PL186757B1 - Proszek do stosowania w suchym inhalatorze proszkowym i sposób wytwarzania proszku do stosowania w suchym inhalatorze proszkowym - Google Patents
Proszek do stosowania w suchym inhalatorze proszkowym i sposób wytwarzania proszku do stosowania w suchym inhalatorze proszkowymInfo
- Publication number
- PL186757B1 PL186757B1 PL96321572A PL32157296A PL186757B1 PL 186757 B1 PL186757 B1 PL 186757B1 PL 96321572 A PL96321572 A PL 96321572A PL 32157296 A PL32157296 A PL 32157296A PL 186757 B1 PL186757 B1 PL 186757B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- particles
- carrier
- carrier particles
- powder
- additive material
- Prior art date
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 475
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 121
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 158
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 75
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 32
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 27
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 18
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 162
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 160
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 68
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 55
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 53
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 claims description 29
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 claims description 27
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 22
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 14
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims description 10
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 abstract description 5
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 abstract description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 52
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 27
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 15
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 13
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 13
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 10
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 235000019592 roughness Nutrition 0.000 description 9
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 8
- -1 sorbitan fatty acid ester Chemical class 0.000 description 8
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 7
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 5
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 3
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 3
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 238000012994 industrial processing Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- KJBQDYDTQCIAFO-ZLELNMGESA-N (2s)-2-amino-4-methylpentanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O KJBQDYDTQCIAFO-ZLELNMGESA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000575946 Ione Species 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-BZQJJPTISA-N [(1s,5r)-8-methyl-8-propan-2-yl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H](C2)[N+]1(C)C(C)C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-BZQJJPTISA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- VXAUWWUXCIMFIM-UHFFFAOYSA-M aluminum;oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Al+3] VXAUWWUXCIMFIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007798 antifreeze agent Substances 0.000 description 1
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 1
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZNWXXJZEDHRKB-UHFFFAOYSA-N octadecyl 2-hydroxypropanoate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)C(C)O YZNWXXJZEDHRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000004482 other powder Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007788 roughening Methods 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M sodium;decanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCC([O-])=O FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N terbutaline sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005105 terbutaline sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019587 texture Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7012—Compounds having a free or esterified carboxyl group attached, directly or through a carbon chain, to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. glucuronic acid, neuraminic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Abstract
1. Proszek do stosowania w suchym inhalatorze proszkowym, zawierajacy czastki aktywne, czastki nosnika przenoszace czastki aktywne oraz material dodatkowy na po- wierzchniach czastek nosnika, aktywujacy uwalnianie czastek aktywnych z czastek nosni- ka przy uruchomieniu inhalatora, znamienny tym, ze na powierzchni czastek nosnika dla czastek aktywnych, jako dodatkowy material zawiera co najmniej jeden aminokwas, peptyd i/lub polipeptyd, przy czym peptyd i polipeptyd maja ciezary czasteczkowe zawarte zakresie 0,25 do 1000 Kda. 20. Sposób wytwarzania proszku do stosowania w suchych inhalatorach proszko- wych przez mieszanie czastek aktywnych, czastek nosnika i materialu dodatkowego akty- wujacego uwalnianie czastek aktywnych z czastek nosnika przy uruchamianiu inhalatora, znamienny tym, ze prowadzi sie etapy, w których miesza sie czastki nosnika o wielkosci odpowiedniej dla suchych inhalatorów proszkowych z materialem dodatkowym dopóty, az material dodatkowy zostanie przytwierdzony do powierzchni czastek nosnika, a na- stepnie miesza sie otrzymane czastki z czastkami aktywnymi, az czastki aktywne ulegna adhezji na powierzchni czastek nosnika i/lub materialu dodatkowego, przy czym jako ma- terial dodatkowy stosuje sie co najmniej jeden aminokwas, peptyd i/lub polipeptyd, o cie- zarze czasteczkowym peptydu i polipeptydu w zakresie 0,25 do 1000 Kda. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest proszek do stosowania w suchym inhalatorze proszkowym, zawierający cząstki aktywne, cząstki nośnika przenoszące cząstki aktywne oraz materiał dodatkowy na powierzchniach cząstek nośnika aktywujący uwalnianie cząstek aktywnych z cząstek nośnika przy uruchomieniu inhalatora. Wynalazek obejmuje również sposób wytwarzania proszku do stosowania w suchych inhalatorach proszkowych przez mieszanie cząstek aktywnych, cząstek nośnika i materiału dodatkowego aktywującego uwalnianie cząstek aktywnych z cząstek nośnika przy uruchamianiu inhalatora.
Inhalatory są dobrze znanymi i stosowanymi urządzeniami do podawania środków farmaceutycznych przez inhalację do dróg oddechowych, zwłaszcza do leczenia schorzeń dróg oddechowych.
Obecnie istnieje wiele typów inhalatorów dostępnych na rynku. Najpowszechniej stosowanym typem jest ciśnieniowy inhalator dozujący MDI (metered dose inhaler), w którym wykorzystuje się propelent w celu odpędzenia kropelek zawierających produkt farmaceutyczny do dróg oddechowych. Urządzenia te są niekorzystne z punktu widzenia ochrony środowiska, ponieważ często zastosowane są w nich propelenty CFC oraz z punktu widzenia klinicz4
186 757 nego związanego z charakterystykami tych urządzeń. Alternatywnym urządzeniem dla MDI jest suchy, proszkowy inhalator.
Wprowadzanie suchych cząstek proszku środka farmaceutycznego do dróg oddechowych wiąże się z pewnymi problemami. Inhalator powinien dostarczać możliwie maksymalną ilość aktywnych cząstek odpędzanych do płuc, przy znaczącej ilości wprowadzanej do dolnych partii płuc. Dotyczy to w szczególności pacjentów o niskiej wydolności inhalacyjnej charakterystycznej dla pewnej części pacjentów, zwłaszcza dla pacjentów astmatycznych. Jednakże jak stwierdzono, wskutek używania obecnie dostępnych suchych, proszkowych inhalatorów w wielu przypadkach tylko około 10% aktywnych cząstek opuszczających urządzenie inhalacyjne jest odkładanych w dolnych partiach płuc. Korzyści kliniczne przyniosłyby zastosowanie bardziej wydajnych suchych inhalatorów proszkowych.
Typ zastosowanego suchego inhalatora proszkowego jest szczególnie istotny dla skutecznego dostarczania aktywnych cząstek do dróg oddechowych w zasadniczo zróżnicowanych warunkach przepływu powietrza. Również fizyczne własności zastosowanych aktywnych cząstek oddziaływują na skuteczność i powtarzalność dostarczania aktywnych cząstek oraz miejsca osadzania w drogach oddechowych.
Na wylocie urządzenia inhalacyjnego, aktywne cząstki powinny tworzyć fizycznie i chemicznie stabilny aerokoloid, który pozostaje w zawiesinie do osiągnięcia drożnych oskrzelików oraz drobniejszych rozgałęzień drzewa płucnego lub innych miejsc absorpcji, korzystnie w dolnych partiach płuc. Po osiągnięciu miejsc absorpcji aktywne cząstki powinny być zdolne do skutecznego gromadzenia na błonie śluzowej płuc, przy czym cząstki aktywne nie powinny być wydychane z miejsc absorpcji.
Istotna jest wielkość aktywnych cząstek. Aby aktywne cząstki były skutecznie dostarczane głęboko do płuc powinny być dostatecznie małe, o równoważniku średnicy aerodynamicznej w zakresie 0,1 do 5 gm, w przybliżeniu uuliste i mono-zdysperoowane w droaceh oddechowych. Małe cząstki są jednakże, termodynamicznie niestabilne z powodu wysokiego stosunku powierzchni do objętości co wywołuje znaczący nadmiar powierzchniowej wolnej energii i zmusza cząstki do aglomeracji. W inhalatorze, aglomeracja małych cząstek oraz przyleganie tych cząstek do ścianek inhalatora powoduje, że aktywne cząstki opuszczają inhalator w postaci dużych aglomeratów, bądź nie są w stanie opuścić inhalatora i pozostają przyklejone do jego powierzchni wewnętrznej.
Niepewność co do zakresu aglomeracji cząstek pomiędzy kolejnymi uruchomieniami inhalatora, a także różnymi inhalatorami oraz różnymi szarżami produkcyjnymi cząstek prowadzi do braku powtarzalności dawki. Stwierdzono, że proszki w sposób powtarzalny ulegają fluidyzacji, a zatem łatwo usuwane są z urządzenia inhalacyjnego, gdy średnica cząstek jest większa niż 90 pm.
Zatem, aby otrzymać najbardziej efektywny aerozol suchego proszku, cząstki powiimy być duże w obrębie inhalatora, a małe w drogach oddechowych.
W próbach osiągnięcia takiej sytuacji, jeden z typów suchego proszku w suchym inhalatorze proszkowym może zawierać cząstki nośnika, do których przylegają drobne, aktywne cząstki w trakcie przebywania w inhalatorze, ale które zostają zdyspergowane z powierzchni nośnika w trakcie inhalacji do dróg oddechowych dając drobną zawiesinę. Cząstki nośnika są często dużymi cząstkami o średnicy większej niż 90 pm zapewniając dobre parametry przepływu, jak stwierdzono powyżej. Małe cząstki o średnicy mniejszej od 10 pm mogą być osadzane na ściankach urządzenia dostarczającego i mają złe parametry przepływu i złe własności porywania, co prowadzi do niejednorodności dawki.
Zwiększona skuteczność redyspersji drobnych, aktywnych cząstek z aglomeratów lub z powierzchni nośnika w trakcie inhalacji jest uważana za krytyczny etap w próbach poprawy skuteczności suchych, proszkowych inhalatorów.
Wiadomo, że ważne są własności powierzchniowe cząstek nośnika. Kształt i tekstura cząstek nośnika powinna być taka, aby wytworzyć odpowiednią siłę adhezji utrzymującą aktywne cząstki przy powierzchni cząstek nośnika w trakcie wytwarzania suchego proszku i w urządzeniu dostarczającym, przed zastosowaniem, ale ta siła adhezji powinna być na tyle niska, aby zapewnić zdzspżrgnwaoiż aktywnych cząstek w drogach oddechowych.
186 757
Celem obniżenia siły adhezji pomiędzy cząstkami nośnika a cząstkami aktywnymi zaproponowano dodanie trzeciego składnika. W szczególności, stosując jako cząstki nośnika laktozę, a jako aktywne cząstki salbutamol, zaproponowano dodanie do mieszaniny laktoza-salbutamol cząstek stearynianu magnezu lub Aerosilu 200 (znak towarowy firmy Degussa dla koloidalnego dwutlenku krzemu) w ilości 1,5% wagowo w przeliczeniu na ciężar cząstek nośnika.
Jednak, w rezultacie tej propozycji, chociaż dodatkowe cząstki zmniejszyły adhezję pomiędzy cząstkami nośnika i aktywnymi cząstkami, to jednak dodatek tych dodatkowych cząstek był niepożądany.
W opisie patentowym GB 2.269.992 opisano kompozycję proszku do inhalacji zawierającą mikro rozdrobniony lek i nośnik, w której co najmniej część nośnika zawiera środek antystatyczny taki jak sorbitanowy ester kwasu tłuszczowego, polioksyetylenowy sorbitanowy ester kwasu tłuszczowego, sulfobursztynian dioktylosodowy lub sól aminy tłuszczowej kwasu alkiloarylosulfonowego.
W publikacji WO 87/05213 opisano zaróbkę do stosowania w proszkowej farmaceutycznej kompozycji do inhalacji, w której zaróbka jest w postaci mikrogranulek rozpuszczalnego w wodzie stałego nośnika takiego jak laktoza, ksylitol, arabinoza, dokstran, mannitol i podobne oraz odpowiedniego środka poślizgowego takiego jak benzoesan sodu, stearynian magnezu, krzemionka koloidalna, uwodornione oleje i zasady tłuszczowe i podobne, wymieszane i ukształtowane w mikrogranulki.
W publikacji WO 95/00127 opisano proszkowy preparat do inhalacji zawierający insulinę i substancję, która wzmaga absorpcję insuliny w dolnej części układu oddechowego, przy czym substancją tą może być, na przykład, ośrodek powierzchniowo czynny taki jak dekanian sodowy.
Wynalazek podaje odmienny sposób przygotowania cząsteczek nośnika do zastosowania w suchych inhalatorach proszkowych pozwalający na sporządzenie proszku, który łagodzi problemy występujące dotychczas.
Według wynalazku proszek do stosowania w suchym inhalatorze proszkowym, zawierający cząstki aktywne, cząstki nośnika przenoszące cząstki aktywne oraz materiał dodatkowy na powierzchniach cząstek nośnika aktywujący uwalnianie cząstek aktywnych z cząstek nośnika przy uruchomieniu inhalatora, na powierzchni cząstek nośnika dla cząstek aktywnych, jako dodatkowy materiał zawiera co najmniej jeden aminokwas, peptyd i/lub polipeptyd, przy czym peptyd i polipeptyd mają ciężary cząsteczkowe zawarte w zakresie 0,25 do 1000 Kda.
Korzystnie, proszek według wynalazku jako dodatkowy materiał zawiera aminokwas taki jak leucyna, która może stanowić całość materiału dodatkowego.
Na ogół proszek zawiera nie więcej niż 10% wagowo, korzystnie nie więcej niż 5% wagowo materiału dodatkowego w przeliczeniu na ilość wagową proszku.
Korzystnym materiałem nośnika, w proszku według wynalazku, jest co najmniej jeden krystaliczny cukier, na przykład taki jak cząsteczki laktozy.
W zasadzie wszystkie cząsteczki nośnika mają średnicę w zakresie pomiędzy 20 pm a 1000 pm.
Materiał dodatkowy osadzony jest na powierzchni cząsteczek nośnika w postaci cząsteczek, z których co najmniej 95% wagowo ma średnicę mniejszą niż 100 pm. Korzystnie, materiał dodatkowy składa się z cząstek o medianie masowej średnicy nie większej niż około 10 pm.
Proszek według wynalazku zawiera nie mniej niż 0,1% wagowo cząstek materiału dodatkowego w przeliczeniu na ilość wagową cząstek nośnika, przy czym materiał dodatkowy może być w postaci nieciągłej powłoki na powierzchni nośnika. W przypadku, gdy materiał dodatkowy jest w postaci nieciągłej powłoki na powierzchni cząstek nośnika, wysyca on powierzchnię cząstek nośnika.
Proszek według wynalazku jako cząstki aktywne może zawierać P2-agonistę oraz inne np. salbutamol, sól salbutamolu lub ich kombinację a także dipropionian beklametazonu. Wielkość cząstek aktywnych jest ograniczona i proszek według wynalazku zawiera cząstki aktywne o medianie masowej średnicy nie większej niż 10 pm.
Wynalazek obejmuje również sposób wytwarzania proszku do stosowania w suchych
186 757 inhalatorach proszkowych przez mieszanie cząstek aktywnych, cząstek nośnika i materiału dodatkowego aktywującego uwalnianie cząstek aktywnych z cząstek nośnika przy uruchamianiu inhalatora. W sposobie tym prowadzi się etapy, w których miesza się cząstki nośnika 0 wielkości odpowiedniej dla suchych inhalatorów proszkowych z materiałem dodatkowym dopóty, aż materiał dodatkowy zostanie przytwierdzony do powierzchni cząstek nośnika, a następnie miesza się otrzymane cząstki z cząstkami aktywnymi dopóty, aż ulegną one adhezji na powierzchni cząstek nośnika i/lub materiału dodatkowego, przy czym jako materiał dodatkowy stosuje się co najmniej jeden aminokwas, peptyd i/lub polipeptyd, o ciężarze cząsteczkowym peptydu i polipeptydu w zakresie 0,25 do 1000 Kda.
