PL224720B1 - Sposób wytwarzania cząstek krystalicznych, cząstki krystaliczne oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca - Google Patents

Sposób wytwarzania cząstek krystalicznych, cząstki krystaliczne oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca

Info

Publication number
PL224720B1
PL224720B1 PL378127A PL37812704A PL224720B1 PL 224720 B1 PL224720 B1 PL 224720B1 PL 378127 A PL378127 A PL 378127A PL 37812704 A PL37812704 A PL 37812704A PL 224720 B1 PL224720 B1 PL 224720B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
particles
solvent
droplets
aerosol
substance
Prior art date
Application number
PL378127A
Other languages
English (en)
Other versions
PL378127A1 (pl
Inventor
Robert Price
Joerg Sebastian Kaerger
Original Assignee
Univ Bath
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32910470&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL224720(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0304037A external-priority patent/GB0304037D0/en
Priority claimed from GB0313129A external-priority patent/GB0313129D0/en
Application filed by Univ Bath filed Critical Univ Bath
Publication of PL378127A1 publication Critical patent/PL378127A1/pl
Publication of PL224720B1 publication Critical patent/PL224720B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D9/00—Crystallisation
    • B01D9/0018—Evaporation of components of the mixture to be separated
    • B01D9/0027—Evaporation of components of the mixture to be separated by means of conveying fluid, e.g. spray-crystallisation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D9/00—Crystallisation
    • B01D9/005—Selection of auxiliary, e.g. for control of crystallisation nuclei, of crystal growth, of adherence to walls; Arrangements for introduction thereof
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D9/00—Crystallisation
    • B01D9/0081—Use of vibrations, e.g. ultrasound
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C30—CRYSTAL GROWTH
    • C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
    • C30B29/00—Single crystals or homogeneous polycrystalline material with defined structure characterised by the material or by their shape
    • C30B29/54—Organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C30—CRYSTAL GROWTH
    • C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
    • C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania cząstek krystalicznych, cząstek krystalicznych odpowiednich do zastosowania w preparacie farmaceutycznym oraz kompozycji farmaceutycznej zawierającej takie cząstki. Wynalazek znajduje szczególne zastosowanie w dziedzinie preparatów farmaceutycznych, zwłaszcza preparatów do inhalacji i w dziedzinie preparatów agrochemicznych, zwłaszcza zawiesin na bazie cieczy.
Dostępnych jest wiele leków przeznaczonych do leczenia pacjentów cierpiących na astmę lub inne zaburzenia oddechowe. Pewnym korzystnym sposobem podawania takich leków jest inhalacja. Dostępnych jest wiele różnych typów inhalatorów, konkretnie inhalatory z odmierzoną dawką, nebulizatory i inhalatory z suchym proszkiem.
Wielkość i własności powierzchniowe cząstek stosowanych w preparacie farmaceutycznym mogą odgrywać decydującą rolę w zachowaniu cząstek. Skuteczność terapeutyczna ciśnieniowych inhalatorów z odmierzoną dawką na bazie zawiesiny i preparatów do inhalatorów z suchym proszkiem zależy w sposób decydujący od własności fizycznych wdychanych cząstek. Zwykle cząstki leku o stosunkowo małej wielkości są dostarczane w cząstkach nośnika o dużo większej wielkości cząstek. Po inhalacji mniejsze cząstki leku są usuwane z cząstek nośnika i przenoszone do płuc. Zakres wielkości cząstek stałego składnika aktywnego szczególnie wpływa na skuteczność preparatu. Przykładowo optymalna wielkość cząstek do dostarczania agonisty β2 wynosi 6 gm, a w przypadku peptydów wynosi 0,5 do 2 gm. Wielkość cząstek może również wpływać na skuteczność terapeutyczną farmaceutycznych stałych postaci dawkowania, ponieważ wielkość cząstek zmienia profile rozpuszczalności cząstek leku o małej rozpuszczalności do podawania doustnego. Jest zatem pożądane wytworzenie cząstek leku do stosowania w preparacie farmaceutycznym o wąskim rozkładzie wielkości cząstek zbliżonym do wielkości cząstek optymalnej ze względu na skuteczność terapeutyczną.
Zwykle cząstki leku do inhalatorów wytwarza się przez mechaniczną mikronizację, dzięki której przeciwstawne strumienie sprężonego powietrza zmuszają cząstki do wzajemnego zderzania się, przy czym tworzą się cząstki o zmniejszonej wielkości. Taki proces o dużej energii wpływa niekorzystnie na cząstki wytworzone przez mechaniczną mikronizację, a powstałe cząstki wykazują większe pofałdowania powierzchni, wolną energię powierzchniową, ładunek elektryczny i co najważniejsze stopień nieuporządkowania krystalicznego. Sądzi się, że nieuporządkowane obszary są przede wszystkim na powierzchniach cząstek i są metastabilne. W pewnych warunkach, w szczególności w warunkach podwyższonej temperatury lub wilgotności, amorficzne obszary powierzchniowe na cząstkach mogą ulegać procesowi rekrystalizacji, być może powodując aglomerację cząstek. Zatem, na stabilność i parametry cząstek leku podczas przechowywania i manipulowania nimi wpływają skutki procesu mechanicznej mikronizacji. Ponadto, mechaniczna mikronizacja nie ułatwia kontroli własności powierzchniowych cząstek. Istnieje zatem zapotrzebowanie na sposób umożliwiający lepszą kontrolę wielkości cząstek i rozkładu wielkości cząstek oraz wytwarzający cząstki, które są stabilne podczas przechowywania i manipulowania.
Alternatywne techniki wytwarzania cząstek leku obejmują generowanie aerozolu kropelek z roztworu leku i dalsze suszenie rozpyłowe kropelek w celu zestalenia cząstek. Wadą techniki suszenia rozpyłowego jest to, że cząstki mają tendencję do tego, że w 100% są raczej amorficzne niż krystaliczne, ponieważ zestalenie się jest szybkie. Liofilizację kropelek aerozolu stosowano również w celu otrzymania cząstek, lecz znowu szybkie zestalenie prowadzi do wytwarzania cząstek amorficznych.
Preparaty agrochemiczne stosuje się zwykle przez rozpylanie, zazwyczaj jako preparat w postaci rozpylonego płynu na bazie wody. Pewnym typem preparatu jest zawiesina cząstek stałych zawierająca agrochemiczny środek aktywny (zazwyczaj środek aktywny nierozpuszczalny w wodzie) w środowisku ciekłym, zwykle początkowo sformułowany jako koncentrat (koncentrat zawiesiny), który rozcieńcza się przed użyciem jako rozpylony płyn.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania cząstek krystalicznych pożądanej substancji, którą jest substancja farmaceutycznie dopuszczalna lub substancja agrochemicznie aktywna polegający na tym, że obejmuje etapy:
i) tworzenia roztworu pożądanej substancji w odpowiednim rozpuszczalniku;
ii) generowania areozolu z roztworu wyżej wymienionej substancji;
iii) zbierania kropelek aerozolu w naczyniu zawierającym nierozpuszczalnik wyżej wymienionej substancji i
PL 224 720 B1 iv) zastosowania ultradźwięków na kropelki rozproszone w nierozpuszczalniku do spowodowania krystalizacji wyżej wymienionej substancji.
Korzystnie rozpuszczalnik odparowuje z kropelek aerozolu między generowaniem aerozolu i zbieraniem kropelek aerozolu w nierozpuszczalniku.
Korzystniej stopień odparowania rozpuszczalnika jest taki, że po zebraniu kropelek w nierozpuszczalniku co najmniej 80% wagowych każdej kropelki jest cząsteczkami pożądanej substancji.
Korzystnie stężenie pożądanej substancji w roztworze wytworzonym w etapie i) sposobu wynosi od 50 mg/ml do 200 mg/ml.
