ES2278828T3 - Polvo para uso en inhaladores de polvo seco. - Google Patents

Abstract

Un polvo para uso en un inhalador de polvo seco, incluyendo el polvo partículas activas, partículas de soporte para soportar las partículas activas y partículas de material aditivo unidas a las superficies de las partículas de soporte, en el que el material aditivo es para fomentar la liberación de las partículas activas de las partículas de soporte en la actuación del inhalador, comprendiendo el material aditivo un material tensioactivo e incluyendo una combinación de materiales, en el que sustancialmente todas las partículas de soporte tienen un diámetro aerodinámico que está entre 20 µm y 1000 µm y el diámetro aerodinámico medio másico de las partículas de aditivo es no mayor que 10 µm.

Description

Polvo para uso de inhaladores de polvo seco.

Esta invención se refiere a partículas de soporte para uso en inhaladores de polvo seco. Más en particular, la invención se refiere a un método para producir tales partículas y a un polvo seco que incorpora las partículas.

Los inhaladores son dispositivos muy conocidos para administrar productos farmacéuticos al tracto respiratorio por inhalación. Los inhaladores se usan ampliamente, particularmente en el tratamiento de enfermedades del tracto respiratorio.

Hay varios tipos de inhalador disponibles actualmente. El tipo más ampliamente usado es un inhalador de dosis medida (IDM) presurizado que usa un propulsor para expeler gotitas que contienen el producto farmacéutico al tracto respiratorio. Aquellos dispositivos son desventajosos por motivos medioambientales porque a menudo usan propulsores de CFC, y por motivos clínicos relacionados con las características de inhalación de los dispositivos.

Un dispositivo alternativo al IDM es el inhalador de polvo seco. La administración de partículas de polvo seco de productos farmacéuticos al tracto respiratorio presenta ciertos problemas. El inhalador debería administrar la máxima proporción posible de las partículas activas expelidas a los pulmones, incluyendo una proporción significativa al pulmón inferior, preferentemente a las bajas capacidades de inhalación a las que están limitados algunos pacientes, especialmente asmáticos. Se ha encontrado, no obstante, que, cuando se usan los dispositivos inhaladores de polvo seco actualmente disponibles, en muchos casos sólo alrededor del 10% de las partículas activas que salen del dispositivo en la inhalación se depositan en al pulmón inferior. Inhaladores de polvo seco más eficaces darían beneficios clínicos.

El tipo de inhalador de polvo seco usado es de importancia significativa para la eficacia de la administración en un intervalo de condiciones del flujo de aire de las partículas activas al tracto respiratorio. También, las propiedades físicas de las partículas activas usadas afectan tanto a la eficacia como a la reproducibilidad de la administración de las partículas activas y al sitio de deposición en el tracto respiratorio.

Al salir del dispositivo inhalador, las partículas activas deberían formar un aerocoloide física y químicamente estable que permanezca en suspensión hasta que alcance un bronquiolo conductor o ramificación más pequeña del árbol pulmonar u otro sitio de absorción preferentemente en el pulmón inferior. Una vez en el sitio de absorción, la partícula activa debería ser capaz de recogida eficaz por la mucosa pulmonar sin que sean exhaladas partículas activas desde el sitio de absorción.

El tamaño de las partículas activas es importante. Para una administración eficaz de partículas activas profundamente en los pulmones, las partículas activas deberían ser pequeñas, con un diámetro aerodinámico equivalente sustancialmente en el intervalo de 0,1 hasta 5 \mum, aproximadamente esféricas y monodispersadas en el tracto respiratorio. Las partículas pequeñas, sin embargo, son termodinámicamente inestables debido a su alta relación de superficie específica a volumen, lo cual proporciona un exceso significativo de energía libre superficial y estimula a las partículas a aglomerarse. En el inhalador, la aglomeración de las partículas pequeñas y la adherencia de las partículas a las paredes del inhalador son problemas que tienen como resultado que las partículas activas salgan del inhalador como grandes aglomerados o que sean incapaces de salir del inhalador y permanezcan adheridas al interior del
inhalador.

La incertidumbre en lo que se refiere al grado de aglomeración de las partículas entre cada actuación del inhalador y también entre diferentes inhaladores y diferentes cargas de partículas, conduce a mala reproducibilidad de la dosis. Se ha encontrado que los polvos son fluidizables de forma reproducible y, por lo tanto, separables de forma fiable de un dispositivo inhalador, cuando las partículas tienen un diámetro mayor que 90 \mum.

Para dar el aerosol de polvo seco más eficaz, por lo tanto, las partículas deberían ser grandes mientras estén en el inhalador, pero pequeñas cuando estén en el tracto respiratorio.

En un intento para conseguir esa situación, un tipo de polvo seco para uso en inhaladores de polvo seco puede incluir partículas de soporte a las que se adhieren las partículas activas finas mientras estén en el dispositivo inhalador, pero que se dispersan de las superficies de las partículas de soporte en la inhalación en el tracto respiratorio para dar una suspensión fina. Las partículas de soporte son a menudo partículas grandes mayores que 90 \mum de diámetro para dar buenas propiedades de flujo como se indica anteriormente. Las partículas pequeñas con un diámetro menor que 10 \mum se pueden depositar en la pared del dispositivo de administración y tienen malas propiedades de flujo y arrastre que conducen a mala uniformidad de la dosis.

La eficacia aumentada de la redispersión de las partículas activas finas a partir de aglomerados o a partir de las superficies de las partículas de soporte durante la inhalación se considera como una etapa crítica para mejorar la eficacia de los inhaladores de polvo seco.

Se sabe que las propiedades superficiales de una partícula de soporte son importantes. La forma y textura de la partícula de soporte deberían ser tales como para dar suficiente fuerza de adhesión para mantener las partículas activas en la superficie de la partícula de soporte durante la fabricación del polvo seco y en el dispositivo de administración antes del uso, pero esa fuerza de adhesión debería ser suficientemente baja para permitir la dispersión de las partículas activas en el tracto respiratorio.

Con el fin de reducir la fuerza de adhesión entre las partículas de soporte y las partículas activas, se ha propuesto añadir un componente ternario. En particular, usando partículas de soporte de lactosa y partículas activas de salbutamol, se ha propuesto añadir partículas de estearato magnésico o Aerosil 200 (nombre comercial de Degussa para dióxido de silicio coloidal) en una cantidad de 1,5% en peso, basado en el peso de las partículas de soporte, a una mezcla de lactosa-salbutamol.

La conclusión de esa propuesta, no obstante, fue que, aunque la adhesión entre las partículas de soporte y las partículas activas se redujo por la presencia de las partículas de aditivo, la adición de las partículas de aditivo era indeseable.

El documento GB 2.269.992 describe composiciones de polvo para inhalación que comprenden partículas de soporte revestidas con un agente antiestático. El documento WO 87/05213 describe una composición que comprende una mezcla de un medicamento y un excipiente para polvos para inhalación, comprendiendo el excipiente microgránulos de sólidos y un lubricante. El lubricante comprende, por ejemplo, estearato magnésico, benzoato sódico, sílice coloidal, aceites hidrogenados y sustancias grasas. El documento WO 95/00127 describe preparaciones de polvo para inhalación que comprenden un soporte y una sustancia activa y una sustancia que potencia la absorción del medicamento en el cuerpo. Se dan diversos materiales que se pueden usar como potenciador y se especifican aditivos seleccionados de sacáridos, alcoholes de azúcar y otros polioles.

El documento WO 95/11666 describe el tratamiento de partículas de soporte para desalojar pequeños granos de las superficies de las partículas sin cambiar sustancialmente el tamaño de las partículas.

Es un objeto de la invención crear un método para producir partículas de soporte y un polvo para uso en inhaladores de polvo seco, y crear partículas de soporte y un polvo que mitigue los problemas mencionados anteriormente.

Según un primer aspecto de la invención, se crea un polvo para uso en un inhalador de polvo seco, incluyendo el polvo partículas activas, partículas de soporte para soportar partículas activas, y partículas de material aditivo unidas a las superficies de las partículas de soporte, en el que el material aditivo es para fomentar la liberación de las partículas activas de las partículas de soporte en la actuación del inhalador, comprendiendo el material aditivo un material tensioactivo e incluyendo una combinación de materiales, en el que sustancialmente todas las partículas de soporte tienen un diámetro aerodinámico que está entre 20 \mum y 1000 \mum y el diámetro aerodinámico medio másico de las partículas de aditivo es no mayor que 10 \mum.

Según un segundo aspecto de la invención, se crea un método para producir un polvo según el primer aspecto, incluyendo dicho método las etapas de mezclar partículas de soporte de un tamaño apropiado para uso en un inhalador de polvo seco con partículas de material aditivo que quedan unidas a las superficies de las partículas de soporte, y mezclar las partículas resultantes con partículas activas de forma que las partículas activas se adhieran a las superficies de las partículas de soporte y/o las partículas de aditivo, en el que el material aditivo comprende un material tensioactivo e incluye una combinación de materiales, y en el que sustancialmente todas las partículas de soporte tienen un diámetro aerodinámico que está entre 20 \mum y 1000 \mum y el diámetro aerodinámico medio másico de las partículas de aditivo es no mayor que 10 \mum.

Otros aspectos y realizaciones de la invención se describen y definen en las reivindicaciones dependientes.

También se ha encontrado que, al contrario de la enseñanza de la técnica anterior referida anteriormente, la presencia de partículas de aditivo que están unidas a las superficies de las partículas de soporte para fomentar la liberación de las partículas activas de las partículas de soporte es ventajosa con tal que las partículas de aditivo no se añadan en una cantidad tal que las partículas activas se segreguen de las superficies de las partículas de soporte durante la fabricación del polvo seco y en el dispositivo de administración antes del uso. Además, se ha encontrado que la cantidad requerida de partículas de aditivo es sorprendentemente pequeña y que, si se añade una cantidad mayor, no habrá beneficio adicional en términos de actuación de la inhalación sino que afectará negativamente a la capacidad para procesar la mezcla. La cantidad requerida de partículas de aditivo varía según la composición de las partículas - en el caso donde las partículas de aditivo sean de estearato magnésico (siendo ése un material que se puede usar pero no es preferido), se ha encontrado que una cantidad de 1,5 por ciento en peso, basado en el peso total del polvo, es demasiado grande y produce segregación prematura de las partículas activas de las partículas de soporte. Se cree que las mismas consideraciones aplican en el caso de Aerosil 200.