Zwykle przed etapem mieszania, z próbki cząstek nośnika selekcjonuje się frakcję o korzystnej wielkości cząstek nośnika i tak otrzymane cząstki nośnika miesza się z materiałem dodatkowym w postaci cząstek, które również stanowią wyselekcjonowaną frakcję korzystnej wielkości cząstek materiału dodatkowego z próbki cząstek materiału dodatkowego.
Materiał dodatkowy również może być dodawany w postaci cieczy, roztworu lub zawiesiny.
Materiał dodatkowy i cząstki nośnika miesza się przez okres od 0,1 do 0,5 godziny, korzystnie w mieszarce bębnowej.
Dodatkowo, można poddać obróbce cząstki nośnika dla usunięcia z ich powierzchni małych ziarenek bez zasadniczej zmiany wielkości cząstek nośnika. Przed etapem obróbki przeprowadza się etap mieszania. Małe ziarenka pozostawia się i ponownie przytwierdzają się one do cząstek nośnika.
Małe cząstki usuwa się z powierzchni cząstek nośnika w etapie mielenia, które prowadzi się w młynie kulowym z zastosowaniem plastikowych kul przez okres 0,25 do 6 godzin.
Podstawą wynalazku jest nieoczekiwane stwierdzenie, że w przeciwieństwie do wcześniejszego stanu techniki omówionego powyżej, obecność dodatkowych cząstek złączonych z powierzchnią cząstek nośnika, katalizując uwolnienie aktywnych cząstek z cząstek tego nośnika jest korzystna pod warunkiem, że dodatkowe cząstki nie są dodawane w takiej ilości, która powoduje oddzielenie aktywnych cząstek od powierzchni cząstek nośnika podczas wytwarzania suchego proszku i w urządzeniu dostarczającym, przed użyciem. Ponadto, stwierdzono, że wymagana ilość dodatkowych cząstek jest nieoczekiwanie mała oraz że, jeżeli większa ilość jest dodana nie będzie dodatkowej korzyści w kategoriach sprawności inhalacji lecz spowoduje przeciwstawny efekt podczas obróbki mieszaniny.
Stosowane określenie „uruchomienie inhalatora” odnosi się do czynności, podczas której dawka proszku jest usuwana ze swojej pozycji spoczynkowej w inhalatorze, zazwyczaj przez inhalującego pacjenta. Etap ten ma miejsce po załadowaniu proszku do inhalatora gotowego do użycia.
W niniejszym opisie podano wiele przykładów proszków, dla których aktywne cząstki nie są w stanie uwolnić się z cząstek nośnika przed uruchomieniem inhalatora, ale są uwalniane podczas stosowania inhalatora. Jeśli jest pożądane sprawdzenie czy aktywne cząstki są w stanie, lub nie są w stanie uwolnić się z cząstek nośnika przed uruchomieniem inhalatora możliwe jest przez przeprowadzenie próby. Odpowiedni test jest opisany na końcu; proszek którego powibracyjna homogeniczność mierzona jako %% współczynnik zmienności po poddaniu określonemu testowi, jest mniejsza niż około 5% może być uważany za dopuszczalny. W przykładzie według wynalazku opisanym poniżej, ten współczynnik wynosi około 2% i jest doskonały, podczas gdy w przykładzie również opisanym poniżej i wykorzystującym 1,5% wagowo stearynianu magnezu współczynnik wynosi około 15% i jest nie do zaakceptowania.
Powierzchnia cząstek nośnika zazwyczaj nie jest gładka lecz posiada chropowatości 1 szczeliny na swej powierzchni. Uważa się, że miejsca chropowatości lub szczelin są obszarami o wysokiej energii powierzchniowej. Aktywne cząstki są szczególnie przyciągane i przylegają najsilniej do tych wysokoenergetycznych obszarów powodując niejednolite i zmniejszone odkładanie się aktywnych cząstek na powierzchni nośnika. Jeśli aktywna cząstka przylega do miejsca o wysokiej energii to jest poddana większej sile adhezji aniżeli cząstka w miejscu o niższej energii cząstki nośnika i będzie zatem mniej podatna na opuszczenie powierzchni cząstki nośnika w trakcie uruchamiania inhalatora i dyspergowania w drogach od186 757 dechowych. A zatem byłoby wysoce korzystne zmniejszenie ilości tych dostępnych dla aktywnych cząstek, wysokoenergetycznych obszarów.
Dodatkowy materiał jest przyciągany i przylega do tych wysokoenergetycznych miejsc na powierzchni nośnika. W momencie wprowadzania cząstek aktywnych, wiele z tych wysokoenergetycznych miejsc jest już zajętych i cząstki aktywne zatem zajmują obszary niskoenergetyczne na powierzchni cząstek nośnika. Wynikiem tego jest łatwiejsze i skuteczniejsze uwalnianie aktywnych cząstek w strumieniu powietrza generowanego w trakcie inhalacji, dające zwiększone odkładanie się aktywnych cząstek w płucach.
Jednakże, jak wskazano powyżej, stwierdzono że dodatek materiału dodatkowego w ilości większej niż mała jest niekorzystny ze względu na przeciwstawny efekt w obróbce mieszaniny podczas wytwarzania na skalę przemysłową.
Korzystne jest również to, że najmniejsza możliwa ilość dodatkowego materiału dostaje się do płuc w trakcie inhalacji proszku. Aczkolwiek najkorzystniejszy materiał dodatkowy powinien być bezpieczny dla inhalacji do płuc, ciągle jest korzystne, aby tylko niewielka porcja dostawała się do płuc, w szczególności do dolnej partii płuc. Wnioski, które mają zastosowanie w wyborze materiału dodatkowego i innych cech charakterystycznych proszku są zatem różne od wniosków, gdy trzeci składnik jest dodany do nośnika i aktywnego materiału dla innych oczywistych powodów, na przykład w celu zwiększenia absorpcji aktywnego materiału w płucach, w którym to przypadku byłoby oczywiście korzystne wprowadzenie możliwie jak najwięcej materiału dodatkowego w proszku dostającym się do płuc.
W obecnym przypadku, jak wskazano powyżej, istnieje optymalna ilość dodatkowego materiału, która zależy od chemicznego składu i innych własności dodatkowego materiału. Jednakże uważa się, że w przypadku większości tych dodatków ilość materiału dodatkowego w proszku nie powinna być większa niż 10%, na przykład nie większa niż 5%, korzystnie nie większa niż 4% i dla większości materiałów będzie nie większa niż 2% lub mniej, w przeliczeniu na ilość wagową proszku. W niektórych, opisanych przykładach ilość ta wynosi około 1%.
Korzystnie, materiał dodatkowy jest materiałem przeciwadhezyjnym i będzie obniżał kohezję pomiędzy cząstkami aktywnymi a cząstkami nośnika.
Korzystnie, materiał dodatkowy jest czynnikiem przeciwciemym (poślizgowym) i spowoduje lepszy przepływ proszku w suchym, proszkowym inhalatorze co doprowadzi do lepszej powtarzalności dawki z inhalatora.
Gdzie nawiązuje się do materiału przeciwadhezyjnego, czy do czynnika przeciwciemego, należy uwzględnić te materiały, które mają tendencję do obniżania kohezji pomiędzy aktywnymi cząstkami i cząstkami nośnika, lub które będą miały tendencję do usprawnienia przepływu proszku w inhalatorze, nawet jeżeli nie są one zwykle uważane za materiały przeciwadhezyjne lub czynniki przeciwcieme. Na przykład leucyna jest materiałem przeciwadhezyjnym, tutaj zdefiniowanym, i na ogół jest uważana za materiał przeciwadhezyjny.
Cząstki nośnika mogą składać się z jakiegokolwiek farmakologicznie obojętnego materiału lub kombinacji materiałów dopuszczalnych do inhalacji. Korzystnie, cząstki nośnika składają się z jednego lub więcej krystalicznych cukrów; cząstki nośnika mogą składać się z jednego lub więcej cukrowych alkoholi lub polioli. Korzystnie, cząstki nośnika są cząstkami laktozy.
Korzystnie, gdy zasadniczo wszystkie (wagowo) cząstki nośnika mają średnicę znajdującą się pomiędzy 20 pm i 1000 pm, korzystniej 50 pm i 1000 pm. Korzystnie, jeśli średnica zasadniczo wszystkich (wagowo) cząstek nośnika jest mniejsza od 355 pm i znajduje się w zakresie pomiędzy 20 pm 250 pm. Korzystnie, przynajmniej 90% wagowo cząstek nośnika ma średnicę pomiędzy 60 pm 180 pm. Stosunkowo duża średnica cząstek nośnika podwyższa możliwość przyłączania się do powierzchni cząstek nośnika innych mniejszych cząstek i do zapewnienia dobrej charakterystyki przepływu i porywania, i ulepszonego uwalniania aktywnych cząstek w locie celem zwiększenia odkładania się cząstek aktywnych w niższych partiach płuc.
Należy mieć na uwadze, że przez cały czas średnica cząstek odnoszona jest do aerodynamicznej średnicy cząstek.
Korzystnie, jeśli dodatkowy materiał składa się z fizjologicznie dopuszczalnego matę8
186 757 riału. Jak już wskazywano, korzystnie jest gdy tylko niewielkie ilości materiału dodatkowego dostają się do niższych partii płuc i wysoce korzystne jest w przypadku materiału dodatkowego, aby był materiałem, który może być bezpiecznie inhalowany do niższych partii płuc, gdzie może być absorbowany do krwi. Jest to szczególnie ważne gdy materiał dodatkowy znajduje się w postaci cząsteczkowej.
Materiał dodatkowy może zawierać kombinację jednego lub więcej materiałów, przy czym szczególne znaczenie ma skład chemiczny materiału dodatkowego.
Korzystny materiał dodatkowy jest substancją naturalną pochodzenia zwierzęcego lub roślinnego.
Aminokwasy, peptydy czy polipeptydy są zarówno fizjologicznie dopuszczalne jak i wykazują akceptowalne uwalnianie aktywnych cząstek podczas inhalacji.
Szczególnie korzystny materiał dodatkowy jest materiałem składającym się z aminokwasów. Stwierdzono, że aminokwasy, o ile są obecne w małych ilościach w proszku jako materiał dodatkowy, tworzą wysoce nadającą się do wdychania frakcję aktywnych materiałów przy niskiej segregacji proszku i jednocześnie niewielkiej ilości aminokwasów transportowanych do niższych partii płuc. Stwierdzono na przykład, że leucyna jest korzystnym aminokwasem i, że przy przeciętnej dawce proszku tylko około 10 pg leucyny dotarłoby do niższych partii płuc. Materiał dodatkowy może zawierać jeden lub więcej z następujących aminokwasów: leucyna, izoleucyna, lizyna, walina, metionina, fenyloalanina. Korzystnie, cząstki materiału dodatkowego składają się głównie z leucyny, korzystnie L-leucyny. Jak wskazano powyżej, stwierdzono, że leucyna umożliwia szczególnie skuteczne uwalnianie cząstek aktywnych podczas inhalacji. Podczas gdy postać L- aminokwasu jest stosowana w opisanych niżej przykładach, również mogą być użyte postacie D- oraz DL-.
Materiał dodatkowy może zawierać jedną lub więcej substancji rozpuszczalnych w wodzie. Pomaga to w absorpcji substancji przez organizm, jeżeli dodatek dostanie się do niższych partii płuc. Materiał dodatkowy może zawierać jony dipolarne, które mogą być złożone ze zwitterjonów.
Alternatywnie, materiał dodatkowy może zawierać cząstki fosfolipidu lub jego pochodnej. Stwierdzono, że lecytyna jest dobrym materiałem na materiał dodatkowy.
Materiał dodatkowy może zawierać jeden lub więcej materiałów powierzchniowo czynnych, w szczególności tych które są powierzchniowo czynne w stanie stałym i które są rozpuszczalne w wodzie, np. lecytyna, zwłaszcza lecytyna sojowa, lub zasadniczo nierozpuszczalne w wodzie, jak na przykład stałe kwasy tłuszczowe jak kwas laurynowy, palmitynowy, stearynowy, erukowy i behenowy lub ich pochodne takie jak estry i sole. Szczególnymi przykładami takich materiałów są: stearynian magnezu; stearylofumaran sodowy; stearylomleczan sodowy; fosfatydylocholiny; fosfatydyloglicerole i inne naturalne i syntetyczne surfaktanty płucne; formulacje liposomowe; kwas laurynowy i jego sole, na przykład laurynosulfonian sodowy, laurynosulfonian magnezowy; triglicerydy takie jak Dynsan 118 i Cutina HR; oraz ogólnie estry cukrów.
Inne ewentualne materiały dodatkowe obejmują talk, dwutlenek tytanu, dwutlenek glinu, krzemionkę i skrobię.
Jak podano powyżej, najważniejsze jest, aby materiał dodatkowy został dodany w małych ilościach. Na przykład, stearynian magnezu, który jest wysoce powierzchniowo czynny powinien być dodany w szczególnie małych ilościach; fosfatydylocholiny i fosfatydyloglicerole z drugiej strony są mniej aktywne i dodane użyteczne ilości mogą być większe; co dotyczy leucyny, która jest jeszcze mniej aktywna, dodatek 2% wagowych leucyny w przeliczeniu na ilość wagową proszku daje dobry rezultat w odniesieniu do wdychanej frakcji aktywnych cząstek, niskiej segregacji i małej ilości leucyny docierającej do dolnych partii płuc; dodatek większej ilości nie ulepsza wyników a zwłaszcza nie poprawia znacząco wdychanej frakcji, a zatem pomimo, że zadowalający wynik otrzymano z użyciem 6% leucyny, nie jest to korzystne, ponieważ powoduje wzrost ilości materiału dodatkowego, który jest przenoszony do organizmu i ma szkodliwe odziaływanie na własności przerobowe mieszaniny.
Materiał dodatkowy często będzie dodawany w postaci rozdrobnionej, lecz może być dodany w postaci ciekłej lub stałej i dla niektórych materiałów, zwłaszcza tam gdzie może nie
186 757 być łatwe utworzenie cząstek materiału i/lub tam gdzie te cząstki powinny być szczególnie małe, może być korzystne dodawanie materiału w postaci cieczy, na przykład w postaci zawiesiny lub roztworu. Jednakże, nawet wtedy materiał dodatkowy gotowego proszku może być w postaci rozdrobnionej. Alternatywną możliwością, w ramach wynalazku jest zastosowanie materiału dodatkowego, który pozostaje ciekły nawet w gotowym zasadniczo drobnoziarnistym materiale i który może być nadal określany jako „suchy proszek”.
W niektórych przypadkach lepsze wyniki kliniczne są uzyskiwane gdy materiał dodatkowy nie jest w postaci cząstek. W szczególności materiał dodatkowy jest mniej podatny na opuszczenie powierzchni cząstek nośnika i przeniesienie do dolnych partii płuc.