Korzystniej roztwór jest nasyconym roztworem pożądanej substancji.
Korzystnie sposobem generowania aerozolu jest atomizer stosujący wysokie ciśnienie powietrza lub atomizer do rozpylania elektrohydrodynamicznego.
Korzystnie kropelki wytworzone przez generator aerozolu mają początkową średnicę między 1 μm a 50 μm.
W korzystnej postaci sposobu do wytwarzania cząstek o wielkości nanometrycznej kropelki wytworzone przez generator aerozolu mają początkową średnicę między 10 nm a 1 μm.
Korzystnie nierozpuszczalnik, w którym zbiera się kropelki aerozolu, zawiera środek emulgujący.
Korzystnie pożądaną substancją jest lek.
Korzystniej lek jest odpowiedni do stosowania w preparacie do inhalacji.
Najkorzystniej lekiem jest salbutamol.
Przedmiotem wynalazku są także cząstki krystaliczne, odpowiednie do zastosowania w preparacie farmaceutycznym, charakteryzujące się tym, że są kuliste i mają pofałdowania powierzchni w skali manometrycznej, przy czym cząstki stanowią cząstki leku odpowiednie do zastosowania w preparacie do inhalacji, i są wytworzone sposobem jak określono powyżej.
Przedmiot wynalazku stanowi również kompozycja farmaceutyczna charakteryzująca się tym, że zawiera cząstki jak określono powyżej.
Wynalazek dotyczy ponadto cząstek krystalicznych jak określono powyżej do zastosowania jako lek.
Sposób według wynalazku można stosować do wytwarzania cząstek jakiejkolwiek pożądanej rozpuszczalnej substancji. Można go, na przykład, zastosować do wytwarzania cząstek odpowiednich do stosowania w preparacie farmaceutycznym, na przykład, jakiejkolwiek rozpuszczalnej substancji farmaceutycznie dopuszczalnej zawierającej zarówno składniki farmaceutycznie aktywne, jak i farmaceutyczne zaróbki, a szczególnie stosuje się go do wytwarzania cząstek leku. Sposób według wynalazku można także stosować do wytwarzania cząstek odpowiednich do stosowania w preparacie agrochemicznym; można go stosować do wytwarzania cząstek jakiejkolwiek rozpuszczalnej substancji agrochemicznie aktywnej, szczególnie do stosowania w typach preparatów agrochemicznych wymienionych powyżej. Zatem substancją, której cząstki wytwarza się przy użyciu sposobu według wynala zku, jest substancja farmaceutycznie dopuszczalna lub substancja agrochemicznie aktywna, chociaż można również stosować inne typy substancji.
Do generowania aerozolu można stosować jakikolwiek system atomizacji na bazie aerozolu. Dobrze znane są różne systemy generowania aerozoli. Aerozol można, na przykład, wytworzyć z pożądanej substancji rozpuszczonej w odpowiednim rozpuszczalniku za pomocą rozpylania elektrohydrodynamicznego, atomizera stosującego wysokie ciśnienie powietrza lub innych generatorów aerozolu, włączając systemy pneumatyczne, systemy obrotowe (urządzenie wirujące typu bąk), dysze rozpylające, nebulizatory, propelentowe systemy odparowania, przetworniki piezoelektryczne i przetworniki ultradźwiękowe.
W niniejszym wynalazku kontrola własności aerozolu umożliwia kontrolę charakteru wytwarzanych cząstek. Aerozol jest zwykle aerozolem o wielkości mikrometrycznej, a wytwarzanie aerozolu kontroluje się tak, aby kropelki aerozolu miały odpowiedni zakres wielkości w celu wytworzenia cząstek odpowiednich dla pożądanego celu. Jednak sposób można również stosować do wytwarzania nanocząstek, w przypadku których można wytworzyć kropelki nanoaerozolu.
Wielkość i dyspersyjność kropelek aerozolu w decydujący sposób wpływa na wielkość i dyspersyjność cząstek, np. cząstek leku, wytworzonych sposobem według wynalazku. Wielkość kropelek wynosi korzystnie od 10 nm do 1 mm, w szczególności od 1 μm do 200 μm, najkorzystniej od 1 mμ do 50 μm i można, na przykład, kontrolować ją przez zmianę średnicy dyszy, przez którą kropelki są wyrzucane. Jeśli pożądane są cząstki o wielkości nanometrycznej, korzystne będą kropelki aerozolu 10 nm do 1 mμ. Stopień polidyspersyjności kropelek korzystnie zawiera się w obrębie wymaganej
PL 224 720 B1 dyspersyjności pożądanych cząstek krystalicznych. Odpowiednie pomiary dyspersyjności można przeprowadzać za pomocą standardowych technik, takich jak pomiary rozproszenia światła laserowego.
Między wyrzuceniem kropelek z generatora aerozolu i czasem, w jakim kropelki dotrą do powierzchni nierozpuszczalnika, z kropelek odparowuje rozpuszczalnik. Zatem, kompozycja kropelek zmienia się między tworzeniem się kropelek i zbieraniem kropelek w nierozpuszczalniku. Odparowanie rozpuszczalnika zwiększa stężenie pożądanej substancji w kropelce i kropelka może być przechłodzonym roztopionym materiałem substancji do czasu, aż dotrze do powierzchni nierozpuszczalnika. Zwykle udział kropelek może wynosić 100% pożądanej substancji, na przykład 100% cząstek leku do czasu, aż dotrą one do nierozpuszczalnika, natomiast reszta kropelek będzie zawierać zarówno cząsteczki pożądanej substancji, jak i cząsteczki rozpuszczalnika. Kropelki o dużym stężeniu pożądanej substancji dają cząstki, które są bardziej kuliste niż cząstki otrzymane jako kryształy przez wzrost kryszt ałów z przesyconych roztworów. Korzystnie parametrami sposobu steruje się tak, aby po dotarciu do powierzchni nierozpuszczalnika co najmniej 80% wagowych każdej kropelki było pożądaną substancją, korzystniej co najmniej 90% wagowych każdej kropelki było cząsteczkami pożądanej substancji, a najkorzystniej co najmniej 95% wagowych każdej kropelki było cząsteczkami pożądanej substancji.
Zmiana stężenia pożądanej substancji w roztworze wytworzonym w etapie (i) sposobu według wynalazku wpływa na wielkość powstałych cząstek. Ponieważ wzrost stężenia zwiększa liczbę cząsteczek pożądanej substancji w kropelce, wielkość powstałych cząstek zwiększa się ze stężeniem, tak więc można wybrać stężenie tak, aby dostosować wielkość wytwarzanych cząstek. Korzystnie stężenie pożądanej substancji w roztworze stosowanym w celu generowania aerozolu wynosi co najmniej 0,1 mg/ml, korzystniej stężenie wynosi 10 mg/ml do 500 mg/ml, a najkorzystniej stężenie wynosi 50 mg/ml do 200 mg/ml.
Wzrost stężenia zmniejsza ilość rozpuszczalnika w kropelkach i zwiększa udział kropelek, które całkowicie odparowały rozpuszczalnik po zebraniu.
Stopień odparowania rozpuszczalnika zależy również od temperatury roztworu, temperatury dyszy i temperatury podczas odparowania, odległości oddzielenia między punktem wyrzucenia kropelek i powierzchnią nierozpuszczalnika oraz rodzaju stosowanego rozpuszczalnika. Wzrost temperatury zwiększa stopień odparowania rozpuszczalnika. Im większe oddzielenie między punktem wyrzucenia kropelki i powierzchnią nierozpuszczalnika, tym większe odparowanie rozpuszczalnika. Zatem, przez zmianę odległości oddzielenia można również zmieniać stopień odparowania rozpuszczalnika.
W celu osiągnięcia właściwych warunków dla odpowiedniego odparowania można zatem wybrać temperaturę, rozpuszczalnik i odległość oddzielenia z uwzględnieniem ich wzajemnych zależności.
