CN1420764A - 药物制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备包括含活性物质的活性颗粒的组合物的方法，包括以下步骤：a)提供具有分散相的乳状液，该分散相包括溶剂中含有活性物质的溶液；和b)在乳状液中诱导包含活性物质的固体颗粒的形成。可从乳状液中分离出颗粒。得到标准化峰度(normalized kurtosis)至少为5、平均直径小于100μm的活性颗粒。

Description

药物制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及含治疗物质的颗粒和制备这些颗粒的方法。
背景技术
在制造固体药品中，通过快速冷却溶液或通过加入沉淀剂物质如非溶剂，从溶液中沉淀出产品的一种或多种成分的固体颗粒是很常见的。虽然这些方法一般速度较快，但它们具有以下缺陷：难以重复性地控制所形成的固体颗粒的特性，例如大小、形状和晶型。这些特性不仅可影响颗粒的操作性能、而且影响溶解的速度和身体中的药物传送。而且，一些应用需要具有特定特性的颗粒，例如，用于干粉吸入器的药物颗粒直径应小于10μm、优选小于5μm。还已知，药物颗粒的大小、形状和晶型可影响这些颗粒的可压缩性，反过来这是确定成功地制造含颗粒的片剂所需条件的一个重要因素。因此希望能控制结晶过程以提供具有所需特性的颗粒。尤其是，希望得到具有相对窄范围的颗粒大小分布的颗粒，例如，因为与具有相对宽范围的颗粒大小分布的相同物质颗粒相比，这些颗粒具有更清楚明确的、可预期的溶解特性。尽管通过例如筛分有可能制造相对精加工(即窄范围的分布)的大颗粒，但那对于不属于需要加工的颗粒而言是不经济的、而且筛分也不适于小于30μm的颗粒。
在一种被称作乳状液溶剂扩散法的方法中，将第一溶剂中的药物溶液注入与该药物不相溶的第二溶剂中、同时搅拌以形成第二溶剂中的药物溶液液滴。此两种溶剂是可混溶的、因此第一溶剂可扩散到第二溶剂中，反之亦然，由此导致药物沉淀。这种方法是通过在非溶剂中注入溶液而沉淀溶质的常用工艺的一种变化。没有形成稳定的乳状液，出现颗粒形成并同时伴有第一溶剂从液滴中扩散。
还已知，可将有机物质的含水乳状液喷雾干燥以提供干粉状有机物质。在这些方法中，水和存在的任何溶剂的损失期间出现颗粒形成、随后乳状液受到破坏，一般认为，这些方法造成了某种程度上难以采用可得到具有所需特性的可重复的颗粒制剂的方式控制结晶。
WO90/15593公开了一种方法，其中将水不溶性药物的有机溶液在含水相中乳化。通过诸如加热蒸发除去该有机溶剂，由此引起药物沉淀、形成含水相中的药物颗粒的悬浮液。再者，液滴中溶剂损失期间出现颗粒形成、随后乳状液液滴受到破坏。
仍需要一种制备含治疗物质的颗粒的方法，这种方法应能更好地控制颗粒的形成、并且各批和从小规模到大规模的结果更具有可重复性。
还需要含治疗活性物质的颗粒，该活性物质具有诸如结晶度和颗粒大小分布的改进性能。
发明内容
本发明提供一种制备包括含活性物质的活性颗粒的组合物的方法，该方法包括以下步骤：
a)提供具有分散相的乳状液，该分散相包括溶剂中含有活性物质的溶液；和
b)在乳状液中诱导包含活性物质的固体颗粒的形成，由此形成一种含固体活性颗粒的乳状液。
本发明的方法能使所产生的固体颗粒的特性按两种方式进行控制。首先，乳状液的特性可根据需要调整。在诸如乳状液聚合的技术领域使用乳状液、并且这些领域里乳状液的控制为大家所公知。例如，平均液滴大小可受如下这些因素影响：所使用的表面活性剂的类型和浓度、搅拌的速率以及分散相和连续相的组成。典型的是，在本发明的方法中，具有较小平均液滴大小的乳状液比具有较大液滴大小的乳状液所产生的颗粒要小。颗粒的形状可受成核过程中液滴内的过饱和程度和随后的晶体生长的影响。与现有技术涉及快速结晶或沉淀的方法相比，可重复地形成具有所需特征的乳状液的能力依次导致在所产生的活性颗粒的特征方面具有较大的可重复性和一致性。可以对乳状液的特性进行控制的另一种方式是可根据需要选择粘度，例如，可以使乳状液的粘度低于活性物质溶液的粘度，尤其是，对溶液进行浓缩和/或活性物质具有较高分子量例如为多肽的情况下。或者，可以使用较高粘度的乳状液，例如，通过聚合增稠剂如黄原胶(xanthan gum)而稳定的乳状液。因此，可以看出，在本发明方法中对诸如粘度之类的重要变量进行调整是有可能的，该粘度影响传质和/或传热(mass and/or heat transfer)的速率、由此影响结晶和沉淀的过程。
其次，其中分散相内的环境改变的速率控制能对颗粒的生长速率进行控制。由于乳状液的分散相具有很高的表面积与体积比，可以对依赖于经相界的传质或传热的过程进行仔细控制、那样就允许对速率的微调控制，其中对颗粒进行诱导以成核和生长。
本发明方法的特殊优点在于，与现有技术方法相比可获得改进的批之间的可重复性。
诱导形成活性颗粒的方法不依赖于从乳状液中除去溶剂，该溶剂中溶解有活性物质。一般认为，从乳状液中通过诸如蒸发以除去溶剂在某种程度上干扰了乳状液，这使得更难以得到所需的颗粒的高水平结晶性和低水平的多分散性、因而难以可靠地再产生具有所需特征的颗粒。在本发明方法中，溶剂实质上仍在乳状液里面，虽然它可能从例如复合的三相乳状液的内分散相扩散至外相。然而，优选的是，该溶剂实质上仍存在于分散相里面。
颗粒形成后，乳状液将成为溶剂、连续相和活性颗粒的复杂混合物。活性颗粒可以存在于分散相、连续相中和/或两相的界面上。术语“乳状液”应理解为包括含分散相、连续相和活性颗粒的组合物。
优选，本方法是一个连续的过程。有利的是，该方法按半连续过程进行操作。由于通常认为这些连续或半连续过程较批过程得到更一致的产品，因此优选这些方法。
术语“活性物质”在本文中用于指治疗上的活性物质。术语“治疗上的活性物质”应视为包括具有预防活性的物质。该活性物质可以是例如抗生素、镇痛剂或麻醉剂。分散相可包括一种以上的活性物质的混合溶液，条件是这些活性物质可溶于相同的溶剂中。在那种情况下，将形成混合组分的颗粒。
