CN101693177B - 基于超声技术的微球制备方法及其装置 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种基于超声技术的微球制备方法及其装置，制备装置包括超声波振动发生系统、两端敞开的工具头、模具套头、微球成形管和微球固化器，工具头的上端与超声波振动发生系统相连通，模具套头一侧开有孔道，下端设有小孔和与小孔连接的向下延伸的喷管，模具套头套在所述工具头外，工具头的下端向下延伸至小孔处，孔道通过管道与泵联接，微球成形管的上端与模具套头的下端相连接，喷管插在微球成形管中，微球固化器与微球成形管下端相连通。本发明的装置，采用了超声波作为溶液分散成微滴的驱动力，会获得更加良好的分散，所得微球粒径较小，微球产率较高，具有良好的产业化前景。

Description

基于超声技术的微球制备方法及其装置

技术领域

本发明涉及一种含药微球的制备装置和制备方法。

背景技术

近十几年来，生物可降解聚合物微球已成为新型给药系统的重要研究领域之一，将聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)等骨架材料制得的微球可以作为长效制剂的载体，使药物缓慢释放，在体内保持一周或更长时间的疗效。目前常用的乳化法、沉淀法、喷雾干燥法或相分离法等方法制得微球粒径较小，粒径分布较宽，难以规模放大，不利于工业化生产。

中国专利(专利号：200420081682.5)公开的微球制备装置较常用方法有很多优点，但其水相消耗量极大，限制了进一步大规模生产的可能。文献(CoryBerkland，Kyekoon(Kevin)Kim，Daniel W.Pack，J.Control Release.73(2001)，59-74)公开了一种超声振动激发的装置，用于制备微球，该装置采用频率发生器使喷嘴在一定频率下振动制备微球，可较精确的控制微球粒径的大小，但作为含药微球在实际使用时并不需要使用单一粒径的微球。因为小粒径微球可以较快速释放药物发挥药效，而大粒径微球可以在较长时间内持续释放药物以维持药效。

发明内容

本发明的目的是公开一种基于超声技术制备微球的方法及其装置，以期获得具有适当粒径和粒径分布的注射用微球制剂，并一定程度上解决现有微球制备技术存在的上述缺陷。

本发明所述的微球制备的制备装置，包括：

超声波振动发生系统、工具头、模具套头、微球成形管和设有溢流口的微球固化器；

所述工具头的上端与所述超声波振动发生系统相连通，所述模具套头的一侧开有孔道，下端设有小孔和与所述小孔连接的向下延伸的喷管，模具套头套在所述工具头外，工具头的下端向下延伸至小孔处，所述孔道通过管道与泵联接，所述微球成形管的上端与模具套头的下端相连接，所述喷管插在微球成形管中，所述微球固化器与所述微球成形管的下端相连通，所述溢流口与微球收集装置相连接。

采用本发明的方法，能够制备具有一定粒径分布的微球，平均粒径大小为50-250μm的微球。本发明采用了超声波作为溶液分散成微滴的驱动力。由于超声波的高频振动特性，当超声波在溶液中传播时，其与溶液的相互作用使溶液处于振动激发状态，产生一系列的超声效应，因此相较于机械压力(泵、气压等)，溶液在超声作用下通过小孔时，会获得更加良好的分散，所得微球粒径较小。同时本发明的技术方案制备微球产率较高，具有良好的产业化前景。

附图说明

图1为基于超声技术的微球制备装置结构示意图。

图2为实施例1获得的微球的电镜照片。

图3为体外释放试验试验结果。

具体实施方式

参见图1，本发明所述的微球制备的制备装置，包括：超声波振动发生系统1、工具头2、模具套头3、微球成形管4和微球固化器5；

所述工具头2的上端与所述超声波振动发生系统1相连通；

所述模具套头3的一侧开有孔道301，下端设有小孔302和与所述小孔302连接的向下延伸的喷管303，模具套头3套在所述工具头2外，工具头2的下端向下延伸至小孔302处，所述孔道301通过管道与泵联接；