Oczywiście sam zastosowany rozpuszczalnik będzie wpływał również na to, jak szybko zachodzi odparowanie rozpuszczalnika. Odpowiednie rozpuszczalniki zależą od rozpuszczalności substancji będących przedmiotem zainteresowania w jakimkolwiek określonym rozpuszczalniku i obejmują rozpuszczalniki wymienione w Tabeli 1.
T a b e l a 1
Rozpuszczalnik Prężność pary (jednostki Pa lub Nm'2)
Etanol 5,8 kPa
Metanol 12,3 kPa
Aceton 24 kPa
Cykloheksan 12,7 kPa
Acetonitryl 9,6 kPa
Eter (di)etylowy 58,6 kPa
Aldehyd octowy 99 kPa
Ester dietylowy 10 kPa
Inne odpowiednie rozpuszczalniki mogą obejmować przemysłowe spirytusy metylowane, izopropanol, dimetylosulfotlenek i gazy pędne bardzo lotne przeprowadzone w stan ciekły, włączając n-butan, propan, izobutan, eter (di)metylowy, chlorofluorowęglowodór 12, hydrofluorowęglowodór 134a, hydrofluorowęglowodór 227, HCFC-22, HCFC-123, HCFC-124 i hydrofluoroalkany, takie jak HFA-125 (pentafluoroetan) i HFA-152 (difluoroetan). Rozpuszczalniki o dużej lotności będą mogły odparować
PL 224 720 B1 całkowicie i wytwarzać większy udział kropelek, które są 100% pożądaną substancją po dotarciu do powierzchni nierozpuszczalnika. Można stosować mieszaniny któregokolwiek z rozpuszczalników. Przykładowo, w celu zwiększenia rozpuszczalności pożądanej substancji, np. leku, w rozpuszczalniku lub dostosowania ciśnienia pary rozpuszczalnika, a więc stopnia odparowania rozpuszczalnika z kropelek, można stosować mieszaniny. Możliwe jest również zastosowanie rozpuszczalników nadkrytycznych, takich jak nadkrytyczny CO2.
Różne czynniki, które wpływają na odparowanie rozpuszczalnika, będą również wpływać na lepkość kropelek, a zmiana temperatury, odległości oddzielenia i stosowanego rozpuszczalnika umożliwia pewien stopień kontroli własności lepkościowych kropelek. Lepkość kropelek aerozolu wymaga starannego kontrolowania, ponieważ lepkość musi być wystarczająco duża, aby gdy kropelka uderza w powierzchnię nierozpuszczalnika, nie rozpryskiwała się lub rozbijała na mniejsze kropelki lub deformowała swej całej kulistej postaci. Jeśli przed zebraniem kropelek w nierozpuszczalniku ma miejsce niedostateczne odparowanie rozpuszczalnika, kropelki mogą byś spłaszczone w porównaniu z bardziej kulistymi kropelkami, w których nastąpiło całkowite odparowanie rozpuszczalnika do czasu, gdy kropelki zostały zebrane w nierozpuszczalniku. Jednakże, z drugiej strony, lepkość musi być dostatecznie mała, aby umożliwić swobodną dyfuzję cząsteczek pożądanej substancji do kropelki tak, aby po poddaniu ich energii ultradźwiękowej cząsteczki były zdolne do pokonania bariery nukleacji kinetycznej ograniczającej szybkość. Jeśli lepkość kropelki jest większa niż lepkość związana z temperaturą zeszklenia pożądanej substancji, rezultatem będą cząstki o zawartości amorficznej. W celu otrzymania odpowiedniej lepkości w zebranych kropelkach można stosować mieszaniny rozpuszczalników.
Kropelki aerozolu zbiera się w nierozpuszczalniku pożądanej substancji. Korzystnie rozpuszczalność pożądanej substancji w nierozpuszczalniku jest nie większa niż 0,1% w/w. Nierozpuszczalnikiem korzystnie jest nierozpuszczalnik o malej lotności. Korzystnie, jeśli całość rozpuszczalnika nie odparowała z kropelek aerozolu po zebraniu w nierozpuszczalniku, rozpuszczalnik miesza się z nierozpuszczalnikiem. Przykłady odpowiednich par mieszalnych rozpuszczalników i nierozpuszczalników podane są w Tabeli 2.
T a b e l a 2
Korzystny rozpuszczalnik (również możliwy nierozpuszczalnik) Korzystny nierozpuszczalnik (również możliwy rozpuszczalnik)
Metanol Woda
Aceton Woda
Etanol Woda
Etanol Cykloheksan
Metanol Cykloheksan
Etanol Izopropanol
Metanol Izopropanol
Aceton Izooktan
Dimetylosulfotlenek Woda
Przemysłowe spirytusy metylowane Woda
Dimetyloacetamid Woda
Którykolwiek z wymienionych rozpuszczalników może również być odpowiednim do stosowania jako nierozpuszczalnik dla określonej substancji i którykolwiek z wymienionych nierozpuszczalników może również być odpowiednim rozpuszczalnikiem.
Nierozpuszczalnik może być mieszaniną rozpuszczalników.
W celu ułatwienia dyspersji kropelek aerozolu w nierozpuszczalniku do nierozpuszczalnika można dodać środek emulgujący. Korzystnie do nierozpuszczalnika dodaje się nie więcej niż 1,0% środka emulgującego, korzystniej nie więcej niż 0,5% środka emulgującego, a najkorzystniej stosuje się nie więcej niż 0,1% środka emulgującego. Odpowiednie środki emulgujące mogą, na przykład, obejmować środki wymienione w Tabeli 3.
PL 224 720 B1
T a b e l a 3
Środek emulgujący Równowaga hydrofilowo-lipofilowa Typ emuIsji
Cholesterol HLB 3 (w/o)
Sól sodowa siarczanu dodecylu HLB 40 (o/w)
Monooleinian sorbitolu HLB 4,3 (w/o)
Tween HLB 15-17 (o/w)
Span HLB 2-8 (w/o)
w/o oznacza tworzenie się emulsji typu woda w oleju, a o/w oznacza tworzenie się emulsji typu olej w wodzie
Naczyniem zbiorczym może być naczynie zbiorcze o regulowanej temperaturze. Aby przeprowadzić pewną kontrolę stopnia dyfuzji cząsteczkowej w zebranych kropelkach aerozolu można zmieniać temperaturę.
Chociaż odparowanie rozpuszczalnika z kropelek aerozolu może wytworzyć przesycone kropelki cząsteczek pożądanej substancji, substancja nie będzie krystalizować przy braku energii ultradźwiękowej. Zwykle we wcześniejszym stanie techniki w celu otrzymania cząstek stosuje się liofilizację lub suszenie rozpyłowe. Jak stwierdzono poprzednio, sposoby te wytwarzają cząstki raczej amorficzne niż krystaliczne. W sposobie według wynalazku po zebraniu kropelek w odpowiednim nierozpuszczalniku na kropelki stosuje się energię ultradźwiękową. Wywołuje ona nukleację, a następnie krystalizację kropelek, generując w ten sposób cząstki krystaliczne o pożądanej wielkości.
Energię ultradźwiękową można stosować ciągle i w sposób nieciągły, np. za pomocą stosowania impulsowego. Można stosować jakiekolwiek odpowiednie źródło wibracji ultradźwiękowej. Sondę ultradźwiękową można, na przykład, wprowadzić do naczynia zbiorczego, emiter ultradźwięków może być zawarty w naczyniu zbiorczym lub naczynie zbiorcze może znajdować się w łaźni ultradźwiękowej.
Amplituda i częstotliwość fal ultradźwiękowych wpływa na szybkość nukleacji i wzrost kryształów. Częstotliwość fal ultradźwiękowych może, na przykład, wynosić od 20 kHz do 5 MHz.
