DE60310967T2

DE60310967T2 - Herstellungsverfahren für verbundteilchen

Info

Publication number: DE60310967T2
Application number: DE60310967T
Authority: DE
Inventors: Pratibhash North Royalton CHATTOPADHYAY; Y. Boris Aurora SHEKUNOV; S. Jeffrey Broadview Heights SEITZINGER; W. Robert North Royalton HUFF
Original assignee: Ferro Corp
Current assignee: Vibrantz Corp
Priority date: 2002-10-11
Filing date: 2003-10-06
Publication date: 2007-06-21
Anticipated expiration: 2023-10-07
Also published as: EP1549410A4; DE60310967D1; US6966990B2; WO2005016485A1; ATE350124T1; US20040071781A1; EP1549410A1; AU2003304413A1; ES2280850T3; EP1549410B1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
1. BEZUGNAHME AUF FRÜHERE ANMELDUNGEN
Dieses Patent nimmt die Priorität der Provisional-Patentanmeldungen Seriennummern 60/417,941, eingereicht am 11. Oktober 2002, und 60/445,944, eingereicht am 7. Februar 2003, in Anspruch.
2. GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft im Allgemeinen ein Verfahren zur Herstellung von Kompositteilchen und insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Kompositteilchen, die ein Polymer und ein biologisch aktives Material umfassen, über superkritische Fluidverarbeitung.
3. BESCHREIBUNG DES STANDES DER TECHNIK
Konventionelle Verfahren der Herstellung von Komposit- oder Einzelmaterialpolymerteilchen umfassen Sprühtrocknen und Strahlvermahlen. Darüber hinaus wurden Teilchen aus Emulsionen unter Verwendung von Techniken wie Emulsionspolymerisation, Emulsionsverdampfung und Lösemittelextraktion von Emulsionen hergestellt. Typische Sprühtrocknungsverfahren beinhalten die Verdampfung eines Lösemittels, das das Polymer enthält, unter Verwendung von heißer Luft. Die hohen Temperaturen, die für ein solches Verarbeiten verwendet werden, können manchmal thermisch labile Medikamente und Polymere abbauen. Darüber hinaus weisen die Teilchen, die durch das Sprühtrocknen erhalten werden, typischerweise eine breite Größenverteilung, gewöhnlich im Mikrometerbereich auf.
Das Strahlvermahlen ist eine Technik, die verwendet wird, um kleine Teilchen herzustellen, allerdings tendieren solche Teilchen dazu, unerwünscht breite Größenverteilungen aufzuweisen. Nur ein kleiner Anteil der Teilchen, welche unter Verwendung von Strahlvermahlen hergestellt wird, weist eine Größe auf, welche in einem gewünschten Nanometerbereich liegt. Zusätzlich kann die Scherenergie, die für das Strahlvermahlen notwendig ist, manche biologisch aktiven Materialien und Polymere abbauen.
Wie zuvor beschrieben, sind konventionelle Techniken erhältlich, welche Teilchen aus Emulsionen herstellen. Konventionelle Herstellungsverfahren schließen Emulsionspolymerisation, Emulsionsverdampfung, Emulsionsextraktion und Vakuumdestillation von Emulsionen ein. Unter Bezugnahme auf die Emulsionspolymerisation werden kleine Teilchen aus freien radikalisch polymerisierbaren Monomeren durch Verwendung eines Polymerisationsverfahrens in Anwesenheit von Wasser hergestellt. Die Emulsionspolymerisation weist einen ungünstigen Nebeneffekt dergestalt auf, dass unerwünschte Materialien, wie rückständige Monomere, Oligomere und Initiatoren in der Suspension verbleiben.
Der Emulsionsverdampfungsprozess kann eine Nanoteilchensuspension bilden, aber das Verfahren weist einige Nachteile auf. Einer der Nachteile liegt darin, dass das Verfahren bei einer unerwünscht langsamen Geschwindigkeit – in manchen Fällen werden 4 Stunden überschritten – stattfindet. In dem Emulsionsextraktionsverfahren werden organische Lösemittel verwendet, welche ein erhöhtes Bedenken bezüglich einer möglichen umweltschädlichen und gesundheitlichen Beeinträchtigung, welche vom rückständigen Lösemittel in den hergestellten Teilchen herrühren, aufweisen.
Es wurde die Lösemittel- oder Emulsionsextraktion von Wasser-in-Öl-in-Wasser-(W/O/W)-Emulsionen verwendet, um kleine Teilchen zu erhalten. Allerdings erfordert das Emulsionsextraktionsverfahren große Mengen an Lösemittel für die Extraktion, was zu großen Abfallströmen, erhöhten Kosten und rückständiger Lösemitteltoxizität führt. In ähnlicher Weise kann die Verdünnung durch Wasser von Öl-in-Wasser-(O/W)-Emulsionen, welche unter Verwendung von teilweise wasserlöslichen organischen Lösemitteln hergestellt wird, zu kleinen Teilchen führen. Aber dieses Verfahren kann zu geringeren Polymerkonzentrationen in der Enddispersion führen und verwendet unerwünscht hohe Mengen an Wasser.
Die Vakuumdestillation hat Teilchen aus Emulsionen hergestellt, aber die damit in Zusammenhang stehenden hohen Betriebskosten machen dieses Verfahren ökonomisch nicht wünschenswert. Zusätzlich sind die Verfahrenszeiten, die für das Erreichen eines geringen Restlösemittelgehalts in Teilchen, die über dieses Verfahren hergestellt wurden, lang.
Die US 5,874,029 beschreibt ein Verfahren zum Herstellen von Mikropartikeln durch Präzipitation der Teilchen aus einer Lösung, welche in ein superkritisches Antilösemittel über eine Spraydose gesprüht wird. Darüber hinaus beschreibt die US 6,183,783 ein Verfahren zum Herstellen von Mikrokapseln, die eine aktive Substanz umfassen, die mit einer Schicht eines polaren Polymers beschichtet ist, wobei das organische Lösemittel von der Suspension extrahiert wird, das die aktive Substanz und das polare Polymer durch ein superkritisches Fluid umfasst. Darüber hinaus offenbart US-A-5,639,441 das Suspendieren von Materialien in einem Lösemittel und das Vermischen der Suspension mit einem superkritischen Fluid.
