를 들면 잔여 계면 활성제 및 용매를 제거하기 위해 세척되고 건조된다. 세척액은 잔여 계면 활성제 및/또는 용매를 용해시키고 활성 입자는 용해시키지 않는 것으로 선택되어야 한다. 하나 이상의 세척 단계가 필요하다.
본 발명은 또한 활성 물질을 포함하는 활성 물질을 제조하는 방법을 제공하는데, 그 방법은 다음의 단계를 포함한다;
a) 상기 활성 물질의 용액을 포함하는 에멀전을 제공하는 단계; 및
b) 상기 활성 물질을 포함하는 고형 입자의 제조를 유도하는 단계.
본 발명은 더 나아가 활성 물질을 포함하는 활성 입자를 포함하는 조성물을 제공하는데, 이 조성물은 상기 서술된 본 발명에 따른 방법 중의 어느 것에 의해서 얻어질 수 있다.
활성 물질은 고형 물질로서 입자 내에 존재하고 바람직하게는 필수적으로 활성 물질로 구성된 결정의 형태로 존재한다. 이 결정은 비결정질과 결합해서 존재할 수 있는데 즉 활성 물질의 일부가 무 결정이다. 활성 물질은 고체로서 존재하고 첨가제와 같은 다른 물질과의 혼합물로 시작한다. 에멀전에서 유리된 활성 입자는 일부 잔여 계면 활성제도 또한 포함한다. 예를 들면 계면 활성제가 약학적으로 허용가능하지 않은 경우라면 바람직하게는 입자가 그 계면 활성제를 제거하도록 세척되어야 한다.
문맥에서 요구될 때 예를 들어 입자 크기 분포에 대한 언급시에 여기에 사용된 "입자"라는 용어는 분말 또는 현탁액에서와 같은 많은 입자의 집합을 언급하는 것으로 받아들여지는 것으로 이해될 것이다.
마이크로화(분쇄)에 의해서 또는 분무 건조에 의해서 제조된 미세한 입자는 비결정형인 즉 무-결정인 부분을 갖는 것으로 알려져 있다. 비결정형인 부분은 조악한 취급 특성 및 입자가 흡입을 위한 분말로 사용될 때는 조악한 분무화와 관련되게 하는 표면 자유 에너지의 증가와 관련된다.
본 발명에 따른 입자는 마이크로화 또는 분무 건조에 의해 제조된 입자에 비해 고도의 결정도를 갖는데 특히 표면의 영역에서 그러하다. 따라서 입자는 취급 특성이 개선되도록 유도하는 감소된 표면 자유 에너지를 갖는다. 표면 자유 에너지는 마이크로열량계, 역학적 증기 수착기 또는 발산 가스 크로마토그래피에 의해서 측정될 수 있다.
활성 입자는 실질적으로 단결정으로 구성된다. 활성 입자는 결정의 집합으로 구성된다. 이러한 결정은 입자의 제조 동안 함께 성장하므로 집합이 역학적으로 안정할 것이다.
활성 입자는 특히 알려진 급속한 결정화/ 침전 방법에 의해 형성된 입자의 다분산성에 비교하면 낮은 다분산성을 갖는다.
입자 집합의 입자 크기 분포와 관련된 하나의 성질이 첨도(kurtosis)이고 입자 크기 분포를 설명하기 위한 첨도를 사용하는 접근은 약학 과학분야에서 잘 정립되어 있다(예를 들면 스태니포드 제이. 엔.(Staniforth J.N.)(1988), 파머수틱스 더 사이언스 도시지 폼 디자인(Pharmaceutics The Science of Dosage Form Design), 에드. 올톤, 엠. 이.(Ed. Aulton, M. E.), 처칠 리빙스턴(Chruchil Livingston), ISBN: 0443036438).
분포의 구조는 분포 곡선 꼬리의 높이와 두께 및 최고점의 "첨예도"의 정상적인 분포의 것과의 비교에 근거한다. 꼬리가 "두껍고", 최고점이 "날카로운" 곡선은 급첨(leptokurtic)으로 서술되는 반면 꼬리가 "얇고", 최고점이 "무딘" 곡선은 저첨(platykurtic)이고, 정상적인 분포는 중첨(mesokurtic)이다.
표준화된 첨도의 계수는 (아래에 개시된 식(2)에 규정된 것과 같이) 중첨 정상 분포에 대해서 0의 값을, 저첨도를 보이는 곡선에 대해서 음의 값을 및 급첨 크기 분포에 대해서는 양의 값을 갖는다.