当活性颗粒欲用于吸入器时，活性物质可以是一种治疗呼吸疾病的物质，例如，β2-激动剂，例如选自特布他林(terbutaline)、沙丁胺醇(salbutamol)、沙美特罗(salmeterol)和福莫特罗(formoterol)等化合物。如果需要，活性颗粒可包含一种以上的这些活性物质。本文适用的任何活性物质应理解为包括任何生理学上可接受的衍生物。在上述β2-激动剂中，生理学上可接受的衍生物尤其包括盐，包括硫酸盐。优选的是，该活性颗粒为沙丁胺醇硫酸盐颗粒(salbutamolsulphate)。活性物质可以是抗毒蕈硷(anti-muscarinic)的物质，它可以是异丙托溴铵(ipatropium bromide)或可以是tiatropium或格隆铵(glycopyrrolate)的盐。活性物质可以是类固醇，它可以是倍氯米松二丙酸盐(beclomethasonedipropionate)或者可以是氟替卡松(fluticasone)。活性物质可以是cromone，它可以是色甘酸钠(sodium cromoglycate)或奈多罗米(nedocromil)。活性物质可以是白三烯受体拮抗剂。活性物质可以是碳水化合物，例如肝素。有利的是，用于吸入的活性物质可以是药理学上的全身使用的活性物质，条件是它能通过肺被吸收到循环系统中。
活性颗粒可以包括肽或多肽或蛋白质，例如DNA酶、白三烯或胰岛素(包括取代的胰岛素和前胰岛素)、环孢菌素、白介素、细胞因子、抗-细胞因子和细胞因子受体、疫苗(包括流感、麻疹、‘抗-麻醉剂’抗体、脑膜炎)、生长激素、亮丙瑞林(leuprolide)和相关类似物、干扰素、去氨加压素(desmopressin)、免疫球蛋白、促红细胞生成素和降钙素。胰岛素是优选的活性物质。
活性物质可适于口服给药。口服给药的活性物质可以是上述全身使用的活性物质之一。该活性物质可以是一种在消化道环境下具有低溶解度的物质，例如碳酸钙、次硝酸铋和三硅酸镁。
根据本发明可用作活性物质的有机化合物包括，例如组合化学的所有产物，rosiglitazone和其他glitazone药物，氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)，灰黄霉素(griseofulvin)，拉米夫定(lamivudine)和其他核苷逆转录酶抑制剂，辛伐他汀(simvastatin)和其他抑制素(statin)药物，苯扎贝特(bezafibrate)和其他纤维(fibrate)药物以及氯雷他定(loratidine)，以及任何生理学上可耐受的盐或其衍生物。
通常用于本发明方法中的乳状液包括分散在连续液体相中的活性物质溶液的小液滴(分散相)。这些乳状液可以是复合乳状液(multiple emulsion)，例如，油包水水包油乳状液。复合乳状液可包括两种或多种分散相。在复合乳状液中，活性物质的溶液可以是例如分散在油相中的水溶液，该油相本身分散在水相中。或者，活性物质可以在油相中。Florence，A.T.和Whitehill，D.，(复合乳状液的配制和稳定性(The Formulation and Stability of Multiple Emulsions)，Int.J.Pharmaceut.11，227-308(1982))描述了这些复合乳状液。一般认为，当乳状液为复合乳状液时，本文所使用的术语‘连续相’应指包围分散相的相，该分散相包含活性物质溶液，即使是在连续相本身可被分散的多相乳状液中。双连续乳状液，即其中两种相是连续的，可适用于本发明方法中。当使用双连续乳状液时，一般认为术语分散相是指包含活性物质的相。
为了提供乳状液，通常将活性物质与溶剂结合以形成溶液，然后将它们与连续相结合形成乳状液。如果需要三相乳状液，例如油包水水包油乳状液，则然后可将第三相加入乳状液中以形成三相乳状液。
优选的是，在活性颗粒形成之前和期间乳状液为稳定状态，也即是说，分散相的液滴大小实质上是恒定的、和/或乳状液在至少5分钟期间内不出现实质上的相分离，优选1小时。需要的话，这能使结晶发生在相对较长一段时间内，由此加强了对该方法的控制。
分散相可以是平均液滴直径至少为1μm的液滴形式。优选该液滴的平均直径为1-100μm，更优选1-20μm。可通过显微镜测定液滴直径。如果平均值是所需的，则优选通过光散射(light scattering)测定直径，例如使用MalvemMastersizer。或者，乳状液可以是微乳状液，也即是说，分散相是直径小于1μm的液滴形式。这类乳状液尤其适用于制备小的活性颗粒，例如直径小于1μm的活性颗粒。除非另有说明，本文的直径一词应指质量中径(mass mediandiameter)。
优选，乳状液包含一种或多种表面活性剂。表面活性剂可以是阴离子、阳离子、或非离子型表面活性剂，并且优选生理学上可接受的。适合的非离子型表面活性剂包括脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧化乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、泊咯沙姆(poloxamers)、鲸蜡硬脂酰醇(cetostearyl alcohol)、棕榈硬脂酸甘油酯(glycerol palmitostearate)、卵磷脂、聚氧化乙烯蓖麻油(polyoxyethylene casteroil)衍生物、聚氧化乙烯硬脂酸盐和烷基醚乙氧基化物。适合的阴离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠(sodium lauryl sulphate)、二辛基磺基琥珀酸钠(sodium dioctyl sulphosuccinate)、醚羧酸盐(ether carboxylates)。月桂基三甲基溴化铵(dodecyl trimethyl ammonium)为适合的阳离子表面活性剂。
当乳状液为微乳状液时，表面活性剂优选双烃链表面活性剂，例如双十二碳烯基二甲基铵溴化物(didodecyldimethylarmnonium bromide，DDAB)或二辛基磺基琥珀酸钠。但是，较少优选DDAB，由于它不是生理学上可接受的、因此剩余的DDAB必须从活性颗粒中小心地除去，例如通过洗涤。
