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TECHNISCHES
GEBIET DER ERFINDUNG
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Die
Erfindung betrifft die Verwendung einer Hochleistung-Inline-Rotor-Stator-Vorrichtung
zur Erzeugung feinkörniger
Teilchen mittels Abscheidung oder Kristallisation.
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TECHNISCHER
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Die
Erzeugung feinkörniger
bzw. hochdisperser Teilchen wird in vielen Anwendungen genutzt,
wie z. B. bei oralen, transdermalen, injizierten oder inhalierten
Arzneimitteln, Biopharmazeutika, Nutrazeutika, Diagnosemitteln,
Agrochemikalien, Pigmenten, Nahrungsmittelzutaten, Nahrungsmittelformulierungen,
Getränken, Feinchemikalien,
Kosmetika, Elektronikmaterialien, anorganischen Mineralen und Metallen.
Nur wenige derzeitige Abscheidungs- und Kristallisationsverfahren
arbeiten zuverlässig,
um feinkörnige
Kristalle mit enger Größenverteilung
zu erzeugen, und häufig
ist Mahlen, Grobzerkleinern oder Feinzerkleinern als Nachbehandlung
erforderlich, um die kristallisierten Teilchen auf die gewünschten
Größen- und
Verteilungsbereiche zu zerkleinern.
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Mahlen,
Grobzerkleinern und Feinzerkleinern erlegen jedoch Beschränkungen
auf, zu denen Verunreinigung des Produkts durch Zerkleinerungswerkzeuge,
Abbau hitzeempfindlicher Materialien bei der Zerkleinerung, mangelnde
Sprödigkeit
einiger Feststoffe (z. B. der meisten Polymere, Proteine, Polysaccharide
usw.), chemischer Abbau infolge Einwirkung der Atmosphäre, lange
Verarbeitungszeiten und hoher Energieverbrauch gehören.
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Es
wäre daher
vorteilhaft, feinkörnige
Teilchen (etwa 10 μm
oder weniger), besonders im Submikrometer- und Nanometerbereich,
mit übereinstimmenden
und kontrollierten physikalischen Kriterien herzustellen, zu denen
Teilchengröße und -form,
Qualität
der kristallinen Phase, chemische Reinheit und verbesserte Handhabungs-
und Fluidisierungseigenschaften gehören, ohne weiteres Mahlen,
Fein- oder Grobzerkleinern zu benötigen. Besonders auf pharmazeutischem
Gebiet besteht ein ausgesprochener Bedarf für eine Vorrichtung und/oder
ein Verfahren zur Massenproduktion von Teilchen in Submikrometer-
und Nanometergröße.
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Auf
pharmazeutischem Gebiet sind hohe Bioverfügbarkeit und kurze Auflösungszeit
wünschenswerte und
oft notwendige Attribute der erzeugten Endprodukte. Ein großer Anteil
niedermolekularer Pharmazeutika sind in Wasser oder Magensaft schwerlöslich. Um
daher die Auflösungsgeschwindigkeit
und Bioverfügbarkeit zu
erhöhen,
muß ihre
Teilchengröße verkleinert
werden, um die spezifische Oberfläche zu vergrößern. Wenn herkömmliche
diskontinuierliche (oder kontinuierliche) Kristallisationsprozesse
modifiziert werden, um ein Milieu mit hoher Übersättigung zu ermöglichen
und feinkörnige
Kristalle mit großer
spezifischer Oberfläche
zu erzeugen, führt
dies zu einer breiten Größenverteilung
und schlechter Kristallbildung. Die herkömmlichen diskontinuierlichen
Prozesse liefern keine hochwertigen Kristalle, da derartige Prozesse
einfach die Lösung
in einem Behälter
umwälzen,
in dem die Lösung
die Zone hoher Scherung durchlaufen kann oder nicht. Infolgedessen
weisen die Produkte eine niedrige Reinheit, hohe Zerfallsneigung,
verminderte Beständigkeit
und unzureichende Bioverfügbarkeit
auf, wenn sie nicht weiterbehandelt werden. Um ein Endprodukt mit
erhöhter Reinheit
und stabilerer Kristallstruktur zu erzeugen, ist ein langsames Kristallisationsverfahren
angewandt worden.
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Ein
langsamer Kristallisationsprozeß vermindert
jedoch die Produktivität
der Kristallisationsvorrichtung und erzeugt große Teilchen mit kleiner spezifischer
Oberfläche,
die anschließend
stark vermahlen werden müssen.
Gegenwärtig
müssen
Arzneimittelverbindungen oft nach der Kristallisation gemahlen werden,
um die spezifische Oberfläche
und damit die Bioverfügbarkeit
der Teilchen zu erhöhen.
Aus den oben angegebenen Gründen
ist das jedoch Mahlen nach der Kristallisation ein unerwünschter
Schritt bei der Erzeugung feinkörniger
Teilchen. Als Ergebnis ist die Massenproduktion von Endprodukten
mit großer
spezifischer Oberfläche,
hoher chemischer Reinheit und hoher Beständigkeit ohne Mahlen nach der
Kristallisation durch die derzeitige Kristallisationstechnologie
nicht erreichbar.
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Ein
Kristallisationsprozeß erfordert
die Verwendung von Prallstrahldüsen,
wobei zwei Strahldüsen
so positioniert sind, daß zwei
von den jeweiligen Düsen
ausgestoßene
Strahlströme
sich in der Mitte zwischen den Strahldüsen schneiden können, von
denen sie ausgestoßen
werden. Einer der Fluidstrahlströme
besteht aus einem Medikament, das in einem Lösungsmittel aufgelöst ist,
während
der andere Fluidstrahlstrom aus einem Fällungsmittel bzw. Antilösungsmittel
besteht. Dieser Kristallisationsprozeß ist so ausgelegt, daß er sehr feinkörnige Teilchen
erzeugt (z. B. von etwa 10 μm
oder weniger); er bietet jedoch verschiedene Schwierigkeiten und
Einschränkungen
seiner Brauchbarkeit.
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Zunächst wird
die Mischungsenergie innerhalb einer Prallstrahlvorrichtung durch
die Geschwindigkeit der beiden zusammenstoßenden Fluidströme gesteuert.
So hohe Geschwindigkeiten sind praktisch nur bei niedrigen Produktionsgeschwindigkeiten
erreichbar, wobei Düsen
mit sehr feiner Bohrung verwendet werden. Da die Lineargeschwindigkeit
(eindimensional) der beide Fluidströme und ihr Volumendurchsatz
(dreidimensional) sich nicht im linearen Maßstab mit zunehmendem Düsendurchmesser
verändern,
ist eine maßstäbliche Vergrößerung der
Prallstrahlvorrichtung gewöhnlich
bei Durchsätzen
von mehr als einigen Kilogramm Produkt pro Stunde erfolglos. Daher
eignen sich Prallstrahldüsen
nur für
den Ausstoß sehr
feiner Fluidströme
bei niedrigen Produktionsgeschwindigkeiten. Zweitens ist die Ausrichtung
dieser aufeinandertreffenden Fluidstrahlströme und die Aufrechterhaltung
dieser Ausrichtung sehr schwierig. Wieder ist bei einer Vergrößerung des Düsendurchmessers,
um diese an eine erhöhte
Produktionsgeschwindigkeit anzupassen, die Energiedissipation während des
Mischens weniger gut steuerbar und führt dazu, daß eine maßstäbliche Vergrößerung kompliziert
oder erfolglos wird. Drittens neigen verschiedene Teile der Prallstrahlvorrichtung,
die zur Erzeugung der kristallisierten Teilchen verwendet wird,
leicht zur Verstopfung sowohl mit kristallisierten Materialien als
auch mit Fremdstoffen. Schließlich
kann zwar der Prallstrahlkristallisationsprozeß zur Erzeugung feinkörniger medizinischer
Substanzen mit Teilchengrößen von
etwa 10 μm
oder weniger genutzt werden, aber ein derartiger Prozeß erfordert
mehrere Einheiten zur Erzeugung von feinkörnigen Teilchen im größeren Maßstab und
wird dadurch zu einem kostenaufwendigen Produktionsverfahren. Die
Einheiten erfordern zusätzliche
Bedienungskräfte
und eine erhöhte
Komplexität
mit Regulierungsbedingungen zu Chargenprotokollen und zur Partiedokumentierung.
Daher ist die Prallstrahlkristallisation/-fällung keine praktische Alternative
für die
Produktion feinkörniger
Teilchen in größerem Maßstab. (Siehe
zum Beispiel WO 01/14036).
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Die
vorliegende Erfindung bietet jedoch eine leistungsfähige, einfache
und leicht vergrößerungsfähige Vorrichtung
und ein Verfahren zur Produktion feinkörniger Teilchen, wobei eine
sehr hohe Mischungsintensität während einer
sehr kurzen Verweilzeit erbracht und gesteuert werden kann. Ein
Vorteil der vorliegenden Erfindung ist, daß sie Prozesse mit höherem Durchsatz
ermöglicht,
um die Vorteile nutzbar zu machen, die dem durch Prallstrahlsysteme
erbrachten intensiven Mischen äquivalent
sind. Ein weiterer Vorteil ist, daß das Verfahren nicht unter
den Beschränkungen
der Prallstrahldüsen
durch Verstopfung und komplizierte Ausrichtung leidet.
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Die
Kristallisation/Fällung
durch Fällungsmittel,
sonst bezeichnet als Flüssigkeitsentzug
oder Entwässerung,
ist ein breit diskutierter und industriell eingesetzter Prozeß, um zu
bewirken, daß eine
Substanz, die in einer Flüssigkeit
gelöst
ist, aus der Flüssigkeit
ausfällt.
(Siehe zum Beispiel "Crystallization" von J. W. Mullin, 3.
Aufl., Butterworth Hienemann 1992, oder "Perry's Chemical Engineers' Handbook", Hrsg. D. W. Green und J. O. Maloney,
6. Aufl., McGraw-Hill Book Co., NY, 1984.) Das Verfahren erfordert
die Zugabe einer zweiten Flüssigkeit,
die ein Fällungsmittel
aufweist, zu einer ersten Flüssigkeit,
die ein Lösungsmittel
und eine in dem Lösungsmittel
gelöste
Substanz aufweist. Die beiden Flüssigkeiten
sind mischbar und führen
zu einer Verminderung der Löslichkeit
des zu kristallisierenden Materials in den vermischten Lösungsmitteln.