Kiedy materiał dodatkowy w gotowym proszku jest w postaci drobnoziarnistej, własności tych cząstek mogą być znaczące. Cząstki materiału dodatkowego mogą nie mieć kształtu kulistego. W przykładach 1 do 3 zamieszczonych poniżej, cząstki materiału dodatkowego są cząstkami podobnymi do płytek. Alternatywnie cząstki materiału dodatkowego mogą być kształtu kanciastego, na przykład słupkowe lub dendryczne. Cząstki materiału dodatkowego, które nie są sferyczne, mogą być łatwiej usuwane z powierzchni cząstek nośnika aniżeli sferyczne, cząstki niekanciaste i cząstki płytkowe, i wykazywać ulepszone oddziaływanie powierzchniowe i działanie poślizgowe pomiędzy cząstkami nośnika.
Uważa się, że obszar powierzchni cząstek materiału dodatkowego jest również istotny. Obszar powierzchni cząstek materiału dodatkowego jest mierzony techniką absorpcji gazu i korzystnie wynosi co najmniej 5 m2g'1. W wielu przypadkach stwierdzono, że korzystny jest materiał dodatkowy zawierający małe płytkowe cząstki.
Korzystnie, co najmniej 95% wagowych cząstek materiału dodatkowego posiada średnicę mniejszą niż 150 pm, korzystniej mniejszą niż 100 pm, najkorzystniej mniejszą niż 50 pm. Korzystnie, mediana średnicy cząstek materiału dodatkowego jest nie większa od około 10 pm. Cząstki materiału dodatkowego korzystnie charakteryzują się medianą średnicy mniejszą niż mediana średnicy cząstek nośnika i zwykle mają medianę w przybliżeniu pomiędzy dziesięć razy a sto razy mediany cząstki nośnika. Średnica cząstek może być obliczona drogą dyfrakcji laserowej lub innej metody, na podstawie której może być określona aerodynamiczna średnica cząstek.
Proporcja, w której cząstki nośnika, materiał dodatkowy i cząstki materiału aktywnego są zmieszane, zależy oczywiście od typu urządzenia do inhalacji, rodzaju zastosowanych cząstek aktywnych i wymaganej dawki. Jak wskazano powyżej, ilość materiału dodatkowego ma szczególne znaczenie. Korzystna ilość znajduje się w zakresie od 0,1 do 10% wagowych materiału dodatkowego w przeliczeniu na ilość wagową cząstek nośnika. W przykładach zamieszczonych poniżej, korzystnie proszek zawiera nie mniej niż 0,1% wagowych materiału dodatkowego w przeliczeniu na ilość wagową cząstek nośnika i korzystnie, proszek zawiera co najmniej 0,1% wagowych cząstek aktywnych w przeliczeniu na ilość wagową proszku. Ponadto, cząstki nośnika są obecne, korzystnie w ilości co najmniej 90%, korzystniej co najmniej 95% wagowych w przeliczeniu na ilość wagową proszku.
Tradycyjne wyliczenia stopnia pokrycia powierzchni cząstek nośnika przez materiał dodatkowy wykazują, że dla korzystnych cząstek nośnika i dla korzystnych materiałów dodatkowych zmieszanych w ich korzystnych proporcjach, ilość materiału dodatkowego jest znacznie większa niż ta, która jest konieczna do wytworzenia warstwy monomolekulamej pokrywającej cząstkę nośnika. Na przykład, w przypadku przykładu 1 opisanego poniżej, obliczenia wykazują że niewielka część % wagowego leucyny jest wystarczająca do wytworzenia warstwy monomolekulamej, gdy stosowany jest 1% wagowy leucyny. Ponadto, stwierdzono, że nawet wobec 1% leucyny nie występuje „pokrycie” cząstek nośnika w sensie, w którym to słowo jest normalnie używane, a mianowicie w odniesieniu do ciągłej otoczki wokół cząstki nośnika; ogląd cząstek nośnika pod mikroskopem elektronowym pokazuje raczej, że większość powierzchni każdej cząstki laktozy pozostaje otwarta, z cząstkami leucyny pokrywającymi jedynie ograniczoną część cząstki laktozy i tworzącymi nieciągłą powłokę wokół każdej cząstki laktozy. Przyjmuje się, że obecność takiej nieciągłej otoczki, w przeciwieństwie do „powłoki” jest ważną i korzystną cechą charakterystyczną obecnego wynalazku.
Korzystnie materiał dodatkowy, gdy tworzy jedynie nieciągłą otoczkę pokrywającą
186 757 cząstki nośnika, wysyca powierzchnie cząstek nośnika w tym sensie, że nawet jeśli więcej materiału dodatkowego zostanie dostarczone, osiągnięte zostanie zasadniczo takie samo pokrywanie cząstek nośnika. Kiedy materiał dodatkowy w gotowym proszku jest drobnoziarnisty, część cząstek materiału dodatkowego, zarówno pojedynczych jak i aglomeratów, może funkcjonować jako nośniki cząstek aktywnych i być oddzielonymi lub oddzielać się od powierzchni cząstek nośnika, z cząstkami aktywnymi przylegającymi do ich powierzchni. Wymiary połączonych cząstek aktywnych i cząstek materiału dodatkowego mogą stale znajdować się w zakresie optymalnych wartości dla właściwego odkładania się w dolnych partiach płuc. Przyjmuje się, że aktywne cząstki przylegające do cząstek materiału dodatkowego na cząstkach nośnika mogą być w niektórych przypadkach korzystnie uwalniane z powierzchni cząstek nośnika, po czym odkładane w dolnych partiach płuc bez cząstek materiału dodatkowego.
Korzystnie mediana średnicy cząstek aktywnych jest nie większa od 10 ąm, korzystnie nie większa od 5 ąm. Dlatego cząstki te tworzą dobrą zawiesinę w trakcie re-dyspersji z cząstek nośnika i są dostarczane głęboko do dróg oddechowych. Kiedy cząstki aktywne nie są sferyczne, ich średnica może być obliczana na podstawie dyfrakcji laserowej lub innej metody, dzięki której może być określona aerodynamiczna średnica cząstek.
Materiał aktywny może być materiałem jednorodnym lub mieszaniną produktu/produktów farmaceutycznych. Należy rozumieć, że termin „materiał aktywny” obejmuje materiał, który jest biologicznie czynny w tym sensie, że jest w stanie zwiększać lub zmniejszać szybkość procesu w środowisku biologicznym. Produkty farmaceutyczne obejmują te produkty, które są zwykle podawane doustnie przez inhalację celem leczenia chorób dróg oddechowych, takie jak np. β-agonistyczne, salbutamol i jego sole, salmeterol i jego sole. Inne produkty farmaceutyczne, które mogą być podawane z suchego proszkowego inhalatora obejmują peptydy i polipeptydy, takie jak DNase, leukotrieny i insulinę.
Aktywne cząstki mogą obejmować czynniki β-agonistyczne, którymi mogą być terbutalina, sól terbutaliny, np. siarczan terbutaliny lub ich kombinacje, lub salbutamol, sól salbutamolu lub ich kombinacje. Salbutamol i jego sole są szeroko stosowane w leczeniu chorób dróg oddechowych. Cząstkami aktywnymi mogą być cząstki siarczanu salbutamolu. Mogą to być również cząstki bromku ipatropium.
Cząstki aktywne mogą zawierać steroid, którym może być dipropionian beclometazonu lub Fluticazon. Aktywną substancją może być kromon, taki jak kromoglikan sodu lub nedokromil. Aktywną substancją może być antagonista receptora leukotrienowego.
Wynalazek obejmuje również sposób wytwarzania cząstek odpowiednich do zastosowania w suchych proszkowych inhalatorach, przez mieszanie cząstek aktywnych, cząstek nośnika i materiału dodatkowego aktywującego uwalnianie cząstek aktywnych z cząstek nośnika przy uruchamianiu inhalatora. W sposobie tym prowadzi się etapy, w których miesza się cząstki nośnika o wielkości odpowiedniej dla suchych inhalatorów proszkowych z materiałem dodatkowym dopóty, aż materiał dodatkowy zostanie przytwierdzony do powierzchni cząstek nośnika, a następnie miesza się otrzymane cząstki z cząstkami aktywnymi, aż cząstki aktywne ulegną adhezji na powierzchni cząstek nośnika i/lub materiału dodatkowego, przy czym jako materiał dodatkowy stosuje się co najmniej jeden aminokwas, peptyd i/lub polipeptyd, o ciężarze cząsteczkowym peptydu i polipeptydu w zakresie 0,25 do 1000 Kda.
Materiał dodatkowy, który może być w postaci ciekłej lub cząstek materiału dodatkowego lub aglomeratów cząstek materiału dodatkowego, wprowadza się do próbki cząstek nośnika, które mogą być poddane obróbce opisanej poniżej. Mieszanina jest mieszana w celu umożliwienia przylgnięcia materiału dodatkowego do powierzchni cząstek nośnika.
Jak wskazano powyżej, dokładna proporcja, według której są mieszane cząstki nośnika i cząstki materiału dodatkowego, będzie oczywiście zależała od typu urządzenia i typu zastosowanych cząstek aktywnych. Również, jak wskazano powyżej, szczególne znaczenie ma zawartość dodatkowego materiału w proszku.
Wielkość cząstek nośnika jest ważnym parametrem dla skuteczności inhalatora. W związku z tym, korzystnie, selekcjonuje się optymalny lub bliski optymalnemu zakres wielkości cząstek. Zwykle przed etapem mieszania, korzystnie, przeprowadza się etap selekcji z próbki cząstek nośnika, aby wybrać korzystny zakres wielkości cząstek nośnika. W przy186 757 padku gdy materiał dodatkowy jest w postaci drobnoziarnistej podczas mieszania z cząstkami nośnika, korzystnie przed etapem mieszania, przeprowadza się etap selekcji z próbki cząstek materiału dodatkowego, aby wybrać korzystny zakres wielkości cząstek materiału dodatkowego. Etapem selekcji korzystnego zakresu wielkości cząstek może być przesiewanie.
Korzystnie materiał dodatkowy i cząstki nośnika miesza się przez od 0,1 do 0,5 godziny. Cząstki mogą być mieszane za pomocą mieszalnika bębnowego (np. Turbula Mixer).
Korzystnie, sposób obejmuje dalej etap obróbki cząstek nośnika dla usunięcia małych ziaren z powierzchni bez znaczącej zmiany wielkości cząstek nośnika podczas obróbki.
Jak wskazano powyżej, powierzchnia cząstek nośnika zwykle nie jest gładka lecz posiada na powierzchni chropowatości i szczeliny. W rezultacie powierzchnie posiadają obszary o wysokiej energii powierzchniowej, do których przede wszystkim przylegają aktywne cząstki. Aktywna cząstka w centrach o wysokiej energii jest mniej podatna na opuszczenie powierzchni i /.dyspergowanie w drogach oddechowych aniżeli aktywna cząstka w centrach o niższej energii powierzchniowej. W trakcie obróbki omawianej bezpośrednio powyżej, chropowatości jak i małe ziarna są usuwane, a zatem usuwane są również aktywne centra związane z chropowatościami.
Korzystnie, etap mieszania poprzedza etap obróbki. Materiał dodatkowy zatem może być dodany w postaci dużych cząstek, które są łamane na mniejsze cząstki podczas obróbki. Alternatywnie obróbka może być przeprowadzana przed dodaniem materiału dodatkowego lub, alternatywnie, po dodaniu materiału dodatkowego i cząstek aktywnych.
Korzystnie małe ziarna zostają ponownie przyłączone do powierzchni cząstek nośnika. Celem obróbki cząstek nośnika jest zredukowanie liczby centrów wysokoenergetycznych na ich powierzchni, a zatem umożliwienie jednorodnego ułożenia aktywnych cząstek przylegających do powierzchni z taką siłą adhezji, że będzie efektywna dyspersja aktywnych cząstek podczas inhalacji. Podczas gdy usuwanie chropowatości jak i małych ziaren likwiduje wysokoenergetyczne centra związane z chropowatościami, powierzchnie cząstek nośnika wciąż posiadają inne centra wysokoenergetyczne, na przykład szczeliny, które niekoniecznie są usuwane w trakcie usuwania chropowatości. Jest wysoce korzystnym, aby zmniejszyć liczbę centrów wysokoenergetycznych.
Ziarna usunięte z powierzchni są małe i termodynamicznie nietrwałe i są przyciągane oraz przylegają do pozostałych centrów wysokoenergetycznych na powierzchni cząstek nośnika. Ponadto, tam gdzie materiał dodatkowy jest w postaci cząstek, cząstki materiału dodatkowego są przyciągane do centrów wysokoenergetycznych, które przez to stają się nasyconymi. Sytuacja ta jest wysoce korzystna, jak opisano powyżej. W momencie wprowadzania cząstek aktywnych wiele spośród centrów wysokoenergetycznych jest już zajętych i dlatego aktywne cząstki zajmują centra niskoenergetyczne na powierzchni cząstek nośnika lub na powierzchni cząstek materiału dodatkowego. Sprawia to, że uwalnianie cząstek aktywnych w strumieniu powietrza generowanego podczas inhalacji jest bardziej skuteczne, a zatem prowadzi do większego odkładania cząstek aktywnych w płucach.
Określenie „cząstki nośnika” dotyczy cząstek, do których przytwierdzają się małe ziarna. Zatem nawiązywanie do cząstek nośnika powyżej, na przykład w odniesieniu do wielkości cząstki, nie obejmuje tych małych ziaren.
Korzystnie, etap obróbki oznacza etap mielenia. Mielenie wywołuje chropowatości na powierzchni cząstek nośnika, które są usuwane w postaci małych ziaren. Wiele spośród tych małych ziaren pozostaje przyłączonych do powierzchni cząstek nośnika w obszarach o wysokiej energii jak opisano powyżej.
Korzystnie, etap mielenia przeprowadza się w młynie kulowym. Cząstki mogą być mielone plastikowymi kulami lub mogą być mielone kulami metalowymi. Kule wykonane z polipropylenu zapewniają mniej agresywne mielenie, natomiast stalowe kule mają bardziej agresywne działanie. Młyn może mieć prędkość obrotową około 60 obrotów na minutę lub mniej, na przykład prędkość mniejszą niż około 20 obrotów na minutę, na przykład 6 obrotów na minutę. Jest to powolna prędkość dla mielenia kulowego i prowadzi do delikatnego usuwania ziaren z powierzchni cząstek i lekkiego łamania cząstek. Rozległe łamanie cząstek, które zachodzi przy agresywnych warunkach mielenia lub przy długich czasach mielenia, mo12
186 757 że sprzyjać aglomeracji łamanych cząstek materiału nośnika.
Na ogół, cząstki są mielone przez co najmniej 0,25 godziny, korzystnie nie dłużej niż około 6 godzin. St\oierdzooo, że taki czas jest odpowiedni do mielenia z użyciem kul wykonanych z tworzywa sztucznego. Przy zastosowaniu cięższych kul lub alternatywnych materiałów, mogą być stosowane krótsze czasy mielenia. Alternatywnie, mogą być stosowane różne techniki mielenia, na przykład z zastosowaniem recyrkulacyjnego nisko-przepływowego młyna, lub innych metod prowadzących do usunięcia ziaren z powierzchni cząstek, na przykład przesiewanie lub obróbka w cyklonie.
Jak podano powyżej, istotna jest wielkość cząstek i sposób może dalej obejmować etap selekcji korzystnej frakcji wielkości cząstek przed obróbką.
