JP2007507339A - 粒子製造装置及び方法 - Google Patents

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Abstract

有機相へ供給するための少なくとも一つの注入口（２）、水相へ供給するための注入口（３）、混合系（４）および排出口（５）を含む均質化区域（１）からなる連続粒子製造装置。

Description

本発明は微小粒子またはナノ粒子製造装置、及び当該粒子の製造方法におけるその装置の使用に関する。
微小粒子およびナノ粒子を、有機相と水相を混合する種々の方法を用いて製造することは公知である。ナノ粒子および微小粒子の工業的製法では、それら粒子が小さいことによる問題がある。文献には、微小粒子およびナノ粒子を製造するための様々な方法及び装置の使用が記載されている。特に、熱風あるいは冷風中での噴霧（噴霧乾燥または噴霧冷却）、相分離、乳剤―溶媒抽出、乳剤―溶媒蒸発、超臨界流体法などの技術を使用することが知られている。
しかしながら、これら現在用いられている技術によって、形状が均一で大きさの一様な粒子を得ることは特に難しい。さらにそのような粒子の、特にろ過またはふるいによる単離は困難であるため、生産量が最適化できない。
EP 0 471 036 には、ナノ粒子および微小粒子の製造方法が記載されているが、その方法では、シルバーソン（Silverson）タイプのホモジナイザー中において、第一の水中油型乳剤を形成するために、有機相が、有機相中に存在する溶媒と同一の媒質で飽和した溶媒に分散される。この微小滴からなる乳剤は、可能な限り迅速に溶媒中に移動され、微小滴中に存在する溶媒の20％から30％を抽出することができる。この第二段階により、硬質化微小粒子およびナノ粒子が得られる。この方法における問題点は、出発有機相の量に応じて、用いる装置を替える必要があることである。
WO 98／35654 には、微小粒子の連続製造方法が記載されている。この方法において用いられる装置では、特定の大きさの均一な形状の粒子を得ることはできない。これは、或る量の空気が均質化相全体にわたる均質化区域の一部を占めるように、各相の注入口および均質化区域の排出口が設けられているためである。これにより均質化区域に乱流が生じ、不均一な形状の粒子が形成される。
WO 03／033097は、沈澱または結晶化方法による微細粒子製造のための、回転子／固定子装置の使用に関する。この先行技術の装置では、中空管も、均質化室の相の拡散向上のための貫通孔を設けた注入手段も用いていない。さらに回転子としては、「ホッパー」型構造の壁部を設けた回転子が用いられる。また、必要な相は混合の際に撹拌される。
最後に排出口が、真空が必然的に形成されるような位置に設けられており、これによっては形状が均一な小粒子の形成は促進されないことに着目すべきである。
本発明による装置では、回転子／固定子の羽根が垂直に位置しているため、二相が羽根を通過して剪断力が生じ、混合物の均質化の向上および径の小さい均一粒子の製造に寄与する。
従来技術の問題点は本発明の装置によって解決され、また本発明の装置をナノ粒子または微小粒子の連続製造方法に用いることによって解決される。
つまり本発明の目的の一つは、最終製品の粒子径を調整し、均一な形状のナノ粒子および微小粒子を連続的に製造する装置を提供することである。
本発明の別の目的は、本発明の装置を用いることによりナノ粒子または微小粒子の製造方法を最適化し、分離され均一な形状の固体ナノ粒子または微小粒子を、迅速かつ連続的に製造することである。
本発明の対象の一つは、少なくとも一つの水相および一つの有機相から微小粒子またはナノ粒子を連続的に製造するための装置であって、充填系、回転子／固定子系および排出手段を有する均質化区域からなる装置である。
本発明の別の対象は、前記装置を用いた微小粒子またはナノ粒子の製造方法である。
以下「回転子／固定子系」は、固定部分である「固定子」およびそれに挿入される移動性部分の「回転子」からなる系を意味する。本発明の特定の実施形態では、「回転子」と「固定子」は、回転することによって種々の物質を混合・均質化する羽根を備えている。
「回転子の羽根」は、回転子および固定子の突出部を意味する。
以下「均質化区域」は、複数の相が接触して均一に混合される閉鎖室を意味する。
以下「貫通孔」は、1 mm以下の大きさの穴部を意味する。
以下「中空管」は、物質が通過できる管を意味する。
以下「活性物質」は、少なくとも一つの薬剤特性を有する物質を意味する。
以下「溶媒」は、１種以上の高分子が分散している有機溶媒を意味する。
以下「高分子」は、活性物質の放出調整剤として機能する重合ユニットからなるマトリックスを意味する。
「貯蔵容器」は、粒子のろ過または限外ろ過用ポンプに誘導するのに十分な量の粒子懸濁液を収集するために、均質化区域の排出口に設ける容器を意味する。
「水相」は、少なくとも水と界面活性剤からなり、有機溶媒の抽出及び粒子の硬化を可能にする外部相を意味する。
「界面活性剤」は、乳剤の安定化のために水相に添加する物質を意味する。
「有機相」は、少なくとも一つの高分子及び一つの活性物質からなる溶液、懸濁液または乳剤を意味する。
本発明は、少なくとも、有機相を供給するための一つの注入口（2）、水相を供給するための一つの注入口（3）、一つの混合系（4）及び一つの排出口（5）を含んで成る、均質化区域（1）から構成される、少なくとも一つの水相および一つの有機相から微小粒子またはナノ粒子を連続的に製造するための装置に関し、
a）注入口（2）は有機相供給のための中空管であって、混合系（4）の軸と同軸上に位置し、
b）上記中空管の先端部（6）は、均質化区域（1）中の混合系（4）によって画成される領域（A）に位置し、
c）注入口（3）の先端部（7）は、均質化区域（1）の壁部（8）と混合系（4）の端部（9）との間で画成される領域（B）に位置し、
d）排出口（5）は、均質化区域の頂壁部にある、
ことを特徴とする。
本発明の装置において注入口（2）および排出口（5）は、均質化区域への空気の過剰流入を防ぎ、不整形粒子の形成を防止するような位置に設けられる。
注入口（2）は、混合系（4）の軸と同軸上、すなわち混合系の軸上に位置する。排出口（5）は、均質化区域（1）の頂壁部に位置する。
本発明の装置では、注入口（2）は有機相供給のための中空管であり、水相供給のための注入口（3）は、それら二相が同時かつ均一に均質化区域（1）に供給されるように配置されている。
さらに、有機相の水相中での分散を促進するために、中空管の先端部（6）は均質化区域（1）中の混合系（4）で区切られる領域（A）に位置し、注入口（3）の先端部（7）は均質化区域（1）の壁部（8）と混合系（4）の端部（9）との間で画成される領域（B）に位置する。
好ましくは、本発明の装置において中空管は、その先端部（6）が閉鎖されていてもあるいは閉鎖されていなくてもよく、また均質化区域（1）での水相への有機相の分散を促進し得るように、複数個の貫通孔（10）が設けられる。
貫通孔（10）は、領域（A）内に入っている中空管の最終部に設けられる。貫通孔は一つまたは複数の列を形成してもよいし、無作為であってもよい。
本発明記載の装置の具体例では、貫通孔の数は最少で1から５である。有利な例ではその数は1から10であり、さらに有利な例では1から20である。
貫通孔（10）は、例えば中空管壁部を微小錐またはレーザーで開孔するなどして、機械的に作成される。
領域（A）中に最終部を持つ中空管を、例えば焼結ガラスやメタル・メッシュなどの材料で作成して用いることもできる。従って、多数の貫通孔（10）が設けられた最終部を持つ中空管となり、その貫通孔の大きさは0.01 mmより小さくなりうる。
貫通孔（10）の大きさは、0.01 mmから1 mmである。
