CN102350280B - 具有超声波振动装置的静电液滴发生装置及应用其制备载药凝胶微球的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有超声波振动装置的静电液滴发生装置，包括超声波换能器1、中心管2、雾化喷嘴电极16、冷却罐4、气压调节器9、制冷调节器10、恒压恒流输液泵11、高压静电发生器12、沉降池13和浸润电极14；以及应用该装置制备载药凝胶微球的方法，该方法将超声波机械效应、空化效应与静电液滴发生效应联合应用于非均质的液体雾化过程，解决了在连续生产包载难溶性药物粉体的凝胶微球过程中喷嘴阻塞的技术问题，能批量制备粒径小于400微米、固体药物分布均匀的凝胶微球。
Description
技术领域
本发明涉及一种凝胶微球制备技术，具体涉及一种静电液滴法制备载固体分散体药物凝胶微球装置。
背景技术
固体分散体是药物高度分散于载体材料中制成的一种以固体形式存在的分散系统，最初是由Sekiguehi于20世纪60年代提出的一种提高难溶性药物溶出速度的方法[Sekituchi K，Obi N.Studies on absorption of eutectic mixture.I.A comparisonof the behavior of eutectic mixture of sulfathiazole and that of ordinary sulfathiazole inman[J].Chem Pharm Bul，1961，19(11)：866-72]。近年来，利用水不溶性载体将药物制成缓释固体分散体亦被广泛研究[张晓晖，曹德英，盐酸地尔硫革缓释固体分散体的制备及体外溶出实验[J].中国医院药学杂志，2006，26(8)]。最常用的不溶性载体材料是乙基纤维素(ethylcellulose，EC)，常用溶剂蒸发法制备，需加热蒸干并冷冻粉碎，过程较为繁琐。2010年，陈润等公开报道了一种新的溶剂萃取共沉淀法制备固体分散体方法，利用离子胶凝法将固体分散体药物包载进海藻酸钙小珠中，制备的固体分散体海藻酸钙小珠粒径较大，为毫米级，临床应用受限。陈润等所描述的溶剂萃取共沉淀法，操作简便、条件温和，能在一定程度上避免传统固体分散体制备方法后期难以干燥的问题。实验证明这种固体分散体药物具有缓释效果，其制备方法是可行的，具有较低的药物损失率。通过分析证实药物以非晶型分散于载体中，使用海藻酸钙小珠包栽后，降低了在释放介质中的突释性[陈润，吴琼珠，平其能，杨金飞，载有酮洛芬-乙基纤维素缓释固体分散体的海藻酸钙小珠的制备[J]，药学与临床研究，2010，18(3)：223]。
微型凝胶成球技术是应用于药物缓释制剂的新技术，凝胶微球作为一种药物载体，其粒径大小及单分散性是影响药物释放动力学的重要因素。海藻酸一价盐水溶液能通过分子间相互作用形成微小物理凝胶，在海藻酸盐水溶液中加入二价金属离子(除Mg2+外)，可以形成以螯合作用为主的凝胶[刘新星，钱丽颖，舒坦，鲁路，童真，海藻酸钠水溶液的溶胶-凝胶转变与凝胶化点的决定[J]，高分子学报，2003，(4)：484-488]。然而，利用离子胶凝法将固体分散体药物包载进微米级海藻酸钙微球中，现有的技术难以做到。一种公开的单分散性海藻酸钙凝胶微球制备技术，在海藻酸钠溶胶内添加表面活性剂，降低海藻酸钠液滴表面张力及粘滞力。将尖端电极(液体喷嘴)与另一悬置铁环电极处于同一平面，使液滴落入铁环电极下方的凝固液，可形成粒径小于100μm的单分散性凝胶微球[薛伟明，刘袖洞，马小军等。静电液滴法制备10μm粒径蛋白质药物微球载体[J]。科学通报，2005，50(22)：2463-2468]。该静电液滴法凝胶微球产量极低，不能用于制备含固体分散体凝胶微球。主要原因是固体分散体或难溶性药粉颗粒经常阻塞液体喷嘴，无法连续生产。
