ES2226376T3

ES2226376T3 - Composiciones para inhalacion mejoradas.

Info

Publication number: ES2226376T3
Application number: ES99917843T
Authority: ES
Inventors: El Hassane Larhrib; Christopher Marriott; Gary Peter Martin; John Nigel Pritchard; Xian Ming Zeng
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1998-03-26
Filing date: 1999-03-24
Publication date: 2005-03-16
Anticipated expiration: 2019-03-24
Also published as: DE69918961D1; EP1063968B1; DE69918961T2; WO1999048476A1; CA2325584A1; JP2002507560A; EP1063968A1; ZA200005033B; GB9806462D0; ATE271852T1; AU3598299A

Abstract

Una composición farmacéutica para administración por inhalación que comprende un fármaco elegido del grupo formado por salbutamol, propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, formotorol, budesonida, ipratropio, oxitropio o una sal o solvato fisiológicamente aceptable de los mismos, y cristales de lactosa monohidrato con un índice de alargamiento en el intervalo de 1, 55-2, 20.

Description

Composiciones para inhalación mejoradas.

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para inhalación mejoradas y al uso de partículas alargadas de fármaco y/o al vehículo en las mismas.

Por inhalación, se administran numerosos medicamentos, especialmente, los destinados al tratamiento de dolencias respiratorias tales como el asma. Dado que el fármaco actúa directamente sobre el órgano diana, pueden usarse cantidades de ingrediente activo mucho menor, minimizando así cualquier efecto secundario potencial causado como resultado de la absorción sistémica. La eficacia de esta vía de administración ha estado limitada por los problemas encontrados al elaborar dosificaciones adecuadas y uniformes disponibles para los pulmones. Los sistemas de suministro disponibles actualmente son inhaladores medidores de dosis presurizados, nebulizadores e inhaladores de polvo
seco.

Los inhaladores medidores de dosis requieren una buena coordinación de actuación e inhalación con objeto de lograr una administración de dosis uniforme; esta coordinación puede ser difícil para algunos pacientes. Los nebulizadores son eficaces pero son relativamente caros y voluminosos, y como resultado se usan principalmente en hospitales. Se han desarrollado varios inhaladores de polvo seco y, dado que los inhaladores de polvo seco se basan en el efecto inspiratorio del paciente para producir una fina nube de partículas de fármaco, los problemas de coordinación relacionados con el uso de inhaladores medidores de dosis no se aplican.

Se ha encontrado que los medicamentos para administración por inhalación deberían tener un tamaño de partícula controlado, con objeto de lograr una máxima penetración en los pulmones, preferiblemente en el intervalo de 1 a 10 micrómetros de diámetro. Desafortunadamente, los polvos en este intervalo de tañamos de partícula, por ejemplo, los polvos micronizados, tienen un alto volumen de masa y tienen unas características de fluidez muy bajas debido a las fuerzas cohesivas entre las partículas individuales. Estas características crean dificultades de manejo y de medición durante la elaboración del polvo de medicamento y, lo más importante, afectan negativamente a la dispensación precisa del polvo dentro del dispositivo de inhalación. Se han realizado numerosas propuestas en la literatura farmacéutica para mejorar la fluidez de los polvos secos en formulaciones farmacéuticas.

El documento GB1520248 describe la preparación de pellas blandas de cromoglicato sódico finamente pulverizado que tienen una fluidez satisfactoria dentro del depósito del dispositivo inhalador pero que tienen una coherencia interna lo suficientemente baja como para romperse en partículas de medicamento más finas cuando se introducen en la corriente de aire turbulento de la boquilla del dispositivo. Otras numerosas solicitudes de patentes publicadas sugieren el uso de materiales vehiculares, por ejemplo, el documento GB1402423, particularmente de vehículos más groseros con partículas con tamaños que entran dentro de un intervalo dado, por ejemplo, los documentos GB1242211, GB1381872, GB1410588, GB1478020 y GB1571629. El documento WO87/05213 describe un vehículo que comprende un conglomerado de uno o más diluyentes sólidos solubles en agua y un lubricante; el documento EP0260241 describe una composición de polvo seco con base lipídica, y el documento US5143126 describe un procedimiento para preparar aglomerados de gránulos fluidificables de formoterol y lactosa. Desafortunadamente, la elección del tamaño de partícula del fármaco y el excipiente y de la proporción entre el fármaco y el excipiente implica un compromiso entre unas propiedades de masa y fluidez adecuadas para la medición y la deseada redispersibilidad de las finas partículas de fármaco en el flujo de aire inhalado.

Sorprendentemente, ahora hemos averiguado que los cristales de lactosa monohidrato con altos índices de alargamiento, cuando se emplean en composiciones en polvo adecuadas para inhalación, pueden aumentar la fracción de partículas finas (FPF) del fármaco, en comparación con la lactosa cristalina monohidrato con índices de alargamiento más bajos (véase la Tabla 6). Dado que puede esperarse que las formulaciones que producen mayores FPF proporcionen una fracción mayor de fármaco en las vías respiratorias inferiores que las que producen una FPF menor, los cristales de lactosa monohidrato con un mayor índice de alargamiento proporcionan composiciones para inhalación ventajosas.

Por lo tanto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para administración por inhalación que comprende un fármaco elegido del grupo formado por salbutamol, propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, formotorol, budesonida, ipratropio, oxitropio o una sal o solvato fisiológicamente aceptable de los mismos, y cristales de lactosa monohidrato con un índice de alargamiento en el intervalo de 1,55-2,20.

Preferiblemente, el tamaño medio de las partículas del vehículo está en el intervalo de entre 5 y 1.000 micrómetros, más preferiblemente en el intervalo de entre 30 y 250 micrómetros, y aún más preferiblemente en el intervalo de entre 50 y 100 micrómetros. Típicamente, al menos el 95% de las partículas tendrá un tamaño que estará dentro de este intervalo.

Preferiblemente, el índice de alargamiento está en el intervalo de 1,60-2,10.

Los expertos en la materia apreciarán que las composiciones en polvo según la invención pueden contener, si se desea, una combinación de dos o más ingredientes activos.

La composición final de los polvos contiene deseablemente entre el 0,1 y el 90% p/p, preferiblemente entre el 0,5 y el 75% p/p, especialmente 1-50% p/p, de medicamento, relativo al peso de las partículas vehiculares.

Una vez formadas, las partículas vehiculares puede mezclarse con partículas microfinas de uno o más fármacos, opcionalmente junto con uno o más ingredientes convencionales farmacéuticamente aceptables, usando técnicas convencionales para preparar las composiciones en polvo según la invención.

Las composiciones en polvo según la invención contienen opcionalmente uno o más ingredientes convencionales farmacéuticamente aceptables, tales como diluyentes y agentes saborizantes. El tamaño de partícula de cualquiera de dichos ingredientes será preferiblemente tal que evite sustancialmente su inhalación en el sistema bronquial tras la administración de la composición en polvo, deseablemente en el intervalo de 50 a 1.000 micrómetros.

La composición en polvo final contiene deseablemente entre el 0,1 y el 90% p/p, preferiblemente entre el 1 y el 20% p/p de medicamento, y entre el 10 y el 99,9% p/p, preferiblemente entre el 50 y el 99% p/p, de partículas vehiculares.