일변량 데이타에 있어서, 첨도 (K)에 대한 식은
이다.
여기서,
n =포인트의 수
x=입자 크기
μ=평균 입자 크기
σ=표준 편차 이다.
표준 중첨 정상 분포의 첨도는 3이다. 따라서 그 식은 아래에 보여지는 바와 같이 중첨 분포가 0값을 갖도록 하기 위해서 표준화될 수 있다.
정규화 첨도 =
따라서 양의 정규화 첨도 값은 최고점(급첨) 분포를 지시하는 반면 음의 정규화 첨도 값은 편평한(저첨) 분포를 지시한다.
따라서 음의 정규화 첨도는 상대적으로 편평한 분포(즉, 넓은 입자 크기 분포)를 나타내고 양의 정규화 첨도는 좁은 입자 크기 분포를 지시한다.
정규화 첨도는 상기 식 (2)에서 정의되고 이는 마이크로소프트 예를 들면 마이크로소프트 엑셀과 같은 광범위하게 이용되는 많은 통계 소프트웨어 상품 중 어느 것을 사용하는 것에 의해 주어진 입자 크기 분포를 도출해 낼 수 있다.
많은 데이터 포인트는 입자 크기 분포의 첨도의 정확한 분석을 제공하도록 요구된다. 더우기 실제 첨도 값은 분포에서 모든 입자의 정확한 크기를 요구할 것이다. 그러나 우리는 상업적 입자 크기 측정 기구의 군에서 그 값을 정규화 첨도 측정으로 수행하는 것이 시료에서 입자 크기 다분산성 정도의 양호한 측정을 제공할 수 있다는 것을 알아냈다.
맬버른 마스터사이저 2000를 사용해서 우리는 한 종류의 물질의 부피로 입자 크기를 관찰했다. 마스터사이저 2000은 입자 크기의 분포를 위해 대수 정규 범위를 사용한다. 그 다음 우리는 마이크로소프트 엑셀로 입자 크기 데이터를 복사하고 실시예 1에서 제공된 방법에 따른 "커트(KURT)" 함수를 완수함으로써 정규화 첨도를 통계적으로 결정하는 데이터를 시험했다. 이러한 물질에 대한 첨도 값은 부피 중위입경으로 해서 표 1로 제공된다. 중첨 정상 분포는 0의 정규화 첨도 값을 갖는다.
샘플 이름 간단한 설명 d(0.5) 정규화 첨도
파라세타몰 시그마 파라세타몰 19 -0.43
파라세타몰 실시예 1의 것 21 6.93
파라세타몰 밀드(Milled) 시그마 12 -1.10
가테펜 티250 (GattephenT250) 분할(Fractionated)파라세타몰 368 12.75
미각차단 파라세타몰 미각차단 파라세타몰 210 4.05
가테펜 파인(fine) 미각차단 파라세타몰 216 7.32
마이크로캡(Microcaps) 미각차단 파라세타몰 414 11.05
300nm라텍스 비드(Latex beads) 단일크기 구형(Monosized Spheres) 0.304 61.03
0.99um 라텍스 단일크기 구형 1.014 60.74
8.9um 라텍스 단일크기 구형 8.802 50.53
표 1: 일정 범위의 물질의 입자 크기 및 첨도 분석 결과
우리는 비교적 큰 입자 크기를 갖는 약학적 물질에 대한 크기 분포가 거의 양의 값이라는 것을 알았다. 예를 들면, 미각이 차단된(tastemasked) 파라세타몰이라는 상품 하나는 3.8의 정규화 첨도를 가졌고, 또다른 하나는 4.1의 값을 가졌다. 그러나 이러한 물질은 각각 190 및 200㎛의 부피 중위 입경을 갖는다. 더 작은 파라세타몰 입자를 시험할 때는 입자 크기 분포의 조절을 얻기 힘든 것으로 나타났다. (19㎛의 부피 중간 입자 크기를 갖는) 파라세타몰의 상업적 등급은 -0.43의 정규화 첨도를 가졌는데, 이는 매우 정교하고 또 비교적 큰 입자의 존재를 가리키는 것이었다. 일반적으로 미세한 입자가 그 부피에 대한 표면적의 비가 더 커서 동일한 물질의 더 큰 입자보다 더 빨리 용해되기 때문에 용해 문제를 야기할 것으로 예견되고 가장 미세한 입자의 용해부터 가장 큰 입자의 최종 용해까지 기간이 비교적 길어질 것이다. 따라서 더 광범위한 크기 분포를 갖는 동일한 물질의 분말과 비교해서 좁은 범위의 분포를 갖는 분말이 비교적 짧은 시간 범위에 걸쳐서 용해되고 잘 형성된다는 것이 이해될 것이다. 모르타르 및 페슬에서 분쇄에 의하여 많은 큰입자를 줄이기 위한 시도는 부피 중위 입경을 (12㎛까지) 감소시켰지만 이 때 정규화 첨도는 -1.1이 되는 것으로 관찰되었다. 이것은 분쇄가 입자 크기의 광범위한 확산을 야기했다는 것을 가리킨다.