Angesichts der Einschränkungen der Verarbeitungsverfahren vom Stand der Technik würde es wünschenswert sein, Teilchen unter Verwendung einer Technik herzustellen, welche zu Teilchen führen mit einer verminderten Teilchengröße und einem engen Größenverteilungsbereich, einer verminderten Verarbeitungszeit und verminderten Kosten und welches die Bestandteile nicht schädigt oder abbaut. Es würde ferner wünschenswert sein, Teilchen herzustellen, ohne unerwünscht große Lösemittelmengen zu verwenden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von Kompositteilchen unter Verwendung einer superkritischen Fluidextraktionstechnik auf einer Emulsion bereit. Gemäß der vorliegenden Erfindung werden erste und zweite Materialien (beispielsweise ein Polymer und ein biologisch aktives Material) in einem unpolaren Lösemittel (d.h. Öl) aufgelöst, um eine Lösung zu bilden. Alternativ, wenn das biologisch aktive Material in dem unpolaren organischen Lösemittel unlöslich ist, kann das Material in dem Lösemittel suspendiert werden, um eine Lösemittelsuspension zu bilden. Das Polymer kann anschließend in die Lösemittelsuspension aufgelöst werden. Die Lösung/Suspension wird in einem polaren Lösemittel (z.B. Wasser) dispergiert oder emulgiert, um eine Emulsion zu bilden. Das Lösemittel ist vorzugsweise ein organisches Lösemittel, und es wird ein Tensid zugegeben, um eine stabile Öl-in-Wasser-Emulsion zu erzeugen. Die Öl-in-Wasser-Emulsion wird mit einem superkritischen Fluid kontaktiert, um das Lösemittel zu extrahieren. Da das superkritische Fluid das Lösemittel von der Emulsion entfernt, werden die aufgelösten Materialien supergesättigt und fallen aus der Lösung als Kompositteilchen aus, die sowohl die ersten und zweiten Materialien einschließen. Dementsprechend werden Kompositteilchen hergestellt, bei denen ein biologisch aktives Material in einer bioabbaubaren Polymermatrix eingekapselt oder mitgeführt wird.
In weiterer Übereinstimmung mit der Erfindung wird das biologisch aktive Material in einem polaren Lösemittel (z.B. Wasser) aufgelöst, um eine polare oder wässerige Lösung zu bilden. Das Polymer wird in einem unpolaren und vorzugsweise organischen Lösemittel aufgelöst, um eine Lösemittellösung zu bilden. Die wässerige Lösung wird in die Lösemittellösung mit einem Tensid emulgiert, um eine Wasser-in-Öl-(W/O)-Emulsion zu bilden. Die (W/O)-Emulsion wird dann in einer zweiten wässerigen Phase emulgiert, um eine Wasser-in-Öl-in-Wasser-(W/O/W)-Emulsion zu bilden. Die Wasser-in-Öl-in-Wasser-(W/O/W)-Emulsion wird mit einem superkritischen Fluid kontaktiert, um das Lösemittel aus der Lösung zu extrahieren und stellt somit Kompositteilchen her, die sowohl das Polymer wie auch das biologisch aktive Mittel einschließen. Das biologisch aktive Material kann noch in der wässerigen Lösung solvatisiert werden, während es durch die gesamte Polymermatrix des Kompositteilchens dispergiert wird.
Alternativ wird, wenn das biologisch aktive Material in Wasser unlöslich ist, es in Wasser suspendiert, um eine wässerige Suspension zu bilden. Das Polymer wird in dem Lösemittel aufgelöst, um ein Lösemittel oder eine Öllösung zu bilden. Die Öllösung und wässerige Suspension werden dispergiert, um eine Wasser-in-Öl-(W/O)-Emulsion zu bilden. Das heißt, dass die Öllösung die kontinuierliche Phase bildet und die wässerige Suspension in die Öllösung als eine diskontinuierliche Phase dispergiert wird. Die Wasser-in-Öl-(W/O)-Emulsion wird mit einer zweiten wässerigen Phase invertiert, um eine multiple (W/O/W)-Emulsion zu bilden. Somit sind innerhalb der multiplen (W/O/W)-Emulsion Tropfen oder Micellen dispergiert, welche eine diskontinuierliche Ölphase enthalten, und innerhalb der Ölphase sind innere Tropfen oder Micellen der wässerigen Suspension dispergiert. Wenn das Lösemittel oder Öl erfindungsgemäß extrahiert wird, weisen die entstandenen Kompositteilchen eine Polymermatrix mit dem biologisch aktiven Material (welches, falls notwendig, noch suspendiert werden kann oder getrocknet werden kann, um das gesamte Wasser zu entfernen), welches darin dispergiert ist.
Die vorliegende Erfindung weist eine Anwendbarkeit in den Industrien auf, die nicht mit der pharmazeutischen Industrie verwandt sind. In noch einem anderen Aspekt der Erfindung wird ein Kompositteilchen hergestellt, welches beispielsweise ein Polymer und ein Pigment, Metalloxid oder andere biologisch inaktive Materialien einschließt.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist eine schematische Zeichnung einer Extraktionskammer, die in einem Verfahren gemäß der Erfindung, das in einem Batchverfahrenmodus in Betrieb ist, verwendet wird;
2 ist eine schematische Querschnittsansicht eines Kompositteilchens, welches gemäß der Erfindung hergestellt wird;
3 ist eine schematische Zeichnung einer Vorrichtung für die Verwendung mit dem erfindungsgemäßen Verfahren;
4 ist ein SEM-Mikrograph von Kompositteilchen, die in Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung hergestellt wurden;
5 ist ein Graph des Freigabeprofils der Kompositteilchen, die in 4 gezeigt sind;
6 ist ein SEM-Mikrograph von Kompositteilchen, die in Beispiel 2 der vorliegenden Erfindung hergestellt wurden;
7 ist ein Graph des Freigabeprofils der Kompositteilchen, die in 6 gezeigt werden.
8 ist ein SEM-Mikrograph von Kompositteilchen, die in Beispiel 3 der vorliegenden Erfindung hergestellt wurden;
9 ist ein SEM-Mikrograph von Kompositteilchen, die in Beispiel 4(a) der vorliegenden Erfindung hergestellt wurden;
10 ist eine Verteilungskurve des zahlengemittelten Durchmessers der Kompositteilchen, die in 9 gezeigt sind;
11 ist ein Graph, der das Verhältnis der Emulsionstropfengröße bezüglich der Kompositteilchengröße der Partikel, die in 9 gezeigt sind, zeigt und
12 ist ein Graph des Freigabeprofils der Kompositteilchen, die in den Beispielen 4(a) und 4(b) bezüglich einer Kontrolle hergestellt wurden.