众所周知，海藻酸钠作为缓释药物载体的一个最大缺点是包载的药物在体内很快释放，缓释时间短。为此将难溶性药粉与海藻酸钠溶胶混合，液滴法制备粒径0.6-2.0mm载药海藻酸钙凝胶微球，药物缓释时间可大大延长。然而，临床上大多需要粒径较小(小于300μm)的载药凝胶微球，就包载难溶性药粉的海藻酸钠溶胶而言，采用静电法难以制备粒径小于300μm的单分散性微球海藻酸钙凝胶微球，主要是因为在制备凝胶微球过程中，难溶性药粉颗粒或微凝胶沉淀经常阻塞液体喷嘴，无法连续生产。其次是制备的凝胶微球粒径大小不一，药物分布不均，无法满足临床需要。
发明内容
本发明的目的在于克服包载各种难溶性药粉凝胶微球制作工艺中阻塞液体喷嘴的技术问题，提供一种适合生产包载各种难溶性药粉凝胶微球的装置及方法。该技术通过超声波机械效应和空化效应进一步破碎难溶性药物，批量生产粒径小于400微米的包载难溶性药粉凝胶微球，不仅解决难溶性药粉颗粒或药物沉淀阻塞液体喷嘴的问题，而且解决了该领域无高效、难以放大制备难溶性药粉凝胶微球装置的空白。
为实现上述目的，本发明包括如下技术方案：
一种具有超声波振动装置的静电液滴发生装置，其包括：超声波换能器1、中心管2、雾化喷嘴电极16、冷却罐4、气压调节器9、制冷调节器10、恒压恒流输液泵11、高压静电发生器12、沉降池13和浸润电极14；
中心管2内盛装载固体药粉胶体药液；超声波换能器1置于中心管2中，其上的超声探头置于载固体药粉胶体药液中；中心管2上端设置气门5和进液口6，分别连接气压调节器9和恒压恒流输液泵11；中心管2底端设置雾化喷嘴电极16，该雾化喷嘴电极16连接高压静电发生器12的负极；
中心管2设置于冷却罐4之中，冷却罐4中盛装冷却液3，冷却罐4上具有入口8和出口7分别连接制冷调节器10的冷却液体出口和冷却液体进口；
沉降池13位于雾化喷嘴电极16的正下方，沉降池13内盛装凝固液15，浸润电极14埋设于凝固液15中并与高压静电发生器12正极电性连接。
如上所述的具有超声波振动装置的静电液滴发生装置，其中，所述雾化喷嘴电极16优选为多根呈环形排列的细针头，其方向与地面垂直，每根细针头均与中心管的腔体相通，针头尖端的液体出口直径为100μm-600μm。
如上所述的具有超声波振动装置的静电液滴发生装置，其中，所述沉降池13内凝固液15的液面距离雾化喷嘴电极的尖端25mm-40mm。
另一方面，本发明还包括应用上述装置制备载药凝胶微球的方法，该方法包括如下步骤：
A.载固体药粉胶体药液和空气分别通过气压调节器9和恒压恒流输液泵11注入中心管2；开启高压静电液发生器12，工作电压为4000-9000伏；启动制冷调节器10和超声波换能器1，载固体药粉胶体药液在超声波作用下转化为溶胶液，固体药粉进一步破碎并均匀分散；
B.在中心管2内部压力作用下，载固体药粉胶体药液通过雾化喷嘴电极16，由于超声波机械效应、空化效应和高压电场共同作用，荷电的载药溶胶液分散为微米级小液滴或微粒，落入沉降池13内的凝固液15中，并固化形成凝胶微球；
C.收集凝胶微球，洗涤，脱水干燥。
如上所述的方法，其中，所述中心管2内可保持恒定气压0.2-1.5MPa。
如上所述的方法，其中，所述超声波换能器1工作状态中超声波频率优选70000～400000Hz。
如上所述的方法，其中，稳定工作时所述中心管2中液体与气体的体积比为1.5～3.5∶1。
如上所述的方法，其中，所述凝固液为1-3％氯化钙水溶液。
如上所述的方法，其中，所述载固体药粉胶体药液为载固体药粉海藻酸钠载体液。
如上所述的方法，其中，中心管2内温度控制在30～85℃。