"Actuación del inhalador" se refiere al proceso durante el cual se separa una dosis del polvo de su posición de reposo en el inhalador, normalmente por una inhalación de un paciente. Esa etapa tiene lugar después de que el polvo haya sido cargado en el inhalador listo para el uso.

En esta memoria descriptiva, se dan muchos ejemplos de polvos para los que la cantidad de material aditivo es tan pequeña que las partículas activas no son susceptibles de ser liberadas de las partículas de soporte antes de la actuación del inhalador, sino que se liberan durante el uso del inhalador. Si se desea ensayar si o no las partículas activas de un polvo son susceptibles de ser liberadas de las partículas de soporte antes de la actuación del inhalador, se puede llevar a cabo un ensayo. Al final de esta memoria descriptiva se describe un ensayo apropiado; un polvo cuya homogeneidad post-vibración, medida como un coeficiente de variación en porcentaje, después de ser sometido al ensayo descrito, sea menor que alrededor de 5%, se puede considerar como aceptable. En un ejemplo de la invención descrito más adelante, el coeficiente está alrededor de 2%, que es excelente, mientras que en un ejemplo descrito también más adelante, y que emplea 1,5% en peso de estearato magnésico, el coeficiente está alrededor de 15%, que es inaceptable.

La superficie de una partícula de soporte no es normalmente lisa, sino que tiene asperezas y hendiduras en su superficie. Se cree que el sitio de una aspereza o de una hendidura es un área de alta energía superficial. Las partículas activas son, con preferencia, atraídas a y se adhieren lo más fuertemente a aquellos sitios de alta energía produciendo una deposición irregular y reducida de las partículas activas sobre la superficie del soporte. Si una partícula activa se adhiere a un sitio de alta energía, está sometida a una fuerza de adhesión mayor que una partícula en un sitio de menor energía sobre la partícula de soporte y, por lo tanto, será menos probable que sea capaz de dejar la superficie de la partícula de soporte en la actuación del inhalador y ser dispersada en el tracto respiratorio. Por lo tanto, sería altamente ventajoso disminuir el número de aquellos sitios de alta energía disponibles para las partículas activas.

El material aditivo es atraído a y se adhiere a los sitios de alta energía sobre las superficies de las partículas de soporte. A la introducción de las partículas activas, muchos de los sitios de alta energía están ahora ocupados y las partículas activas, por lo tanto, ocupan los sitios de menor energía sobre las superficies de las partículas de soporte. Eso tiene como resultado una más fácil y más eficaz liberación de las partículas activas en la corriente de aire creada en la inhalación, dando por ello una deposición aumentada de las partículas activas en los pulmones.

No obstante, como se indica anteriormente, se ha encontrado que la adición de más de una pequeña cantidad de material aditivo es desventajosa debido al efecto adverso sobre la capacidad para procesar la mezcla durante la fabricación comercial.

También es ventajoso que alcance los pulmones en la inhalación del polvo tan poco material aditivo como sea posible. Aunque el material aditivo será, lo más ventajosamente, uno que sea seguro para inhalar en los pulmones, se prefiere todavía que sólo una proporción muy pequeña, si es que alguna, del material aditivo alcance el pulmón, en particular el pulmón inferior. Las consideraciones que se aplican cuando se selecciona el material aditivo y otras características del polvo son, por lo tanto, diferentes de las consideraciones cuando se añade un tercer componente al soporte y al material activo por otras ciertas razones, por ejemplo, para mejorar la absorción del material activo en el pulmón, en cuyo caso sería ventajoso, por supuesto, que alcance el pulmón tanto como sea posible del material aditivo en el polvo.

En el presente caso, como se indica anteriormente, habrá una cantidad óptima de material aditivo, la cual cantidad dependerá de la composición química y de otras propiedades del material aditivo. No obstante, se cree que, para la mayoría de los aditivos, la cantidad de material aditivo en el polvo debería ser no mayor que 10%, más ventajosamente no mayor que 5%, preferiblemente no mayor que 4%, y, para la mayoría de los materiales, será no mayor que 2% o menos en peso, basado en el peso del polvo. En ciertos ejemplos descritos más adelante la cantidad es alrededor de 1%.

Ventajosamente, el material aditivo es un material antiadherente, y tenderá a disminuir la cohesión entre las partículas activas y las partículas de soporte.

Ventajosamente, el material aditivo es un agente antifricción (agente de deslizamiento) y dará mejor flujo de polvo en el inhalador de polvo seco que conducirá a mejor reproducibilidad de la dosis desde el inhalador.

Donde se haga referencia a un material antiadherente, o a un agente antifricción, la referencia es para incluir aquellos materiales que tenderán a disminuir la cohesión entre las partículas activas y las partículas de soporte, o que tenderán a mejorar el flujo de polvo en el inhalador, aunque no se puedan denominar normalmente material antiadherente o agente antifricción. Por ejemplo, la leucina es un material antiadherente como se define en esta invención y se considera generalmente que es un material antiadherente, pero la lecitina también es un material antiadherente como se define en esta invención, aunque generalmente no se considera que sea antiadherente, debido a que tenderá a disminuir la cohesión entre las partículas activas y las partículas de soporte.

Las partículas de soporte se pueden componer de cualquier material, o combinación de materiales, farmacológicamente inerte que sea aceptable para inhalación. Ventajosamente, las partículas de soporte se componen de uno o más azúcares cristalinos; las partículas de soporte se pueden componer de uno o más alcoholes de azúcar o polioles. Preferentemente, las partículas de soporte son partículas de lactosa.

Ventajosamente, sustancialmente todas (en peso) las partículas de soporte tienen un diámetro que está entre 50 \mum y 1000 \mum. Preferiblemente, el diámetro de sustancialmente todas (en peso) las partículas de soporte es menor que 355 \mum y está entre 20 \mum y 250 \mum. Preferiblemente, al menos 90% en peso de las partículas de soporte tienen un diámetro entre desde 60 \mum hasta 180 \mum. El diámetro relativamente grande de las partículas de soporte mejora la oportunidad para que otras partículas más pequeñas queden unidas a las superficies de las partículas de soporte y proporcionen buenas características de flujo y arrastre y liberación mejorada de las partículas activas en las vías aéreas para aumentar la deposición de las partículas activas en el pulmón inferior.

Se entenderá que, desde el principio hasta el final, el diámetro de las partículas mencionado es el diámetro aerodinámico de las partículas.

Ventajosamente, el material aditivo consiste en material fisiológicamente aceptable. Como ya se indicó, es preferible que sólo pequeñas cantidades de material aditivo alcancen el pulmón inferior, y también es altamente preferible que el material aditivo sea un material que se pueda inhalar de forma segura en el pulmón inferior donde puede ser absorbido en la corriente sanguínea. Eso es especialmente importante donde el material aditivo esté en forma de partículas.

El material aditivo incluye una combinación de uno o más materiales.

Se apreciará que la composición química del material aditivo es de particular importancia.

Preferiblemente, el material aditivo es una sustancia animal o de plantas que se produce naturalmente.

Ventajosamente, el material aditivo incluye uno o más compuestos seleccionados de aminoácidos y sus derivados, y péptidos y polipéptidos que tengan peso molecular desde 0,25 hasta 1000 kDa, y sus derivados. Los aminoácidos, péptidos o polipéptidos y sus derivados son tanto fisiológicamente aceptables como dan liberación aceptable de las partículas activas en la inhalación.

Es particularmente ventajoso que el material aditivo comprenda un aminoácido. Se ha encontrado que los aminoácidos dan, cuando están presentes en bajas cantidades en los polvos como material aditivo, alta fracción respirable de los materiales activos con poca segregación del polvo y también con muy poco aminoácido que es transportado al pulmón inferior. Con respecto a la leucina, un aminoácido preferido, se encuentra que, por ejemplo, para una dosis promedio de polvo, sólo alrededor de 10 \mug de leucina alcanzarían el pulmón inferior. El material aditivo puede comprender uno o más de cualquiera de los siguientes aminoácidos: leucina, isoleucina, lisina, valina, metionina y fenilalanina. El aditivo puede ser una sal o un derivado de un aminoácido, por ejemplo, aspartamo o acesulfamo K. Preferiblemente, las partículas de aditivo consisten sustancialmente en leucina, ventajosamente L-leucina. Como se indica anteriormente, se ha encontrado que la leucina da una liberación particularmente eficaz de las partículas activas en la inhalación. Aunque la forma L de los aminoácidos se usa en los ejemplos descritos más adelante, también se pueden usar las formas D y DL.

El material aditivo puede incluir una o más sustancias solubles en agua. Esto ayuda a la absorción de la sustancia por el cuerpo si el aditivo alcanza el pulmón inferior. El material aditivo puede incluir iones dipolares, que pueden consistir en zwitteriones.

Por otra parte, el material aditivo puede comprender partículas de un fosfolípido o uno de sus derivados. Se ha encontrado que la lecitina es un buen material para el material aditivo.

El material aditivo incluye o consiste en uno o más materiales tensioactivos, en particular materiales que sean tensioactivos en estado sólido, que pueden ser solubles en agua, por ejemplo, lecitina, en particular lecitina de soja, o sustancialmente insolubles en agua, por ejemplo, ácidos grasos en estado sólido tales como ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido erúcico, ácido behénico o sus derivados (tales como ésteres y sales). Ejemplos específicos de tales materiales son: estearato magnésico; estearilfumarato sódico; estearil-lactilato sódico; fosfatidilcolinas; fosfatidilgliceroles y otros ejemplos de tensioactivos pulmonares naturales y sintéticos; formulaciones liposomales; ácido láurico y sus sales, por ejemplo, laurilsulfato sódico, laurilsulfato magnésico; triglicéridos tales como Dynsan 118 y Cutina HR; y ésteres de azúcar en general.