所述微球成形管4的上端与模具套头3的下端相连接，所述喷管303插在微球成形管4中，所述微球固化器5与所述微球成形管4的下端相连通；

优选的，所述微球固化器5中设有磁力转子，微球固化器5底部设有磁力搅拌器，用于微球固化器5中的微球的固化；

优选的，所述微球成形管4的上端设有水相入口401，所述微球固化器5的上端设有溢流口501，所述溢流口501通过管线与中间槽6的入口相连通，所述水相入口401与洗涤水源相连通，并同时与中间槽6的出口通过输送泵相连通；

优选的，所述小孔302位于模具套头横截面几何中心处，其孔径为50-500μm；

优选的，所述微球成形管4的有效高度为50～200cm，所述有效高度指的是喷管303的底部至微球固化器5的顶部；

采用上述的装置制备微球的方法，包括如下步骤：

将水相充入微球成形管4和微球固化器5，并使喷管303的端部插在水相中，然后将药物和载体材料复合物溶液从孔道301送进入模具套头3中，在超声振动系统1的作用下，经由模具套头下端的小孔302，通过喷管303，在水相中喷射分散，形成微滴，然后进入微球固化器5中，微滴固化，形成微球，然后收集形成的微球，固化温度为4～55℃，固化时间为1～24小时；

所述的水相含有分散剂，浓度为1-50g/L，所述分散剂为羧甲基纤维素钠、海藻酸盐、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、泊洛沙姆、明胶、西黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮等中的一种以上，优选的为聚乙烯醇；

药物和载体材料复合物溶液由载体、溶剂和药物组成；

所述载体为聚酯类高分子材料，如聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚ε-己内酯、聚二氧环己酮或聚羟基丁酸酯等中的一种以上；

所述溶剂包括卤代烃(包括二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷)、四氢呋喃、低级醇(包括甲醇、乙醇、苯甲醇)、冰乙酸、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或乙酸乙酯等中的一种以上；

所述药物包括多奈哌齐、纳曲酮、草乌甲素、利培酮、利福平或奥氮平中的一种以上；

所述药物和载体材料复合物溶液，为采用上述溶剂制得的均相溶液、乳液或者混悬液；

所述药物和载体材料复合物溶液，载体和药物总的含量为10-300g/L；

载体和药物的重量比为40∶60～99.9∶0.1；

所述的超声波振动系统的频率为10KHz-100KHz。

优选的，所述固化，形成微球，然后收集形成的微球的方法，为循环载流法，包括如下步骤：

将中间槽6中的水相由微球成形管4上端的水相入口401送入微球成形管4，并从微球固化器5上端的溢流口501流入中间槽6，以0.5～10L/min的流量，载流持续循环，持续循环的时间为30～300分钟，至微球初步固化，然后，再将水由微球成形管4上端的水相入口401送入微球成形管4，降低循环载流速度，以0.1～5L/min的流量，载流持续循环，持续循环的时间为30～180分钟，然后每0.25～1h换水一次，优选的换水次数为2～12次，微球完全固化，过滤，收集微球；

优选的，所述固化，形成微球，然后收集形成的微球的方法，为搅拌法，包括如下步骤：

启动微球固化器5底部的磁力搅拌器，微球固化器5中的磁力转子旋转，磁力搅拌器搅拌速度为1-1200r/min，持续搅拌30～180min，至微球初步固化，然后将水由微球成形管4上端的水相入口401送入微球成形管4，换水，并降低搅拌速度至0.5～200r/min，继续搅拌，然后每0.25～1h换水一次，优选的换水次数为2～12次，待微球完全固化，过滤，收集微球。

实施例1

采用图1的装置，制备含药微球，微球成形管4的有效高度为50cm，小孔302孔径为50μm；

首先将浓度为1g/L的聚乙烯醇(PVA)水溶液充入微球成形管4和微球固化器5，并使喷管303的端部插在聚乙烯醇(PVA)水溶液中；

取20g多奈哌齐(第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂，用于治疗早老性痴呆)和80g聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)，溶解于二氯甲烷中，形成50g/L的药物-载体材料复合物溶液，由蠕动泵输送到模具套头中，开启超声波驱动电源，溶液在超声波振动作用下，经由小孔在PVA水溶液中喷射分散成微滴，然后进入微球固化器5中，25℃下固化10小时，然后过滤，收集微球；