在包含很少表面活性剂或不含表面活性剂的乳状液中，(相之间的边界表面的)界面自由能高，这被认为对界面上的晶体的成核具有阻碍作用。因此，在这种乳状液中，预期成核作用将在液滴的内部出现，伴有固体颗粒正对界面向外生长。或者，在表面活性剂以有效降低界面的自由能的数量存在的乳状液中，预期成核作用可在界面上产生，伴有固体颗粒向内生长。因此，期待通过改变存在的表面活性剂的数量和/或类型可获得不同的颗粒形态。
如上所述，活性颗粒的成核作用和生长可出现在分散相和连续相之间的界面上或出现在分散相的内部。一旦形成活性颗粒，它们可保留在分散相中或界面上或者它们可移至连续相中。活性颗粒形成后，乳状液通常包含活性颗粒、连续相和溶剂。
通常，溶剂是一种实质上不溶于连续相的液体。有利的是，溶剂和组成连续相的液体是不混溶的。
优选，分散相是一种含水相(油包水乳状液)，也即是说，活性物质的溶剂是水。这具有如下优点，即水是生理学上可接受的，因此保留在活性颗粒中的微量水并不令人担忧，且在任何情况下可通过干燥很容易地将其正常除去。或者，尤其是如果活性物质不溶于水，则溶剂可以是有机溶剂，例如低粘度水不混溶性有机溶剂，如正己烷，或者有机溶剂可以是油，例如植物油或矿物油。溶剂可以是一种以上这种有机溶剂的混合物。当溶剂是有机溶剂时，连续相可以是含水相。适合的溶剂包括豆油、橄榄油、红花油、棉籽油、玉米油、氢化植物油、氢化蓖麻油、矿物油、石蜡、环己烷、甲苯、十八醇、十四烷、十六烷、四氯化碳。优选，有机溶剂是生理学上可接受的。如果有机溶剂不是生理学上可接受的，则应除去任何残留在分离的活性颗粒上的残余溶剂，例如通过用一种可与溶剂混溶但为活性物质的非溶剂的液体洗涤。
通常溶剂不会与活性材料结晶或沉淀，因此尽管一些残余溶剂可能出现在那些活性颗粒中，但不会形成活性颗粒的任何实质部分。
溶液中的活性物质的浓度受到活性物质在溶剂中的溶解度的限定，但可以在0.1％-90％w/w的范围内，优选0.2-60％，更优选1-50％，最为有利的是1-30％。
有利的是，诱导活性物质形成固体颗粒的步骤包含改变乳状液的温度。此方法适用于下列情况，即活性物质在溶剂中的溶解度随温度增加、借此在升高的温度下用活性物质的浓缩溶液可制备乳状液。降低乳状液的温度将诱导活性物质结晶而形成颗粒。有利的是，控制温度改变的速度。
优选的是，诱导在分散相中固体颗粒形成的步骤包含加入沉淀剂物质。沉淀剂物质可以是当加入到乳状液中引起活性物质从溶液沉淀出来或结晶出来的任何物质。有利的是，选择沉淀剂物质的组成和/或控制沉淀剂物质的加入速度、以便制备具有所需特征的固体颗粒。
优选，沉淀剂物质是一种与活性物质结合而形成包含活性物质的不溶性产物的物质。这种物质可以是例如与活性物质结合而形成不溶性盐的离子型物质。
优选，沉淀剂物质的加入导致乳状液的pH改变。沉淀剂物质可以是酸或碱。例如，当活性物质是水溶性羧酸盐的形式且溶剂为水时，加入较强的酸会导致活性物质的不溶性酸形式沉淀。
当然，当加入沉淀剂物质导致活性物质的不溶性衍生物沉淀时，本文的术语活性物质包括可溶性形式和不溶性衍生物两者。
优选沉淀剂物质是一种可与溶剂混溶但为活性物质的非溶剂的液体。当将非溶剂沉淀剂物质加入乳状液中时，它扩散至使活性物质很少溶于分散相的分散相中。例如，活性物质为多肽或蛋白质时，沉淀剂物质可以是高离子强度的液体，例如一种盐溶液。
有利的是，诱导在分散相中固体颗粒形成的步骤包含加入第二种乳状液，第二种乳状液的分散相包含沉淀剂物质。乳状液的连续相的组成优选与前面相同、以便使该乳状液易于混合并且避免了不相溶的问题。这样，可以使用不溶于乳状液的连续相的沉淀剂物质。于是混合过的乳状液将包括含活性物质的液滴和含沉淀剂物质的液滴的混合物。整个连续相的液滴的溶质的交换将导致形成含如下所述的活性物质的固体颗粒。
优选，诱导在分散相中固体颗粒形成的步骤包含使用超声频率。使用超声可诱导成核作用。
优选，在分散相中从溶液结晶或沉淀出的活性颗粒基本上由活性物质组成。但是，它们也可包含其他诸如表面活性剂或包括在内的溶剂之类的物质。活性颗粒中夹杂这种残余的表面活性剂可使这些颗粒更易于湿润、更易于溶解，这对于活性物质是一种在消化道环境下具有低溶解度的物质时尤为有益。在某些情况下，或许需要形成包含与一种或多种其它材料如赋形剂结合的活性剂的活性颗粒。
在那种情况下，可将赋形剂加入含活性物质的溶液中，此时，它可与活性物质共结晶或者可吸收到活性颗粒的表面。
若活性颗粒是欲用于吸入的分离颗粒，则可包括在吸入器激活过程中促进活性颗粒分散至气雾剂的加成物质。
有利的是，加成物质是一种抗粘着物质，趋于降低活性颗粒之间和活性颗粒与任何载体颗粒之间的内聚(cohension)。为了确定所给的物质是否是抗粘着物质，可以采用在国际说明书WO97/03649(第6和7页)中所述的使用“气流(Aeroflow)”装置的试验，抗粘着物质是这样的加成物质：与缺少加成物质的粉剂相比，可引起粉剂蜂拥(avalanches)之间的平均时间减少。
有利的是，加成物质是一种抗磨擦剂(glidant)并且使干粉剂吸入器中的粉末更好地流动，这将产生更好的吸入器装置的剂量可重复性。
如果意指抗粘着剂或抗磨擦剂，则包括趋于降低活性颗粒和载体颗粒之间的内聚的那些物质，或者趋于增加吸入器中的粉末的流动的物质，即使它们通常不可能指代抗粘着剂或抗磨擦剂。例如，亮氨酸是本文所定义的一种抗粘着剂、且一般也认为其是抗粘着剂，而卵磷脂也上本文所定义的一种抗粘着剂、尽管一般不认为它是抗粘着剂，因为它趋于降低活性颗粒和载体颗粒之间的内聚。通常加成物质是由生理学上可接受的物质组成，而且加成物质极为优选可安全地吸入到肺下部的物质，在肺下部它可被吸收至血流中。
加成物质可包括一种或多种物质的组合。
有利的是，加成物质包括选自以下的一种或多种化合物：氨基酸及其衍生物、以及分子量为0.25-100Kda的药学上不活泼的肽和多肽、和其衍生物。氨基酸、肽或多肽及其衍生物是生理学上可接受的、并且吸入时活性颗粒的释放是可接受的。
尤其有利的是加成物质包含氨基酸。已发现当氨基酸作为加成物质少量存在于粉剂中时，其提供了较多的活性物质的可吸入部分、并伴有极少粉末分聚以及很少氨基酸被运送至肺下部。加成物质可包括一种或多种下列氨基酸：亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸。加成物可以是氨基酸衍生物的盐，例如天冬甜素(aspartame)或乙酰舒泛K(acesulfame K)。优选，加成颗粒实质上由亮氨酸组成，首选L-亮氨酸。已发现亮氨酸在吸入时可产生特别有效的活性颗粒释放。可以使用L-、D-和DL-型氨基酸。