BESCHREIBUNG VON BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von Nanokomposit- und Mikrokompositteilchen unter Verwendung von superkritischer Fluidextraktion einer Emulsion bereit. Um die Kompositteilchen zu bilden, werden erste und zweite Materialien, beispielsweise ein Polymer und ein biologisch aktives Material in einem geeigneten Lösemittel aufgelöst, um eine Lösung zu bilden. Wenn biologisch aktives Material in dem organischen Lösemittel nicht löslich ist, wird es in dem Lösemittel in der Form einer Suspension dispergiert. Die Lösung (oder Suspension) wird dann dispergiert oder emulgiert in ein inkompatibles lösliches Fluidmedium, typischerweise unter Verwendung einer oder mehrerer Tenside, um eine Emulsion zu bilden. Das Lösemittel ist unpolar (z.B. organisch oder ölbasiert), bildet die diskontinuierliche Phase und ist in dem superkritischen Fluid löslich. Die kontinuierliche Phase ist polar (z.B. Wasser) und ist in dem superkritischen Fluid, welches für die Extraktion verwendet wird, nicht löslich.
Die Emulsion wird mit dem superkritischen Fluid kontaktiert, welches vorzugsweise das superkritische fluid-lösliche Lösemittel von der Emulsion entfernt oder extrahiert. Die Supersättigung oder der Massentransfer, der durch das Entfernen des Lösemittels verursacht wird, bildet Kompositteilchen, die in der kontinuierlichen Phase suspendiert sind.
Die Kompositteilchen sind beispielweise bioabbaubare Polymernanoteilchen mit einem mitgeschleppten biologisch aktiven Material, das in Wasser suspendiert ist. Indem man die Kompositteilchensuspension trocknet, wird ein Pulver der Kompositteilchen hergestellt.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung von Nanokomposit- und Mikrokompositteilchen unter Verwendung eines superkritischen Fluids und einer multiplen oder Wasser-in-Öl-in-Wasser-(W/O/W)-Emulsion dar. Gemäß diesem Aspekt der Erfindung wird das Polymer in dem Lösemittel aufgelöst. Das biologisch aktive Material wird in Wasser aufgelöst, oder, wenn das biologisch aktive Material in Wasser unlöslich ist, wird das biologisch aktive Material in Wasser suspendiert. Die Auflösung oder Suspension des biologisch aktiven Materials bildet die wässerige Phase. Die wässerige Phase oder erste Wasserphase wird in dem Lösemittel mit einem Tensid emulgiert, um eine erste Wasser-in-Öl-(W/O) Emulsion zu bilden. Das heißt, dass die erste Emulsion eine kontinuierliche Ölphase und eine diskontinuierliche Wasserphase aufweist. Die erste (W/O)-Emulsion wird dann in eine zweite Wasserphase (vorzugsweise eine wässerige Phase) emulgiert, um eine zweite Wasser-in-Öl-in-Wasser-(W/O/W)-Emulsion zu bilden. Das heißt, dass die zweite Wasserphase die kontinuierliche Phase wird; die diskontinuierliche Phase enthält die erste (W/O)-Emulsion. Somit bildet die erste Wasserphase Mikrotropfen, die in einer Ölphase dispergiert sind, und die Ölphase wird selbst in der zweiten Wasserphase dispergiert. Der Ausdruck "Mikrotropfen" ist nicht dafür vorgesehen, dass er einbezieht, dass die Mikrotropfen in der Größe mikroskalig oder Mikrometer sind, aber anstatt dessen, dass die Mikrotropfen bezogen auf die Größe der Emulsionstropfen (W/O), die die Mikrotropfen enthalten, kleiner sind.
Die Wasser-in-Öl-in-Wasser-(W/O/W)-Emulsion wird mit einem superkritischen Fluid kontaktiert, um das Lösemittel zu extrahieren. Das superkritische Fluid entfernt das Lösemittel von der Emulsion, um ein Kompositteilchen zu bilden, das sowohl das Polymer wie auch das biologisch aktive Mittel einschließt. Das biologisch aktive Material kann noch in der wässerigen Phase, während es in die Polymermatrix mitgerissen wird, aufgelöst oder suspendiert werden. Darüber hinaus kann während der Bildung ein Co-Lösemittel verwendet werden, um das biologisch aktive Material aus der wässerigen Phase auszufällen, während das superkritische Fluid das Polymer veranlasst, aus der Ölphase auszufallen.
Während der Bildung der Kompositteilchen kann ein optionales Co-Lösemittel verwendet werden, um die kontinuierliche Phase zu extrahieren oder zu entfernen, während das superkritische Fluid die Materialien (z.B. biologisches aktives Material + Polymer) zu einem Ausfallen aus dem Lösemittel oder der Ölphase veranlasst. Das Entfernen der kontinuierlichen Phase trocknet die suspendierten Kompositteilchen und kann eine konzentrierte Aufschlämmung, ein Kuchen oder ein Trockenpulver ergeben. Ein Co-Lösemittel, welches für die Verwendung in einer Öl-in-Wasser-Emulsion geeignet ist, ist beispielsweise ein Alkohol und insbesondere n-Pentanol. Das Co-Lösemittel sollte mit der Maßgabe ausgewählt werden, dass das Co-Lösemittel die Materialien, welche verwendet werden, um die Kompositteilchen zu bilden, nicht auflöst oder wiederauflöst.
Biologisch abbaubare Polymerkompositnanoteilchen finden bei kontrollierten Abgabeformulierungen für die Verabreichung von biologisch aktiven Materialien Anwendung, aufgrund der langen Zirkulationszeit im Körper und aufgrund ihrer wirksamen Trägerfähigkeit. Kontrollierte Freigabeformulierungen, welche unter Verwendung von bioabbaubaren Polymernanoteilchen vorgesehen sind, sind manchmal bei Anwendungen, wie bei medizinischen, landwirtschaftlichen, veterinären und pharmazeutischen Anwendungen wünschenswert. Vorteile dieser Formulierungen können eine verminderte Menge von rückständigen Arzneimittelkonzentrationen aufgrund geringerer Arzneimitteldosierungen, ein verbessertes Targeting von Arzneimitteln auf die betroffene Fläche im Körper, eine schützende Wirkung von instabilen Arzneimitteln, ein vermindertes Bedürfnis für den Patienten bei der Vorsorge wie auch einen erhöhten Patientenkomfort und Einhaltung einschließen.