本发明的有益效果在于：本发明将超声波机械效应和空化效应与静电液滴发生效应联合应用于非均质的液体雾化过程，解决了连续生产包载难溶性药物粉体的凝胶微球过程中阻塞液体喷嘴的技术问题，能批量制备粒径小于400微米、药物分布均匀的药粉凝胶微球。具体而言，本发明的装置在普通静电液滴发生装置的基础上，通过设置具有超声波振动装置的中心管，使包载难溶性药粉的海藻酸钠胶体混悬液微粒在静电场和激波共同作用下尺寸细化，包载难溶性药粉的海藻酸钠胶体混悬液可顺利通过小口径喷嘴，形成载药均匀的微米级液滴，不发生药物微粒阻塞喷嘴，液滴生成快，制备出的微球规整、大小尺寸均一、表面较光滑、载药量较大(40-58％)，并省去了难溶药物预先超细粉化和制备微球时不断搅拌药液的步骤。
同时，本发明的装置中包括一种液体喷头内置超声波换能器，可使海藻酸钠胶体液中微凝胶转化为溶胶，溶胶的黏度低，载药溶胶内的药物微粒充分荷电，静电场对喷嘴液柱雾化作用加强，使载药溶胶在高压静电场中易形成单分散性小凝胶微球，凝胶微球粒径在160μm-400μm范围可调、可控，微球表面光滑且粒径分布范围窄，粒径波动范围小于微球平均粒径的10％。
本发明装置生产的难溶药物凝胶微球，易干燥，不黏连，不瘪塌。使得载药凝胶微球生产过程简单，大大降低生产能耗，节约了资源，降低了载药微球制作成本。该装置结构较简单，操作简便，调整拆装方便。
附图说明
图1为本发明一种优选实施方式的结构示意图。
具体实施方式
以下结合具体实例进一步说明本发明。
实施例1具有超声波振动装置的静电液滴发生装置
如图1所示，其是本发明具有超声波振动装置的静电液滴发生装置的一种优选实施方式结构示意图。该装置包括：超声波换能器1、中心管2、雾化喷嘴电极16、冷却罐4、气压调节器9、制冷调节器10、恒压恒流输液泵11、高压静电发生器12、沉降池13和浸润电极14。
中心管2内盛装载固体药粉胶体液；超声波换能器1置于中心管2中，其上的超声探头置于载药胶体药液中；中心管2上端设置气门5和进液口6，分别连接气压调节器9和恒压恒流输液泵11；中心管2底端设置雾化喷嘴电极16，其是多根呈环形排列的细针头，方向与地面垂直，每根细针头均与中心管的腔体相通，针头尖端的液体出口直径为300μm；雾化喷嘴电极16连接高压静电发生器12的负极。
中心管2设置于冷却罐4之中，冷却罐4中盛装冷却液3，冷却罐4上具有入口8和出口7分别连接制冷调节器10的冷却液体出口和冷却液体进口。冷却罐4用于控制因超声波空化效应造成的中心管2内液体温度过高。
沉降池13位于雾化喷嘴电极16的正下方，沉降池13内盛装凝固液15，凝固液15的液面距离雾化喷嘴电极的尖端25-40mm；浸润电极14埋设于凝固液15中并与高压静电发生器12正极电性连接；调节高压静电发生器输出电压为4000-9000V，在雾化喷嘴电极16与凝固液面间形成高压静电场。
实施例2制备载固体分散体药物凝胶微球
(1)配制载固体药粉海藻酸钠胶体药液
称取18g海藻酸钠缓慢溶解于1000mL蒸馏水中制成1.8wt％海藻酸钠胶体液；称取22g利福喷丁药粉(国产原药粉)，过160目筛后投入海藻酸钠胶体液中，600r/min搅拌10min。利福喷丁药粉粒径10-45μm，药粉在海藻酸钠胶体液可均匀分散，12h内未见利福喷丁药粉沉淀。
(2)称取7.5g无水氯化钙溶解于500mL蒸馏水中制成1.5wt％氯化钙微球凝固液。
(3)应用实施例1所述的具有超声波振动装置的静电液滴发生装置制备载固体分散体药物凝胶微球，包括如下步骤：