Sposób według wynalazku można stosować do wytwarzania cząstek, w których każda cząstka zawiera więcej niż jedną substancję. Przykładowo cząstki zawierające dwa lub kilka leków można wytwarzać przez generowanie aerozolu z roztworu dwóch lub kilku leków. Byłoby zatem konieczne uwzględnienie innych aspektów sposobu, takich jak stosowany rozpuszczalnik, stosowany nierozpuszczalnik i temperatura, odnośnie do obu leków.
Cząstki wytworzone sposobem według wynalazku są krystaliczne i mają ogólnie kształt, który jest faktycznie kulisty w porównaniu z morfologią cząstek wytworzonych przez mechaniczną mikronizację. Cząstki jednakże nie mają doskonale gładkiej powierzchni. Powierzchnia cząstek zasadniczo kulistych ma pofałdowania w skali nanometrycznej. Kształt i morfologia powierzchni cząstek wytworzonych sposobem według wynalazku są takie, że powierzchnia zetknięcia między powierzchniami dwóch cząstek różni się od powierzchni zetknięcia cząstek z wcześniejszego stanu techniki. Kulisty kształt i pofałdowana struktura cząstek są korzystne przy zmniejszaniu adhezji cząstek. Cząstki wytworzone sposobem według wynalazku nie mają amorficznego charakteru cząstek wytworzonych sposobami polegającymi na rozpylaniu lub liofilizacji, a amorficzne regiony zwykle znajdowały się na powierzchni cząstek wytworzonych przez mikronizację, a zatem wykazują one zmniejszone wzajemne oddziaływanie międzycząstkowe, tak że nie są one tak podatne na aglomerację. Zatem, cząstki mają większą stabilność podczas przechowywania i manipulowania nimi niż cząstki wytworzone sposobami ze stanu techniki. Cząstki wytworzone sposobem według wynalazku są, co jest charakterystyczne, bardziej monodyspersyjne niż cząstki według wcześniejszego stanu techniki pod względem ich stopnia skośności w kierunku większych wielkości cząstek i większej ostrości szczytu (rozkład leptokurtyczny) rozkładu wielkości cząstek.
Typowe leki, które można formować w cząstki krystaliczne sposobem według niniejszego wynalazku obejmują, na przykład, kortykosteroidy, agonistów β2, anticholinergiki, antagonistów leukotrienu, wdychalne białka lub peptydy, pirośluzan mometazonu, dipropionian beklometazonu; budezonid; flutikazon; deksametazon; flunizolid, triamcynolon; salbutamol; albuterol; terbutalinę; salmeterol; bitolterol; bromek ipratropium; bromek oksytropium; kromoglikan sodu; nedokromil sodu; zafirlukast; pranlukast; formoterol; eformoterol; bambuterol; fenoterol; klenbuterol; prokaterol; broksaterol; (22R)-6a,9a-difluoro-113,21-dihydroksy-16a,17a-propylometylenodioksy-4-pregneno-3,20-dion; TA-2005; tipredan; insuPL 224 720 B1 linę; interferony; kalcytoniny, hormony przytarczycowe i czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów.
Inne leki, które mogą być odpowiednie do wytwarzania cząstek według wynalazku, obejmują jakiekolwiek leki użytecznie dostarczane przez inhalację, na przykład, leki przeciwbólowe, np. kodeina, dihydromorfina, ergotamina, fentanyl lub morfina; preparaty dusznicowe, np. diltiazem; leki przeciwalergiczne, np. kromoglikan, ketotifen lub nedokromil; środki przeciwzakaźne, np. cefalosporyny, pen icyliny, streptomycyna, sulfonamidy, tetracykliny lub pentamidyna; leki przeciwhistaminowe, np. metapirylen; leki przeciwzapalne, np. beklometazon; flunizolid; budezonid; tipredan; acetonid triamcynolonu lub flutikazon; środki przeciwkaszlowe, np. noskapina; środki rozszerzające oskrzela, np. efedryna, adrenalina, fenoterol, formoterol, izoprenalina, metaproterenol, fenylefryna, fenylopropanoloamina, pirbuterol, reproterol, rimiterol, salbutamol, salmeterol, terbutalina, izoetaryna, tulobuterol, orcyprenalina lub (-)-4-amino-3,5-dichloro-a-[[[6-[2-(2-pirydynylo)etoksy]heksylo]amino]metylo]benzenometanol; środki moczopędne, np. amiloryd; środki przeciwcholinergiczne, np. ipratropium, atropina lub oksytropium; hormony, np. kortyzon, hydrokortyzon lub prednizolon; ksantyny, np. aminofilina, teofilinian choliny, teofilinian lizyny lub teofilina; oraz terapeutyczne białka i peptydy, np. insulina lub glukagon. Będzie jasne dla fachowca w tej dziedzinie, że gdy jest to właściwe, w celu optymalizacji działania i/lub stabilności leku, leki można stosować w postaci soli (np. jako sole metali alkalicznych lub sole amonowe lub kwaśne sole addycyjne) lub jako estry (np. estry niższych alkili) lub jako solwaty (np. hydraty).
Szczególnie korzystne leki do wytwarzania cząstek zgodnie z wynalazkiem obejmują leki przeciwalergiczne, środki rozszerzające oskrzela i przeciwzapalne steroidy stosowane w leczeniu zaburzeń oddechowych, takich jak astma, za pomocą terapii inhalacjami, na przykład kromoglikan (np. jako sól sodowa), salbutamol (np. jako wolna zasada lub jako sól siarczanowa), salmeterol (np. jako sól ksynafonian), terbutalina (np. jako sól siarczanowa), reproterol (np. jako sól chlorowodorkowa), dipropionian beklometazonu (np. jako monohydrat), propionian flutikazonu lub (-)-4-amino-3,5-dichloro-a-[[[6-[2-(2-pirydynylo)etoksy]heksylo]amino]metylo]benzenometanol. Szczególnie korzystne są salm eterol, salbutamol, propionian flutikazonu, dipropionian beklometazonu oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole i solwaty.
Będzie wiadome, że cząstki według wynalazku mogą zawierać kombinację dwóch lub kilku składników aktywnych. Leki można wybrać z odpowiednich kombinacji leków wymienionych powyżej.
I tak, odpowiednie kombinacje środków rozszerzających oskrzela zawierają preparaty efedryny i teofiliny, fenoterolu i ipratropium oraz izoetaryny i fenylefryny.
Dalsze odpowiednie kombinacje leków obejmują kombinacje kortykosteroidów, takich jak budezonid, dipropionian beklometazonu i propionian flutikazonu z agonistami β2, takimi jak salbutamol, terbutalina, salmeterol i formoterol oraz ich fizjologicznie dopuszczalne pochodne, szczególnie sole obejmujące siarczany. Substancją aktywną może również być kombinacja powyższych z bromkiem ipatropium, szczególnie siarczan salbutamolu.
Inne odpowiednie kompozycje lekowe do stosowania w wynalazku mogą zawierać środki rozszerzające oskrzela, takie jak salbutamol (np. jako wolna zasada lub jako sól siarczanowa), salmeterol (np. jako sól ksynafonian) lub izoprenalina w kombinacji z przeciwzapalnym steroidem, takim jak ester beklometazonu (np. dipropionian) lub ester flutikazonu (np. propionian) lub środek rozszerzający oskrzela w kombinacji ze środkiem przeciwalergicznym, takim jak kromoglikan (np. sól sodowa). Kombinacje izoprenaliny i kromoglikanu sodu, salmeterolu i propionianu flutikazonu lub salbutamolu i dipropionianu beklometazonu są szczególnie korzystne.
Substancją aktywną może być również kromon, który może być kromoglikanem lub nedokromilem sodu.
Substancją aktywną może być również węglowodan, na przykład heparyna.
