CN101693177B - 基于超声技术的微球制备方法及其装置 - Google Patents
基于超声技术的微球制备方法及其装置 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种基于超声技术的微球制备方法及其装置,制备装置包括超声波振动发生系统、两端敞开的工具头、模具套头、微球成形管和微球固化器,工具头的上端与超声波振动发生系统相连通,模具套头一侧开有孔道,下端设有小孔和与小孔连接的向下延伸的喷管,模具套头套在所述工具头外,工具头的下端向下延伸至小孔处,孔道通过管道与泵联接,微球成形管的上端与模具套头的下端相连接,喷管插在微球成形管中,微球固化器与微球成形管下端相连通。本发明的装置,采用了超声波作为溶液分散成微滴的驱动力,会获得更加良好的分散,所得微球粒径较小,微球产率较高,具有良好的产业化前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种含药微球的制备装置和制备方法。
背景技术
近十几年来,生物可降解聚合物微球已成为新型给药系统的重要研究领域之一,将聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)等骨架材料制得的微球可以作为长效制剂的载体,使药物缓慢释放,在体内保持一周或更长时间的疗效。目前常用的乳化法、沉淀法、喷雾干燥法或相分离法等方法制得微球粒径较小,粒径分布较宽,难以规模放大,不利于工业化生产。
中国专利(专利号:200420081682.5)公开的微球制备装置较常用方法有很多优点,但其水相消耗量极大,限制了进一步大规模生产的可能。文献(CoryBerkland,Kyekoon(Kevin)Kim,Daniel W.Pack,J.Control Release.73(2001),59-74)公开了一种超声振动激发的装置,用于制备微球,该装置采用频率发生器使喷嘴在一定频率下振动制备微球,可较精确的控制微球粒径的大小,但作为含药微球在实际使用时并不需要使用单一粒径的微球。因为小粒径微球可以较快速释放药物发挥药效,而大粒径微球可以在较长时间内持续释放药物以维持药效。
发明内容
本发明的目的是公开一种基于超声技术制备微球的方法及其装置,以期获得具有适当粒径和粒径分布的注射用微球制剂,并一定程度上解决现有微球制备技术存在的上述缺陷。
本发明所述的微球制备的制备装置,包括:
超声波振动发生系统、工具头、模具套头、微球成形管和设有溢流口的微球固化器;
所述工具头的上端与所述超声波振动发生系统相连通,所述模具套头的一侧开有孔道,下端设有小孔和与所述小孔连接的向下延伸的喷管,模具套头套在所述工具头外,工具头的下端向下延伸至小孔处,所述孔道通过管道与泵联接,所述微球成形管的上端与模具套头的下端相连接,所述喷管插在微球成形管中,所述微球固化器与所述微球成形管的下端相连通,所述溢流口与微球收集装置相连接。
采用本发明的方法,能够制备具有一定粒径分布的微球,平均粒径大小为50-250μm的微球。本发明采用了超声波作为溶液分散成微滴的驱动力。由于超声波的高频振动特性,当超声波在溶液中传播时,其与溶液的相互作用使溶液处于振动激发状态,产生一系列的超声效应,因此相较于机械压力(泵、气压等),溶液在超声作用下通过小孔时,会获得更加良好的分散,所得微球粒径较小。同时本发明的技术方案制备微球产率较高,具有良好的产业化前景。
附图说明
图1为基于超声技术的微球制备装置结构示意图。
图2为实施例1获得的微球的电镜照片。
图3为体外释放试验试验结果。
具体实施方式
参见图1,本发明所述的微球制备的制备装置,包括:超声波振动发生系统1、工具头2、模具套头3、微球成形管4和微球固化器5;
所述工具头2的上端与所述超声波振动发生系统1相连通;
所述模具套头3的一侧开有孔道301,下端设有小孔302和与所述小孔302连接的向下延伸的喷管303,模具套头3套在所述工具头2外,工具头2的下端向下延伸至小孔302处,所述孔道301通过管道与泵联接;
所述微球成形管4的上端与模具套头3的下端相连接,所述喷管303插在微球成形管4中,所述微球固化器5与所述微球成形管4的下端相连通;
优选的,所述微球固化器5中设有磁力转子,微球固化器5底部设有磁力搅拌器,用于微球固化器5中的微球的固化;