Otros posibles materiales aditivos incluyen talco, dióxido de titanio, dióxido de aluminio, dióxido de silicio y almidón.

Como se indica anteriormente, lo más importante es que el material aditivo sea añadido en una pequeña cantidad. Por ejemplo, el estearato magnésico es altamente tensioactivo y, por lo tanto, debería ser añadido en cantidades particularmente pequeñas; las fosfatidilcolinas y los fosfatidilgliceroles, por otra parte, son menos activos y se pueden añadir de forma útil en mayores cantidades; con respecto a la leucina, que es todavía menos activa, una adición de 2% en peso de leucina, basado en el peso del polvo, da buenos resultados con respecto a la fracción respirable de las partículas activas, baja segregación y baja cantidad de leucina que alcanza el pulmón inferior; una adición de una cantidad mayor no mejora los resultados y, en particular, no mejora significativamente la fracción respirable y, por lo tanto, aunque incluso con 6% de leucina se obtiene un resultado razonable, no se prefiere eso puesto que tiene como resultado que una cantidad aumentada de material aditivo sea introducida en el cuerpo y afectará negativamente a las propiedades de procesamiento de la mezcla.

La naturaleza de las partículas de material aditivo puede ser significativa. Las partículas de aditivo pueden ser de forma no esférica. En los ejemplos 1 a 3 más adelante, las partículas de aditivo son partículas similares a placas. Por otra parte, las partículas de aditivo pueden ser de forma angular, por ejemplo prismas, o dendrítica. Las partículas de aditivo que no son esféricas pueden ser más fáciles de separar de las superficies de las partículas de soporte que las partículas esféricas no angulares y las partículas similares a placas pueden dar interacción superficial y acción deslizante entre las partículas de soporte mejoradas.

La superficie específica de las partículas de aditivo también se cree que es importante. La superficie específica de las partículas de aditivo, medida usando técnicas de absorción de gas, es preferiblemente al menos 5 m^{2}g^{-1}. En muchos casos, se encuentra que se prefiere el material aditivo que comprende pequeñas partículas similares a placas.

Las partículas de aditivo tienen un diámetro medio másico menor que el diámetro medio másico de las partículas de soporte y tendrán normalmente un diámetro medio másico de aproximadamente entre un décimo y un centésimo del de las partículas de soporte. El diámetro de las partículas se puede calcular por difracción de láser o por otro método mediante el cual se pueda determinar el diámetro aerodinámico de las partículas.

La relación en la que se mezclan las partículas de soporte, el material aditivo y las partículas activas dependerá, por supuesto, del tipo de dispositivo inhalador usado, el tipo de partículas activas usadas y la dosis requerida. Como se indica anteriormente, la cantidad de material aditivo es de particular importancia. Ventajosamente, la cantidad está en el intervalo desde 0,1 hasta 10% en peso del material aditivo, basado en el peso de las partículas de soporte. Para los ejemplos que se dan más adelante, el polvo consiste preferiblemente en no menor que 0,1% en peso de material aditivo, basado en el peso de las partículas de soporte y el polvo consiste preferiblemente en al menos 0,1% en peso de partículas activas, basado en el peso del polvo. Además, las partículas de soporte están presentes preferiblemente en una cantidad de al menos 90%, más preferiblemente al menos 95% en peso, basado en el peso del polvo.

Los cálculos convencionales del grado de cobertura de la superficie de las partículas de soporte por el material aditivo muestran que, para las partículas de soporte preferido y los materiales aditivos preferidos mezclados en sus cantidades preferidas, la cantidad de material aditivo es mucho más que la necesaria para proporcionar un revestimiento monocapa de la partícula de soporte. Por ejemplo, en el caso del ejemplo 1 descrito más adelante, el cálculo muestra que una pequeña fracción de un tanto por ciento de leucina en peso es suficiente para proporcionar un revestimiento monocapa, mientras que se emplea 1% en peso de leucina. Además, se encuentra que incluso con 1% de leucina no hay "revestimiento" de las partículas de soporte en el sentido en el que esa palabra se usa normalmente en la técnica, a saber, para referirse a una envoltura continua alrededor de la partícula de soporte; más bien, la inspección de las partículas de soporte bajo un microscopio electrónico muestra que mucha de la superficie de cada partícula de lactosa permanece expuesta con las partículas de leucina cubriendo sólo porciones limitadas de cada partícula de lactosa y formando una cobertura discontinua sobre cada partícula de lactosa. Se cree que la presencia de tal cobertura discontinua, al contrario de un "revestimiento", es una característica importante y ventajosa de la presente invención.

Preferiblemente, el material aditivo, aunque proporcione sólo una cobertura discontinua para las partículas de soporte, satura las superficies de las partículas de soporte en el sentido de que incluso si se aportara más material aditivo se conseguiría sustancialmente la misma cobertura de las partículas de soporte. Algunas de las partículas de aditivo, ya sea individualmente o como aglomerados, pueden actuar como soportes de partículas activas y pueden ser separadas de o pueden separarse de las superficies de las partículas de soporte con partículas activas unidas a sus superficies. Las dimensiones de la partícula activa y la partícula de aditivo combinadas pueden estar todavía dentro de los valores óptimos para la buena deposición en el pulmón inferior. Se cree que las partículas activas que se adhieren a las partículas de aditivo sobre las partículas de soporte pueden, en algunos casos, ser liberadas con preferencia de las superficies de las partículas de soporte y, después, ser depositadas en el pulmón inferior sin las partículas de
aditivo.

Ventajosamente, el diámetro medio másico de las partículas activas es no mayor que 10 \mum, preferiblemente no mayor que 5 \mum. Las partículas, por lo tanto, dan una buena suspensión o redispersión desde las partículas de soporte y se administran profundo en el tracto respiratorio. Donde las partículas activas no sean esféricas, el diámetro de las partículas se puede calcular por difracción de láser u otro método mediante el cual se pueda determinar el diámetro aerodinámico de las partículas.

El material activo mencionado a lo largo de la memoria descriptiva será material de un o una mezcla de producto(s)
farmacéutico(s). Se entenderá que la expresión "material activo" incluye material que es biológicamente activo en el sentido de que es capaz de aumentar o disminuir la velocidad de un proceso en un ambiente biológico. Los productos farmacéuticos incluyen aquellos productos que se administran normalmente oralmente por inhalación para el tratamiento de la enfermedad tal como la enfermedad respiratoria, por ejemplo, \beta-agonistas, salbutamol y sus sales, salmeterol y sus sales. Otros productos farmacéuticos que se podrían administrar usando un inhalador de polvo seco incluyen péptidos y polipéptidos, tales como DNasa, leucotrienos e insulina.

Las partículas activas pueden incluir \beta_{2}-agonista que puede ser terbutalina, una sal de terbutalina, por ejemplo, sulfato de terbutalina, o una combinación del mismo, o puede ser salbutamol, una sal de salbutamol o una combinación del mismo. El salbutamol y sus sales se usan ampliamente en el tratamiento de la enfermedad respiratoria. Las partículas activas pueden ser partículas de sulfato de salbutamol. Las partículas activas pueden ser partículas de bromuro de ipatropio.

Las partículas activas pueden incluir un esteroide, que puede ser dipropionato de beclometasona o puede ser fluticasona. El principio activo puede incluir una cromona que puede ser cromoglicato sódico o nedocromil. El principio activo puede incluir un antagonista del receptor de leucotrieno.

Las partículas activas pueden incluir un carbohidrato, por ejemplo, heparina.

Según la invención, se crean partículas para uso en un polvo como el descrito anteriormente, incluyendo las partículas partículas de soporte de una primera composición y de un tamaño apropiado para uso en un inhalador de polvo seco y material aditivo de una segunda composición, estando el material aditivo unido a las superficies de las partículas de soporte.

Se puede introducir material aditivo en una muestra de partículas de soporte, que pueden haber sido tratadas como se describe más adelante, y la mezcla se mezcla para permitir que el material aditivo quede unido a las superficies de las partículas de soporte.

Como se indica anteriormente, la relación exacta en que se mezclan las partículas de soporte y las partículas de aditivo dependerá, por supuesto, del tipo de dispositivo y del tipo de partículas activas usados. También como se indica anteriormente, la proporción del material aditivo en el polvo es de particular importancia.

El tamaño de las partículas de soporte es un factor importante en la eficacia del inhalador, y se selecciona preferiblemente un intervalo de tamaño de partículas óptimo, o próximo al óptimo. Por lo tanto, el método incluye además ventajosamente la etapa de seleccionar, a partir de una muestra de partículas de soporte, un intervalo ventajoso de tamaño de partículas de soporte antes de la etapa de mezcla y, en el caso en que el material aditivo esté en forma de partículas cuando se mezcla con las partículas de soporte, también incluye preferiblemente la etapa de seleccionar, a partir de una muestra de partículas de aditivo, un intervalo ventajoso de tamaño de partículas de aditivo antes de la etapa de mezcla. La etapa de seleccionar un intervalo ventajoso de tamaño puede ser una etapa de tamizado.

Ventajosamente, el material aditivo y las partículas de soporte se mezclan durante entre 0,1 horas y 0,5 horas. Las partículas se pueden mezclar usando un mezclador de volteo (por ejemplo, un Turbula Mixer).

Ventajosamente, el método incluye además la etapa de tratar las partículas de soporte para desalojar pequeños granos de las superficies de las partículas de soporte sin cambiar sustancialmente el tamaño de las partículas de soporte durante el tratamiento.

Como se indica anteriormente, la superficie de una partícula de soporte no es normalmente lisa sino que tiene asperezas y hendiduras en la superficie. Como resultado, las superficies tienen áreas de alta energía superficial a las cuales se unen con preferencia las partículas activas. Una partícula activa en un sitio de alta energía es menos probable que sea capaz de dejar la superficie y ser dispersada en el tracto respiratorio que una partícula activa en un sitio de menor energía superficial. Durante el tratamiento mencionado inmediatamente antes, las asperezas se eliminan como pequeños granos, eliminando así sitios activos asociados con las asperezas.