Substancją aktywną może być lek odpowiedni do inhalacji i może być farmakologiczny środek aktywny do stosowania ogólnoustrojowego. Przykładowo, cząstka aktywna może zawierać peptydy lub polipeptydy lub białka, takie jak Dnaza, leukotrieny lub insulina (włączając proinsuliny), cyklosp oryna, interleukiny, cytokiny, antycytokiny i receptory cytokinowe, wakcyny, hormon wzrostu, leuprolid i pokrewne analogi, interferony, desmopresyna, immunoglobuliny, erytropoetyna i kalcytonina.
Alternatywnie substancja aktywna może być odpowiednia do podawania doustnego. Lekiem do podawania doustnego może być jeden z ogólnoustrojowych leków wymienionych powyżej. Substancją aktywną może być substancja, która wykazuje małą rozpuszczalność w przewodzie pokarmowym, na przykład, trikrzemian magnezu, węglan wapnia lub azotan bizmutylu. Związki organiczne mogą obejmować, na przykład, wszystkie produkty chemii kombinatorycznej, rosiglitazon i inne pokrewne leki
PL 224 720 B1 glitazonowe, hydrochlorotiazyd, gryzeofulwinę, lamiwudynę i inne nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, simwastatynę i inne leki statynowe, bezafibrat i inne leki fibratowe i loratydynę oraz jakiekolwiek inne ich fizjologiczne tolerowane sole i pochodne.
Farmaceutyczne zaróbki odpowiednie do wytwarzania cząstek według wynalazku obejmują, na przykład, węglowodany, szczególnie monosacharydy, takie jak fruktoza, glukoza i galaktoza; disacharydy nieredukujące, takie jak sacharoza, laktoza i trehaloza; oligosacharydy nieredukujące, takie jak rafinoza i melezytoza; produkty polisacharydowe skrobiopochodne nieredukujące, takie jak maltodekstryny, dekstrany i cyklodekstryny oraz alditole nieredukujące, takie jak mannit i ksylitol.
Ponieważ cząstki wytworzone sposobem według niniejszego wynalazku są agrochemicznie aktywne, środek aktywny może, na przykład, być regulatorem wzrostu rośliny, herbicydem i/lub pestyc ydem, na przykład, insektycydem, fungicydem, akarycydem, nematocydem, mitycydem, rodentycydem, bakteriocydem, moluskocydem lub środkami odstraszającymi ptaki. Zwykle środek aktywny będzie materiałem nierozpuszczalnym w wodzie lub niemieszającym się z wodą.
Przykłady organicznych agrochemicznych składników aktywnych nierozpuszczalnych w wodzie obejmują insektycydy, na przykład, wybrane z grupy składającej się z karbaminianów, takich jak metomyl, karbaryl, karbofuran lub aldikarb; tiofosforanów organicznych, takich jak EPN, izofenfos, izoksation, chlorpiryfos lub chlormefos; fosforanów organicznych, takich jak terbufos, monokrotofos lub terachlorwinfos; organicznych związków perchlorowanych, takich jak metoksychlor, syntetycznych piretr oidów, takich jak fenwalerat; nematocydy karbaminianowe, takie jak herbicydy oksamylowe, na przykład, wybrane z grupy składającej się z triazyn, takich jak metrybuzyna, heksaksynon lub atrazyna; sulfonylomoczników, takich jak 2-chloro-N-[(4-metoksy-6-metylo-1,3,5-triazyno-2-ylo)aminokarbonylo]benzenosulfonamid; uracyli (pirymidyny), takich jak lenacyl, bromacyl lub terbacyl, moczników, takich jak linuron, diuron, siduron lub neburon; acetanilidów, takich jak alachlor lub metolachlor; tiokarbam inianów, takich jak bentiokarb (SATURN), trialat; oksydiazolonów, takich jak oksadiazon; kwasów fenoksyoctowych, takich jak 2,4-D; eterów difenylowych, takich jak fluazyfop butylowy, acifluorfen, bifenoks lub oksyfluorfen; dinitroanilin, takich jak trifluralina; fosfonianów glicynowych, takich jak sole i estry glifosatu; dihalobenzonitryli, takich jak bromoksynil lub joksynil; fungicydy, na przykład, wybrane z nitrylo oksymów, takich jak cymoksanil (curzate), imidazoli, takich jak benomyl, karbendazym lub tiofanat metylowy; triazoli, takich jak triadimefon; sulfenamidów, takich jak kaptan; ditiokarbaminianów, takich jak maneb, mankozeb lub tiram, chlorowanych związków aromatycznych, takich jak chloroneb; dichloroanilin, takich jak iprodion; aficydy, na przykład, wybrane z grupy składającej się z karbaminianów, takich jak pirymikarb; mitycydy, na przykład, wybrane z grupy składającej się z siarczynów propynylowych, takich jak propargit; triazapentadienów, takich jak amitraz; chlorowanych związków aromatycznych, takich jak chlorobenzylat lub tetradifan oraz dinitrofenoli, takich jak binapakryl.
Organiczne agrochemiczne składniki aktywne nierozpuszczalne w wodzie mogą być zawarte w cząstkach jako mieszanina kilku składników. Szczególnie korzystnymi organicznymi agrochemicznymi składnikami aktywnymi nierozpuszczalnymi w wodzie są atrazyna, cymoksanil, chlorothalanil, cyprokonazol i tebukonazol.
Tytułem przykładu, pewne przykłady wykonania wynalazku zostaną teraz opisane w odniesieniu do załączonych rysunków, na których:
Fig. 1 jest schematycznym przedstawieniem systemu rozpylania elektrohydrodynamicznego,
Fig. 2 jest schematycznym przedstawieniem systemu atomizacji wysokociśnieniowej,
Fig. 3 przedstawia rozkład wielkości cząstek paracetamolu przed rozpylaniem elektrohydrod ynamicznym i sonokrystalizacją oraz po nich,
Fig. 4 przedstawia cząstki paracetamolu przed poddaniem ich sposobowi według wynalazku,
Fig. 5 przedstawia cząstki paracetamolu po poddaniu ich sposobowi według wynalazku,
Fig. 6 przedstawia mikrografy elektronowe skaningowe cząstek paracetamolu wytworzonych za pomocą przykładu wykonania wynalazku obejmującego atomizację z zastosowaniem ciśnienia powietrza przy rosnącym stężeniu leku (odpowiednio A-B 1% w/w, C-D 5% w/w i E-F 10% w/w),
Fig. 7 przedstawia mikrograf elektronowy skaningowy cząstek dipropionianu beklometazonu wytworzonych z 2% w/w roztworu dipropionian beklometazonu-etanol za pomocą przykładu wykonania wynalazku obejmującego atomizację wysokociśnieniową,
Fig. 8 przedstawia mikrograf elektronowy skaningowy cząstek krystalicznego budezonidu wytworzonych z 8% w/w roztworu budezonidu w dichlorometanie za pomocą przykładu wykonania wynalazku obejmującego atomizację wysokociśnieniową.
PL 224 720 B1
W przykładzie wykonania wynalazku przedstawionym na Fig. 1 system rozpylania elektrohydrodynamicznego stosuje się w celu generowania aerozolu. Dyspergujący system rozpylania elektrohydrodynamicznego obejmuje pojedynczą kapilarę ze stali nierdzewnej 2 lub układ kapilar ze stali nierdzewnej umieszczonych pionowo powyżej naczynia zbiorczego 3 zawierającego nierozpuszczalnik substancji np. leku. Roztwór substancji wtłacza się przez każdą kapilarę za pomocą pompy strzykawkowej 1 przy stałym objętościowym natężeniu przepływu. Każda kapilara jest połączona z zasilaniem o zmiennym wysokim napięciu 4. Urządzenie fotograficzne 7 i przyrząd kontrolny 8 rozmieszcza się jak przedstawiono.