优选的,所述微球成形管4的上端设有水相入口401,所述微球固化器5的上端设有溢流口501,所述溢流口501通过管线与中间槽6的入口相连通,所述水相入口401与洗涤水源相连通,并同时与中间槽6的出口通过输送泵相连通;
优选的,所述小孔302位于模具套头横截面几何中心处,其孔径为50-500μm;
优选的,所述微球成形管4的有效高度为50~200cm,所述有效高度指的是喷管303的底部至微球固化器5的顶部;
采用上述的装置制备微球的方法,包括如下步骤:
将水相充入微球成形管4和微球固化器5,并使喷管303的端部插在水相中,然后将药物和载体材料复合物溶液从孔道301送进入模具套头3中,在超声振动系统1的作用下,经由模具套头下端的小孔302,通过喷管303,在水相中喷射分散,形成微滴,然后进入微球固化器5中,微滴固化,形成微球,然后收集形成的微球,固化温度为4~55℃,固化时间为1~24小时;
所述的水相含有分散剂,浓度为1-50g/L,所述分散剂为羧甲基纤维素钠、海藻酸盐、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、泊洛沙姆、明胶、西黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮等中的一种以上,优选的为聚乙烯醇;
药物和载体材料复合物溶液由载体、溶剂和药物组成;
所述载体为聚酯类高分子材料,如聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚ε-己内酯、聚二氧环己酮或聚羟基丁酸酯等中的一种以上;
所述溶剂包括卤代烃(包括二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷)、四氢呋喃、低级醇(包括甲醇、乙醇、苯甲醇)、冰乙酸、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或乙酸乙酯等中的一种以上;
所述药物包括多奈哌齐、纳曲酮、草乌甲素、利培酮、利福平或奥氮平中的一种以上;
所述药物和载体材料复合物溶液,为采用上述溶剂制得的均相溶液、乳液或者混悬液;
所述药物和载体材料复合物溶液,载体和药物总的含量为10-300g/L;
载体和药物的重量比为40∶60~99.9∶0.1;
所述的超声波振动系统的频率为10KHz-100KHz。
优选的,所述固化,形成微球,然后收集形成的微球的方法,为循环载流法,包括如下步骤:
将中间槽6中的水相由微球成形管4上端的水相入口401送入微球成形管4,并从微球固化器5上端的溢流口501流入中间槽6,以0.5~10L/min的流量,载流持续循环,持续循环的时间为30~300分钟,至微球初步固化,然后,再将水由微球成形管4上端的水相入口401送入微球成形管4,降低循环载流速度,以0.1~5L/min的流量,载流持续循环,持续循环的时间为30~180分钟,然后每0.25~1h换水一次,优选的换水次数为2~12次,微球完全固化,过滤,收集微球;
优选的,所述固化,形成微球,然后收集形成的微球的方法,为搅拌法,包括如下步骤:
启动微球固化器5底部的磁力搅拌器,微球固化器5中的磁力转子旋转,磁力搅拌器搅拌速度为1-1200r/min,持续搅拌30~180min,至微球初步固化,然后将水由微球成形管4上端的水相入口401送入微球成形管4,换水,并降低搅拌速度至0.5~200r/min,继续搅拌,然后每0.25~1h换水一次,优选的换水次数为2~12次,待微球完全固化,过滤,收集微球。
实施例1
采用图1的装置,制备含药微球,微球成形管4的有效高度为50cm,小孔302孔径为50μm;
首先将浓度为1g/L的聚乙烯醇(PVA)水溶液充入微球成形管4和微球固化器5,并使喷管303的端部插在聚乙烯醇(PVA)水溶液中;
取20g多奈哌齐(第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂,用于治疗早老性痴呆)和80g聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA),溶解于二氯甲烷中,形成50g/L的药物-载体材料复合物溶液,由蠕动泵输送到模具套头中,开启超声波驱动电源,溶液在超声波振动作用下,经由小孔在PVA水溶液中喷射分散成微滴,然后进入微球固化器5中,25℃下固化10小时,然后过滤,收集微球;