Als Ergebnis kristallisiert die in der ersten Flüssigkeit gelöste Substanz
aus der Flüssigkei
aus und kann anschließend,
wenn erforderlich, isoliert werden.
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Gegenwärtig werden
Rotor-Stator-Mischer gelegentlich als Mahlvorrichtung nach einem
regulären Kristallisationsprozeß eingesetzt.
Außerdem
sind Rotor-Stator-Mischer direkt oder indirekt nach dem Betrieb einer
Kristallisationseinheit eingesetzt worden, um zuvor hergestellte
Kristalle zu dispergieren, zu zerreiben oder ihre Form zu ändern. Vor
der vorliegenden Erfindung sind Rotor-Stator-Mischer nicht als Teil
eines Einzelschritt-Kristallisations-/-Fällungsprozesses eingesetzt
worden, der feinkörnige
(<10 μm) oder ultrafeine
Teilchen (in Submikrometer- oder Nanometergröße) erzeugt, die nicht in einem
weiteren Mahlschritt nach der Kristallisation/Fällung gemahlen werden müssen.
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Rotor-Stator-Mischer
werden in vielen Industriezweigen eingesetzt, einschließlich der
Nahrungsmittelindustrie. Mit diesen Vorrichtungen können Nahrungsmittel
erzeugt werden, wie z. B. Molkereimischprodukte, Mayonnaise und
dergleichen.
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Rotor-Stator-Mischer
sind Schnellrührvorrichtungen,
in denen der Rotorteil ein Rührflügel und
der Statorteil ein Behälter
mit Öffnungen
ist, durch die Materialien in ein Außengehäuse und dann aus dem System heraus
gelangen. Der Stator ist im allgemeinen auf enge Toleranz mit dem
Rotorteil bemessen. Die Ausrichtung ist bei Rotor-Stator-Mischern
kein Problem, da bewährte
Fertigungsverfahren für
ihre Herstellung existieren, und die Einlaß-, Auslaß- und Statoröffnungen
lassen größere Ströme als diejenigen
von Prallstrahldüsen zu.
Gegenwärtig
verfügbare
normale Rotor-Stator-Mischer weisen jedoch nur eine Einlaßöffnung für Fluidströme auf,
die in das System eintreten.
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US 4187143 und
EP 1065301 offenbaren eine Rotor-Stator-Vorrichtung,
in der sowohl der Rotor als auch der Stator ringförmig sind.
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Die
hierin bereitgestellte vorliegende Erfindung ist eine Rotor-Stator-Vorrichtung,
welche die Einspeisung von mehreren Fluidströmen, die unterschiedliche Fluide
enthalten, in die Rotor-Stator-Vorrichtung
ermöglicht,
so daß verschiedene
Fluide sich nicht innig miteinander vermischen, bis sie in die Zone
hoher Scherung des Mischers gelangen. Dadurch wird ein Milieu erzeugt,
wodurch Keimbildung und Kristall-/Präzipitatwachstum während einer
kontrollierten und sehr kurzen Zeitspanne auftreten. Als Ergebnis
weisen die Kristalle/Präzipitate,
die durch das Verfahren und die Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung
erzeugt werden, eine kleinere Größe und einen
engeren Größenverteilungsbereich
auf, als durch Vermischen der beiden Flüssigkeiten in einem herkömmlichen
Kristallisator vom Rührbehältertyp
erreichbar wäre.
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Ein
weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist, daß sie wahlweise
eingesetzt werden kann, um die Einspeisung eines Stroms zu ermöglichen,
der Impfkristalle oder andere Teilchen zur Mitfällung, zum weiteren Wachstum
oder zur Beschichtung enthält;
ebenso wie bei der Erzeugung von kleinen Teilchen mit großer spezifischer
Oberfläche,
die als Trägerteilchen
für Flüssigkeiten
verwendet werden können.
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Folglich
stellt die Erfindung ein Kristallisations- oder Fällungsverfahren
und eine Vorrichtung bereit, welche die gesteuerte Bildung von feinkörnigen Kristallen/Teilchen
ermöglicht.
Aufgrund der hierin diskutierten speziellen Parameter sind die Vorrichtung
und das Verfahren gemäß der vorliegenden
Erfindung auch imstande, die Größe und Form
der Kristalle/Teilchen zu steuern, die während des Kristallisations-/Fällungsprozesses gebildet
werden. Die vorliegende Erfindung ermöglicht ferner eine Durchlaufanwendung
und ermöglicht
dadurch die Produktion von Materialien in größerem Maßstab, als bisher verfügbar. Es
besteht die Ansicht, daß die
Verwendung eines Durchlauf-Rotor-Stator-Mischers in einem Kristallisations-/Fällungsprozeß zum Erzielen
einer intensiven Mikromischung neuartig ist.
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Mögliche Anwendungen
dieser Technologie sind sehr breit, zum Beispiel gehören zu den
Industriezweigen, welche die durch die vorliegende Erfindung erzeugten
Teilchen nutzen können,
die Herstellung von Pharmazeutika, Nutrazeutika, Diagnosematerialien,
Agrochemikalien, Nahrungsmittelzutaten, Nahrungsmittelformulierungen,
Getränken,
Chemikalien, Kosmetika, Elektronikmaterialien, anorganischen Mineralen
und Metallen.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Hierin
wird eine Rotor-Stator-Vorrichtung gemäß der Definition in Anspruch
1 beansprucht, die mit mindestens zwei Einlaßrohren ausgestattet ist, die
mindestens zwei getrennte Fluidströme einleiten können (einschließlich Lösungsmittel,
Flüssigkeiten,
Aufschlämmungen,
Suspensionen und dergleichen), um durch Kristallisation/Fällung Teilchen
in Nano- bis Mikrometergröße zu erzeugen.
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Außerdem wird
ein Verfahren beansprucht das vorzugsweise die hierin beschriebene
Vorrichtung für die
Kristallisation/Fällung
einer Substanz nutzt, die in einem Lösungsmittel gelöst oder
suspendiert ist, wobei die gelöste
Substanz dazu gebracht wird, im wesentlichen gleichzeitig und unmittelbar
bei der Vermischung mit dem Fällungsmittel
in einer Zone hoher Scherung aus der Lösung auszukristallisieren/sich
abzuscheiden.
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Die
vorliegende Vorrichtung und das vorliegende Verfahren ermöglichen
die direkte und unmittelbare Erzeugung von akzeptierbaren Kristallen/Präzipitaten
in Nano- bis Mikrometergröße, die
eine stark reduzierte Teilchengroße, größere spezifische Oberfläche, gleichmäßigere Form,
keine aufgerauhten Oberflächen
oder keine Oberflächenladung
(die sich oft auf Mahlgut entwickelt), verbesserte Stabilität, Reinheit
und Gleichmäßigkeit
ausweisen. Die erzeugten Kristalle/Präzipitate in Nano- und Mikrometergröße weisen
außerdem
eine große
spezifische Oberfläche
auf die ermöglicht,
daß die
erzeugten Kristalle/Präzipitate
die Bedürfnisse
der pharmazeutischen Industrie bezüglich der Bioverfügbarkeit
erfüllen,
ohne einen Mahlschritt nach der Kristallisation durchlaufen zu müssen. Die
vorliegende Erfindung bietet daher eine schnellere, kostengünstigere
und effizientere Möglichkeit
zur Herstellung von akzeptierbaren Kristallen/Präzipitaten in Nano- und Mikrometergröße für verschiedene
Industriezweige, zu denen insbesondere der pharmazeutische Bereich
gehört.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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1 zeigt
eine auseinandergezogene Darstellung einer Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung.
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1B zeigt
einen Längsschnitt
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung, die eine zweite Konfiguration der Einlaßrohre darstellt.
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2 zeigt
einen Längsschnitt
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung.
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2A zeigt
einen von oben gesehenen Querschnitt der vorliegenden Erfindung.
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3 zeigt
einen Längsschnitt
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung mit abgewinkelten Einlaßrohren.
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4 zeigt
ein Schema, das ein Zirkulationsbeispiel gemäß der vorliegenden Erfindung
darstellt.
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5 zeigt
eine Seitenansicht, die mehrachsige oder geschachtelte Einlaßrohre darstellt.
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5A zeigt
eine Draufsicht der mehrachsigen oder geschachtelten Einlaßrohre.
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AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung beinhaltet eine Durchlauf-Rotor-Stator-Vorrichtung
und ein Kristallisations-/Fällungsverfahren
unter Verwendung dieser Vorrichtung, um Kristalle/Präzipitate
in Nanometer- oder Mikrometergröße zu gewinnen.
Das Material passiert die Vorrichtung kontinuierlich. Das Produkt
wird durch Vermischen von zwei oder mehr Fluidströmen, zumindest
eines ersten und eines zweiten Fluids, in einer Zone hoher Scherung
gebildet. Nach der Bildung werden die erzeugten Kristalle/Präzipitate
aufgefangen. Im allgemeinen können
Mischer im Labormaßstab
bis zu etwa 1 Liter Material pro Minute erzeugen, wobei eine maßstäbliche Vergrößerung zu
höheren
Durchsätzen
(z. B. Vergrößerungsfaktoren
bis zu mindestens 100) durchführbar
ist.
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Obwohl
die vorliegende Erfindung für
die Herstellung beliebiger ausgefällter oder kristallisierter
Teilchen anwendbar ist, zu denen Pharmazeutika, Biopharmazeutika,
Nutrazeutika, Diagnosematerialien, Agrochemikalien, Pigmente, Nahrungsmittelzutaten,
Nahrungsmittelformulierungen, Getränke, Feinchemikalien, Kosmetika,
Elektronikmaterialien, anorganische Minerale und Metalle gehören, werden
zur Erleichterung der Beschreibung hauptsächlich Pharmazeutika konkret
angesprochen. Die kristallinen/ausgefällten Teilchen für andere
Industriezweige können
unter Anwendung der gleichen allgemeinen Verfahren erzeugt werden,
die hier beschrieben werden und durch den Fachmann leicht modifizierbar
sind.