Ventajosamente, la etapa de mezcla es previa a la etapa de tratamiento. El material aditivo, por lo tanto, puede ser añadido en forma de grandes partículas que se rompen en partículas más pequeñas durante el tratamiento. Por otra parte, el tratamiento se puede llevar a cabo antes de la adición del material aditivo o, por otra parte, después de la adición del material aditivo y de las partículas activas.

Ventajosamente, los pequeños granos se vuelven a reunir a las superficies de las partículas de soporte. El objeto de tratar las partículas de soporte es reducir el número de sitios de alta energía sobre las superficies de las partículas de soporte, permitiendo así una deposición uniforme de partículas activas adheridas sobre la superficie con una fuerza de adhesión tal que sea eficaz la dispersión de las partículas activas durante la inhalación. Aunque eliminar asperezas como pequeños granos elimina aquellos sitios de alta energía asociados con las asperezas, las superficies de la partícula de soporte tienen otros sitios de alta energía, por ejemplo, en el sitio de las hendiduras, los cuales sitios no se eliminan necesariamente cuando se eliminan las asperezas. Es altamente ventajoso disminuir el número de sitios de alta energía.

Los granos eliminados de la superficie son pequeños y termodinámicamente inestables y son atraídos a y se adhieren a los restantes sitios de alta energía sobre la superficie de las partículas de soporte. Además, las partículas de aditivo son atraídas a los sitios de alta energía que, por lo tanto, pueden quedar saturados. Esa situación es altamente preferible como se describe anteriormente. A la introducción de las partículas activas, muchos de los sitios de alta energía están ya ocupados y las partículas activas, por lo tanto, ocupan los sitios de menor energía sobre la superficie de la partícula de soporte, o sobre la superficie de las partículas de aditivo. Esto tiene como resultado una liberación más eficaz de las partículas activas en la corriente de aire creada en la inhalación, dando por ello una deposición aumentada de las partículas activas en los pulmones.

Se entenderá que la expresión "partículas de soporte" se refiere a las partículas sobre las que quedan unidos los pequeños granos. Las referencias a las partículas de soporte anteriores, por ejemplo, con respecto al tamaño de partículas, no incluyen, por lo tanto, aquellos pequeños granos.

Ventajosamente, la etapa de tratamiento es una etapa de molienda. La molienda hace que las asperezas sobre las superficies de las partículas de soporte sean desalojadas como pequeños granos. Muchos de aquellos pequeños granos vuelven a reunirse a las superficies de las partículas de soporte en áreas de alta energía, como se describe anteriormente.

Preferiblemente, la etapa de molienda se lleva a cabo en un molino de bolas. Las partículas se pueden moler usando bolas de plástico o se pueden moler usando bolas de metal. Las bolas hechas de material de polipropileno dan molienda menos agresiva, mientras que las bolas de acero confieren una acción más agresiva. El molino se puede hacer girar a una velocidad de alrededor de 60 revoluciones por minuto. El molino se puede hacer girar, por otra parte, a una velocidad menor que 60 revoluciones por minuto, por ejemplo a una velocidad menor que alrededor de 20 revoluciones por minuto, o, por ejemplo, una velocidad de alrededor de seis revoluciones por minuto. Ésa es una velocidad lenta para molienda con bolas y tiene como resultado la eliminación suave de granos de las superficies de las partículas y poca fractura de las partículas. La fractura general de las partículas, que se produce con condiciones de molienda agresivas, o a largos tiempos de molienda, puede dar como resultado aglomerados de partículas fracturadas de material de soporte.

Ventajosamente, las partículas se muelen durante al menos 0,25 horas, preferiblemente las partículas se muelen durante no más de alrededor de 6 horas. Se ha encontrado que ese tiempo es apropiado cuando se muele con bolas hechas con material plástico. Cuando se usan bolas más densas, o materiales alternativos, se pueden usar tiempos de molienda más cortos. Por otra parte, se puede usar una técnica de molienda diferente, por ejemplo, usar un molino de baja energía de fluido recirculado, u otro método que dé como resultado la eliminación de granos de las superficies de las partículas, por ejemplo, tratamiento de tamizado o con ciclón.

Como se indica anteriormente, el tamaño de las partículas es importante y el método puede incluir además la etapa de seleccionar un intervalo ventajoso de tamaño de partículas antes de la etapa de tratamiento.

Donde se haga referencia a que el tamaño de las partículas de soporte no cambia sustancialmente durante el tratamiento, se entenderá, por supuesto, que habrá algún cambio en el tamaño de las partículas de soporte porque partes de la partícula se eliminan como pequeños granos durante el tratamiento. No obstante, ese cambio en el tamaño no será tan grande como el obtenido cuando las partículas se muelen de una forma convencional más agresiva. La molienda suave usada en el tratamiento se denomina "corrasión".

Según la invención, se crea además un método para producir un polvo para uso en inhaladores de polvo seco, incluyendo el método las etapas de

(a) mezclar partículas de soporte de un tamaño apropiado para uso en inhaladores de polvo seco con material aditivo de forma que el material aditivo quede unido a las superficies de las partículas de soporte,

(b) tratar las partículas de soporte para desalojar pequeños granos de las superficies de las partículas de soporte, sin cambiar sustancialmente el tamaño de las partículas de soporte durante el tratamiento, y

(c) mezclar las partículas tratadas obtenidas en la etapa (b) con partículas activas de forma que las partículas activas se adhieran a las superficies de las partículas de soporte y/o del material aditivo.

También se puede obtener un polvo seco satisfactorio mezclando las partículas activas, el material aditivo y las partículas de soporte juntos en una etapa. Por otra parte, las partículas de soporte se pueden mezclar primero con las partículas activas, seguido por la mezcla con el material aditivo.

También se pueden obtener polvos secos satisfactorios por una secuencia de etapas alternativa. Por ejemplo, las partículas de soporte, el material aditivo y las partículas activas se pueden mezclar juntos seguido por una etapa de molienda. Por otra parte, las partículas de soporte se pueden moler primero antes de la adición del material aditivo y las partículas activas.

La invención también crea un método para producir un polvo para uso en inhaladores de polvo seco, incluyendo el método las etapas de producir partículas como se describe anteriormente y mezclar las partículas con partículas activas de forma que las partículas activas se adhieran a las superficies de las partículas de soporte y/o material
aditivo.

Realizaciones de la invención se describirán ahora a modo de ejemplo con referencia a los dibujos que se acompañan, de los cuales:

Figura 1 muestra una sección a través de una partícula de soporte que incluye partículas de aditivo sobre sus superficies;

Figura 2 es una vista en perspectiva de un inhalador de polvo seco;

Figura 3 es un diagrama en sección de un borboteador-absorbedor de dos etapas; y

Figuras 4a y 4b muestran el efecto de un tratamiento de molienda sobre la partícula de soporte de la Figura 1.

Ejemplo 1

Se prepararon partículas de soporte mediante el siguiente método. Se usó lactosa Meggle EP D30 (un monohidrato de \alpha-lactosa: azúcar de leche cristalina pura). La lactosa EP D30 tiene un intervalo de tamaño de partículas útil y propiedades de flujo aceptables.

(a) Se tamizó la lactosa mediante el siguiente método para dar muestras que tenían partículas con un intervalo de diámetro desde 90 \mum hasta 125 \mum. Se tamizaron mecánicamente muestras sucesivas de alrededor de 500 g de lactosa durante 40 minutos usando sucesivamente tamices de tela metálica de acero inoxidable de diámetros de abertura 63 \mum, 90 \mum y 125 \mum. La malla se hizo vibrar a alta velocidad en un girador rotatorio Boulton para reducir la aglomeración de las partículas de lactosa a la malla del tamiz. Con el fin de intentar mejorar la eficacia del proceso de tamizado, después de veinte minutos de proceso de tamizado, se detuvo el tamizado y se extrajo el tamiz y se retiró el polvo sobre el tamiz, se cepilló el tamiz y se volvió a poner el polvo en el tamiz del cual se había retirado. Después se volvió a poner el tamiz y se reanudó el tamizado.

Se tomaron muestras de 200 g de la lactosa EP D30 de las partículas que habían pasado a través del tamiz de malla de 125 \mum pero que habían quedado sobre el tamiz de 90 \mum. Se podía considerar que aquellas partículas tenían un diámetro entre 90 \mum y 125 \mum.

(b) Se trataron muestras de partículas de lactosa obtenidas en la etapa (a) anterior mezclando las partículas de lactosa con partículas de aditivo. Se añadieron 2 g de leucina (L-leucina, ácido \alpha-aminoisocaproico) a 198 g de las partículas de lactosa y se mezclaron en un Turbula Mixer durante aproximadamente 15 minutos.

Las partículas de leucina usadas eran de un tamaño tal que el 95% en peso de las partículas tenía un diámetro menor que 150 \mum. La mezcla obtenida contenía aproximadamente 1% de leucina en peso.

La Figura 1 muestra una representación de una partícula 1 que tiene asperezas 2 y hendiduras 3. Las partículas de aditivo 4 han quedado unidas a la superficie de la partícula, principalmente en los sitios activos sobre la superficie. Como se puede ver de la Fig. 1, las partículas de aditivo 4 cubren sólo partes de la superficie de la partícula, permaneciendo expuestas otras partes de la superficie.

(c) Se mezclaron muestras de las partículas que incluyen partículas de aditivo (obtenidas en la etapa (b)) con partículas activas. Se añadieron 0,132 g de dipropionato de beclometasona (BDP) (diámetro medio másico 1,13 \mum) a 29,868 g de las partículas en un mortero de vidrio. Se mezclaron cada 30 gramos de mezcla. Esta composición no está de acuerdo con la invención, pero se describe con fines comparativos.

Se repitió el proceso de mezcla con 0,132 g de BDP para una muestra de 29,868 g de muestra de partículas de lactosa que tenían un diámetro entre 90 \mum y 125 \mum (obtenidas en la etapa (a)), pero que no habían sido mezcladas con las partículas de aditivo, para dar un ejemplo comparativo.