Eine erfindungsgemäße Extraktionsvorrichtung 100 ist in 1 gezeigt. Die Extraktionsvorrichtung 100 schließt einen Extraktor 102 ein. Der Extraktor 102 weist Wände auf, die eine Extraktionskammer 104 definieren. Ein Einlass 110 und ein Auslass 120 kommunizieren mit der Extraktionskammer 104 durch die Wände des Extraktors 102 und befinden sich vorzugsweise an entgegengesetzten Enden des Extraktors 102. Eine Fritte 130 ist in der Extraktionskammer 104 an einem Ende des Extraktors 102 angeordnet. Eine emulsionsreiche erste Schicht 134 und ein superkritisches Fluid und eine lösemittelreiche zweite Schicht 138 sind im Allgemeinen in Serie in der Extraktionskammer 104 angeordnet, wobei sich die emulsionsreiche Schicht 134 an die Fritte 130 annähert und sich das superkritische Fluid und eine zweite lösemittelreiche Schicht 138 an den Auslass 120 annähern.
Eine superkritische Fluidquelle 150 kommuniziert mit dem Einlass 110 und führt ein superkritisches Fluid zu dem Einlass 110. In einem bevorzugten erfindungsgemäßen Verfahren enthält das superkritische Fluid Kohlendioxid (CO₂). Das superkritische Fluid wird in die Extraktionskammer 104 durch den Einlass 110 und ferner durch die Fritte 130 eingeführt. Das heißt, dass das superkritische Fluid den Einlass 110 betritt und durch die Fritte 130 in die Extraktionskammer 104 durchgeleitet wird. Da die erste Schicht 134 an die Fritte 130 angenähert ist, betritt das superkritische Fluid die Extraktionskammer 104 an der ersten Schicht 134. Das superkritische Fluid fließt anschließend in eine Richtung, die durch den Pfeil mit der Aufschrift RICHTUNG durch die erste Schicht 134 angegeben ist.
Die Fritte 130 ist vorzugsweise Metall und stärker bevorzugt rostfreier Stahl. Darüber hinaus weist die Fritte 130 vorzugsweise eine hohe Porosität mit kleinen Löchern auf und ist innerhalb der Extraktionskammer 104 in der Nähe zu dem Einlass 110 angeordnet. Ein Fluss aus superkritischem Fluid, der durch die Fritte 130 geleitet wird, wird in viele kleine Flüsse, Tropfen oder Blasen des superkritischen Fluids übergeführt, wodurch eine Oberfläche oder die Grenzflächenkontaktfläche des superkritischen Fluids erhöht wird.
In der emulsionsreichen ersten Schicht 134 werden Emulsionstropfen 160 und CO₂-Tropfen 162 in einer wässerigen Matrix 166 suspendiert. Bei diesem Verfahren ist die wässerige Matrix 166 ein polares Lösemittel und vorzugsweise Wasser. Die Emulsionstropfen 160 und CO₂-Tropfen 162 kontaktieren einander in der ersten Schicht 134. Da das Lösemittel vorzugsweise in den CO₂-Tropfen löslich ist, migriert das Lösemittel von den Emulsionstropfen 160 in die CO₂-Tropfen 162 und wird darin mitgerissen.
Die CO₂-Tropfen 162 fließen in und durch die zweite Schicht 138, die das darin aufgelöste Lösemittel tragen. Eine optionale Schicht aus Glaswolle 170 kann in der Extraktionskammer 104 angeordnet werden, um das Totvolumen der Extraktionskammer 104 zu vermindern, wobei die Glaswolle 170 vorzugsweise zu der zweiten Schicht 138 co-extensiv ist. Wenn die Glaswolle 170 vorhanden ist, werden CO₂-Tropfen 162, die das Lösemittel tragen, dadurch durchgeleitet. Die CO₂-Tropfen 162 (die das darin aufgelöste Lösemittel tragen) verlassen die Extraktionskammer 104 durch den Auslass 120. Eine Wiedergewinnungseinheit 190 kann das superkritische Fluid und/oder irgendein Lösemittel, welches mitgerissen oder in dem superkritischen Fluid aufgelöst ist, wiedergewinnen oder das superkritische Fluid und/oder das Lösemittel können, falls erwünscht, an die Atmosphäre abgegeben werden.
Wie hier verwendet, werden polar, wässerig, superkritisch, fluid-unlösliches Mittel und Wasser austauschbar verwendet. Unpolar, Lösemittel, organisches Lösemittel und lösliches superkritisches Fluid, werden austauschbar verwendet. Vorzugsweise wird ein organisches Lösemittel ausgewählt, welches mit Wasser nicht mischbar oder emulgierbar ist. Bevorzugte organische Lösemittel, welche mit Wasser nicht mischbar sind, umfassen beispielsweise Toluol, Cyclohexan und Hexan.
Das biologisch aktive Material ist beispielsweise ein therapeutisches Mittel, welches wenigstens eine der folgenden Eigenschaften aufweist: löslich in einem Lösemittel oder Ölphase, löslich in Wasser oder der wässerigen Phase, geeignet für die Bildung von Suspensionen in Wasser oder einer wässerigen Phase und/oder geeignet für die Bildung von Suspensionen in dem organischen Lösemittel der Ölphase. Das therapeutische Mittel kann ein Steroid, Medikament, medizinisches Mittel, Ernährungsmaterial, Protein, Peptid, Alkaloid, Alkyloid, pflanzlicher und/oder tierischer Extrakt, Antigen, Nukleinsäure oder eine andere genetische Sequenz, virales Material, Antiobiotika, Zucker, Nutriceutical und/oder ein Vitamin sein. Zusätzlich wurde erkannt, dass bestimmte Kombinationen von biologisch aktiven Materialien besonders effektiv sind, wenn sie zusammen verwendet werden. Beispielsweise multiple Antibiotika (ein "antibiotischer Cocktail") oder ein Protein mit einem Stabilisierungsmittel, wie Zucker, sind besonders wirksam, wenn sie zusammen verwendet werden. Auch sind einige biologisch aktive Materialien besonders wirksam, wenn sie mit einer Aktivierungssubstanz verwendet werden, beispielsweise Insulin mit Glukose. Und einige biologisch aktive Materialkombinationen agieren synergistisch, wenn sie zusammen verwendet werden. Dementsprechend ist die Verwendung von einem oder mehreren biologisch aktiven Materialien innerhalb des Rahmens des Ausdrucks "biologisch aktives Material".