Odnosząc się do wielkości cząstek nośnika, które zasadniczo pozostają nie zmienione podczas obróbki, należy naturalnie mieć na uwadze, że pewne zmiany wielkości cząstek nośnika będą następowały, ponieważ porcje cząstek są usuwane w postaci małych ziaren w trakcie obróbki. Jednakże, zmiana wielkości nie będzie tak znaczna jak wówczas, gdy cząstki są mielone w tradycyjny, bardziej agresywny sposób. Delikatne mielenie stosowane w tej obróbce jest określane jako „korazja” („corrasion”).
Wynalazek obejmuje również sposób wytwarzania proszku do zastosowania w suchych proszkowych inhalatorach, który obejmuje etapy:
(a) mieszania cząstek nośnika, o odpowiedniej wielkości dla suchych inhalatorów proszkowych, z materiałem dodatkowym przyłączającym się do powierzchni cząstek nośnika;
(b) obrabiania cząstek nośnika celem usunięcia małych ziaren z powierzchni cząstek nośnika, bez znaczącej zmiany wielkości cząstek nośnika podczas obróbki oraz, (c) mieszania obrobionych cząstek otrzymanych w etapie (b) z cząstkami materiału aktywnego, tak aby te cząstki aktywne przylegały do powierzchni cząstek nośnika i/lub materiału dodatkowego.
Zadowalający suchy proszek można również otrzymać przez zmieszanie cząstek aktywnych, materiału dodatkowego i cząstek nośnika razem w jednym etapie. Alternatywnie, cząstki nośnika mogą wpierw być zmieszane z cząstkami aktywnymi, a następnie zmieszane z materiałem dodatkowym.
Zadowalający suchy proszek może być również otrzymany drogą alternatywnej sekwencji etapów. Na przykład, cząstki nośnika, materiału dodatkowego i aktywne cząstki mogą być wymieszane razem a następnie poddane etapowi mielenia. Alternatywnie, cząstki nośnika mogą być najpierw mielone przed wprowadzeniem materiału dodatkowego i cząstek aktywnych.
Obecny wynalazek dostarcza również sposobu wytwarzania proszku do zastosowania w suchych, proszkowych inhalatorach, sposobu złożonego z etapów wytwarzania cząstek, jak opisano powyżej i mieszania cząstek z aktywnymi cząstkami tak, że te aktywne cząstki przylegają do powierzchni cząstek nośnika i/lub materiału dodatkowego.
Poniżej przedstawiono praktyczne realizacje wynalazku w postaci przykładów z odniesieniem do załączonych rysunków, z których:
Figura 1 przedstawia przekrój cząstki nośnika łącznie z cząstkami materiału dodatkowego na jej powierzchni.
Figura 2 przedstawia perspektywiczny widok suchego proszkowego inhalatora.
Figura 3 przedstawia schemat przekroju dwustopniowego pochłaniacza (impinger)
Figura 4a i 4b pokazuje wpływ procesu mielenia na cząstkę nośnika z fig. 1.
Przykład 1
Cząstki nośnika przygotowano z laktozy EP D30, która posiada użyteczny zakres wielkości cząstek i akceptowalne własności przepływu. Użyto laktozę EP D30 (Meggle monohydrat a laktozy: czysty, krystaliczny cukier mlekowy).
(a) Laktozę jozę siano do otrzymania pnobek cbe^tek o ńrednicach w podziale od 90 pm do 125 pm. Postępowano następująco: kolejne próbki laktozy po około 500 g przesiewano mechanicznie przez 40 minut stosując kolejno tkane sita z drutu ze stali nierdzewnej o średnicy otworów 63 pm, 90 pm i 125 pm. Sito wibrowano z dużą szybkością na rotacyj186 757 nym przesiewaczu mimośrodowym Boultońa celem zmniejszenia aglomeracji cząstek laktozy do rozmiarów otworów sita. W celu usprawnienia skuteczności procesu przesiewania, po dwudziestu minutach procesu przesiewania zatrzymano przesiewanie, zdjęto sito i usunięto proszek z sita, sito oczyszczono szczotką i ponownie proszek umieszczono na sicie, z którego wcześniej został usunięty. Ponownie założono sito i rozpoczęto przesiewanie.
Próbki po 200 g laktozy EP D30 pobrano z cząstek, które zostały przesiane przez sito 125 pm ale pozostały na sicie 90 pm. Cząstki te mają zatem średnicę w zakresie pomiędzy 90 pm i 125 pm.
(b) Próbki cząstek laktozy otrzymanej w powyższym etapie (a) przerabiano przez mieszanie cząstek laktozy z cząstkami materiału dodatkowego. Stosowano cząstki leucyny, których 95% wagowo miało średnicę mniejszą niż 150 pm. Do 198 g cząstek laktozy dodano 2 g leucyny (L-leucyna, kwas α-aminoizokapronowy) i mieszano przez około 15 minut w mikserzeTurbula Mixer. Uzyskana mieszanina zawierała w przybliżeniu 1% wagowy leucyny.
Na fig. 1 przedstawiono cząstkę 1 posiadającą chropowatości 2 i szczeliny 3. Cząstki materiału dodatkowego 4 zostają przyłączone do powierzchni cząstki, w szczególności do aktywnych centrów powierzchni. Jak widać na fig. 1, cząstki materiału dodatkowego pokrywają jedynie część powierzchni cząstki, pozostawiając otwartymi inne fragmenty powierzchni.
(c) Próbki cząstek nośnika łącznie z uzyskanymi w etapie (b) cząstkami materiału dodatkowego zmieszano z cząstkami aktywnymi. Do 29,868 g cząstek w szklanym moździerzu dodano 0,132 g dipropionianu beclometazonu (BDP) (mediana średnicy 1,13 pm). Z każdych 30 g zestawiano mieszankę.
Dla porównania powtórzono proces zestawiania 0,132 g BDP z 29,868 g próbki cząstek laktozy otrzymanych w etapie (a), posiadających średnicę pomiędzy 90 pm 125 pm, ale nie zmieszano z cząstkami materiału dodatkowego.
(d) Po jednym dniu, kilka próbek, po 25 mg każda, pobrano z pojemnika zawierającego cząstki łącznie z cząstkami materiału dodatkowego i kilka próbek, po 25 mg każda, pobrano z pojemnika zawierającego cząstki, które nie były mieszane z cząstkami materiału dodatkowego. Każdą próbkę użyto do napełnienia trzech kapsułek o odpowiednich rozmiarach (rozmiar 3 przezroczystych kapsułek uzyskanych z Davcaps of Hitchen, Herts., England). Napełnione kapsułki pozostawiono na jeden dzień celem umożliwienia rozładowania jakiegokolwiek zakumulowanego ładunku elektrycznego.
(e) Efekt zmieszania cząstek laktozy z cząstkami materiału dodatkowego zweryfikowano stosując suche proszkowe urządzenie do inhalacji oraz zgodny z farmakopeą aparat do oceny sprawności inhalatora in vitro.
(e) (i) Na fig. 2 przedstawiono suchy proszkowy inhalator znany pod nazwą Rotahaler® (Glaxo). Inhalator składa się z zewnętrznej cylindrycznej tulei 11 i wewnętrznej cylindrycznej tulei 12 o podobnych promieniach tak, że wewnętrzna tuleja 12 dokładnie pasuje do wnętrza zewnętrznej tulei 11. Na końcu wewnętrznej tulei 12 w poprzek zamocowane jest sito 13 i ustnik 14 wokół końcowej sekcji wewnętrznej tulei 12. Zewnętrzna tuleja 11 jest zamknięta na jednym końcu zamknięciem sekcji 15, które posiada rowki wlotowe 16 i szczelinę 17. Wewnętrzna tuleja 12 posiada również żebro 18 wzdłuż osi wewnętrznej na otwartym końcu tulei, sterczące promieniowo do wnętrza od wewnętrznej powierzchni wewnętrznej tulei 12.
Podczas obsługi urządzenia, wewnętrzna tuleja 12 jest włożona w otwarty koniec zewnętrznej tulei 11 tak, że ustnik dotyka zewnętrznej tulei 11 i otwarty koniec wewnętrznej tulei znajduje się na końcu sekcji 15. Kapsułka 19 zawierająca mieszaninę cząstek nośnika i cząstek aktywnych zostaje wsunięta w szczelinę 17 tak, że fragment kapsułki 19 jest utrzymywany w końcu sekcji 15, i fragment kapsułki 19 sięga do wewnętrznej tulei 12. Zewnętrzna tuleja 11 jest obracana względem wewnętrznej tulei 12 i zatem angażuje żebro 18, które łamie kapsułkę. Pacjent inhaluje poprzez ustnik 14, powietrze jest wciągane do Rotahalera® poprzez rowki wlotowe 16 i zawartość kapsułki jest rozpraszana do wewnętrznej tulei w postaci chmury proszku i inhalowana poprzez ustnik 14. Sito 13 zabezpiecza przed inhalowaniem dużych cząstek lub kawałków połamanej kapsułki.
(e) (ii) Figura 3 przedstawia schematycznie rozstawiony dwustopniowy pochłaniacz TSI (twin stage impinger). TSI jest dwustopniowym urządzeniem separującym stosowanym do oceniania urządzeń doustnej inhalacji. Stopień pierwszy aparatu jest przedstawiony po prawej
186 757 stronie linii AB na fig. 3 i jest symulacją górnych dróg oddechowych. Po lewej stronie tej linii znajduje się stopień drugi, który jest symulacją dolnych dróg oddechowych.
TSI składa się z wylotu 21, który posiada adaptor polidimetylosiloksanowy, zamontowany celem podłączenia ustnika urządzenia do inhalacji, górnej rury 22 i górnego pochłaniacza 23, symulującego górne drogi oddechowe, z cieczą 24 w górnym pochłaniaczu, oraz dolną rurą 25 i dolnym pochłaniaczem 26, symulującym dolne drogi oddechowe, z cieczą 27 w dolnym pochłaniaczu. Dolny pochłaniacz 26 jest połączony poprzez rurę wylotową 28 z pompą 29, która wciąga powietrze przez aparat TSI z wstępnie zadaną szybkością. Koniec dolnej rury 25 znajduje się poniżej poziomu cieczy 27 tak, że całe powietrze wciągane przez TSI bąbelkuje przez dolną ciecz 27. Cieczą zastosowaną zarówno w górnym jak i w dolnym pochłaniaczu jest odpowiedni rozpuszczalnik do testowania lekarstw.
Podczas pracy, inhalator umieszczany jest w wylocie 21 aparatu TSI. Przepływ powietrza poprzez aparat jest wywoływany działaniem pompy 29, która jest podłączona do stopnia drugiego TSI. Powietrze jest zasysane przez aparat z wylotu 21, przepływa przez górną rurę 22 i przez górny pochłaniacz oraz dolną rurę 25 do dolnego pochłaniacza 26, gdzie bąbelkuje poprzez ciecz 27 i opuszcza aparat przez rurę wylotową 28. Ciecz 24 w górnym pochłaniaczu 23 wychwytuje wszystkie cząstki o takiej średnicy, że nie są w stanie dotrzeć do stopnia drugiego TSI. Drobne cząstki, które są cząstkami zdolnymi do penetrowania w płucach w drogach oddechowych, są w stanie dotrzeć do stopnia drugiego TSI gdzie wpadają do cieczy 27 w dolnym pochłaniaczu.
(f) W dolnym pocWaniaczu 26 umieszczono 30 roi r0zmus;^(^;^!^ls^ika i o ml i'7zmuso^:^ćdnika umieszczono w górnym pochłaniaczu 23. Dolną rurę 25 ustawiono w ten sposób, że jej niższy koniec znajduje się poniżej poziomu rozpuszczalnika w dolnym pochłaniaczu 26. Pompę 29 wyregulowano tak, aby wytworzyć w aparacie przepływ powietrza z szybkością 60 litrów na minutę.
Pusty Rotahaler® zważono. Jedną z przygotowanych kapsułek umieszczono w szczelinie 17 i inhalator zważono ponownie. Ustnik inhalatora 14 połączono z wylotem 21 TSI, zewnętrzną tuleję obrócono celem połamania kapsułki 19 i włączono pompę odmierzając czas dziesięciu sekund. Następnie pompę wyłączono i zdemontowano. Rotahaler® z TSI, ponownie zważono i wyliczono ilość proszku utraconego z inhalatora.
Proszek pozostały w inhalatorze spłukano do kolby celem dokonania analizy i dopełniono rozpuszczalnikiem do 25 ml. Części aparatu stanowiące stopień pierwszy TSI spłukano do drugiej kolby i dopełniono rozpuszczalnikiem do 50 ml. Części stanowiące drugi stopień TSI spłukano do trzeciej kolby i dopełniono rozpuszczalnikiem do 50 ml.
Inne kapsułki zbadano w ten sam sposób według wstępnie określonego dowolnego porządku.
Zawartość kolb zawierających płukania stopni TSI oznaczano stosując analizę za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) na zawartość BDP porównując ze standardowymi roztworami zawierającymi 0,5 (ig/ml i 1 μg/ml BDP.
Zawartość %% BDP w każdym ze stopni TSI obliczano ze standardowego zadziałania dla każdej kapsułki, umożliwiając wyliczenie średniej dla obrabianych próbek i nie obrabianych próbek.
Tabela 1 przedstawia poniżej przeciętną zawartość dipropionianu beclometazonu (BDP w fig), odzyskanego z każdego stopnia TSI dla próbek z materiałem dodatkowym i bez materiału dodatkowego. Wdychana frakcja (obliczona jako % całkowitej ilości lekarstwa wyemitowanego z urządzenia, który osiągnął stopień drugi TSI), daje wskazówkę co do porcji cząstek aktywnych, które dotarłyby głęboko do płuc pacjenta. Liczby w nawiasach podają współczynnik zmienności dla każdej wartości.
Tabela 1 bez cząstek materiału dodatkowego z dodatkiem 1% leo^ny
Urządzenie 11,S (19,7 ) 26,8 66,8)
St^^ie^ifii 88^,0 (4/) ) 63,6(311)
Stopień 2 13 (40,5) 77i( 99))
Frakcja wdychana (%) 1,4(37,5) 10,5(6,8)
186 757
Wyniki pokazują, że następował przyrost odkładania się aktywnych cząstek w stopniu drugim TSI co oznacza przyrost odkładania się głęboko w płucach dlą próbek zawierających leucynę.
W dodatku współczynnik zmienności dla każdej wartości dla obrabianych próbek był obniżony: oznacza to podwyższoną powtarzalność rezultatów (odpowiadającą, lepszej jednorodności dawki podawanego lekarstwa).
Przykład 2 (a) Próbki cząstek laktozy zawierające cząstki w zakresie średnic od 90 pm do 125 pm przygotowano tak jak powyżej w przykładzie 1.
(b) Próbki cząstek laktozy uzyskane w etapie (a) poddano obróbce polegającej na mieszaniu cząstek laktozy z cząstkami materiału dodatkowego.
Do 196 g cząstek laktozy dodano 4 g leucyny (zawierającej 95% wagowo cząstek o średnicy mniejszej niż 150 pm) i mieszaninę zestawiano jak opisano w przykładzie 1 (b). Otrzymana mieszanina zawierała w przybliżeniu 2% wagowo leucyny.
(c) Próbki cząstek otrzymanych w etapie (b) łącznie z cząstkami materiału dodatkowego zmieszano z cząstkami aktywnymi, jak opisano powyżej dla przykładu 1 (c) i próbki analizowano, jak opisano w etapach (d) do (f) przykładu 1. Tabela 2 przedstawia poniżej przeciętną zawartość dipropionianu beclometazonu (BDP w pg) odzyskanego z każdego stopnia TSI dla próbek zawierających cząstki materiału dodatkowego, oraz wdychanej frakcji. Obliczenia dla próbek z przykładu 1, do których nie były dodawane cząstki materiału dodatkowego są zamieszczone celem porównania.