반대로, 본 발명에 따른 파라세타몰 물질은 12㎛의 부피 중간 입자 크기로 정규화 첨도 값 6.9를 가졌다. 이 물질은 훨씬 더 예견가능한 용해 특성을 가지게 된다.
거의 실제로 단일 크기의 입자는 마스터사이즈 상에서 50 또는 그 이상의 정규화 첨도를 갖는 것으로 관찰된다.
본 발명은 또한 활성 물질을 포함하고 적어도 100㎛보다 적은 중위 입경을 갖고 적어도 5의 정규화 첨도 값을 갖는 활성 입자를 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직하게는 이 입자가 적어도 6의 정규화 첨도 값을 갖고 더 바람직하게는 8 및 특히 바람직하게는 10 및 가장 바람직하게는 20을 갖는다.
활성 입자는 100㎛이하의 질량 중위 입경을 갖는 것이 바람직하다. 활성 입자는 50㎛이하의 질량 중위 입경을 갖는데, 예를 들면 정제로 만들기에 적합한 50내지 1㎛의 범위내이다. 활성 입자가 흡입될 목적인 경우라면 10㎛보다 작은 질량 중위 공기 역학적 입경을 갖는 것이 바람직하고 5㎛이하가 더 바람직하다. 일부 출원에 대해서 1㎛ 또는 그 이하의 직경을 갖는 활성 입자가 바람직하다. 입자는 0.01㎛보다 큰 질량 중위 입경을 갖는 것이 바람직하다.
활성 입자는 30보다 작은 카(Carr) 지표를 갖는 것이 바람직하고 20 보다 작은 것이 더 바람직하며 특히 15보다 작은 것이 바람직하고 가장 바람직한 것은 10보다 작은 것이다.
조성물은 활성 입자가 부유하는 에멀전이다. 조성물은 필수적으로 활성 입자로 구성되는 건조 분말이다.
활성 입자를 포함하는 조성물은 작은 약물 입자를 사용하는 약물 투여의 어떠한 형태에도 사용될 수 있다.
활성 물질은 흡입기에 사용되기에 적합한데, 이 흡입기는 계량된 용량 흡입기 또는 건조 분말 흡입기이고 본 발명은 상기 서술된 것과 같은 활성 입자를 포함하는 흡입기를 제공한다. 유리된 활성 입자는 건조 분말 흡입기로 사용될 분말로 직접 사용될 수 있다. 선택적으로 흡입기의 활성상의 연무제의 제조를 증진시키는 첨가제, 미각 완화제 및 첨가 물질이 소량으로 더 포함될 수 있다. 적합한 조제는 활성 입자를 상당 부분 포함하는 것이고 그러한 첨가 물질은 WO 97/03649에 개시되어 있다. 건조 분말 제조의 또다른 종류는 담체 입자를 상당 부분 포함한다. 담체 입자는 대개 분말에 양호한 유동 성질을 제공하는 90㎛보다 큰 직경의 큰 입자이고 예를 들면 락토스와 같은 결정 당질과 같은 약학적으로 활성이 없는 물질로 구성된다. 이러한 제조는 미각 완화제 및 흡입기의 활성화 상에 담체 입자의 표면으로 부터 활성 입자의 방출을 증진시키는 첨가 물질과 같은 물질을 더 포함할 수 있다. 담체 입자 및 그러한 첨가 물질을 포함하는 건조 분말 제조는 WO 96/23485에 서술되어 있다. 또는, 활성 입자는 압축 계량된 용량 흡입기에서 사용될 제제화에 기초하는 추진제에 포함된다(pMDI).
일반적으로 숙련된 기술자는 흡입을 위한 적합한 제조를 알 것이고 어려움없이 그러한 제조에 본 발명의 활성 입자를 포함할 수 있다.