Das Polymer ist vorzugsweise ein bioabbaubares Polymer, welches in einer unpolaren Phase, das heißt, einem organischen Lösemittel löslich ist. In Abhängigkeit von der Anwendung sind andere Arten von Polymeren geeignet. Ein gewünschter Abgabemechanismus ist bei der Bestimmung der Eignung des Polymers von Bedeutung. Orale, nasale, über dem Dickdarm, transdermale, rektale, vaginale, subkutane, Inhalations- oder Lungen- und andere Abgabemechanismen sind alles geeignete Anwendungen mit verschiedenen Anforderungen für das Polymer. Dementsprechend sind geeignete Polymere durch die Bedürfnisse der Anmeldung bestimmt. Das Polymer kann auch in der Form von Monomeren oder Polymervorläufern vorliegen und die Polymerisation kann vor oder während dem Kontakt mit dem superkritischen Fluid auftreten. Zusätzlich können Lipide als Matrixmaterial verwendet werden.
Für die orale Abgabe von Medikamenten, welche im Dickdarm freigegeben werden, wird ein Polymer ausgewählt, welches der Magensäure standhalten kann und durch Bauchspeicheldrüsenenzyme metabolisiert wird, um das biologisch aktive Material nach dem Magen und später in dem Gastrointestinaltrakt abzugeben. Zusätzlich kann auch ein Enzyminhibitor verwendet werden, um den Abbau beim Durchgang durch den Magen zu vermindern. Diese Dickdarm-targeted Abgabe wird als eine Teilmenge eines zeitverzögerten Freigabemechanismus oder als ein seitenspezifisches Abgabeverfahren bezeichnet. Indem die Geschwindigkeit des Bioabbaus und/oder die Migration des biologisch aktiven Materials aus dem Kompositteilchen gesteuert wird, wird die Abgabezeit, die Geschwindigkeit und der Mechanismus des biologisch aktiven Materials in einem engen Bereich gesteuert.
Für transdermale Anwendungen wird das Polymer derart gesteuert, dass es das biologisch aktive Material schützt und in einem Körper einer Person vor der Freigabe des biologisch aktiven Materials abgibt. Wenn beispielsweise ein ionisches Material für eine transdermale Anwendung erforderlich ist, aber das biologisch aktive Material nicht ionisch ist, wird ein ionisches Polymer ausgewählt. Als Alternative kann, wenn das biologisch aktive Material wasserlöslich ist und ein lipophiles Material für die transdermale Anwendung notwendig ist, wieder ein geeignetes Polymer ausgewählt werden. Bevorzugte bioabbaubare Polymere schließen thermoplastische aliphatische Polyester wie Polylactid (PLA), Polyglykolid (PGA) und das Co-Polymer von Lactid und Glykolid, welches als Polylactid-Co-Glykolid (PLGA) bezeichnet wird, aufgrund ihrer wünschenswerten Biokompatibilität, Bioabbaubarkeit und der mechanischen Stärke, ein.
Die Emulgierung der polaren und unpolaren Phasen wird durch eine Emulgierungsvorrichtung vervollständigt. Die Emulgierungsvorrichtung kann ein Mikrofluidizer, ein Ultraschallhorn, ein Dispergator, ein statischer Mischer, eine Kolloidmühle, eine Fluidenergiemühle, ein Turbinenmischer, eine spontane Emulgierungstechnik oder kommerziell erhältliche Äquivalente davon sein.
Es kann ein Tensid zugegeben werden, um die Stabilität der Emulsion zu steuern. Die Menge des Tensids wird minimiert, aufgrund der schnellen Geschwindigkeit der Extraktion des Lösemittels von der Emulsion. Die relativ schnelle Extraktion verringert die Zeit, welche die Emulsion benötigt, um stabil zu bleiben. Vorzugsweise wird das Tensid zugegeben, um eine Gleichmäßigkeit oder Feinteilchen, eine effektive Einkapselung oder Dispersion des biologisch aktiven Materials in der Polymermatrix oder andere Eigenschaften, welche mit der Verwendung oder Verabreichung des Kompositteilchens in Verbindung stehen, zu erhalten. Während der Teilchenbildung können die Tensidmoleküle, die in dem System vorhanden sind, unter Bildung von Kernen nach der Erzeugung, um ein Partikelwachstum aufgrund der Agglomeration abzuhalten, umhüllen.
Das superkritische Fluid ist vorzugsweise superkritisches Kohlendioxid ("CO₂"). Allerdings schließen geeignete Alternativen vorzugsweise superkritische Fluide ein, die Stickstoff, Trifluormethan, Distickstoffoxid, Dimethylether, geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkane, Alkene, Alkohole und Kombinationen davon ein. Bevorzugte Alkane und Alkohole achließen Ethan, Ethanol, Propan, Propanol, Butan, Butanol, Isopropan, Isopropanol und dergleichen ein. Das superkritische Fluid wird im Allgemeinen unter Bezugnahme auf die Löslichkeit des Lösemittels und/oder Co-Lösemittels, die in der Emulsion vorhanden sind, ausgewählt. Wie es hier verwendet wird, kann die superkritische Verbindung nahkritisches, komprimiertes und verflüssigtes Gas wie auch superkritische Fluide einschließen.
Unter Bezugnahme auf 1 und auf ein erstes Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Polymer in einem geeigneten organischen Lösemittel aufgelöst, um eine Lösung zu bilden. Es wird auch ein biologisch aktives Material (bioaktives Material) in der Lösung aufgelöst. Die oben angegebene Lösung wird dann in einer nicht mischbaren Flüssigkeit (welche vorzugsweise Wasser ist) zur Bildung einer Emulsion dispergiert. Dies ist eine Öl-in-Wasser-(O/W)-Emulsion. Sowohl das Polymer wie auch das biologisch aktive Material sind in dem Lösemittel oder in der Ölphase aufgelöst. Als Alternative ist das biologisch aktive Material in dem organischen Lösemittel unlöslich und wird in dem organischen Lösemittel suspendiert, um eine Suspension zu erzeugen. Das Polymer ist in dem organischen Lösemittel löslich und wird in dem organischen Lösemittel aufgelöst, um eine Lösung zu bilden. Die oben angegebene organische Suspension/Lösung wird in Wasser dispergiert, um eine Öl-in-Wasser-(O/W)-Emulsion zu erzeugen.