(d) Después de un día, se tomaron varias muestras, cada una de 25 mg de mezcla, del recipiente que contiene las partículas que incluyen las partículas de aditivo y se tomaron varias muestras, cada una de 25 mg, del recipiente que contiene las partículas que no habían sido mezcladas con las partículas de aditivo. Cada muestra se usó para llenar una respectiva de varias cápsulas de tamaño tres (cápsulas transparentes de tamaño 3 obtenidas de Davcaps of Hitchen, Herts., Inglaterra). Aquellas cápsulas llenas se dejaron reposar durante un día para permitir la disminución de toda carga eléctrica acumulada.

(e) Se verificó el efecto de la mezcla de las partículas de lactosa con partículas de aditivo usando un dispositivo inhalador de polvo seco y un aparato de farmacopea, para la evaluación in vitro de la actuación del inhalador.

(e)(i)

La Figura 2 muestra una vista de un inhalador de polvo seco conocido como Rotahaler (marca registrada de Glaxo). El inhalador comprende un tambor cilíndrico exterior 11 y un tambor cilíndrico interior 12 de radio similar de forma que el tambor interior 12 es perfectamente capaz de ajustar dentro del tambor exterior 11. Una malla 13 está unida a través de un extremo del tambor interior 12 y una boquilla 14 está unida alrededor de esa sección terminal del tambor interior 12. El tambor exterior 11 está cerrado en un extremo por una sección terminal 15 que contiene ranuras de entrada 16 y una abertura 17. El tambor interior 12 también contiene una aleta 18 a lo largo de una longitud del tambor interior en el extremo abierto, extendiéndose la aleta radialmente hacia adentro desde la superficie interna del tambor interior 12.

Para hacer funcionar el dispositivo, se inserta el tambor interior 12 en el extremo abierto del tambor exterior 11 de forma que la boquilla empalme con el tambor exterior 11 y el extremo abierto del tambor interior esté en la sección terminal 15. La cápsula 19 que contiene la mezcla de partículas de soporte y partículas activas se inserta en la abertura 17 de forma que una parte de la cápsula 19 se mantenga en la sección terminal 15, y una parte de la cápsula 19 se extienda dentro del tambor interior 12. Se gira el tambor exterior 11 con relación al tambor interior 12 y así la aleta 18 engrana y rompe la cápsula. Un paciente inhala a través de la boquilla 14, el aire es arrastrado al Rotahaler a través de las rendijas de entrada 16 y el contenido de la cápsula es descargado en el tambor interior como una nube de polvo e inhalado por medio de la boquilla 14. La malla 13 impide la inhalación de partículas grandes o de la cápsula rota.

(e)(ii)

La Figura 3 muestra una disposición diagramática de un borboteador-absorbedor de doble etapa (BDE). El BDE es un dispositivo de separación de dos etapas usado en la evaluación de dispositivos de inhalación oral. La etapa uno del aparato se muestra a la derecha de la línea AB de la Figura 3 y es una simulación del tracto respiratorio superior. A la izquierda de esa línea está la etapa dos que es una simulación del tracto respiratorio inferior.

El BDE comprende una boca 21 que comprende un adaptador de polidimetilsiloxano, moldeado para aceptar la boquilla del dispositivo inhalador, una tubería superior 22 y el borboteador-absorbedor 23 para simular el tracto respiratorio superior, conteniendo el borboteador-absorbedor superior líquido 24, y una tubería inferior 25 y el borboteador-absorbedor inferior 26 para simular el tracto respiratorio inferior, conteniendo el borboteador-absorbedor inferior líquido 27. El borboteador-absorbedor inferior 26 está conectado por medio de un tubo de salida 28 a una bomba 29 que aspira aire a través del aparato BDE a una velocidad predeterminada. La base de la tubería inferior 25 está por debajo del nivel del líquido 27 de forma que todo el aire aspirado a través del BDE burbujee a través del líquido inferior 27. El líquido usado tanto en el borboteador-absorbedor superior como en el inferior es un disolvente apropiado para el medicamento que se va a ensayar.

Durante el uso, el inhalador se coloca en una boca 21 del BDE. Se hace que el aire fluya a través del aparato por medio de una bomba 29 que está conectada a la etapa dos del BDE. Se succiona aire a través del aparato desde la boca 21, fluye a través de la tubería superior 22 por medio del borboteador-absorbedor superior 23 y la tubería inferior 25 hasta el borboteador-absorbedor inferior 26 donde burbujea a través del líquido 27 y sale del aparato por medio del tubo de salida 28. El líquido 24 en el borboteador-absorbedor superior 23 atrapa cualquier partícula con un tamaño tal que sea incapaz de alcanzar la etapa dos del BDE. Las partículas finas, que son las partículas capaces de penetrar hasta los pulmones en el tracto respiratorio, son capaces de pasar a la etapa dos del BDE donde fluyen dentro del líquido 27 del borboteador-absorbedor inferior.

(f) Se pusieron 30 ml de disolvente en el borboteador-absorbedor inferior 26 y se pusieron 7 ml de disolvente en el borboteador-absorbedor superior 23. La tubería inferior 25 estaba dispuesta de forma que su extremo inferior estuviera por debajo del nivel del disolvente en el borboteador-absorbedor inferior 26. La bomba 29 se ajustó para dar un caudal de aire de 60 litros por minuto en el aparato.

El Rotahaler se pesó cuando estaba vacío. Se insertó una de las cápsulas preparadas en la abertura 17 y se volvió a pesar el inhalador. Se conectó la boquilla 14 del inhalador a la boca 21 del BDE, se giró el tambor exterior 11 para romper la cápsula 19 y se encendió la bomba y se cronometró durante un periodo de diez segundos. La bomba se apagó entonces y se separó el Rotahaler del BDE, se volvió a pesar y se calculó la cantidad de polvo perdida del inhalador.

El polvo restante en el inhalador se lavó en un matraz para análisis y se completó hasta 25 ml con disolvente. Las secciones del aparato que constituyen la etapa uno del BDE se lavaron en un segundo matraz y se completaron hasta 50 ml con disolvente. Las secciones que constituyen la segunda etapa del BDE se lavaron en un tercer matraz y se completaron hasta 50 ml con disolvente.

Las otras cápsulas se ensayaron de la misma manera en un orden al azar predeterminado.

Los contenidos de los matraces que contienen los lavados de las etapas del BDE se ensayaron usando análisis por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) para determinar el contenido de BDP y se compararon frente a soluciones patrón que contenían 0,5 \mug/ml y 1 \mug/ml de BDP.

El porcentaje de BDP en cada etapa del BDE se calculó a partir de la respuesta patrón para cada cápsula y se pudo calcular la media para las muestras tratadas y las muestras no tratadas.

(g) La Tabla 1 más adelante muestra el contenido de BDP (en \mug) recuperado de cada etapa del BDE como promedio para las muestras del material tratado y no tratado. La fracción respirable (calculada como porcentaje de la cantidad total de medicamento emitida desde el dispositivo, que alcanza la etapa dos del BDE) da una indicación de la proporción de partículas activas que alcanzarían el pulmón profundo en un paciente. Los números entre paréntesis indican el coeficiente de variación para cada valor.

TABLA 1

1

Los resultados muestran que ha habido un aumento en la deposición de partículas activas en la etapa dos del BDE: indicando una deposición aumentada en el pulmón profundo para las muestras que contienen leucina.

Además, el coeficiente de variación para cada valor para las muestras tratadas se redujo: indicando reproducibilidad aumentada de los resultados (que corresponde a la uniformidad de la dosis mejorada del medicamento administrado).

Ejemplo 2

(a) Se prepararon muestras de partículas de soporte que comprenden lactosa y 1% en peso de partículas de leucina como se describe en las etapas (a) y (b) del ejemplo 1.

(b) Varias muestras de las partículas de soporte se molieron cada una en un molino de bolas de porcelana (Pascall Engineering Company) con 1200 ml de bolas de plástico de 20 mm.

Las muestras (A), de las cuales había varias, se molieron a 60 rpm durante tres horas.

Las muestras (B) se molieron a 60 rpm durante seis horas.

Las muestras (C) y (D) se molieron a 40 rpm durante dos horas y cuatro horas, respectivamente.

(c) Las muestras se mezclaron con partículas activas como se describe en el ejemplo 1 (c) para las partículas que incluyen las partículas de aditivo y se analizaron como se describe en las etapas (d) a (f) para el ejemplo 1.

(d) La Tabla 2 más adelante muestra el contenido de BDP (en \mug) recuperado de cada etapa del BDE como promedio para las muestras molidas (A) a (B), y la fracción respirable. Para comparación, se muestran las cifras para las muestras no molidas (1% de leucina añadida) del ejemplo 1.

Los resultados muestran que ha habido un aumento significativo en la fracción respirable, indicando una deposición aumentada en el pulmón profundo para las muestras molidas.

TABLA 2

2

Las Figuras 4a y 4b muestran el efecto de la etapa de molienda. Las áreas sombreadas 5 de la partícula 1 representan las secciones eliminadas de la superficie de la partícula como pequeños granos durante la molienda. Como se muestra en la Figura 4b, pequeños granos 6 han vuelto a reunirse a la superficie de la partícula, principalmente en los sitios activos.

Se investigó el efecto sobre las características de flujo de las partículas molidas de la presencia de leucina.

El índice de Carr se midió para muestras de lactosa (diámetro 90 \mum hasta 125 \mum) (X), (Y) y (Z), donde:

(X)

contenían partículas de lactosa molida,

(Y)

contenían partículas de lactosa a las que se había añadido 1% de leucina antes de la molienda, y

(Z)

contenían partículas de lactosa molidas a las que se había añadido 1% de leucina.

En cada caso, la molienda se llevó a cabo en un molino de bolas de porcelana con 1200 ml de bolas de plástico de 20 mm. El molino se hizo girar a 60 rpm durante seis horas.