Los cristales con un índice de alargamiento controlado pueden prepararse mediante diversos procedimientos, por ejemplo, mediante cristalización de fluidos supercríticos, tal y como se describe en el documento WO95/01324, mediante recristalización, según se describe a continuación, o mediante el crecimiento de cristales en un medio de viscosidad variable, según se describe a continuación.

Los cristales alargados pueden prepararse mediante recristalización en disolventes convencionales en condiciones controladas. Con objeto de obtener cristales de un tamaño y forma adecuados para su inhalación (de forma que se evite la necesidad de micronizar), la sustancia a cristalizar debería disolverse en un disolvente, y la disolución añadirse a un segundo disolvente en el que la sustancia no es soluble pero que es miscible con el primer disolvente. Tras la adición de la disolución al segundo disolvente, la sustancia cristaliza tan rápidamente que sólo se preparan pequeños núcleos cristalinos.

En esta técnica no se requiere agitación.

Por ejemplo, pueden prepararse cristales de sulfato de salbutamol alargados añadiendo una disolución acuosa de sulfato de salbutamol a etanol absoluto.

Usando este procedimiento, hemos averiguado sorprendentemente que el tamaño y la forma de los cristales pueden controlarse de forma predecible variando la concentración del segundo disolvente. Por ejemplo, la forma del cristal de las partículas de lactosa obtenidas añadiendo acetona a una disolución acuosa de lactosa se mueve desde una forma de hacha al 65-70% de acetona, hasta una forma acicular al 75% de acetona y superior. El tamaño de partícula disminuye cuando aumenta la concentración de acetona, y es por tanto es posible obtener el índice de alargamiento deseado eligiendo la concentración adecuada de acetona.

Pueden prepararse cristales alargados en un medio de viscosidad variable mediante:

a): la disolución de la sustancia a cristalizar en un medio en el que la viscosidad del medio pueda ajustarse;

b): la aplicación de un sistema para ajustar la viscosidad del medio hasta un gel con una viscosidad aparente en el intervalo de 25 a 90 Pa\cdots hasta que se alcance una tasa de cizallamiento de 1 s^{-1};

c): dejar crecer el cristal;

d): la aplicación de un sistema para ajustar la viscosidad del medio hasta un fluido con una viscosidad aparente menor de 25 Pa\cdots hasta que se alcance una tasa de cizallamiento de 1 s^{-1}; y

e): la recolección de los cristales.

El sistema para ajustar la viscosidad del medio puede ser, por ejemplo, un cambio en la temperatura, ultrasonidos, tixotropicidad, electrorreología (aplicación de una corriente eléctrica), cizalla mecánica, aditivos químicos (por ejemplo, cloruro sódico o etanol) o un cambio del pH. Preferiblemente, el sistema para ajustar la viscosidad del medio es un cambio del pH.

El medio puede ser en forma de una disolución acuosa u orgánica de un polímero. Preferiblemente, el medio es una disolución acuosa de un polímero.

Preferiblemente, el medio usado para preparar los cristales que ha de usarse como fármaco o vehículo en formulaciones en polvo seco para inhalación tiene que cumplir al menos los siguientes criterios. En primer lugar, el medio debería ser adecuado para su uso como ingrediente farmacéutico para uso interno. En segundo lugar, el medio debería preferiblemente ser capaz de ser extraído de forma eficaz de la superficie de los cristales de forma que no afecte a ninguna de las propiedades fisicoquímicas de los cristales, y lo más importante, para minimizar la posibilidad de introducir dicho compuesto en el tracto respiratorio. En tercer lugar, la consistencia o viscosidad del medio puede ser controlada de forma que tras la cristalización, el conjunto de cristales pueda recogerse fácilmente sin ningún tratamiento vigoroso que pudiera cambiar la morfología de los cristales.

Preferiblemente, el polímero que comprende el medio es un carbómero. Los carbómeros, un grupo de polímeros de ácido poliacrílico entrecruzado con alilsacarosa o éteres de alilo de pentaeritritol, proporcionan un medio que cumple los criterios mencionados anteriormente. Los carbómeros se han usado ampliamente como agentes suspensores, agentes emulsificantes o aglutinantes de comprimidos en la industria farmacéutica. Los geles de carbómeros también se han empleado como vehículos bioadhesivos para formulaciones de suministro de fármacos mucoadhesivas, para prolongar la residencia del fármaco en los sitios de aplicación. Se sabe que la viscosidad de los geles de carbómero depende de la concentración de polímero (Barry y Meyer, Int. J. Pharm. 1979: 2; 1-25) y por lo tanto, es posible obtener una viscosidad mínima que pueda suspender los cristales sin inhibir sustancialmente el crecimiento cristalino. La viscosidad de los geles de carbómero cambia reversiblemente con el valor de pH de la disolución (Barry y Meyer, Int. J. Pharm. 1979: 2; 27-40). Los carbómeros se dispersan en agua para formar soluciones coloidales ácidas de baja viscosidad, que cuando se neutralizan producen geles altamente viscosos. La viscosidad alcanza un máximo a un pH de 6-11, pero es considerablemente reducida si el pH es menor de 3 o superior a 12. Por lo tanto, la cristalización puede llevarse a cabo en un gel de carbómero neutralizado, tras lo cual, el gel puede convertirse en un fluido mediante acidificación, de forma que los cristales puedan recogerse fácilmente. Con objeto de eliminar el medio de la superficie de los cristales, se requiere un disolvente en el que sea soluble el carbómero pero los cristales sean insolubles. Los carbómeros son solubles tanto en etanol como en glicerina, mientras que los cristales preferibles, de lactosa, son insolubles en estos disolventes. Por lo tanto, cualquier residuo de carbómero adsorbido sobre los cristales de lactosa puede eliminarse fácilmente lavando los cristales con etanol o glicerina, sin cambiar sustancialmente la morfología de los cristales.

El pH del medio puede ajustarse mediante la adición de una base acuosa, por ejemplo, puede aumentarse mediante la adición de una disolución de hidróxido sódico acuoso, o puede disminuirse mediante la adición de un ácido acuoso, por ejemplo, puede disminuirse mediante la adición de ácido clorhídrico.

Más preferiblemente, el medio es un gel Carbopol 934^{TM}. Preferiblemente, el gel es una dispersión acuosa de Carbopol 934^{TM} a una concentración de al menos 0,4% p/p. Preferiblemente, la concentración del Carbopol 934^{TM} está en el intervalo de 0,4-0,8% p/p.

Preferiblemente, el pH del gel Carbopol 934^{TM} se ajusta inicialmente para que esté en el intervalo de pH de 6,5-7,5, proporcionando una viscosidad aparente en el intervalo de 25-90 Pa\cdots, dependiendo de la concentración.

Preferiblemente, tras el crecimiento cristalino, el pH del gel Carbopol 934^{TM} se ajusta para que esté en el intervalo de pH de 3-3,5, proporcionando un fluido.

Los expertos en la materia entenderán que pueden usarse otros carbómeros en la presente invención, con una concentración y unos parámetros de pH determinables mediante procedimientos conocidos en la materia.

Preferiblemente, el crecimiento cristalino se controla, por ejemplo, mediante el uso de un microscopio óptico, hasta que la mayoría de los cristales hayan crecido hasta un tamaño en el intervalo de 50-125 \mum, más preferiblemente 63-90 \mum.