A.载利福喷丁药粉胶体液和空气分别通过恒压恒流输液泵11和气压调节器9注入中心管2，液体与气体的体积比为1.5～3.5∶1，利用气体的可压缩性削减恒压恒流输液泵输液时的压力起伏。超声波换能器占中心管容积的15-25％；中心管2内保持恒定气压0.2-0.5MPa；恒压恒流输液泵11输出药液的流速为160ml/h。开启高压静电液发生器12，工作电压为6000伏，雾化喷嘴电极16与凝固液面间形成高压静电场。启动制冷调节器10和超声波换能器1，超声波功率设定为150W；中心管2内温度控制在50～70℃，超声波频率为70000～200000Hz。载药胶体液在超声波作用下转化为溶胶液，其中利福喷丁药物固体颗粒进一步破碎并均匀分散。利福喷丁药粉粒径降至2-20μm。
B.在中心管2内部压力作用下，载药溶胶液通过雾化喷嘴电极16，由于超声波机械效应、空化效应和高压电场共同作用，荷电的载药溶胶液分散为微米级小液滴或微粒，落入沉降池13内的凝固液15中，并固化形成凝胶微球，固化2h。收集载药微球，蒸馏水洗涤2遍，光学显微镜下观测凝胶微球粒径280-340μm。
C.40℃加热干燥4h或真空干燥24h，得到干燥利福喷丁海藻酸钙微球。干燥后凝胶微球表面光滑，不黏连，不瘪塌。干燥利福喷丁微球产率为5.7g/h。
(4)利福喷丁凝胶微球载药量和药物包封率测定：
精确称量5mg的利福喷丁凝胶微球，置于100ml甲醇中，25℃条件下于恒温振荡器上持续振摇20小时，用0.45μm微孔滤膜过滤，吸取过滤液500μl，用氮气流缓慢小心地吹干，经流动相90μl重新溶解，加入内标液10μl，涡旋混匀离心，取上清液10μl进样于高效液相测定装置中，记录峰面积。同法同量取利福喷丁对照品10μl，测定峰面积作为对照，按内标法计算利福喷丁凝胶微球药物含量。按如上配方和方法制备的利福喷丁微球包封率为94.6％，载药量为58.6％。
实施例3制备载固体分散体药物凝胶微球
(1)配制载固体药粉海藻酸钠胶体药液
称取20g海藻酸钠缓慢溶解于1000mL蒸馏水中制成2.0wt％海藻酸钠胶体液；称取24g利福布丁药粉(国产原药粉)，过160目筛后投入海藻酸钠胶体液中，600r/min搅拌10min。利福布丁药粉粒径13-47μm，药粉在海藻酸钠胶体液可均匀分散，12h内未见利福布丁药粉沉淀。
(2)称取10.0g无水氯化钙溶解于500mL蒸馏水中制成2.0wt％氯化钙微球凝固液。
(3)应用实施例1所述的具有超声波振动装置的静电液滴发生装置制备载固体分散体药物凝胶微球，包括如下步骤：
A.载利福布丁药粉胶体液和空气分别通过恒压恒流输液泵11和气压调节器9注入中心管2，液体与气体的体积比为1.5～3.5∶1，利用气体的可压缩性削减恒压恒流输液泵输液时的压力起伏。超声波换能器占中心管容积的15-25％；中心管2内保持恒定气压0.8-1.5MPa；恒压恒流输液泵11输出药液的流速为220ml/h。开启高压静电液发生器12，工作电压为8000伏，雾化喷嘴电极16与凝固液面间形成高压静电场。启动制冷调节器10和超声波换能器1，超声波功率设定为150W；中心管2内温度控制在50-70℃，超声波频率为70000-200000Hz。载药胶体液在超声波作用下转化为溶胶液，其中利福布丁药物固体颗粒进一步破碎并均匀分散。利福布丁药粉粒径降至5-23μm。
B.在中心管2内部压力作用下，载药溶胶液通过雾化喷嘴电极16，由于超声波机械效应、空化效应和高压电场共同作用，荷电的载药溶胶液分散为微米级小液滴或微粒，落入沉降池13内的凝固液15中，并固化形成凝胶微球，固化2h。收集载药微球，蒸馏水洗涤2遍，光学显微镜下观测凝胶微球粒径290-360μm。
C.40℃加热干燥4h或真空干燥24h，得到干燥利福布丁海藻酸钙微球。干燥后凝胶微球表面光滑，不黏连，不瘪塌。干燥利福布丁微球产率为9.3g/h。
(4)利福布丁凝胶微球载药量和药物包封率测定：