Tabela 2 bez cząstek materiału dodatkowego z dodatkiem 2% leucyny
Urządzenie | 11,3 | (19,7) | 24,2 | (7,0) |
Stopień I | 88,0 | (4,7) | 61,9 | (2,0) |
Stopień 2 | 13 | (40,5) | 6,2 | (14,9) |
Frakcja wdychana % | M | 9,0 | (H^) |
Przykład 3 (a) Próbki cząstek nośnika zawierające laktozę i 1% wagowych cząstek leucyny zostały przygotowane jak opisano w etapach (a) i (b) przykładu 1.
(b) Każdą z kilku próbek cząstek nośnika zmielono w porcelanowym młynie kulowym (Pascal Engineering Company) z użyciem 1200 ml kul plastikowych o średnicy 20 mm.
Próbki (A), których było kilka, zmielono z szybkością 60 obr/min. przez trzy godziny.
Próbki (B) były mielone z szybkością 60 obr/min. przez sześć godzin.
Próbki (C) i (D) mielono z szybkością 40 obr/min. odpowiednio przez dwie godziny i cztery godziny.
(c) Próbki zmieszano z cząstkami aktywnymi, jak opisano w przykładzie 1 (c) dla cząstek zawierających cząstki materiału dodatkowego i analizowano jak opisano w etapach (d) do (f) przykładu 1.
(d) Tabela 3 przedstawia poniżej przeciętne zawartości dipropioyiayu beclometazonu (BDH w og)zdzyskynooo z każdego t^toni^iaTS I dla mielonych yróbek(A)do(B), oraz wdychanej frakcji. Celem porównania zamieszczoyg obliczeyik dla niezmiennych (1% dodanej kucymy) próbek z przykładu 1.
Wyniki wykazują, że nastąpiło znaczące zwiększenie wdychanej frakcji, co wskazywałoby na podwyższenie odkładania się głęboko w płucach w orznoażku zmielonych próbek.
186 757
Tabela 3
Laktoza z 1% leucyny i BDP
nie mielona | (A) | (B) | (C) | (D) | |
Urządzenie | 226,8 | 32,1 | 26,1 | 33,7 | 36,2 |
(6,8) | (9,99 | (12,8) | (10,1) | (7,2) | |
Stopień | 63,8 | 48,8 | 35,7 | 52,5 | 41,2 |
(3,1) | (7,2) | (6,7) | (4,8) | (4,5) | |
Stopień 2 | 7,5 | 21,8 | 30,8 | 13,6 | 22,1 |
(9,0) | (14,9) | (7,6) | (10,6) | (16,9) | |
Wdychana | 10,5 | 20,8 | 463 | 20,5 | 34,8 |
frakcja (%) | (6,8) | (11,2) | (4,7) | (6,5) | (10,5) |
Figury 4a i 4b przedstawiają efekt etapu mielenia. Obszary cieniowane 5 na cząstce 1 reprezentują fragmenty usunięte z powierzchni cząstki w postaci małych ziaren podczas mielenia. Jak przedstawiono na fig. 4b małe ziarna 6 zostają ponownie przyłączone do powierzchni cząstki głównie w centrach aktywnych.
Zbadano efekt obecności leucyny na charakterystykę przepływu mielonych cząstek.
Indeks Carr'a oznaczono dla próbek laktozy (średnica 90 pm do 125 pm), próbek (X), (Y) i (Z), w których:
(X) zawiera mielone cząstki laktozy (Y) zawiera cząstki laktozy, do których dodano 1% leucyny przed mieleniem (Z) zawiera mielone cząstki laktozy, do których dodano 1 % leucyny.
W każdym przypadku, mielenie zostało przeprowadzone w porcelanowym młynie kulowym z użyciem 1200 ml plastikowych kul o średnicy 20 mm. Młyn obracał się z szybkością 60 obr/min. przez sześć godzin.
Indeks Carr’a dla naważki (W) każdej próbki został określony poprzez pomiar objętości (Vluzem) naważki (W) umieszczonej w 250 cm3 cylindrze miarowym i ugniataniu zawartości cylindra do otrzymania stałej objętości próbki (VPr/.Yczep™e)· Gęstość nasypowa i gęstość po ugnieceniu zostały wyliczone odpowiednio jako W/V|Uz;m i W/VprZvczePione a indeks Carr'a obliczono z gęstości po ugnieceniu (gęstość przyczepiopnych) i gęstości nasypowej (gęstość luzem) ze wzoru:
Indeks Carr'a = Przyczepione - luzem x 100(%) (%) Przyczepione
Tabela 4 podaje poniżej indeksy Carr'a określone dla każdej z próbek. Indeks Carr'a mniejszy od 25 jest zazwyczaj uważany za wskaźnik dobrej charakterystyki przepływu; indeks Carr'a większy niż 40 wskazuje na złą charakterystykę przepływu.
Tabela 4
Próbka Indeks Carr'a
X 36,4
Y 32J
Z 35,6
Wyniki te wskazują, że charakterystyka przepływu poprawia się przez dodanie leucyny przed mieleniem (tj. lepszą sypkość).
Przykład 4 (a) Próbki laktozy zawierające cząstki w przedziale średnic od 90 pm do 125 pm przygotowano jak w przykładzie 1 (a) powyżej.
(b) Próbki cząstek laktozy otrzymane w 4 (a) przerabiano przez dodanie do cząstek laktozy cząstek materiału dodatkowego i mielenie mieszaniny laktoza-cząstki materiału dodatkowego.
Przygotowano pięć różnych zbiorów próbek zawierających pięć różnych aminokwasów jako materiałów dodatkowych, w sposób następujący: do 198 g cząstek laktozy (otrzymanej w 4 (a)) w 2,5 1 porcelanowym naczyniu zawierającym 1200 ml 20 mm kul plastikowych dodano 2 g cząstek materiału dodatkowego. Naczynie umieszczono w młynie kulowym (Pascal
186 757
Engineering Company) i poddano mieleniu przy 60 obr/min. przez sześć godzin.
Pięcioma aminokwasami były leucyna, lizyna, metionina, fenyloalanina i walina.
(c) Cząstki zmielone otrzymane w 4(b) zmieszano z cząstkami aktywnymi. Do 29,868 g cząstek w szklanym moździerzu dodano 0,132 g dipropionianu beclometazonu (BDP). Zestawiano każdą 30 g mieszaninę.
(d) Próbki proszku otrzymano w 4 (c) analizowano z wykorzystaniem TSl jak opisano w etapach (d) do (f) przykładu 1.
(e) Tabela 5 przedstawia poniżej przeciętną zawartość dipropionianu beclometazonu (BDP w pg) odzyskanego z każdego stopnia TSl dla próbek każdego z pięciu różnych materiałów dodatkowych, oraz wdychanej frakcji. Celem porównania analizowano również, jak w etapie (d) powyżej, próbkę kontrolną przygotowaną, jak opisano w etapach (a) do (c) powyżej, ale nie zawierającą żadnego dodatkowego materiału.
T a b e1a 5
Próbka kontrolna | Leucyna | Lizyna | Metionina | Fenyloalanina | Walina | |
Urządzenie | 33,0 | 36,1 | 33,9 | 31,5 | 31,0 | 40,8 |
Stopień 1 | 51,1 | 35,7 | 52,1 | 45,1 | 46,7 | 46,9 |
Stopień 2 | 17,5 | 30,8 | 23,6 | 25,6 | 23,8 | 19,6 |
Wdychana | 25,5 | 46,3 | 31,0 | 36,2 | 33,8 | 29,5 |
Frakcja (%) | (11,0) | (4,7) | (11,6) | (1,7) | (5,6) | (7,7) |
Przykład 5
Próbki zmielonej laktozy, zawierającej jako materiał dodatkowy leucynę, przygotowano i testowano z wykorzystaniem TSl celem zbadania znaczenia zastosowania różnych suchych proszkowych urządzeń do inhalacji i rozmaitych lekarstw.
(i) Zmielone próbki laktozy i leucyny przygotowano następująco:
(a) Próbki laktozy zawierające cząstki w przedziale średnic od 90 do 125 μιη przygotowano jak powyżej w przykładzie 1 (a).
(b) Próbki cząstek laktozy otrzymane w 5 (a) poddano obróbce przez dodanie cząstek leucyny do cząstek laktozy i zmielenie mieszaniny.
Do 198 g cząstek laktozy w 2,5 1 naczyniu zawierającym również 1200 ml 20 mm kul plastikowych dodano 2 g leucyny. Naczynie umieszczono w młynie kulowym (Pascall Engineering Company) i mielono przy 60 obr/min. przez sześć godzin.
(ii) Każdą spośród kilku otrzymanych w (i) próbek zmieszano z cząstkami aktywnymi jak przedstawiono poniżej.
(a) Do 29,868 g cząstek w szklanym moździerzu dodano 0,132 g BDP i mieszaninę poddano zestawianiu.
(b) Do 29,868 g cząstek w szklanym moździerzu dodano 0,132 g siarczanu salbutamolu (SBS) i mieszaninę poddano zestawianiu.
(c) Do 29,736 g cząstek w szklanym moździerzu dodano 0,264 g budesonidu (BSN) i mieszaninę poddano zestawianiu.
(iii) Proszki otrzymane w (ii) analizowano z wykorzystaniem TSl w trzech różnych urządzeniach do inhalacji.
(a) Rotahaler® (Glaxo). Proszek analizowano zgodnie z opisem w etapach (d) do (f) przykładu 1.
(b) Diskhaler® (Glaxo). Kilka próbek proszku, każda po 25 mg, pobrano z pojemnika. Każdą z próbek użyto do napełnienia pęcherzowatej kieszeni w opakowaniu Becodisks® (Glaxo), z której usunięto handlową formulację. Ponownie napełnione pęcherzowate opakowania pozostawiono w spokoju na jeden dzień celem umożliwienia rozładowania jakiegokolwiek zakumulowanego ładunku elektrycznego. Celem dokonania oceny skuteczności proszku w Diskhalerze®, wprowadzono pęcherzowate opakowanie do Diskhalera® i ustnik inhalatora podłączono do ustnika TSl. Przeprowadzona analiza była analogiczną do tej opisanej w eta18
186 757 pach e (ii) do (f) przykładu 1.
(c) Cyzlorlaler tpsodtύrcji B.V.)
Sposób analizy proszków był analogiczny do opisanych w etapach (d) do (f) przykładu 1.
(iv) Analizę powtórzonc} dln kzzdegornrntizeniz do inhntaeji, btotująn handlhwodostępne preparaty materiałów aktywnych BDP, SBS i BSN (preparaty te nie zawierają materiału dodatkowego, a posiadające nie były poddane obróbce jak proszki testowane w (iii)). Dla Rotahalera® nie było dostępnych handlowych formulacji BSN. Celem porównania przygotowano formulacje, preparując proszek według powyższego opisu bez dodatku Iżuczoz.
Tabela 6 przedstawia knoiżej dla urządzenia oraz dla stopni 1, i 2 TSI oraz wdychanej frakcji zawartość materiału aktywnego (w. μg):
BDP - diprnpiooianu bżclometazoou
SBS - siarczanu salbutbmnlh,
BSN - budesonidu.
Wyniki przedstawiają przeciętne z przeprowadzonych powtarzalnych testów. Liczby w nawiasach pokazują współczynnik zmienności. Przedstawione wyniki dotyczą trzech różnych urządzeń do inhalacji: Rotahalera® (RH), Disk^^m® (DH) i Cyc^alem® (CH) zarówno dla handlowych formulacji (C) jak i proszku zawierającego jako dodatek, leucynę (Z).
Tabela 6
Inhalator | Składnik aktywny | Formuła | Urządzenie | Stopień 1 | Stopień 2 | Wdychana frakcja |
RH | BDP | C | 25,6 | 64,0 | 14,9 | 14,9 (15,7) |
RH | BDP | Z | 36,1 | 35,7 | 30,8 | 46,3 (4,7) |
DH | BDP | C | - | 67,8 | 17,8 | 20,8 (5,1) |
DH | BDP | z | - | 50,0 | 38,9 | 44,0 (7,7) |
RH | SBS | C | 60,1 | 110,0 | 40,3 | 28,6 (13,4) |
RH | SBS | z | 99,0 | 47,9 | 60,0 | 55,7 (9,0) |
DH | SBS | C | - | 114,9 | 74,7 | 39,4 (7,9) |
DH | SBS | z | - | 84,9 | 126,6 | 59,9 (4,3) |
CH | SBS | C | 49,2 | 170,8 | 36,0 | 17,4 (11,9) |
CH | SBS | z | 63,3 | 48,7 | 74,6 | 60,6 (4,7) |
RH | BSN | Bez Iżucoz | 47,7 | 46,9 | 16,5 | 26,0 (5,5) |
RH | BSN | Z | 33,7 | 35,4 | 27,8 | 44,3 (10,2) |
Przykład 6
Przygotowano próbki zmielonej laktozy łącznie z L-leucyną jako materiałem dodatkowym w różnych stężeniach, które poddano testom z wykorzystaniem TSI celem zbadania znaczenia stosowania różnej ilości Rycyny.
186 757 (a) Próbki laktozy zawierające cząstki w przedziale średnic 90-125 pm przygotowano jak powyżej w przykładzie 1 (a).
(b) Próbki cząstek laktozy otrzymane w (a) przetworzono przez mielenie (korazja) cząstek laktozy z cząstkami materiału dodatkowego L-leucyny.
Odpowiednie naważki cząstek materiału dodatkowego dodano do odpowiednich cząstek laktozy znajdujących się w 2,5 1 porcelanowym naczyniu, który zawiera także 200 ml 3 mm kul stalowych. Następnie naczynie, w każdym przypadku zostało umieszczone w młynie kulowym (Pascall Engineering Company) i mielone przy 60 obr/min. przez 6 godzin.
Naważki L-leucyny (cząstki materiału dodatkowego) oraz cząstek laktozy zostały wyszczególnione poniżej w tabeli 7:
Tabela 7
Naważka cząstek | Naważka cząstek | Stężenie % cząstf |
materiału | laktozy | materiału |
dodatkowego | dodatkowego | |
2g | 198 g | 1,0% |
4g | 196 g | 2,0% |
12 g | 188 g | 6,0% |
Przygotowano po kilka próbek o każdym stężeniu.
Próbki poddano mieleniu przez 6 pełnych godzin a następnie, po otwarciu naczynia ilościowo oszacowano dowody zbrylania. Zbrylanie się obrazuje pojawianie się nieredyspergowalnego materiału dookoła krawędzi naczynia i wskazuje na złą przerobowość. Zauważono, że stopień zbrylania się znacząco wzrastał ze wzrostem stężenia L-leucyny od 1% do 6%. Rzeczywiście przy poziomie stężenia 6% L-leucyny zaobserwowano wyjątkowo wysoki poziom zbrylania, co wskazuje, że taka mieszanina nie mogłaby być wydajnie przerabiana w skali przemysłowej.
(c) Zmielone próbki otrzymane w (b) zmieszano następnie z cząstkami aktywnymi BDP jak opisano w przykładzie 1 (c).