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Der
Begriff "Rotor-Stator-Vorrichtung", wie er hier gebraucht
wird, schließt
die hier offenbarte bevorzugte Ausführungsform ebenso wie die alternativen
Ausführungsformen
ein, wie z. B. diejenigen, in denen mehrere Rotoren, Rotoren mit
Zähnen,
Kolloidmühlenrotoren,
mehrere konzentrische Statoren, Statoren mit aufgerauhter Oberfläche, Zähnen oder
texturierte Statoren und dergleichen eingesetzt werden.
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Der
Begriff "Zone hoher
Scherung", wie er
hier gebraucht wird, soll alle Bereiche innerhalb der vorliegenden
Erfindung einschließen,
die der hohen Scherkraft in der Nähe einer stationären Oberfläche ausgesetzt sind,
einschließlich
des Bereichs zwischen der mindestens einen Rotorblattspitze und
dem inneren Abschnitt der Rotorwand (auch bekannt als "Scherungszwischenraum"), der Statorschlitze
oder – öffnungen,
der aus dem Stator in das Spiralgehäuse und das vom Rotor überstrichene
Volumen austretenden Strahlen.
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Der
Begriff "Scherkraft", wie er hier gebraucht
wird, soll alle in der erfindungsgemäßen Vorrichtung erzeugten mechanischen
Mischungs- und Dispersionskräfte
umfassen, einschließlich,
aber nicht beschränkt
auf die nominelle Scherrate in dem Spalt zwischen Rotor und Stator,
Dehnungskräfte,
Turbulenz, Kavitation und Aufprall auf die Statorschlitzflächen.
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Die
Begriffe "Kristallisation" und/oder "Fällung", wie sie hier gebraucht werden, beinhalten
jede Methodik zur Erzeugung von Teilchen aus Fluiden; einschließlich, aber
nicht beschränkt
auf klassische Lösungsmittel/Fällungsmittel-Kristallisation/Fällung; temperaturabhängige Kristallisation/Fällung; Kristallisation/Fällung durch "Aussalzen"; pH-abhängige Reaktionen; "abkühlungsgesteuerte" Kristallisation/Fällung; Kristallisation/Fällung auf
der Basis chemischer und/oder physikalischer Reaktionen usw.
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Der
Begriff "Biopharmazeutikum" schließt jede
therapeutische Verbindung ein, die aus einer biologischen Quelle
abgeleitet oder chemisch so synthetisiert wird, daß sie einem
Produkt aus einer biologischen Quelle gleichwertig ist, z. B. ein
Protein, ein Peptid, ein Impfstoff, eine Nucleinsäure, ein
Immunglobulin, ein Polysaccharid, ein Zellprodukt, einen Pflanzenextrakt,
einen Tierextrakt, ein rekombinantes Protein, ein Enzym oder Kombinationen
davon.
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Die
Begriffe "Lösungsmittel" bzw. "Fällungsmittel" bezeichnen diejenigen
Fluide, in denen eine Substanz gelöst wird, bzw. ein Fluid, das
bewirkt, daß die
gewünschte
Substanz aus der Lösung
kristallisiert/sich abscheidet oder ausfällt. Dementsprechend kann das
Fällungsmittel
auch ein reagierendes Fluid in der reaktiven Chemie, das zur Fällung führende Fluid
in Fällungsprozessen,
das zur Fällung
führende
Fluid in einem Aussalzprozeß und
die Kühlflüssigkeitsbedingungen
in abkühlungsgesteuerten
Prozessen bedeuten.
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Eine
bevorzugte Ausführungsform
der Vorrichtung (1) gemäß der vorliegenden
Erfindung weist ein Gehäuse
(2) auf, das einen ersten Hohlraum (3) und vorzugsweise
einen zweiten Hohlraum (4) aufweist. Im ersten Hohlraum
(3) können
untergebracht werden: ein Stator (5); ein Rotor (6)
mit mindestens einem Flügel (7),
wobei der Rotor mit einer drehbar montierten Antriebswelle (8)
verbunden ist; mindestens zwei Einlaßrohre (9 und 10),
mindestens eine Eintrittsöffnung
(12) und eine Auslaßöffnung (11).
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Die
Rotor-Stator-Vorrichtung (1) und dementsprechend das Gehäuse (2)
und die verschiedenen anderen Komponenten können aus irgendeinem im allgemeinen
nichtreaktiven Material konstruiert werden, das eine ausreichende
Steifigkeit aufweist, um den Drücken
und Kräften
zu widerstehen, die innerhalb der Vorrichtung (1) während ihres
Gebrauchs erzeugt werden; diese Materialien schließen ein,
sind aber nicht beschränkt auf
Edelstahl. Die Größe der Rotor-Stator-Vorrichtung
(1) wird nur durch gute technische Verfahrensweisen beschränkt.
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Wie
weiter oben festgestellt, weist das Gehäuse einen ersten Hohlraum (3)
und einen zweiten Hohlraum (4) auf, wobei der erste Hohlraum
(3) sowohl die Flüssigkeit
als auch die mechanischen Komponenten der vorliegenden Erfindung
enthält,
und wobei der zweite Hohlraum (4) einfach den Durchgang
der Antriebswelle (8) durch das Gehäuse (2) zur Verbindung
mit einem Motor ermöglicht.
Der erste und der zweite Hohlraum sind voneinander durch eine Dichtung
(21) getrennt, die verhindert, daß irgendwelche im ersten Hohlraum
(3) enthaltenen Fluide in den zweiten Hohlraum (4)
freigesetzt werden.
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Der
Stator (5) der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung umgibt den Rotor (6), weist einen Außenwandabschnitt
(24) und einen Innenwandabschnitt (23) auf und
ist typischerweise innerhalb des Gehäuses (2) stationär. Der Stator
(5) kann von beliebiger Form sein, vorausgesetzt, daß die Form
des Rotors (6) für
den notwendigen Abstand zwischen der mindestens einen Rotorblattspitze
(18) und dem Innenwandabschnitt (23) des Stators
sorgt. Vorzugsweise ist jedoch der Stator (5) zylinderförmig, und
um die Beschreibung zu erleichtern, wird diese Form die einzige
hierin beschriebene Form sein; der Fachmann wird jedoch erkennen
und verstehen, daß Modifikationen
am Rotor, zumindest am Rotorblatt, der Antriebswelle und am Stator,
vorgenommen werden müssen,
falls eine andere Form verwendet wird. Der Stator (5) muß groß genug
sein, um einen schnelldrehenden Rotor (6) aufnehmen zu
können,
ein Innenvolumen, das als vom Rotor überstrichenes Volumen (22)
bezeichnet wird, jedoch müssen
die mindestens eine Rotorblattspitze (18) und der Innenwandabschnitt
des Stators (23) einander sehr nahe kommen, um die notwendige
Scherkraft zu erzeugen, die für
das Auftreten einer innigen Vermischung erforderlich ist, eine Distanz,
die als "Scherungszwischenraum" bezeichnet wird.
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Alternativ
kann die vorliegende Erfindung mehrere Statoren nutzen, wobei die
Statoren konzentrische Zylinder sind. Die mehreren Zylinder sind
im allgemeinen so konfiguriert, daß einer der Zylinder, vorzugsweise der
innere Zylinder, rotiert, während
der äußere Zylinder
vorzugsweise stationär
ist und eine aufgerauhte Oberfläche,
ein Profil und/oder eine Textur, Modifikationen oder Zähne aufweist
und dadurch eine Erhöhung
der Scherkraft im Vergleich zu der Statorkonfiguration mit einem
Zylinder bewirkt. Zur leichteren Beschreibung wird nur die bevorzugte
Stator-Ausführungsform
konkret angesprochen. Die Breite des Scherungszwischenraums und
die Scherkraft bleiben bei der hierin gegebenen Offenbarung gleich,
und die kristallinen/ausgefällten
Teilchen können
unter Anwendung der gleichen allgemeinen, hierin beschriebenen Verfahren
erzeugt werden, die durch den Fachmann leicht modifiziert werden
können.
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Ferner
weist der Stator (5) zahlreiche Öffnungen (13) auf,
die auch als Schlitze bezeichnet werden, wodurch der Durchgang der
mindestens zwei Fluide durch seine Wand ermöglicht wird. Diese Öffnungen
(13) können
von beliebiger Form und/oder Größe sein,
einschließlich,
aber nicht beschränkt
auf Schlitze, runde, dreieckige oder quadratische Öffnungen
oder Mischungen davon. Die Öffnungen
(13) sind in Positionen angeordnet, die direkt in einer
Linie mit dem mindestens einen Rotorblatt (7) liegen. Dadurch
wird sichergestellt, daß die
Fluide die Zone hoher Scherung passieren, wodurch sich eine innige
Vermischung und kurze Zeitrahmen ergeben, während derer eine Keimbildung
auftritt. Die Größe und/oder
Form der Öffnungen
(13) beeinflussen nicht die Größe oder Form der Kristalle,
die gemäß der vorliegenden
Erfindung erzeugt werden, beeinflussen aber die Erzeugung der Scherkraft
wegen ihrer Auswirkung auf das Strömungsbild des Fluids innerhalb der
Vorrichtung; die Hauptparameter sind jedoch die Scherungsspaltbreite
und die Blattspitzengeschwindigkeit. Die Größe und Form der Kristalle können durch
Veränderung
der Chemie der Fluidströme,
der Rotordrehzahl, der Durchflußmengen
der verschiedenen Einlaßströme und ihrer
Durchflußgeschwindigkeiten
relativ zueinander manipuliert werden.
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Der
erfindungsgemäße Rotor
(6) weist mindestens ein Blatt bzw. einen Flügel auf.
Zusätzlich
kann die vorliegende Erfindung mehrere Rotoren oder Statoren aufweisen,
wobei eine derartige Anordnung dazu dienen würde, die innerhalb der Vorrichtung
wirkende Scherkraft weiter zu erhöhen; und derartige Veränderungen des
Rotor-Stators sind im Umfang der beanspruchten Erfindung enthalten.