貫通孔（10）は好ましくは0.01 mmから0.9 mmであり、さらに好ましくは0.01 mmから0.7 mmである。貫通孔の大きさを選択することにより、均質化区域（1）での有機相の水相への分散を最適化することができる。特にナノ粒子または微小粒子にとって望ましい最適の径が正確に得られる。
本発明記載の装置においては、混合系（4）の接線速度は1.5 m／秒から50 m／秒 であり、好ましくは2.5 m／秒から41 m／秒である。
本発明の一具体例では、混合系（4）は回転子（11）／固定子（12）である。
回転子（11）／固定子（12）系は少なくとも一列の羽根（13）からなり、羽根（13）の間隔（14）は1 mmから4 mmにすることができる。その間隔が狭くなるほど、径の小さい粒子が製造されやすくなる。逆に間隔が広くなるほど、径の大きい粒子が製造されやすくなる。
回転子（11）／固定子（12）系の大きさは、均質化区域（1）の体積の4%から40%を占める程度が好ましい。
本発明の別の対象は、本発明記載の装置を用いた、微小粒子またはナノ粒子の連続製造方法である。
この方法では、少なくとも一つの活性物質、一つの高分子および一つの溶媒からなる有機相と、少なくとも一つの界面活性剤からなる水相を、それぞれ注入口（2）すなわち中空管および注入口（3）から均質化区域（1）へ同時に供給する。均質化区域（1）では混合系（4）の接線速度は1.5 m／秒から50 m／秒であり、前記二相での乳剤形成と有機相中に存在する溶媒の抽出を同時に可能にしている。これにより粒子懸濁液が得られ、そこからナノ粒子または微小粒子が単離される。
前記装置を用いる本発明の方法では、混合系（4）の接線速度は1.5 m／秒から50 m／秒であり、少なくとも2.5 m／秒から41 m／秒であることが好ましい。
本発明の方法において、混合系（4）は、回転子（11）／固定子（12）系であることが好ましい。
本発明の方法の好ましい態様においては、有機相はその先端部（6）が閉鎖されたあるいは閉鎖されていない、貫通孔（10）が設けられた中空管を通って供給される。それにより、有機相が均質化区域（1）の水相中に放射状に分散する。
ナノ粒子または微小粒子を粒子懸濁液から単離するためには、懸濁液を均質化区域（1）の排出口（5）から排出し、直接または接線ろ過を行うことができる。また、均質化区域（1）の排出口（5）から懸濁液を排出した後、連続遠心あるいは乾燥型装置を用いて単純または強制沈澱を行ってもよい。
ナノ粒子製造のための本発明記載の方法の一具体例においては、ナノ粒子は懸濁液を均質化区域（1）の排出口（5）を経て貯蔵容器へ排出し、その後続いて懸濁液を限外ろ過処理することによって、粒子懸濁液から単離される。
微小粒子製造のための本発明記載の方法の別の具体例においては、微小粒子は懸濁液を均質化区域（1）の排出口（5）を経て貯蔵容器へ排出し、その後続いて懸濁液をろ過することによって、粒子懸濁液から単離される。
本発明記載の方法では、有機相は少なくとも一種の溶媒中に、高分子を1%から30%、少なくとも2%から25%含有し、いかなる場合においても5%から20%含有しうる。
有機相中に存在する高分子／活性物質の混合物は、活性物質を0.1%から50%、少なくとも0.5%から40%含有し、いかなる場合においても1%から30%含有しうる。
前記装置を用いる本発明記載の方法では、有機相は溶液、乳剤または懸濁液の形をとり得る。
活性物質が有機相の別の化合物で溶解されている場合、有機相は溶液形態にある。
活性物質が水に溶解して有機相の別の化合物と乳化している場合、有機相は乳剤の形をとる。
最後に活性物質が溶解せず有機相中に分散している場合、有機相は懸濁液の形をとる。
水溶性活性物質としては、特にペプチド、ポリペプチド、タンパク質または薬学的に許容しうるそれらの塩が挙げられる。
本発明において活性物質としては、ゴナドレリン（LHRH）またはその誘導体（アゴニストおよびアンタゴニスト）；チロトロピン（TSH）；プロチレリン（TRH）；卵胞刺激ホルモン（FSH）；パラチリン（PTH）；インスリンおよび他の低血糖症ペプチド；C-ペプチド；エクセナチド類似物；GLP-l類似物および他の抗肥満ペプチド；リンパ球TCR受容体アンタゴニスト；ソマトスタチンまたはその誘導体；副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）；成長ホルモン（GH）；ソマトレリン（GHRH）；成長ホルモン放出ペプチド（GHRP）；カルシトニン；エンドルフィン；インターフェロン；インターロイキン；腫瘍壊死因子（TNF）；エリスロポエチン（EPO）；コロニー刺激因子（G-CSF、GM-CSF、M-CSF）；神経成長因子（NGF）；ソマトメジン（IGF）；アミリンおよびその合成類似物；骨形態形成タンパク質（BMP）；セロトニン；GABA；スーパーオキシド・ジスムターゼ；免疫賦活剤（EGF、LPS）；アクチノマイシンD、ブレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エストラムスチン、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、アスパラギナーゼ、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトラマイシン、マイトマイシン C、ミトタン、ミトキサントロン、ペントスタチン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テニポシド、チオグアニン、チオペタ(thiopeta)、ビンブラスチン、ビンクリスチン などの抗癌剤、抗ウイルス剤；ペチジン塩酸塩、酒石酸レボルファノール、塩酸モルヒネ、オキシモルホンなどの鎮痛剤；ナロキソン、ナルトレキソンなどの麻酔剤アンタゴニスト；リドカイン、キシロカインなどの局部麻酔薬；シクロスポリンおよびその誘導体；抗てんかん薬；抗うつ剤；天然または合成ヘパリンなどの抗凝血剤；EPI-hNE、特にEPI-hNE-4などのエラスターゼ阻害剤；ステロイドやその他ペプチド物質などレチノール変性治療のための物質；抗真菌剤；ビスホスフォネート、アレンドロン酸塩などの骨吸収抑制剤；細菌に対する抗原；ウイルス；グリジピド(glizipide)などの抗糖尿病薬；酵素；核酸；オランザピン、リスペリドンなどの抗精神病性神経安定薬；フィナステライドやデュタステライドなどのα―還元酵素阻害剤；アナストロゾールやエグゼメスタンなどのアロマターゼ阻害剤；チロキシンまたはエストロゲン薬などのホルモン；タモキシフェンや4-OHタモキシフェンなどのホルモン治療物質；ビタミン；ヒューペルジンおよびその誘導体などが挙げられる。
活性物質はペプチド塩であってもよく、モノ、ジまたはトリ塩のいずれでもよい。
本発明によると、ペプチド塩は例えば塩酸、硫酸、硝酸などの無機酸とからなる塩であってもよいし、例えば炭酸、重炭酸、コハク酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸とからなる塩であってもよい。好ましくは、ペプチド塩は有機酸とからなる塩であり、有機酸は酢酸またはパモン酸であることがより好ましい。
好ましい活性物質としては、オランザピン；アレンドロン酸塩；タモキシフェン；4-OHタモキシフェンおよびその誘導体；LHRH誘導体、特にトリプトレリンパモエート；ソマトスタチン誘導体、特にバプレオチド（vapreotide）パモエート；天然あるいは合成 ヘパリン；神経安定薬；PTH；インスリンおよび他の低血糖症ペプチド；C-ペプチド；エクセナチドおよびその類似物；GLP-lおよびその類似物；シクロスポリンおよびその誘導体；カルシトニン；インターフェロン；インターロイキン；EPO；CSF；オキサリプラチン；グリジピド(glizipide)などの抗糖尿病薬；α―還元酵素阻害剤；チロキシン；エストロゲン薬；ヒューペリジンおよびその誘導体が挙げられる。