W celu wytworzenia żądanego monodyspersyjnego aerozolu konieczne jest generowanie strumienia stożkowego Taylora poprzez staranny wybór objętościowego natężenia przepływu i odchylenia zastosowanego dla igły kapilarnej. Wielkość monodyspersyjnych kropelek można dostosować zmieniając stężenie substancji rozpuszczonej i wewnętrzną średnicę kapilary. W celu dostosowania lepkości kropelek można również dostosować odległość oddzielenia między punktem wyrzucenia kropelek z kapilary i powierzchnią nierozpuszczalnika. Tabela 4 podaje odpowiednie zakresy zmiennych parametrów.
Silnie naładowane kropelki w postaci aerozolu zbiera się następnie w nierozpuszczalniku. Nierozpuszczalnik uziemia się za pomocą uziemionej elektrody metalowej 5, która zapewnia stabilność stożka Taylora, a następnie rozładowanie kropelek. W celu ułatwienia dyspersji naładowanych kropelek dodaje się małe stężenie środka emulgującego. Krystalizację przesyconych kropelek przeprowadza się przez zastosowanie ultradźwięków za pomocą emitera ultradźwięków 6 umieszczonego w dolnej części reaktora w łaźni ultradźwiękowej 9.
T a b e l a 4
Parametr Zakres
Natężenie przepływu 3 pl/min do 300 pl/min
Zastosowane wysokie napięcie 3,8 kV do 15 kV
Wewnętrzna średnica kapilar 200 pm do 2 mm
Stężenie leku 0,1% do rozpuszczalności maksymalnej
Odległość oddzielenia kapilara-roztwór 2 do 10 cm
Środek emulgujący <0,1%
W dalszym przykładzie wykonania wynalazku zilustrowanym na Fig. 2 w celu generowania aerozolu stosuje się system atomizacji wysokociśnieniowej. Roztwór substancji, np. leku, w odpowiednim rozpuszczalniku rozpyla się przez otwór 10 przy odpowiednim wspomagającym natężeniu przepływu powietrza zapewnionym przez źródło wysokiego ciśnienia 12. Natężenie przepływu rozpuszczalnika kontroluje się za pomocą pompy strzykawkowej 1. Tak jak w sposobie rozpylania elektrohydrodynamicznego, kropelki aerozolu zbiera się w nierozpuszczalniku będącym fazą ciągłą substancji 3. Typowa odległość oddzielenia między punktem wyrzucenia kropelek i powierzchnią nierozpuszczalnika wynosi około 15 cm. Cały system generalnie zamyka się hermetycznie za pomocą bocznego ramienia 11 dołączonego do kolby zapewniając drogę przepływu powietrza przez system. Nukleację kropelek zebranych w naczyniu do krystalizacji wywołuje się za pomocą energii ultradźwiękowej.
P r z y k ł a d 1 - Wytwarzanie cząstek krystalicznego paracetamolu
Sposób
W celu wytworzenia cząstek paracetamolu zastosowano przedstawiony powyżej przykład wykonania wynalazku obejmujący rozpylanie elektrohydrodynamiczne. W celu napełnienia strzykawki połączonej przez przewód z igłami kapilarnymi zastosowano 7,5% w/w roztwór paracetamolu w etanolu. Strzykawką operowano przy kontrolowanych natężeniach przepływu za pomocą odpowiedniej strzykawki automatycznej do ciągłego wlewu (Harvard PHD2000). Zwiększono zasilanie wysokim napięciem, aż rozpylony płyn z kapilary miał postać stabilnego strumienia stożkowego. Kropelki aerozolu zebrano w fazie ciągłej w naczyniu do krystalizacji. Fazą ciągłą był cykloheksan z dodatkiem małego stężenia środka emulgującego. W celu stabilizowania quasi-emulsji fazy rozproszonej dodano środek emulgujący. Nukleację kropelek aerozolu wywołano za pomocą energii ultradźwiękowej dostarczonej do naczynia do krystalizacji. Skrystalizowane cząstki zebrano za pomocą filtrowania i prze10
PL 224 720 B1 myto nierozpuszczalnikiem przez filtr 0,22 gm, a następnie suszono w 40°C. Warunki doświadczalne generowania cząstek paracetamolu podane są w Tabeli 5.
T a b e l a 5
Parametr Warunki doświadczalne
Natężenie przepływu 70 gl/min
Zastosowane wysokie napięcie 9,5 kV
Wewnętrzna średnica kapilar 2001 gm - 1,6 mm
Stężenie leku 7,5% w/w
Odległość oddzielenia kapilara - roztwór 5 cm
Środek emulgujący 0,01% Span 80
Nierozpuszczalnik Cykloheksan
Wyniki
Linia ciągła na Figurze 3 przedstawia skumulowany rozkład wielkości dla pierwotnych cząstek paracetamolu zastosowanych w celu sporządzenia 7,5% w/w roztworu. Pierwotne cząstki paracetamolu są wyraźnie polidyspersyjne. Linia przerywana na Figurze 3 przedstawia skumulowany rozkład wielkości dla cząstek wytworzonych przez rozpylanie elektrohydrodynamiczne i sonokrystalizację. Cząstki wytworzone za pomocą rozpylania elektrohydrodynamicznego i sonokrystalizacji mają wąski rozkład wielkości między 1 gm a 5 gm. Krystaliczność cząstek wytworzonych za pomocą rozpylania elektrohydrodynamicznego i sonokrystalizacji sprawdzano za pomocą skaningowej kalorymetrii różnicowej i proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej. Figura 4 przedstawia mikrograf elektronowy skaningowy pierwotnych cząstek paracetamolu, a Figura 5 cząstki wytworzone przez rozpylanie elektrohydrodynamiczne i sonokrystalizację. Cząstki wytworzone za pomocą sposobu według wynalazku są faktyc znie kuliste, a ten kontrast z pierwotnymi cząstkami może być wyraźnie widoczny.
P r z y k ł a d 2 - Wytwarzanie cząstek krystalicznego paracetamolu i cząstek dipropionianu beklometazonu (BDP)
W celu wytworzenia cząstek paracetamolu i cząstek dipropionianu beklometazonu (BDP) zastosowano przedstawiony powyżej system atomizacji wysokociśnieniowej.
Roztwór paracetamolu w etanolu rozpylono przez otwór o średnicy 0,7 mm przy wspomagającym natężeniu przepływu powietrza 600 l/h. Natężenie przepływu rozpuszczalnika kontrolowano za pomocą pompy strzykawkowej i ustalono na 16 ml/h. Kropelki aerozolu zebrano w cykloheksanie za pomocą naczynia do krystalizacji o kształcie stożkowym. Odległość między otworem atomizera a naczyniem zbiorczym wstępnie ustalono przy należycie określonych odległościach oddzielenia. T ypowa odległość oddzielenia wynosiła około 15 cm. Cały system zamknięto hermetycznie. Boczne ramię dołączone do kolby zapewniło drogę przepływu powietrza przez system. Nukleację kropelek zebranych w naczyniu do krystalizacji wywołano za pomocą energii ultradźwiękowej. Skrystalizowane cząstki zebrano za pomocą filtrowania i przemyto nierozpuszczalnikiem przez filtr 0,22 gm, a następnie suszono. Figura 6 przedstawia mikrografy elektronowe skaningowe cząstek paracetamolu wytworzonych przez atomizację ciśnieniem powietrza przy rosnącym stężeniu leku (odpowiednio 1% w/w, 5% w/w i 10% w/w).
Stosowanie systemu atomizacji wysokociśnieniowej wykorzystano również przy wytwarzaniu cząstek dipropionianu beklometazonu. Figura 7 przedstawia mikrograf elektronowy skaningowy cząstek wytworzonych z 2% w/w roztworu BDP-etanol. Warunki doświadczalne systemu atomizacji wysokociśnieniowej były takie same jak w przypadku paracetamolu.