Um die Beschreibung zu erleichtern, wird nur die bevorzugte Ausführungsform
des Rotors konkret angesprochen. Die Scherungsspaltbreite und die
Scherkraft bleiben bei der hierin gegebenen Offenbarung gleich,
und kristalline/ausgefällte
Teilchen können
unter Anwendung der gleichen, hierin beschriebenen allgemeinen Verfahren
erzeugt werden, die vom Fachmann leicht modifizierbar sind. Der
Rotor weist mindestens ein Blatt (7) auf, das sich vorzugsweise
in radialer Richtung erstreckt. Der Rotor (6) ist mit einer
drehbar montierten Antriebswelle (8) verbunden. Die Antriebswelle
(8) ist ihrerseits im allgemeinen mit einem Motor oder
einer Antriebskraft verbunden, die imstande ist, den Rotor (6)
mit Geschwindigkeiten zu drehen, die ausreichen, um die Kristallisation/Fällung zu
bewirken. Die Form des mindestens einen Rotorblatts (7)
ist für
die vorliegende Erfindung nicht entscheidend, solange das Blatt
(7) die notwendige Blattspitzengeschwindigkeit entlang
der Statorhöhe
bereitstellen kann, wo die Öffnungen
angeordnet sind, und solange die mindestens eine Blattspitze den
erforderlichen Abstand von dem Innenwandabschnitt (23)
des Stators einhält.
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Die
Umdrehungen pro Minute (U/min) des Rotors variieren mit dem Maßstab der
erfundungsgemäßen Vorrichtung.
Im allgemeinen nimmt die maximal zulässige Drehzahl (U/min) mit
zunehmender Größe der Vorrichtung
ab. Daher sind die erfindungsgemäßen Scherkräfte eher
von der Blattspitzengeschwindigkeit als von den Drehzahlen (U/min)
abhängig.
Typischerweise beträgt
die Blattspitzengeschwindigkeit bis zu etwa 50 Meter pro Sekunde,
vorzugsweise von etwa 0,2 m/s bis etwa 50 m/s, und bleibt im allgemeinen
für Vorrichtungen unterschiedlicher
Größen in diesem
Bereich. Zum Beispiel kann eine 35 mm-Vorrichtung mit etwa 10000
U/min betrieben werden, während
eine 330 mm-Vorrichtung
mit etwa 1200 U/min laufen kann, jedoch weisen diese Vorrichtungen
im wesentlichen äquivalente
Blattsspitzengeschwindigkeiten auf, die nach der Formel 2π × U/min/60 × Radius
berechnet werden.
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Die
drehbar montierte Antriebswelle (8) kann eine massive Welle
sein, oder sie kann umgekehrt hohl sein, um als einfaches oder mehrfaches
Einlaßrohr
zum Einleiten von mindestens zwei Fluidströmen in das vom Rotor überstrichene
Volumen (22) zu dienen. Entsprechend kann der Rotor (6)
selbst gleichfalls hohl sein, wobei die mindestens die mindestens
zwei Fluidströme
durch den Rotor (6) zugeführt und an verschiedenen Stellen
entlang des Rotors (6) dispergiert werden können, z.
B. entlang des mindestens einen Rotorblatts (7) und/oder
der Blattspitze (18).
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Besonders
zwei Aspekte der vorliegenden Erfindung sind entscheidend für die Erzeugung
der Scherkraft, die für
gute Vermischung und Bildung von feinkörnigen Kristallen/Präzipitaten
mit enger Größenverteilung:
die Bereite des Scherungszwischenraums (20), d. h. der
Abstand zwischen der mindestens einen Blattspitze und dem Innenabschnitt
(23) der Statorwand, und die Spitzengeschwindigkeit der
mindestens einen Blattspitze. Die Breite des Scherungszwischenraums
liegt typischerweise im Bereich zwischen etwa 0,01 mm und etwa 10
mm, in Abhängigkeit
von der Größe der verwendeten
Vorrichtung, so daß mit
zunehmender Größe der Vorrichtung
die Breite des Scherungszwischenraums gleichfalls zunimmt. Vorzugsweise
beträgt
jedoch die Breite des Scherungszwischenraums gemäß der vorliegenden Erfindung
etwa 1 mm. Im allgemeinen führen kleinere
Breiten des Scherungszwischenraums (20) in Verbindung mit
höheren
Blattspitzengeschwindigkeiten zu feineren Kristallen, jedoch die
Größe und/oder
die Form der Kristalle/Präzipitate
werden sowohl durch die Chemie der eingesetzten Lösung als
auch durch die erfindungsgemäße Fluiddynamik
beeinflußt.
Die Blattspitzengeschwindigkeit ist die Umfangsgeschwindigkeit,
mit der die mindestens eine Blattspitze innerhalb des Stators rotiert,
wobei die Blattspitzengeschwindigkeit im allgemeinen bis zu etwa
50 m/s, vorzugsweise 0,2 m/s bis etwa 50 m/s beträgt. Die
durch die Erfindung erzeugte nominelle Scherrate kann stark variieren,
beträgt
im allgemeinen bis zu etwa 1000000 s–1 und
ist von dem Lösungsmittel,
dem Fällungsmittel
und der gelösten
Substanz abhängig,
die in dem Verfahren verwendet werden. Der Fachmann wird jedoch
erkennen und verstehen, daß in Übereinstimmung
mit der Manipulation anderer Variabler die Scherkraft variiert werden
kann.
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Die
mindestens zwei Einlaßrohre
(9 und 10) treten an der mindestens einen Eintrittsöffnung (12)
in die Rotor-Stator-Vorrichtung (1) ein. Die mehreren Einlaßrohre können einen
beliebigen Durchmesser aufweisen, solange ihre Große die Einleitung
der notwendigen Anzahl von Fluidströmen in das vom Rotor überstrichene Volumen
(22) zuläßt und dabei
außerdem
die notwendigen Durchflußgeschwindigkeiten
aufnimmt. Es wird bevorzugt, ist aber nicht erforderlich, daß die Einlaßrohr äquivalente
Querschnitte aufweisen. Die Anzahl der Einlaßrohr wird nur durch den in
der Einheit verfügbaren
Raum beschränkt.
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Die
Einlaßrohr
(9 und 10) stellen mindestens zwei Fluidströme bereit,
wobei in mindestens einem ersten Fluid mindestens eine Substanz
gelöst
ist und mindestens ein zweites Fluid imstande ist, Kristalle/Präzipitate
zu erzeugen, wenn es durch die bei der vorliegenden Erfindung erzeugten
Scherkräfte
innig vermischt wird. Die mindestens zwei Einlaßrohr (9 und 10)
können
in zahlreichen Konfigurationen verwendet werden, zum Beispiel einschließlich, aber
nicht beschränkt
auf koaxiale oder ineinandergeschachtelte Einlaßrohr mit unterschiedlichen
Durchmessern (d. h. das Einlaßrohr 1 ist
ein inneres Rohr, das kleiner als das Einlaßrohr 2 ist und durch
dieses eingeführt
wird, das ein äußeres äußeres Rohr
ist, oder ferner kann ein Einlaßrohr 3 (26) axial
innerhalb des Einlaßrohrs 2 ausgerichtet
sein, das axial innerhalb des Einlaßrohrs 1 ausgerichtet
ist), aneinandergrenzende Einlaßrohr,
ringförmig
angeordnete Einlaßrohr
und dergleichen. Zu beachten ist, daß bei Verwendung in der koaxialen
Konfiguration zwar im allgemeinen ein inneres Rohr für jedes äußere Rohr
vorhanden ist, aber auch mehr als ein inneres Rohr verwendet werden
könnte,
entweder als Sammelleitung oder auf mehrachsige Weise. Die mindestens
zwei Einlaßrohr
sollten die mindestens zwei Fluide in das vom Rotor überstrichene
Volumen sehr nahe am Rotor einleiten. Die Fluide werden jedoch nicht
miteinander vermischt, bevor die in die Zone hoher Scherung eintreten,
und die Einlaßrohr
(9 und 10) bringen die Fluide in das vom Rotor überstrichene
Volumen (22) ein, das für
die Erzeugung sehr feinkörniger
Teilchen entscheidend ist. Daher tritt in der Zone hoher Scherung
(17) eine innige Vermischung der mindestens zwei Fluidströme auf.
Die innige Vermischung tritt bei den kleinsten Turbulenzgraden auf;
je intensiver die Vermischung, desto kleiner sind die Turbulenzgrade.
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Die
mindestens eine Eintrittsöffnung
(12) und infolgedessen die mindestens zwei Einlaßrohre können irgendwo
am Gehäuse
(2) angeordnet werden, solange die Fluide in das durch
den Rotor überstrichene
Volumen (22) eingespeist werden; z. B. können sie
alle auf der gleichen Seite des Gehäuses, auf gegenüberliegenden
Seiten des Gehäuses,
auf aneinandergrenzenden Seiten des Gehäuses oder in beliebigen Kombinationen
davon angeordnet werden. Darüberhinaus
können
die Einlaßrohre
(9 und 10) unter einem beliebigen Winkel in die
Rotor-Stator-Vorrichtung (1) einspeisen, solange die Fluide
nicht in wesentlichen Kontakt miteinander kommen, bevor sie in das
vom Rotor überstrichene
Volumen (22) und die Zone hoher Scherung (17) eintreten.
Die Vorrichtung (1) kann koaxiale Einlaßrohre (9 und 10)
aufweisen, wie oben beschrieben, und dadurch den Eintritt von mehr
als einem Einlaßrohr
sowie von mehr als einem Fluid durch das gleiche Einlaßrohr ermöglichen,
oder sie kann nur ein Einlaßrohr
und daher nur ein Fluid aufweisen. Vorzugsweise bringen jedoch die
Einlaßrohr
(9 und 10) die mindestens zwei Fluidströme direkt
unterhalb und/oder direkt oberhalb des Rotors (6) ein.
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Im
allgemeinen funktioniert die Vorrichtung (1) so, daß mindestens
zwei Fluidströme
durch die mindestens eine Eintrittsöffnung (12) und die
mindestens zwei Einlaßrohre
(9 und 10) fließen, um die mindestens zwei Fluidströme in die
Vorrichtung einzuleiten, wenn diese Einlaßrohre nicht mehrachsig sind.