활성 입자는 바늘 없는 주사 기구에 사용되기에 적합하다.
활성 입자는 정제와 같은 경구 섭취를 위한 치료제의 제조에 사용되기에 적합하다.
활성 입자는 단단한 젤라틴 캡슐에 사용되기에 적합하다. 활성 입자는 부드러운 젤라틴 캡슐에 사용되기에도 적합하다.
정제는 약학적 활성 물질이나 하나 또는 그 이상의 다른 성분을 갖는 물질의 혼합물의 압축에 의해 제조된다. 이러한 다른 성분은 예를 들면, 담체, 결합제, 윤활제 및 그 외 첨가제나 첨가물을 포함한다. 본 발명은 본 발명에 따른 활성 입자를 포함하는 정제를 제공한다. 경구 섭취를 위한 치료제의 또 다른 일반적인 형태는 캡슐이다. 캡슐은 단단한 것과 부드러운 타입이 있는데 예를 들면, 하이드로프로필메틸-셀룰로오스 또는 젤라틴과 같은 것으로 구성되는 껍질을 갖는다. 캡슐은 활성 물질(들)을 포함하는 미립자, 분말 또는 액체로 채워진다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 활성 물질을 포함하는 캡슐을 제공한다.
경구 섭취에 의한 치료제의 운반은 그 운반이 비-침투적이고 투여되는 약물의 양이 비교적 정확하게 조절될 수 있는 장점이 있다. 그러나, 활성 물질이 소화관에서 얻어지는 조건 하에서 저 용해도를 가지는 것인 경우라면 활성 물질의 투여된 양의 일부분만이 신체내로 흡수되어 완전히 이용되는 결과로 인해 완전한 용해는 활성 물질이 소화관을 지나 통과하는 동안(거의 48시간)에 발생하지 않는다. 이는 활성 물질의 낭비를 나타내는데 이는 대개 값비싼 것이지만 더 중요한 것으로는환자에 의해서 흡수되는 활성 화합물의 정확한 양에 대한 불확실성을 만든다는 것이다. 더우기, 신체로의 낮은 흡수율은 활성 화합물의 치료적 효과를 지연하므로 바람직하지 못하다. 본 발명에 따른 활성 입자는 더 예견 가능한 용해 특성을 가질 것으로 여겨진다.
활성 물질은 경구 분말 방출 기구에 사용되기에 적합하다.
본 발명의 실시예가 도면을 함께 참조하여 예시의 방법으로 다음에 서술된다:
도 1 은 본 발명에 따른 조성물의 제조를 위한 기구를 도시하고;
도 2는 동일한 물질의 상업적으로 이용 가능한 입자의 샘플과 비교하여 본 발명에 따른 활성 입자의 샘플의 입자 크기 분포를 도시하고;
도 3은 실시예 1에서 획득된 파라세타몰의 입자를 도시하고; 그리고
도 4는 도 3의 입자를 고도로 확대하여 도시한 것이다.
실시예 1
도 1에 도시된 기구를 사용하여 다음 조성의 에멀전을 제조했다.
유성상
대두유 36.6% 중량비
소르비탄 모노올레이트 5.3% 중량비
폴리(옥시에틸렌) 탄화 피마자 유 1.1% 중량비
수성상
중성화된 물(밀리-큐(Milli-Q)) 55.3% 중량비
파라세타몰(시그마(Sigma)) 1.7% 중량비
도 1에 도시된 기구는 분산상을 유지하기 위하여 상부 용기가 500㎤ 부피로 구성된다. 상부 용기(1)는 온도가 조절된 물재킷(2), 스티어러 샤프트(4)에 대한 중심부를 갖는 리드(3) 및 물질의 적가를 위한 부(5)를 갖는다. 상부 용기(1)의 바닥에는 유동의 조절로 작용하는 클립(8)을 구비한 PVC 배관(7)의 길이에 맞춰진 유출구(6)가 있다.
하부 용기(9)가 유출구(6) 아래에 형성되어 초기의 연속상 및 에멀전을 유지하기 위하여 고정되어 있다. 하부 용기(9)도 또한 물재킷(10)을 구비한다. 균질화기(11)는 하부 용기(9)의 내용물을 교반하도록 배치된다.