所得微球圆整,表面略粗糙,见图2,平均粒径为102.8μm,CV为33.7%,跨距为0.91。
工艺参数:
超声频率:60KHz,工作电流:0.08A;
小孔302孔径:50μm,加液流量:1.0ml/min;
在相同处方条件下,采用本发明方法和传统的单乳法两种不同工艺制备多奈哌齐微球,其平均粒径分别为102.8μm和79.8μm,载药量分别为15.65%和17.39%。在相同的体外释放条件下进行体外释放试验,其释放结果无明显差异,如图3所示;
较传统的乳化法,本发明方法制备效率得到了明显提高。家兔皮下注射给以60mg/kg多奈哌齐微球后的体内血药浓度药-时曲线表明,皮下注射后血药浓度在第二天达到峰值(89ng/ml),之后略有下降,第20天血药浓度仍维持在20ng/ml以上,至第33天,血药浓度仍可检出。药动学结果表明,制得的多奈哌齐微球具有缓释效果。
实施例2
采用图1的装置,制备含药微球,微球成形管4的有效高度为200cm,小孔302孔径为100μm;
首先将浓度为50g/L的聚乙烯醇(PVA)水溶液充入微球成形管4和微球固化器5,并使喷管303的端部插在聚乙烯醇(PVA)水溶液中;
称取30g草乌甲素(镇痛抗炎药)和120gPLGA,溶解于乙酸乙酯中形成200g/L的药物-载体材料复合物溶液,由蠕动泵输送到模具套头中,开启超声波驱动电源,溶液在超声波振动作用下,经由小孔在PVA水溶液中喷射分散成微滴,55℃,以流量5L/min的载流持续循环300分钟,至微球初步固化,换以清水,并降低循环载流速度为1L/min,并持续循环180分钟,然后每1h换以清水,换水5次,待微球完全固化,过滤,收集微球。
工艺参数:
超声频率:50KHz,工作电流:0.7A;
小孔302孔径:100μm,加液流量:3.0ml/min;
所得微球较圆整光洁。平均粒径为132μm。
实施例3
采用图1的装置,制备含药微球,微球成形管4的有效高度为100cm,小孔302孔径为500μm;
首先将浓度为2.5g/L的羟丙基甲基纤维素(HPMC)水溶液充入微球成形管4和微球固化器5,并使喷管303的端部插在聚乙烯醇(PVA)水溶液中;
取30g纳曲酮(阿片受体拮抗剂,用于戒毒治疗,防止复吸)和70gPLA,溶解于三氯甲烷中,形成300g/L的药物-载体材料复合物溶液,由蠕动泵输送到不锈钢模具套头中,开启超声波驱动电源,溶液在超声波振动作用下,经由小孔在HPMC水溶液中喷射分散成微滴,以400r/min的搅拌速度持续搅拌30min,保持温度为4℃,至微球初步固化,换以清水,并降低搅拌速度至200r/min继续搅拌,后每1h换以清水,换水12次,待微球完全固化,过滤,收集微球。
工艺参数:
超声频率:20KHz,工作电流:2A;
小孔302孔径:500μm,加液流量:3.0ml/min;
所得微球圆整光洁。平均粒径为221.1μm。
Claims (10)
1.微球制备装置,其特征在于,包括超声波振动发生系统(1)、两端敞开的工具头(2)、模具套头(3)、微球成形管(4)和微球固化器(5);
所述工具头(2)的上端(201)与所述超声波振动发生系统(1)相连通;
所述模具套头(3)的一侧开有孔道(301),下端设有小孔(302)和与所述小孔(302)连接的向下延伸的喷管(303),模具套头(3)套在所述工具头(2)外,工具头(2)的下端(202)向下延伸至小孔(302)处,所述孔道(301)通过管道与泵联接;
所述微球成形管(4)的上端与模具套头(3)的下端相连接,所述喷管(303)插在微球成形管(4)中,所述微球固化器(5)与所述微球成形管(4)的下端相连通。
2.根据权利要求1所述的装置,其特征在于,所述微球固化器(5)中设有磁力转子,微球固化器(5)底部设有磁力搅拌器。
3.根据权利要求1或2所述的装置,其特征在于,所述微球成形管(4)的上端设有水相入口(401),所述微球固化器(5)的上端设有溢流口(501),所述溢流口(501)通过管线与中间槽(6)的入口相连通,所述水相入口(401)与洗涤水源相连通,并同时与中间槽(6)的出口通过输送泵相连通。