本発明で用いられる高分子としては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸の共重合体、乳酸とカプロラクトンの共重合体または他の生分解性高分子（他の脂肪族高分子、ポリクエン酸、ポリリンゴ酸、ポリコハク酸エステル、ポリブチルコハク酸エステル、ポリフマル酸、ポリヒドロキシ酪酸塩、ポリカプロラクトン、ポリカーボネート、ポリエステルアミド、ポリ無水物、ポリアミノ酸、ポリオルトエステルあるいはそれらとPEGとの共重合体、ポリ（アルキルシアノアクリレート）、ポリエーテルエステル、ポリジオキサノン、ポリエチレングリコールとの共重合体、例えばWO 99／55760記載のPBS-PEG 重合体、US 5,766,635記載のPLA-PEG 重合体、あるいはPLGA-PEG 重合体、生分解性ポリウレタン、ポリホスファゼンあるいはそれらとPEGとの共重合体から選ばれる生分解性あるいは生物適合性高分子が好ましい。
適当な非生分解性高分子としては、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、アクリル酸とメタクリル酸の共重合体、エチルセルロース、アセチルセルロース、ニトロセルロースなどが挙げられる。これら高分子はホモ高分子、２以上の単量体の共重合体または高分子の混合物であってもよい。
高分子は、乳酸とグリコール酸との共重合体、ポリ乳酸、ポリ乳酸とカプロラクトンとの共重合体、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールと他の基（例えばPLGA-PEG 重合体、PLA-PEGまたはPBS-PEG、ポリオルトエステルとポリホスファゼンとの共重合体、PEGとの共重合体）との共重合体からなる群から選択することが好ましい。
本発明によると、使用する有機溶媒はエステル（例えば酢酸エチルまたは酢酸ブチル）、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン、クロロホルム、クロロエタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタン）、エーテル（例えばエチルエーテルまたはイソプロピルエーテル）、芳香族炭化水素（例えばトルエンまたはキシレン）、炭酸塩（例えば炭酸ジエチル）などの水非混和性または実質的に水非混和性の溶媒から選択される。
使用する溶媒としてはエステルまたはハロゲン化炭化水素が好ましい。
さらに好ましくは酢酸エチルである。
上記水非混和性溶媒に、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、置換ピロリドン（例えばN-メチルピロリドン）またはプロピレングリコールなどの水混和性溶媒を添加してもよい。
本発明方法の一具体例においては、上記溶媒は単独または混合物で使用される。
本発明方法の好ましい態様では、有機相は少なくとも
- 活性物質として、オランザピン、アレンドロン酸塩、タモキシフェン、4-OHタモキシフェンおよびその誘導体、LHRH 誘導体、特にトリプトレリンパモエート、ソマトスタチン誘導体、特にバプレオチド（vapreotide）パモエート、天然または合成ヘパリン、神経安定薬、PTH、インスリン及び他の低血糖症ペプチド、カルシトニン、インターフェロン、インターロイキン、EPO、CSF、オキサリプラチン、グリジピド(glizipide)などの抗糖尿病薬、α―還元酵素阻害剤、チロキシン、エストロゲン薬、ヒューペルジンおよびその誘導体、
- 高分子として、乳酸とグリコール酸の共重合体、ポリ乳酸、ポリ乳酸とカプロラクトンの共重合体、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールと他の基（例えば PLGA-PEG重合体、PLA-PEGまたはPBS-PEG、ポリオルトエーテル、およびポリホスファゼン）との共重合体およびそれらとPEGとの共重合体、および
- 溶媒として、酢酸エチルを含む。
本発明記載の方法では、水相は0.05%から5%、少なくとも0.1%から2%の界面活性剤を含んでもよい。
本発明で使用される界面活性剤としては、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、レシチンまたはゼラチン、アニオン性界面活性剤（オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウムまたはラウリル硫酸ナトリウムなど）、あるいは非イオン性界面活性剤（ポリオキシエチレン化ソルビットエステルまたはポリオキシエチレン化ヒマシ油誘導体など）が挙げられる。
使用される界面活性剤としては、ポリビニルアルコールが好ましい。
下記実施例は本発明を説明したものであるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
微小粒子の大きさは、マスターサイザー（Mastersizer）（マルバーンインスツルメンツ社（Malvern Instruments）の登録商標）を用いたレーザー粒子測定法によって測定され、ナノ粒子の大きさは、ゼータサイザー（Zetasizer）（マルバーンインスツルメンツ社（Malvern Instruments）の登録商標）で測定される。
有機相の作成には、ポリトロン（Polytron）PT 3000／PT 3100などのホモジナイザーが用いられる。
カプセル化率は適当な分析方法によって測定される。例えばペプチドは、トリエタノールアミンリン酸塩（TEAP）へ抽出した後、HPLC-UV法により測定され、オランザピンは、ジメチルホルムアミド （DMF）に完全に溶解させた後、紫外可視分光測光法により測定される。
カプセル化率は、実測カプセル化率の理論カプセル化率に対する比に基づいて、%で表される。
本発明は図面を参照して記載される。
実施例 1
低分子量の50／50 PLGA中で、バプレオチド（vapreotide） 酢酸塩からなる微小粒子を調製した。
このために、5 gのポリビニルアルコールと245 gの水を40℃で磁気撹拌しながら混合し、水相を調製した。
同時に、2 gの50／50 D,L乳酸グリコール酸共重合体（PLGA）を8 gの酢酸エチル中に磁気撹拌しながら完全に溶解し、有機相を調製した。PLGAポリマーは、平均分子量10,000に対して固有粘度0.17 dl／gであった。
329 mgのバプレオチド（vapreotide）酢酸塩を磁気撹拌しながら800 μlのDMSO（ジメチルスルホキシド）に溶解し、その後この溶液を上記有機相に加えたところ、均一な溶液（有機相）が得られた。
本発明記載の装置を用いた。
上記で得られた有機相11.1 gを注入口（2）すなわち中空管を通して均質化区域（1）へ流速10 g／分で供給し、同時に上記で得られた水相を注入口（3）から流速150 ml／分で供給した。
上記二相の乳濁液を作成すると同時に有機相から溶媒を抽出するために、回転子（11）／固定子（12）系を接線速度3.2 m／秒すなわち4,000 rpmで回転させた。
こうして得られた粒子懸濁液から、バプレオチド（vapreotide）酢酸塩の微小粒子を1.2 μmの膜ろ過によって単離した。
得られた粒子を純水で洗浄した。
上記粒子は、続いて凍結及び凍結乾燥してもよい。
実測カプセル化率は9.4%であり、これは約75%のカプセル化収率に相当する。平均粒子径は25 μmであった。
実施例 2
分子量35,000、固有粘度0.34 dl／gの50／50 PLGA中で、バプレオチド（vapreotide） 酢酸塩からなる微小粒子を調製した。
これに水相および有機相を実施例1記載の方法で調製した。
本発明記載の装置を用いた。