(d) Zmielone próbki zmieszane z cząstkami aktywnymi, otrzymane w (c), poddano analizie jak opisano w etapach (d) do (f) przykładu 1.
Tabela 8 przedstawia poniżej przeciętną zawartość BDP (w pg) odzyskanego z urządzenia i każdego stopnia TSI, uzyskaną w powtarzalnych próbach. Przedstawione są również wdychane frakcje, a liczby w nawiasach podają współczynnik zmienności. Pokazano również wyniki analizy próbki kontrolnej, przygotowanej jak opisano powyżej, ale bez dodatku cząstek leucyny.
Tabela 8
Stężenie leucyny %
Próbka kontrolna | 1% | 2% | 6% | |
Urządzenie | 28,9 | 32,9 | 28,8 | 27,6 |
(36,2) | (12,6) | (9,3) | (2,7) | |
Stopień 1 | 58,5 | 35,2 | 27,9 | 33,2 |
(13,0) | (9,95) | (5,8) | (8,2) | |
Stopień 2 | 15,5 | 33,7 | 43,3 | 42,5 |
(17,1) | (5,1 | (2,9 | (6,7) | |
Wdychana frakcja | 20,9 | 49,0 | 60,8 | 56,2 |
(%) | (11,5) | (4,8) | (2,4) | (6,4) |
Na podstawie wyników przedstawionych powyżej można zauważyć, że nie następuje przyrost wdychanej frakcji przy wzroście stężenia leucyny powyżej 2%. Wzrost stężenia powyżej 2% wpływa natomiast niekorzystnie na obrabialność mieszaniny, czyniąc ją trudniejszą w przetwarzaniu, a przy stężeniach powyżej 5% leucyny mieszanina staje jeszcze dużo bardziej trudna w przetwarzaniu.
Możliwe jest dokonanie ilościowego oszacowania tendencji do segregacji dla każdego,
186 757 poszczególnego proszku. Następująca procedura może być zaadaptowana:
trzynaście wzajemnie pasujących plastikowych cylindrów (wewnętrzna średnica i wysokość w przybliżeniu 1 cm) łączy się w kolumnę. Kolumna następnie zostaje napełniona formulacją suchego testowanego proszku do wytworzenia warstwy proszku o wysokości w przybliżeniu 13 cm. Początkową jednorodność proszku szacuje się poprzez pobranie dwóch, w przybliżeniu po 25 mg próbek proszku (notując dokładny ciężar za pomocą wagi analitycznej) z różnych punktów górnej powierzchni najwyższego cylindra. Następnie najwyższy cylinder usuwa się ze stosu poprzez przesunięcie jego krawędzi bocznych. Postępowanie to jest następnie powtarzane dopóki po dwie próbki nie zostaną pobrane z każdego z pierwszych dziesięciu cylindrów pierwotnego stosu.
Następnie określana jest zawartość leku w każdej próbce proszku z zastosowaniem analizy HPLC, takiej jak przy próbach z TSI, jak opisano w przykładzie 1 (f).
W celu określenia pierwotnej jednorodności ilość leku (oznaczona przez HPLC) w każdej próbce wyrażono jako % pierwotnego ciężaru próbki proszku. Wartości te dla wszystkich próbek są uśredniane dając wartość średnią i współczynnik zmienności (CV), skalkulowany wokół tej średniej. Współczynnik zmienności jest bezpośrednią miarąjednorodności mieszaniny.
Następujące postępowanie zastosowano następnie do symulacji efektów warunków farmaceutycznej obróbki dla jednorodności formulacji suchego proszku.
Kolumnę cylindrów, napełniono formulacją suchego proszku tak jak opisano powyżej, podłączono do elektronicznego urządzenia wibracyjnego. Urządzenie nastawiono na częstotliwość 50 Hz z amplitudą wibracji 2 g i włączony celem wibrowania pionowego cylindra zawierającego testowany proszek przez 15 minut. Zadaniem wibracji jest poddanie proszku obróbce zbliżonej do tej, jaka może mieć miejsce podczas przemysłowej obróbki. Jednorodność formulacji suchego proszku jest oszacowywana z zastosowaniem zasadniczo tej samej metody co opisana powyżej. Wibracje wywołają ubijanie proszku, z takim wynikiem, że na przykład trzy najwyższe cylindry mogą w ogóle nie zawierać proszku na zakończenie wibracji. Takie cylindry nie są włączane do analizy statystycznej.
Proszek, którego powibracyjna jednorodność mierzona % współczynnikiem zmienności, jest mniejsza niż około 5% może być uważany za dopuszczalny, a przy współczynniku zmienności 2% jest doskonały.
Przykład 7
Przygotowano próbki zawierające L-leucynę i stearynian magnezu jako materiały dodatkowe i oszacowano ilościowo tendencję tych proszków do segregacji. Szczegóły zaadaptowanego postępowania są następujące:
(a) próbki laktozy zawierające cząstki w przedziale średnic od 90-125 ąm przygotowano jak powyżej w przykładzie 1 (a).
(b) Próbki cząstek laktozy otrzymane w (a) poddano mieleniu (korazja) cząstek laktozy z cząstkami materiału dodatkowego trójskładnikowego. Cząstki materiału dodatkowego złożone są zarówno z L-leucyny lub stearynianu magnezu.
Odpowiednie naważki cząstek materiału dodatkowego dodano do odpowiednich naważek cząstek laktozy w 2,5 1 naczyniu porcelanowym, zawierającym również 200 ml 3 mm kul stalowych. Naczynie w każdym przypadku umieszczano w młynie kulowym (Pascall Engineering Company) i mielono przy 60 r.p.m. przez 6 godzin.
Naważki i rodzaje cząstek materiału dodatkowego oraz naważki cząstek laktozy w różnych próbach wyszczególniono poniżej w tabeli 9:
Tabela 9
Rodzaj cząstek materiału dodatkowego | Naważka cząstek materiału dodatkowego | Naważka cząstek laktozy (g) | Stężenie cząstek materiału dodatkowego |
Stearynian magnezu | 1 g | 197 g | 1,5% |
L-leucyna | 2 g | 198 g | 1,0% |
L-leucyna | 4 g | 196 g | 2,0% |
186 757 (c) Zmielone próbki otrzymane w (b) zmieszano następnie z cząstkami aktywnymi BDP jak opisano w przykładzie 1 (c).
(d) Proszki otrzymane z etapu (c) poddano następnie opisanemu powyżej testowi segregacji z użyciem kolumny plastikowych cylindrów. Dla każdego proszku pierwszy test był przeprowadzany bez wibracji celem wyznaczenia pierwotnej jednorodności wyrażonej % współkocnoikieη oηieooośki; drugi test był przeprowadzany po wibracji, aby umożliwić wyznaczenie powibracyjnej jednorodności wyrażonej ponownie % współczynnikiem zmienności. W przypadku drugiego z testów, stwierdzono, że górne trzy cylindry były całkowicie puste po wibracji i dlatego wyników dla tych cylindrów nie zaηie-ocoooo w analizie -taty-tycooej.
Wyniki badań są przedstawione poniżej w tabeli 10:
Cząstki materiału dodatkowego | Tabela 10 Pierwotna jednorodność (%CV) | Powibracyjna jednorodność (%CV) |
1,5% Stearynianu magnezu | 8/77 | 15,26 |
1,0% L-leucyny | 1,44 | 4,07 |
2,0% L-leucyny | KU | 2,07 |
Niska pierwotna jednorodność miesoaoioc z 1,5% sterynianu magnezu wskazuje na bardzo silną tendencję mieszaniny do segregacji. Wyniki powibracyjne potwierdzają złą stabilność ηie-oaoinc, gdy jest poddana warunkom porównywalnym z tymi, które mogą występować podczas obróbki przemysłowej. Tak więc, nawet jeśli mieszanina z 1,5% stearynianu magnezu może zapewniać zadowalające wyniki w kategoriach wdychanej frakcji, to nie spełnia innych ważnych wymagań zachowania jednorodności w trakcie warunków porównywalnych do tych jakie mogą zachodzić podczas przemysłowego przetwarzania. W przeciwieństwie, proszki zawierające leucynę zarówno zapewniają zadowalającą wdychaną frakcję, posiadają doskonałą pierwotną jednorodność i ta jednorodność pozostaje zadowalająca nawet po intensywnej wibracji.
186 757
186 757
186 757
Fig.1
Fig. 4 a
Fig. 4b
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (33)
- Zastrzeżenia patentowe1. Proszek do stosowania w suchym inhalatorze proszkowym, zawierający cząstki aktywne, cząstki nośnika przenoszące cząstki aktywne oraz materiał dodatkowy na powierzchniach cząstek nośnika, aktywujący uwalnianie cząstek aktywnych z cząstek nośnika przy uruchomieniu inhalatora, znamienny tym, że na powierzchni cząstek nośnika dla cząstek aktywnych, jako dodatkowy materiał zawiera co najmniej jeden aminokwas, peptyd i/lub polipeptyd, przy czym peptyd i polipeptyd mają ciężary cząsteczkowe zawarte zakresie 0,25 do 1000 Kda.
- 2. Proszek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako dodatkowy materiał zawiera aminokwas.
- 3. Proszek według zastrz. 2, znamienny tym, że jako aminokwas zawiera leucynę.
- 4. Proszek według zastrz. 3, znamienny tym, że zawiera materiał dodatkowy składający się zasadniczo w całości z leucyny.
- 5. Proszek według zastrz. 1, znamienny tym, że proszek zawiera nie więcej niż 10% wagowo materiału dodatkowego w przeliczeniu na ilość wagową proszku.
- 6. Proszek według zastrz. 5, znamienny tym, że zawiera nie więcej niż 5% wagowo materiału dodatkowego w przeliczeniu na ilość wagową proszku.
- 7. Proszek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako materiał nośnika zawiera co najmniej jeden krystaliczny cukier.
- 8. Proszek według zastrz. 7, znamienny tym, że jako materiał nośnika zawiera cząsteczki laktozy.
- 9. Proszek według zastrz. 1 albo 8, znamienny tym, że zawiera w zasadzie wszystkie (wagowo) cząsteczki nośnika o średnicy w zakresie pomiędzy 20 μιη a 1000 μιη.
- 10. Proszek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera materiał dodatkowy w postaci cząsteczek osadzonych na powierzchni cząsteczek nośnika.
- 11. Proszek według zastrz. 10, znamienny tym, że zawiera co najmniej 95% wagowo z cząstek materiału dodatkowego o średnicy mniejszej niż 100 μm.
- 12. Proszek według zastrz. 11, znamienny tym, że zawiera materiał dodatkowy złożony z cząstek o medianie masowej średnicy nie większej niż około 10 μιη.
- 13. Proszek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera nie mniej niż 0,1% wagowo cząstek materiału dodatkowego w przeliczeniu na ilość wagową cząstek nośnika.
- 14. Proszek według zastrz. 1 albo 13, znamienny tym, że zawiera materiał dodatkowy w postaci nieciągłej powłoki na powierzchni nośnika.
- 15. Proszek według zastrz. 14, znamienny tym, że materiał dodatkowy, gdy jest w postaci nieciągłej powłoki na powierzchni cząstek nośnika, wysyca powierzchnię cząstek nośnika.
- 16. Proszek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako cząstki aktywne zawiera β-agonistę.
- 17. Proszek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako cząstki aktywne zawiera salbutamol, sól salbutamolu lub ich kombinację.
- 18. Proszek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako cząstki aktywne zawiera dipropionian beclometazonu.
- 19. Proszek według zastrz. 1 albo 16, albo 17, albo 18, znamienny tym, że zawiera cząstki aktywne o masowej medianie średnicy nie większej niż 10 μπι.
- 20. Sposób wytwarzania proszku do stosowania w suchych inhalatorach proszkowych przez mieszanie cząstek aktywnych, cząstek nośnika i materiału dodatkowego aktywującego uwalnianie cząstek aktywnych z cząstek nośnika przy uruchamianiu inhalatora, znamienny tym, że prowadzi się etapy, w których miesza się cząstki nośnika o wielkości odpowiedniej dla suchych inhalatorów proszkowych z materiałem dodatkowym dopóty, aż materiał dodat186 757 kowy zostanie przytwierdzony do powierzchni cząstek nośnika, a następnie miesza się otrzymane cząstki z cząstkami aktywnymi, aż cząstki aktywne ulegną, adhezji na powierzchni cząstek nośnika i/lub materiału dodatkowego, przy czym jako materiał dodatkowy stosuje się co najmniej jeden aminokwas, peptyd i/lub polipeptyd, o ciężarze cząsteczkowym peptydu i polipeptydu w zakresie 0,25 do 1000 Kda.
- 21. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że ponadto przed etapem mieszania, z próbki cząstek nośnika przeprowadza się etap selekcji frakcji o korzystnej wielkości cząstek nośnika.
- 22. Sposób według zastrz. 20 albo 21, znamienny tym, że cząstki nośnika miesza się z materiałem dodatkowym w postaci cząstek.
- 23. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że ponadto przed etapem mieszania przeprowadza się selekcję frakcji o korzystnej wielkości cząstek materiału dodatkowego z próbki cząstek materiału dodatkowego.
- 24. Sposób według zastrz. 20 albo 23, znamienny tym, że materiał dodatkowy dodaje się w postaci cieczy, roztworu lub zawiesiny.
- 25. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że materiał dodatkowy i cząstki nośnika miesza się przez okres od 0,1 do 0,5 godziny.
- 26. Sposób według zastrz. 20 albo 25, znamienny tym, że cząstki nośnika miesza się z materiałem dodatkowym w mieszarce bębnowej.
- 27. Sposób według zastrz. 20 albo 26, znamienny tym, że cząstki nośnika ponadto poddaje się obróbce dla usunięcia z ich powierzchni małych ziarenek bez zasadniczej zmiany ich wielkości.
- 28. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że przed etapem obróbki przeprowadza się etap mieszania.
- 29. Sposób według zastrz. 27 albo 28, znamienny tym, że pozostawia się małe ziarenka, które ponownie przytwierdzają się do cząstek nośnika.
- 30. Sposób według zastrz. 27 albo 28, znamienny tym, że małe cząstki usuwa się z powierzchni cząstek nośnika w etapie mielenia.
- 31. Sposób według zastrz. 30, znamienny tym, że mielenie prowadzi się w młynie kulowym.
- 32. Sposób według zastrz. 31, znamienny tym, że cząstki miele się z zastosowaniem plastikowych kul.