La sustancia a cristalizar puede ser una sustancia farmacológica o un vehículo para partículas de fármaco, adecuado para su uso en una composición farmacéutica inhalada, o puede ser, por ejemplo, un aditivo para pinturas. Preferiblemente, la sustancia a cristalizar es un fármaco soluble en agua o un vehículo.

Los cristales pueden recogerse mediante técnicas estándar conocidas en la materia. Por ejemplo, los cristales pueden recogerse mediante filtración o mediante decantación del sobrenadante, y secado de los cristales. Preferiblemente, los cristales recogidos se lavan con un disolvente en el que el medio sea soluble y los cristales sean insolubles.

Cuando el medio es un carbómero, preferiblemente los cristales recogidos se lavan con un disolvente en el que el carbómero sea soluble y los cristales sean insolubles, por ejemplo, etanol o glicerina.

Los cristales, por ejemplo, los cristales de lactosa monohidrato, preparados según el procedimiento descrito anteriormente, tienen un índice de alargamiento y un "factor de superficie" (véase la Tabla 3) significativamente mayores, y un grado de cristalinidad (véase la Tabla 4) y de fluidez (ángulo de deslizamiento significativamente menor, véase la Tabla 5) mejorados comparados con los cristales preparados mediante una técnica estándar de agitación constante.

Las composiciones según la invención pueden rellenar convenientemente un recipiente de almacenamiento a granel, tal como un depósito multidosis, o recipientes unitarios de dosificación tales como cápsulas, cartuchos o envases alveolados, que pueden usarse con un dispositivo de inhalación adecuado, por ejemplo, según se describe en los documentos GB2041763, WO91/13646, GB1561835, GB2064336, GB2129691 o GB2246299. Dichos inhaladores que contienen una composición según la invención son nuevos, y forman un aspecto adicional de la invención. Las composiciones de la invención son particularmente adecuadas para su uso con dispositivos inhaladores multidosis de tipo depósito, en los que la composición se mide, por ejemplo, en volumen a partir de un recipiente de polvo a granel, en cavidades dosificadoras. El límite inferior de suministro de polvos que puede ser medido de forma precisa a partir de un dispositivo inhalador multidosis de tipo depósito está en la región de entre 100 y 200 microgramos. Las formulaciones de la presente invención son por lo tanto particularmente ventajosas para medicamentos altamente potentes, y por tanto de dosis bajas, que requieren una alta proporción de excipiente para su uso en un dispositivo multidosis de tipo depósito.

Los inhaladores de polvos secos están diseñados para suministrar una unidad de dosificación fija de medicamento por actuación, por ejemplo, en el intervalo de entre 10 y 5.000 microgramos de medicamento por actuación, preferiblemente de entre 25 y 500 microgramos.

La administración de un medicamento puede estar indicada para el tratamiento de síntomas leves, moderados o graves, agudos o crónicos, o como tratamiento profiláctico. Se apreciará que la dosis precisa administrada dependerá de la edad y estado del paciente, del medicamento usado en particular y de la frecuencia de administración, y en última instancia estará a la discreción del médico tratante. Cuando se emplean combinaciones de medicamentos, la dosis de cada componente de la combinación será, en general, la empleada para cada componente cuando se usa individualmente. Típicamente, la administración puede ser una o varias veces, por ejemplo, desde 1 a 8 veces, al día, dando, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 dosis unitarias cada vez.

Así, por ejemplo, cada actuación puede suministrar 25 microgramos de salmeterol, 100 microgramos de salbutamol, 25, 50 125 ó 250 microgramos de propionato de fluticasona o 50, 100, 200 ó 250 microgramos de dipropionato de beclometasona.

La presente invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos.

Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de cristales de lactosa monohidrato usando la técnica de agitación constante Cristalización en una sola etapa a partir de una disolución acuosa

Se disolvió una cantidad predeterminada de lactosa (Lactochem^{TM}, Borculo Whey Ltd., Chester, Reino Unido) en 100 ml de agua destilada a 80ºC. Tras una filtración a través de un papel de filtro Whatman (<0,45 \mum), la disolución se transfirió a un vaso de precipitados de vidrio de 150 ml que se había colocado bien en un baño de hielo o bien en un baño de agua a 40ºC. La disolución se agitó a 600 rpm (Heidolph Overhead Stirrer, Fisons Laboratory Instruments, Reino Unido) con un agitador de 4 palas (1 x 3 cm) que estaba situado 2 cm por encima del fondo del recipiente. Después de dejar proseguir la cristalización durante un periodo predeterminado de tiempo, los cristales se filtraron y se lavaron secuencialmente con etanol al 60% (v/v) y absoluto, respectivamente. Los cristales se dejaron secar a temperatura ambiente hasta el día siguiente antes de secarlos en un horno a vacío a 70ºC durante 3 h. Después de tomar una pequeña cantidad de muestra (aproximadamente 0,5 g) de cada lote de lactosa para medir el tamaño de partícula, la forma y la lisura de superficie, los cristales de lactosa remanentes se vertieron sobre un tamiz de 90 \mum que se había colocado sobre un tamiz de 63 \mum. Entonces las partículas se tamizaron manual y lentamente durante 1 h, para no romper ningún cristal. Las partículas se dividieron en 3 fracciones de tamaños (<63, 63-90 y >90 \mum), que se recogieron y se pesaron por separado. Los cristales de lactosa así obtenidos se transfirieron a un vial precintado y se colocaron en un desecador sobre gel de sílice hasta que se requirieran para una posterior investigación. Las muestras obtenidas se proporcionan en la Tabla 1, a continuación.

Cristalización en dos etapas a partir de una disolución acuosa

Se disolvió lactosa Lactochem^{TM} (200 g) en 200 ml de agua destilada a aproximadamente 90ºC. La disolución (aproximadamente 320 ml) se filtró mientras estaba todavía caliente a través de un papel de filtro Whatman (0,45 \mum). Entonces se transfirió a un vaso de precipitados de vidrio de 500 ml y se agitó a 500 rpm con un agitador de 4 palas (1 x 3 cm) que estaba situado 2 cm por encima del fondo del recipiente. Entonces se dejó cristalizar la lactosa en agitación constante a temperatura ambiente, a 500 rpm durante 2,5 h. Los cristales (A) se filtraron y las aguas madres se colocaron de nuevo en el vaso de precipitados, y se dejaron cristalizar durante 16 h adicionales para obtener los cristales (B). Los lotes A y B se lavaron con etanol al 60% (v/v) y absoluto, respectivamente, y se dejaron secar a temperatura ambiente hasta el día siguiente. Los cristales de lactosa se vertieron sobre un tamiz de 90 \mum que se había colocado sobre un tamiz de 63 \mum. Entonces las partículas se tamizaron manual y lentamente durante 1 h, para no romper ningún cristal. El lote (A) se clasificó en los lotes 13 y 14, que tenían un intervalo de tamaño de partícula desde 63-90 \mum y <63 \mum, respectivamente. El lote (B) se clasificó en los lotes 15 y 16, que tenían un intervalo de tamaño de partícula desde 63-90 \mum y <63 \mum, respectivamente. Entonces los cristales se secaron en un horno a vacío a 70ºC durante 3 h. Los cristales de lactosa así obtenidos (lotes 13 a 16) se transfirieron a un vial precintado y se colocaron en un desecador sobre gel de sílice hasta que se requirieran para una posterior investigación. Las muestras obtenidas se proporcionan en la Tabla 1a, a continuación.