Die Fluidströme
werden in das durch den Rotor überstrichene
Volumen (22) eingebracht und dem Rotor (6) zugeführt. Die
Fluide werden innerhalb des Stators (5) durch die Drehung
des Rotors (6) mit hoher Geschwindigkeit in schnelle Umdrehung
versetzt. Die durch den schnelldrehenden Rotor erzeugte und durch
den Scherungszwischenraum unterstützte Zentrifugalkraft transportiert
die Fluide in radialer Richtung zur Wand des Stators und schließlich durch
die Öffnungen
(13) in der Statorwand (15), die auch als Statorschlitze
bezeichnet werden, in das Spiralgehäuse (14), d. h. in
den ringförmigen
Zwischenraum zwischen dem Außenwandabschnitt
(24) des Stators (15) und der Innenwand (16)
des Gehäuses
(2). Während
sich die Fluide den Öffnungen
(13) in der Statorwand (15) nähern, treten die Fluide in
eine Zone hoher Scherung (17) ein, in der die Scherkraft
durch die hohe Umfangsgeschwindigkeit der mindestens einen Rotorblattspitze
(18) und die Scherungszwischenraumbreite (19) erzeugt
wird. An diesem Punkt werden die Fluide aufgrund der Scherkraft
innig miteinander vermischt, und es tritt Kristallisation/Fällung auf.
Die Fluidströme
werden weiter vermischt, da das jetzt einzige Gemisch noch den Scherkräften ausgesetzt
ist, während
das Gemisch durch die Öffnungen
(13) in der Statorwand und in das Spiralgehäuse (14)
gepreßt
wird. Nach dem Passieren der Öffnungen
(13) in der Statorwand (5) werden die neugebildeten
Kristalle/Präzipitate
zum Auffangen, zur weiteren Reaktion oder Isolierung durch das Spiralgehäuse zur
Auslaßöffnung (11)
transportiert.
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Bei
dem erfindungsgemäßen Fällungs-/Kristallisationsprozeß spielt
das Mittel zum Einleiten der beiden Fluide in die Rotor-Stator-Vorrichtung
eine wichtige Rolle bei der Dissipation der Übersättigung. Für herkömmliche Kristallisatoren/Abscheider,
wie sie gewöhnlich
für Großverfahren
eingesetzt werden, wird typischerweise ein Rührtank-Kristallisator mit Zugabe
von Fällungsmitteln
verwendet, wenn die entstehenden Kristalle/Präzipitate groß sein sollen
(z. B. eine mittlere Größe von 50 μm oder mehr
aufweisen sollen). Dazu wird eine herkömmliche Anlage eingesetzt,
zum Beispiel wenn Fällungsmittel
durch ein Tauchrohr zugeführt und
durch einen großen
Schnellrührer
vermischt wird, wie etwa einen Schrägblatt-, Schrauben- oder Stromlinienrührer. Dadurch
entsteht typischerweise ein Produkt mit breiter Größenverteilung
und größeren Kristallen/Präzipitaten.
Der Grund für
die größeren Kristalle/Präzipitate
und die breite Größenverteilung
ist, daß in
einem Rührtank-Kristallisator
eine ständige
innere Rückführung aller
kristallisierenden Teilchen durch die Mischzone erfolgt. Dies führt dazu,
daß zumindest
während
der gesamten Zeitdauer, in welcher der Fällungsmittelstrom zugesetzt
wird (Minuten bis Stunden pro Charge) eine Keimbildung auftritt
und die anschließende
Rückführung der
Kristallkeime dazu führt,
daß sie
zu größeren Kristallen
und zu einer breiten Größenverteilung wachsen
(typischerweise im Verlauf von Stunden). Dieser Anlagentyp kann
so betrachtet werden, daß er
zum Mischen das Rührtank-Reaktormodell
benutzt. Im Gegensatz dazu ist die vorliegende Erfindung ein kontinuierlicher
stationärer
Durchflußprozeß. Daher
erhalten bei der vorliegenden Erfindung die durch Keimbildung entstandenen
Kristalle nicht die Gelegenheit zum weiteren Wachstum, während das
Fällungsmittel
zugesetzt (mit Ausnahme ihrer Verweilzeit von einigen Sekunden),
da sie kontinuierlich durch diesen Prozeß transportiert werden. In
der Praxis ist beobachtet worden, daß die Keimbildungsgeschwindigkeiten
und das Kristall/Präzipitat-Wachstum in hohem
Maße von
der Art und der Zeitsteuerung des Mischens der Fluidströme abhängen, die zusammen
durch die Einlaßrohre
in die Rotor-Stator-Einheit eingespeist werden. Eine hohe Mischungsintensität, d. h.
eine Bewegung der Rotorblätter
mit hoher Geschwindigkeit, über
eine definierte kurze Zeitspanne, führt zu einer innigeren Vermischung
und zu höheren
Keimbildungsgeschwindigkeiten. Höhere
Keimbildungsgeschwindigkeiten bewirken die Bildung feinkörniger Kristalle/Präzipitate
mit einer engeren Größenverteilung
als derjenigen der Kristalle/Präzipitate,
die durch niedrigere Keimbildungsgeschwindigkeiten gebildet werden.
Bis zur Entdeckung der vorliegenden Erfindung konnten jedoch hohe
Keimbildungsgeschwindigkeiten über
kurze Zeitspannen nur im kleinen Maßstab (meist in der pharmazeutischen
Industrie) durch Anwendung des Prallstrahlverfahrens zur Fällungsmittelkristallisation,
wie oben diskutiert, industriell nutzbar gemacht werden.
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Das
vorliegende Verfahren und die Vorrichtung zur Kristallisation/Fällung ermöglichen
die Anwendung hoher Keimbildungsgeschwindigkeiten bei der Großproduktion
feinkörniger
Kristalle/Präzipitate
ohne alle die Probleme, die mit dem Prallstrahlverfahren verbunden
sind, oder die Nachteile bei dem Versuch, feinkörnige Kristalle aus herkömmlichen
Rührtank-Kristallisatoren
zu erzeugen.
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Der
erfindungsgemäße Kristallisations-/Fällungsprozeß ermöglicht eine
Steuerung des Kristallhabitus durch Manipulation der Zone hoher
Scherung. Zum Beispiel schließt
der gewöhnliche
Kristallhabitus ein, ist aber nicht beschränkt auf kubische, nadelförmige, plattenförmige, prismatische
und langgestreckte Prismenformen. Der jeweilige Habitus eines Kristalls
hängt zum
Teil mit der relativen Übersättigung
an der Wachstumsfläche
zusammen. Innige Vermischung von Fluidströmen führt zu gleichmäßigeren Übersättigungsverteilungen
und entsprechend gleichmäßigeren
Flächenwachstumsraten
an den Kristallen und einem gleichmäßigeren Kristallhabitus. Außerdem besteht
in Abhängigkeit
von der Konstruktion und Funktionsweise der Rotor-Stator-Vorrichtung
die Möglichkeit
des Bruchs von Kristallen im Rotor-Stator-Mischer, die auch zu einem
differenzierten Kristallhabitus führt. Insbesondere reduziert
ein derartiger Bruch die meisten Habiti auf eine prismenähnliche
Form mit annähernd
gleichen Kristalldurchmessern, die weniger nadelförmig oder
plattenförmig
ist. Sowohl die innige Vermischung als auch der Bruch können mit
den beobachteten Effekten zusammenhängen.
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Der
erfindungsgemäße Fällungs-/Kristallisationsprozeß ermöglicht außerdem die
Steuerung der Kristallgröße. Der
Größenbereich
von Kristallen, die durch den erfindungsgemäßen Prozeß gebildet werden können, beträgt typischerweise
100 nm bis 100 μm.
Die bevorzugte Größe der Kristalle
ist 100 nm bis 10 μm
mit einem engen Verteilungsbereich. Die Größe der Kristalle, die bei dem
Verfahren und in der Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung
erzeugt werden, steht in Beziehung zu den mechanischen Eigenschaften
der Vorrichtung und ihren Betriebseinstellungen sowie zu den Löslichkeits-,
Wachstums-, Keimbildungs- und Reaktionseigenschaften des verwendeten
chemischen Systems.
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Kristallhabitus
und Kristallgrößenbildung
werden durch die nachstehend dargelegten Beispiele deutlicher demonstriert.
Die in den Beispielen dargestellten Habiti und Größen sind
für das
Materialbeispiel unter den getesteten Bedingungen spezifisch und
stellen keine Einschränkungen
dar, die irgendwelchen anderen Substanzen aufzuerlegen sind, die
kristallisiert oder ausgefällt
werden können.
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Bei
dem erfindungsgemäßen Verfahren
ist die Wahl des Lösungsmittels
von der Löslichkeit
der aufzulösenden
Substanz abhängig.
Vorzugsweise erhält
man beim Mischen der durch die jeweiligen Einlaßrohre injizierten Fluidströme eine
weitgehend gesättigte
oder übersättigte Lösung. In Übereinstimmung
mit dem Fachmann bekannten Fällungsmittelkristallisations-/-abscheidungsverfahren
ist mindestens ein Fluid typischerweise ein Lösungsmittel, das die zu fällende Substanz
enthält,
und das mindestens eine dazugehörige
zweite Fluid ist ein Fällungsmittel.
In allen Fällen
sollte das Fällungsmittel
weitgehend mit dem Lösungsmittel
mischbar sein, um ein einziges Flüssigphasen-Lösungsmittelgemisch
zu bilden, während
die zu fällende
Substanz in dem Fällungsmittel
schwer löslich
sein sollte, so daß bei
Kontakt die gelöste
Substanz aus dem ersten Fluid ausgefällt wird.