In einer anderen alternativen Ausführungsform wird ein wasserlösliches biologisch aktives Material in Wasser aufgelöst, um eine wässerige Lösung zu bilden. Es wird ein Polymer in einem organischen Lösemittel aufgelöst, um eine Lösemittel-Lösung zu bilden. Die wässerige Lösung wird in der organischen Lösung dispergiert, um eine Wasser-in-Öl-Emulsion-(W/O) zu bilden. Es wird ein Tensid zugegeben, um die Lösung zu stabilisieren. Zusätzlich kann ein teilweise lösliches Lösemittel verwendet werden. Die W/O-Emulsion wird in einer zweiten wässerigen Flüssigkeit dispergiert, um eine W/O/W-Emulsion zu bilden. Die W/O/W-Emulsion ist so eine wässerige Phase mit darin dispergierten, sehr winzigen Micellen einer O/W-Emulsion. Das superkritische Fluid wird durch die W/O/W-Emulsion durchgeblasen.
Wenn das superkritische Fluid eine Micelle kontaktiert, migriert das Lösemittel zu der superkritischen Fluidphase. Wenn das Lösemittel migriert, kollabiert die Micelle, wodurch das wasserlösliche biologisch aktive Material innerhalb den Grenzen der wasserunlöslichen Teilchen gefangen und mitgerissen wird. Das Kompositteilchen wird dann wiedergewonnen.
Öl-in-Wasser-(O/W)-Emulsionen sind besonders für Situationen geeignet, bei denen sowohl das Polymer wie auch das biologisch aktive Material in einem organischen Lösemittel löslich sind, oder wenn das Polymer in dem organischen Lösemittel löslich ist und wenn das biologisch aktive Material in dem Lösemittel eine geeignete Suspension bildet. Im Gegensatz dazu sind Wasser-in-Öl-in-Wasser-(W/O/W)- oder multiple Emulsionen besonders für Situationen geeignet, bei denen das Polymer in einem organischen Lösemittel löslich ist und das biologisch aktive Material in Wasser löslich oder suspendierbar ist. Da die Löslichkeit selten absolut ist, gibt es einen Überfluss an Anwendungen, bei denen Emulsionspermutationen besonders wirksam sind. Wenn beispielsweise das Lösemittel teilweise mit Wasser mischbar ist oder vorzugsweise in dem superkritischen Fluid im Vergleich zu Wasser löslich ist. Zusätzlich können das Polymer, die biologisch aktiven Materialien, und irgendwelche zusätzlichen Materialien, welche in das Kompositteilchen eingearbeitet werden, verschiedene Grade an Löslichkeit in entweder dem Lösemittel oder Wasser aufweisen. Dementsprechend wird die Verwendung von Wasser-in-Öl-in-Wasser-(W/O/W)-Emulsionen oder (W/O/W/O...)-Emulsionen derart ausgewählt, um vorgegebene Kriterien, wie beispielsweise die Verfahrensvereinfachung und die Partikelgröße zu erreichen.
Die Emulsion ist ein wässeriges Medium oder eine kontinuierliche Phase, bei der organische Lösemittelmicellen suspendiert werden, um die diskontinuierliche Phase zu bilden. Die Micellen des organischen Lösemittels schließen das aufgelöste Polymer und das biologisch aktive Material ein. In Abhängigkeit von der Wahl des Tensids können die Micellen entweder die dispergierten Tenside innerhalb der Micelle aufweisen oder die Micellen bilden eine Kugel und eine Hüllenanordnung mit dem Tensid. In der Kugel und Hülle bilden die Lösemittelmicellen die Kugel und das Tensid bedeckt die Oberfläche der Kugel, um eine Grenze zwischen der Emulsion innerhalb und des wässerigen Mediums außerhalb zu bilden. Das Tensid kann auch ausgewählt werden, derart, dass, wenn es in dem Verfahren verwendet wird, das Tensid als eine chemische Grenze agiert, um die Partikel von einer Agglomeration, nachdem die Partikularisierung aufgetreten ist, abzuhalten.
Falls erwünscht, wird die (O/W)-Emulsion in eine wässerige Phase unter Rühren unter Verwendung einer oder mehrere zusätzlicher Tenside dispergiert, um eine zweite Wasser-in-Öl-in-Wasser-(W/O/W) zweite Emulsion zu bilden. Dieses Verfahren wird so viele Male, wie es wünschenswert oder praktikabel ist, wiederholt. Somit ist eine W/O/W/O/W...-Emulsion möglich. Jede der Wiederholungen kann ferner die Teilchengröße verkleinern und kann zusätzliche Materialien einarbeiten, die in dem Emulgationsmedium aufgelöst wurden. Zusätzliche Vorzüge von dieser Technik können in der Zukunft entdeckt werden, aber derzeit scheint es ein verminderter Betrag bezüglich der Vorteile der zahlreichen Emulsionswiederholungen zu sein.
Konventionelle Tenside, welche Wasser-in-Öl, Öl-in-Wasser und Wasser-in-Öl-in-Wasser-Emulsionen bilden können, werden mit diesem Verfahren vorzugsweise verwendet. Insbesondere geeignete Tenside schließen Bovinserumalbumin, Polyvinylalkohol, Phosphatidylcholin, Glychocholate und Oleate ein. Bevorzugte Oleate schließen Sorbitanmonooleat (SPAN) und Polyoxyethylensorbitmonooleat (TWEEN) ein. TWEEN und SPAN sind von ICI Americas, Inc. kommerziell erhältlich. Vorzugsweise weist das Tensid, das in dieser Ausführungsform verwendet wird, ein hydrophobes lipophiles Verhältnis (HLB) auf, das geeignet ist, um eine stabile w/o oder o/w oder w/o/w-Emulsionen zu bilden. Die Verwendung eines ungiftigen Nahrungsmittel- und Arzneimittelabgabe (FDA) erprobten Tensids ist bevorzugt. Das Tensid wird unter Verwendung von zusätzlichen Kriterien derart ausgesucht, dass, wenn es in dem Verfahren verwendet wird, das Tensid als eine chemische Grenze agiert, um die Kompositteilchen von einer Agglomeration abzuhalten.