TABLA 1

1

TABLA 1a

Nº de lote	Diámetro (d_{SV})(\mum)
13	104,7
14	66,6
15	93,0
16	65,3

Ejemplo 2 Preparación de cristales de lactosa monohidrato usando gel de carbómero

Se agitó una cantidad predeterminada de agua destilada a aproximadamente 500 rpm con un agitador de 4 palas (1 x 3 cm) que estaba situado 2 cm por encima del fondo de un vaso de precipitados de 500 ml. En el vórtice se añadió la cantidad requerida de Carbopol 934^{TM} (B F Goodrich Chemical Co., Cleveland, Ohio, EE.UU.) con un peso molecular medio de aproximadamente 3.000.000. Cuando se hubo dispersado todo el Carbopol, el líquido se dejó reposar hasta el día siguiente en la oscuridad, para asegurar la máxima disolución del polímero. Se obtuvo una disolución coloidal turbia de baja viscosidad, cuyo pH era de aproximadamente 3,2. Entonces se disolvió la cantidad requerida de lactosa Lactochem^{TM} en la disolución de Carbopol a una elevada temperatura (<90ºC, dependiendo de la concentración final de lactosa) en agitación constante a 500 rpm, para obtener una disolución turbia con un valor de pH de aproximadamente 2,5. Entonces se añadió una disolución de hidróxido sódico (1 M) gota a gota a la disolución, mientras se agitaba a aproximadamente 800 rpm. La viscosidad y la claridad de la disolución aumentaban con el pH, hasta que se formó un gel homogéneo y claro a un pH de aproximadamente 4,5. Después de esto, el mezclador no fue lo suficientemente potente para dispersar el gel, y por consiguiente, la mezcla se continuó manualmente con una espátula. La adición del agente neutralizante (NaOH) se continuó hasta obtener un pH de 7. Entonces el gel se centrífugo a 3.000 rpm durante aproximadamente 10 min, para eliminar cualquier burbuja de aire atrapada y partículas insolubles. Finalmente, el gel se colocó en la oscuridad hasta que la mayoría de los cristales hubieron crecido hasta el intervalo de tamaños de 63-90 \mum, lo que se estimó mediante un microscopio óptico, y el gel se ajustó a un pH de 3-3,5 con ácido clorhídrico (1 M) para obtener un fluido. Los cristales se dejaron sedimentar durante aproximadamente 10 min. Después de decantar el sobrenadante, los cristales se lavaron rutinariamente con etanol al 60% dos veces y con etanol absoluto tres veces. Finalmente, los cristales se dejaron secar a temperatura ambiente, tras lo cual se tomó una pequeña cantidad de muestra (aproximadamente 0,5 g) de cada lote de lactosa y los cristales de lactosa remanentes se vertieron sobre un tamiz de 90 \mum que se había colocado sobre un tamiz de 63 \mum. Entonces las partículas se tamizaron manual y lentamente durante 1 h, para no romper ningún cristal. Las partículas se dividieron así en 3 fracciones de tamaños (<63, 63-90 y >90 \mum), que se recogieron y se pesaron por separado. Los cristales de lactosa clasificados se secaron en un horno a vacío a 70ºC durante 3 h antes de transferirlos a viales precintados, que entonces se colocaron en un desecador sobre gel de sílice.

Las cristalizaciones de la lactosa a partir de geles de Carbopol 934^{TM} se llevaron a cabo en diferentes condiciones, mediante la alteración de los tiempos de cristalización y de las concentraciones de la lactosa o de los geles de Carbopol (Tabla 2). Se prepararon tres lotes de cristales de lactosa en cada una de las siete condiciones enumeradas en la Tabla 2, pero en cada caso se mezclaron 3 lotes para preparar lotes finales de lactosa, que se etiquetaron como Car 1 a Car 7, respectivamente. Las fracciones de 63-90 \mum de los lotes Car 1 a Car 7 se etiquetaron como C1 a C7, respectivamente. Los cristales de lactosa del lote Car 1 se clasificaron adicionalmente en fracciones <63, 90-125 y >125 \mum, que a su vez se etiquetaron como C8, C9 y C10, respectivamente. El lote C7 se lavó directamente con etanol al 100% en lugar de prelavarlo con etanol al 60% v/v según se describió anteriormente.

TABLA 2

2

Ejemplo 3

Se calculó el factor de forma (Scir), el índice de alargamiento (E) y el factor de superficie (Srec) de las muestras de la siguiente manera:

una pequeña cantidad de partículas de lactosa se dispersó sobre un portaobjetos para microscopio usando un pequeño cepillo para asegurar que las partículas se depositaran por separado. Entonces el portaobjetos se montó sobre un microscopio óptico (Labophot-2, Nikon, Japón), y las imágenes de las partículas se transfirieron a un ordenador IBM compatible mediante una cámara Nikon. Las imágenes de las partículas se analizaron automáticamente usando analySIS 2.0 (SIS Image Analysis GmbH, Alemania), y se emplearon los siguientes descriptores para cuantificar la morfología de los cristales de lactosa:

Factor de forma = S_{cir} = \frac{4\ \pi\ área}{\text{perímetro}^{2}}

Índice de alargamiento = E = \frac{longitud}{ancho}

Factor de superficie = S_{rec} = S_{cir} x \frac{(1+E)^{2}}{\pi\ E}

Se analizaron todas las partículas que se proyectaron en el monitor, y se midieron más de 100 partículas para cada lote.

TABLA 3

3

Ejemplo 4 Grado de cristalinidad

Se realizaron patrones de difracción de rayos X en polvo (XRPD) para diferentes lotes de lactosa (Figura 1). Todos los lotes tenían patrones de XRPD similares a los de la \alpha-lactosa monohidrato (Brittain y col., Pharm. Res. 1991, 8, 963-973, y Sebhatu y col., Int. J. Pharm. 1994, 104, 135-144). Sin embargo, lotes diferentes mostraron diferentes intensidades de pico, que eran indicativas de diferentes grados de cristalinidad de estos cristales de lactosa.

La difractometría de rayos X en polvo se ha usado ampliamente para determinar el grado de cristalinidad de productos farmacéuticos (Suryanarayanan, en Brittain HG (Ed.), Physical Characterisation of Pharmaceutical Solids, Marcel Dekker, NY, 1995, 187-222). Algunos procedimientos de XRPD implican la definición y la medida de la intensidad cristalina y de la intensidad amorfa a partir de los patrones de polvo (Nakai y col., Chem. Pharm. Bull. 30, 1982, 1811-1818), mientras que otros emplean un estándar interno, tal como fluoruro de litio, para medir la cristalinidad de los fármacos. Por lo tanto, no es posible calcular el grado absoluto de cristalinidad mediante los patrones de XRPD de la Figura 1, dado que no se midió ni lactosa 100% amorfa ni ningún estándar interno. Sin embargo, dado que el grado de cristalinidad es función bien de la intensidad integrada (área bajo la curva) o de la intensidad de pico (altura), el grado relativo de cristalinidad de diferentes muestras de unas mismas formas cristalinas puede compararse mediante su intensidad de pico en el mismo ángulo de difracción. El grado relativo de cristalinidad (RDC) se definió como la proporción entre la intensidad de pico de una muestra dada de una única forma polimorfa y la de otra muestra del mismo polimorfo que produjo la mayor respuesta POSIBLE (Ryan, J. Pharm. Sci. 75, 1986, 805-807). El RDC puede emplearse para determinar el orden de rango de cristalinidad de diferentes lotes de cristales de lactosa. Las intensidades de pico integradas a 2\theta = 12,5º, 16,5º, 23,8º y 27,5º, que son características para la \alpha-lactosa monohidrato, se determinaron midiendo las áreas bajo la curva de los perfiles de difracción por rayos X. El RDC se calculó dividiendo la suma de las cuatro intensidades de pico integradas de cada lote por la del lote C7, dado que este lote produjo la mayor señal de difracción por rayos X. A partir de la Tabla 4, puede apreciarse que el grado de cristalinidad disminuye en el orden lote C7 > lote C1 > lactosa Lactochem^{TM} > lote 11 > lote 14.