上記で得られた有機相11.1 gを注入口（2）すなわち中空管を通して均質化区域（1）へ流速10 g／分で供給し、同時に上記で得られた水相を注入口（3）から流速150 ml／分で供給した。
上記二相の乳濁液を作成すると同時に有機相から溶媒を抽出するために、回転子（11）／固定子（12）系を接線速度3.2 m／秒すなわち4,000 rpmで回転させた。
こうして得られた粒子懸濁液から、バプレオチド（vapreotide）酢酸塩の微小粒子を1.2 μmの膜ろ過によって単離した。
得られた粒子を純水で洗浄した。
上記粒子は、続いて凍結及び凍結乾燥してもよい。
実測カプセル化率は8.5%であり、これは約68%のカプセル化収率に相当する。平均粒子径は30μmであった。
実施例 3
分子量35,000の50／50 PLGA中で、バプレオチド（vapreotide） パモエートからなる微小粒子を調製した。
これに、5 gのポリビニルアルコールと245 gの水を40℃で磁気撹拌しながら混合し、水相を調製した。
同時に、4 gの50／50 D,L乳酸グリコール酸共重合体（PLGA）を8 gの酢酸エチル中に磁気撹拌しながら完全に溶解し、有機相を調製した。
700 mgのバプレオチド（vapreotide） パモエートを8 gの酢酸エチルへ、ポリトロン（Polytron） ホモジナイザーを用いて20,000 rpmで3分間懸濁した。その後この懸濁液を上記有機溶液に加え、混合物をポリトロン（Polytron）ホモジナイザーを用いて3,000 rpmで20秒間均質化した。
本発明記載の装置を用いた。
上記で得られた有機相20.7 gを注入口（2）すなわち中空管を通して均質化区域（1）へ流速10 g／分で供給し、同時に上記で得られた水相を注入口（3）から流速150 ml／分で供給した。
上記二相の乳濁液を調製すると同時に有機相から溶媒を抽出するために、回転子（11）／固定子（12）系を接線速度3.2 m／秒すなわち4,000 rpmで回転させた。
こうして得られた粒子懸濁液から、バプレオチド（vapreotide） パモエートの微小粒子を1.2 μmの膜ろ過によって単離した。
得られた粒子を純水で洗浄した。
上記粒子は、続いて凍結及び凍結乾燥してもよい。
実測カプセル化率は10%であり、これは約96%のカプセル化収率に相当する。平均粒子径は32μmであった。
実施例 4
分子量35,000の50／50 PLGA中で、オランザピンからなる微小粒子を製造した。
これに、5 gのポリビニルアルコールと245 gの水を40℃で磁気撹拌しながら混合し、水相を調製した。
同時に、2 gの50／50 D,L乳酸グリコール酸共重合体（PLGA）を8 gの酢酸エチル中に磁気撹拌しながら完全に溶解し、有機相を調製した。
225 mgのオランザピンを有機相に溶解した。
本発明記載の装置を用いた。
上記で得られた有機相10.2gを注入口（2）すなわち中空管を通して均質化区域（1）へ流速10 g／分で供給し、同時に上記で得られた水相を注入口（3）から流速150 ml／分で供給した。
上記二相の乳濁液を調製すると同時に有機相から溶媒を抽出するために、回転子（11）／固定子（12）系を接線速度3.2 m／秒すなわち4,000 rpmで回転させた。
こうして得られた粒子懸濁液から、オランザピンの微小粒子を1.2 μmの膜ろ過によって単離した。
得られた粒子を純水で洗浄した。
上記粒子は、続いて凍結及び凍結乾燥してもよい。
実測カプセル化率は6.9%であり、これは約68%のカプセル化収率に相当する。平均粒子径は44μmであった。
実施例 5
分子量35,000の50／50 PLGA中で、トリプトレリン 酢酸塩からなる微小粒子を製造した。
これに、5 gのポリビニルアルコールと245 gの水を40℃で磁気撹拌しながら混合し、水相を調製した。
同時に、2 gの50／50 D,L乳酸グリコール酸共重合体（PLGA）を4 gの酢酸エチル中に磁気撹拌しながら完全に溶解し、有機相を調製した。
200 mgのトリプトレリン酢酸塩を4 gの酢酸エチルへ、ポリトロン（Polytron） ホモジナイザーを用いて20,000 rpmで懸濁した。その後この懸濁液を上記有機相に加え、混合物をポリトロン（Polytron）ホモジナイザーを用いて3,000 rpmで均質化した。
本発明記載の装置を用いた。
上記で得られた有機相10.2 gを注入口（2）すなわち中空管を通して均質化区域（1）へ流速10 g／分で供給し、同時に上記で得られた水相を注入口（3）から流速150 ml／分で供給した。
上記二相の乳濁液を調製すると同時に有機相から溶媒を抽出するために、回転子（11）／固定子（12）系を接線速度3.2 m／秒すなわち4,000 rpmで回転させた。
こうして得られた粒子懸濁液から、トリプトレリン酢酸塩の微小粒子を1.2 μmの膜ろ過によって単離した。
得られた粒子を純水で洗浄した。
上記粒子は、続いて凍結及び凍結乾燥してもよい。
実測カプセル化率は8. 9%であり、これは約100%のカプセル化収率に相当する。平均粒子径は45μmであった。
実施例 6
分子量35,000の50／50 PLGA中で、サーモンカルシトニンからなる微小粒子を製造した。
これに、5 gのポリビニルアルコールと245 gの水を40℃で磁気撹拌しながら混合し、水相を調製した。
同時に、2 gの50／50 D,L乳酸グリコール酸共重合体（PLGA）を4 gの酢酸エチル中に磁気撹拌しながら完全に溶解し、有機相を調製した。
200 mgのサーモンカルシトニンを4 g の酢酸エチルへ、ポリトロン（Polytron） ホモジナイザーを用いて20,000 rpmで懸濁した。その後この懸濁液を上記有機相に加え、混合物をポリトロン（Polytron）ホモジナイザーを用いて3,000 rpmで20秒間均質化した。
本発明記載の装置を用いた。
上記で得られた有機相11.1 gを注入口（2）すなわち中空管を通して均質化区域（1）へ流速10 g／分で供給し、同時に上記で得られた水相を注入口（3）から流速150 ml／分で供給した。
上記二相の乳濁液を調製すると同時に有機相から溶媒を抽出するために、回転子（11）／固定子（12）系を接線速度3.2 m／秒すなわち4,000 rpmで回転させた。
こうして得られた粒子懸濁液から、サーモンカルシトニンの微小粒子を1.2 μmの膜ろ過によって単離した。
得られた粒子を純水で洗浄した。
上記粒子は、続いて凍結及び凍結乾燥してもよい。
平均粒子径は40 μmであった。
実施例 7
平均分子量約35,000の50／50 PLGA中で、アレンドロン酸ナトリウムからなる微小粒子を製造した。
これに、5 gのポリビニルアルコールと245 gの水を40℃で磁気撹拌しながら混合し、水相を調製した。
同時に、4 gの50／50 D,L乳酸グリコール酸共重合体（PLGA）を8 gの酢酸エチル中に磁気撹拌しながら完全に溶解し、有機相を調製した。
200 mgのアレンドロン酸ナトリウムを8 gの酢酸エチルへ、ポリトロン（Polytron） ホモジナイザーを用いて20,000 rpmで懸濁した。その後この懸濁液を上記有機相に加え、混合物をポリトロン（Polytron）ホモジナイザーを用いて3,000 rpmで20秒間均質化した。
本発明記載の装置を用いた。
上記で得られた有機相11.1 gを注入口（2）すなわち中空管を通して均質化区域（1）へ流速10 g／分で供給し、同時に上記で得られた水相を注入口（3）から流速150 ml／分で供給した。
上記二相の乳濁液を調製すると同時に有機相から溶媒を抽出するために、回転子（11）／固定子（12）系を接線速度3.2 m／秒すなわち4,000 rpmで回転させた。
こうして得られた粒子懸濁液から、アレンドロン酸ナトリウムの微小粒子を1.2 μmの膜ろ過によって単離した。
得られた粒子を純水で洗浄した。
上記粒子は、続いて凍結及び凍結乾燥してもよい。
平均粒子径は 46 μmであった。
実施例 8