加成物质可包括磷脂或其衍生物的颗粒。已发现卵磷脂是加成物质的很好材料。
加成物质可包括或含有一种或多种表面活性物质，尤其是在固态下为表面活性的物质，它们可以是水溶性的，例如卵磷脂，尤其是大豆卵磷脂，或者实质上是不溶于水的，例如，固态脂肪酸如月桂酸，棕榈酸，硬脂酸，芥酸，二十二烷酸，或其衍生物(例如酯和盐)。这些物质的具体例子有：硬脂酸镁、硬脂酰延胡索酸钠、硬脂酰乳酰酸钠、磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油以及天然的和合成的肺表面活性剂的其它例子；脂质体制剂；月桂酸及其盐，例如月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁；甘油三酯例如Dynsan 118和Cutina HR；和大多数糖酯。
硬脂酸镁是优选的加成物质。
其它可能的加成物质包括滑石、二氧化钛、二氧化铝、二氧化硅和淀粉。
有利的是，活性颗粒包括至少30％w/w活性物质，优选至少50％，更优选至少80％，特别优选至少90％w/w。
乳状液所呈现的一个已知现象是，当乳状液被调节至最小的总表面自由能时，原料逐渐由较小的液滴转变成较大的液滴。在固体颗粒中可出现同样的过程(奥氏熟化，Ostwald ripening)。因此，形成颗粒后，从颗粒表面溶解的活性物质将优先沉积在较大颗粒上，导致较小颗粒逐渐消失、颗粒大小分布的多分散性减少。出现奥氏熟化的速度依赖于许多因素，包括温度和乳状液的组成。优选，在分散相中形成固体颗粒后，将固体颗粒进行奥氏熟化。
本组合物可以是含活性颗粒的乳状液，它可直接用作药剂，或者，更有可能的是在药剂配制中可作为组分。或者，分离活性颗粒得到含分离的活性颗粒的干粉剂组合物，该粉剂用作药剂或在药剂配制中作为组分。
因此，本方法可包括分离固体颗粒的步骤。该分离步骤可包含加入诸如聚合絮凝剂的絮凝剂。该方法可包括离心、过滤、蒸馏、气浮或喷雾干燥。
优选的分离活性颗粒的方法包括在乳状液中加入更多的溶剂或更优选连续相以降低过滤前的粘度。优选地，过滤前破坏乳状液，例如通过冷冻/循环融化、或通过超声的方法。
分离活性颗粒的另一方法是在大量溶剂(应选择不溶解活性颗粒的溶剂)中溶解乳状液、然后蒸发。当然，直到活性颗粒形成后则停止蒸发阶段。更可能的方法是，形成活性颗粒后、通过喷雾干燥乳状液分离活性颗粒。
若连续相和/或溶剂是挥发性的，例如沸点在20度以下，可通过令挥发性液体蒸发到空气中来分离活性颗粒。适合的挥发性液体包括正丁烷、丙烷、异丁烷、二甲基醚、氯氟烃12、氢氟烃134a、氢氟烃227、HCFC-22、HCFC-123和HCFC-124以及氢氟烷烃例如HFA125(五氟乙烷)、HFA-152(二氟乙烷)。
分离后，可洗涤和干燥颗粒以除去残余表面活性剂和溶剂。应选择溶解残余表面活性剂和/或溶剂而不溶解活性颗粒的洗涤液体。可能需要不至一次洗涤过程。
本方面还提供一种制备含活性物质的活性颗粒的方法，该方法包括下列步骤：
a)提供含活性物质溶液的乳状液；和
b)诱导包含活性物质的固体颗粒的形成。
本发明还提供含活性物质的活性颗粒的组合物，该组合物可通过本发明所述的任何方法获得。
活性物质以固体物质形式存在于颗粒中，优选以本质上由活性物质组成的晶体形式存在。这些晶体可与活性物质的无定形即非晶形部分结合而存在。活性物质可以以固体、与诸如赋形剂的其它物质的紧密混合物的形式存在。从乳状液分离的活性颗粒也可包括某些残余表面活性剂。如需要，例如，表面活性剂不是药学上可接受的时，则可洗涤该颗粒以去除该表面活性剂。
可以认为，当上下文需要时，例如，当意指颗粒大小分布时，本文使用的术语“颗粒”应指例如在粉剂或悬浮液中的大量颗粒群。
已知通过微粉化(研磨)或喷雾干燥制备的细颗粒具有无定形即非晶形成分。无定形成分与表面自由能增加相关，其中的表面自由能又与差的加工性能有关，当吸入粉剂中使用颗粒时，烟雾化作用很差。
本发明的颗粒可较通过微粉化或喷舞干燥制备的颗粒具有较高的结晶度，尤其是在表面区域。该颗粒因此可降低表面自由能、这将提高加工性能。表面自由能可通过微量热法、动态蒸汽吸附或反相气体色谱测定表面自由能。
实质上活性颗粒可由单一晶体组成。活性颗粒可由晶体聚合体组成。在颗粒形成期间这些晶体共同生长，因此聚合在力学上稳定的。
优选，活性颗粒的多分散性弱，尤其是与通过已知的快速结晶法/沉淀法形成的颗粒的多分散性相比。
与颗粒群的颗粒大小分布相关的一个特性是峰度(kurtosis)，在药物科学中很明确地确定了用峰度描述颗粒大小分布的方法(参见例如，Staniforth J.N.(1988)，《药剂学》，“剂型设计的科学”(Pharmaceutics The Science of DosageForm Design)，Ed.Aulton，M.E.，Churchill Livingstone，ISBN：0443036438)。
分布的对称性是基于对该分布曲线的峰尾的高度或厚度以及峰的“陡度”与正常分布的进行比较。“厚”拖尾、“尖”峰曲线叫做尖峰态(leptokurtic)，而“薄”拖尾、“钝”峰曲线叫做低峰态(platykurtic)，正常分布为常峰态(mesokurtic)。
对于常峰态正常分布，标准的峰度系数(在下述式(2)定义)为0，对于低峰态曲线为负值，对于尖峰态大小分布则为正值：
对于单变量数据，峰度(K)的公式为： K = nΣ ( x - μ ) 4 ( n - 1 ) σ 4
n＝点数
x＝颗粒大小
μ＝平均颗粒大小
σ＝标准误
标准的常峰正常态分布的峰度为3。因此该公式按如下所示使之标准化以便常峰态分布的值为0。
Figure A0180748300152
因此正的标准化峰度值表明有尖顶的(尖峰态的)分布，而负的标准化峰度值表明有平面(低峰态的)分布。
因此负的标准化峰度代表相对平的分布(即宽范围的颗粒大小分布)，正的标准化峰度表示窄范围的大小分布。
在上面公式(2)对标准化峰度进行了定义，通过任何许多可广泛获得的数据软件包例如Microsoft Excel可导出所给出的颗粒大小分布。