Se determinó el índice de Carr para un peso (P) de cada muestra midiendo el volumen (V_{suelto}) del peso (P) vertido en una probeta de medir de 250 cm^{3} y dando golpecitos a la probeta hasta obtener un volumen constante de la muestra (V_{compactado}). La densidad suelta y la densidad compactada se calculan como P/V_{suelto} y P/V_{compactado}, respectivamente, y el índice de Carr se calcula a partir de la densidad compactada y de la densidad suelta por la fórmula

Índice de Carr (%) = \frac{Compactada-suelta}{Compactada} x 100

El índice de Carr determinado para cada muestra se da en la Tabla 3 más adelante. Un índice de Carr menor que 25 se toma normalmente para indicar buenas características de flujo; un índice de Carr mayor que 40 indica malas características de flujo.

TABLA 3

3

Los resultados indican que las características de flujo fueron mejoradas por la adición de leucina antes de la molienda (es decir, mejor flujo).

Ejemplo 3

(a) Se prepararon muestras de lactosa que tenían partículas con un intervalo de diámetro desde 90 \mum hasta 125 \mum como en el ejemplo 1 (a) anterior.

(b) Se trataron muestras de partículas de lactosa obtenidas en (a) mezclando las partículas de lactosa con partículas de aditivo.

Se añadió 1 g de partículas de lecitina de soja a 199 g de las partículas de lactosa y se mezclaron en un Turbula Mixer durante 15 minutos. La mezcla obtenida contenía aproximadamente 0,5% en peso de lecitina de soja.

(c) Varias muestras de las partículas preparadas en la etapa 3 (b) anterior se molieron cada una en un molino de bolas de porcelana (Pascall Engineering Company) con 1200 ml de bolas de plástico de 20 mm. Las muestras se molieron cada una a 60 rpm durante seis horas.

(d) Las muestras molidas obtenidas en la etapa 3 (c) anterior y las muestras no molidas obtenidas en la etapa 3 (b) anterior se mezclaron cada una con partículas activas como se describe en el ejemplo 1 (c) para las partículas tratadas y se analizaron como se describe en las etapas (d) a (f) para el ejemplo 1.

(e) La Tabla 4 más adelante muestra el contenido de BDP (en \mug) recuperado de cada etapa del BDE como promedio para las muestras molidas y para las muestras no molidas y la fracción respirable.

TABLA 4

4

Los resultados muestran un aumento significativo en la fracción respirable, indicando deposición aumentada en el pulmón profundo para las muestras molidas.

Ejemplo 4

(a) Se prepararon muestras de lactosa que tenían partículas dentro de un intervalo de diámetro desde 90 \mum hasta 125 \mum como en el ejemplo 1 (a) anterior.

(b) Se trataron muestras de partículas de lactosa obtenidas en (a) mezclando las partículas de lactosa con partículas de aditivo.

Se añadieron 2 g de partículas de aspartamo a 198 g de partículas de lactosa y se mezclaron en un Turbula Mixer durante 15 minutos. La mezcla obtenida contenía aproximadamente 1% en peso de aspartamo.

(c) Varias muestras de las partículas preparadas en la etapa 4 (b) anterior se molieron cada una en un molino de bolas de porcelana (Pascall Engineering Company) con 1200 ml de bolas de plástico de 20 mm. Las muestras se molieron cada una a 60 rpm durante seis horas.

(d) Las muestras molidas obtenidas en la etapa 4 (c) anterior y las muestras no molidas obtenidas en la etapa 4 (b) anterior se mezclaron cada una con partículas activas como se describe en el ejemplo 1 (c) para las partículas que incluyen el aditivo y se analizaron como se describe en las etapas (d) a (f) para el ejemplo 1.

(e) La Tabla 5 más adelante muestra el contenido de BDP (en \mug) recuperado de cada etapa del BDE como promedio para las muestras molidas y para las muestras no molidas y la fracción respirable.

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TABLA 5

5

Los resultados muestran un aumento significativo en la fracción respirable, indicando deposición aumentada en el pulmón profundo para las muestras molidas.

Ejemplo 5

(a) Se prepararon muestras de lactosa que tenían partículas dentro de un intervalo de diámetro desde 90 hasta 125 \mum como en el ejemplo 1 (a) anterior.

(b) Se trataron muestras de partículas de lactosa obtenidas en 5 (a) añadiendo partículas de aditivo a las partículas de lactosa y moliendo la mezcla de partículas de lactosa-aditivo.

Cinco conjuntos diferentes de muestras que contenían cinco aminoácidos diferentes como materiales aditivos se prepararon cada uno como sigue:

Se añadieron 2 g de partículas de aditivo a 198 g de las partículas de lactosa (obtenidas en 5 (a)) en un tarro de porcelana de 2,5 l que contenía 1200 ml de bolas de plástico de 20 mm. El tarro se colocó en un molino de bolas (Pascall Engineering Company) y se molieron a 60 rpm durante seis horas.

Los cinco aminoácidos fueron leucina, lisina, metionina, fenilalanina y valina.

(c) Las partículas molidas obtenidas en 5 (b) se mezclaron con partículas activas. Se añadieron 0,132 g de dipropionato de beclometasona (BDP) a 29,868 g de las partículas en un mortero de vidrio. Se mezclaron cada 30 g de mezcla.

(d) Las muestras de polvo obtenidas en 5 (c) se analizaron usando el BDE como se describe en las etapas (d) a (f) para el ejemplo 1.

(e) La Tabla 6 más adelante muestra el contenido de BDP (en \mug) recuperado de cada etapa del BDE como promedio para las muestras para cada uno de los cinco materiales aditivos diferentes, y la fracción respirable. Para comparación, también se analizó, como en la etapa (d) anterior, una formulación testigo, preparada como se describe en las etapas (a) a (c) anteriores pero sin incluir ningún material aditivo.

6

Ejemplo 6

(a) Se prepararon muestras de lactosa que tenían partículas dentro de un intervalo de diámetro desde 90 hasta 125 \mum como en el ejemplo 1 (a) anterior.

(b) Se trataron muestras de partículas de lactosa obtenidas en 6 (a) añadiendo partículas de aspartamo a las partículas de lactosa y moliendo la mezcla como sigue:

Se añadieron 2 g de partículas de aspartamo a 198 g de partículas de lactosa (obtenidas en 6 (a)) en un tarro de porcelana de 2,5 l que contenía 1200 ml de bolas de plástico de 20 mm. El tarro se colocó en un molino de bolas (Pascall Engineering Company) y se molieron a 60 rpm durante seis horas.

(c) Las partículas molidas obtenidas en 6 (b) se mezclaron con partículas activas como se describe en la etapa (c) del ejemplo 5.

(d) Las muestras de polvo obtenidas se analizaron usando el BDE como se describe en las etapas (d) a (f) del ejemplo 1.

(e) La Tabla 7 más adelante muestra el contenido de BDP (en \mug) recuperado de cada etapa del BDE como promedio para las muestras, y la fracción respirable. Los resultados del testigo (como en el ejemplo 5) se muestran para comparación.

TABLA 7

7

Ejemplo 7

(a) Se prepararon muestras de lactosa que tenían partículas dentro de un intervalo de diámetro desde 90 hasta 125 \mum como en el ejemplo 1 (a) anterior.

(b) Se trataron muestras de partículas de lactosa obtenidas en 7 (a) añadiendo partículas de lecitina de soja a las partículas de lactosa y moliendo la mezcla como sigue:

Se añadió 1 g de partículas de lecitina de soja a 199 g de las partículas de lactosa (obtenidas en 7 (a)) en un tarro de porcelana de 2,5 l que contenía 1200 ml de bolas de plástico de 20 mm. El tarro se colocó en un molino de bolas (Pascall Engineering Company) y se molieron a 60 rpm durante seis horas.

(c) Las partículas molidas obtenidas en 7 (b) se mezclaron con BDP como se describe en la etapa (c) del ejemplo 5.

(d) Las muestras de polvo obtenidas se analizaron usando el BDE como se describe en las etapas (d) a (f) del ejemplo 1.

(e) La Tabla 8 más adelante muestra el contenido de BDP (en \mug) recuperado de cada etapa del BDE como promedio para las muestras, y la fracción respirable. Los resultados del testigo (como en el ejemplo 5) se muestran para comparación.

TABLA 8

8

Ejemplo 8

(a) Se prepararon muestras de lactosa que tenían partículas dentro de un intervalo de diámetros desde 90 hasta 125 \mum como en el ejemplo 1 (a) anterior.

(b) Se trataron muestras de partículas de lactosa obtenidas en 8 (a) moliendo una mezcla de las partículas de lactosa y partículas de almidón de trigo. Las muestras molidas de partículas de lactosa y almidón se prepararon como sigue:

Se añadió 1 g de partículas de almidón de trigo a 199 g de las partículas de lactosa en un tarro de porcelana de 2,5 l que contenía 1200 ml de bolas de plástico de 20 mm. El tarro se colocó después en un molino de bolas (Pascall Engineering Company) y se molieron a 60 rpm durante seis horas.

(c) Las partículas molidas obtenidas en 8 (b) se mezclaron con partículas activas. Se añadieron 0,264 g de sulfato de salbutamol (SBS) a 29,736 g de las partículas en un mortero de vidrio. Se mezcló cada 30 g de mezcla.

(d) Las muestras de polvo obtenidas en 8 (c) se analizaron después como se describe en las etapas (d) a (f) del ejemplo 1, pero siendo analizadas las etapas del BDE para determinar el contenido de SBS.

La Tabla 10 más adelante muestra el contenido de SBS (en \mug) recuperado del dispositivo y de cada etapa del BDE como promedio para las muestras.

También se muestra la fracción respirable (FR) y el número entre paréntesis indica el coeficiente de variación del valor.

TABLA 9

9

Ejemplo 9

(Comparación, no de acuerdo con la invención)

(a) Se prepararon muestras de lactosa que tenían partículas con un intervalo de diámetro desde 90 \mum hasta 125 \mum como en el ejemplo 1(a) anterior.

(b) Se añadió material aditivo a las partículas de lactosa como sigue:

Se disolvió 1 g de lecitina de soja (90% en peso de partículas menores que 710 \mum) en 10 g de agua y 10 g de 1MS (o en 20 g de etanol de 95%) y se añadieron a 199 g de las partículas de lactosa en un mezclador de elevada cizalla.