所得微球圆整，表面略粗糙，见图2，平均粒径为102.8μm，CV为33.7％，跨距为0.91。

工艺参数：

超声频率：60KHz，工作电流：0.08A；

小孔302孔径：50μm，加液流量：1.0ml/min；

在相同处方条件下，采用本发明方法和传统的单乳法两种不同工艺制备多奈哌齐微球，其平均粒径分别为102.8μm和79.8μm，载药量分别为15.65％和17.39％。在相同的体外释放条件下进行体外释放试验，其释放结果无明显差异，如图3所示；

较传统的乳化法，本发明方法制备效率得到了明显提高。家兔皮下注射给以60mg/kg多奈哌齐微球后的体内血药浓度药-时曲线表明，皮下注射后血药浓度在第二天达到峰值(89ng/ml)，之后略有下降，第20天血药浓度仍维持在20ng/ml以上，至第33天，血药浓度仍可检出。药动学结果表明，制得的多奈哌齐微球具有缓释效果。

实施例2

采用图1的装置，制备含药微球，微球成形管4的有效高度为200cm，小孔302孔径为100μm；

首先将浓度为50g/L的聚乙烯醇(PVA)水溶液充入微球成形管4和微球固化器5，并使喷管303的端部插在聚乙烯醇(PVA)水溶液中；

称取30g草乌甲素(镇痛抗炎药)和120gPLGA，溶解于乙酸乙酯中形成200g/L的药物-载体材料复合物溶液，由蠕动泵输送到模具套头中，开启超声波驱动电源，溶液在超声波振动作用下，经由小孔在PVA水溶液中喷射分散成微滴，55℃，以流量5L/min的载流持续循环300分钟，至微球初步固化，换以清水，并降低循环载流速度为1L/min，并持续循环180分钟，然后每1h换以清水，换水5次，待微球完全固化，过滤，收集微球。

工艺参数：

超声频率：50KHz，工作电流：0.7A；

小孔302孔径：100μm，加液流量：3.0ml/min；

所得微球较圆整光洁。平均粒径为132μm。

实施例3

采用图1的装置，制备含药微球，微球成形管4的有效高度为100cm，小孔302孔径为500μm；

首先将浓度为2.5g/L的羟丙基甲基纤维素(HPMC)水溶液充入微球成形管4和微球固化器5，并使喷管303的端部插在聚乙烯醇(PVA)水溶液中；

取30g纳曲酮(阿片受体拮抗剂，用于戒毒治疗，防止复吸)和70gPLA，溶解于三氯甲烷中，形成300g/L的药物-载体材料复合物溶液，由蠕动泵输送到不锈钢模具套头中，开启超声波驱动电源，溶液在超声波振动作用下，经由小孔在HPMC水溶液中喷射分散成微滴，以400r/min的搅拌速度持续搅拌30min，保持温度为4℃，至微球初步固化，换以清水，并降低搅拌速度至200r/min继续搅拌，后每1h换以清水，换水12次，待微球完全固化，过滤，收集微球。

工艺参数：

超声频率：20KHz，工作电流：2A；

小孔302孔径：500μm，加液流量：3.0ml/min；

所得微球圆整光洁。平均粒径为221.1μm。

Claims (10)

1.微球制备装置，其特征在于，包括超声波振动发生系统(1)、两端敞开的工具头(2)、模具套头(3)、微球成形管(4)和微球固化器(5)；

所述工具头(2)的上端(201)与所述超声波振动发生系统(1)相连通；

所述模具套头(3)的一侧开有孔道(301)，下端设有小孔(302)和与所述小孔(302)连接的向下延伸的喷管(303)，模具套头(3)套在所述工具头(2)外，工具头(2)的下端(202)向下延伸至小孔(302)处，所述孔道(301)通过管道与泵联接；

所述微球成形管(4)的上端与模具套头(3)的下端相连接，所述喷管(303)插在微球成形管(4)中，所述微球固化器(5)与所述微球成形管(4)的下端相连通。

2.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述微球固化器(5)中设有磁力转子，微球固化器(5)底部设有磁力搅拌器。