물은 상부 용기(1)에 있고 70℃로 가열되었다. 그 다음 파라세타몰이 상부 용액에 있는 작은 목을 통해 물로 적가 되었고 이 용액은 모든 파라세타몰이 다 용해될 때까지 교반되었다. 유성상은 하부 용기(9)로 적가 되었고 70℃로 가열되었다. 균질화기(11)가 16000rpm에서 시동되었고 PVC 배관 상의 클립(8)은 오일로 수성상의 느린 적하를 허용하도록 느슨하게 되었다. 에멀전이 형성되기 시작할 때 흐름이 증가되도록 하기 위하여 클립이 점차적으로 장시간에 걸쳐서 느슨하게 되었다. 모든 수성상이 적가된 다음 균질화기의 속도는 수 분 동안에 최고 24000rpm로 상승되었다. 그러고 나서 에멀전이 저속 균질화기로 분당 20℃의 비율로 냉각되었다. 진공 하에서 에멀전을 여과함에 의해서 입자가 유리되었고 소량의 냉수로 세척되었다. 다음의 방법에 의하여 상기 입자의 입자 크기 분산이 맬버른 마스터사이저로 측정되었다:
(i) 레시틴 0.1%와 함께 사이클로 헥산에서 (교반 및 초음파 분해를 사용해서) 활성 입자가 부유했다. 필요한 차폐가 보장되도록 충분한 활성 입자가 사용되었다;
(ii) 맬버른 마스터사이저 2000의 젖은 셀 내에 현탁액이 있었고 적절한 렌즈 시스템을 사용해서 입자 크기 분포가 측정되었다;
(iii) 표 2에 제공된 크기 분포를 생성하기 위해 마스터사이저 2000의 적절한 소프트웨어를 사용해서 상기 결과가 분석되었다.
(iv) 표 2로 보여지는 결과는 6.93의 정규화 첨도 값을 제공하는 마이크로소프트 엑셀의 KURT함수를 사용해서 분석되었다.
이 크기 분포는 시작 물질(13열)로 사용된 상업적으로 이용가능한 (시그마) 파라세타몰의 샘플의 입자 크기 분포와 함께 12열로 도 2에 도시된다. 본 발명의 입자는 시작 물질과 비교해서 매우 감소된 다분산성을 갖는 것으로 보여질 수 있다.
상기 방법에 따라서 제조된 유리된 파라세타몰 입자의 포토마이크로그래프가 도 3 및 4에 도시된다.
실시예 2
생물학적 거대 분자 입자인 보빈 세럼 알부민(분자량=67,000)이 다음의 방법에 의해서 제조된다.
다음의 물질이 사용된다:
1) pH5.0에서 아세트 나트륨(NaAC) 완충제 50mM에서 BSA 60mg/㎤를 용해함으로써 제조된 보빈 세럼 알부민(BSA)의 수성 완충 용액.
2) pH 5.0에서 수성 아세트 나트륨 완충제 50mM 에서 제조된 침전하는 물질인 황산 암모늄의 포화 용액.
3) 유성 이소프로필 미리스트 염.
4) 계면 활성제인 디옥틸 황화 숙신 나트륨 염.
중성화된 물은 모든 수성 용액의 제조에 사용된다.
두 개의 분리된 마이크로에멀전이 30㎤ 바이얼에서 실내 온도로 제조된다. 각 마이크로에멀전에 대해서, 계면 활성제 5g 및 오일 10g이 결합되고 급속히 교반된다. 유중수 마이크로에멀전 각각의 제조에서 BSA 수성 용액 및 암모늄 황산염 용액의 동일한 부피가 급속히 교반된 계면 활성제-오일 혼합물로 액적으로 적가된다.
각각의 거대 분자가 혼합된 수성 용액의 양은 계면 활성제에 대한 물의 바람직한 몰비율을 얻도록 선택되는데, 예를 들면 R=25와 같은 R=[물/계면 활성제]이다. 연속 유성상에서 분산 물의 풀 반경은 R을 다양화함에 의해서 변화될 수 있다. R은 20 내지 56의 범위내가 바람직하다.
두 마이크로에멀전의 제조 후에, 두 유중수 마이크로에멀전은 100㎖ 바이얼에 함께 신속하게 혼합된다. 실질적으로 (아래에 설명된) 액적간에 발생하는 교환 과정에 의해서 마이크로에멀전의 혼합은 물 액적 내의 단백질의 침전에 의해 크기가 조절된 보빈 세럼 알부민의 결정체를 야기한다.