TABLA 4 Estimación de las intensidades de pico integradas (cm^{2}) de XRDP y grado relativo de cristalinidad (RDC) de cristales de lactosa

\vskip1.000000\baselineskip

4

\vskip1.000000\baselineskip

Los cristales de lactosa preparados a partir de geles de Carbopol 934^{TM} tenían un grado de cristalinidad mayor que las partículas de lactosa cristalizadas en condiciones de agitación mecánica constante.

Ejemplo 5 Fluidez

Se midió el ángulo de reposo (\theta_{r}) de los lotes de cristales de lactosa (al menos por triplicado) vertiendo una muestra de los cristales en un tubo de cobre (2,65 cm x 6,90 cm), que se había colocado sobre una base plana con un diámetro de 2,53 cm. Cuando el montón de polvo alcanzó una altura de aproximadamente 4 cm, se detuvo la adición de polvo, y el tubo de cobre se levantó verticalmente lentamente fuera de la base, donde se formó un cono de polvo. Se midió la altura del cono usando una regla, y \theta_{r} se calculó como:

\theta_{r} = tangente^{-1} \frac{hp}{r_{b}}

donde hp es la altura (cm) del montón de polvo y r_{b} es el radio (cm) de la base.

Se midió el ángulo de deslizamiento (\theta_{s}) de los lotes de cristales de lactosa, al menos por triplicado, colocando los cristales de lactosa (aproximadamente 10 mg) sobre una superficie plana de acero inoxidable (6,55 x 7,00 cm). La superficie plana se inclinó enroscando un eje verticalmente hacia arriba por debajo de la superficie plana. Cuando la mayoría del polvo comenzó a deslizar, se leyó directamente el ángulo entre la superficie plana inclinada y la base horizontal, \theta_{s}, en un transportador. Los resultados se enumeran en la Tabla 5.

TABLA 5 Ángulo de reposo y ángulo de deslizamiento de diferentes lotes de cristales de lactosa [media (DT), n \geq 3]

5

La Tabla 5 muestra que diferentes lotes de lactosa exhibieron diferentes grados tanto de ángulo de reposo (\theta_{r}) como de ángulo de deslizamiento (\theta_{s}). Las partículas de lactosa de los lotes 10 y 11 produjeron valores significativamente menores (p < 0,01) de \theta_{r} o de \theta_{s} que los otros lotes de lactosa, indicando que el primero tuvo una fluidez mayor que el último. La mayoría de los cristales de lactosa de los lotes 10 y 11 tenían una forma cúbica alargada (Tabla 1). Se sabe que las partículas alargadas forman empaquetamientos de gran porosidad. Al fluir, dichas partículas tienden a orientarse a lo largo de sus ejes longitudinales en la dirección de flujo, y si se consigue esta orientación, estas partículas muestran una fricción interna menor que la mayoría de las partículas isométricas (Neumann, Adv. in Pharm. Sci. 2, 1967, 181-221). Los lotes 14 y 16 produjeron los mayores \theta_{r}, y estas partículas ni siquiera se deslizaron por el plano que se había inclinado hasta un ángulo de 90º sobre la horizontal, indicando que estos dos lotes de lactosa eran altamente cohesivos y tenían una baja fluidez. Esto es probablemente atribuible al menor diámetro medio (aproximadamente 65 \mum) de los lotes 14 y 16 comparado con los otros lotes de lactosa (> 90 \mum), dado que se sabe que los polvos de menor tamaño de partícula producen mayores \theta_{r} debido a su cohesividad interna (Neumann, Adv. in Pharm. Sci. 2, 1967, 181-221). Las partículas de lactosa preparadas a partir de geles de Carbopol 934^{TM} mostraron valores más consistentes de \theta_{r} (40-46º) y de \theta_{s} (40-48º) comparadas con los cristales preparados usando agitación, y esto parece ser debido a un control más efectivo de su morfología de partícula. Además, los cristales preparados a partir de geles de Carbopol 934^{TM} parecían tener una mejor fluidez que la mayoría de los lotes preparados con agitación constante, dado que tenían valores significativamente menores (p < 0,01) de \theta_{s} que los otros lotes de lactosa (lotes 1-8). El ángulo de reposo difiere del ángulo de deslizamiento en que el primero se determina a través de las mínimas partículas estables, mientras que el último depende ampliamente de las condiciones medias del grueso del polvo (Hiestand, J. Pharm. Sci. 55, 1966, 1325-1344). Por lo tanto, el ángulo de deslizamiento puede correlacionarse más estrechamente con las propiedades de flujo que el ángulo de reposo.

Ejemplo 6 Perfiles de deposición de sulfato de salbutamol a partir de diferentes lotes de cristales de lactosa

Se mezclaron sulfato de salbutamol y lactosa en una proporción 1:67,5 p/p, según la proporción empleada en la formulación comercial "Ventolin^{TM}". Después de secar en un horno a vacío a 40ºC durante 12 h, se pesó sulfato de salbutamol micronizado con un diámetro de peso medio de 2,0 \mum (Glaxo Wellcome Group Ltd., Ware, Reino Unido) (25 mg) en un vial de muestras tapado de 10 ml al que se le había añadido una espátula llena de cristales de lactosa. El vial se tapó y se colocó en un Whirlymixer durante 5 s. Entonces, se añadieron más partículas de lactosa (similar a la cantidad de la mezcla) al vial y la mezcla se mezcló en un Whirlymixer durante otros 5 s. Este procedimiento se repitió hasta que toda la lactosa (1,750 g) se había incorporado a la mezcla sulfato de salbutamol/lactosa, para obtener una proporción entre el fármaco y el vehículo de 1:67,5, p/p. Entonces los viales tapados se colocaron en un mezclador Turbula (Glen Creston Ltd., Middx, Reino Unido) y se mezclaron durante 30 min. Entonces las muestras se almacenaron en un desecador a vacío sobre gel de sílice hasta que se requieran posteriormente.

Se tomaron aleatoriamente diez muestras de cada lote. La muestra (aproximadamente 33 mg) se pesó de forma precisa, y se midió la cantidad de sulfato de salbutamol mediante HPLC. Se empleó el coeficiente de variación del contenido en fármaco para evaluar la homogeneidad de las mezclas.

Se llenaron cápsulas de gelatina dura (tamaño 3, Rotacapsule^{TM}, Glaxo Wellcome Group Ltd., Ware, Reino Unido) con 33,0 \pm 1,5 mg de la mezcla de polvos, de forma que cada cápsula contuviera 481 \pm 22 \mug de sulfato de salbutamol, que era la dosis unitaria contenida en un Ventolin Rotacap^{TM}. El relleno se realizó manualmente.