P r z y k ł a d 3 - Porównanie na bazie analizy statystycznej mikronizowanych cząstek z cząstkami wytworzonymi za pomocą sposobu według wynalazku
Dla celów analizy statystycznej skumulowany procent jest wykreślony na skali prawdopodobieństwa (rzędna) w zależności od logarytmu wielkości cząstki (odcięta). W większości przypadków rozkłady częstości skumulowanej wykazują tendencję do naśladowania rozkładu logarytmiczno-normalnego. Różnice w rozkładach wielkości cząstek charakteryzowały się parametrami uzyskanymi z porównania pewnych wartości percentylowych z każdego rozkładu. Obliczeniowymi parametrami rozkładu są medianowa energia separacji, skośność i kurtoza.
PL 224 720 B1
Tendencja centralna każdego rozkładu charakteryzuje się przez medianową energię separacji, energię potrzebną do odłączenia 50% przylegających cząstek. Współczynnik Yule'a skośności oddaje stopień odchylenia rozkładu od symetrii. Bezwymiarowa ilość może mieć jakąkolwiek wartość między -1 a 1. Gdy skośność wynosi zero, sugeruje się równomierny rozkład danych wokół jednego odchylenia standardowego od mediany. W przypadku pomiaru silnie niezerowego sugeruje się rozkład asymetryczny, skośny. Rozkłady dodatnio skośne są skośne z ogonem rozkładu rozciągającym się w kierunku dużych wielkości cząstek, natomiast rozkłady ujemnie skośne są skośne z ogonem rozkładu rozciągającym się w kierunku mniejszych wielkości cząstek. Kurtoza oznacza kształt rozkładu wokół centrum. Współczynnik kurtozy ma wartość między 0,99 a 1,11 dla rozkładu typu normalnego (rozkład mezokurtyczny), natomiast bardziej ujemne wartości wskazują wzrost płaskości rozkładu częstości (rozkład platykurtyczny), a bardziej dodatnie wartości wskazują zwiększoną ostrość szczytu rozkładu wielkości cząstek (rozkład leptokurtyczny). Różne wyrażenia stosowane dla obliczenia statystycznych parametrów podane są poniżej.
Skośność
Sk =
Kurtoza (e84,i% 2e5Oo/o + e15,9o/o) (e84 ,1% el5,9%) e15,9%/e84,l%
T a b e l a 6: Analiza mikronizowanego paracetamolu oraz kontrolowanej atomizacji i sonokrystalizacji paracetamolu
Mikronizowany Rozpylany elektro-hydrodynamicznie Atomizacja wysoko-ciśnieniowa
Średnia średnica /μιτι 2,74 2,31 3,05
Skośność 0,381 0,250
Kurtoza 0,260 0,425
T a b e l a 7: Analiza mikronizowanego dipropionianu beklometazonu oraz kontrolowanej atomizacji i krystalizacji dipropionianu beklometazonu
Mikronizowany Atomizacja wysokociśnieniowa
Średnia średnica^m 3,33 1,20
Skośność 0,326 0,266
Kurtoza 0,321 0,401
Wyniki pokazują wyraźnie, że cząstki wytworzone sposobem według niniejszego wynalazku mają mniejszą skośność (tj. bardziej symetryczny rozkład) i większą kurtozę (tj. rozkład o mniejszym rozrzucie) niż cząstki wytworzone sposobami znanymi ze stanu techniki. Parametry te prowadzą do lepszej użyteczności kompozycji farmaceutycznych.
P r z y k ł a d 4: Wytwarzanie cząstek krystalicznego budezonidu
W celu wytworzenia cząstek budezonidu w obrębie wyraźnie określonego zakresu wielkości cząstek zastosowano przedstawiony uprzednio system atomizacji wysokociśnieniowej. Figura 8 przedstawia mikrograf elektronowy skaningowy cząstek wytworzonych po rozpylaniu 8% w/w roztworu budezonidu w dichlorometanie przez otwór o średnicy 0,7 mm przy wspomagającym natężeniu przepływu powietrza 600 l/h. Natężenie przepływu rozpuszczalnika ustalono na 40 ml/h. Kropelki aerozolu zebrano w heksanie przy odległości oddzielenia 20 cm.

Claims (15)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania cząstek krystalicznych pożądanej substancji, którą jest substancja farmaceutycznie dopuszczalna lub substancja agrochemicznie aktywna, znamienny tym, że obejmuje etapy:
    i) tworzenia roztworu pożądanej substancji w odpowiednim rozpuszczalniku;
    ii) generowania areozolu z roztworu wyżej wymienionej substancji;
    iii) zbierania kropelek aerozolu w naczyniu zawierającym nierozpuszczalnik wyżej wymienionej substancji i iv) zastosowania ultradźwięków na kropelki rozproszone w nierozpuszczalniku do spowodowania krystalizacji wyżej wymieni onej substancji.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rozpuszczalnik odparowuje z kropelek aerozolu między generowaniem aerozolu i zbieraniem kropelek aerozolu w nierozpuszczalniku.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stopień odparowania rozpuszczalnika jest taki, że po zebraniu kropelek w nierozpuszczalniku co najmniej 80% wagowych każdej kropelki jest cząsteczkami pożądanej substancji.
  4. 4. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrz., znamienny tym, że stężenie pożądanej substancji w roztworze wytworzonym w etapie i) sposobu wynosi od 50 mg/ml do 200 mg/ml.
  5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że roztwór jest nasyconym roztworem pożądanej substancji.
  6. 6. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrz., znamienny tym, że sposobem generowania aerozolu jest atomizer stosujący wysokie ciśnienie powietrza lub atomizer do rozpylania elektrohydrodynamicznego.
  7. 7. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrz., znamienny tym, że kropelki wytworzone przez generator aerozolu mają początkową średnicę między 1 μm a 50 μm.
  8. 8. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1 do 6 do wytwarzania cząstek o wielkości nanometrycznej, znamienny tym, że kropelki wytworzone przez generator aerozolu mają początkową średnicę między 10 nm a 1 μm.
  9. 9. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrz., znamienny tym, że nierozpuszczalnik, w którym zbiera się kropelki aerozolu, zawiera środek emulgujący.
  10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że pożądaną substancją jest lek.
  11. 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że lek jest odpowiedni do stosowania w preparacie do inhalacji.
  12. 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że lekiem jest salbutamol.
  13. 13. Cząstki krystaliczne, odpowiednie do zastosowania w preparacie farmaceutycznym, znamienne tym, że są kuliste i mają pofałdowania powierzchni w skali manometrycznej, przy czym cząstki stanowią cząstki leku odpowiednie do zastosowania w preparacie do inhalacji, i są wytworzone sposobem jak określono w którymkolwiek z zastrz. 1 do 12.
  14. 14. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera cząstki jak określono w zastrz. 13.
  15. 15. Cząstki krystaliczne jak określono w zastrz. 13 do zastosowania jako lek.