황산 암모늄의 용액의 농도를 변화함으로써 단백질 입자의 결정 형태, 모양 및 크기를 조절하는 것이 가능하다. 또한, 온도 의존적 용해도를 갖는 단백질을 위해 바이얼의 온도가 단백질의 결정화와 함께 침전을 결합시키도록 조절될 수 있다. 예를 들면, 혼합된 마이크로에멀전의 온도가 8과 17℃사이에서 유지된다면 구형의 덩어리가 형성되는 반면, 온도가 18과 37℃ 사이에서 유지된다면 비- 구형 결정이 형성된다. 입자는 여과에 의해서 유리된다. 그 다음 계면 활성제의 농도가 황산 암모늄 용액의 과잉분에서 입자를 세척하는 것에 의해서 감소된다.
교환 과정의 역학
혼합된 유중수 마이크로에멀전에서 침전이 분산된 수적내에 갇히기 때문에 동일한 액적으로 반응물의 교환이 필수적인 침전 선행 단계이다. 임의로 제공된 시스템에서 그 과정이 발생하는 준비가 내부 교질입자 교환 비율 상수, kex및 분산이 조절된 액적 충돌, kdiff에 의해서 결정된다. 이러한 교환 비율 및 분산은 각각 특정의 유중수 에멀전 시스템의 함수이고 계면 활성제의 온도, 성질 및/ 또는 양을 다양화함에 의해서 및 첨가 물질을 적가함에 의해서 조절될 수 있다.
실시예 3
이 실시예는 에멀전 결정화 기술의 사용을 도시하는데 이것은 저 다분산성을 갖는 파라세타몰 입자/결정을 결정화하는 파라세타몰의 온도-용해도 의존성을 이용한다.
다음의 액상이 사용된다:
1. 70℃에서 중성화된 물 100g에서 파라세타몰 65g을 용해하는 것에 의해서 제조된 파라세타몰 포화 용액. 포화될 때, 이 용액은 저장 용기로 여과된다. 원치 않는 침전/결정화를 피하기 위해 용액은 용액의 포화점보다 수 도 이상인 ~70℃에서 유지된다.
2. 대두유 및 계면 활성제-폴리옥시에틸렌 피마자 유 유도체 및 소르비탄 모노올레이트-를 포함하는 유성상. 온도가 조절된 재킷이 있는 용기에서 대두유 41g, 폴리옥시에틸렌 피마자 유 유도체 1.5g 및 소르비탄 모노올레이트 7.5g을 결합시키고 70℃에서 강하게 교반시킨다.
조절된 유동율의 포화 파라세타몰 용액 150g이 교반된 오일로 모세관을 통해 액적으로 적가된다. 에멀전이 제조되자 마자 강한 교반 하에서 에멀전의 온도를 낮추는 것에 의해서 파라세타몰 결정화가 물 액적 내로 유도된다. 포화온도 및 결정화 온도 사이에서 온도 하강을 다양화하는 것과 결정화 용기 내의 예정된 온도 램프를 사용하는 것 둘다에 의해서 결정화의 조절이 획득 될 수 있는데 이렇게 함으로써 파라세타몰 입자/ 결정의 핵응집 및 연속적인 성장을 조절할 수 있다.
바람직한 계면 활성제에 대한 물의 몰 비율, 예를 들면 R=25와 같은 R=[물]/[계면 활성제]을 얻도록 에멀전내에 혼합된 파라세타몰 용액의 양이 선택된다. 액적의 반경인 분산적인 물 풀의 반경은 R을 다양화함에 의해서 변화될 수 있다. R은 25부터 56의 범위내에 있는 것이 바람직하다.
파라세타몰의 결정은 진공하에서 여과되고 적절한 용매로 세척됨으로써 에멀전으로 부터 분리된다. 또는, 에멀전 중의 휘발성 부분은 증류에 의해서 제거된다.
실시예 4
이 실시예는 다음 조성의 수중유 에멀전의 사용을 개시한다.
피마자 유 (비클로메타존 디프로피오네이트로 포화된 것)
15% 중량비
소르비탄 모노올레이트 4.25% 중량비
폴리옥시에틸렌-(20)-소르비탄 모노올레이트 0.75% 중량비
물 80% 중량비
계면 활성제(소르비탄 모노올레이트 및 폴리옥시에틸렌-(20)-소르비탄 모노올레이트)는 70℃에서 피마자 유/비클로메타존 디프로피오네이트에 용해된다. 물은 70℃까지 가열되고 피마자 유/비클로메타존 디프로피오네이트 혼합물이 약 700rpm에서 교반으로 적가된다. 에멀전은 1분 동안 고도의 전단 혼합을 사용하여 균질화되고 그 다음 연속적인 교반하에서 실내 온도로 냉각된다.