需要许多数据点以提供对颗粒大小分布峰度的准确分析。实际上，正确的峰度值需要分布中每一颗粒的准确大小。然而，我们发现在各种商用颗粒大小测定装置中进行这些值的标准化峰度测定可很好地测定样品中的颗粒大小多分散性的程度。
使用Malvern Mastersizer 2000，我们通过物质的体积检测了颗粒大小。Mastersizer 2000利用对数正态比例描述颗粒大小。然后我们通过以下方法对数据进行了统计学检测以确定标准化峰度：将颗粒大小数据拷贝到MicrosoftExcel中、根据实施例1给出的方法使用“KURT”函数。这些物质的峰度值如表1所示、表中还给出了体积中径(volume median diameters)。常峰态正常分布的标准化峰度值为0。
 样品名   简要说明     D(0.5)   标准化峰度
 扑热息痛   Sigma扑热息痛     19     -0.43
 扑热息痛   来自实施例1     21     6.93
 扑热息痛   Milled Sigma     12     -1.10
GattephenT250   分馏的(Fractionated)扑热息痛 368 12.75
 隐味(Tastemasked)扑热息痛   隐味扑热息痛     210     4.05
 Gattaphen fine   隐味扑热息痛     216     7.32
 Microcaps   隐味扑热息痛     414     11.05
 300nm胶乳珠(Latex Beads)   单一大小的球(Monosized Spheres)     0.304     61.03
 0.99μm胶乳(Latex)   单一大小的球     1.014     60.74
 8.9μm胶乳   单一大小的球     8.802     50.53
               表1：各物质的颗粒大小和峰度分析的结果
我们已经发现具有相对大的颗粒大小的药物其大小分布常常是正的。例如，一种品牌的隐味扑热息痛具有3.8的标准化峰度，另一种为4.1。但这些物质分别具有190和200μm的体积中径。检测扑热息痛的较小颗粒时，出现难以对颗粒大小分布进行控制。扑热息痛商用级(体积平均大小分布为19μm)的标准化峰度为-0.43，表明同时存在很细和相对大的颗粒。预期这将导致溶解问题，因为一般而言，同样物质的细颗粒较较大颗粒溶解更快，源于细颗粒的表面积与体积比较高、因此从最细颗粒的溶解到最大颗粒的最终溶解的周期比较长。因此可知，与具有较宽大小分布范围的同样物质的粉剂的溶解时间相比较，颗粒大小分布范围较窄的粉剂的溶解时间变短且易于确定。通过在研钵和研棒中研磨减少较大颗粒的数量的尝试缩小了体积中径(至12μm)，但随后发现标准化峰为-1.1。这表明研磨导致颗粒大小范围的较广分布。
对比之下，本发明的扑热息痛的标准化峰度为6.9、体积平均颗粒大小为12μm。该物质具有更可预测的溶解特征。
在Mastersizer上测定几乎真正单尺寸的(monosized)颗粒，其标准化峰度为50或更大。
本发明还提供包括含活性物质的活性颗粒的、中径小于100μm、标准化峰度至少为5的组合物。优选，该颗粒的标准化峰度至少为6、更好的优选为8、特别优选为10、最佳优选为20。
优选，活性颗粒的质量中径不大于100μm。活性颗粒可以具有不大于50μm的质量中径，例如，在50-1μm的范围内，这适于压片。活性颗粒欲用于吸入时，则优选质量平均空气动力学中径(mass median aerodynamicdiameter)小于10μm，更优选小于5μm。为了某些应用，需要活性颗粒具有约1μm或更小的直径。优选，颗粒的质量中径大于0.01μm。
优选，活性颗粒具有小于30的卡尔氏指数(Carr’s index)，更优选小于20，尤其优选小于15，最优选小于10。
本组合物可以是活性颗粒悬浮其中的乳状液。该组合物可以本质上为由活性颗粒组成的干粉剂。
含活性颗粒的组合物可以以任何利用小药物颗粒的给药形式进行使用。
活性颗粒可适用于吸入器，可以是计量吸入器或干粉剂吸入器，并且本发明提供一种含上述活性颗粒的吸入器。分离的活性颗粒可直接用作在干粉剂吸入器中使用的粉剂。可选择的是，可以包括少量另外的物质，例如，赋形剂、调味剂、和加成物质，以促进吸入器活化时气雾剂的配制。在WO97/03649中描述了适合的制剂，该制剂包含大部分活性颗粒和这样一种加成物质。另一种干粉制剂包括大部分载体颗粒。载体颗粒通常是直径大于90μm的大颗粒、以便对粉剂产生较好的流动性，它由药学上的惰性物质组成，例如结晶糖，如乳糖。这些制剂也可包括另外的物质，如调味剂和加成物质，以在吸入开始时促进活性颗粒从载体颗粒表面的释放。含载体颗粒和这些加成物质的干粉剂在WO96/23485中有描述。或者，活性颗粒可包括在用于加压计量吸入器(pMDI)的基于推进剂的制剂中。
一般而言，本领域技术人员都知道适合的吸入制剂、并且很容易将本发明的活性颗粒包括在这类制剂中。
本活性颗粒可适用于无针注射装置中。
本活性颗粒可适用于制造口服药剂如片剂。
本活性颗粒可适用于硬胶囊中。本活性颗粒可适用于软胶囊中。
通过对某药学上的活性物质或一类物质与一种或多种其它组分压制可制备片剂。这些其它组分可包括，例如载体、粘合剂、润滑剂、和其它赋形剂或添加剂。本发明提供包含本发明的活性颗粒的片剂。口服药剂的另一种常用形式是胶囊。胶囊，它可以是硬的或软的类型，有一个可由例如羟丙基甲基纤维素或明胶的壳。胶囊可用含活性物质的颗粒、粉末或液体进行填充。本发明还提供包含本发明的活性颗粒的胶囊。
通过口服给药具有如下优势：即给药是非侵入性的、并且可以相对准确地控制所给药物的量。然而，如果活性物质是一种在消化道环境下具有低溶解度的物质，在活性物质通过消化道期间(大约48小时)不可能出现完全溶解，结果所给的活性物质仅一部分可完全吸收到全身。这表示活性物质的浪费，通常是非常昂贵的，但更为重要的是无法确定患者所吸收的活性化合物的精确数量。而且，吸收到全身的缓慢速度不必要地耽搁了活性化合物的治疗效果。我们相信本发明的活性颗粒具有更好的可预计的溶解特性。
活性颗粒可适用于口服粉剂给药装置中。
现通过下列实施例并参考附图对本发明的实施方式进行描述：