Se disolvió etilparabén en la fase móvil para producir una disolución con una concentración de 4 \mug\cdotml^{-1}.

Se transfirió una cantidad de sulfato de salbutamol pesada de forma precisa (20,0 mg) a un matraz volumétrico de 100 ml, se disolvió en la disolución estándar interna y se completó el volumen hasta obtener una concentración de 0,2 mg\cdotml^{-1} de sulfato de salbutamol (disolución A). Se pipetearon 10,0 ml de disolución A en otro matraz volumétrico de 100 ml y se diluyeron a volumen con la disolución estándar interna, para obtener una disolución que contenía 20 \mug\cdotml^{-1} de sulfato de salbutamol (disolución B).

Se pipetearon alícuotas de la disolución B (0,25, 0,50, 1,00, 2,00, 3,00, 4,00, 5,00, 6,00, 7,00 ml) en matraces volumétricos de 10 ml y se completaron a volumen usando la disolución estándar interna, para obtener series de disoluciones estándar que contenían las concentraciones de fármaco de 0,5, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10, 12 y 14 \mug\cdotml^{-1}, respectivamente. Estas disoluciones estándar se emplearon para construir una curva de calibrado de concentración de fármaco frente a las áreas de pico de las proporciones entre fármaco y estándar interno. La calibración se preparó sobre una base diaria, y se consideró aceptable una curva de calibración con r^{2} > 0,99.

Se pesaron de forma precisa aproximadamente 33 mg de la mezcla de polvos y se disolvieron en la disolución estándar interna. Después de aplicar ultrasonidos a la disolución en un baño de agua durante 30 min, se filtró a través de un filtro millipore (filtros de membrana Whatman, 0,45 \mum, nailon, Whatman Lab. Division, Kent, Reino Unido). En la HPLC se inyectaron 30 \mul del filtrado. No se observó ninguna interferencia del vehículo de lactosa. La concentración del sulfato de salbutamol se calculó mediante interpolación usando la curva de calibrado previamente construida.

Se introdujeron la fase móvil de la HPLC que contenía el estándar interno (7 ml) en la etapa superior, y 30 ml del mismo disolvente en la etapa inferior de un impactor líquido de doble etapa. La cápsula a ensayar se colocó en un inhalador disponible comercialmente (bien un Rotahaler^{TM}, Glaxo Wellcome, Ware, Reino Unido, o bien un Cyclohaler^{TM}, Pharbita BV, Holanda), que se había introducido en una boquilla de goma moldeada unida al cuello del impactor. Una vez comprobado el ensamblaje y encontrado hermético y vertical, se conectó la bomba de vacío. Una vez que la bomba había funcionado durante 5 s, la dosis se liberó. La bomba se dejó funcionar durante otros 7 s a 60 \pm 11 min^{-1}, tras la liberación de la dosis, y después se desconectó. Se retiraron las cubiertas de la cápsula del dispositivo inhalador, y el ensayo de deposición se repitió hasta que seis cápsulas se habían actuado del mismo modo. El cuerpo del inhalador, las cubiertas de la cápsula y la boquilla se lavaron 5 veces con la fase móvil que contenía el estándar interno, y la disolución de lavado se completó hasta 100 ml con el mismo disolvente. La muestra así obtenida se usó para medir la cantidad de fármaco retenido en el dispositivo inhalador. Se llevó a cabo el mismo procedimiento para las etapas superior e inferior del impactor doble. Todas las muestras obtenidas se analizaron usando HPLC para evaluar la concentración de sulfato de salbutamol.

La dosis recuperada (RD) fue la suma del fármaco recogido en el dispositivo inhalador y en las etapas superior e inferior del impactor, mientras que la dosis emitida (ED) fue la cantidad de fármaco liberada desde el dispositivo inhalador, es decir, la suma del fármaco recogido en las etapas superior e inferior del impactor. Sin embargo, se definió la dosis de partículas finas (FPD) como la cantidad de fármaco depositado en la etapa inferior del impactor, que tenía un diámetro inferior al diámetro de corte de la etapa superior del impactor doble (6,4 \mum a una tasa de flujo de aire de 60 l\cdotmin^{-1}). La fracción de partículas finas (FPF) se calculó como la proporción entre la dosis de partículas finas y bien la dosis recuperada (FPF % RD) o bien la dosis emitida (FPF % ED). La recuperación total (% de recuperación) del fármaco se evaluó mediante la proporción entre la dosis recuperada y la dosis teórica, siendo la última la dosis de sulfato de salbutamol de las cápsulas. Por ejemplo, la dosis teórica de sulfato de salbutamol en una cápsula era de 481 \pm 22 \mug, que era equivalente al peso de llenado (33,0 \pm 1,5 mg) de las mezclas de lactosa y sulfato de salbutamol.

Se encontró que las mezclas eran homogéneas, con un coeficiente de variación en el contenido de sulfato de salbutamol de menos del 2,2% (n = 10).

Los datos de deposición de la Tabla 6 se calcularon como una cápsula por actuación a 60 l\cdotmin^{-1} mediante un Cyclohaler^{TM}. Puede verse que la dosis recuperada (RD) de sulfato de salbutamol varió desde 391 \mug para la mezcla que contenía el lote de lactosa 9 hasta 508 \mug para la mezcla compuesta por el lote de lactosa 10, correspondiente a un % de recuperación de entre el 81,2-105,5%. La recuperación de fármaco fue razonablemente satisfactoria, con una recuperación media del 94,1% en la totalidad de las ocho formulaciones investigadas. La emisión de fármaco desde el dispositivo inhalador varió desde el 55,6% para las mezclas que contenían el lote de lactosa 9 hasta el 70,8% para las mezclas que contenían el lote de lactosa 10, con una emisión de fármaco media del 66,5%, indicando que una gran porción de fármaco (33,5% de la RD) fue retenida en el dispositivo inhalador.

Las mezclas que contenían los lotes de lactosa 9, 10, 11 y Lactochem^{TM} produjeron una dosis de partículas finas (FPD) de sulfato de salbutamol similar, que era significativamente mayor (p < 0,01) que la obtenida a partir de las mezclas que estaban compuestas por los lotes de lactosa 3, 4 ó 7. Las mezclas que contenían el lote de lactosa 9 produjeron las mayores FPF en términos tanto de % de la RD (25,6%) como de % de la ED (46,2%), que eran más del doble de las FPF de las formulaciones que contenían el lote de lactosa 3, siendo la FPF de la última del 12,6% de la RD o del 19,8% de la ED. Estos lotes de partículas de lactosa tenían un tamaño de partícula similar pero diferente lisura de superficie y forma de partícula. Las diferencias en la forma de partícula y la textura de superficie de las partículas vehiculares de lactosa pueden ser responsables de las diferencias en la deposición del fármaco, dado que todos los polvos están compuestos del mismo lote de sulfato de salbutamol. Los valores más bajos de FPF de fármaco, obtenidos usando mezclas que contenían los lotes de lactosa 3 ó 4, pueden ser debidos a los lotes que tenían las superficies más rugosas con la forma de partícula menos alargada.