- 33. Sposób według zastrz. 30 albo 31, albo 32, znamienny tym, że cząstki miele się przez okres 0,25 do 6 godzin.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9501841.2A GB9501841D0 (en) | 1995-01-31 | 1995-01-31 | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
GBGB9521937.4A GB9521937D0 (en) | 1995-01-31 | 1995-10-26 | Improvementsin and relating to carrier particles for use in dry powder inhailers |
PCT/GB1996/000215 WO1996023485A1 (en) | 1995-01-31 | 1996-01-31 | Carrier particles for use in dry powder inhalers |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL321572A1 PL321572A1 (en) | 1997-12-08 |
PL186757B1 true PL186757B1 (pl) | 2004-02-27 |
Family
ID=10768844
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL96321572A PL186757B1 (pl) | 1995-01-31 | 1996-01-31 | Proszek do stosowania w suchym inhalatorze proszkowym i sposób wytwarzania proszku do stosowania w suchym inhalatorze proszkowym |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US6153224A (pl) |
EP (6) | EP1159955A1 (pl) |
JP (1) | JP4042867B2 (pl) |
KR (1) | KR100500694B1 (pl) |
CN (1) | CN1303974C (pl) |
AT (3) | ATE526946T1 (pl) |
AU (1) | AU699131B2 (pl) |
BG (1) | BG101858A (pl) |
BR (3) | BR9612950B1 (pl) |
CA (1) | CA2211874C (pl) |
CZ (1) | CZ294259B6 (pl) |
DE (2) | DE69636961T2 (pl) |
DK (3) | DK0806938T3 (pl) |
EA (1) | EA000352B1 (pl) |
EE (1) | EE9700176A (pl) |
ES (3) | ES2278828T3 (pl) |
FI (1) | FI119676B (pl) |
GB (2) | GB9501841D0 (pl) |
GE (1) | GEP19991687B (pl) |
HK (1) | HK1084897A1 (pl) |
HU (1) | HU229965B1 (pl) |
IS (1) | IS4531A (pl) |
MX (1) | MX9705847A (pl) |
NO (1) | NO324037B1 (pl) |
NZ (1) | NZ300654A (pl) |
PL (1) | PL186757B1 (pl) |
PT (3) | PT1232745E (pl) |
SI (2) | SI1666023T1 (pl) |
SK (1) | SK282630B6 (pl) |
TR (1) | TR199700722T1 (pl) |
UA (1) | UA61051C2 (pl) |
WO (1) | WO1996023485A1 (pl) |
ZA (1) | ZA96721B (pl) |
Families Citing this family (148)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6743777B1 (en) * | 1992-03-19 | 2004-06-01 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof |
GB9322014D0 (en) * | 1993-10-26 | 1993-12-15 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
GB9501841D0 (en) * | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
GB9515182D0 (en) * | 1995-07-24 | 1995-09-20 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers |
AUPN661995A0 (en) | 1995-11-16 | 1995-12-07 | Memtec America Corporation | Electrochemical cell 2 |
US5874064A (en) * | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
US5871010A (en) * | 1996-06-10 | 1999-02-16 | Sarnoff Corporation | Inhaler apparatus with modified surfaces for enhanced release of dry powders |
US7052678B2 (en) | 1997-09-15 | 2006-05-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles for inhalation having sustained release properties |
GB9806477D0 (en) | 1998-03-26 | 1998-05-27 | Glaxo Group Ltd | Improved crystals |
US6956021B1 (en) | 1998-08-25 | 2005-10-18 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Stable spray-dried protein formulations |
AU756852B2 (en) * | 1998-11-13 | 2003-01-23 | Jagotec Ag | Dry powder for inhalation |
US20070212422A1 (en) * | 1999-11-10 | 2007-09-13 | Manfred Keller | Dry powder for inhalation |
GB9827145D0 (en) | 1998-12-09 | 1999-02-03 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in or relating to powders |
ATE294571T1 (de) * | 1999-03-03 | 2005-05-15 | Lilly Co Eli | Echinocandin pharmazeutische zusammensetzungen |
CN1345333A (zh) * | 1999-03-03 | 2002-04-17 | 伊莱利利公司 | 棘白菌素/糖类复合物 |
IT1309592B1 (it) * | 1999-03-05 | 2002-01-24 | Chiesi Farma Spa | Particelle veicolo modificate da utilizzarsi nella preparazione diformulazioni farmaceutiche sotto forma di polimeri per inalazione e |
BR9917246A (pt) | 1999-03-05 | 2002-03-26 | Chiesi Farma Spa | Composições farmacêuticas avançadas em pó para inalação |
ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
ITMI991582A1 (it) | 1999-07-16 | 2001-01-16 | Chiesi Farma Spa | Polveri costituite da particelle aventi la superficie perfettamente levigata da utilizzare come veicoli per la preparazione di miscele inala |
US20010036481A1 (en) * | 1999-08-25 | 2001-11-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
US6586008B1 (en) | 1999-08-25 | 2003-07-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Use of simple amino acids to form porous particles during spray drying |
US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
US6749835B1 (en) | 1999-08-25 | 2004-06-15 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Formulation for spray-drying large porous particles |
US7252840B1 (en) | 1999-08-25 | 2007-08-07 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Use of simple amino acids to form porous particles |
JP4691298B2 (ja) * | 1999-10-12 | 2011-06-01 | 科研製薬株式会社 | 粉末吸入用製剤及びその製造方法 |
EP1129705A1 (en) | 2000-02-17 | 2001-09-05 | Rijksuniversiteit te Groningen | Powder formulation for inhalation |
EP1261316B1 (en) * | 2000-02-28 | 2008-04-23 | PharmaKodex Limited | Device for the delivery of oral drugs |
CA2404645A1 (en) * | 2000-04-11 | 2001-10-18 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Physically stabilized dry powder formulations |
EP1276474B1 (en) * | 2000-04-17 | 2007-06-13 | Vectura Limited | Formulations for use in inhaler devices |
PE20011227A1 (es) | 2000-04-17 | 2002-01-07 | Chiesi Farma Spa | Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros |
GB0009469D0 (en) | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Vectura Ltd | Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices |
GB0009468D0 (en) * | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Vectura Ltd | Improvements in or relating to formulations for use in inhaler devices |
ATE378039T1 (de) | 2000-06-27 | 2007-11-15 | Vectura Ltd | Herstellungsverfahren für partikel zur verwendung in einer arzneizusammensetzung |
AU6926101A (en) * | 2000-06-27 | 2002-01-08 | Vectura Ltd | Method of making particles for use in a pharmaceutical composition |
CA2424021A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Board Of Trustees Operating Michigan State University | Catecholamine compositions and uses thereof |
EP2283818B1 (en) | 2000-11-30 | 2017-08-02 | Vectura Limited | Method of making particles for use in a pharmaceutical composition |
US8580306B2 (en) | 2000-11-30 | 2013-11-12 | Vectura Limited | Particles for use in a pharmaceutical composition |
US20040052733A1 (en) * | 2000-11-30 | 2004-03-18 | Staniforth John Nicholas | Pharmaceutical compositions for inhalation |
CA2429665C (en) † | 2000-11-30 | 2013-10-22 | Vectura Limited | Method of making particles for use in a pharmaceutical composition |
GB0030074D0 (en) * | 2000-12-08 | 2001-01-24 | Univ London Pharmacy | Particulate inhalation carrier |
WO2002056948A1 (en) | 2001-01-17 | 2002-07-25 | Vectura Limited | An inhaler device |
EG24184A (en) * | 2001-06-15 | 2008-10-08 | Otsuka Pharma Co Ltd | Dry powder inhalation system for transpulmonary |
US6681768B2 (en) | 2001-06-22 | 2004-01-27 | Sofotec Gmbh & Co. Kg | Powder formulation disintegrating system and method for dry powder inhalers |
JP2005507881A (ja) * | 2001-09-17 | 2005-03-24 | グラクソ グループ リミテッド | 乾燥粉末医薬製剤 |
AU2002346472A1 (en) * | 2001-11-20 | 2003-06-10 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particulate compositions for improving solubility of poorly soluble agents |
JP4368198B2 (ja) * | 2001-11-20 | 2009-11-18 | アルカーメス,インコーポレイテッド | 肺送達用の改良された粒状組成物 |
EP1461020A4 (en) * | 2001-12-07 | 2008-10-29 | Map Pharmaceuticals Inc | SYNTHESIS OF SMALL PARTICLES |
JP2005527508A (ja) | 2002-03-07 | 2005-09-15 | ヴェクトゥラ リミテッド | 経口デリバリー用急速溶融多粒子製剤 |
AU2006220411B2 (en) * | 2002-03-20 | 2008-06-26 | Alkermes, Inc. | Inhalable Sustained Therapeutic Formulations |
US7754242B2 (en) * | 2002-03-20 | 2010-07-13 | Alkermes, Inc. | Inhalable sustained therapeutic formulations |
AU2003230689B2 (en) * | 2002-03-20 | 2006-06-29 | Alkermes, Inc. | Inhalable sustained therapeutic formulations |
GB0210527D0 (en) * | 2002-05-08 | 2002-06-19 | Univ Bath | Process for the treatment of particles for use in pharmaceutical formulations |
US6991800B2 (en) * | 2002-06-13 | 2006-01-31 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Antifungal parenteral products |
US20050158248A1 (en) * | 2002-08-21 | 2005-07-21 | Xian-Ming Zeng | Method of preparing dry powder inhalation compositions |
ATE520405T1 (de) * | 2002-08-21 | 2011-09-15 | Norton Healthcare Ltd | Inhalationszusammensetzung |
GB0219511D0 (en) * | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Norton Healthcare Ltd | Method of preparing dry powder inhalation compositions |
AU2003279070A1 (en) * | 2002-09-30 | 2004-04-23 | Acusphere Inc | Sustained release porous microparticles for inhalation |
PL224720B1 (pl) * | 2003-02-21 | 2017-01-31 | Univ Bath | Sposób wytwarzania cząstek krystalicznych, cząstki krystaliczne oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca |
EP1617820B1 (en) | 2003-04-14 | 2018-03-21 | Vectura Limited | Dry power inhaler devices and dry power formulations for enhancing dosing efficiency |
US20050026948A1 (en) * | 2003-07-29 | 2005-02-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic |
US20050026886A1 (en) * | 2003-07-29 | 2005-02-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor |
EP1663164A2 (en) * | 2003-09-15 | 2006-06-07 | Vectura Limited | Methods for preparing pharmaceutical compositions |
GB0327723D0 (en) | 2003-09-15 | 2003-12-31 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
GB0321607D0 (en) | 2003-09-15 | 2003-10-15 | Vectura Ltd | Manufacture of pharmaceutical compositions |
GB0326632D0 (en) | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Jagotec Ag | Dry powder formulations |
MXPA06012240A (es) | 2004-04-23 | 2007-01-31 | Cydex Inc | Formulacion para inhalador de polvo seco que contiene eter sulfoalquilico-ciclodextrina. |
GB0409703D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-02 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
WO2006055950A1 (en) * | 2004-11-18 | 2006-05-26 | Nektar Therapeutics | Pharmaceutical dry powder formulation on the basis particles comprising multiple active agents |
GB0425758D0 (en) | 2004-11-23 | 2004-12-22 | Vectura Ltd | Preparation of pharmaceutical compositions |
ES2613391T3 (es) * | 2005-02-10 | 2017-05-24 | Glaxo Group Limited | Procedimientos de fabricación de lactosa que utilizan técnicas de preclasificación y formulaciones farmacéuticas formadas a partir de la misma |
PT2594272T (pt) | 2005-05-18 | 2018-07-31 | Horizon Orphan Llc | Fluoroquinolonas aerossolizadas e suas utilizações |
US8524734B2 (en) | 2005-05-18 | 2013-09-03 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
ITMI20051999A1 (it) | 2005-10-21 | 2007-04-22 | Eratech S R L | Formulazioni inalatorie di farmaci in fora di polvere secca per somministrazione come tale o con nebulizzatore e dotate di elevata erogabilita' respirabilita' e stabilita' |
US7629331B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-12-08 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof |
WO2007053923A2 (en) * | 2005-11-11 | 2007-05-18 | Biolab Sanus Farmacêutica Ltda. | Solid pharmaceutical composition comprising agglomerate nanoparticles and a process for producing the same |
GB0525254D0 (en) | 2005-12-12 | 2006-01-18 | Jagotec Ag | Powder compositions for inhalation |
WO2007070851A2 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Acusphere, Inc. | Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for pulmonary or nasal administration |
GB0602897D0 (en) * | 2006-02-13 | 2006-03-22 | Jagotec Ag | Improvements In Or Relating To Dry Powder Inhaler Devices |
CN101437562A (zh) * | 2006-03-03 | 2009-05-20 | Stc.Unm公司 | 具有气动力弹性分散机构的干粉吸入器 |
GB0613161D0 (en) | 2006-06-30 | 2006-08-09 | Novartis Ag | Organic Compounds |
GB0622818D0 (en) * | 2006-11-15 | 2006-12-27 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
GB0625303D0 (en) * | 2006-12-19 | 2007-01-24 | Jagotec Ag | Improvements in and relating to metered dose inhalers |
WO2008134817A1 (en) * | 2007-05-03 | 2008-11-13 | The University Of Sydney | Composite carriers for dry powder inhalation therapy |
US20090048155A1 (en) | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Endacea, Inc. | Methods for preventing and treating tissue injury and sepsis associated with Yersinia pestis infection |
GB0721394D0 (en) * | 2007-10-31 | 2007-12-12 | Vectura Group Plc | Compositions for trating parkinson's disease |
EP2222676A4 (en) | 2007-12-21 | 2011-10-26 | Endacea Inc | A1-adenosine receptor antagonistic |
GB0801876D0 (en) * | 2008-02-01 | 2008-03-12 | Vectura Group Plc | Suspension formulations |
WO2009103035A2 (en) | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Templated open flocs of anisotropic particles for enhanced pulmonary delivery |
EP2100598A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
EP2100599A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
US9072664B2 (en) * | 2008-05-22 | 2015-07-07 | 3M Innovative Properties Company | Process for manufacturing flowable powder drug compositions |
WO2009158300A1 (en) * | 2008-06-26 | 2009-12-30 | 3M Innovative Properties Company | Dry powder pharmaceutical compositions for pulmonary administration, and methods of manufacturing thereof |
WO2010002613A2 (en) * | 2008-07-02 | 2010-01-07 | 3M Innovative Properties Company | Method of making a dry powder pharmaceutical composition |
JP5705112B2 (ja) * | 2008-07-30 | 2015-04-22 | エスティーシー.ユーエヌエム | ドライパウダー吸入エアロゾル用の大径キャリア粒子を含む製剤 |
CN102325532B (zh) | 2008-10-07 | 2015-06-17 | Mpex医药有限公司 | 用于减轻肺部炎症的左氧氟沙星吸入剂 |
PT2344129T (pt) | 2008-10-07 | 2018-04-23 | Horizon Orphan Llc | Formulações de fluoroquinolona em aerossol para farmacocinética melhorada |
ES2739352T3 (es) | 2009-02-26 | 2020-01-30 | Glaxo Group Ltd | Formulaciones farmacéuticas que comprenden 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol |
WO2010124198A2 (en) * | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Schering Corporation | Agglomerate formulations useful in dry powder inhalers |
IN2012DN02477A (pl) | 2009-09-04 | 2015-08-21 | Mpex Pharmaceuticals Inc | |
GB0918249D0 (en) | 2009-10-19 | 2009-12-02 | Respivert Ltd | Compounds |
AU2010319328A1 (en) | 2009-11-12 | 2012-05-31 | Stc.Unm | Dry powder inhaler with flutter dispersion member |
GB0921075D0 (en) | 2009-12-01 | 2010-01-13 | Glaxo Group Ltd | Novel combination of the therapeutic agents |
GB0921481D0 (en) | 2009-12-08 | 2010-01-20 | Vectura Ltd | Process and product |