分子量約35,000の50／50 PLGA中で、トリプトレリン 酢酸塩からなる微小粒子を製造した。
これに、5 gのポリビニルアルコールと245 gの水を40℃で磁気撹拌しながら混合し、水相を調製した。
同時に、2 gの50／50 D,L乳酸グリコール酸共重合体（PLGA）を8 gの酢酸エチル中に磁気撹拌しながら完全に溶解し、有機相を調製した。
100 mgのトリプトレリン 酢酸塩を1.3 gの20% Tween 80 溶液に溶解し、この溶液を上記有機相中で、ポリトロン（Polytron）ホモジナイザーを用いて15,000 rpmで3分間乳化した。
本発明記載の装置を用いた。
上記で得られた有機相10.1 g を中空管（2）を通して均質化区域（1）へ流速10 g／分で供給し、同時に上記で得られた水相を注入口（3）から流速150 ml／分で供給した。
上記二相の乳濁液を調製すると同時に有機相から溶媒を抽出するために、回転子（11）／固定子（12）系を接線速度3.2 m／秒すなわち4,000 rpmで回転させた。
こうして得られた粒子懸濁液から、トリプトレリン 酢酸塩の微小粒子を1.2 μmの膜ろ過によって単離した。
得られた粒子を純水で洗浄した。
上記粒子は、続いて凍結及び凍結乾燥してもよい。
実測カプセル化率は5.8%であり、これは約100%のカプセル化収率に相当する。平均粒子径は19μmであった。
実施例 9
平均分子量約74,000の85／15 PLGA中で、トリプトレリンパモエートからなる微小粒子を製造した。
これに、100 gのポリビニルアルコールと4,900 gの水を40℃で磁気撹拌しながら混合し、水相を調製した。
同時に、4 gの85／15 D,L乳酸グリコール酸共重合体（PLGA）を15 gのジクロロメタン中に磁気撹拌しながら完全に溶解し、有機相を調製した。
1,000 mgのトリプトレリンパモエートを磁気撹拌しながら10 gのジクロロメタンに懸濁し、その後この溶液を上記有機相に加えた。
本発明記載の装置を用いた。
上記で得られた有機相30 gを中空管（2）を通して均質化区域（1）へ流速5 ml／分で供給し、同時に上記で得られた水相を注入口（3）から流速850 ml／分で供給した。
上記二相の乳濁液を調製すると同時に有機相から溶媒を抽出するために、回転子（11）／固定子（12）系を接線速度4.4 m／秒すなわち5,500 rpmで回転させた。
こうして得られた粒子懸濁液から、トリプトレリンパモエートの微小粒子を1.2 μmの膜ろ過によって単離した。
得られた粒子を純水で洗浄した。
上記粒子は、続いて凍結及び凍結乾燥してもよい。
実測カプセル化率は12.54%であり、これは約90%のカプセル化収率に相当する。平均粒子径は70μmであった。
実施例 10
分子量35,000の50／50 PLGA中で、オランザピンからなるナノ粒子を製造した。
これに、5 gのポリビニルアルコールと245 gの水を40℃で磁気撹拌しながら混合し、水相を調製した。
同時に、2 gの50／50 D,L乳酸グリコール酸共重合体（PLGA）を8 gの酢酸エチル中に磁気撹拌しながら完全に溶解し、有機相を調製した。
225 mgのオランザピンを上記有機相に溶解した。
本発明記載の装置を用いた。
上記で得られた有機相10.2 gを中空管（2）を通して均質化区域（1）へ流速10 g／分で供給し、同時に上記で得られた水相を注入口（3）から流速200 ml／分で供給した。
上記二相の乳濁液を調製すると同時に有機相から溶媒を抽出するために、回転子（11）／固定子（12）系を接線速度40 m／秒すなわち30,000で回転させた。
こうして得られた粒子懸濁液から、オランザピンのナノ粒子を遠心およびろ過によって単離した。
上記粒子は、続いて凍結及び凍結乾燥してもよい。
実測カプセル化率は3.3%であり、これは約33%のカプセル化収率に相当する。平均実測粒子径は230nmであった。
実施例 11
分子量約30,000のPBS-PEG中で、オランザピンのナノ粒子を製造した。
これに、40 gのポリビニルアルコールと1,200 gの水を40℃で磁気撹拌しながら混合し、水相を調製した。
同時に、粘度0.64 dl／gのPBS-PEGポリマー（WO 99／55760の実施例10にて調製）0.9 g と100 mgのオランザピンを19 gのジクロロメタン中に磁気撹拌しながら完全に溶解し、有機相を調製した。
本発明記載の装置を用いた。
上記で得られた有機相22 g を中空管（2）を通して均質化区域（1）へ流速10.9 ml／分で供給し、同時に上記で得られた水相を注入口（3）から流速400 ml／分で供給した。
上記二相の乳濁液を調製すると同時に有機相から溶媒を抽出するために、回転子（11）／固定子（12）系を接線速度40 m／秒すなわち30,000 rpmで回転させた。
こうして得られた粒子懸濁液から、オランザピンのナノ粒子を0.22μmの膜ろ過によって単離した。
実測カプセル化率は3%であり、これは約30%のカプセル化収率に相当する。平均実測粒子径は50nmであった。
実施例 12
分子量74,000の85／15 PLGA中で、トリプトレリンパモエートからなる微小粒子を製造した。
これに、100 gのポリビニルアルコールと4,900 gの水を40℃で磁気撹拌しながら混合し、水相を調製した。
同時に、4 gの85／15 D,L乳酸グリコール酸共重合体（PLGA）を15 gの酢酸エチル中に磁気撹拌しながら完全に溶解し、有機相を調製した。
1,000 mgのトリプトレリンパモエートを10 gの酢酸エチルへ、ポリトロン（Polytron） ホモジナイザー（20,000 rpm、6 分）を用いて懸濁した。その後この懸濁液を上記有機相に加えた。
本発明記載の装置を用いた。
上記で得られた有機相を中空管（2）を通して均質化区域（1）へ流速5 ml／分で供給し、同時に上記で得られた水相を注入口（3）から流速200 ml／分で供給した。
上記二相の乳濁液を調製すると同時に有機相から溶媒を抽出するために、回転子（11）／固定子（12）系を接線速度4.4 m／秒すなわち5,500 rpmで回転させた。
こうして得られた粒子懸濁液から、トリプトレリンパモエートの微小粒子を1.2 μmの膜ろ過によって単離した。
得られた粒子を純水で洗浄した。
上記粒子は、続いて凍結及び凍結乾燥してもよい。
実測カプセル化率は11.27%であり、これは約80%のカプセル化収率に相当する。平均粒子径は33.9μmであった。
実施例 13
分子量74,000の85／15 PLGA中で、トリプトレリンパモエートからなる微小粒子を製造した。
これに、10 gのポリビニルアルコールと1,990 gの水を40℃で磁気撹拌しながら混合し、水相を調製した。
同時に、4 gの85／15 D,L乳酸グリコール酸共重合体（PLGA）を15 gの酢酸エチル中に磁気撹拌しながら完全に溶解し、有機相を調製した。
1,000 mgのトリプトレリンパモエートを10 gの酢酸エチルへ、ポリトロン（Polytron） ホモジナイザー（20,000 rpm、6 分）を用いて懸濁した。その後この懸濁液を上記有機相に加えた。
本発明記載の装置を用いた。
上記で得られた有機相を中空管（2）を通して均質化区域（1）へ流速5 ml／分で供給し、同時に上記で得られた水相を注入口（3）から流速200 ml／分で供給した。
上記二相の乳濁液を調製すると同時に有機相から溶媒を抽出するために、回転子（11）／固定子（12）系を接線速度4.4 m／秒すなわち5,500 rpmで回転させた。
こうして得られた粒子懸濁液から、トリプトレリンパモエートの微小粒子を1.2 μmの膜ろ過によって単離した。
得られた粒子を純水で洗浄した。
上記粒子は、続いて凍結及び凍結乾燥してもよい。
実測カプセル化率は12.4%であり、これは約89%のカプセル化収率に相当する。平均粒子径は46.2μmであった。
実施例 14