PL378127A 2003-02-21 2004-02-19 Sposób wytwarzania cząstek krystalicznych, cząstki krystaliczne oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca PL224720B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0304037A GB0304037D0 (en) 2003-02-21 2003-02-21 Process for the production of particles for use in pharmaceutical formulations
GB0304037.5 2003-02-21
GB0313129.9 2003-06-06
GB0313129A GB0313129D0 (en) 2003-06-06 2003-06-06 Process for the production of particles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL378127A1 PL378127A1 (pl) 2006-03-06
PL224720B1 true PL224720B1 (pl) 2017-01-31

Family

ID=32910470

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL378127A PL224720B1 (pl) 2003-02-21 2004-02-19 Sposób wytwarzania cząstek krystalicznych, cząstki krystaliczne oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca

Country Status (11)

Country Link
US (2) US20070065372A1 (pl)
EP (1) EP1610878B1 (pl)
JP (1) JP5154078B2 (pl)
CA (1) CA2516733C (pl)
DK (1) DK1610878T3 (pl)
ES (1) ES2520841T3 (pl)
NO (1) NO20053796L (pl)
PL (1) PL224720B1 (pl)
PT (1) PT1610878E (pl)
SI (1) SI1610878T1 (pl)
WO (1) WO2004073827A1 (pl)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005284706B2 (en) * 2004-09-14 2011-02-24 Battelle Memorial Institute Highly-aqueous non-respirable aerosols containing biologically-active ingredients method of making and device therefor
ES2398533T3 (es) 2005-08-04 2013-03-20 Saban Ventures Pty Limited Desinfección de espacios
GB0525852D0 (en) * 2005-12-20 2006-02-01 Accentus Plc Crystallisation apparatus and process
FR2897281B1 (fr) * 2006-02-14 2009-01-23 Saint Louis Inst Procede de fabrication par nanocristallisation de composes energetiques ou inertes
JP4597107B2 (ja) * 2006-03-02 2010-12-15 三井金属鉱業株式会社 砒素含有体からの砒素除去方法及び砒素除去装置
GB0610090D0 (en) * 2006-05-20 2006-06-28 Price Robert Particulate drug compositions and their uses
CA2677100C (en) 2007-02-02 2018-03-27 Saban Ventures Pty Limited Membrane vapour concentrator
GB0705159D0 (en) 2007-03-19 2007-04-25 Prosonix Ltd Process for making crystals
ES2310131B1 (es) * 2007-06-04 2009-12-04 INSTITUTO NACIONAL DE TECNICA AEROESPACIAL &quot;ESTEBAN TERRADAS&quot; Procedimiento de cristalizacion a partir de solucion.
GB0711680D0 (en) * 2007-06-18 2007-07-25 Prosonix Ltd Process
GB0806873D0 (en) * 2008-04-16 2008-05-21 Breath Ltd Steroid nebuliser formulation
EP3090792A1 (en) * 2008-07-18 2016-11-09 Prosonix Limited Process for improving crystallinity
WO2010097188A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Inhalation particles comprising a salt of carmoterol and a corticosteroid
GB0914231D0 (en) * 2009-08-14 2009-09-30 Breath Ltd Dry powder inhaler formulations
GB0914240D0 (en) 2009-08-14 2009-09-30 Breath Ltd Steroid solvates
GB0918431D0 (en) 2009-10-21 2009-12-09 Prosonix Ltd Process for improving crystallinity
TR201811349T4 (tr) 2010-04-01 2018-09-21 Chiesi Farm Spa İnhalasyon i̇çi̇n kuru toz taşiyici parti̇külleri̇n hazirlanmasi i̇çi̇n proses.
EP2500072A1 (en) 2011-03-15 2012-09-19 LEK Pharmaceuticals d.d. A novel process of residual solvent removal
CN102166504B (zh) * 2011-03-22 2013-03-06 中国人民解放军第三0九医院 一种凝胶微球快速成型装置及方法
CN102350280B (zh) * 2011-06-23 2013-06-05 中国人民解放军第三0九医院 具有超声波振动装置的静电液滴发生装置及应用其制备载药凝胶微球的方法
WO2013067281A1 (en) 2011-11-04 2013-05-10 Battelle Memorial Institute Processes for producing protein microparticles
US8765725B2 (en) 2012-05-08 2014-07-01 Aciex Therapeutics, Inc. Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
EP3741772B1 (en) 2012-05-08 2024-06-19 Nicox Ophthalmics, Inc. Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
US9815865B2 (en) 2013-01-07 2017-11-14 Nicox Ophthalmics, Inc. Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
CN104721052A (zh) * 2015-02-10 2015-06-24 武汉工程大学 一种纳米药物制备装置
GB2551944B (en) * 2015-12-18 2021-09-01 Midatech Pharma Wales Ltd Microparticle production process and apparatus
US10583085B2 (en) 2017-05-17 2020-03-10 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Carrier particles for dry powder formulations for inhalation
KR102092068B1 (ko) * 2018-03-26 2020-03-23 중앙대학교 산학협력단 약물 결정의 제조를 위한 비용매를 이용한 결정화 장치 및 이를 이용한 약물 결정의 제조 방법
WO2020020957A1 (en) 2018-07-27 2020-01-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Novel carrier particles for dry powder formulations for inhalation

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69005800T2 (de) * 1989-05-01 1994-05-19 Alkermes Inc Verfahren zur herstellung von kleinen partikeln von biologisch aktiven molekülen.
US5376386A (en) * 1990-01-24 1994-12-27 British Technology Group Limited Aerosol carriers
GB9105705D0 (en) * 1991-03-18 1991-05-01 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
US5993805A (en) * 1991-04-10 1999-11-30 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles
GB9501841D0 (en) * 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
SE9501384D0 (sv) * 1995-04-13 1995-04-13 Astra Ab Process for the preparation of respirable particles
US5874029A (en) * 1996-10-09 1999-02-23 The University Of Kansas Methods for particle micronization and nanonization by recrystallization from organic solutions sprayed into a compressed antisolvent
DE19617085A1 (de) * 1996-04-29 1997-10-30 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von feinstteiligen Kristallisationsprodukten
JP3447042B2 (ja) * 1997-07-23 2003-09-16 フロイント産業株式会社 単一物質球形粒の製造方法
GB9828721D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Glaxo Group Ltd Novel apparatus and process
US6522582B1 (en) * 1999-03-05 2003-02-18 Xilinx, Inc. Non-volatile memory array using gate breakdown structures
JP3490015B2 (ja) * 1999-03-11 2004-01-26 関西ティー・エル・オー株式会社 化学的耐久性に優れた放射性微小球及びその製造方法
FR2797875B1 (fr) * 1999-08-26 2001-10-19 Hoechst Marion Roussel Inc Agglomerats spheriques de telithromycine, leur procede de preparation et leur application dans la preparation de formes pharmaceutiques
GB9925934D0 (en) * 1999-11-03 1999-12-29 Glaxo Group Ltd Novel apparatus and process
CH694686A5 (it) * 2000-03-04 2005-06-15 Eco2 Sa Prodotto di micronizzazione di sostanze farmaceutiche.
GB0008411D0 (en) * 2000-04-05 2000-05-24 Vectura Ltd Pharmaceutical preparations and their manufacture
WO2001087277A2 (en) * 2000-05-15 2001-11-22 Vectura Limited Method of manufacturing particles
CN1250312C (zh) 2001-05-05 2006-04-12 阿山特斯有限公司 小晶体形成
PL372905A1 (pl) * 2002-04-29 2005-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Układ krystalizacji wykorzystujący rozpylanie
GB0219815D0 (en) * 2002-08-24 2002-10-02 Accentus Plc Preparation of small crystals

Also Published As

Publication number Publication date
ES2520841T3 (es) 2014-11-11
US20170143632A1 (en) 2017-05-25
NO20053796D0 (no) 2005-08-11
DK1610878T3 (da) 2014-12-01
CA2516733A1 (en) 2004-09-02
NO20053796L (no) 2005-11-03
WO2004073827A1 (en) 2004-09-02
EP1610878B1 (en) 2014-09-03
JP5154078B2 (ja) 2013-02-27
EP1610878A1 (en) 2006-01-04
CA2516733C (en) 2011-09-27
JP2006519780A (ja) 2006-08-31
SI1610878T1 (sl) 2015-02-27
PL378127A1 (pl) 2006-03-06
PT1610878E (pt) 2014-12-03
US20070065372A1 (en) 2007-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20170143632A1 (en) Process for the production of particles
US20170275781A1 (en) Process for improving crystallinity
US8771744B2 (en) Barrier composition
US9162160B2 (en) Process for making crystals
US9278323B2 (en) Process for making crystals