TABLA 6 Deposición de sulfato de salbutamol a partir de diferentes lotes de lactosa en un impactor doble tras una aerosolización a 60 l\cdotmin^{-1} mediante un Cyclohaler^{TM} ([media (DT), n \geq 3]

6

La lisura de superficie y el alargamiento de partícula han sido cuantificados previamente usando los términos "factor de superficie" e índice de alargamiento, respectivamente. Las Figuras 2 y 3 muestran estos descriptores de forma y superficie de las partículas vehiculares de lactosa frente a la FPF del fármaco de las mezclas correspondientes.

En las Figuras 2 y 3 puede observarse que el aumento en la lisura de superficie de las partículas vehiculares de lactosa, expresada por el "factor de superficie", generalmente dio como resultado un aumento de la FPF del sulfato de salbutamol, en términos de % de la RD o de % de la ED. Interesantemente, el aumento en el índice de alargamiento de las partículas vehiculares de lactosa también dio como resultado un aumento de la FPF del sulfato de salbutamol (Figura 3). Estos resultados muestran que, aparte de la lisura de superficie, el alargamiento de las partículas vehiculares también puede jugar un papel importante en la determinación de la FPF del fármaco.

Ejemplo 7 Cristales de salbutamol alargados preparados mediante recristalización

Se cristalizó sulfato de salbutamol añadiendo su disolución acuosa a etanol absoluto, para obtener cristales alargados (de forma acicular) de sulfato de salbutamol, con un diámetro de peso medio de 5,49 \mum.

Después de mezclarlo con lactosa Lactochem^{TM}, el sulfato de salbutamol recristalizado dio una fracción de partículas finas (< 6,4 \mum) del 22,8% de la dosis recuperada, lo que era más del doble de la fracción de partículas finas (10,8% de la dosis recuperada) del sulfato de salbutamol micronizado con un diámetro de peso medio de 4,79 \mum.

Estos datos indican la ventaja de usar partículas de fármaco alargadas en composiciones para inhalación.

Ejemplo 8 Cristales de lactosa alargados preparados mediante recristalización

Se tamizaron cristales de lactosa (Lactochem^{TM}, Borculo Whey Ltd., Chester, Reino Unido) para producir una fracción de 63-90 \mum de tamaño de partícula. Se disolvieron cristales de lactosa (10 g) en 100 ml de agua destilada a 55ºC. Después de enfriar hasta temperatura ambiente se transfirieron 10 ml de esta disolución a un vaso de precipitados de 200 ml que contenía 90 ml de etanol absoluto que se había colocado en una placa caliente a 55ºC. La disolución se agitó manualmente una vez para asegurar una mejor homogeneidad de la disolución de lactosa y etanol. Entonces la disolución se mantuvo a 55ºC sin alteraciones. Inmediatamente la lactosa comenzó a precipitar en gran cantidad desde la disolución (generalmente en 10 min), el vaso de precipitados se retiró de la placa caliente y se colocó a temperatura ambiente durante 24 h. Los cristales resultantes se filtraron a través de un filtro de vidrio y se dejaron secar en un horno a 70ºC durante 24 h. Los cristales así obtenidos se transfirieron a un vial precintado y se colocaron en un desecador sobre gel de sílice hasta que se requirieran para una posterior investigación.

El diámetro medio del volumen de superficie, la redondez y el índice de alargamiento de los cristales se presentan en la Tabla 7.

TABLA 7 Diámetro medio del volumen de superficie, redondez e índice de alargamiento de cristales de lactosa (LC) y cristales de lactosa de forma acicular (N-S-LC) medidos mediante un análisis de imagen por microscopía óptica (n = 400)

7

Se determinó la forma cristalina de las partículas de lactosa usando calorimetría diferencial de barrido (DSC) como \alpha-lactosa monohidrato.

Se mezclaron sulfato de salbutamol (Allchem International, Maidenhead, Reino Unido) y lactosa en una proporción de 1:67,5 p/p, según la proporción empleada en Ventolin Rotacaps^{TM} comercial. Los viales tapados, que contenían las mezclas separadas de sulfato de salbutamol con lactosa, se colocaron en un mezclador Turbula (Glen Creston Ltd., Middx, Reino Unido) y la mezcla se llevó a cabo durante 30 min a 42 rev/min. Entonces todas las mezclas se usaron para llenar cápsulas de gelatina dura (tamaño 3) manualmente, de forma que cada cápsula contenía 481,75 \pm 0,59 \mug de sulfato de salbutamol.

Se determinó la deposición del sulfato de salbutamol a partir de cada mezcla usando un impactor doble tras la aerosolización de 3 cápsulas a 60 l\cdotmin^{-1} mediante un Rotahaler. Se introdujeron 7 ml y 30 ml respectivamente de la fase móvil que contenía el estándar interno en la etapa superior y en la etapa inferior de un impactor líquido de doble etapa. La cápsula a ensayar se colocó en el dispositivo inhalador (Rotahaler®, Glaxo Wellcome, Ware, Reino Unido) que se había introducido en una boquilla de goma moldeada unida al cuello del impactor. Una vez comprobado el ensamblaje y encontrado hermético y vertical, la dosis se liberó, se conectó la bomba y se dejó funcionar durante 7 s a 60 l\cdotmin^{-1}, y después se desconectó. Se retiró la cubierta de la cápsula del dispositivo inhalador, y el ensayo de deposición se repitió hasta que otras 2 cápsulas más se habían actuado del mismo modo. Las cubiertas de la cápsula se lavaron 5 veces con la fase móvil que contenía el estándar interno, y se completó hasta un volumen fijado (50 ml). El dispositivo inhalador se lavó con el mismo disolvente y se completó a volumen (50 ml). Las etapas superior e inferior del impactor de doble etapa se lavaron individualmente y se completaron a volumen (100 ml). Todas las muestras obtenidas se analizaron usando HPLC para evaluar la concentración de sulfato de salbutamol.

Se determinó la deposición de sulfato de salbutamol a partir de cada formulación al menos 5 veces, y se emplearon diversos parámetros para caracterizar los perfiles de deposición del fármaco. La dosis recuperada (RD) fue la suma del fármaco recuperado en las cubiertas de las cápsulas, en el dispositivo inhalador y en las etapas superior e inferior del impactor doble, mientras que la dosis emitida (ED) fue la dosis emitida desde el dispositivo inhalador. La dosis de partículas finas (FPD) era la cantidad de fármaco recuperado en la etapa inferior (partículas de fármaco < 6,4 \mum), y la fracción de partículas finas (FPF) se calculó como la proporción entre la FPD y la RD. El % de recuperación se calculó como la proporción entre la RD y la dosis teórica, y el % de emisión se definió como la proporción entre la ED y la RD.

La Tabla 8 muestra el porcentaje de recuperaciones y el coeficiente de variación (CV) en el contenido en sulfato de salbutamol obtenido para ambas formulaciones. Puede observarse que ambas formulaciones mostraron una recuperación de sulfato de salbutamol cercana al 100%, con un CV de menos del 2%. Esto sugiere que el procedimiento global de mezclado, muestreo y análisis fue preciso y reproducible, y se consiguió una mezcla uniforme usando el procedimiento de mezcla según se ha descrito anteriormente.