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Das
Verfahren und die Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung
können
genutzt werden, um viele verschiedene pharmazeutische Substanzen
zu kristallisieren. Die wasserlöslichen
und wasserunlöslichen pharmazeutischen
Substanzen, die gemäß der vorliegenden
Erfindung kristallisiert werden können, schließen ein,
sind aber nicht beschränkt
auf: anabale Steroide, Analgetika, Analgetika, Antazida, Antiarrhythmika,
Antiasthmatika, Antibiotika, Antikariesmittel, gerinnungshemmende
Mittel, Antikolonergika, krampflösende
Mittel, Antidepressiva, Antidiabetika, Antidiarrhöika, Antiemetika,
Antiepileptika, pilzwidrige Mittel, Wurmmittel, Hämorrhoidenmittel,
Antihistamine, Antihormone, blutdrucksenkende Mittel, blutdruckerhöhende Mittel,
entzündungshemmende
Mittel, Antimuscarinergika, Antimykotika, Antikrebsmittel, Mittel
gegen Fettsucht, Mittel gegen Zahnbelag, Antiprotozoenmittel, Antipsychotika,
Antiseptika, Antispasmotika, Antithrombotika, Antitussiva, Virostatika,
Anxiolytika, blutstillende Mittel, Betarezeptorenblocker, Gallensäuren, Atemerfrischer,
Bronchospasmolytika, Bronchodilatatoren, Calciumkanalblocker, herzaktive
Glycoside, Kontrazeptiva, Kortikosteroide, abschwellende Mittel,
Diagnosemittel, Digestiva, Diuretika, Dopaminergika, Elektrolyte,
Emetika, schleimlösende
Mittel, blutstillende Mittel, Hormone, Medikamente für Hormonsubstitutionstherapie,
Schlafmittel, Mittel gegen Unterzuckerung, Immunsuppressoren, Impotenzmedikamente,
Laxative, Lipidregulatoren, schleimlösende Mittel, muskelerschlaffende
Mittel, nichtsteroidale entzündungshemmende
Mittel, Nutrazeutika, schmerzstillende Mittel, Parasympathikolytika,
Parasympathikomimetika, Prostaglandine, Psychostimulantien, Psychopharmaka,
Sedative, Sexsteroide, Spasmolytika, Steroide, Stimulantien, Sulfonamide,
Sympathikolytika, Sympathikomimetika, Thyromimetika, Thyrostatika,
gefäßerweiternde
Mittel, Vitamine, Xanthine und Gemische davon.
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Wie
weiter oben festgestellt, können
das Verfahren und die Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung
auch zur Kristallisation/Fällung
einer großen
Vielfalt von anderen industriellen Substanzen genutzt werden, wie
z. B. von Nahrungsmitteln und Nahrungsmittelzutaten. Die wasserlöslichen
und wasserunlöslichen
Nahrungsmittel und Nahrungsmittelzutaten, die kristallisiert oder
ausgefällt
werden können,
schließen ein,
sind aber nicht beschränkt
auf Kohlenhydrate, Polysaccharide, Oligosaccharide, Disaccharide,
Monosaccharide, Proteine, Peptide, Aminosäuren, Lipide, Fettsäuren, Phytochemikalien,
Vitamine, Minerale, Salze, Nahrungsmittelfarben, Enzyme, Süßungsmittel,
Antiklumpenbildungsmittel, Verdickungsmittel, Emulgatoren, Stabilisatoren,
antimikrobielle Wirkstoffe, Antioxidationsmittel und Gemische davon.
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Bei
der Fällung
eines Sojaproteins wird vorzugsweise eine Säure, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure oder
Phosphorsäure,
oder eine organische Säure,
wie z. B. Zitronensäure,
Apfelsäure,
als Fällungsmittel
in die Zone hoher Scherung eingeleitet. Eine weitere bevorzugte
Kombination von Fluiden für
die Fällung
von Sojaprotein erfordert das Einleiten eines Säuregetränks als Fällungsmittel in die Zone hoher
Scherung, wodurch ein Fertigprodukt entsteht, welches das ausgefällte Protein
enthält.
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Beim
Ausfällen
eines Milchproteins wird vorzugsweise ein Säuregetränk als Fällungsmittel in die Zone hoher
Scherung eingeleitet, wodurch ein Fertigprodukt entsteht, welches
das ausgefällte
Protein enthält.
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Beim
Fällen
eines Vitamins, Minerals oder eines anderen Anreicherungsmittels
wird vorzugsweise ein Nahrungsmittel, Nahrungsmittelbestandteil
oder Getränk
(rein oder gelöst)
als Fällungsmittel
in die Zone hoher Scherung eingeleitet, wodurch ein Fertigprodukt
entsteht, das die ausgefällte
Substanz enthält.
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Weitere
Substanzen, die in dem Verfahren und der Vorrichtung gemäß der vorliegenden
Erfindung kristallisiert/ausgefällt
werden können,
schließen
ein, sind aber nicht beschränkt
auf Biopharmazeutika gemäß der obigen
Definition, schlecht wasserlösliche
Medikamentenverbindungen wie z. B. Pharmazeutika der Klasse 2 oder
der Klasse 4. Die vorliegende Erfindung bietet die Fähigkeit,
Medikamentenkistalle zu erzeugen, die feinkörniger sind als diejenigen,
die typischerweise durch Volumenkristallisation (etwa 50 μm) oder durch
Volumenkristallisation, gefolgt von verschiedenen, gewöhnlich angewandten
pharmazeutischen Mahlverfahren (gewöhnlich etwa 10 μm) erzeugt
werden, und daher ermöglicht
das erfindungsgemäße Verfahren
wasserlösliche
Medikamente mit einer höheren
Auflösungsgeschwindigkeit
ohne die mit Mahlverfahren verbundenen Notwendigkeiten/Kosten/Verunreinigung
bzw. ohne die Notwendigkeit, löslichkeitsverbessernde
Mittel einzubringen, wie z. B. Cyclodextrine oder Tenside.
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Die
pharmazeutischen oder biopharmazeutischen Substanzen können über einen
pulmonalen Abgabemechanismus, einen parenteralen Abgabemechanismus,
einen transdermalen Abgabemechanismus, einen oralen Abgabemechanismus,
einen okularen Abgabemechanismus, einen Zäpfchen- oder vaginalen Abgabemechanismus,
einen auralen Abgabemechanismus, einen nasalen Abgabemechanismus
und einen implantierten Abgabemechanismus zugeführt werden.
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Weitere
Substanzen sind unter anderem Metallteilchen, wie z. B. Silber,
Gold, Platin, Kupfer, Zinn, Eisen, Blei, Magnesium, Titan, Gemische
davon und dergleichen.
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Außerdem kann
die vorliegende Erfindung für
die Erzeugung verschiedener kleiner Teilchen mit großer spezifischer
Oberfläche
genutzt werden, die als Trägerteilchen
für Flüssigkeiten
oder als Impfkristalle für die
Kristallisation oder Abscheidung verwendet werden können. Die
durch das erfindungsgemäße Verfahren gebildeten
Kristalle/Präzipitate
können
in vielen Fällen
auch gleichzeitig oder anschließend
mit Feuchigkeitssperren, geschmacksmaskierenden Mitteln oder anderen
Zusatzstoffen beschichtet werden, welche die Eigenschaften der kristallisierten
Pharmazeutika verbessern. Ebenso können die Wirkstoffkristalle/-teilchen
zusammen mit anderen Mitteln formuliert werden (wie z. B. Füllstoffen,
Tensiden, Polymeren), um die Substanz in einer geeigneten Dosierungsform
(z. B. Tabletten, Kapseln usw.) bereitzustellen. So kann bei dem
erfindungsgemäßen Verfahren
außer
der Substanz ein Tensid, Emulgator, Stabilisator als dritter Strom
in die Zone hoher Scherung eingeleitet werden, was zur Stabilisierung
der ausgefällten
Dispersion führt.
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Bei
der Lösungsmittel/Fällungsmittel-Methodik
kann die Auswahl eines bestimmten Lösungsmittels oder Fällungsmittels
(oder Reaktanten/Fällungsmittels/Kühlflüssigkeit
oder -lösung)
durch einen Fachmann unter Berücksichtigung
der Löslichkeitseigenschaften
der zu fällenden
Verbindung getroffen werden. Zum Beispiel kann ein Fällungsmittel
eine wasserlösliche
Substanz sein, die z. B. in Wasser gelöst ist, und wird durch Verwendung
eines geeigneten wassermischbaren Fällungsmittels (z. B. Aceton,
Isopropanol, Dimethylsulfoxid usw. oder Gemischen davon), beispielsweise
20 Gew.-% Methanol mit 80 Gew.-% Ethanol, ausgefällt. Ein weiteres Beispiel
eines Fällungsmittels
könnte
eine weniger wasserlösliche
Substanz aufweisen, die z. B. in einem organischen Lösungsmittel
gelöst
werden kann, beispielsweise in Petrolether oder Ethylacetat, und
zum Beispiel mit Diethylether oder Cyclohexan abgeschieden werden
kann.
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Ein
Beispiel für
reaktive Fällung/Kristallisation
könnte
eine Substanz aufweisen, die in Wasser bei hohem pH-Wert gelöst und mit
angesäuertem
Wasser bei einem niedrigeren pH-Wert ausgefällt wird. Ein weiteres reaktives
Beispiel könnte
eine schnelle Reaktion zwischen zwei anorganischen Ionen beinhalten,
die zunächst
in getrennten wäßrigen Lösungen gelöst werden.
Ein Beispiel einer solchen reaktiven Fällung oder Kristallisation
könnte
viele Formen annehmen, wie z. B. die Bildung eines Mineralsalzes
(z. B. Al(OH)3 oder Ca5(PO4)3OH, oder eines
Photonischen Materials, wie z. B. CaF2)
oder die Kristallisation/Fällung
einer Verbindung, die eine Feststoffphase bildet, wenn sie einer
pH-Änderung
ausgesetzt wird (z. B. Einstellung des pH-Werts einer Proteinlösung mit
einer Säure
oder Base auf den isoelektrischen Punkt des Proteins, die zur Abscheidung
führt;
ein weiteres Beispiel könnte
eine carbonsäurehaltige
Verbindung sein, wie z. B. Ibuprofen, die bei niedrigem pH-Wert
schwer wasserlöslich,
aber bei höherem
pH-Wert erheblich leichter wasserlöslich ist).
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Ein
Beispiel einer Fällung/Kristallisation
durch Aussalzen könnte
eine Substanz wie z.B. ein Protein oder Peptid aufweisen, das in
einer gepufferten wäßrigen Lösung gelöst ist und
durch innige Vermischung mit einer Lösung eines Salzes beispielsweise
in Wasser (wie z. B. Natriumchlorid oder Ammoniumsulfat) ausgefällt oder
kristallisiert wird.