分子量約30,000の90／10 PLGA中で、トリプトレリンパモエートからなる微小粒子を製造した。
これに、40 gのポリビニルアルコールと1,960 gの純水を40℃で磁気撹拌しながら混合し、水相を調製した。
同時に、4 gの90／10 D,L乳酸グリコール酸共重合体（PLGA）を15 gの酢酸エチル中に磁気撹拌しながら完全に溶解し、有機相を調製した。
1,000 mgのトリプトレリンパモエートを10 gの酢酸エチルへ、ポリトロン（Polytron） ホモジナイザー（20,000 rpm、6 分）を用いて懸濁した。その後この溶液を上記有機相に加えた。
本発明記載の装置を用いた。
上記で得られた有機相を中空管（2）を通して均質化区域（1）へ流速5 ml／分で供給し、同時に上記で得られた水相を注入口（3）から流速200 ml／分で供給した。
上記二相の乳濁液を調製すると同時に有機相から溶媒を抽出するために、回転子（11）／固定子（12）系を接線速度4.4 m／秒すなわち5,500 rpmで回転させた。
こうして得られた粒子懸濁液から、トリプトレリンパモエートの微小粒子を1.2 μmの膜ろ過によって単離した。
得られた粒子を純水で洗浄した。
上記粒子は、続いて凍結及び凍結乾燥してもよい。
実測カプセル化率は10.5%であり、これは約75%のカプセル化収率に相当する。平均粒子径は20.7μmであった。
実施例 15
分子量約30,000のPLA中で、トリプトレリンパモエートからなる微小粒子を製造した。
これに、40 gのポリビニルアルコールと1,960 gの水を40℃で磁気撹拌しながら混合し、水相を調製した。
同時に、4 gのD,Lラクチド共重合体（PLA）を15 gの酢酸エチル中に磁気撹拌しながら完全に溶解し、有機相を調製した。
1,000 mgのトリプトレリンパモエートを10 gの酢酸エチルへ、ポリトロン（Polytron） ホモジナイザー（20,000 rpm、6 分）を用いて懸濁した。その後この溶液を上記有機相に加えた。
本発明記載の装置を用いた。
上記で得られた有機相を中空管（2）を通して均質化区域（1）へ流速5 ml／分で供給し、同時に上記で得られた水相を注入口（3）から流速200 ml／分で供給した。
上記二相の乳濁液を調製すると同時に有機相から溶媒を抽出するために、回転子（11）／固定子（12）系を接線速度4.4 m／秒すなわち5,500 rpmで回転させた。
こうして得られた粒子懸濁液から、トリプトレリンパモエートの微小粒子を1.2 μmの膜ろ過によって単離した。
得られた粒子を純水で洗浄した。
上記粒子は、続いて凍結及び凍結乾燥してもよい。
実測カプセル化率は10%であり、これは約71%のカプセル化収率に相当する。平均粒子径は21.6μmであった。
実施例 16
分子量約70,000のPLA中で、トリプトレリンパモエートからなる微小粒子を製造した。
これに、40 gのポリビニルアルコールと1,960 gの水を40℃で磁気撹拌しながら混合し、水相を調製した。
同時に、4 gの D,Lラクチド共重合体（PLA）を15 gの酢酸エチル中に磁気撹拌しながら完全に溶解し、有機相を調製した。
1,000 mgのトリプトレリンパモエートと10 gの酢酸エチルを、ポリトロン（Polytron） ホモジナイザー（20,000 rpm、6 分）を用いて懸濁した。その後この懸濁液を上記有機相に加えた。
本発明記載の装置を用いた。
上記で得られた有機相を中空管（2）を通して均質化区域（1）へ流速5 ml／分で供給し、同時に上記で得られた水相を注入口（3）から流速200 ml／分で供給した。
上記二相の乳濁液を調製すると同時に有機相から溶媒を抽出するために、回転子（11）／固定子（12）系を接線速度4.4 m／秒すなわち5,500 rpmで回転させた。
こうして得られた粒子懸濁液から、トリプトレリンパモエートの微小粒子を1.2 μmの膜ろ過によって単離した。
得られた粒子を純水で洗浄した。
上記粒子は、続いて凍結及び凍結乾燥してもよい。
実測カプセル化率は11.5%であり、これは約82%のカプセル化収率に相当する。平均粒子径は32.1μmであった。
実施例 17
分子量約20,000のPLA中で、トリプトレリンパモエートからなる微小粒子を製造した。
これに、40 gのポリビニルアルコールと1,960 gの水を40℃で磁気撹拌しながら混合し、水相を調製した。
同時に、4 gの D,Lラクチド共重合体（PLA）を15 gの酢酸エチル中に磁気撹拌しながら完全に溶解し、有機相を調製した。
1,000 mgのトリプトレリンパモエートを10 gの酢酸エチルへ、ポリトロン（Polytron） ホモジナイザー（20,000 rpm、6 分）を用いて懸濁した。その後この懸濁液を上記有機相に加えた。
本発明記載の装置を用いた。
上記で得られた有機相を中空管（2）を通して均質化区域（1）へ流速5 ml／分で供給し、同時に上記で得られた水相を注入口（3）から流速200 ml／分で供給した。
上記二相の乳濁液を調製すると同時に有機相から溶媒を抽出するために、回転子（11）／固定子（12）系を接線速度4.4 m／秒すなわち5,500 rpmで回転させた。
こうして得られた粒子懸濁液から、トリプトレリンパモエートの微小粒子を1.2 μmの膜ろ過によって単離した。
得られた粒子を純水で洗浄した。
上記粒子は、続いて凍結及び凍結乾燥してもよい。
実測カプセル化率は8.83%であり、これは約63%のカプセル化収率に相当する。平均粒子径は22.2μmであった。
実施例 18
分子量80,000の75／25 ポリ（D,L-ラクチド-co-ε-カプロラクトン）共重合体（PLA-PCL）中で、トリプトレリンパモエートからなる微小粒子を製造した。
これに、40 gのポリビニルアルコールと1,960 gの水を40℃で磁気撹拌しながら混合し、水相を調製した。
同時に、4 gの75／25 ポリ（D,L-ラクチド-co-ε-カプロラクトン）共重合体（PLA-PCL）を15 gの酢酸エチル中に磁気撹拌しながら完全に溶解し、有機相を調製した。
1,000 mgのトリプトレリンパモエートを10 gの酢酸エチルへ懸濁した。その後この懸濁液を上記有機相に加えた。
本発明記載の装置を用いた。
上記で得られた有機相を中空管（2）を通して均質化区域（1）へ流速5 ml／分で供給し、同時に上記で得られた水相を注入口（3）から流速200 ml／分で供給した。
上記二相の乳濁液を調製すると同時に有機相から溶媒を抽出するために、回転子（11）／固定子（12）系を接線速度4.4 m／秒すなわち5,500 rpmで回転させた。
こうして得られた粒子懸濁液から、トリプトレリンパモエートの微小粒子を1.2 μmの膜ろ過によって単離した。
得られた粒子を純水で洗浄した。
上記粒子は、続いて凍結及び凍結乾燥してもよい。
平均粒子径は 35.2 μmであった。
実施例 19
低分子量のヘパリンからなる微小粒子を製造した。
これに、260 gのポリビニルアルコールと12,740 gのミリキュー(MilliQ)水を40℃で磁気撹拌しながら混合し、水相を調製した。
同時に、粘度0.5 dl／gの 50／50 D,L乳酸グリコール酸共重合体（PLGA）50%とユードラギット（Eudragit）RS PO ポリマー50%からなる混合物4.26 gを83.5 gの酢酸エチル中に磁気撹拌しながら完全に溶解し、有機相を調製した。
750 mgのナドロパリンを16.7 mlの純水に懸濁し、その後この溶液をポリトロン（Polytron） ホモジナイザー（15,000 rpm、90 秒）を用いて有機相中に乳化した。
本発明記載の装置を用いた。
上記で得られた有機相を注入口（2）すなわち中空管を通して均質化区域（1）へ流速5 ml／分で供給し、同時に上記で得られた水相を注入口（3）から流速650 ml／分で供給した。
上記二相の乳濁液を調製すると同時に有機相から溶媒を抽出するために、回転子（11）／固定子（12）系を接線速度3.2 m／秒すなわち4,000 rpmで回転させた。