La mezcla resultante se mezcló durante cuatro minutos y después se secó en bandejas a 40°C durante 6 horas. El polvo se tamizó a través de un tamiz de 500 \mum.

Las muestras de polvo obtenidas contenían aproximadamente 0,5% en peso de lecitina de soja.

(c) Las muestras obtenidas en 9(b) anterior se mezclaron cada una con partículas activas como se describe en el ejemplo 1(c) para las partículas tratadas y se analizaron como se describe en las etapas (d) a (f) para el ejemplo 1.

(d) La Tabla 10 más adelante muestra el contenido de BDP (en \mug) recuperado de cada etapa del BDE como promedio para las muestras, y la fracción respirable.

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TABLA 10

10

Ejemplo 10

Se prepararon muestras de lactosa molida que incluían leucina como material aditivo y se ensayaron usando el BDE para investigar el efecto de usar diferentes dispositivos inhaladores de polvo seco y diferentes medicamentos.

(i) Las muestras molidas de lactosa y leucina se prepararon como sigue:

(a)

Se prepararon muestras de lactosa que tenían partículas dentro de un intervalo de diámetro desde 90 hasta 125 \mum como en el ejemplo 1 (a) anterior.

(b)

Se trataron muestras de partículas de lactosa obtenidas en 10(a) añadiendo partículas de leucina a las partículas de lactosa y moliendo la mezcla.

Se añadieron 2 g de partículas de leucina a 198 g de las partículas de lactosa en un tarro de 2,5 l que también contenía 1200 ml de bolas de plástico de 20 mm. El tarro se colocó después en un molino de bolas (Pascall Engineering Company) y se molió a 60 rpm durante seis horas.

(ii) Varias muestras de las partículas obtenidas en (i) se mezclaron cada una con partículas activas como se describe a continuación.

(a)

Se añadieron 0,132 g de BDP a 29,868 g de las partículas en un mortero de vidrio y la mezcla se mezcló.

(b)

Se añadieron 0,132 g de SBS a 29,868 g de las partículas en un mortero de vidrio y la mezcla se mezcló.

(c)

Se añadieron 0,264 g de budesónida (BSN) a 29,736 g de las partículas en un mortero de vidrio y la mezcla se mezcló.

(iii) Los polvos obtenidos en (ii) se analizaron usando el BDE con tres dispositivos inhaladores diferentes.

(a)

Rotahaler (marca registrada de Glaxo). El polvo se analizó como se describe en las etapas (d) a (f) para el ejemplo 1.

(b)

Diskhaler (marca registrada de Glaxo).

Se tomaron del recipiente varias muestras del polvo, cada una de 25 mg. Cada muestra se usó para llenar una bolsa "blíster" en un envase de Becodisks (marca registrada de Glaxo) comercial, del cual se había retirado la formulación comercial. Los envases "blíster" comerciales rellenados se dejaron reposar durante un día para permitir la disminución de cualquier carga electrostática acumulada. Para evaluar el comportamiento del polvo en el Diskhaler, el envase "blíster" se insertó en el Diskhaler y se conectó la boquilla del inhalador a la boquilla del BDE. El análisis llevado a cabo fue análogo al descrito en las etapas e(ii) a (f) para el ejemplo 1.

(c)

Cyclohaler (fabricado por Pharbita B.V.)

El método de analizar los polvos fue análogo al descrito en las etapas (d) a (f) para el ejemplo 1.

(iv) El análisis se repitió para cada dispositivo inhalador usando las preparaciones disponibles comercialmente de los materiales activos BDP, SBS y BSN (aquellas preparaciones que no contenían el material aditivo y que no habían sido tratadas como los polvos ensayados en (iii)). Para el Rotahaler no había formulación comercial de BSN disponible. Se preparó una formulación para comparación preparando el polvo como se describe anteriormente sin añadir la leucina.

La Tabla 11 más adelante muestra el contenido (en \mug) de material activo (BDP, SBS y BSN) para el dispositivo y las etapas 1 y 2 del BDE y la fracción respirable. Los resultados mostrados son el promedio de los ensayos repetidos llevados a cabo. Las cifras entre paréntesis muestran el coeficiente de variación. Los resultados mostrados son con respecto a los tres dispositivos inhaladores diferentes: Rotahaler (RH), Diskhaler (DH) y Cyclohaler (CH) tanto para la formulación comercial (C) como el polvo que contiene leucina como aditivo (L).

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11

Ejemplo 11

Se prepararon muestras de lactosa molida que incluían L-leucina como material aditivo a diferentes concentraciones y se ensayaron usando el BDE para investigar el efecto de usar diferentes cantidades de leucina.

(a) Se prepararon muestras de lactosa que tenían partículas dentro de un intervalo de diámetros desde 90-125 \mum como en el ejemplo 1 (a) anterior.

(b) Se trataron muestras de partículas de lactosa obtenidas en (a) moliendo (corradiendo) las partículas de lactosa con partículas de aditivo de L-leucina.

Se añadieron pesos apropiados de partículas de aditivo a pesos apropiados de las partículas de lactosa en un tarro de porcelana de 2,5 l, que también contenía 200 ml de bolas de acero de 3 mm. El tarro se colocó después, en cada caso, en un molino de bolas (Pascall Engineering Company) y se molieron a 60 rpm durante 6 horas.

Los pesos de L-leucina (partículas de aditivo) y partículas de lactosa en las diversas muestras fueron como se detalla en la Tabla 12 siguiente:

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TABLA 12

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12

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Se prepararon varias muestras de cada concentración.

Una vez que las muestras habían sido molidas durante las 6 horas completas, los tarros se abrieron y los polvos se evaluaron cualitativamente para determinar la evidencia de apelmazamiento. El apelmazamiento es el aspecto de material no redispersable alrededor de los bordes del tarro e indica mala procesabilidad. Se observó que el grado de apelmazamiento aumentaba notablemente a medida que aumentaba la concentración de L-leucina desde 1 hasta 6%. Efectivamente, a un nivel de 6% de L-leucina se observó un nivel de apelmazamiento extremadamente alto, indicando que esta mezcla no se podía procesar eficazmente a escala comercial.

(c) Las muestras molidas obtenidas en (b) se mezclaron después con partículas activas de BDP como se describe en el ejemplo 1 (c).

(d) Las muestras molidas mezcladas con las partículas activas obtenidas en (c) se analizaron después como se describe en las etapas (d) a (f) para el ejemplo 1.

La Tabla 13 más adelante muestra el contenido (en \mug) de BDP recuperado del dispositivo y de cada etapa del BDE como promedio de los experimentos repetidos. También se muestran las fracciones respirables, y las cifras entre paréntesis indican los coeficientes de variación. También se muestran los resultados de una formulación testigo, preparada como se describe anteriormente, pero sin partículas de leucina.

TABLA 13

13

De los resultados mostrados anteriormente, se puede ver que no se obtiene aumento en la fracción respirable de aumentar la concentración de leucina por encima de alrededor de 2 por ciento. Aumentar la concentración por encima de alrededor de 2 por ciento, no obstante, afecta negativamente a la capacidad para procesar la mezcla haciéndola más difícil de procesar y, a concentraciones por encima de 5 por ciento de leucina, la mezcla se hace muchísimo más difícil de procesar.

Es posible hacer una evaluación cuantitativa de la tendencia de cualquier polvo particular a segregarse. Se puede adaptar el siguiente procedimiento:

Se ensamblan en una torre trece cilindros de plástico que encajan (diámetro interno y altura de cada uno aproximadamente 1 cm). La torre se llena después cuidadosamente con una muestra de la formulación de polvo seco para ensayo para producir un montón de polvo de aproximadamente 13 cm de alto. La homogeneidad inicial del polvo se evalúa después separando dos, aproximadamente 25 mg, muestras de polvo (anotar los pesos exactos con una balanza analítica) de diferentes puntos en la superficie de arriba del cilindro más alto. El cilindro más alto se separa después del montón deslizándolo lateralmente. Este procedimiento se repite después hasta se hayan tomado dos muestras de cada uno de los diez primeros cilindros del montón original.

El contenido de medicamento de cada muestra de polvo se determina después usando el mismo análisis por HPLC que el empleado para los experimentos del BDE, como se describe en el ejemplo 1 (f).

Con el fin de determinar la homogeneidad inicial, la cantidad de medicamento (determinada por HPLC) en cada muestra se expresa como un porcentaje del peso original registrado de la muestra de polvo. Los valores para todas las muestras se promedian después para producir un valor medio, y se calcula el coeficiente de variación (CV) alrededor de esta media. El coeficiente de variación es una medida directa de la homogeneidad de la mezcla.

El siguiente procedimiento se usa después para simular los efectos de las condiciones de procesamiento farmacéutico sobre la homogeneidad de las formulaciones de polvo seco.

La torre de cilindros, llena con formulación de polvo seco como se describe anteriormente, se une a una unidad de vibración electrónica. El instrumento se fija a una frecuencia de 50 Hz, con una amplitud vibracional de 2g, y se enciende para hacer vibrar el cilindro que contiene el polvo de ensayo verticalmente durante 15 minutos. El propósito de la vibración es someter al polvo a un tratamiento comparable con el que puede experimentar durante el procesamiento comercial. Después se evalúa la homogeneidad de la formulación de polvo seco usando sustancialmente el procedimiento descrito anteriormente. Las vibraciones harán que el polvo se compacte, con el resultado de que, por ejemplo, los tres cilindros más altos puedan no contener nada de polvo al final de la vibración. Tales cilindros no se incluyen en el análisis estadístico.

Un polvo cuya homogeneidad post-vibración, medida como coeficiente de variación en porcentaje, sea menor que alrededor de 5%, se puede contemplar como aceptable y un coeficiente de variación de 2% es excelente.

Ejemplo 12

Se prepararon muestras de polvo que incluían L-leucina y estearato magnésico como materiales aditivos y se evaluó cuantitativamente la tendencia de los polvos a segregarse. Los detalles del procedimiento adoptado fueron como sigue:

(a) Se prepararon como en el ejemplo 1 (a) anterior muestras de lactosa que tenían partículas dentro de un intervalo de diámetros desde 90-125 \mum.