附图说明
图1表示制备本发明组合物的装置；
图2表示与相同物质的市售可得的颗粒的样品相比、本发明的活性颗粒的样品的颗粒大小分布；
图3表示由实施例1得到的扑热息痛颗粒；和
图4表示高倍放大时图3的颗粒。
具体实施方式
实施例1
用图1所示的装置制备下列组合物的乳状液。
油相
大豆油                                                36.6wt.％
脱水山梨醇一油酸酯(sorbitan monooleate)               5.3％wt.％
聚(氧乙烯基)氢化蓖麻油                                1.1％wt.％
(polyoxyethylene)hydrogenated caster oil)
水相
去离子水(Milli-Q)                                     55.3wt.％
扑热息痛(Sigma)                                       1.7wt.％
图1所示的装置包括盛装分散相的容积为500cm3的上部容器。上部容器(1)有一个控制温度的水夹套(2)，一个带有搅拌器柄(4)的中心端口的盖(3)，和物质加入所用的端口(5)。在上部容器(1)的底部是出口(6)，此出口配有带一夹子(8)的一段PVC管(7)、以控制流量。
出口(6)下面固定的是下部容器(9)，它开始盛装连续相、当形成乳状液时则盛装乳状液。下部容器(9)也有一个水夹套(10)。均化器(11)用于搅拌下部容器(9)的内容物。
将水置于上部容器(1)中并加热至70度。然后通过上部容器盖的小颈将扑热息痛加入水中，搅拌该溶液直至所有的扑热息痛溶解。
将油相加入下部容器(9)中并加热至70度。均化器(11)以16000rpm启动，松开PVC管(7)上的夹子(8)以使水相缓慢滴入油中。逐渐松开夹子一段时间、以便当乳状液开始形成时增加流量。一旦加入了所有的水相、使均化的速度增加至24000rpm的最大值、持续几分钟。然后以20℃/小时的速度冷却该乳状液，低速均化。通过在真空下过滤乳状液分离出颗粒、并用少量冷水洗涤。通过下列方法用Malvem Mastersizer测定该颗粒的颗粒大小分布：
(i)将活性颗粒悬浮(采用搅拌和超声)在含0.1％卵磷脂的环己烷中。足够的活性颗粒用于确保必要的掩盖(obscuration)；
(ii)将悬浮液置于Malvern Mastersizer 2000的湿槽中，用适当的透镜系统测定颗粒大小分布；
(iii)用Mastersizer 2000的专有软件分析结果、得到表2所示的大小分布。
(iv)用Microsoft Excel的KURT函数分析表2所示的结果，得到标准化峰度值为6.93。
大小分布如图2线12和用作起始物质的市售可得到的(Sigma)扑热息痛样品的颗粒大小分布(线13)所示。可以看出，与起始物质相比，本发明的颗粒具有更低的多分散性。
根据上述方法制备的分离扑热息痛颗粒的显微照相如图3和4所示。
 Size(μm)   Volume In％
    0.0100.0110.0130.0150.0170.0200.0230.0260.0300.0350.0400.0460.0520.0600.0690.0790.0910.105 0.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00
 Size(μm) Volume In％
    0.1050.1200.1380.1580.1820.2090.2400.2750.3160.3630.4170.4790.5500.6310.7240.8320.9551.096 0.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.140.260.390.480.57
 Size(μm)  Volume In％
    1.0961.2591.4451.6601.9052.1882.5122.8843.3113.8024.3655.0125.7546.6077.5868.71010.00011.482 0.640.700.750.780.810.820.810.780.700.600.480.390.410.611.111.953.17
Size(μm) Volume In％
  11.48213.18315.13617.37819.95322.90926.30330.20034.67439.81145.70952.48160.25669.18379.43391.201104.713120.225 4.676.357.989.3410.1510.269.668.386.654.722.881.390.180.010.000.000.00
Size(μm) Volume In％
  120.226136.038158.489181.970208.930239.883275.423316.228363.078416.869478.630549.541630.957724.436831.764954.9931096.4781258.925 0.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00
  Size(μm)   Volume In％
  1258.9251445.4401659.5871905.4612187.7622511.8862664.0323311.3113801.8944365.1585011.6725754.3996606.9347585.7768709.63610000.000 0.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00
表2.Microsoft Excel中适用于峰度分析的Malvern输出
实施例2
通过下列方法来制备生物学高分子颗粒的牛血清白蛋白(分子量＝67000)。
使用了下列材料：
1)一种牛血清白蛋白(BSA)的缓冲水溶液，通过将60mg/cm3 BSA溶解在pH5.0的50mM醋酸钠(NaAC)缓冲剂中制备而成。