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Ein
Beispiel einer abkühlungsgesteuerten
Kristallisation/Fällung
könnte
eine Substanz aufweisen, die in einem Lösungsmittel gelöst ist und
durch Schockabkühlung
kristallisiert/gefällt
wird, wobei der zweite Fluidstrom ein gekühltes Lösungsmittel sein könnte, wie
z. B. Wasser, Ethylenglycol oder Ammoniak.
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Die
Betriebstemperatur ist ein Parameter, der die Löslichkeit von Substanzen und
daher die Ausbeute des Prozesses beeinflussen kann. Für viele
Materialien kann die Ausbeute durch Betrieb bei niedrige Temperaturen
maximiert werden. Die sorgfältige
Auswahl von Fällungsmitteln
ermöglicht
jedoch erhöhte
Ausbeuten beim Betrieb des Verfahrens bei Raumtemperatur. Die Ausbeutemaximierung
dieses Verfahrens ist jedoch kein wesentlicher Aspekt des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Das erfindungsgemäße Verfahren
erfordert einfach, daß die
Temperatur angemessen ist, so daß sich eine Kristallisation
ergibt. Die Temperatur bei der Kristallisation entsteht, wird aus
Löslichkeitsdaten
ermittelt; in einigen Fällen
sind Löslichkeitsdaten
in Tabellen verfügbar,
die z. B. im Handbook of Chemistry and Physics, 73. Aufl., CRC Press
of Scientific Literature, zu finden sind.
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Die
Zugabegeschwindigkeit des (der) Lösungsmittel und Fällungsmittel
durch die mindestens zwei Einlaßrohre
kann durch irgendein bekanntes Verfahren gesteuert werden, wobei
ein nicht einschränkendes Beispiel
eine Pumpe ist. Die Pumpe kann eine peristaltische Pumpe sein. Im
allgemeinen wird der Fachmann diejenigen Verfahren erkennen und
verstehen, mit denen Durchflußmengen
zu typischen Rotor-Stator-Vorrichtungen
eingeschränkt
werden können,
die z. B. die Verwendung von Dosierventilen einschließen, aber
nicht darauf beschränkt
sind. So sind die gleichen Verfahren auf die vorliegende Erfindung
anwendbar. Die Zugabegeschwindigkeiten des Lösungsmittels und des Fällungsmittels
werden nur durch das Gerät
beschränkt,
das zu ihrer Steuerung eingesetzt wird. Die Fluide werden mit einer Geschwindigkeit
zugegeben, die der Abflußmenge äquivalent
ist, d. h. der Summe der Zuflußgeschwindigkeiten
für das
(die) Lösungsmittel
und Fällungsmittel
ist gleich der Geschwindigkeit der aus dem Prozeß austretenden Aufschlämmung. Daher
wird das System im allgemeinen als kontinuierlich und "stationär" hinsichtlich der
Durchflußmengen
betrachtet. Das Verhältnis
der zwei oder mehreren Einlaßströme kann
irgendein durch die Phasendiagramme der Materialien bestimmter Wert
sein, wie dem Fachmann bekannt ist. Die Geschwindigkeit der Kristall-/Präzipitatbildung
ist im allgemeinen vom Mischungsgrad abhängig. Wenn ein oder mehrere
von den Fluiden eine Aufschlämmung/Suspension
ist, kann eine Impfung der Kristalle/Präzipitate resultieren, wobei
die gemäß dem Verfahren gebildeten
Kristalle/Präzipitate
veranlaßt
werden, entweder auf der gleichen kristallisierten/abgeschiedenen Substanz
zu kristallisieren/sich abzuscheiden, oder auf einer anderen Substanz,
die z. B. in mindestens einem der Fluidströme suspendiert ist, die in
den Rotor-Stator-Mischer eingespeist werden.
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Nach
dem Austritt aus der erfindungsgemäßen Vorrichtung können die
gefällten,
kristallisierten Teilchen aus dem Fluidgemisch entfernt werden.
Wahlweise kann die gefällte
Verbindung durch herkömmliche, dem
Fachmann im allgemeinen bekannte Verfahren getrocknet werden. Beispiele
solcher Verfahren schließen ein,
sind aber nicht beschränkt
auf Sprühtrocknung,
Ofentrocknung, Entspannungstrocknung und Lufttrocknung. Wahlweise
können
vor dem Trocknungsschritt die kristallisierten oder gefällten Teilchen
durch Anwendung von Fest-Flüssig-Trennverfahren,
die dem Fachmann im allgemeinen bekannt sind, aus dem kombinierten
Fluidgemisch abgetrennt werden, zum Beispiel durch Filtration, Absetzen,
Zentrifugieren und dergleichen. Während der Großteil der
Kristalle durch Anwendung des offenbarten Verfahrens aus dem System
entfernt wird, können
etwaige Substanzen, die sich an den Innenwänden der Vorrichtung oder ihrer
Komponenten bilden, während
der Routinewartung isoliert und/oder entsorgt werden.
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Durch
die vorliegende Erfindung wird auch eine Kreislaufkonfiguration
in Betracht gezogen, wobei der Fluß der Kristalle/Präzipitate
von der Auslaßöffnung in
die erfindungsgemäße Vorrichtung
zurückgeführt werden
kann. Wie in 4 dargestellt, enthalten der
Behälter
1 und der Behälter
2 das Einsatzmaterial, während das
Produkt im Behälter
3 aufgefangen wird. Eine Leitung ist vom Behälter 3 an einen der Zuflußbehälter oder direkt
an den RS-Einlaß angeschlossen.
Die Kreislaufkonfiguration einer Fraktion der Produktaufschlämmung kann
bei Verfahren von Nutzen sein, wo Impfkristalle/Präzipitate
erforderlich sind, um eine schnellere Keimbildung zu ermöglichen
oder eine Oberfläche
für das
Wachstum von Teilchen bereitzustellen. Außerdem kann Rückführung in
einer Situation von Nutzen sein, wo die Produktkristalle/-präzipitate
zum Ausflocken neigen und es erwünscht
ist, sie im dispergierten Zustand zu halten. Schließlich können Situationen
auftreten, wo die Teilchen nach dem Austritt aus der erfindungsgemäßen Vorrichtung
wachsen und die Rückführung ermöglicht, die
Größe dieser
wachsenden Kristalle/Präzipitate
durch Zerkleinerung klein zu halten.
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Ein
zusätzlicher
Vorteil dieser Vorrichtung ist ihre leichte Reinigung. Es kann eine
Reinigungslösung ausgewählt werden,
die eine etwaige innere Krustenbildung löst, und die Scherkraft, die
für den
laufenden Rotor-Stator charakteristisch ist, ermöglicht eine Selbstreinigung
der Vorrichtung, ohne diese auseinandernehmen und die Innenflächen scheuern
zu müssen.
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Wie
weiter oben diskutiert wurde und für den Fachmann offensichtlich
sein wird, kann die Größe der nach
dem erfindungsgemäßen Verfahren
erhaltenen Kristalle durch Regulieren der Prozeßparameter gesteuert werden.
Zum Beispiel führt
eine Erhöhung
der Drehzahl des Rotor-Stators oft zu feineren Teilchen, und die Einstellung
der Zugabegeschwindigkeit und/oder der Rührgeschwindigkeit verändert die
Teilchengröße durch Änderung
des Übersättigungsgrades
und des Mischungsgrades. Um den gewünschten Teilchenhabitus und/oder
die gewünschte
Teilchengröße zu erhalten,
können
ein, mehrere oder alle Prozeßparameter
reguliert werden. Der Durchschnittsfachmann kann unter Anwendung
von Routineversuchen die Parameter ermitteln, die in jeder einzelnen
Situation besonders optimal sind.
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Zur Überwachung
der Kristallinität
der erfindungsgemäßen Teilchen
können
verschiedene Verfahren angewandt werden. Dem Fachmann bekannte Verfahren
sind unter anderem Röntgenbeugung,
Differentialscanningkalorimetrie (DSC) und Rasterelektronenmikroskopie
(SEM).
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BEISPIELE
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Die
vorliegende Erfindung wird ferner in den nachstehenden Beispielen
definiert, in denen alle Teile und Prozentangaben Gewichtsteile
bzw. Gewichtsprozent sind. Es versteht sich, daß diese Beispiele zwar bevorzugte
Ausführungsformen
der Erfindung angeben, aber nur zur Erläuterung angeführt werden.
Aus der obigen Diskussion und diesen Beispielen kann der Fachmann
die wesentlichen Eigenschaften der vorliegenden Erfindung feststellen
und verschiedene Änderungen
und Modifikationen der Erfindung vornehmen, um sie an verschiedene
Gepflogenheiten und Bedingungen anzupassen, ohne vom Grundgedanken
und vom Umfang der Erfindung abzuweichen.
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Wenn
nicht anders angegeben, wurden alle Chemikalien und Reagenzien so
eingesetzt, wie sie von Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI,
empfangen wurden.
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Alle
in der vorliegenden Offenbarung zitierten Literaturstellen werden
hiermit insgesamt durch Verweis speziell einbezogen.
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BEISPIEL 1 – GLYCIN
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Glycin
wurde in Wasser aufgelöst,
um 1 Liter wäßrige Lösung mit
einer Konzentration von 5 Gew.-% herzustellen. Die Lösung wurde
auf Raumtemperatur ±10°C gehalten.
Diese Lösung
wurde mit einer Durchflußgeschwindigkeit
von 190 ml/min in eine Silverson-Rotor-Stator-Inlinemischeinrichtung,
Modell L4RT-A (Silverson Machines, Inc., East Longmeadow, MA, USA)
eingespeist. Gleichzeitig, würde
auch bei 190 ml/min wasserfreies Ethanol (>99%) in diesen Rotor-Stator miteingeführt. Der
Rotor-Stator wurde mit 10000 U/min betrieben. Der Austrittsstrom
des Rotor-Stators enthielt Mutterlauge und Glycinkristalle mit einem
langgestreckten blockähnlichen
Habitus, die unter einem Videomikroskop mit Vergrößerungen
bis zu 1000X beobachtet wurden. Die mittlere Größe dieser Kristalle wurde mit
25 μm gemessen.