精确称量5mg的利福布丁凝胶微球，置于100ml甲醇中，25℃条件下于恒温振荡器上持续振摇20小时，用0.45μm微孔滤膜过滤，吸取过滤液500μl，用氮气流缓慢小心地吹干，经流动相90μl重新溶解，加入内标液10μl，涡旋混匀离心，取上清液10μl进样于高效液相测定装置中，记录峰面积。同法同量取利福布丁对照品10μl，测定峰面积作为对照，按内标法计算利福布丁凝胶微球药物含量。按如上配方和方法制备的利福布丁微球包封率为91.4％，载药量为59.8％。
Claims (9)
1.一种具有超声波振动装置的静电液滴发生装置，其特征在于，其包括：超声波换能器(1)、中心管(2)、雾化喷嘴电极(16)、冷却罐(4)、气压调节器(9)、制冷调节器(10)、恒压恒流输液泵(11)、高压静电发生器(12)、沉降池(13)和浸润电极(14)；
中心管(2)内盛装载固体药粉胶体药液；超声波换能器(1)置于中心管(2)中，其上的超声探头置于载固体药粉胶体药液中；中心管(2)上端设置气门(5)和进液口(6)，分别连接气压调节器(9)和恒压恒流输液泵(11)；中心管(2)底端设置雾化喷嘴电极(16)，该雾化喷嘴电极(16)连接高压静电发生器(12)的负极；
中心管(2)设置于冷却罐(4)之中，冷却罐(4)中盛装冷却液(3)，冷却罐(4)上具有入口(8)和出口(7)分别连接制冷调节器(10)的冷却液体出口和冷却液体进口；
沉降池(13)位于雾化喷嘴电极(16)的正下方，沉降池(13)内盛装凝固液(15)；浸润电极(14)埋设于凝固液(15)中，并与高压静电发生器(12)正极电性连接。
2.根据权利要求1所述的具有超声波振动装置的静电液滴发生装置，其特征在于，所述雾化喷嘴电极(16)为多根呈环形排列的细针头，其方向与地面垂直，每根细针头均与中心管的腔体相通，针头尖端的液体出口直径为100μm-600μm。
3.根据权利要求1所述的具有超声波振动装置的静电液滴发生装置，其特征在于，所述沉降池(13)内凝固液(15)的液面距离雾化喷嘴电极的尖端25mm-40mm。
4.应用权利要求1-3中任一项所述的装置制备载药凝胶微球的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
A.载固体药粉胶体药液和空气分别通过恒压恒流输液泵(11)和气压调节器(9)注入中心管(2)；开启高压静电液发生器(12)，工作电压为4000-9000伏；启动制冷调节器(10)和超声波换能器(1)，载固体药粉胶体药液在超声波作用下转化为溶胶液，固体药粉进一步粉碎并均匀分散；
B.在中心管(2)内部压力作用下，载固体药粉胶体药液通过雾化喷嘴电极(16)，由于超声波机械效应、空化效应和高压电场共同作用，荷电的载药溶胶液分散为微米级小液滴或微粒，落入沉降池(13)内的凝固液(15)中，并固化形成凝胶微球；
C.收集凝胶微球，洗涤，脱水干燥。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述中心管(2)内保持恒定气压0.2-1.5MPa。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述超声波换能器(1)工作状态中超声波频率为70,000~400,000Hz。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，稳定工作时所述中心管(2)中液体与气体的体积比为1.5~3.5:1。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述载固体药粉胶体药液为载固体药粉海藻酸钠胶体液。
9.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，工作状态时所述中心管(2)内的温度控制在30~85°C。
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