TABLA 8 Recuperación y coeficiente de variación (CV) en el contenido en sulfato de salbutamol obtenido para las formulaciones que contienen cristales de lactosa y cristales de lactosa de forma acicular (n = 10)

8

Las formulaciones en polvo que contenían cristales de lactosa y cristales de lactosa de forma acicular como vehículo mostraron producir diferencias en la deposición del sulfato de salbutamol (Tablas 9 & 10). Las dosis recuperadas (RD) de sulfato de salbutamol fueron similares para ambas formulaciones, correspondiendo a un porcentaje de recuperación del 93%. Tampoco hubo ninguna diferencia notable en la dosis de fármaco emitida para las formulaciones que contenían cristales de lactosa y cristales de lactosa de forma acicular.

La formulación que contenía cristales de lactosa de forma acicular produjo una FPD, FPF y una dispersibilidad del fármaco que fueron 4 veces superiores a las de la formulación que contenía cristales de lactosa (Tablas 9 & 10). Las diferencias encontradas en los perfiles de deposición de estos 2 lotes de lactosa son probablemente atribuibles a las diferentes características morfológicas de estas lactosas, tales como partícula, tamaño, redondez e índice de alargamiento (Tabla 7). La lactosa de forma acicular mostró un "diámetro" de partícula más pequeño y una forma mucho más alargada, pudiendo haber contribuido ambos a una mejor dispersión del fármaco comparada con la de los cristales de lactosa.

TABLA 9 Dosis recuperada (RD), dosis emitida (ED) y dosis de partículas finas (FPD) de sulfato de salbutamol usando cristales de lactosa y cristales de lactosa de forma acicular (media \pm DT, n = 5)

9

TABLA 10 Fracción de partículas finas, dispersibilidad, porcentaje de recuperación y porcentaje de emisión de sulfato de salbutamol usando cristales de lactosa y cristales de lactosa de forma acicular (media \pm DT, n = 5)

10

La incorporación de lactosa de forma acicular produjo al menos 4 veces la fracción de partículas finas y la dosis de sulfato de salbutamol de la formulación que contenía una lactosa de pureza comercial. Por lo tanto, el uso de lactosa acicular tiene un gran potencial para mejorar el suministro de fármaco a los pulmones.

Ejemplo 9 Cristales de lactosa alargados preparados mediante recristalización usando acetona

Se disolvieron cristales de lactosa (30 g; Lactochem^{TM}, Borculo Whey Ltd., Chester, Reino Unido) en agua destilada (300 ml) a 55ºC. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la disolución de lactosa se añadió a acetona sin agitar, según las siguientes proporciones:

11

Se observó una precipitación inmediata según aumentaba la concentración de acetona desde el 80 al 95%, mientras que las disoluciones remanentes, es decir, del 75 al 65% de acetona, permanecieron inicialmente claras. Los vasos de precipitados que contenían diferentes concentraciones de disolución de acetona/lactosa se cubrieron apretadamente con parafilm, para asegurar que no se produjera evaporación de acetona durante el periodo de almacenamiento, y se dejaron sin agitación durante 12 h. Los cristales resultantes se filtraron a través de un filtro de vidrio y se dejaron secar en un horno a 55ºC durante aproximadamente 8 h. Los cristales así obtenidos se transfirieron a un vial precintado y se colocaron en un desecador sobre gel de sílice hasta que se requirieran para una posterior investigación.

En la Tabla 11 se presentan el diámetro medio del volumen de superficie, la redondez y el índice de alargamiento de los cristales.

TABLA 11 Diámetro medio del volumen de superficie, redondez, e índice de alargamiento de cristales de lactosa (LC) y cristales de lactosa recristalizados (RLC) medidos mediante un análisis de imagen por microscopía óptica (n = 400)

12

Se determinó la forma cristalina de las partículas de lactosa a partir de la recristalización en acetona al 80% usando calorimetría diferencial de barrido (DSC) como \alpha-lactosa monohidrato.

Se mezclaron sulfato de salbutamol y lactosa en una proporción de 1:67,5 p/p, según se describe en el Ejemplo 8.

Se determinó la deposición del sulfato de salbutamol a partir de cada mezcla según se describe en el Ejemplo 8.

La Tabla 12 muestra el porcentaje de recuperaciones y el coeficiente de variación (CV) en el contenido en sulfato de salbutamol obtenido para ambas formulaciones. Puede observarse que la recuperación de sulfato de salbutamol es bastante similar en ambas formulaciones, con un CV de menos del 3%. Esto sugiere que el procedimiento global de mezclado, muestreo y análisis fue preciso y reproducible, y se consiguió una mezcla uniforme usando el procedimiento de mezcla según se ha descrito anteriormente.

TABLA 12 % de recuperación y coeficiente de variación (CV) en el contenido en sulfato de salbutamol obtenido para las formulaciones que contienen cristales de lactosa y lactosa recristalizada obtenida a partir de una disolución de 80% de acetona : 20% de lactosa (n = 10)

13

Las formulaciones en polvo que contenían cristales de lactosa y lactosa recristalizada como vehículo mostraron producir diferencias en la deposición del sulfato de salbutamol (Tablas 13 & 14). Las dosis recuperadas (RD) de sulfato de salbutamol fueron similares para ambas formulaciones, correspondiendo a un porcentaje de recuperación del 93,5% \pm 3,1 y 99,4 \pm 5,8 de sulfato de salbutamol usando respectivamente cristales de lactosa y lactosa recristalizada como vehículo. La lactosa recristalizada produjo una mayor dispersibilidad y una mayor emisión de sulfato de salbutamol desde el dispositivo inhalador que los cristales de lactosa (Tabla 14). Esto sugiere que la lactosa recristalizada tiene un gran potencial para mejorar la dispersión y la disgregación del sulfato de salbutamol.

La formulación que contenía lactosa recristalizada produjo una FPD, FPF y una dispersibilidad del fármaco que fueron 4 veces superiores a las de la formulación que contenía cristales de lactosa (Tablas 13 & 14). Las diferencias encontradas en los perfiles de deposición de estos 2 lotes de lactosa son probablemente atribuibles a las diferentes características morfológicas de estas lactosas, tales como tamaño de partícula, redondez e índice de alargamiento (Tabla 11). La lactosa de forma acicular mostró un "diámetro" de partícula más pequeño y una forma más alargada, pudiendo haber contribuido ambos a una mejor dispersión del fármaco comparada con la de los cristales de lactosa.

TABLA 13 Dosis recuperada (RD), dosis emitida (ED) y dosis final de partículas (FPD) de sulfato de salbutamol usando cristales de lactosa y lactosa recristalizada (80% de acetona : 20% de disolución de lactosa) (media \pm DT, n = 5)

14

TABLA 14 Fracción de partículas finas, dispersibilidad, porcentaje de recuperación y porcentaje de emisión de sulfato de salbutamol usando cristales de lactosa y cristales de lactosa recristalizada (media \pm DT, n = 5)

15

Claims

1. Una composición farmacéutica para administración por inhalación que comprende un fármaco elegido del grupo formado por salbutamol, propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, formotorol, budesonida, ipratropio, oxitropio o una sal o solvato fisiológicamente aceptable de los mismos, y cristales de lactosa monohidrato con un índice de alargamiento en el intervalo de 1,55-2,20.

2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que los cristales de lactosa monohidrato tienen un índice de alargamiento en el intervalo de 1,60-2,10.

3. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en la que el fármaco es sulfato de salbutamol.

4. Un dispositivo de inhalación que comprende una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3.

5. Un dispositivo de inhalación según la reivindicación 4, en el que dicho dispositivo es del tipo depósito multidosis.