Eine Abschrecklösung
aus 50% Wasser, 50% Ethanol (gesättigt
mit gelöstem
Glycin) wurde zur Verteilung der Restübersättigung des Austrittsstroms
aus dem Rotor-Stator verwendet.
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BEISPIEL 2 – GLYCIN
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Es
wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 angewandt, wobei aber
die Abschrecklösung
100% Ethanol enthielt (gesättigt
mit Glycin). Es wurden Kristalle mit Größen im Bereich von 25 μm bis 60 μm und einander
durchdringendem (kreuzförmigem)
Zwillingshabitus gebildet.
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BEISPIEL 3 – GLYCIN
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Es
wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 angewandt, wobei aber
die Rotor-Stator-Drehzahl 5000
U/min betrug. Es wurden blockähnliche
Kristalle mit einer mittleren Größe von 40 μm gebildet.
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BEISPIEL 4 – GLYCIN
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Es
wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 angewandt, wobei aber
die wäßrige Glycinlösung mit einer
Konzentration von 15 Gew.-% hergestellt wurde. Es wurden langgestrechte
blockähnliche
Kristalle mit einer mittleren Größe von 40 μm gebildet.
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BEISPIEL 5 – GLYCIN
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Es
wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 angewandt, wobei aber
die wäßrige Lösung mit
einer Konzentration von 15 Gew.-% hergestellt wurde und die Rotor-Stator-Drehzahl
5000 U/min betrug. Es wurden langgestreckte blockähnliche
Kristalle mit einer mittleren Größe von 70 μm gebildet.
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BEISPIEL 6 – GLYCIN
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Es
wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 angewandt, wobei aber
die wäßrige Glycinlösung mit einer
Konzentration von 15 Gew.-% hergestellt wurde und die Rotor-Stator-Drehzahl
0 U/min betrug. Es wurden nadelähnliche
Kristalle mit einer mittleren Länge
von 300 μm
gebildet.
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BEISPIEL 7 – GLYCIN
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Es
wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 angewandt, wobei aber
die wäßrige Glycinlösung mit einer
Konzentration von 15 Gew.-% hergestellt wurde, die Durchflußgeschwindigkeit
der wäßrigen Glycinlösung zum
Rotor-Stator 21 ml/min betrug und die Durchflußgeschwindigkeit des wasserfreien
Ethanols zum Rotor-Stator 190 ml/min betrug. Es wurden feinkörnige, abgerundete
Kristalle mit einer engen Größenverteilung erzeugt,
wobei die mittlere Größe 6 μm betrug.
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BEISPIEL 8 – GLYCIN
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Es
wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 angewandt, wobei aber
die Zuflußgeschwindigkeit der
wäßrigen Glycinlösung mit
einer Konzentration von 15 Gew.-% 14 ml/min und die Zuflußgeschwindigkeit des
wasserfreien Ethanol-Fällungsmittels
190 ml/min betrug. Es wurde eine Abschrecklösung aus wasserfreiem Ethanol
(>99%) verwendet.
Erzeugt wurden feinkörnige,
abgerundete Kristalle mit einer engen Größenverteilung, wobei die mittlere
Größe der Primärkristalle
durch Bildanalyse zu 4,4 μm
bestimmt wurde.
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BEISPIEL 9 – ASPIRIN
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Salicylsäure (Aspirin)
wurde in wasserfreiem Ethanol (>99%)
in einer Konzentration von 24,8 Gew.-% gelöst. Diese Lösung wurde der gleichen Vorrichtung
in der Konfiguration gemäß Beispiel
1 zugeführt.
Gleichzeitig wurde Wasser als Fällungsmittel
zugeführt.
Bei Vorversuchen ohne Verwendung einer Abschrecklösung wurde
eine Empfindlichkeit der Wachstumskinetik der Aspirinkristalle und
der kristallisierbaren Masse festgestellt, die unter bestimmten
Umständen
dazu führte,
daß Kristalle
nach dem Austritt aus der Zone hoher Scherung bis auf 78,6 μm weiter
wuchsen. Es wurden Bedingungen ermittelt, bei denen dieser Effekt
ohne Verwendung einer Abschrecklösung
minimiert wurde. Zum Beispiel wurde die Vorrichtung bei 10000 U/min
mit einer Zuflußgeschwindigkeit
der ethanolischen Aspirinlösung
von 133 ml/min und einer gleichzeitigen Zuflußgeschwindigkeit von Wasser
als Fällungsmittel
von 9 ml/min betrieben. Es zeigte sich, daß die Produktkristalle eine
mit dem Malvern Mastersizer 2000 (Version 2.00) bestimmte mittlere
Größe von 3,3 μm und eine
durch Bildanalyse ermittelte Primärteilchengröße von 2,7 μm aufweisen.
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BEISPIEL 10 – SILBER
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Silberteilchen
wurden unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Vorrichtung
hergestellt. Es wurden zwei Lösungen
zugeführt:
eine silberhaltige Lösung
und eine reduzierende Lösung.
Für die
Experimente 10A bis 10E bestand die silberhaltige Lösung aus
105 g Silbernitrat, 88 ml Monoethanolamin und 1 Liter Wasser. Die
reduzierende Lösung
bestand aus 17 g Hydrochinon, 300 ml Monoethanolamin und 1 Liter
Wasser. Für
das Experiment 10F wurden die obigen Lösungen 10-fach verdünnt (silberhaltige
Lösung:
10,5 g Silbernitrat und 8,8 ml Monoethanolamin sowie 1 Liter Wasser,
reduzierende Lösung:
1,7 g Hydrochinon und 30 ml Monoethanolamin in 1 Liter Wasser).
Für das
Experiment 10G wurden die Lösungen
100-fach verdünnt
(silberhaltige Lösung:
1,05 g Silbernitrat und 0,88 ml Monoethanolamin sowie 1 Liter Wasser;
reduzierende Lösung:
0,17 g Hydrochinon und 3 ml Monoethanolamin in 1 Liter Wasser).
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Die
silberhaltige und die reduzierende Lösung wurden der Vorrichtung
zusammen mit gleichen Durchflußgeschwindigkeiten
zugeführt.
In der untenstehenden Tabelle sind die Durchflußgeschwindigkeiten, die Drehzahl
des Rotor-Stator-Mischers und die mittlere Teilchengröße, bestimmt
mit dem Malvern Mastersizer 2000 (Version 2.00) angegeben. Die Größe für das Produkt
des Experiments 10G wird als Primärgröße angegeben. In der Verteilung
waren größere Teilchen
vorhanden, die aber als Aggregate der Primärteilchen von 0,4 μm angesehen
wurden.
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BEISPIEL 11 – SOJAPROTEIN
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Lösliche Sojaproteine
wurden aus 193,8 g entfetteten weißen Sojaflocken (geliefert
von DuPont Protein Technologies, St. Louis, Missouri) mit 1500 g
entionisiertem Wasser bei einem pH-Wert von 6,6 extrahiert. Nach
leichtem Rühren
im Verlauf von 20 Minuten wurde die Aufschlämmung 10 Minuten bei 9000 U/min
in einer Sorval RC26Plus-Zentrifuge mit GS-3-Rotor zentrifugiert.
Der Überstand
war von hellbrauner Farbe und weitgehend frei von Teilchen oder
sichtbaren Dispersionen. Der Überstand,
der lösliche
Sojaproteine enthielt, wurde der gleichen Rotor-Stator-Mischvorrichtung
wie in Beispiel 1 zugeführt.
Die Lösung
wurde auf Raumtemperatur ±10°C gehalten.
Diese Lösung
wurde mit einer Durchflußgeschwindigkeit
von 115 ml/min in die Vorrichtung gemäß Beispiel 1 eingespeist. Gleichzeitig
wurde verdünnte
Chlorwasserstoffsäure
(0,015 M) mit 115 ml/min in diesen Rotor-Stator eingespeist. Der
Rotor-Stator wurde mit 11000 U/min betrieben. Der Austrittsstrom
des Rotor-Stators enthielt eine Aufschlämmung von gefällten Sojaproteinteilchen
mit einem pH-Wert von 5,5. Die Sojaproteinteilchen wurden unter
einem Mikroskop beobachtet, und es wurde festgestellt, daß sie eine
sehr kleine Größe hatten
und typischerweise kugelförmig
waren. Im Lauf der Zeit neigten die primären Sojaproteinteilchen zum
Ausflocken. Daher wurde ihre Primärteilchengröße durch Lichtstreuung in einem
Malvern Mastersizer 2000 (Version 2.00) unter Beschallung bestimmt,
um die Flocken während
der Größenanalyse
zu dispergieren. Die volumengemittelte Teilchengröße betrug
2,6 μm,
jedoch war die Größenverteilung
bemerkenswerterweise zweigipflig. Der kleinste Gipfel zeigt dabei
die mittlere Primärteilchengröße an, und
der zweite Gipfel zeigt die mittlere Flockengröße während der Größenanalyse
an. Daher wurde die mittlere Primärteilchengröße von Sojaprotein zu 1,5 μm bestimmt,
und die mittlere Flockengröße wurde
zu 4,0 μm
bestimmt.
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BEISPIEL 12 – SOJAPROTEIN
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Es
wurden das gleiche Verfahren und die gleichen Materialien wie in
Beispiel 11 verwendet, wobei aber die Zuflußgeschwindigkeit von Sojaproteinextrakt
115 ml/min betrug und die 0,015M Chlorwasserstoffsäurelösung gleichzeitig
mit einer Geschwindigkeit von 87 ml/min zugeführt wurde. Der Austrittsstrom
des Rotor-Stators enthielt eine Aufschlämmung von gefällten Sojaproteinteilchen
mit einem pH-Wert von 5,6. Die Drehzahl des Rotor-Stator-Mischers
betrug 500 U/min. Die Teilchengröße wurde
nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 11 gemessen. Die volumengemittelte
Teilchengröße betrug
0,84 μm,
die mittlere Teilchengröße der Primärteilchen
wurde zu 0,2 μm
bestimmt, und die mittlere Flockengröße wurde zu 1,5 μm bestimmt.