(b) Se trataron muestras de partículas de lactosa obtenidas en (a) moliendo (corradiendo) las partículas de lactosa con partículas de aditivo de un agente ternario. Las partículas de aditivo consistían o en L-leucina o en estearato magnésico.

Se añadieron pesos apropiados de partículas de aditivo a pesos apropiados de las partículas de lactosa en un tarro de porcelana de 2,5 l, que también contenía 200 ml de bolas de acero de 3 mm. El tarro se colocó después, en cada caso, en un molino de bolas (Pascall Engineering Company) y se molieron a 60 rpm durante 6 horas.

Los pesos y tipos de partículas de aditivo y los pesos de las partículas de lactosa en los diversos ensayos fueron como se detallan en la Tabla 14 siguiente:

TABLA 14

14

(c) Las muestras molidas obtenidas en (b) se mezclaron después con partículas activas de BDP como se describe en el ejemplo 1 (c).

(d) Los polvos obtenidos de la etapa (c) se sometieron después al ensayo de segregación descrito anteriormente empleando una torre de cilindros de plástico. Para cada polvo se llevó a cabo un primer ensayo sin vibración para permitir que se determinara una homogeneidad inicial, expresada como coeficiente de variación en porcentaje; y se llevó a cabo un segundo ensayo después de la vibración para permitir que se determinara una homogeneidad post-vibración, expresada de nuevo como coeficiente de variación en porcentaje. Para el segundo ensayo, se encontró que los tres cilindros superiores estaban sustancialmente vacíos después de la vibración y, por lo tanto, no se incluyeron resultados para aquellos cilindros en el análisis estadístico.

Los resultados de los ensayos se muestran en la Tabla 15 siguiente:

TABLA 15

15

La mala homogeneidad inicial de la mezcla con 1,5% de estearato magnésico indica la tendencia muy fuerte de la mezcla a segregarse. Los resultados post-vibración confirman la mala estabilidad de la mezcla cuando se somete a condiciones comparables con las que se pueden producir durante el procesamiento comercial. Así, aunque una mezcla con 1,5% de estearato magnésico pueda proporcionar resultados satisfactorios en términos de fracción respirable, no cumple los demás requisitos importantes de mantener la homogeneidad durante las condiciones que sean comparables a las que se puedan producir durante el procesamiento comercial. Por contraste, los polvos que contienen leucina, a la vez que proporcionan una fracción respirable satisfactoria, tienen excelentes homogeneidades iniciales y las homogeneidades permanecen satisfactorias incluso después de vibración intensa.

Claims (42)

1. Un polvo para uso en un inhalador de polvo seco, incluyendo el polvo partículas activas, partículas de soporte para soportar las partículas activas y partículas de material aditivo unidas a las superficies de las partículas de soporte, en el que el material aditivo es para fomentar la liberación de las partículas activas de las partículas de soporte en la actuación del inhalador, comprendiendo el material aditivo un material tensioactivo e incluyendo una combinación de materiales, en el que sustancialmente todas las partículas de soporte tienen un diámetro aerodinámico que está entre 20 \mum y 1000 \mum y el diámetro aerodinámico medio másico de las partículas de aditivo es no mayor que 10 \mum.

2. Un polvo según la reivindicación 1, en el que el polvo incluye no más de 10% en peso de material aditivo, basado en el peso del polvo.

3. Un polvo según la reivindicación 2, en el que el polvo incluye no más de 5% en peso de material aditivo, basado en el peso del polvo.

4. Un polvo según la reivindicación 3, en el que el polvo incluye no más de 4% en peso de material aditivo, basado en el peso del polvo.

5. Un polvo según la reivindicación 4, en el que el polvo incluye no más de 2% en peso de material aditivo, basado en el peso del polvo.

6. Un polvo según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el material aditivo es un material fisiológicamente aceptable.

7. Un polvo según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el material aditivo comprende partículas de material tensioactivo, siendo seleccionado el material tensioactivo del grupo que consiste en: lecitina, ácidos grasos en estado sólido tales como ácido palmítico, ácido esteárico, ácido erúcico, ácido behénico y sus derivados; estearato magnésico; estearilfumarato sódico; estearil-lactilato sódico; fosfatidilcolinas; fosfatidilgliceroles; formulaciones liposomales; ácido láurico o sales de ácido láurico; triglicéridos; y ésteres de azúcar.

8. Un polvo según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el material aditivo se selecciona del grupo que consiste en: una o más sustancias solubles en agua; un fosfolípido o un derivado del mismo; ácido palmítico, ácido esteárico, ácido erúcico, ácido behénico, estearato magnésico, estearilfumarato sódico, estearil-lactilato sódico, una fosfatidilcolina, un fosfatidilglicerol; una formulación liposomal, ácido láurico o una sal de ácido láurico, un triglicérido, o un éster de azúcar; uno o más compuestos seleccionados de aminoácidos y sus derivados, y péptidos y polipéptidos que tengan un peso molecular desde 0,25 hasta 1000 kda, y sus derivados; y iones dipolares.

9. Un polvo según la reivindicación 7 u 8, en el que el material aditivo comprende lecitina.

10. Un polvo según la reivindicación 9, en el que el material aditivo comprende lecitina de soja.

11. Un polvo según la reivindicación 7 u 8, en el que el material aditivo comprende estearato magnésico en una cantidad que forma menor que 1,5% en peso.

12. Un polvo según la reivindicación 8, en el que el material aditivo incluye un aminoácido.

13. Un polvo según la reivindicación 12, en el que el material aditivo incluye leucina.

14. Un polvo según la reivindicación 8, en el que el material aditivo consiste en zwitteriones.

15. Un polvo según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el material aditivo incluye una pluralidad de materiales tensioactivos.

16. Un polvo según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el polvo consiste en no menor que 0,1% en peso de partículas de aditivo, basado en el peso de las partículas de soporte.

17. Un polvo según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que las partículas de material aditivo forman una cobertura discontinua sobre las superficies de las partículas de soporte.

18. Un polvo según la reivindicación 17, en el que el material aditivo, aunque forma una cobertura discontinua sobre las superficies de las partículas de soporte, satura las superficies de las partículas de soporte.

19. Un polvo según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que las partículas de soporte están compuestas de uno o más azúcares cristalinos.

20. Un polvo según la reivindicación 19, en el que las partículas de soporte son partículas de lactosa.

21. Un polvo según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el diámetro aerodinámico medio másico de las partículas activas es no mayor que 10 \mum.

22. Un polvo según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que las partículas activas comprenden material que se administra usualmente oralmente por inhalación para el tratamiento de enfermedades respiratorias.

23. Un polvo según la reivindicación 22, en el que las partículas activas incluyen un \beta_{2}-agonista.

24. Un polvo según la reivindicación 23, en el que las partículas activas incluyen salbutamol, una sal de salbutamol, salmeterol y/o una sal de salmeterol.

25. Un polvo según la reivindicación 22, en el que las partículas activas incluyen un esteroide.

26. Un polvo según la reivindicación 25, en el que el esteroide es dipropionato de beclometasona o fluticasona.

27. Un polvo según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que las partículas activas no son susceptibles de ser liberadas de las partículas de soporte antes de la actuación del inhalador.

28. Un polvo según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el polvo tiene una homogeneidad post-vibración, medida como un coeficiente de variación en porcentaje, menor que alrededor de 5%, cuando se mide usando el método descrito en el ejemplo 12.

29. Un método para producir un polvo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, incluyendo dicho método las etapas de mezclar partículas de soporte de un tamaño apropiado para uso en un inhalador de polvo seco con partículas de material aditivo que quedan unidas a las superficies de las partículas de soporte, y mezclar las partículas resultantes con partículas activas de forma que las partículas activas se adhieran a las superficies de las partículas de soporte y/o de las partículas de aditivo, en el que el material aditivo comprende un material tensioactivo e incluye una combinación de materiales, y en el que sustancialmente todas las partículas de soporte tienen un diámetro aerodinámico que está entre 20 \mum y 1000 \mum y el diámetro aerodinámico medio másico de las partículas de aditivo es no mayor que 10 \mum.

30. Un método según la reivindicación 29, que incluye además la etapa de seleccionar, a partir de una muestra de partículas de soporte, un intervalo ventajoso de tamaño de partículas de soporte antes de la etapa de mezcla.

31. Un método según la reivindicación 29 o 30, en el que el método incluye además la etapa de seleccionar, a partir de una muestra de partículas de aditivo, un intervalo ventajoso de tamaño de partículas de aditivo antes de la etapa de mezcla.

32. Un método según la reivindicación 29 o 30, en el que el material aditivo se añade en forma de una suspensión.

33. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 29 a 32, en el que el material aditivo y las partículas de soporte se mezclan durante entre 0,1 horas y 0,5 horas.

34. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 29 a 33, en el que las partículas de soporte se mezclan con el material aditivo usando un mezclador de volteo.

35. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 29 a 34, en el que el método incluye además la etapa de tratar las partículas de soporte para desalojar granos pequeños de las superficies de las partículas de soporte, sin cambiar sustancialmente el tamaño de las partículas de soporte durante el tratamiento.

36. Un método según la reivindicación 35, en el que la etapa de mezcla es anterior a la etapa de tratamiento.

37. Un método según cualquiera de las dos reivindicaciones 35 o 36, en el que los granos pequeños vuelven a reunirse a las superficies de las partículas de soporte.

38. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 35 a 37, en el que la etapa de tratamiento es una etapa de molienda.

39. Un método según la reivindicación 38, en el que la etapa de molienda se lleva a cabo en un molino de bolas.

40. Un método según la reivindicación 39, en el que las partículas se muelen usando bolas de plástico.

41. Un método según la reivindicación 38, en el que la etapa de tratamiento se lleva a cabo en un molino de baja energía de fluido recirculado.

42. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 38 a 41, en el que las partículas se muelen durante entre alrededor de 0,25 horas y 6 horas.