4.根据权利要求1所述的装置,其特征在于,所述小孔(302)位于模具套头横截面几何中心处,其孔径为50-500μm。
5.根据权利要求1所述的装置,其特征在于,所述微球成形管(4)的有效高度为50~200cm。
6.采用权利要求1~5任一项所述的装置制备微球的方法,包括如下步骤:将水相充入微球成形管(4)和微球固化器(5),并使喷管(303)的端部插在水相中,然后将药物和载体材料复合物溶液从孔道(301)送进入模具套头(3)中,在超声振动系统(1)的作用下,经由模具套头下端的小孔(302),通过喷管(303),在水相中喷射分散,形成微滴,然后进入微球固化器(5)中,微滴固化,形成微球,然后收集形成的微球。
7.根据权利要求6所述的方法,其特征在于,固化温度为4~55℃,固化时间为1~24小时。
8.采用权利要求3所述的装置制备微球的方法,其特征在于,包括如下步骤:将水相充入微球成形管(4)和微球固化器(5),并使喷管(303)的端部插在水相中,然后将药物和载体材料复合物溶液从孔道(301)送进入模具套头(3)中,在超声振动系统(1)的作用下,经由模具套头下端的小孔(302),通过喷管(303),在水相中喷射分散,形成微滴,然后进入微球固化器(5)中,微滴固化,形成微球,然后收集形成的微球;
其中,所述固化,形成微球,然后收集形成的微球的方法,为循环载流法,包括如下步骤:
将中间槽(6)中的水相由微球成形管(4)上端的水相入口(401)送入微球成形管(4),并从微球固化器(5)上端的溢流口(501)流入中间槽(6),以0.5~10L/min的流量,载流持续循环,持续循环的时间为30~300分钟,至微球初步固化,然后,再将水由微球成形管(4)上端的水相入口(401)送入微球成形管(4),降低循环载流速度,以0.1~5L/min的流量,载流持续循环,持续循环的时间为30~180分钟,然后每0.25~1h换水一次,换水2~12次,微球完全固化,过滤,收集微球。
9.采用权利要求3所述的装置制备微球的方法,其特征在于,包括如下步骤:将水相充入微球成形管(4)和微球固化器(5),并使喷管(303)的端部插在水相中,然后将药物和载体材料复合物溶液从孔道(301)送入模具套头(3)中,在超声振动系统(1)的作用下,经由模具套头下端的小孔(302),通过喷管(303),在水相中喷射分散,形成微滴,然后进入微球固化器(5)中,微滴固化,形成微球,然后收集形成的微球;
其中,所述固化,形成微球,然后收集形成的微球的方法,包括如下步骤:启动微球固化器(5)底部的磁力搅拌器,微球固化器(5)中的磁力转子旋转,磁力搅拌器搅拌速度为1-1200r/min,持续搅拌30~180min,至微球初步固化,然后将水由微球成形管(4)上端的水相入口(401)送入微球成形管(4),换水,并降低搅拌速度至0.5~200r/min,继续搅拌,然后每0.25~1h换水一次,换水2~12次,待微球完全固化,过滤,收集微球。
10.根据权利要求6~9任一项所述的方法,其特征在于,所述的水相含有分散剂,浓度为1-50g/L,所述分散剂为羧甲基纤维素钠、海藻酸盐、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、泊洛沙姆、明胶、西黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮中的一种以上;
药物和载体材料复合物溶液由载体、溶剂和药物组成;
所述载体为聚酯类高分子材料,选自聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚ε-己内酯、聚二氧环己酮或聚羟基丁酸酯中的一种以上;
所述溶剂选自卤代烃、四氢呋喃、低级醇、冰乙酸、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或乙酸乙酯中的一种以上;
所述药物选自多奈哌齐、纳曲酮、草乌甲素、利培酮、利福平或奥氮平中的一种以上;
所述药物和载体材料复合物溶液,载体和药物总的含量为10-300g/L;
载体和药物的重量比为40∶60~99.9∶0.1;
所述的超声波振动系统的频率为10KHz-100KHz。
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