3.根据权利要求1或2所述的装置，其特征在于，所述微球成形管(4)的上端设有水相入口(401)，所述微球固化器(5)的上端设有溢流口(501)，所述溢流口(501)通过管线与中间槽(6)的入口相连通，所述水相入口(401)与洗涤水源相连通，并同时与中间槽(6)的出口通过输送泵相连通。

4.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述小孔(302)位于模具套头横截面几何中心处，其孔径为50-500μm。

5.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述微球成形管(4)的有效高度为50～200cm。

6.采用权利要求1～5任一项所述的装置制备微球的方法，包括如下步骤：将水相充入微球成形管(4)和微球固化器(5)，并使喷管(303)的端部插在水相中，然后将药物和载体材料复合物溶液从孔道(301)送进入模具套头(3)中，在超声振动系统(1)的作用下，经由模具套头下端的小孔(302)，通过喷管(303)，在水相中喷射分散，形成微滴，然后进入微球固化器(5)中，微滴固化，形成微球，然后收集形成的微球。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，固化温度为4～55℃，固化时间为1～24小时。

8.采用权利要求3所述的装置制备微球的方法，其特征在于，包括如下步骤：将水相充入微球成形管(4)和微球固化器(5)，并使喷管(303)的端部插在水相中，然后将药物和载体材料复合物溶液从孔道(301)送进入模具套头(3)中，在超声振动系统(1)的作用下，经由模具套头下端的小孔(302)，通过喷管(303)，在水相中喷射分散，形成微滴，然后进入微球固化器(5)中，微滴固化，形成微球，然后收集形成的微球；

其中，所述固化，形成微球，然后收集形成的微球的方法，为循环载流法，包括如下步骤：

将中间槽(6)中的水相由微球成形管(4)上端的水相入口(401)送入微球成形管(4)，并从微球固化器(5)上端的溢流口(501)流入中间槽(6)，以0.5～10L/min的流量，载流持续循环，持续循环的时间为30～300分钟，至微球初步固化，然后，再将水由微球成形管(4)上端的水相入口(401)送入微球成形管(4)，降低循环载流速度，以0.1～5L/min的流量，载流持续循环，持续循环的时间为30～180分钟，然后每0.25～1h换水一次，换水2～12次，微球完全固化，过滤，收集微球。

9.采用权利要求3所述的装置制备微球的方法，其特征在于，包括如下步骤：将水相充入微球成形管(4)和微球固化器(5)，并使喷管(303)的端部插在水相中，然后将药物和载体材料复合物溶液从孔道(301)送入模具套头(3)中，在超声振动系统(1)的作用下，经由模具套头下端的小孔(302)，通过喷管(303)，在水相中喷射分散，形成微滴，然后进入微球固化器(5)中，微滴固化，形成微球，然后收集形成的微球；

其中，所述固化，形成微球，然后收集形成的微球的方法，包括如下步骤：启动微球固化器(5)底部的磁力搅拌器，微球固化器(5)中的磁力转子旋转，磁力搅拌器搅拌速度为1-1200r/min，持续搅拌30～180min，至微球初步固化，然后将水由微球成形管(4)上端的水相入口(401)送入微球成形管(4)，换水，并降低搅拌速度至0.5～200r/min，继续搅拌，然后每0.25～1h换水一次，换水2～12次，待微球完全固化，过滤，收集微球。

10.根据权利要求6～9任一项所述的方法，其特征在于，所述的水相含有分散剂，浓度为1-50g/L，所述分散剂为羧甲基纤维素钠、海藻酸盐、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、泊洛沙姆、明胶、西黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮中的一种以上；

药物和载体材料复合物溶液由载体、溶剂和药物组成；

所述载体为聚酯类高分子材料，选自聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚ε-己内酯、聚二氧环己酮或聚羟基丁酸酯中的一种以上；

所述溶剂选自卤代烃、四氢呋喃、低级醇、冰乙酸、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或乙酸乙酯中的一种以上；

所述药物选自多奈哌齐、纳曲酮、草乌甲素、利培酮、利福平或奥氮平中的一种以上；

所述药物和载体材料复合物溶液，载体和药物总的含量为10-300g/L；

载体和药物的重量比为40∶60～99.9∶0.1；

所述的超声波振动系统的频率为10KHz-100KHz。

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