2)一种沉淀物质的饱和溶液-硫酸铵，在pH5.0的50mM含水醋酸钠缓冲剂中制备。
3)一种油性豆蔻酸异丙酯。
4)一种表面活性剂，琥珀酸二辛酯磺酸钠盐。
在所有水溶液制备中使用去离子水。
在室温下在30cm3的小瓶中制备两种单独的微乳状液。对于每一微乳状液，将5g表面活性剂和10g油混合并快速搅拌。在制备每一油包水性微乳状液过程中，于快速搅拌的表面活性剂-油混合物中逐滴加入等体积的BSA水溶液和硫酸铵溶液。
选择混合在每一微乳状液中的水溶液量，以得到所需的水与表面活性剂的摩尔比，R＝[水/表面活性剂]，例如R＝25。通过改变R值可改变连续油相中的分散的水珠(water pool)的半径。R的优选范围为20-56。
微乳状液形成后，在100ml小瓶中将两种油包水性微乳状液快速混合在一起。由于液滴间随后出现的交换过程(下述)，通过水滴内的蛋白质的沉淀，微乳状液的混合产生牛血清白蛋白的大小可控制的微晶。
通过改变硫酸铵溶液的浓度来控制蛋白质颗粒的结晶形式、形状和大小是有可能的。而且，对于具有温度依赖性溶解度的蛋白质而言，可以控制小瓶的温度以将蛋白质的沉淀和结晶作用结合起来。例如，如果混合的微乳状液的温度维持在8-17度，则形成球块，而如果温度保持在18-37度，则不形成球块。通过过滤分离颗粒。然后通过在过量的硫酸铵溶液中洗涤该颗粒来降低表面活性剂的浓度。
交换过程的动力学
由于混合的油包水微乳状液中的沉淀作用局限于分散的水滴中，沉淀前的一个必需的步骤就是将反应物转移至相同的液滴中。通过胶束间(inter-micellar)交换速率常数Kex和控制扩散的液滴碰撞Kdiff来确定任何给出的系统中的准备状态，由于该状态可产生交换过程。这些交换和扩散的速率是每一颗粒状油包水乳状液系统的一大功能，可以通过改变表面活性剂的温度、特性和/或数量以及通过加入加成物质来对其进行控制。
实施例3
本实施例举例说明了乳状液结晶技术的应用，它利用扑热息痛的温度-溶解度依赖性使所得到的扑热息痛颗粒/晶体结晶具有弱的多分散性。
使用下列液相：
1.一种饱和扑热息痛溶液，在70℃时将65g扑热息痛溶解在100g去离子水中制备而成。当达到饱和时，将该溶液过滤至贮器中。为了避免任何不需要的沉淀/结晶，将溶液维持在约70℃，该温度稍高于溶液的饱和点。
2.一种含大豆油和表面活性剂---聚氧乙烯基蓖麻油衍生物和脱水山梨糖醇一油酸酯的油相。在控温夹套式容器中将41g大豆油、1.5g聚氧乙烯基蓖麻油衍生物和7.5g脱水山梨糖醇一油酸酯混合在一起，并在70℃强力搅拌。
通过一毛细管在控制流速下将150g饱和扑热息痛溶液逐滴加入搅拌的油中。在乳状液形成时，在强力搅拌下，在乳状液形成过程中，通过降低乳状液的温度，水滴内生成扑热息痛结晶。通过下列两种方法可控制结晶：即改变饱和温度和结晶温度之间的温度下降，和在结晶容器中使用预定的温度变化速率(ramp)、由此控制扑热息痛颗粒/结晶的成核和随后的生长。
通过选择混合在乳状液中的扑热息痛溶液的量可得到所需的水与表面活性剂的摩尔比，R＝[水]/[表面活性剂]，例如R＝25。通过改变R值可改变分散的水珠(water pool)的半径即液滴的半径，R的范围为20-56。
通过在真空下过滤并用适合的溶剂洗涤可从乳状液中分离出扑热息痛颗粒。或者，可通过蒸馏除去乳状液的挥发性成分。
实施例4
本实施例举例说明了含下列组分的水包油乳状液的应用：
蓖麻油(以倍氯米松二丙酸酯饱和)                 15wt.％
脱水山梨糖醇一油酸酯                           4.25wt.％
聚氧乙烯基-(20)-脱水山梨糖醇一油酸酯           0.75wt.％
水                                             80wt.％
在70℃下将表面活性剂(脱水山梨糖醇一油酸酯和聚氧乙烯基-(20)-脱水山梨糖醇一油酸酯)溶解在蓖麻油/倍氯米松二丙酸酯中。将水加热至70℃，加入蓖麻油/表面活性剂混合物，并以约700rpm搅拌。用高切变混合物使乳状液均化1分钟、然后在继续搅拌下冷却至室温。
通过加入水溶性沉淀剂物质、或通过降低温度或改变pH可诱导倍氯米松二丙酸酯的固体颗粒的形成。
实施例5
本实施例举例说明了含下列组分的无表面活性剂的乳状液的应用：
大豆油(以氟替卡松丙酸酯[fluticasone proprionate]饱和)        20wt.％
水                                                           15wt.％
聚(丙烯酸)                                                   5wt.％
分别将大豆油和水加热至75℃、并在700rpm的搅拌下混合。用高切变混合器使乳状液均化1分钟、然后将聚(丙烯酸)分散在乳状液中同时搅拌。
实施例6
本实施例举例说明了复合乳状液、尤其是油包水水包油乳状液的应用。在第一阶段，制备含下列组分的第一种乳状液。
第一种乳状液
油包水型
A       单硬脂酸甘油酯                                 3％
        脱水山梨糖醇一油酸酯                           3％
        大豆油                                         29％
B       水(以特布他林或异丙托铵饱和)                   61％
        NaCl                                           4％
将大豆油和表面活性剂混合在一起形成混合物A，将其加热至75℃。将氯化钠溶解在水中得到溶液B，也将其加热至75℃。将溶液B加入混合物A中、同时在700rpm下搅拌。在高切变混合器(high shear mixer)上使所得到的第一种乳状液均化1分钟、保持在75℃、同时在500rpm搅拌。
然后制备含下列组分的复合乳状液。
第二种乳状液
油包水(1)水(2)包油型
C      第一种乳状液                                            60％