비클로메타존 디프로피오네이트의 고형 입자의 제조는 수용성 침전제를 적가함에 의해서, 온도를 감소함에 의해서 또는 pH를 변화함에 의해서 유도될 수 있다.
실시예 5
이 실시예는 다음 조성의 계면 활성제가 없는 에멀전의 사용을 설명한다.
대두유(플루티카존 프로프리오네이트로 포화된 것) 20% 중량비
물 75% 중량비
폴리(아크릴 산) 5% 중량비
대두유와 물은 각각 75℃로 가열되고, 700rpm에서 교반상태로 결합된다. 에멀전은 1분 동안 고도의 전단 혼합으로 균질화되고 그 다음 폴리(아크릴 산)가 교반으로 에멀전에서 분산된다.
실시예 6
이 실시예는 복합적 에멀전 특히 수중유중수 에멀전의 사용을 설명한다. 첫 단계에서는 다음의 조성을 갖는 시작 에멀전이 제조된다.
일차 에멀전
유중수
A 글리세릴 모노스테아르 염 3%
소르비탄 모노올레이트 3%
대두유 29%
B 물(터부탈린 또는 이프라트로퓸으로 포화된 것) 61%
NaCl 4%
대두유 및 계면 활성제는 75℃까지 가열되는 혼합물 A를 형성하기 위해 함께 혼합된다. 염화 나트륨도 또한 75℃까지 가열되는 용액 B를 제공하기 위해 물에서 용해된다. 용액 B는 700rpm에서 교반되면서 혼합물 A로 적가된다. 결과물인 시작 에멀전은 1분 동안 고도의 전단 혼합기로 균질화되고 500rpm에서 교반되는 동안 75℃에서 유지된다.
그 다음 다음 조성의 복합적 에멀전이 제조된다.
이차 에멀전
수(2)중유중수(1)
C 일차 에멀전 60%
D 폴옥사머 (POE/POP 블록 콤폴리머) 2%
물 15%
E NaCl 2%
F 물 20%
폴리(아크릴산) 0.2%
폴옥사머는 5℃로 유지되는 용액 D를 제조하기 위해 5℃ 물에서 용해된다.그 다음 염화 나트륨(E) 및 일차 에멀전은 에멀전을 형성하기 이해 700rpm에서 교반되면서 용액 D로 적가된다. 일차 에멀전이 용액 D에 접촉하면서 냉각되기 때문에, 터부탈린 또는 이프라트로퓸의 결정화가 야기된다. 그 다음 용액 F는 균일한 겔이 형성될 때까지 물에 폴리(아크릴 산)를 적가함에 의해서 제조된다. 그 다음 F는 400rpm에서 교반되면서 에멀전으로 적은 양으로 적가된다. F가 완전히 분산될 때까지 300rpm에서 계속해서 교반한다.
고형 입자의 제조동안 수적과 연속적인 막 사이에서 오일이 반 투과성 막으로서 기능하고 분산율을 조절한다.
대두유에서 용해될 지용성 활성 입자를 사용하는 것도 가능하다. 이 경우, 결정화는 유적의 내부로 부터 또는 외부로 부터 유도된다.
실시예 7
흡입기를 위한 건조 분말이 다음과 같이 제조된다.
직경 90 내지 125㎛의 범위 내를 갖는 입자를 유리하기 위해 락토스 (메글(Meggle) EP D30)가 90㎛ 및 120㎛의 구멍을 갖는 체로 걸러졌다.
걸러진 락토스 담체 입자 196g에 루신 4g(150㎛보다 작은 직경을 갖는 입자의 무게의 95%를 갖는 것)이 적가되고 15분 동안 터뷸라(Turbula) 믹서에서 함께 혼합된다. 락토스와 루신 혼합물 29.86g을 본 발명에 따른 활성 입자, 예를 들면 베클로메타존 디프로프리오네이트 입자 0.132g과 유리 모르타르에서 혼합한다. 그 다음 분말 25mg으로 각각 캡슐에 채워지고 그 다음 로타할러(Rotahaler) 건조 분말 흡입기(글락소(Glaxo))로 부터 방출된다. 활성 입자의 호흡 가능한 용량 부분은 WO96/23485에 서술된 한 쌍의 집진 장치의 단계를 사용해서 측정된다.