Nach der Einstellung der Konzentration des Tensids, steuert die Rührgeschwindigkeit innerhalb des Dispergators und das Ausmaß der Homogenisierung die Größe der Emulsionsmicellen. Höhere Konzentrationen an Tensiden, höhere Rührgeschwindigkeiten und ein höheres Ausmaß an Homogenisierung führt zur Herstellung von kleineren Micellen. Zusätzlich zu der Konzentration des Tensids und zu der Geschwindigkeit und zu der Zeit des Rührens und der Homogenisierung liegen andere Faktoren vor, welche gesteuert werden, um die Micelleneigenschaften zu beeinflussen. Diese anderen Faktoren schließen die Emulsionstropfengröße, die Konzentration des Polymers in dem organischen Lösemittel, die Ölkonzentration in der Emulsion, den Wassergehalt in der Emulsion und die Menge des biologisch aktiven Materials in der Emulsion ein. Die oben genannten Faktoren sind Parameter, welche ausgewählt werden, um die Endteilchengröße und -eigenschaften zu steuern. Wenn sie gebildet werden, verbleiben die Micellen vorzugsweise bei der gewünschten Größe für verlängerte Zeiträume und produzieren Teilchengrößen, welche vorzugsweise in einem Bereich von 0,1 Nanometer bis 10 Mikrometer liegen. Die Teilchengrößeverteilung wird eng gesteuert. Falls erwünscht, werden die Prozessparameter derart gesteuert, dass die Kompositteilchengrößen bis zu einigen Mikron im Durchmesser Bandbreite aufweisen, allerdings sind Kompositteilchen mit Durchmessern im Nanometerbereich bevorzugt.
Als Alternative wird superkritisches CO₂ durch eine W/O/W-Emulsion durchgeblasen. Das superkritische CO₂ extrahiert das Lösemittel von den W/O-Micellen, welche in der wässerigen Phase dispergiert sind. Aufgrund der Abnahme des Lösemittels von der W/O-Micelle fallen das Polymer und das biologisch aktive Material aus der W/O/W-Emulsion aus. Das Polymerpräzipitat bildet eine Matrix, in der das biologisch aktive Material mitgerissen wird. Das heisst, dass die Kompositteilchen, die das biologisch aktive Material enthalten, innerhalb oder durch die Polymermatrix dispergiert enthalten sind. Das biologisch aktive Material wird im Allgemeinen noch in der originalen Wasserphase innerhalb der Polymermatrix suspendiert. Solch ein Kompositteilchen mit einem bioabbaubaren Polymer ist beispielsweise als eine gesteuerte Freigabeformulierung für die Medikamentenabgabe und für das Medikamententargeting geeignet.
Die Kompositteilchengröße ist mit der Tropfengröße der Ausgangsemulsion, wenn O/W/-Emulsionen verwendet werden, eng verbunden. Dies liegt an der graduellen Diffusion des Lösemittels aus dem Emulsionstropfen, wodurch das Polymer in dem Tropfen zu einer Selbstaggregation und zum Ausfällen geführt wird.
Unter Bezugnahme auf 2 wird ein schematisches Querschnittsdiagramm eines Kompositteilchens gezeigt, welches durch ein erfindungsgemäßes Verfahren hergestellt wurde. Wenn die Emulsionsmicelle oder der Tropfen einen superkritischen Fluidtropfen in einer Extraktionskammer kontaktiert, wird das unpolare Lösemittel von der Emulsionsmicelle in das superkritische Fluid transferiert. Da das Lösemittel aus der Emulsionsmicelle migriert, verbleibt das Polymer und das biologisch aktive Material in der Emulsionsmicelle. Die Emulsionsmicelle kollabiert in ein festes Feinkompositteilchen 200. Das Kompositteilchen 200 weist eine Polymermatrix 210 auf. Getrennte Mengen von biologisch aktivem Material 220 werden innerhalb der Polymermatrix 210 mitgerissen.
In einem zweiten Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine O/W- oder W/O/W-Emulsion auf eine Weise hergestellt, die der oben beschriebenen Weise ähnelt, aber anstelle eines teilweisen wasserlöslichen organischen Lösemittels wird ein nicht mischbares Lösemittel verwendet. Das heißt, dass Materialien, welche partikularisiert werden, z.B. ein Polymer wird in einem teilweise wasserlöslichen Lösemittel aufgelöst und ein biologisch aktives Material wird in Wasser oder in das teilweise wasserlösliche organische Lösemittel aufgelöst oder suspendiert. Geeignete organische Lösemittel, welche teilweise mit Wasser mischbar sind, können beispielsweise Ethylacetat, Propylacetat und 2-Butanon einschließen.
Das Polymer-tragende, teilweise wasserlösliche Lösemittel wird mit dem biologisch aktiven Material in Wasser mit einem Tensid emulgiert, um eine O/W- oder eine W/O/W-Emulsion (entweder in dem Lösemittel suspendiert oder aufgelöst) in Wasser mit einem Tensid, um eine O/W-Emulsion zu bilden, emulgiert. Aufgrund der teilweisen Löslichkeit des Lösemittels in Wasser wird ein thermodynamisches Gleichgewicht zwischen dem teilweise solvatisierten Lösemittel und der wässerigen Phase der O/W-Emulsion gebildet. Wenn das biologisch aktive Material aufgelöst wird oder in Wasser suspendiert wird, wird die wässerige Lösung oder Suspension in dem teilweise wasserlöslichen Lösemittel dispergiert, um eine W/O-Emulsion zu bilden. Die W/O-Emulsion kann anschließend weiter in einer zweiten Wasserphase emulgiert oder dispergiert werden, um eine W/O/W-Emulsion zu bilden. Was O/W-Emulsionen betrifft, wird zwischen dem teilweise solvatisierten Lösemittel und der wässerigen Phase im Falle der W/O/W-Emulsion ein thermodynamisches Gleichgewicht gebildet.
Anschließend wird die Emulsion mit dem superkritischen Fluid gemäß der Erfindung kontaktiert. Das superkritische Fluid extrahiert das Lösemittel von der Emulsion. Da ein zusätzlicher Anteil des Lösemittels teilweise in der wässerigen Phase solvatisiert ist, wird zusätzlich zu dem Extrahieren des Lösemittels direkt von den Emulsionsmicellen das superkritische Fluid aus dem Lösemittel, welches in der externen wässerigen Phase der O/W- oder W/O/W-Emulsion aufgelöst ist, extrahiert.