こうして得られた粒子懸濁液から、粒子を1.2 μmの膜ろ過によって単離した。
得られた粒子を純水で洗浄した。
上記粒子は、続いて凍結及び凍結乾燥してもよい。
これら微小粒子の平均径は 23 μmであった。
実施例 20
インターフェロンからなる微小粒子を製造した。
これに、120 gのポリビニルアルコールと5,880 gのミリキュー(MilliQ)水を40℃で磁気撹拌しながら混合し、水相を調製した。
同時に、粘度0.5 dl／gの 50／50 D,L乳酸グリコール酸共重合体（PLGA）50%とユードラギット（Eudragit） RS PO ポリマー50%からなる混合物1.98 g を39 mlの酢酸エチル中に磁気撹拌しながら完全に溶解し、有機相を調製した。
pH 8のリン酸塩緩衝液中インターフェロンα-17溶液（タンパク質1.83 mg／ml）381 μl、pH 8のリン酸塩緩衝液中ヒト血清アルブミン（50 mg／ml l）280 μl、及びpH 8のリン酸塩緩衝液6939 μlを混合し、7 mlのインターフェロン溶液を調整した。
上記で調整されたインターフェロン溶液をポリトロン（Polytron） ホモジナイザー（15,000 rpm、90 秒）を用いて有機相中に乳化した。
本発明記載の装置を用いた。
上記で得られた有機相を注入口（2）すなわち中空管を通して均質化区域（1）へ流速5 ml／分で供給し、同時に上記で得られた水相を注入口（3）から流速590 ml／分で供給した。
上記二相の乳濁液を調製すると同時に有機相から溶媒を抽出するために、回転子（11）／固定子（12）系を接線速度2.4 m／秒すなわち3,000 rpmで回転させた。
こうして得られた粒子懸濁液から、粒子を1.2μmの膜ろ過によって単離した。
得られた粒子を純水で洗浄した。
上記粒子は、続いて凍結及び凍結乾燥してもよい。
これら微小粒子の平均径は19.1μmであった。
比較例 21
EP 0471 036記載の方法およびシルバーソン（Silverson）型ホモジナイザーを用いた。
10 gのPVA （ポリビニル アルコール）、0.847 gの無水リン酸水素ナトリウムおよび489 gのミリキュー(MilliQ)水を磁気撹拌しながら混合し、水相を調製した。最後に、39 gの酢酸エチルを加えてpH を8.9に安定させた。
同時に、粘度0.34 dl／gの50／50 D,L乳酸グリコール酸共重合体（PLGA）3.4 gを3.4 gの酢酸エチル中に磁気撹拌しながら溶解し、有機相を調製した。
571 mgの酢酸ロイプロリドもまた1.549 gのDMSO中に溶解した。
この酢酸ロイプロリドを含む溶液を、磁気撹拌しながら有機相に混合した。
上記で得られた有機相を、400 rpmで回転する４枚羽根の回転子を備えたシルバーソン（Silverson）型ホモジナイザーにくみ上げた。
同時に水相も、このホモジナイザーに127 ml／分でくみ上げた。
一次乳剤として記載される第一乳剤が得られた。この一次乳剤に存在する溶媒の一部は、シルバーソン（Silverson） ホモジナイザーの排出口において、純水を流速1,790 ml／分でくみ上げることによって抽出された。
これにより微小球体の懸濁液が得られ、500 mlの純水を含む容器に集められた。この懸濁液は15分間磁気撹拌され、懸濁液中に残存する溶媒が抽出された。
最後に粒子懸濁液をろ過し、凍結乾燥した分離粒子が得られた。
得られた粒子は細長く不均一な形状であったため、106 μmメッシュでのふるいは困難であった。
実施例 22
分子量35,000の50／50 PLGA中で、吉草酸エストラジオールからなるナノ粒子を製造した。
これに、5 gのポリビニルアルコールと245 gの水を室温で磁気撹拌しながら混合し、水相を調製した。
同時に、2.467 gの50／50 D,L乳酸グリコール酸共重合体（PLGA）を50 mlの酢酸エチル中に磁気撹拌しながら完全に溶解し、有機相を調製した。
その後、33 mgの吉草酸エストラジオールを上記有機相に溶解した。
本発明記載の装置を用いた。
上記で得られた有機相全てを該有機相が消尽されるまで、中空管（2）を通して均質化区域（1）へ流速5 ml／分で供給し、同時に上記で得られた水相を注入口（3）から流速10 ml／分で供給した。
上記二相の乳濁液を調製すると同時に有機相から溶媒を抽出するために、回転子（11）／固定子（12）系を接線速度26.6 m／秒すなわち20,000 rpmで回転させた。
実測平均寸法が300 nmである吉草酸エストラジオールナノ粒子の懸濁液が得られた。
これら粒子は続いて凍結および凍結乾燥してもよい。
比較例 23
WO 03／033097記載の方法およびシルバーソン（Silverson）型ホモジナイザーを用いた。吉草酸エストラジオールからなる微小粒子を75／25 PLGA中にて調製した。
これに、100 gのポリビニルアルコールと4,900 gの水（2%）を室温で磁気撹拌しながら混合し、水相を調製した。
同時に、2.27 gの75／25 D,L乳酸グリコール酸共重合体（PLGA）を25 gの酢酸エチル中に磁気撹拌しながら完全に溶解し、有機相を調製した。
229 mgの吉草酸エストラジオールを上記有機相中に溶解した。
本発明記載の装置を用いた。
上記で得られた有機相を、5,500 rpmで回転する４枚羽根の回転子を備えたWO 03／033097記載のシルバーソン（Silverson）型ホモジナイザーに流速5 ml／分でくみ上げた。
同時に水相も、ホモジナイザーに750 ml／分でくみ上げた。
これにより微小球体の懸濁液が得られ、磁気撹拌しながら容器に集められた。
光学顕微鏡法によると、この懸濁液は不均一な大きさの微小球体に加え繊維状体も含んでいた。
最後に、この微小粒子および繊維状体からなる懸濁液を1.2 μmの膜によってろ過し、凍結乾燥した。
得られた粒子は繊維状で、形状が不均一であり懸濁は困難であった。
実施例 24
本実施例では、端部を多孔付膜で覆った中空管を使用する。
低分子量50／50 PLGA中で、オランザピンからなる微小粒子を製造した。
これに、80 gのポリビニルアルコールと3,920 gの水を40℃で磁気撹拌しながら混合し、水相を調製した。
同時に、4.5 gの50／50 D,L乳酸グリコール酸共重合体（PLGA）を25 gの酢酸エチル中に磁気撹拌しながら完全に溶解し、有機相を調製した。PLGAポリマーは、平均分子量が35,000 Daのとき固有粘度0.34 dl／gであった。
500 mgのオランザピンを磁気撹拌しながら上記有機相に溶解したところ、均一な溶液（有機相）が得られた。
本発明記載の装置を用いた。用いた中空管の端部は多孔付膜で覆われていた。
上記で得られた有機相30 gを中空管（2）を通して均質化区域（1）へ流速5 ml／分で供給し、同時に上記で得られた水相を注入口（3）から流速600 ml／分で供給した。
上記二相の乳濁液を調製すると同時に有機相から溶媒を抽出するために、回転子（11）／固定子（12）系を接線速度4.0 m／秒すなわち5,000 rpmで回転させた。
こうして得られた粒子懸濁液から、オランザピンの微小粒子を1.2 μmの膜ろ過によって単離した。
得られた粒子を純水で洗浄した。
上記粒子は、続いて凍結及び凍結乾燥してもよい。
実測カプセル化率は8.6%であり、これは約86%のカプセル化収率に相当する。平均粒子径は32μmであった。
実施例 25
分子量40,000 Da、固有粘度0.42 dl／gの50／50 PLGA中で、エストラジオールからなる微小粒子を製造した。
これに、160 gのポリビニルアルコールと7,840 gの水を40℃で磁気撹拌しながら混合し、水相を調製した。
同時に、4.9 gの50／50 D,L乳酸グリコール酸共重合体（PLGA）を50 gの酢酸エチル中に磁気撹拌しながら完全に溶解し、有機相を調製した。
100 mgのエストラジオールを磁気撹拌しながら800 μlのDMSO （ジメチルスルホキシド）に溶解し、その後この溶液を上記有機相に加えたところ、均一な溶液（有機相）が得られた。
本発明記載の装置を用いた。
上記で得られた有機相55 gを中空管（2）を通して均質化区域（1）へ流速5 ml／分で供給し、同時に上記で得られた水相を注入口（3）から流速750 ml／分で供給した。
上記二相の乳濁液を調製すると同時に有機相から溶媒を抽出するために、回転子（11）／固定子（12）系を接線速度4.0 m／秒すなわち5,000 rpmで回転させた。
こうして得られた粒子懸濁液から、エストラジオールの微小粒子を1.2 μmの膜ろ過によって単離した。
得られた粒子を純水で洗浄した。
上記粒子は、続いて凍結及び凍結乾燥してもよい。
実測カプセル化率は1.5%であり、これは約75%のカプセル化収率に相当する。平均粒子径は18.9μmであった。
実施例 26
分子量50,000 Da、固有粘度0.5 dl／gの50／50 PLGA中で、エストラジオールからなる微小粒子を製造した。
これに、160 gのポリビニルアルコールと7,840 gの水を40℃で磁気撹拌しながら混合し、水相を調製した。
同時に、4.9 gの50／50 D,L乳酸グリコール酸共重合体（PLGA）を50 gの酢酸エチル中に磁気撹拌しながら完全に溶解し、有機相を調製した。
100 mgのエストラジオールを磁気撹拌しながら800μlのDMSO （ジメチルスルホキシド）に溶解し、その後この溶液を上記有機相に加えたところ、均一な溶液（有機相）が得られた。
本発明記載の装置を用いた。
上記で得られた有機相55 gを中空管（2）を通して均質化区域（1）へ流速5 ml／分で供給し、同時に上記で得られた水相を注入口（3）から流速750 ml／分で供給した。
上記二相の乳濁液を調製すると同時に有機相から溶媒を抽出するために、回転子（11）／固定子（12）系を接線速度4.0 m／秒すなわち5,000 rpmで回転させた。
こうして得られた粒子懸濁液から、エストラジオールの微小粒子を1.2 μmの膜ろ過によって単離した。
得られた粒子を純水で洗浄した。
上記粒子は、続いて凍結及び凍結乾燥してもよい。
実測カプセル化率は1.7%であり、これは約85%のカプセル化収率に相当する。平均粒子径は23.6μmであった。
実施例 27
分子量70,000 Da、固有粘度0.65 dl／gの75／25 PLGA中で、エストラジオールからなる微小粒子を製造した。
これに、160 gのポリビニルアルコールと7,840 gの水を40℃で磁気撹拌しながら混合し、水相を調製した。
同時に、4.65 gの75／25 D,L乳酸グリコール酸共重合体（PLGA）を50 gの酢酸エチル中に磁気撹拌しながら完全に溶解し、有機相を調製した。
350 mgのエストラジオールを磁気撹拌しながら2,500μlのDMSO （ジメチルスルホキシド）中に溶解し、その後この溶液を上記有機相に加えたところ、均一な溶液（有機相）が得られた。
本発明記載の装置を用いた。
上記で得られた有機相57 g を中空管（2）を通して均質化区域（1） へ流速5 ml／分で供給し、同時に上記で得られた水相を注入口（3）から流速750 ml／分で供給した。
上記二相の乳濁液を調製すると同時に有機相から溶媒を抽出するために、回転子（11）／固定子（12）系を接線速度4.4 m／秒すなわち5,500 rpmで回転させた。
こうして得られた粒子懸濁液から、エストラジオールの微小粒子を1.2 μmの膜ろ過によって単離した。
得られた粒子を純水で洗浄した。
上記粒子は、続いて凍結及び凍結乾燥してもよい。
実測カプセル化率は6%であり、これは約86%のカプセル化収率に相当する。平均粒子径は18.4μmであった。
本発明による微小粒子またはナノ粒子製造装置を表す。 本発明による微小粒子またはナノ粒子製造装置の領域（A）を表す。 本発明の微小粒子またはナノ粒子製造装置における、均質化室（1）の壁部（8）と混合系（4）の端部（9）の間で画成される領域（B）を表す。 均質化室（1）に位置し、回転子（11）／固定子（12）からなる混合系（4）を表す。 本発明記載の方法によって製造されたナノ粒子の写真である。 均質化室（1）に位置し、回転子（11）／固定子（12）からなる混合系（4）を表す。 均質化室（1）に位置する回転子（11）／固定子（12）、注入口（2）、（3）および排出口（5）を表す。 貫通孔（10）を設けた中空管を示す。

Claims (11)

  1. 少なくとも、有機相を供給するための一つの注入口（2）、水相を供給するための一つの注入口（3）、一つの混合系（4）及び一つの排出口（5）を含んで成る均質化区域（1）からなる、少なくとも一つの水相および一つの有機相から微小粒子またはナノ粒子を連続的に製造するための装置であって、
    a） 注入口（2）は有機相を供給するための中空管であって、混合系（4）の軸と同軸上に位置し、
    b） 上記中空管の先端部（6）は、均質化区域（1）中の混合系（4）によって画成される領域（A）に位置し、
    c） 注入口（3）の先端部（7）は、均質化区域（1）の壁部（8）と混合系（4）の端部（9）との間で画成される領域（B）に位置し、
    d） 排出口（5）は均質化区域の頂壁部にある、
    ことを特徴とする、微小粒子またはナノ粒子の連続製造装置。
  2. 前記中空管はその先端部（6）が閉鎖されまたはされておらず、かつ貫通孔（10）が設けられていることを特徴とする請求項1に記載の装置。
  3. 貫通孔（10）の数が1から20であることを特徴とする請求項2に記載の装置。
  4. 貫通孔（10）は0.01 mmから1 mmであることを特徴とする請求項2または3のいずれかに記載の装置。
  5. 混合系（4）は回転子（l1）／固定子（12）であることを特徴とする請求項1から4のいずれか１項に記載の装置。
  6. 回転子（11）／固定子（12）は少なくとも一列の羽根（13）からなり、該羽根（13）の間隔（14）が1 mmから4 mmであることを特徴とする請求項5に記載の装置。
  7. 回転子（11）／固定子（12）系の大きさは、均質化区域（1）の体積の4%から40%を占めることを特徴とする請求項5または6のいずれかに記載の装置。
  8. 請求項1から7のいずれか１項に記載の装置を用いた微小粒子またはナノ粒子の連続製造方法であって、少なくとも一つの活性物質、一つのポリマーおよび一つの溶媒からなる有機相と、少なくとも一つの界面活性剤からなる水相を、それぞれ中空管である注入口（2）および注入口（3）から、均質化区域（1）へ同時に供給し、均質化区域（1）では回転子（11）／固定子（12）系の接線速度が1.5 m／秒から50 m／秒であり、上記二相の乳剤の形成と有機相中の溶媒の抽出とを同時に可能にし、これにより粒子懸濁液からナノ粒子または微小粒子が単離されることを特徴とする方法。
  9. 前記有機相が、その先端部（6）が閉鎖されたまたはされておらず、かつ複数個の貫通孔（10）が設けられた中空管を通って供給され、均質化区域（1）において該有機相が水相中に放射状に分散されることを特徴とする請求項8に記載の方法。
  10. 前記粒子懸濁液を均質化区域（1）の排出口（5）から貯蔵容器へ排出し、その後続いて懸濁液を限外ろ過することにより、ナノ粒子を前記懸濁液から単離することを特徴とする請求項8または9のいずれかに記載の方法。
  11. 前記粒子懸濁液を均質化区域（1）の排出口（5）から貯蔵容器へ排出し、その後続いて懸濁液をろ過することにより、微小粒子を前記懸濁液から単離することを特徴とする請求項8または9のいずれかに記載の方法。
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