Claims (42)

  1. a) 용매 중의 활성 물질로 용액을 구성하는 분산상을 포함하는 에멀전을 제공하는 단계; 및
    b) 상기 에멀전에서 상기 활성 물질을 포함하는 고형 입자를 제조함으로써 상기 고형 활성 입자를 포함하는 에멀전을 형성하는 것을 유도하는 단계;
    로 구성되고, 상기 활성 물질을 포함하는 상기 활성 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물을 제조하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 분산상은 적어도 1㎛의 평균 액적 직경을 갖는 액적의 형태인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 용액을 형성하기 위하여 상기 활성 입자를 상기 용매와 결합시키는 단계와;
    그 다음에 상기 에멀전을 형성하기 위하여 상기 용액을 상기 연속상과 결합시키는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에멀전은 하나 또는 그 이상의 계면 활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매는 실질적으로 상기 연속상에서 용해가 가능한 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분산상은 수성상인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 연속상은 수성상인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에멀전에서 상기 고형 입자의 제조를 유도하는 상기 단계는 상기 에멀전의 온도를 변화하는 것과 관계가 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1항 내지 제 8항에 있어서, 상기 에멀전에서 상기 고형 입자의 제조를 유도하는 상기 단계는 침전 물질의 적가와 관계가 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 침전 물질은 상기 활성 물질을 포함하는 불용성 생성물을 형성하기 위하여 상기 활성 물질과 결합하는 물질인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 9항에 있어서, 상기 침전 물질의 적가는 상기 에멀전의 pH의 변화를 유발하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 9항에 있어서, 상기 침전 물질은 상기 용매와 혼합될 수 있지만 상기 활성 물질에 대해서는 비-용매인 액체인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 9항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 에멀전에서 상기 고형 입자의 제조를 유도하는 상기 단계는 이차 에멀전의 적가와 관계되고, 상기 이차 에멀전의 상기 분산상은 상기 침전 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 에멀전에서 상기 고형 입자의 제조 후에 상기 고형 입자는 오츠왈드 성숙을 거치는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 상기 활성 입자를 포함하는 에멀전인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법이 상기 고형 입자가 건조 분말 조성물을 제공하도록 유리되는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 방법이 응집제의 적가와 관계되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 16항 또는 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 여과법과 관계되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 16항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자가 세척되는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 실질적으로 연속적인 과정인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 실질적으로 여기에 기재된 것과 같은 활성 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물을 제조하는 방법.
  22. 활성 물질을 포함하는 활성 입자를 포함하고, 청구항 제1항 내지 청구항제21항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의하여 획득될 수 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 활성 물질을 포함하고 100㎛보다 작은 중위 입경 및 적어도 5의 정규화 첨도를 갖는 활성 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제 22항 또는 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, 50㎛이하의 중위 입경을 갖는 활성 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  25. 제 22항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 6의 첨도를 갖는 활성 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제 22항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, 필수적으로 상기 활성 물질로 구성되는 활성 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  27. 제 22항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서, 고도의 결정도를 갖는 활성 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  28. 제 22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표면의 영역에서 더 고도의 결정도를 갖는 활성 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  29. 제 22항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 단결정으로 구성된 활성 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  30. 제 22항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 있어서, 결정의 집합으로 구성된 활성 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  31. 제 22항 내지 제 30항 중 어느 한 한에 있어서, 1㎛보다 작은 평균 직경을 갖는 활성 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  32. 제 22항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 있어서, 에멀전인 것을 특징으로 하는 조성물.
  33. 제 22항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 있어서, 유리된 활성 입자로 구성되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  34. 제 23항에 있어서, 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의하여 획득될 수 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  35. 제 33항에 있어서, 흡입기에 사용되기에 적합한 것을 특징으로 하는 조성물.
  36. 제 33항에 있어서, 피하 주사 기구에 사용되기에 적합한 것을 특징으로 하는 조성물.
  37. 제 33항에 있어서, 정제의 제조에 사용되기에 적합한 것을 특징으로 하는 조성물.
  38. 제 33항에 있어서, 경구 분말 방출 용기에 사용되기에 적합한 것을 특징으로 하는 조성물.
  39. 제 33항에 있어서, 젤라틴 캡슐에 사용되기에 적합한 것을 특징으로 하는 조성물.
  40. 실질적으로 여기에 서술된 것과 같은 활성 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  41. 제 33항에 따른 조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 건조 분말 흡입기.
  42. 제 33항에 따른 조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
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