D      泊洛沙姆(POE/POP嵌段共聚物(block compolymer))           2％
       水                                                      15％
E      NaCl                                                    2％
F      水                                                      20％
       聚(丙烯酸)                                              0.2％
于5℃下将泊洛沙姆溶解在水中以制备溶液D、将该溶液保持在5℃。然后将氯化钠(E)和第一种乳状液加入溶液D中、同时在700rpm搅拌以形成乳状液。当第一种乳状液与溶液D接触冷却时，出现特布他林(terbutaline)或异丙托铵(ipratropium)结晶。通过以下制备溶液F：在水中加入聚(丙烯酸)直至形成均匀的凝胶。然后将小部分F加入乳状液中、同时在400rpm搅拌。连续在300rpm搅拌、直至F完全分散。
在固体颗粒形成期间，油可用作半渗透膜并控制水滴与连续相之间的扩散速度。
也可以使用溶解在大豆油中的可溶于油的活性物质。在该情况下，可从油滴的内部或外部诱导结晶。
实施例7
按如下方法制备用于吸入的干粉剂。
用90μm和125μm的滤网过筛乳糖(Meggle EP D30)以分离直径为90μm-125μm的颗粒。
将4g亮氨酸(其中直径小于150μm的颗粒占95wt.％)加入196g过筛的乳糖载体颗粒中、在Turbula混合器中一起混合15分钟。在玻璃研钵中将29.86g乳糖和亮氨酸的混合物与0.132g本发明的活性颗粒例如倍氯米松二丙酸酯颗粒混合。然后用25mg粉末填充每一胶囊、再从Rotahaler干粉吸入器(Glaxo)喷出。用WO96/23485中所述的双层撞击式测尘计(twin stage impinger)可确定活性颗粒的能被吸入的剂量部分。

Claims (42)

1、一种制备包括含活性物质的活性颗粒的组合物的方法，该方法包括以下步骤：
a)提供具有分散相的乳状液，该分散相包括溶剂含有活性物质的溶液；和
b)在乳状液中诱导包含活性物质的固体颗粒的形成、由此形成一种含固体活性颗粒的乳状液。
2、如权利要求1所述的方法，其中分散相呈液滴形式，所述液滴的平均直径至少为1μm。
3、如权利要求1所述的方法，它包括下列步骤：将活性物质与溶剂结合形成溶液，然后将此溶液与连续相结合形成乳状液。
4、如权利要求1-3任一所述的方法，其中乳状液包含一种或多种表面活性剂。
5、如权利要求1-4任一所述的方法，其中溶剂实质上不溶于连续相。
6、如权利要求1-5任一所述的方法，其中分散相为含水相。
7、如权利要求1-5任一所述的方法，其中连续相为含水相。
8、如权利要求1-7任一所述的方法，其中在乳状液中形成固体颗粒的步骤包括改变乳状液的温度。
9、如权利要求1-8任一所述的方法，其中在乳状液中形成固体颗粒的步骤包括加入沉淀剂物质。
10、如权利要求9所述的方法，其中沉淀剂物质是一种与活性物质结合而形成包含活性物质的不溶解产物的物质。
11、如权利要求9所述的方法，其中沉淀剂物质的加入引起乳状液的pH改变。
12、如权利要求9所述的方法，其中沉淀剂物质是一种可与溶剂混溶的液体，但该液体是活性物质的非溶剂。
13、如权利要求9-12任一所述的方法，其中在乳状液中形成固体颗粒的步骤包括加入第二种乳状液，此第二种乳状液的分散相包含沉淀剂物质。
14、如权利要求1-13任一所述的方法，其中在乳状液中形成固体颗粒后，该固体颗粒经过奥氏熟化。
15、如权利要求1-14任一所述的方法，其中该组合物为包含活性颗粒的乳状液。
16、如权利要求1-14任一所述的方法，它包括分离固体颗粒以提供干粉剂组合物的步骤。
17、如权利要求16所述的方法，它包括加入絮凝剂。
18、如权利要求16-17任一所述的方法，它包括过滤。
19、如权利要求16-18任一所述的方法，其中固体颗粒被洗涤过。
20、如权利要求1-19任一所述的方法，它实质上是一个连续的过程。
21、一种制备含大体上如本文所述的包含活性颗粒的组合物的方法。
22、一种包括含活性物质的活性颗粒的组合物，该组合物可通过权利要求1-21任一所述的方法得到。
23、一种组合物，包括含活性物质的活性颗粒并且中位直径小于100μm、标准化峰度至少为5。
24、如权利要求22或23所述的细合物，包含中位直径不大于50μm的活性颗粒。
25、如权利要求22-24任一所述的组合物，包含峰度至少为6的活性颗粒。
26、如权利要求22-25任一所述的组合物，包含基本上由活性物质组成的活性颗粒。
27、如权利要求22-26任一所述的组合物，包含高结晶度的活性颗粒。
28、如权利要求22-27任一所述的组合物，包含在表面区域的较高结晶度的活性颗粒。
29、如权利要求22-28任一所述的组合物，包含实质上由单晶体组成的活性颗粒。
30、如权利要求22-28任一所述的组合物，包含由晶体聚集体组成的活性颗粒。
31、如权利要求22-30任一所述的包含活性颗粒的组合物，所述活性颗粒的平均直径小于1μm。
32、如权利要求22-31任一所述的组合物，它是一种乳状液。
33、如权利要求22-31任一所述的细合物，它是由分离的活性颗粒组成。
34、如权利要求23所述的组合物，它可通过权利要求1-21任一所述的方法得到。
35、如权利要求33所述的组合物，它适用于吸入器中。
36、如权利要求33所述的组合物，它适用于经皮注射装置中。
37、如权利要求33所述的组合物，它适用于片剂制备中。
38、如权利要求33所述的组合物，它适用于口服粉剂给药装置中。
39、如权利要求33所述的组合物，它适用于明胶胶囊剂中。
40、一种包含实质上如本文所述的活性颗粒的组合物。
41、一种包含权利要求33所述的组合物的干粉吸入器。
42、一种包含权利要求33所述的组合物的片剂。
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