US9877967B2 (en) | 2010-01-26 | 2018-01-30 | Endacea, Inc. | Methods and pharmaceutical compositions for preventing and treating renal impairment |
BR112012026804B1 (pt) | 2010-04-21 | 2021-11-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Processo para preparar partículas carreadoras de uma formulação em pó seco para inalação e processo para preparar uma formulação em pó seco para inalação |
UY33337A (es) | 2010-10-18 | 2011-10-31 | Respivert Ltd | DERIVADOS SUSTITUIDOS DE 1H-PIRAZOL[ 3,4-d]PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LAS FOSFOINOSITIDA 3-QUINASAS |
TW201304822A (zh) | 2010-11-15 | 2013-02-01 | Vectura Ltd | 組成物及用途 |
TW201306847A (zh) | 2010-11-30 | 2013-02-16 | Vectura Ltd | 組成物及用途 |
EP2648788B1 (en) | 2010-12-07 | 2017-08-09 | Respira Therapeutics, Inc. | Dry powder inhaler |
EP4059499A1 (en) | 2011-01-31 | 2022-09-21 | Avalyn Pharma Inc. | Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof |
JO3510B1 (ar) * | 2011-03-04 | 2020-07-05 | Heptares Therapeutics Ltd | استخدام جلايكوبيرولات لعلاج عدم انتظام دقات القلب |
EP2510928A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Almirall, S.A. | Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients |
LT2806855T (lt) * | 2012-01-25 | 2018-10-10 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Sausų miltelių kompozicija, apimanti kortikosteroidą ir beta-adrenergiką, skirta įvedimui inhaliuojant |
WO2013114371A1 (en) | 2012-02-01 | 2013-08-08 | Protalix Ltd. | Dry powder formulations of dnase i |
US10463815B2 (en) | 2012-02-21 | 2019-11-05 | Respira Therapeutics, Inc. | Inhaler to deliver substances for prophylaxis or prevention of disease or injury caused by the inhalation of biological or chemical agents |
PE20142342A1 (es) | 2012-03-13 | 2015-01-16 | Respivert Ltd | FORMAS CRISTALINAS DE 6-(2-((4-AMINO-3-(3-HIDROXIFENIL)-1H-PIRAZOLO[3,4-d]PIRIMIDIN-1-IL)METIL)-3-(2-CLOROBENCIL)-4-OXO-3,4-DIHIDROQUINAZOLIN-5-IL)-N,N-BIS(2-METOXIETIL)HEX-5-INAMIDA COMO INHIBIDORES DE CINASA DE FOSFOINOSITIDA 3 |
EP2641900A1 (en) | 2012-03-20 | 2013-09-25 | Almirall, S.A. | Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor. |
GB201305825D0 (en) | 2013-03-28 | 2013-05-15 | Vectura Ltd | New use |
WO2014186754A2 (en) | 2013-05-16 | 2014-11-20 | Board Of Regents The University Of Texas System | Dry solid aluminum adjuvant-containing vaccines and related methods thereof |
CA3172586A1 (en) | 2013-07-31 | 2015-02-05 | Avalyn Pharma Inc. | Aerosol imatininb compounds and uses thereof |
US9427376B2 (en) * | 2013-10-10 | 2016-08-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Process for preparing pharmaceutical formulations for inhalation comprising a high-dosage strength active ingredient |
JP7066321B2 (ja) | 2014-01-10 | 2022-05-13 | アヴァリン ファーマ インク. | エアロゾルのピルフェニドン及びピリドンのアナログの化合物、及び、その使用 |
CA2943075C (en) | 2014-03-19 | 2023-02-28 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders |
WO2015179369A1 (en) | 2014-05-20 | 2015-11-26 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of pulmonary or respiratory diseases by inhalation administration of pi3 kinase inhibitors |
TN2017000077A1 (en) | 2014-09-09 | 2018-07-04 | Vectura Ltd | Formulation comprising glycopyrrolate, method and apparatus |
CN107106641B (zh) | 2014-10-31 | 2021-12-21 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 粉末制剂 |
KR101990017B1 (ko) | 2014-11-26 | 2019-06-17 | 벡투라 딜리버리 디바이시스 리미티드 | 건조 분말 흡입기 |
EP3838317A1 (en) | 2015-01-14 | 2021-06-23 | Respira Therapeutics, Inc. | Dry powder inhaler |
WO2017035408A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders |
AR106018A1 (es) | 2015-08-26 | 2017-12-06 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos |
WO2017042341A1 (en) | 2015-09-09 | 2017-03-16 | Vectura Limited | Jet milling method |
RU2709509C1 (ru) | 2016-03-08 | 2019-12-18 | Мерео Байофарма 1 Лимитед | Режим дозирования для лечения острых обострений воспалительных состояний |
MX2018010782A (es) | 2016-03-08 | 2019-01-10 | Mereo Biopharma 1 Ltd | Regimen de dosificacion para el tratamiento de exacerbaciones agudas de enfermedad pulmonar obstructiva cronica. |
AU2017290593A1 (en) | 2016-06-27 | 2019-01-03 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Quinazoline and indole compounds to treat medical disorders |
HUE055425T2 (hu) | 2017-12-11 | 2021-11-29 | Mereo Biopharma 1 Ltd | 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciklopropil-4-metilbenzamid alkalmazása krónikus elzáródásos tüdõbetegség akut fokozódásának kezelésében |
US11918646B2 (en) | 2017-12-11 | 2024-03-05 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Dry adjuvanted immune stimulating compositions and use thereof for mucosal administration |
KR20200097310A (ko) | 2017-12-11 | 2020-08-18 | 메레오 바이오파마 1 리미티드 | 만성 폐쇄성 폐 질환의 급성 악화의 예방 또는 감소에서의 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-n-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 용도 |
JP2021519337A (ja) | 2018-03-26 | 2021-08-10 | シー4 セラピューティクス, インコーポレイテッド | Ikarosの分解のためのセレブロン結合剤 |
US20230022157A1 (en) | 2018-08-20 | 2023-01-26 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compounds for the treatment of complement factor d medical disorders |
EP3866773A4 (en) | 2018-10-16 | 2022-10-26 | Georgia State University Research Foundation, Inc. | CARBON MONOXIDE PRODRUGS FOR THE TREATMENT OF MEDICAL CONDITIONS |
MA55479A (fr) | 2019-04-04 | 2022-02-09 | Chiesi Farm Spa | Dérivés d'isochromène utilisés en tant qu'inhibiteurs de phosphoinositide 3-kinases |
AU2020356243A1 (en) | 2019-09-24 | 2022-03-24 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Novel carrier particles for dry powder formulations for inhalation |
MX2023002285A (es) * | 2020-08-26 | 2023-05-16 | Cila Therapeutic Inc | Agentes terapeuticos inhalables. |
CN112451509B (zh) * | 2020-12-19 | 2023-03-07 | 沈阳药科大学 | 一种川丁特罗吸入粉雾剂及其制备方法 |
WO2022240897A1 (en) | 2021-05-10 | 2022-11-17 | Sepelo Therapeutics, Llc | Pharmaceutical composition comprising delafloxacin for administration into the lung |
WO2023028364A1 (en) | 2021-08-27 | 2023-03-02 | Sepelo Therapeutics, Llc | Targeted compositions and uses therof |
WO2023196663A1 (en) * | 2022-04-07 | 2023-10-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods of preparing carrier-based dry powders for inhalation |
CN115855911B (zh) * | 2023-02-24 | 2023-06-13 | 湖南三友环保科技有限公司 | 粉末载体生物亲和性的测定方法及应用 |
Family Cites Families (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2533065A (en) * | 1947-03-08 | 1950-12-05 | George V Taplin | Micropulverized therapeutic agents |
GB786499A (en) * | 1953-11-02 | 1957-11-20 | Grace W R & Co | A process of deagglomerating dried agglomerated microspheroidal gel catalyst particles |
GB905723A (en) * | 1959-12-10 | 1962-09-12 | Alfred Ernest Tragham | Pharmaceutical compositions comprising phenacitin |
GB1132583A (en) * | 1964-12-16 | 1968-11-06 | Glaxo Lab Ltd | Pharmaceutical compositions containing cephalosporins |
US3957965A (en) * | 1967-08-08 | 1976-05-18 | Fisons Limited | Sodium chromoglycate inhalation medicament |
GB1242212A (en) * | 1967-08-08 | 1971-08-11 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Drug for use in pharmaceutical composition |
GB1242211A (en) | 1967-08-08 | 1971-08-11 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition |
GB1230087A (pl) * | 1967-08-17 | 1971-04-28 | ||
GB1310527A (en) * | 1969-06-13 | 1973-03-21 | Fisons Ltd | Comminuting apparatus |
GB1381872A (en) * | 1971-06-22 | 1975-01-29 | Fisons Ltd | Pharmaceutical compositions for inhalation |
GB1410588A (en) * | 1971-08-10 | 1975-10-22 | Fisons Ltd | Composition |
IT1197640B (it) * | 1983-05-03 | 1988-12-06 | Italsil Spa | Apparecchio e metodo per la purificazione di sabbie silicee mediante attrizione |
EP0187433B1 (en) * | 1983-08-01 | 1990-12-27 | Teijin Limited | Powdery pharmaceutical composition suitable for application to mucosa of oral or nasal cavity |
IT1204826B (it) * | 1986-03-04 | 1989-03-10 | Chiesi Farma Spa | Composizioni farmaceutiche per inalazione |
US5376386A (en) * | 1990-01-24 | 1994-12-27 | British Technology Group Limited | Aerosol carriers |
GB9001635D0 (en) * | 1990-01-24 | 1990-03-21 | Ganderton David | Aerosol carriers |
IL97065A (en) * | 1990-02-02 | 1994-01-25 | Fisons Plc | Repellent preparations for aerosol |
WO1991014422A1 (en) * | 1990-03-23 | 1991-10-03 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | The use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations |
GB9024366D0 (en) * | 1990-11-09 | 1991-01-02 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
DE4140689B4 (de) * | 1991-12-10 | 2007-11-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung |
AU659328B2 (en) * | 1992-06-12 | 1995-05-11 | Teijin Limited | Ultrafine powder for inhalation and production thereof |
KR100208979B1 (ko) * | 1992-06-12 | 1999-07-15 | 야스이 쇼사꾸 | 기도내 투여용 제제 |
GB2269992A (en) * | 1992-08-14 | 1994-03-02 | Rh Ne Poulenc Rorer Limited | Powder inhalation formulations |
ZA94155B (en) | 1992-11-06 | 1995-07-11 | Adcock Ingram Pharma | Pharmaceutical composition |
SE9203743D0 (sv) * | 1992-12-11 | 1992-12-11 | Astra Ab | Efficient use |
TW402506B (en) * | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
US5506203C1 (en) * | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
IS1796B (is) * | 1993-06-24 | 2001-12-31 | Ab Astra | Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband |
GB9322014D0 (en) * | 1993-10-26 | 1993-12-15 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
GB9501841D0 (en) | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
GB9515182D0 (en) * | 1995-07-24 | 1995-09-20 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers |
BR9917246A (pt) * | 1999-03-05 | 2002-03-26 | Chiesi Farma Spa | Composições farmacêuticas avançadas em pó para inalação |
PE20011227A1 (es) * | 2000-04-17 | 2002-01-07 | Chiesi Farma Spa | Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros |
GB0009469D0 (en) * | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Vectura Ltd | Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices |
ATE378039T1 (de) * | 2000-06-27 | 2007-11-15 | Vectura Ltd | Herstellungsverfahren für partikel zur verwendung in einer arzneizusammensetzung |
JP3486405B2 (ja) | 2001-08-10 | 2004-01-13 | 三菱重工業株式会社 | 減揺装置 |
-
1995
- 1995-01-31 GB GBGB9501841.2A patent/GB9501841D0/en active Pending
- 1995-10-26 GB GBGB9521937.4A patent/GB9521937D0/en active Pending
-
1996
- 1996-01-31 AT AT06004066T patent/ATE526946T1/de active
- 1996-01-31 CZ CZ19972443A patent/CZ294259B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-01-31 ZA ZA96721A patent/ZA96721B/xx unknown
- 1996-01-31 EP EP01120610A patent/EP1159955A1/en not_active Withdrawn
- 1996-01-31 UA UA97084422A patent/UA61051C2/uk unknown
- 1996-01-31 CN CNB961926767A patent/CN1303974C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-31 SI SI9630777T patent/SI1666023T1/sl unknown
- 1996-01-31 PT PT02007397T patent/PT1232745E/pt unknown
- 1996-01-31 WO PCT/GB1996/000215 patent/WO1996023485A1/en active IP Right Grant
- 1996-01-31 EE EE9700176A patent/EE9700176A/ unknown
- 1996-01-31 HU HU9802209A patent/HU229965B1/hu unknown
- 1996-01-31 EP EP02007397A patent/EP1232745B1/en not_active Revoked
- 1996-01-31 EP EP10075119A patent/EP2213279A3/en not_active Withdrawn
- 1996-01-31 PT PT06004066T patent/PT1666023E/pt unknown
- 1996-01-31 EP EP06004066A patent/EP1666023B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-31 TR TR97/00722T patent/TR199700722T1/xx unknown
- 1996-01-31 EP EP96901439A patent/EP0806938B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-31 AU AU45456/96A patent/AU699131B2/en not_active Expired
- 1996-01-31 SI SI9630752T patent/SI1232745T1/sl unknown
- 1996-01-31 NZ NZ300654A patent/NZ300654A/ not_active IP Right Cessation
- 1996-01-31 CA CA002211874A patent/CA2211874C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-31 GE GEAP19963854A patent/GEP19991687B/en unknown
- 1996-01-31 DK DK96901439T patent/DK0806938T3/da active
- 1996-01-31 BR BRPI9612950-6A patent/BR9612950B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-01-31 EA EA199700153A patent/EA000352B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-01-31 SK SK1036-97A patent/SK282630B6/sk unknown
- 1996-01-31 ES ES02007397T patent/ES2278828T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-31 AT AT02007397T patent/ATE355822T1/de active
- 1996-01-31 ES ES96901439T patent/ES2213172T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-31 BR BRPI9607490 patent/BR9607490A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-01-31 EP EP10075470.4A patent/EP2258342A3/en not_active Withdrawn
- 1996-01-31 AT AT96901439T patent/ATE256450T1/de active
- 1996-01-31 ES ES06004066T patent/ES2375007T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-31 PT PT96901439T patent/PT806938E/pt unknown
- 1996-01-31 PL PL96321572A patent/PL186757B1/pl unknown
- 1996-01-31 DE DE69636961T patent/DE69636961T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-31 DE DE69631119T patent/DE69631119T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-31 US US08/875,391 patent/US6153224A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-31 DK DK06004066.4T patent/DK1666023T3/da active
- 1996-01-31 DK DK02007397T patent/DK1232745T3/da active
- 1996-01-31 BR BRPI9612950A patent/BRPI9612950B8/pt unknown
- 1996-01-31 KR KR1019970705241A patent/KR100500694B1/ko active IP Right Grant
- 1996-01-31 JP JP52335096A patent/JP4042867B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-07-25 IS IS4531A patent/IS4531A/is unknown
- 1997-07-30 NO NO19973502A patent/NO324037B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-07-30 FI FI973151A patent/FI119676B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-07-31 MX MX9705847A patent/MX9705847A/es unknown
- 1997-08-27 BG BG101858A patent/BG101858A/ unknown
-
2000
- 2000-10-06 US US09/680,863 patent/US6521260B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-11-27 US US10/306,865 patent/US7011818B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-08-11 US US11/202,741 patent/US7718163B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-07-03 HK HK06107484.2A patent/HK1084897A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-03-26 US US12/748,275 patent/US8920781B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL186757B1 (pl) | Proszek do stosowania w suchym inhalatorze proszkowym i sposób wytwarzania proszku do stosowania w suchym inhalatorze proszkowym | |
US9566239B2 (en) | Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers | |
CA2405767C (en) | Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers |