KR20060104989A - 미립자 제조 장치 및 방법 - Google Patents

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까뜨리느 꾸르디
베르뜨란뜨 듀끄레이
프레데릭 하임가르뜨너
후랑스와 뻬훼를
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데비오 레쉑쉐 빠르마슈띠끄 에스.아
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Abstract

미립자를 연속 제조하기 위한 장치. 상기 장치는 유기성 페이즈를 공급하기 위한 최소한 한 개의 인입부(2)와, 수성 페이즈를 공급하기 위한 최소한 한 개의 인입부(3)와, 혼합 시스템(4) 및 인출부(5)로 구성되는 균질화 칸막이(1)를 구비한다.
마이크로 미립자, 나노 미립자, 저장 용기, 현탁액, 여과, 계면 활성제

Description

미립자 제조 장치 및 방법{Device and method for making particles}
본 발명은 마이크로 미립자 또는 나노 미립자의 제조 장치, 및 상기 미립자의 제조에 대한 공정에 있어서 그 사용에 관한 것이다.
유기성 페이즈(organic phase)를 수성 페이즈(aqueous phase)와 혼합하는 과정을 이용하여 마이크로 미립자 및 나노 미립자를 제조하는 것이 알려져 있다. 나노 미립자 및 마이크로 미립자의 제조에는 그들의 작은 크기로 인하여 발생하는 문제점이 있다. 마이크로 미립자 및 나노 미립자의 제조에 사용되는 다양한 공정 및 그 장치의 이용은 논문들에 잘 알려져 있다. 그 사용하는 방법은 핫 에어(스프레이 건조)의 스트림 형상의 약액 분무, 콜드 에어(스프레이 냉각), 페이즈(phase) 분리, 에멀션-용매 추출, 에멀션-용매 기화, 또는 임계 유체 등과 같은 기술이다.
나아가, 현재 사용 중인 기술을 이용하여, 모양이 균일하고 크기가 동일한 미립자를 얻는 것은 어렵다. 필터링 또는 체 작업(sieving)과 같은 방법으로 상기와 같은 미립자를 분리하는 과정에서의 어려움으로 인하여, 제조 생산성을 최적화하는 것은 불가능하다.
EP 0 471 036은 나노 미립자 및 마이크로 미립자의 제조에 대한 공정을 공개하고 있다. 상기 공정에서 유기성 페이즈는 실버선(silverson) 유형의 균질기 내에서 제1기름-물 혼합(oil-in-water) 에멀션(emulsion, 유제)을 제조하기 위하여 상기 유기성 페이즈의 것과 동일한 용매로 포화처리된 매개체 내에 분산되어 있다. 마이크로 방울로 구성되는 이와 같은 에멀션은 마이크로 방울의 형태를 갖는 용매의 20~30%까지 추출할 수 있도록 하는 매개체 내로 가능한 빠른 속도로 전달된다. 이와 같은 제2단계에 의하여 고체 형상의 마이크로 미립자 및 나노 미립자를 제조하게 된다. 그러나, 상기의 공정에 있어서는 최초 유기성 페이즈의 사용 정도에 따른 소정의 장비가 필요한 문제점이 있다.
WO 98/35654는 마이크로 미립자 제조에 대한 연속 공정을 공개하고 있다. 장치가 사용될때, 상기의 공정은 소정 크기 및 균일한 형태의 미립자를 생산하는데 문제가 있다. 페이즈 인입부의 위치와 균질화 칸막이의 인출부의 위치가 결정되는데 있어서, 공기의 부피가 모든 균질화 페이즈를 따라 균질화 칸막이를 차지하여야 한다. 이와 같은 이유로, 상기 칸막이 내는 소용돌이가 발생하여, 미립자가 불균일 형태로 형성되는 문제점이 있다.
WO 03/033097은 침전 및 결정화의 방법으로 마이크로 미립자를 제조하기 위한 회전자/고정자의 사용에 관한 것이다. 상기 종래 기술의 장치에 있어서, 중공의 튜브가 사용되지 않고, 심지어 균질화 챔버 내에 페이즈의 우수한 확산을 위하여 인입부 수단이 기공 처리가 되어 있지 않다는 것이다. 나아가, 사용된 회전자가 "호퍼" 유형 구조를 갖는 벽으로 구성되는 회전자라는 것이다. 그리고, 사용된 페이 즈(phase)가 혼합하는 과정에 휘젖는 힘에 의하여 결정되는 문제가 있다.
그리고 마지막으로 인출부의 위치가 결정되는데 있어서, 진공이 불가피하게 형성되는 문제가 있다. 상기의 진공 상태는 균질한 형상의 작은 미립자를 형성하는데 도움을 주지 않는다.
본 발명에 따른 장치에 있어서는, 회전자/고정자의 톱니부의 수직 위치에 의하여, 두개의 페이즈가 상기 톱니부를 관통하게 되고, 이러한 것들이 전단력으로 작용하여, 혼합물의 우수한 균질화를 가져오고, 작은 미립자에 있어서 균일한 미립자를 제조 가능하게 한다.
종래기술에 있어서의 문제점들은 본 발명의 장치와 본 발명에 의한 나노 미립자 또는 마이크로 미립자의 제조를 위하여 연속 공정에 상기 장치를 사용함으로서 극복된다.
본 발명의 목적은 완제품의 크기를 제어할 수 있는 장치와, 균일한 형태를 갖는 나노 미립자 및 마이크로 미립자를 연속으로 제조할 있는 장치를 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 균일한 형태를 갖는 고형의 그리고 분리된 나노 미립자 또는 마이크로 미립자를 연속으로 그리고 빠른 시간에 제조하기 위하여 본 발명에 의한 장치를 사용하여 나노 미립자 또는 마이크로 미립자의 제조를 위한 공정 최적화를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 균질화 칸막이를 갖는 장치를 제공하는 것이며, 상기 장치는 충진 시스템, 회전자/고정자 시스템 및 인출 수단을 구비하며, 상기의 구성으로 최소한 한 개의 수성 페이즈 및 한 개의 유기성 페이즈의 연속 제작이 가능하다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기의 장치를 이용하여 마이크로 미립자 또는 나노 미립자를 제조하기 위한 공정을 제공하는 것이다.
명세서의 설명에 있어서, 회전자/고정자 시스템에서 고정자는 고정 요소로 구성되는 시스템을 뜻하며, 회전자는 상기 고정자 내로 삽입되는 이동 요소를 뜻한다. 본 발명의 구성에 있어서, 회전자 및 고정자는 톱니부를 구비하며, 상기의 톱니부가 회전함에 따라 다양한 물질의 혼합과 균질화가 가능하다.
그리고, 회전자의 톱니부는 회전자 및 고정자의 돌출부를 표시한다.
본 발명의 설명에 있어서, 균질화 칸막이는 폐쇄된 챔버를 뜻하며, 페이즈들이 서로 접촉하며 균질하게 상호 혼합된다.
그리고 본 발명의 설명에 있어서, 기공은 1mm 보다 작거나 또는 이와 동등한 크기의 구멍들을 뜻한다.
본 발명의 설명에 있어서, 중공 튜브는 물질이 관통 가능하도록 하는 파이프를 뜻한다.
본 발명의 설명에 있어서, 활성 물질이란 최소한 한 개의 약학적 특성을 갖는 물질을 뜻한다.
본 발명의 설명에 있어서, 용매란 한 개 또는 그 이상의 중합체가 용해되어 있는 유기성 매개체를 뜻한다.
본 발명의 설명에 있어서, 중합체란 활성 물질의 방출을 제어하는 제제로서 작용하는 중합처리된 유니트로 구성되는 매트릭스를 뜻한다.
그리고 저장 용기란 미립자의 여과 또는 비여과를 위한 펌핑을 가능하게 하면서, 미립자 현탁액을 충분한 양 만큼 취득하기 위하여 균질화 칸막이의 인출부에 위치하는 용기를 뜻한다.
그리고 수성 페이즈란 최소한 물과 계면 활성제로 구성되는 외부 페이즈를 뜻하며, 상기 외부 페이즈에 의하여 유기성 용매의 추출과 미립자의 응고가 가능하게 된다.
여기서 계면 활성제란 수성 페이즈에 추가되는 물질을 뜻하며, 상기 수성 페이즈에 의하여 에멸션을 안정화하게 된다.
여기서 유기성 페이즈란 최소한 한 개의 중합체와 한 개의 활성 물질로 구성되는 용액 또는 현탁액 또는 에멀션을 뜻한다.
그리고, 본 발명의 장치는 유기성 페이즈를 전달하기 위한 최소한 한 개의 인입부(2)와, 수성 페이즈를 전달하기 위한 한 개의 인입부(3)와, 한 개의 혼합 시스템(4)과, 한 개의 인출부(5)를 갖는 균질화 칸막이(1)로 구성되며, 최소한 한 개의 수성 페이즈와 한 개의 유기성 페이즈로부터 마이크로 미립자 또는 나노 미립자를 연속 제조하기 위한 장치는,
(a) 유기성 페이즈를 전달하기 위한 중공의 튜브로 형성되며, 상기 혼합 시스템(4)과 동축으로 위치하는 인입부(2)와;
(b) 상기 균질화 칸막이(1) 내에서 상기 혼합 시스템(4)에 의하여 크기가 제한되는 부피(A) 내에 위치하는 상기 중공의 튜브의 팁(6)과;
(c) 상기 균진화 칸막이(1)의 벽(8)과 상기 혼합 시스템(4)의 단부(9) 사이에 그 크기가 제한되는 부피(B) 내에 위치하는 인입부(3)의 팁(7)과;
(d) 상기 균질화 칸막이의 상부 벽 내에 위치하는 인출부(5)를 구비하는 것을 특징으로 하는 최소한 한 개의 수성 페이즈와 한 개의 유기성 페이즈로부터 마이크로 미립자 또는 나노 미립자를 연속 제조하기 위한 장치로 구성된다.
본 발명에 의한 장치에 있어서, 인입부(2) 및 인출부(5)의 위치는 기형의 미립자가 형성되는 것을 방지하기 위하여 균질화 칸막이 내로 과도한 공기가 들어가는 것을 방비할 수 있도록 결정된다.
그리고 인입부(2)는 예를 들면 시스템의 축에서 혼합 시스템(4)의 축과 동축으로 형성되며, 인출부(5)는 균질화 칸막이(1)의 상부 벽에 위치한다.
본 발명의 장치에 있어서, 인입부(2)는 유기 페이즈를 전달하기 위한 중공의 튜브이며, 수성 페이즈를 전달하기 위한 인입부(3)의 위치는, 이러한 두 개의 페이즈들이 균질화 칸막이(1)로 동시에 그리고 균질적으로 전달될 수 있도록 결정된다.
수성 페이즈 내에서 유기성 페이즈가 잘 분산되게 하기 위하여, 상기 중공 튜브의 팁(6)은 균질화 칸막이(1)에서 혼합 시스템(4)에 의하여 그 범위가 정해지는 부피(A) 내에 위치하며, 상기 인입부(3)의 팁(7)은 균질화 칸막이(1)의 벽(8) 및 혼합 시스템(4)의 단부(9) 사이에 그 범위가 결정되는 부피(B) 내에 위치한다.
바람직하게는 본 발명에 의한 장치에 있어서, 중공의 튜브는 그 팁(6)에서 닫혀있거나 또는 닫혀 있지 않으며, 균질화 칸막이(1) 내에서 유기성 페이즈 및 수성 페이즈의 우수한 미세 분산을 가능하게 하기 위하여 구멍(10)들을 구비한다.
상기 구멍(10)들은 부피(A)로 들어가는 중공 튜브의 마지막 부분에 형성되며, 한 개 또는 그 이상의 줄로 형성될 수 있으며, 무작위로 형성될 수도 있다.
본 발명에 따른 장치의 일 실시예에 있어서, 구멍의 수는 최소한 1개 내지 5개이다. 또 다른 실시예에 있어서, 구멍의 수는 1개 내지 10개이며, 그리고 또 다른 실시예에 있어서 그 구멍의 수는 1개 내지 20개이다.
상기 구멍(10)은 마이크로 드릴 또는 레이저를 이용하여 중공 튜브의 벽에 구멍을 형성하여 기계적으로 형성할 수 있다.
예를 들면 소결 유리 또는 금속 메쉬와 같은 재료를 이용하여 부피(A) 내에서 마지막부(final part, 끝단부)를 갖는 중공 튜브를 이용할 수 있다. 크기가 0.01mm 보다 작은 구멍(10)을 형성하여 마지막부를 갖는 중공의 튜브가 제공된다.
구멍(10)은 0.01mm 내지 1mm이다. 구멍(10)은 바람직하게는 0.01mm 내지 0.9mm이며, 더 바람직하게는 0.01mm 내지 0.7mm이다. 구멍 크기를 바람직하게 선택하여, 균질화 칸막이(1) 내에서의 수성 페이즈 내의 유기성 페이즈의 분산을 최적화할 수 있고, 더 구체적으로는 나노 미립자 또는 마이크로 미립자에 바람직하도록 정확한 크기를 최적화할 수 있다.
본 발명의 장치에 있어서, 혼합 시스템(4)의 접선 속도는 1.5m/s 내지50m/s이며, 바람직하게는 2.5m/s 내지 41 m/s이다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 혼합 시스템(4)은 회전자(11)/고정자(12)이다.
회전자(11)/고정자(12) 시스템은 최소한 한 개의 톱니부(13)를 구비하며, 상기 톱니부(13) 사이에 형성된 공간(14)은 1 내지 4mm 이다. 상기 공간이 작을 수록, 보다 적은 크기의 미립자를 더 쉽게 만들 수 있다. 이와는 반대로, 상기 공간이 더 클수록, 보다 큰 크기의 미립자를 보다 쉽게 만들 수 있다.
바람직하게는, 회전자(11)/고정자(12) 시스템의 크기는, 상기의 시스템이 균질화 칸막이(1)의 부피의 4% 내지 40%를 차지할 수 있도록 결정된다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에 따른 장치를 이용하여, 마이크로 미립자 또는 나노 미립자를 제조할 수 있는 연속 공정을 제공하는 것이다.
상기 공정은 다음과 같이 수행된다. 즉, 최소한 한 개의 활성 물질, 한 개의 중합체, 한 개의 용매, 최소한 한 개의 계면 활성제를 갖는 한 개의 수성 페이즈가 중공의 튜브와 인입부(3)를 각각 경유하여 균질화 칸막이(1)로 동시에 전달된다. 상기 균질화 칸막이(1)에서, 혼합 시스템(4)은 접선 속도 1.5m/s 내지 50m/s를 가지며, 나노 미립자 또는 마이크로 미립자가 그로부터 분리되는 미립자 현탁액을 얻기 위하여 상기 페이즈의 에멀션을 형성하는 과정과, 유기상 페이즈 내의 용매를 추출하는 과정을 동시에 실시한다.
바람직하게는 본 발명에 의한 공정에 있어서, 상기의 장치를 이용하여, 혼합 시스템(4)의 접선 속도는 1.5m/s 내지 50m/s 이고, 그리고 최소한 2.5m/s 내지 41m/s이다.
바람직하게는 본 발명에 의한 공정에서, 상기 혼합 시스템(4)은 회전자(11)/고정자(12) 시스템을 갖는다.
본 발명에 의한 공정의 일 형태에 있어서, 유기성 페이즈는 균질화 칸막이(1) 내의 수성 페이즈 내에서 상기 페이즈를 방사형으로 분산시키기 위하여 팁(6)에서 닫히고 열리는 그리고 구멍(10)을 갖는 중공의 튜브를 통하여 전달된다.
미립자 현탁액으로부터 나노 미립자 또는 마이크로 미립자를 분리하기 위하여, 균질화 칸막이(1)의 인출부(5)를 통하여 상기 현탁액을 방출하고, 그리고 직접 또는 접선 여과를 수행하여 실시할 수 있다. 상기 균질화 칸막이(1)의 인출부(5)를 경유하여 상기 현탁액을 방출하고 난 이후에, 연속 원심 분리 장치 또는 건조 기기를 이용하여 단순한 방법 또는 강제 방법을 수행할 수 있다.
나노 미립자를 제조하기 위한 본 발명에 의한 공정의 일 실시예에 있어서, 나노 미립자들은 상기 균질화 칸막이(1)의 인출부(5)를 경유하여 상기 현탁액을 저장 용기 내로 방출하고 그리고 상기 현탁액을 연속 비여과 방식으로 실시하여 미립자 현탁액으로부터 분리된다.
마이크로 미립자를 제조하기 위한 본 발명에 의한 공정의 또 다른 실시예에 있어서, 상기 마이크로 미립자들은 균질화 칸막이(1)의 인출부(5)를 경유하여 상기 현탁액을 저장 용기 내로 방출하고 그리고 상기 현탁액을 연속 여과 방법을 실시하여 미립자 현탁액으로부터 분리된다.
본 발명에 의한 공정에 있어서, 유기성 페이즈는 최소한 한 개의 용매 내에 중합체 1 내지 30%로 구성되고, 최소한 2 내지 25%로 구성되고, 모든 경우에 있어서 5 내지 20%로 구성된다.
유기성 페이즈 내에 존재하는 중합체/활성 물질 혼합물은 0.1 내지 50% 활성 물질로 구성되며, 최소한 0.5 내지 40%의 활성 물질로 구성되며, 모든 경우에 있어서 1 내지 30%의 활성 물질로 구성된다.
상기 장치를 이용한 본 발명에 의한 공정에 있어서, 유기성 페이즈는 용액, 에멀션 또는 현탁액 형태를 갖는다.
활성 물질이 유기성 페이즈의 다른 화합물과 용해될 때, 유기성 페이즈는 용액 상태로 존재한다.
활성 물질이 물 속에 용해되고 그리고 유기성 페이즈의 다른 화합물과 에멀션화될 때, 유기성 페이즈는 에멀션 상태로 존재한다.
마지막으로, 활성 물질이 용해되지 않고, 유기상 페이즈 내에 분산된 형태로 존재하면, 유기성 페이즈는 현탁액 형태로 존재한다.
수용성 활성 물질은 펩타이드, 폴리펩타이드, 프러테인(단백질) 또는 약학적으로 수용 가능한 염의 형태로 존재한다.
본 발명에 있어서, 활성 물질은 고나도레린(LHRH) 또는 그 유도체(작용 물질 및 반작용 물질) 중 한 개, 티로트로핀(TSH), 프로티레린(TRH), 포리클 자극 호르몬(FSH), 파라티린(PTH), 인슐린 및 다른 하이포글리세믹 펩타이드, C-펩타이드, 엑스에나타이드 아나로그, GLP-1의 아나로그 및 다른 식욕억제(antiobesity) 펩타이드, 림포사이테스의 TCR 수용체의 반작용제, 소마토스타틴 또는 그 유도체 중 한 개, 코티코트로핀(ACTH), 성장 호르몬(GH), 소마토레린(GHRH), 성장 호르몬 방출 펩타이드(GHRP), 칼시토닌, 엔드로핀, 인터페론, 인터류킨, 종양 네크로시스 인자(TNF), 에리트로포이에틴(EPO), 콜로니 자극 인자(G-CSF, GM-CSF, M-CSF), 신경 성장 인자(NGF), 소마토메딘(IGF), 마미린 및 그 인조 아나로그, 뼈 모르포제닉 프로테인(BMP), 세로토닌, GABA, 슈퍼옥사이드 디스무타제, 면역 조정제(EGF, LPS), 및 엑티노미신 D, 블레오마이신, 부술판, 카보플래틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카무시틴, 클로로암부실, 클라드리빈, 사이클로포스포마이드, 사이타라빈, 다카바진, 다우노루비신, 독소루비신, 에스트라무스틴, 에토포사이드, 플록스우리딘, 플루다라빈, 플루오로라실, 헥사메틸멜라민, 하이드록시유레아, 이다루비신, 이포스파마이드, 아스파라지나제, 로무스틴, 메크로레타민, 멜파란, 메캅포프린, 메토트렉사테, 미스라미신, 미토미신 C, 미토탄, 미톡산트론, 펜토스타틴, 프로카바진, 스트렙토조신, 테니포사이드, 시오구아닌, 시오텝타, 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 이와 유사한 것과 같은 항암제; 페시딘 하이드로클로라이드, 레보파놀, 타트라테, 몰핀 하이드로클로라이드 또는 옥시폴폰과 같은 진통제; 나록손, 날트렉손 또는 다른것과 같은 마취성 반작용제; 리도카인, 사이로카인 및 이와 유사한 것과 같은 국부 마취제; 사이클로스포린 및 유도체; 항간질성제; 자연 또는 인공의 헤파린과 같은 항응고제; EPI-hNE, 특히 EPI-nNE-4와 같은 엘라스타제 억제제; 스테로이드 또는 다른 펩타이드 물질과 같은 눈 망막 생성 치료용 물질; 항곰팡이제; 비스포스포네이트, 알렌드로네이트 및 이와 유사한 것과 같은 뼈 재흡수 억제제; 박테라이아, 바이러스용 항원제; 글리지피드와 같은 항당뇨제; 올라지핀, 리스페리돈 및 이와 유사한 것과 같은 항정신성 신경이완제; 피나스테라이드 또는 두타스테라이드와 같은 알파-환원효소 억제제; 아나스트로졸 및 엑스에메스탄과 같은 마로마타제 억제제; 시록신 또는 에스프로겐과 같은 호르몬제제; 타목시펜 및 4-OH 타목시펜과 같은 호르몬치료 물질; 비타민; 후페르진과 이의 유도체를 포함한다.
활성 물질은 펩타이드 염이 될 수 있다. 또는 상기 활성 물질은 모노-염, 디-염 또는 트라이-염이 될 수 있다. 본 발명에 있어서, 상기 펩타이드 염은 염화수소산, 황산 또는 질산과 같은 무기질 산으로 구성될 수 있다. 카보닉산, 바이카보닉산, 석시닉산, 아세틱산, 프로피오닉산 또는 트라이플루오르아세틱 산과 같은 유기질산으로 구성된 염이다. 바람직하게는 펩타이드 염은 유기산으로 구성된 염이며, 보다 바람직한 방법으로는 유기산은 아세틱 산 또는 파모익 산이다.
바람직한 활성 물질은 올란자핀, 알렌드로네이트, 타목시펜, 4-OH 타목시펜, 및 유도체, LHRH 유도체, 특히 트립토레린 파모에이트, 소마토스타틴 유도체, 특히 바프레오타이드 파모에이트, 자연 또는 인공의 헤파린, 뉴로렙틱, PTH, 인슐린 및 다른 하이포글리세믹 펩타이드, C-펩타이드, 엑스에나타이드 및 그 아날로그, GLP-1 및 그 아날로그, 시클로시포린 및 그 유도체, 칼시토닌, 인터페론, 인터루킨, EPO, CSF, 옥살리플라틴, 글리지파이드, 알파-리닥타제 억제제, 시록신, 에스트로겐, 후페르진 및 그 유도체와 같은 항당뇨제로 구성된다.
본 발명에 따르면, 사용된 중합체는 다른 지방성 중합체, 폴리사이트릭산, 폴리말릭산, 폴리수시네이트, 폴리(부틸 수시네이트), 폴리퓨마레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리카프로락톤, 폴리카보네이트, 폴리에스테르아미드, 폴리안하이드라이드, 폴리(아미노산), 폴리오소에스테르 또는 PEG, 폴리(알킬 사이노아클릴레이트, 폴리에테르에스테르, 폴리디옥사노네스, 그리고 WO 99/55760에 공개된 PBS-PEG E코브록, 미국 특허 5,766,635에 공개된 PLA-PEG 코블록 또는 미생물적으로 분해 가능한 그리고 폴리포스파젠 또는 PEG를 포함하는 그들의 공중합체와 같은 폴리에틸렌 글리콜을 갖는 공중합체로부터 선택되는 생물학적 분해가능 또는 생체적으로 잘 교합하는 중합체이다.
생물학적으로 분해 불가능 중합체는 폴리아크릭산, 폴리메타크리릭산, 아크릭산 및 매타크릭산의 공중합체, 에틸셀룰로즈, 아세틸셀룰로즈, 니트롤셀룰로즈와 이와 유사한 것이다. 그리고, 이와 같은 중합체는 호모중합체 또는 두개 또는 그 이상의 단량체를 갖는 공중합체 또는 중합체의 혼합물이다.
바람직하게는, 중합체는 락틱산 및 글리콜릭산의 공중합체, 폴리락틱산, 폴리락틱 산 및 카프로락톤의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜의 공중합체 또는 PLGA-PEG 코블록, PLA-PEG 또는 PBS-PEG, 폴리오소에스테르 및 폴리포스파젠 및 PEG를 포함하는 그들의 공중합체와 같은 다른기를 갖는 폴리프로필렌 글리콜이다.
본 발명에 따라, 사용된 유기성 용매는 예를 들면 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트와 같은 에스테르 종류의 물과 혼합할 수 없는 또는 가상적으로 물과 혼합할 수 없는 용매, 디클로메탄, 클로로포름, 클로로에탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄과 같은 할로겐화 하이드로카본, 에틸 에테르 또는 이소프로필 에테르와 같은 에테르, 톨루엔 또는 시렌과 같은 방향성 하이드로카본, 디에틸 카보네으트 또는 이와 유사한 것과 같은 카보네이트로부터 선택된다.
바람직하게는, 사용된 용매는 에스테르 또는 할로겐화된 하이드로카본이다.
바람직하게는, 사용된 용매는 에틸 아세테이트다.
에탄올, 디메틸포름아미드, 디메틸 설포사이드와 같은 물 용해성 용매, N-메틸 피로리돈과 같은 치환 피로리돈 또는 프로필렌 글리콜이 물 용해성 용매에 추가된다.
본 발명의 공정에 따른 일실시예에 있어서, 상기에 언급된 용매는 단독으로 사용 가능하거나 또는 혼합물 형태로 사용가능하다.
본 발명 공정의 바람직한 실시예에 있어서, 유기성 페이즈는 활성 물질로서, 올란자핀, 알렌드로네이트, 타목시펜, 4-OH 타목시펜 및 그 유도체, LHRH 유도체, 특히 트립토레린 파모에이트, 소마토스타틴 유도체, 특히 바프레오타이드 파모에이트, 자연 또는 인공의 헤파린, 뉴로렙틱, PTH, 인슐린 및 다른 하이포글리세믹 펩타이드, 칼시토닌, 인터페론, 인터류킨, EPO, CSF, 옥사리플라틴, 글리지파이드, 알파-리덕타제 억제제, 시록신, 에스트로겐, 후페리진 및 그 유도체와 같은 항당뇨제로 구성된다.
상기 유기성 페이즈는 중합체로서, 락틱산 및 글리콜릭산의 공중합체, 폴리락틱산, 폴리락틱산 및 카프로락톤의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 또는 PLGA-PEG 코블록, PLA-PEG 또는 PBS-PEG, 폴리오소에스테르 및 폴리포스파젠 및 PEG를 포함하는 공중합체와 같은 다른 기를 포함하는 폴리프로필렌 글리콜로 구성된다.
그리고, 상기 유기성 페이즈는 용매로서, 에틸 아세테이트를 포함한다.
본 발명의 공정에 있어서, 수성 페이즈는 계면 활성제 0.05% 내지 5%를 포함하며, 그리고 최소한 0.1 내지 2%를 포함한다.
본 발명에 있어서, 사용된 계면 활성제는 폴리비닐피로리돈, 폴리비닐, 알콜, 카복시메틸셀룰로즈, 렉시틴 또는 겔라틴, 소디움 올리테, 소디움 스트라테 또는 소디움 라우릴 설페이트 또는 폴리옥시에틸화된 소비탄 에스테르 또는 폴리옥시에틸화된 캐스톨 오일 유도체와 같은 비이온성 계면 활성제이다.
바람직하게는 사용된 계면 활성제는 폴리비닐 알콜이다.
하기의 실시예들은 본 발명을 예시하기 위하여 제공되었으며, 그 자체에 제한적이지 않다.
마이크로 미립자들의 크기는 마스터사이저(말베른 인스트루먼트사의 제품명)의 장치를 이용하여 레이저 미립자 방법으로 측정하였다. 그리고, 나노미립자의 크기는 제타시저(말베른 인스트루먼트사)상표 표기의 장치를 이용하여 측정하였다.
폴리트론 PT 3000/PT 3100와 같은 균질화기를 사용하여 유기성 페이즈를 제조하였다.
켑슐화의 정도는 예를 들면 펩타이드를 위하여 트리에탄올아민 포스페이트내로 추출한 이후에 HPLC-UV 방법에 의한 분석 방법에 의하여 측정되었으며, 또는 올란자핀을 위하여 디메틸포름아미드(DMF)내에 완전히 용해시킨 이후에 UV-가시 스펙트로포토미트리 방법으로 측정하였다.
비율(%)로 표시되는 켑슐화 수율은 켑슐화의 이론적인 정도로 측정되는 켑슐화의 정도의 비율에 해당한다.
본 발명을 첨부된 도면을 참조하여 설명하면 다음과 같다.
도 1은 마이크로 미립자 또는 나노 미립자의 제조를 위한 본 발명에 의한 장치를 도시하는 도면이다.
도 2는 마이크로 미립자 또는 나노 미립자의 제조를 위하여 본 발명에 의한 장치의 부피(A)를 도시하는 도면이다.
도 3은 마이크로 미립자 또는 나노 미립자의 제조를 위하여 본 발명에 의한 장치에서 균질화(1)의 벽(8)과 혼합 시스템(4)의 단부(9) 사이에 형성되는 부피(B)를 도시하는 도면이다.
도 4는 회전자(11)/고정자(12)로 구성되고, 균질화 챔버(1) 내에 제공되는 혼합 시스템(4)을 도시하는 도면이다.
도 5는 본 발명에 의한 공정 사용에 따라 제조된 나노 미립자의 사진을 도시하는 도면이다.
도 6은 회전자(11)/고정자(12)로 구성되고, 균질화 챔버(1) 내에 제공되는 혼합 시스템(4)을 도시하는 도면이다.
도 7은 인입부(2 및 3) 및 인출부(5)를 갖는 균질화 챔버(1)에 제공되는 회전자(11)/고정자(12)를 도시하는 도면이다.
도 8은 구멍(10)을 갖는 중공 튜브를 도시하는 도면이다.
[실시예 1]
저분자 무게의 50/50 PLGA 내에서 바프레오타이드 아세테이트로 구성되는 마이크로 미립자가 제조된다.
이를 위해 40℃의 온도에서 자성 휘젖기 방법으로 폴리비닐 알콜 5g과 물 245g을 혼합하여 수성 페이즈를 제조한다.
이와 동시에, 자성 휘젖기 방법으로 8g의 에틸 아세테이트에 50/50 D,L-락티드-코-글리콜리드(PLGA) 중합체 2g을 완전히 용해시켜 유기성 페이즈를 제조한다. 상기 PLGA는 평균 분자 무게 10 000에 해당하는 0.17dℓ/g의 고유 점도를 갖는다.
329mg의 바프레오타이드는 DMSO(디메틸 설포사이드) 800㎕ 내에서 자성 휘젖기 방법으로 용해되며, 상기와 같이 얻어진 용액은 상기 유기성 페이즈 내에 포함된다. 위와 같은 방법으로 균질 용액(유기성 페이즈)이 만들어진다.
본 발명에 따른 장치가 사용된다.
상기와 같은 방법으로 제조된 11.1g의 유기성 페이즈는, 상기와 같이 얻어진 수성 페이즈를 150ml/min의 속도로 인입부(3)를 경유하여 동시에 투입하면서, 10g/min의 속도로 중공의 튜브로 만들어지는 인입부(2)를 경유하여 균질화 칸막이(1) 내로 투입된다.
두 개의 페이즈의 에멀션을 동시에 형성하기 위하여 그리고 유기상 페이즈로부터 용매를 추출하기 위하여, 회전자(11)/고정자(12) 시스템은 3.2m/s 접선 속도, 예를 들면 4000rpm로 회전된다.
미립자 현탁액이 얻어지며, 상기 미립자 현탁액으로부터 1.2㎛ 두께의 막을 통하여 여과를 하여 바프레오타이드 아세테이트 마이크로 미립자가 만들어졌다.
미립자들은 정화된 물을 이용하여 세척되었다.
상기의 미립자들은 냉동 및 냉동 건조되었다.
측정된 켑슐화의 정도는 9.5%이며, 상기의 수치는 약 75%의 켑슐화 수율에 해당한다. 미립자의 평균 직경은 25㎛이다.
[실시예 2]
분자 무게 35 000와 고유 점도 0.34dl/g를 갖는 50/50 PLGA 내에서 바프레오타이드아세테이트로 구성되는 마이크로 미립자가 제조된다.
실시예 1에 언급된 방법에 따라 수성 페이즈 및 유기성 페이즈가 만들어 진다.
본 발명에 따른 장치가 사용되었다.
상기와 같은 방법으로 제조된 11.1g의 유기성 페이즈는, 상기와 같이 얻어진 수성 페이즈를 150ml/min의 속도로 인입부(3)를 경유하여 동시에 투입하면서, 10g/min의 속도로 중공 튜브인 인입부(2)를 경유하여 균질화 칸막이(1) 내로 투입된다.
두 개의 페이즈의 에멀션을 동시에 형성하고 그리고 유기상 페이즈로부터 용매를 추출하기 위하여, 회전자(11)/고정자(12) 시스템은 3.2m/s, 예를 들면 4000rpm의 접선 속도로 회전된다.
미립자 현탁액이 얻어지며, 상기 미립자 현탁액으로부터 1.2㎛ 막을 통하여 여과를 하여 바프레오타이드 아세테이트 마이크로 미립자가 만들어졌다.
그 미립자들은 정화된 물을 이용하여 세척되었다.
상기의 미립자들은 냉동 및 냉동 건조되었다.
측정된 켑슐화의 정도는 8.5%이며, 상기의 수치는 약 68%의 켑슐화 수율에 해당한다. 미립자의 평균 직경은 30㎛이다.
[실시예 3]
분자 무게 35 000을 갖는 50/50 PLGA 내에서 바프레오타이드파모에이트로 구성되는 마이크로 미립자가 제조된다.
이를 위해 40℃의 온도에서 자성 휘젖기 방법으로 폴리비닐 알콜 5g과 물 245g을 혼합하여 수성 페이즈를 제조한다.
이와 동시에, 자성 휘젖기 방법으로 8g의 에틸 아세테이트에 50/50(폴리 D,L-락티드-코-글리콜리드)(PLGA) 중합체 4g을 완전히 용해시켜 유기성 페이즈를 제조한다.
700mg의 바프레오타이드 파모에이트가 20000rpm의 속도로 3분간 폴리트론 균질화기를 이용하여 8g의 에틸 아세테이트 내에 현탁 형성되었다. 상기와 같이 만들어진 현탁액이 상기 유기상 용액 내에 합쳐지고, 합쳐진 혼합물이 3000rpm의 속도로 20초 동안 폴리트론 균질화기를 이용하여 균질화되었다.
본 발명에 따른 장치가 사용되었다.
상기와 같은 방법으로 제조된 20.7g의 유기성 페이즈는, 상기와 같이 얻어진 수성 페이즈를 150ml/min의 속도로 인입부(3)를 경유하여 동시에 투입하면서, 10g/min의 속도로 중공의 튜브로 만들어지는 인입부(2)를 경유하여 균질화 칸막이(1) 내로 투입된다.
두 개의 페이즈의 에멀션을 동시에 형성하고 그리고 유기상 페이즈로부터 용매를 추출하기 위하여, 회전자(11)/고정자(12) 시스템은 3.2m/s, 예를 들면 4000rpm의 접선 속도로 회전된다.
이와같이 하여 미립자 현탁액이 얻어지며, 상기 미립자 현탁액으로부터 1.2㎛ 막을 통하여 여과를 하여 바프레오타이드 파모에이트 마이크로 미립자가 만들어졌다.
그 미립자들은 정화된 물을 이용하여 세척되었다.
상기의 미립자들은 냉동 및 냉동 건조되었다.
측정된 켑슐화의 정도는 10%이며, 상기의 수치는 약 96%의 켑슐화 수율에 해당한다. 미립자의 평균 직경은 32㎛이다.
[실시예 4]
분자 무게 35 000을 갖는 50/50 PLGA 내에서 올란자핀(Olanzapine)으로 구성되는 마이크로 미립자가 제조된다.
이를 위해 40℃의 온도에서 자성 휘젖기 방법으로 폴리비닐 알콜 5g과 물 245g을 혼합하여 수성 페이즈를 제조한다.
이와 동시에, 자성 휘젖기 방법으로 8g의 에틸 아세테이트에 50/50 폴리 (D,L-락티드-코-글리콜리드)(PLGA) 중합체 2g을 용해시켜 유기성 페이즈를 제조한 다.
225mg의 올란자핀이 유기성 페이즈 내에서 용해되었다.
본 발명에 의한 장치를 사용하였다.
상기와 같은 방법으로 제조된 10.2g의 유기성 페이즈는, 상기와 같이 얻어진 수성 페이즈를 150ml/min의 속도로 인입부(3)를 경유하여 동시에 투입하면서, 10g/min의 속도로 중공의 튜브로 만들어지는 인입부(2)를 경유하여 균질화 칸막이(1) 내로 투입된다.
두 개의 페이즈의 에멀션을 동시에 형성하고 그리고 유기상 페이즈로부터 용매를 추출하기 위하여, 회전자(11)/고정자(12) 시스템은 3.2m/s, 예를 들면 4000rpm의 접선 속도로 회전된다.
미립자 현탁액이 얻어지며, 상기 미립자 현탁액으로부터 1.2㎛ 막을 통하여 여과를 하여 올란자핀 마이크로 미립자가 만들어졌다.
미립자들은 정화된 물을 이용하여 세척되었다.
상기의 미립자들은 냉동 및 냉동 건조되었다.
측정된 켑슐화의 정도는 6.9%이며, 상기의 수치는 약 68%의 켑슐화 수율에 해당한다. 미립자의 평균 직경은 44㎛이다.
[실시예 5]
분자 무게 35 000을 갖는 50/50 PLGA 내에서 트립토레린 아세테이트로 구성되는 마이크로 미립자가 제조된다.
40℃의 온도에서 자성 휘젖기 방법으로 폴리비닐 알콜 5g과 물 245g을 혼합하여 수성 페이즈를 제조한다.
이와 동시에, 자성 휘젖기 방법으로 4g의 에틸 아세테이트에 50/50 폴리 (D,L-락티드-코-글리콜리드)(PLGA) 중합체 2g을 용해시켜 유기성 페이즈를 제조한다.
200mg의 트립토레린 아세테이트가 20 000rpm의 속도로 폴리트론 균질화기를 이용하여 4g의 에틸 아세테이트 내에 현탁 형성되었다. 상기와 같이 만들어진 현탁액이 상기 유기상 용액 내에 합쳐지고, 합쳐진 혼합물은 3000rpm의 속도로 폴리트론 균질화기를 이용하여 균질화되었다.
본 발명에 의한 장치를 사용하였다.
상기와 같은 방법으로 제조된 10.2g의 유기성 페이즈는, 상기와 같이 얻어진 수성 페이즈를 150ml/min의 속도로 인입부(3)를 경유하여 동시에 투입하면서, 10g/min의 속도로 중공 튜브로 구성되는 인입부(2)를 경유하여 균질화 칸막이(1) 내로 투입된다.
두 개의 페이즈의 에멀션을 동시에 형성하고 그리고 유기상 페이즈로부터 용매를 추출하기 위하여, 회전자(11)/고정자(12) 시스템은 3.2m/s, 예를 들면 4000rpm의 접선 속도로 회전된다.
미립자 현탁액이 얻어지며, 상기 미립자 현탁액으로부터 1.2㎛ 막을 통하여 여과를 하여 트립토레린 아세테이트 마이크로 미립자가 만들어졌다.
미립자들은 정화된 물을 이용하여 세척되었다.
상기의 미립자들은 냉동 및 냉동 건조되었다.
측정된 켑슐화의 정도는 8.9%이며, 상기의 수치는 약 100%의 켑슐화 수율에 해당한다. 미립자의 평균 직경은 45㎛이다.
[실시예 6]
평균 분자 무게 35 000을 갖는 50/50 PLGA 내에서 살몬 칼시토닌(Salmon calcitonin)으로 구성되는 마이크로 미립자가 제조된다.
이를 위해 40℃의 온도에서 자성 휘젖기 방법으로 폴리비닐 알콜 5g과 물 245g을 혼합하여 수성 페이즈를 제조한다.
이와 동시에, 자성 휘젖기 방법으로 4g의 에틸 아세테이트에 50/50 폴리 (D,L-락티드-코-글리콜리드)(PLGA) 중합체 2g을 용해시켜 유기성 페이즈를 제조한다.
200mg의 살몬 칼시토닌이 20 000rpm의 속도로 폴리트론 균질화기를 이용하여 4g의 에틸 아세테이트 내에 현탁 형성되었다. 상기와 같이 만들어진 현탁액은 상기 유기상 용액 내에 합쳐지고, 합쳐진 혼합물은 3000rpm의 속도로 폴리트론 균질화기를 이용하여 20초 동안 균질화되었다.
본 발명에 의한 장치를 사용하였다.
상기와 같은 방법으로 제조된 11.1g의 유기성 페이즈는, 상기와 같이 얻어진 수성 페이즈를 150ml/min의 속도로 인입부(3)를 경유하여 동시에 투입하면서, 10g/min의 속도로 중공 튜브로 구성되는 인입부(2)를 경유하여 균질화 칸막이(1) 내로 투입된다.
두 개의 페이즈의 에멀션을 동시에 형성하고 그리고 유기상 페이즈로부터 용매를 추출하기 위하여, 회전자(11)/고정자(12) 시스템은 3.2m/s, 예를 들면 4000rpm의 접선 속도로 회전된다.
미립자 현탁액이 얻어지며, 상기 미립자 현탁액으로부터 1.2㎛ 막을 통하여 여과를 하여 살몬 칼시토닌 마이크로 미립자가 만들어졌다.
미립자들은 정화된 물을 이용하여 세척되었다.
상기의 미립자들은 냉동 및 냉동 건조되었다.
미립자의 평균 직경은 40㎛이다.
[실시예 7]
평균 분자 무게 약 35 000을 갖는 50/50 PLGA 내에서 소디움 알렌드로네이트로 구성되는 마이크로 미립자가 제조된다.
이를 위해 40℃의 온도에서 자성 휘젖기 방법으로 폴리비닐 알콜 5g과 물 245g을 혼합하여 수성 페이즈를 제조한다.
이와 동시에, 자성 휘젖기 방법으로 8g의 에틸 아세테이트에 50/50 폴리 (D,L-락티드-코-글리콜리드(PLGA)) 중합체 4g을 용해시켜 유기성 페이즈를 제조한다.
200mg의 소디움 알렌드로네이트가 20 000rpm의 속도로 폴리트론 균질화기를 이용하여 8g의 에틸 아세테이트 내에 현탁 형성되었다. 상기와 같이 만들어진 현탁 액은 상기 유기상 페이즈 내에 합쳐지고, 합쳐진 혼합물은 3000rpm의 속도로 폴리트론 균질화기를 이용하여 20초 동안 균질화되었다.
본 발명에 의한 장치를 사용하였다.
상기와 같은 방법으로 제조된 11.1g의 유기성 페이즈는, 상기와 같이 얻어진 수성 페이즈를 150ml/min의 속도로 인입부(3)를 경유하여 동시에 투입하면서, 10g/min의 속도로 중공 튜브로 구성되는 인입부(2)를 경유하여 균질화 칸막이(1) 내로 투입된다.
두 개의 페이즈의 에멀션을 동시에 형성하고 그리고 유기상 페이즈로부터 용매를 추출하기 위하여, 회전자(11)/고정자(12) 시스템은 3.2m/s, 예를 들면 4000rpm의 접선 속도로 회전된다.
미립자 현탁액이 얻어지며, 상기 미립자 현탁액으로부터 1.2㎛ 막을 통하여 여과를 하여 소디움 알렌드로네이트 마이크로 미립자가 만들어졌다.
미립자들은 정화된 물을 이용하여 세척되었다.
상기의 미립자들은 냉동 및 냉동 건조되었다.
미립자의 평균 직경은 46㎛이다.
[실시예 8]
분자 무게 약 35 000을 갖는 50/50 PLGA 내에서 트립토레린 아세테이트로 구성되는 마이크로 미립자가 제조된다.
이를 위해 40℃의 온도에서 자성 휘젖기 방법으로 폴리비닐 알콜 5g과 물 245g을 혼합하여 수성 페이즈를 제조한다.
이와 동시에, 자성 휘젖기 방법으로 8g의 에틸 아세테이트에 50/50 폴리 (D,L-락티드-코-글리콜리드)(PLGA) 중합체 2g을 용해시켜 유기성 페이즈를 제조한다.
100mg의 트립토레린 아세테이트가 20% 트윈(Tween) 80 용액 1.3g 내에 용해되었다. 상기와 같이 만들어진 용액을 15 000rpm의 속도로 3분 동안 폴리트론 균질화기를 이용하여 에멀션화되었다.
본 발명에 의한 장치를 사용하였다.
상기와 같은 방법으로 제조된 10.1g의 유기성 페이즈는, 상기와 같이 얻어진 수성 페이즈를 150ml/min의 속도로 인입부(3)를 경유하여 동시에 투입하면서, 10g/min의 속도로 중공 튜브(2)를 경유하여 균질화 칸막이(1) 내로 투입된다.
두 개의 페이즈의 에멀션을 동시에 형성하고 그리고 유기상 페이즈로부터 용매를 추출하기 위하여, 회전자(11)/고정자(12) 시스템은 3.2m/s, 예를 들면 4000rpm의 접선 속도로 회전된다.
미립자 현탁액이 얻어지며, 상기 미립자 현탁액으로부터 1.2㎛ 막을 통하여 여과를 하여 트립토레린 아세테이트 마이크로 미립자가 만들어졌다.
미립자들은 정화된 물을 이용하여 세척되었다.
상기의 미립자들은 냉동 및 냉동 건조되었다.
측정된 켑슐화의 정도는 5.8%이며, 상기의 수치는 약 100%의 켑슐화 수율에 해당한다. 미립자의 평균 직경은 19㎛이다.
[실시예 9]
평균 분자 무게 약 74 000을 갖는 85/15 PLGA 내에서 트립토레린 파모에이트로 구성되는 마이크로 미립자가 제조된다.
이를 위해 40℃의 온도에서 자성 휘젖기 방법으로 폴리비닐 알콜 100g과 물 4900g을 혼합하여 수성 페이즈를 제조한다.
이와 동시에, 자성 휘젖기 방법으로 15g의 디클로로메탄에 85/15 폴리 (D,L-락티드-코-글리콜리드)(PLGA) 중합체 4g을 완전히 용해시켜 유기성 페이즈를 제조한다.
1000mg의 트립토레린 파모에이트가 자성 휘젖기 방법으로 10g의 디클로로메탄 내에 현탁되었다. 상기와 같이 만들어진 용액이 상기의 유기성 페이즈 내에 합쳐졌다.
본 발명에 의한 장치를 사용하였다.
상기와 같은 방법으로 제조된 30g의 유기성 페이즈는, 상기와 같이 얻어진 수성 페이즈를 850ml/min의 속도로 인입부(3)를 경유하여 동시에 투입하면서, 5ml/min의 속도로 중공 튜브(2)를 경유하여 균질화 칸막이(1) 내로 투입된다.
두 개의 페이즈의 에멀션을 동시에 형성하고 그리고 유기상 페이즈로부터 용매를 추출하기 위하여, 회전자(11)/고정자(12) 시스템은 4.4m/s, 예를 들면 5500rpm의 접선 속도로 회전된다.
미립자 현탁액이 얻어지며, 상기 미립자 현탁액으로부터 1.2㎛ 막을 통하여 여과를 하여 트립토레린 파모에이트 마이크로 미립자가 만들어졌다.
미립자들은 정화된 물을 이용하여 세척되었다.
상기의 미립자들은 냉동 및 냉동 건조되었다.
측정된 켑슐화의 정도는 12.54%이며, 상기의 수치는 약 90%의 켑슐화 수율에 해당한다. 미립자의 평균 직경은 70㎛이다.
[실시예 10]
분자 무게 35 000을 갖는 50/50 PLGA 내에서 올란자핀으로 구성되는 나노 미립자가 제조된다.
40℃의 온도에서 자성 휘젖기 방법으로 폴리비닐 알콜 5g과 물 245g을 혼합하여 수성 페이즈를 제조한다.
이와 동시에, 자성 휘젖기 방법으로 8g의 에틸 아세테이트에 50/50 폴리 (D,L-락티드-코-글리콜리드)(PLGA) 중합체 2g을 용해시켜 유기성 페이즈를 제조한다.
225mg의 올란자핀이 상기 유기성 페이즈 내에 용해되었다.
본 발명에 의한 장치를 사용하였다.
상기와 같은 방법으로 제조된 10.2g의 유기성 페이즈는, 상기와 같이 얻어진 수성 페이즈를 200ml/min의 속도로 인입부(3)를 경유하여 동시에 투입하면서, 10g/min의 속도로 중공 튜브(2)를 경유하여 균질화 칸막이(1) 내로 투입된다.
두 개의 페이즈의 에멀션을 동시에 형성하고 그리고 유기상 페이즈로부터 용매를 추출하기 위하여, 회전자(11)/고정자(12) 시스템은 40m/s, 예를 들면 30 000rpm의 접선 속도로 회전된다.
미립자 현탁액이 얻어지며, 상기 미립자 현탁액으로부터 1.2㎛ 막을 통하여 여과를 하여 올란자핀 나노 미립자가 만들어졌다.
상기의 미립자들은 냉동 및 냉동 건조되었다.
측정된 켑슐화의 정도는 3.3%이며, 상기의 수치는 약 33%의 켑슐화 수율에 해당한다. 측정된 미립자의 평균 크기는 230nm이다.
[실시예 11]
분자 무게 약 30 000을 갖는 PBS-PEG 내에서 올란자핀으로 구성되는 나노 미립자가 제조된다.
40℃의 온도에서 자성 휘젖기 방법으로 폴리비닐 알콜 40g과 물 1200g을 혼합하여 수성 페이즈를 제조한다.
이와 동시에, 자성 휘젖기 방법으로 19g의 디클로로메탄에 점도 0.64dl/g을 갖는 0.9g의 PBS-PEG 중합체(WO 99/55760 특허출원의 실시예 10으로 제조)와 100mg의 올란자판을 용해시켜 유기성 페이즈를 제조한다.
본 발명에 의한 장치를 사용하였다.
상기와 같은 방법으로 제조된 22g의 유기성 페이즈는, 상기와 같이 얻어진 수성 페이즈를 400ml/min의 속도로 인입부(3)를 경유하여 동시에 투입하면서, 10.9ml/min의 속도로 중공 튜브(2)를 경유하여 균질화 칸막이(1) 내로 투입된다.
두 개의 페이즈의 에멀션을 동시에 형성하고 그리고 유기상 페이즈로부터 용 매를 추출하기 위하여, 회전자(11)/고정자(12) 시스템은 40m/s, 예를 들면 30 000rpm의 접선 속도로 회전된다.
미립자 현탁액이 얻어지며, 상기 미립자 현탁액으로부터 0.22㎛ 필터를 통하여 여과를 하여 올란자핀 나노 미립자가 만들어졌다.
측정된 켑슐화의 정도는 3%이며, 상기의 수치는 약 30%의 켑슐화 수율에 해당한다. 측정된 미립자의 크기는 50nm이다.
[실시예 12]
분자 무게 74 000을 갖는 85/15 PLGA 내에서 트립토레린 파모에이트로 구성되는 마이크로 미립자가 제조된다.
40℃의 온도에서 자성 휘젖기 방법으로 폴리비닐 알콜 100g과 물 4900g을 혼합하여 수성 페이즈를 제조한다.
이와 동시에, 자성 휘젖기 방법으로 15g의 에틸 아세테이트에 85/15 폴리 (D,L-락티드-코-글리콜리드)(PLGA) 중합체 4g을 용해시켜 유기성 페이즈를 제조한다.
1000mg의 트립토레린 파모에이트가 폴리트론 균질화기(20 000rpm, 6분)을 이용하여 에틸 아세테이트 10g 내에 분산되었다. 상기와 같이 만들어진 현탁액이 상기 유기성 페이즈 내에 합쳐졌다.
본 발명에 의한 장치를 사용하였다.
상기와 같은 방법으로 제조된 유기성 페이즈는, 상기와 같이 얻어진 수성 페 이즈를 200ml/min의 속도로 인입부(3)를 경유하여 동시에 투입하면서, 5ml/min의 속도로 중공 튜브(2)를 경유하여 균질화 칸막이(1) 내로 투입된다.
두 개의 페이즈의 에멀션을 동시에 형성하고 그리고 유기상 페이즈로부터 용매를 추출하기 위하여, 회전자(11)/고정자(12) 시스템은 4.4m/s, 예를 들면 5500rpm의 접선 속도로 회전된다.
미립자 현탁액이 얻어지며, 상기 미립자 현탁액으로부터 1.2㎛ 막을 통하여 여과를 하여 트립토레린 파모에이트 마이크로 미립자가 만들어졌다.
미립자들은 정화된 물을 이용하여 세척되었다.
상기의 미립자들은 냉동 및 냉동 건조되었다.
측정된 켑슐화의 정도는 11.27%이며, 상기의 수치는 약 80%의 켑슐화 수율에 해당한다. 미립자의 평균 직경은 33.9㎛이다.
[실시예 13]
분자 무게 74 000을 갖는 85/15 PLGA 내에서 트립토레린 파모에이트로 구성되는 마이크로 미립자가 제조된다.
40℃의 온도에서 자성 휘젖기 방법으로 폴리비닐 알콜 10g과 물 1990g을 혼합하여 수성 페이즈를 제조한다.
이와 동시에, 자성 휘젖기 방법으로 15g의 에틸 아세테이트에 85/15 폴리 (D,L-락티드-코-글리콜리드)(PLGA) 중합체 4g을 용해시켜 유기성 페이즈를 제조한다.
1000mg의 트립토레린 파모에이트가 폴리트론 균질화기(20 000rpm, 6분)을 이용하여 에틸 아세테이트 10g 내에 현탁 형성되었다. 상기와 같이 형성된 현탁액은 상기 유기성 페이즈 내에 합쳐졌다.
본 발명에 의한 장치를 사용하였다.
상기와 같은 방법으로 제조된 유기성 페이즈는, 상기와 같이 얻어진 수성 페이즈를 200ml/min의 속도로 인입부(3)를 경유하여 동시에 투입하면서, 5ml/min의 속도로 중공 튜브(2)를 경유하여 균질화 칸막이(1) 내로 투입된다.
두 개의 페이즈의 에멀션을 동시에 형성하고 그리고 유기상 페이즈로부터 용매를 추출하기 위하여, 회전자(11)/고정자(12) 시스템은 4.4m/s, 예를 들면 5500rpm의 접선 속도로 회전된다.
미립자 현탁액이 얻어지며, 상기 미립자 현탁액으로부터 1.2㎛ 막을 통하여 여과를 하여 트립토레린 파모에이트 마이크로 미립자가 만들어졌다.
미립자들은 정화된 물을 이용하여 세척되었다.
상기의 미립자들은 냉동 및 냉동 건조되었다.
측정된 켑슐화의 정도는 12.4%이며, 상기의 수치는 약 89%의 켑슐화 수율에 해당한다. 미립자의 평균 직경은 46.2㎛이다.
[실시예 14]
분자 무게 약 30 000을 갖는 90/10 PLGA 내에서 트립토레린 파모에이트로 구성되는 마이크로 미립자가 제조된다.
40℃의 온도에서 자성 휘젖기 방법으로 폴리비닐 알콜 40g과 정화된 물 1960g을 혼합하여 수성 페이즈를 제조한다.
이와 동시에, 자성 휘젖기 방법으로 15g의 에틸 아세테이트에 90/10 폴리 (D,L-락티드-코-글리콜리드)(PLGA) 중합체 4g을 용해시켜 유기성 페이즈를 제조한다.
1000mg의 트립토레린 파모에이트가 폴리트론 균질화기(20 000rpm, 6분)을 이용하여 10g의 에틸 아세테이트 내에 현탁 형성되었다. 상기의 용액은 상기 유기성 페이즈 내에 합쳐졌다.
본 발명에 의한 장치를 사용하였다.
상기와 같은 방법으로 제조된 유기성 페이즈는, 상기와 같이 얻어진 수성 페이즈를 200ml/min의 속도로 인입부(3)를 경유하여 동시에 투입하면서, 5ml/min의 속도로 중공 튜브(2)를 경유하여 균질화 칸막이(1) 내로 투입된다.
두 개의 페이즈의 에멀션을 동시에 형성하고 그리고 유기상 페이즈로부터 용매를 추출하기 위하여, 회전자(11)/고정자(12) 시스템은 4.4m/s, 예를 들면 5500rpm의 접선 속도로 회전된다.
미립자 현탁액이 얻어지며, 상기 미립자 현탁액으로부터 1.2㎛ 막을 통하여 여과를 하여 트립토레린 파모에이트 마이크로 미립자가 만들어졌다.
미립자들은 정화된 물을 이용하여 세척되었다.
상기의 미립자들은 냉동 및 냉동 건조되었다.
측정된 켑슐화의 정도는 10.5%이며, 상기의 수치는 약 75%의 켑슐화 수율에 해당한다. 미립자의 평균 직경은 20.7㎛이다.
[실시예 15]
분자 무게 약 30 000을 갖는 PLA 내에서 트립토레린 파모에이트로 구성되는 마이크로 미립자가 제조된다.
40℃의 온도에서 자성 휘젖기 방법으로 폴리비닐 알콜 40g과 물 1960g을 혼합하여 수성 페이즈를 제조한다.
이와 동시에, 자성 휘젖기 방법으로 15g의 에틸 아세테이트 내에서 폴리 (D,L-락티드)(PLA) 중합체 4g을 용해시켜 유기성 페이즈를 제조한다.
1000mg의 트립토레린 파모에이트가 폴리트론 균질화기(20 000rpm, 6분)을 이용하여 10g의 에틸 아세테이트 내에 현탁 형성되었다. 상기 현탁된 용액은 상기 유기성 페이즈 내에 합쳐졌다.
본 발명에 의한 장치를 사용하였다.
상기와 같은 방법으로 제조된 유기성 페이즈는, 상기와 같이 얻어진 수성 페이즈를 200ml/min의 속도로 인입부(3)를 경유하여 동시에 투입하면서, 5ml/min의 속도로 중공 튜브(2)를 경유하여 균질화 칸막이(1) 내로 투입된다.
두 개의 페이즈의 에멀션을 동시에 형성하고 그리고 유기성 페이즈로부터 용매를 추출하기 위하여, 회전자(11)/고정자(12) 시스템은 4.4m/s, 예를 들면 5500rpm의 접선 속도로 회전된다.
미립자 현탁액이 얻어지며, 상기 미립자 현탁액으로부터 1.2㎛ 막을 통하여 여과를 하여 트립토레린 파모에이트 마이크로 미립자가 만들어졌다.
미립자들은 정화된 물을 이용하여 세척되었다.
상기의 미립자들은 냉동 및 냉동 건조되었다.
측정된 켑슐화의 정도는 10%이며, 상기의 수치는 약 71%의 켑슐화 수율에 해당한다. 미립자의 평균 직경은 21.6㎛이다.
[실시예 16]
분자 무게 약 70 000을 갖는 PLA 내에서 트립토레린 파모에이트로 구성되는 마이크로 미립자가 제조된다.
40℃의 온도에서 자성 휘젖기 방법으로 폴리비닐 알콜 40g과 물 1960g을 혼합하여 수성 페이즈를 제조한다.
이와 동시에, 자성 휘젖기 방법으로 15g의 에틸 아세테이트 내에 폴리(D,L-락티드)(PLA) 4g을 용해시켜 유기성 페이즈를 제조한다.
1000mg의 트립토레린 파모에이트가 폴리트론 균질화기(20 000rpm, 6분)을 이용하여 에틸 아세테이트 10g 내에 현탁 형성되었다. 상기의 현탁액은 상기의 유기성 페이즈 내에 합쳐졌다.
본 발명에 의한 장치를 사용하였다.
상기와 같은 방법으로 제조된 유기성 페이즈는, 상기와 같은 얻어진 수성 페이즈를 200ml/min의 속도로 인입부(3)를 경유하여 동시에 투입하면서, 5ml/min의 속도로 중공 튜브(2)를 경유하여 균질화 칸막이(1) 내로 투입된다.
두 개의 페이즈의 에멀션을 동시에 형성하고 그리고 유기상 페이즈로부터 용매를 추출하기 위하여, 회전자(11)/고정자(12) 시스템은 4.4m/s, 예를 들면 5500rpm의 접선 속도로 회전된다.
미립자 현탁액이 얻어지며, 상기 미립자 현탁액으로부터 1.2㎛ 막을 통하여 여과를 하여 트립토레린 파모에이트 마이크로 미립자가 만들어졌다.
미립자들은 정화된 물을 이용하여 세척되었다.
상기의 미립자들은 냉동 및 냉동 건조되었다.
측정된 켑슐화의 정도는 11.5%이며, 상기의 수치는 82%의 켑슐화 수율에 해당한다. 미립자의 평균 직경은 32.1㎛이다.
[실시예 17]
분자 무게 약 20 000을 갖는 PLA 내에서 트립토레린 파모에이트로 구성되는 마이크로 미립자가 제조된다.
40℃의 온도에서 자성 휘젖기 방법으로 폴리비닐 알콜 40g과 물 1960g을 혼합하여 수성 페이즈를 제조한다.
이와 동시에, 자성 휘젖기 방법으로 15g의 에틸 아세테이트에 폴리(D,L-락티드)(PLA) 중합체 4g을 용해시켜 유기성 페이즈를 제조한다.
1000mg의 트립토레린 파모에이트가 폴리트론 균질화기(20 000rpm, 6분)를 이용하여 에틸 아세테이트 10g 내에서 현탁 형성되었다. 이와 같은 현탁액은 상기 유기성 페이즈 내에 합쳐졌다.
본 발명에 의한 장치를 사용하였다.
상기와 같은 방법으로 제조된 유기성 페이즈는, 상기와 같이 얻어진 수성 페이즈를 200ml/min의 속도로 인입부(3)를 경유하여 동시에 투입하면서, 5ml/min의 속도로 중공 튜브(2)를 경유하여 균질화 칸막이(1) 내로 투입된다.
두 개의 페이즈의 에멀션을 동시에 형성하고 그리고 유기상 페이즈로부터 용매를 추출하기 위하여, 회전자(11)/고정자(12) 시스템은 4.4m/s, 예를 들면 5500rpm의 접선 속도로 회전된다.
미립자 현탁액이 얻어지며, 상기 미립자 현탁액으로부터 1.2㎛ 막을 통하여 여과를 하여 트립토레린 파모에이트 마이크로 미립자가 만들어졌다.
미립자들은 정화된 물을 이용하여 세척되었다.
상기의 미립자들은 냉동 및 냉동 건조되었다.
측정된 켑슐화의 정도는 8.83%이며, 상기의 수치는 약 63%의 켑슐화 수율에 해당한다. 미립자의 평균 직경은 22.2㎛이다.
[실시예 18]
분자 무게 80 000을 갖는 75/25 폴리(D,L-락티드-코-ε-카프로락톤) (PLA-PCL) 공중합체 내에서 트립토레린 파모에이트로 구성되는 마이크로 미립자가 제조된다.
40℃의 온도에서 자성 휘젖기 방법으로 폴리비닐 알콜 40g과 물 1960g을 혼합하여 수성 페이즈를 제조한다.
이와 동시에, 자성 휘젖기 방법으로 15g의 에틸 아세테이트에 75/25 폴리(D,L-락티드-코-ε-카프로락톤) (PLA-PCL) 공중합체 4g을 용해시켜 유기성 페이즈를 제조한다.
1000mg의 트립토레린 파모에이트가 에틸 아세테이트 10g 내에 현탁 형성되었다. 이와 같은 현탁액이 상기 유기성 페이즈 내에 합쳐진다.
본 발명에 의한 장치를 사용하였다.
상기와 같은 방법으로 제조된 유기성 페이즈는, 상기와 같이 얻어진 수성 페이즈를 200ml/min의 속도로 인입부(3)를 경유하여 동시에 투입하면서, 5ml/min의 속도로 중공 튜브(2)를 경유하여 균질화 칸막이(1) 내로 투입된다.
두 개의 페이즈의 에멀션을 동시에 형성하고 그리고 유기상 페이즈로부터 용매를 추출하기 위하여, 회전자(11)/고정자(12) 시스템은 4.4m/s, 예를 들면 5500rpm의 접선 속도로 회전된다.
미립자 현탁액이 얻어지며, 상기 미립자 현탁액으로부터 1.2㎛ 막을 통하여 여과를 하여 트립토레린 파모에이트 마이크로 미립자가 만들어졌다.
미립자들은 정화된 물을 이용하여 세척되었다.
상기의 미립자들은 냉동 및 냉동 건조되었다.
미립자의 평균 직경은 35.2㎛이다.
[실시예 19]
저분자 무게의 헤파린으로 구성되는 마이크로 미립자가 제조된다.
40℃의 온도에서 자성 휘젖기 방법으로 폴리비닐 알콜 260g과 밀리큐(Millig) H2O 12 740g을 혼합하여 수성 페이즈를 제조한다.
이와 동시에, 자성 휘젖기 방법으로 83.5g의 에틸 아세테이트 내에서 0.5dl/g의 점도를 갖는 50%의 50/50 폴리(D,L-락티드-코-글리콜라이드) (PLGA) 중합체와 50%의 Eudragit RS PO 중합체로 구성되는 4.26g의 혼합물을 용해시켜 유기성 페이즈를 제조하였다.
750mg의 나드로파린이 16.7ml의 정화된 물 내에 현탁 형성되었고, 상기의 용액은 폴리트론 균질화기(15 000rpm, 90초)를 이용하여 유기성 페이즈 내에 에멀션화되었다.
본 발명에 의한 장치를 사용하였다.
상기와 같은 방법으로 제조된 유기성 페이즈는, 상기와 같이 얻어진 수성 페이즈를 650ml/min의 속도로 인입부(3)를 경유하여 동시에 투입하면서, 5ml/min의 속도로 중공 튜브로 구성되는 인입부(2)를 경유하여 균질화 칸막이(1) 내로 투입된다.
두 개의 페이즈의 에멀션을 동시에 형성하고 그리고 유기성 페이즈로부터 용매를 추출하기 위하여, 회전자(11)/고정자(12) 시스템은 3.2m/s, 예를 들면 4000rpm의 접선 속도로 회전된다.
미립자 현탁액이 얻어지며, 상기 미립자 현탁액으로부터 1.2㎛ 막을 통하여 여과를 하여 미립자가 만들어졌다.
미립자들은 정화된 물을 이용하여 세척되었다.
상기의 미립자들은 냉동 및 냉동 건조되었다.
상기 마이크로 미립자의 평균 직경은 23㎛이다.
[실시예 20]
인터페론으로 구성되는 마이크로 미립자가 제조되었다.
40℃의 온도에서 자성 휘젖기 방법으로 폴리비닐 알콜 120g과 밀리큐 H2O 5880g을 혼합하여 수성 페이즈를 제조한다.
이와 동시에, 자성 휘젖기 방법으로 39ml의 에틸 아세테이트 내에서 0.5dl/g의 점도를 갖는 50%의 50/50 폴리(D,L-락티드-코-글리콜라이드) (PLGA) 중합체와 50%의 Eudragit RS PO 중합체로 구성되는 1.98g의 혼합물을 용해시켜 유기성 페이즈를 제조하였다.
인산염 버퍼 pH 8(1.83ml의 프로테인/ml)에서의 381㎕의 인터페론 용액 알파-17과, 인산염 버퍼 pH 8 내에서의 인간 세룸 알부민(50mg/ml)의 280㎕의 용액과, 인산염 버퍼 pH 8의 6939㎕을 서로 혼합하여, 7ml의 인터페론 용액을 제조하였다.
상기의 인터페론 용액은 폴리트론 균질화기(15 000rpm, 90초)를 이용하여 유기성 페이즈 내에 에멀션화되었다.
본 발명에 의한 장치를 사용하였다.
상기와 같은 방법으로 제조된 유기성 페이즈는, 상기와 같이 얻어진 수성 페 이즈를 590ml/min의 속도로 인입부(3)를 경유하여 동시에 투입하면서, 5ml/min의 속도로 중공 튜브로 구성되는 인입부(2)를 경유하여 균질화 칸막이(1) 내로 투입된다.
두 개의 페이즈의 에멀션을 동시에 형성하고 그리고 유기성 페이즈로부터 용매를 추출하기 위하여, 회전자(11)/고정자(12) 시스템은 2.4m/s, 예를 들면 3000rpm의 접선 속도로 회전된다.
미립자 현탁액이 얻어지며, 상기 미립자 현탁액으로부터 1.2㎛ 막을 통하여 여과를 하여 미립자가 만들어졌다.
미립자들은 정화된 물을 이용하여 세척되었다.
상기의 미립자들은 동결 건조되었다.
상기 마이크로 미립자의 평균 직경은 19.1㎛이다.
[반증 21]
공정 및 실버손 유형의 균질화기에 대한 적용은 EP 0471 036에 공개되어 있다.
자성 휘젖기 방법으로, PVA(폴리비닐 알콜) 10g, 무수물 소디움 하이드로젠포스페이트 0.847g와 밀리큐 H2O 489g을 상호 혼합하여, 수성 페이즈를 제조하였다. 최종적으로, pH를 8.9로 안정화시키기 위하여 39g의 에틸 아세테이트가 첨가되었다.
동시에, 자성 휘젖기의 방법으로 3.4g의 에틸 아세테이트 내에서 0.34dl/g의 점도를 갖는 50/50 폴리(D,L-락티드-코-글리콜라이드) (PLGA) 중합체 3.4g을 혼합시켜 유기성 페이즈를 제조하였다.
류프로라이드 아세테이트 571mg을 1.549g의 DMSO 내에 용해시켰다.
류프로라이드 아세테이트를 포함하는 상기와 같은 용액은 자성 휘젖기 방법으로 유기성 페이즈 내에 혼합하였다.
상기와 같이 제조된 유기성 페이즈를 400rpm으로 회전하며 4개의 블레이드를 갖는 실버손 유형의 균질화기 내로 펌핑 투입하였다.
이와 동시에, 수성 페이즈를 127ml/min의 속도로 상기의 균질화기 내로 펌핑 투입하였다.
기본 에멀션으로 정의되는 제1 에멀션이 얻어졌다. 상기 기본 에멀션 내에 존재하는 용매의 일부는 정화된 물을 1790ml/min의 속도로 펌핑하여 실버손 균질화기의 인출부를 통하여 추출된다.
마이크로 구체의 현탁액이 얻어지며, 500ml의 정화된 물을 저장하고 있는 용기 내에 수집된다. 상기 용기 내에서, 상기 현탁액 내에 남아 있는 용매를 추출하기 위하여 상기 현탁액은 자성 휘젖기 방법으로 15분 동안 처리된다.
최종적으로, 미립자 현탁액은 동결 건조되는 분리 미립자들을 얻기 위하여 여과되어진다.
상기와 같은 방법으로 만들어지는 미립자는 길이가 늘려지며, 형상에 있어 비균질성으로 형성된다. 106㎛ 입도의 체(sieving) 작업이 어렵게 된다.
[실시예 22]
분자 무게 35 000을 갖는 50/50 PLGA 내에서 에스트라디올 발레레이트로 구성된 나노 미립자를 제조하였다.
자성 휘젖기 방법으로 폴리비닐 알콜 5g과 물 245g을 혼합하여 수성 페이즈를 제조하였다.
이와 동시에, 자성 휘젖기 방법으로 50ml의 에틸 아세테이트 내에 2.467g의 50/50 폴리(D,L-락티드-코-글리콜라이드) (PLGA) 중합체를 용해시켜 유기성 페이즈를 제조하였다.
33mg의 에스트라디올 발레레이트를 상기 유기성 페이즈 내에 용해시켰다.
본 발명에 의한 장치를 사용하였다.
상기와 같이 제조된 수성 페이즈를 유기성 페이즈가 전부 소모될때까지 10ml/min의 속도로 인입부(3)를 경유하여 동시에 주입하면서, 상기와 같이 제조된 유기성 페이즈는 5ml/min의 속도로 중공의 튜브(2)를 경유하여 균질화기 칸막이(1) 내로 전달되었다.
두 개의 페이즈의 에멀션을 동시에 형성하고 그리고 유기성 페이즈로부터 용매를 추출하기 위하여, 회전자(11)/고정자(12) 시스템은 26.6m/s, 예를 들면 20 000rpm의 접선 속도로 회전된다.
300㎛의 평균 크기를 갖는 이스트라디올 발레레이트 나노 미립자의 현탁액이 제조되었다.
상기의 미립자들은 냉동 및 냉동 건조되었다.
[대비예 23]
공정 및 실버손 유형의 균질화기에 대한 적용은 WO 03/033097에 공개되어 있다. 75/25 PLGA 내에서 에스트라디올 발레레이트로 구성되는 마이크로 미립자들을 제조하였다.
주변 온도에서 자성 휘젖기 방법으로, 100g의 폴리비닐 알콜과 4900g의 물(2%)을 상호 혼합하여 수성 페이즈를 제조하였다.
동시에, 자성 휘젖기의 방법으로 25g의 에틸 아세테이트 내에 2.27g의 75/25 폴리(D,L-락티드-코-글리콜라이드) (PLGA) 중합체를 용해시켜 유기성 페이즈를 제조하였다.
229mg의 에스트라디올 발레레이트를 상기 유기성 페이즈 내에 용해하였다.
본 발명에 의한 장치를 사용하였다.
상기와 같이 제조된 유기성 페이즈를 5500rpm으로 회전하는 특허 WO 03/033097에 따른 4개의 블레이드를 갖는 회전자를 구비하는 실버손 유형의 균질화기 내로 5ml/min의 속도로 펌핑하였다.
이와 동시에, 수성 페이즈는 750ml/min의 속도로 상기 균질화기 내로 펌핑되었다.
마이크로 구체의 현탁액이 제조되었으며, 자성 휘젖기 방법으로 용기 내에 수집되었다.
광 현미경으로 관찰한 결과, 상기 현탁액은 크기에 있어 균일하지 않고, 필라멘트로 이루어지는 마이크로 구체를 구비하고 있다.
최종적으로, 상기의 마이크로 미립자 및 필라멘트로 구성되는 현탁액은 1.2㎛ 필터로 여과되어, 냉동 건조된다.
상기와 같이 제조된 미립자들은 끈적끈적한 특성을 가지며, 모양에 있어 균일하지 않다. 현탁 처리하는 것이 어렵다.
[실시예 24]
본 실시예에 있어서, 중공 튜브의 단부는 복수개의 기공이 형성된 스크린으로 싸여지는 것을 특징으로 한다.
저분자 무게를 갖는 50/50 PLGA 내에서 올란자핀으로 구성되는 마이크로 미립자를 제조하였다.
40℃의 온도에서 자성 휘젖기 방법으로 폴리비닐 알콜 80g과 물 3920g을 혼합하여 수성 페이즈를 제조한다.
이와 동시에, 자성 휘젖기 방법으로 25g의 에틸 아세테이트 내에 4.5g의 50/50 D,L-락티드-코-글리콜라이드(PLGA) 중합체를 용해시켜 유기성 페이즈를 제조하였다. PLGA 중합체는 35 000 Da의 평균 분자 무게에 해당하는 0.34 dl/g의 고유 점도를 갖는다.
상기의 유기성 페이즈 내에 자성 휘젖기의 방법으로 500mg의 올란자핀을 용해하였다. 균질 용액(유기성 페이즈)이 제조되었다.
본 발명에 의한 장치가 사용되었다. 중공 튜브는 복수개의 기공이 형성된 스크린을 그 단부에 감싸도록 형성된다.
상기와 같이 제조된 30g의 유기성 페이즈는, 상기와 같이 제조된 수성 페이즈를 600ml/min의 속도로 인입부(3)를 통하여 동시에 주입하면서, 5ml/min의 속도로 중공 튜브(2)를 경유하여 균질화 칸막이(1) 내로 전달된다.
두 개의 페이즈의 에멀션을 동시에 형성하고 그리고 유기상 페이즈로부터 용매를 추출하기 위하여, 회전자(11)/고정자(12) 시스템은 4.0m/s, 예를 들면 5000rpm의 접선 속도로 회전된다.
미립자 현탁액이 얻어지며, 상기 미립자 현탁액으로부터 1.2㎛ 막을 통하여 여과를 하여 올란자핀 마이크로 미립자가 만들어졌다.
미립자들은 정화된 물을 이용하여 세척되었다.
상기의 미립자들은 냉동 및 냉동 건조되었다.
측정된 켑슐화의 정도는 8.6%이며, 상기의 수치는 약 86%의 켑슐화 수율에 해당한다. 미립자의 평균 직경은 32㎛이다.
[실시예 25]
40 000 Da의 분자 무게와 고유 점도 0.42dl/g을 갖는 50/50 PLGA 내에서 에스트라디올로 구성되는 마이크로 미립자를 제조하였다.
40℃의 온도에서 자성 휘젖기 방법으로 폴리비닐 알콜 160g과 물 7840g을 혼합하여 수성 페이즈를 제조한다.
이와 동시에, 자성 휘젖기 방법으로 50g의 에틸 아세테이트 내에 4.9g의 50/50 D,L-락티드-코-글리콜라이드(PLGA) 중합체를 용해시켜 유기성 페이즈를 제조 하였다.
800㎕의 DMSO(디메틸 설포사이드) 내에서 자성 휘젖기 방법으로 100mg의 에스트라디올을 용해하였다. 상기의 용액은 상기 유기성 페이즈 내에 합쳐졌다. 균질의 용액(유기성 페이즈)이 제조되었다.
본 발명에 의한 장치가 사용되었다.
상기와 같이 제조된 55g의 유기성 페이즈는, 상기와 같이 제조된 수성 페이즈를 750ml/min의 속도로 인입부(3)를 통하여 동시에 주입하면서, 5ml/min의 속도로 중공 튜브(2)를 경유하여 균질화 칸막이(1) 내로 전달된다.
두 개의 페이즈의 에멀션을 동시에 형성하고 그리고 유기성 페이즈로부터 용매를 추출하기 위하여, 회전자(11)/고정자(12) 시스템은 4.0m/s, 예를 들면 5000rpm의 접선 속도로 회전된다.
미립자 현탁액이 얻어지며, 상기 미립자 현탁액으로부터 1.2㎛ 막을 통하여 여과를 하여 에스트라디올 마이크로 미립자가 만들어졌다.
미립자들은 정화된 물을 이용하여 세척되었다.
상기의 미립자들은 냉동 및 냉동 건조되었다.
측정된 켑슐화의 정도는 1.5%이며, 상기의 수치는 약 75%의 켑슐화 수율에 해당한다. 미립자의 평균 직경은 18.9㎛이다.
[실시예 26]
50 000 Da의 분자 무게와 고유 점도 0.5dl/g을 갖는 50/50 PLGA 내에서 에스 트라디올로 구성되는 마이크로 미립자를 제조하였다.
40℃의 온도에서 자성 휘젖기 방법으로 폴리비닐 알콜 160g과 물 7840g을 혼합하여 수성 페이즈를 제조한다.
이와 동시에, 자성 휘젖기 방법으로 50g의 에틸 아세테이트 내에 4.9g의 50/50 D,L-락티드-코-글리콜라이드(PLGA) 중합체를 용해시켜 유기성 페이즈를 제조하였다.
800㎕의 DMSO(디메틸 설포사이드) 내에서 자성 휘젖기 방법으로 100mg의 에스트라디올을 용해하였다. 상기의 용액은 상기 유기성 페이즈 내에 합쳐졌다. 균질의 용액(유기성 페이즈)이 제조되었다.
본 발명에 의한 장치가 사용되었다.
상기와 같이 제조된 55g의 유기성 페이즈는, 상기와 같이 제조된 수성 페이즈를 750ml/min의 속도로 인입부(3)를 통하여 동시에 주입하면서, 5ml/min의 속도로 중공 튜브(2)를 경유하여 균질화 칸막이(1) 내로 전달된다.
두 개의 페이즈의 에멀션을 동시에 형성하고 그리고 유기성 페이즈로부터 용매를 추출하기 위하여, 회전자(11)/고정자(12) 시스템은 4.0m/s, 예를 들면 5000rpm의 접선 속도로 회전된다.
미립자 현탁액이 얻어지며, 상기 미립자 현탁액으로부터 1.2㎛ 막을 통하여 여과를 하여 에스트라디올 마이크로 미립자가 만들어졌다.
미립자들은 정화된 물을 이용하여 세척되었다.
상기의 미립자들은 냉동 및 냉동 건조되었다.
측정된 켑슐화의 정도는 1.7%이며, 상기의 수치는 약 85%의 켑슐화 수율에 해당한다. 미립자의 평균 직경은 23.6um이다.
[실시예 27]
70 000 Da의 분자 무게와 고유 점도 0.65dl/g을 갖는 75/25 PLGA 내에서 에스트라디올로 구성되는 마이크로 미립자를 제조하였다.
40℃의 온도에서 자성 휘젖기 방법으로 폴리비닐 알콜 160g과 물 7840g을 혼합하여 수성 페이즈를 제조한다.
이와 동시에, 자성 휘젖기 방법으로 50g의 에틸 아세테이트 내에 4.65g의 75/25 D,L-락티드-코-글리콜라이드(PLGA) 중합체를 용해시켜 유기성 페이즈를 제조하였다.
2500㎕의 DMSO(디메틸 설포사이드) 내에서 자성 휘젖기 방법으로 350mg의 에스트라디올을 용해하였다. 상기의 용액은 상기 유기성 페이즈 내에 합쳐졌다. 균질의 용액(유기성 페이즈)이 제조되었다.
본 발명에 의한 장치가 사용되었다.
상기와 같이 제조된 57g의 유기성 페이즈는, 상기와 같이 제조된 수성 페이즈를 750ml/min의 속도로 인입부(3)를 통하여 동시에 주입하면서, 5ml/min의 속도로 중공 튜브(2)를 경유하여 균질화 칸막이(1) 내로 전달된다.
두 개의 페이즈의 에멀션을 동시에 형성하고 그리고 유기상 페이즈로부터 용매를 추출하기 위하여, 회전자(11)/고정자(12) 시스템은 4.4m/s, 예를 들면 5500rpm의 접선 속도로 회전된다.
미립자 현탁액이 얻어지며, 상기 미립자 현탁액으로부터 1.2㎛ 막을 통하여 여과를 하여 에스트라디올 마이크로 미립자가 만들어졌다.
미립자들은 정화된 물을 이용하여 세척되었다.
상기의 미립자들은 냉동 및 냉동 건조되었다.
측정된 켑슐화의 정도는 6%이며, 상기의 수치는 약 86%의 켑슐화 수율에 해당한다. 미립자의 평균 직경은 18.4um이다.
본 발명에 있어서, 완제품의 크기를 제어할 수 있는 장치와, 균일한 형태를 갖는 나노 미립자 및 마이크로 미립자를 연속으로 제조할 있는 장치를 제공한다. 그리고, 균일한 형태를 갖는 고형의 그리고 분리된 나노 미립자 또는 마이크로 미립자를 연속으로 그리고 빠른 시간에 제조하기 위하여 본 발명에 의한 장치를 사용하여 나노 미립자 또는 마이크로 미립자의 제조를 위한 공정을 최적화 할 수 있다. 본 발명에서는 균질화 칸막이를 갖는 장치를 제공하며, 상기 장치는 충진 시스템, 회전자/고정자 시스템 및 인출 수단을 구비하며, 상기의 구성으로 최소한 한 개의 수성 페이즈 및 한 개의 유기성 페이즈의 연속 제작이 가능하다.

Claims (11)

  1. 유기성 페이즈를 전달하기 위한 최소한 한 개의 인입부(2)와, 수성 페이즈를 전달하기 위한 한 개의 인입부(3)와, 한 개의 시스템(4)과, 한 개의 인출부(5)를 갖는 균질화 칸막이(1)로 구성되며, 최소한 한 개의 수성 페이즈와 한 개의 유기성 페이즈로부터 마이크로 미립자 또는 나노 미립자를 연속 제조하기 위한 장치는,
    (a) 유기성 페이즈를 전달하기 위한 중공의 튜브로 형성되며, 상기 혼합 시스템(4)과 동축으로 위치하는 인입부(2)와;
    (b) 상기 균질화 칸막이(1) 내에서 상기 혼합 시스템(4)에 의하여 크기가 제한되는 부피(A) 내에 위치하는 상기 중공 튜브의 팁(6)과;
    (c) 상기 균질화 칸막이(1)의 벽(8)과 상기 혼합 시스템(4)의 단부(9) 사이에 그 크기가 제한되는 부피(B) 내에 위치하는 인입부(3)의 팁(7)과;
    (d) 상기 균질화 칸막이의 상부 벽 내에 위치하는 인출부(5)를 구비하는 것을 특징으로 하는 최소한 한 개의 수성 페이즈와 한 개의 유기성 페이즈로부터 마이크로 미립자 또는 나노 미립자를 연속 제조하기 위한 장치.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 중공의 튜브는 그 팁부(6)에서 닫히거나 또는 개방되며, 그리고 구멍(10)을 구비하고 있는 것을 특징으로 하는 최소한 한 개의 수성 페이즈와 한 개 의 유기성 페이즈로부터 마이크로 미립자 또는 나노 미립자를 연속 제조하기 위한 장치.
  3. 제 2 항에서,
    상기 구멍(1)의 수는 1 내지 20개인 것을 특징으로 하는 최소한 한 개의 수성 페이즈와 한 개의 유기성 페이즈로부터 마이크로 미립자 또는 나노 미립자를 연속 제조하기 위한 장치.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    상기 구멍(10)은 0.01mm 내지 1mm의 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 최소한 한 개의 수성 페이즈와 한 개의 유기성 페이즈로부터 마이크로 미립자 또는 나노 미립자를 연속 제조하기 위한 장치.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 혼합 시스템(4)은 회전자(11)/고정자(12)인 것을 특징으로 하는 최소한 한 개의 수성 페이즈와 한 개의 유기성 페이즈로부터 마이크로 미립자 또는 나노 미립자를 연속 제조하기 위한 장치.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 회전자(11)/고정자(12)는 톱니부(13)로 구성되는 최소한 한 개의 열(row)을 구비하며, 그리고 상기 톱니부(13) 사이의 공간(14)의 크기는 1 내지 4mm인 것을 특징으로 하는 최소한 한 개의 수성 페이즈와 한 개의 유기성 페이즈로부터 마이크로 미립자 또는 나노 미립자를 연속 제조하기 위한 장치.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
    상기 회전자(11)/고정자(12) 시스템의 크기는, 상기 시스템이 균질화 칸막이(1)의 부피 중 4% 내지 40%를 차지하도록 결정되는 것을 특징으로 하는 최소한 한 개의 수성 페이즈와 한 개의 유기성 페이즈로부터 마이크로 미립자 또는 나노 미립자를 연속 제조하기 위한 장치.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 한 항에 인용된 장치를 이용하여, 마이크로 미립자 또는 나노 미립자를 제조하기 위한 연속 공정은, 최소한 한 개의 활성 물질, 한 개의 중합체 및 한 개의 용매를 포함하는 유기성 페이즈와, 최소한 한 개의 계면 활성제를 포함하는 수성 페이즈가 중공의 튜브로 구성되는 인입부(2)와 인입부(3)를 각기 경유하여, 회전자(11)/고정자(12) 시스템이 1.5m/s 내지50m/s의 접선 속도를 갖는 균질화 칸막이(1) 내로 동시에 전달되며, 나노 미립자 또는 마이크로 미립자가 분리되는 미립자 현탁액을 제조하기 위하여, 상기 페이즈들의 에멀션과 유기성 페이즈 내에 존재하는 용매 추출을 동시에 실시하는 것을 특징으로 하는 마이크로 미립자 또는 나노 미립자를 제조하기 위한 연속 공정.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 유기성 페이즈는 팁 부에서 닫히거나 또는 개방되도록 구성되고, 균질화 칸막이(1)의 수성 페이즈 내에서 상기 페이즈를 방사형으로 분산시키기 위한 구멍(10)을 구비하는 중공의 튜브를 경유하여 전달되는 것을 특징으로 하는 마이크로 미립자 또는 나노 미립자를 제조하기 위한 연속 공정.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
    상기 나노 미립자들은 상기 현탁액을 균질화 칸막이(1)의 인출부(5)를 경유하여 저장 용기 내로 방출시키고 그리고 상기 현탁액을 연속 초미세 여과(ultrafiltration) 처리하여, 미립자 현탁액으로부터 분리되는 것을 특징으로 하는 마이크로 미립자 또는 나노 미립자를 제조하기 위한 연속 공정.
  11. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
    상기 마이크로 미립자들은 상기 현탁액을 균질화 칸막이(1)의 인출부(5)를 경유하여 저장 용기 내로 방출시키고 그리고 상기 현탁액을 연속 초미세 여과(ultrafiltration) 처리하여, 미립자 현탁액으로부터 분리되는 것을 특징으로 하는 마이크로 미립자 또는 나노 미립자를 제조하기 위한 연속 공정.
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