Die Extraktion des Lösemittels verstört und verändert das thermodynamische Gleichgewicht zwischen dem teilweise solvatisierten Lösemittel und der wässerigen Phase. Als ein Ergebnis dieser Störung tritt ein schneller Massentransfer des Lösemittels von den Emulsionstropfen in die wässerige Phase ein. Der Massentransfer führt zu einer Supersaturierung und zu einer Ausfällung des biologisch aktiven Materials und des Polymers als Kompositteilchen.
Die Geschwindigkeit der Lösemittelextraktion/des Massentransfers ist geeignet, um die Kompositteilchengröße zu bestimmen. Mit superkritischem CO₂ ist die Extraktionsgeschwindigkeit des organischen Lösemittels sehr schnell. Eine schnelle Extraktion kann zu der Bildung von sehr kleinen Teilchen führen.
Die Zusammensetzungen oder Materialien, welche partikularisiert werden, z.B. das Polymer und das biologisch aktive Material sind vorzugsweise entweder unlöslich oder nur sehr gering in Wasser löslich. Da viele Pharmazeutika und Polymere unlöslich oder leicht löslich in Wasser sind, sind einige Verfahren gemäß der Erfindung insbesondere für die Verwendung mit solchen Pharmazeutika, Polymeren und Kombinationen davon geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können am Patienten als kolloidale Suspensionen in Wasser abgegeben werden. Als Alternative kann das Partikulat von der wässerigen Phase filtriert werden und für die Verwendung in einer anderen Form als einer kolloidalen Suspension, beispielsweise als ein Trockenpulver oder ein konzentrierter Kuchen oder Paste wiedergewonnen werden.
In einem anderen erfindungsgemäßen Verfahren werden ein nicht mischbares organisches Lösemittel und ein Co-Lösemittel verwendet. Es wird ein anderes Co-Lösemittel als das Co-Lösemittel, welches oben für die Extraktion von Wasser erwähnt wurde, verwendet, wenn ein Polymer, welches relativ schwierig zum Auflösen ist, in einem organischen Lösemittel verwendet wird. Das Co-Lösemittel verstärkt die Löslichkeit des Polymers in dem Lösemittel. Ein Beispiel eines geeigneten Co-Lösemittels ist unter Berücksichtigung des Polymerpropylencarbonats Aceton, oder wenn ein Polymer von Lactid/Glykolid (PLG) in Ethylacetat aufgelöst wird.
Bei einem anderen Verfahren gemäß der Erfindung wird eine Vorrichtung 300 bereitgestellt. Ein Gehäuse 302 definiert eine Kammer 304, bei der eine superkritische Phase 310 aufrechterhalten wird. Eine Emulsionsquelle 320 stellt eine W/O/W- oder ein O/W-Emulsion zu einer Düse 330 bereit. Die Düse 330 definiert eine Anordnung von feinen Öffnungen. Die Emulsion wird zu der Düse 330 geleitet und ferner durch die Öffnungen und in die superkritische Phase 310 geleitet, um in das superkritische CO₂ 310 injiziert zu werden. Winzig kleine Emulsionssprühtropfen 360 der Emulsion werden in der superkritischen Phase 310 gebildet. Die Emulsionssprühtropfen 360 weisen Durchmesser in etwa des Durchmessers der Öffnungen, die durch die Düse 330 definiert werden, auf. Da die Emulsionssprühtropfen 360 eine Emulsion darstellen, umfassen die Emulsionssprühtropfen 360 eine organische Phase und eine wässerige Phase. Ein Massentransfer zwischen der organischen Phase in den Emulsionssprühtropfen 360 und der superkritischen Phase 310 verursacht eine Supersättigung in den Emulsionssprühtropfen 360. Eine Supersättigung fällt das Polymer und das co-aufgelöste oder suspendierte biologisch aktive Material in Form von Feinkompositteilchen 380 aus. Die Kompositteilchen 380 fallen auf den Boden des Gehäuses 310 und werden in einer Falle 390, die dort angeordnet ist, gesammelt.
In diesem Verfahren ist die Transferrate zwischen der organischen Phase und der superkritischen Phase schnell. Die Bewegung der winzig kleinen Emulsionssprühtropfen 360 innerhalb der superkritischen Phase 310 erhöht die Transferrate. Es wird entweder zu der superkritischen Phase 310 oder zu der Emulsion ein Tensid zugegeben. Das Tensid inhibiert das Teilchenwachstum durch Stabilisierung des in dem Emulsionssprühtropfen 360 geformten Kerns während oder unmittelbar nach dem Massentransfer. Die erhaltenen Teilchen 380 liegen typischerweise im Nanometerbereich unter Verwendung des Verfahrens und sind im Allgemeinen sphärisch oder nadelartig geformt.
Die Teilchen 380 werden in Form einer wässerigen Suspension erhalten. Reine Teilchen werden durch Filtration der wässerigen Suspension unter Verwendung von Ultrafiltrationszentrifugation oder Hochgeschwindigkeitszentrifugation erhalten. Das Verfahren wird verwendet, um Kompositteilchen mit einer Vielzahl an unterschiedlichen Materialien herzustellen und ist sowohl für die Verwendung mit wasserunlöslichen und teilweise wasserlöslichen organischen Lösemitteln geeignet.
In einem bevorzugten erfindungsgemäßen Verfahren werden die Emulsion und das superkritische Fluid in die Extraktionskammer auf eine kontinuierliche Art eingeführt. Es werden Teilchen auf eine Weise gebildet, die ähnlich ist zu dem oben beschriebenen Teilchenerzeugungsverfahren. Die wässerige Suspension der Teilchen und das lösemitteltragende superkritische Fluid werden von der Extraktionskammer entfernt, derart, dass die Masse, das Volumen und der Druck in der Extraktionskammer im allgemeinen unverändert bleiben. Das bedeutet, dass die Entfernungsgeschwindigkeit der Teilchen aus der Extraktionskammer in etwa die Gleiche ist wie die Geschwindigkeit, mit der die Materialien die Kammer betreten. Dementsprechend wird das Teilchenerzeugungsverfahren auf kontinuierliche Weise eher als in einem Batchverfahren aufrechterhalten.
Bei einer alternativen Anwendung wird ein zweites Material, das etwas anders ist als das oben diskutierte Material in einer Polymermatrix mitgeführt, um das Kompositteilchen zu bilden. Beispielsweise weist die Beschichtungsindustrie eher eine Anwendung für ein Pigment oder ein Farbmittel auf als für das biologisch aktive Material. In solch einer Anwendung schließt das Kompositteilchen das Pigment, mitgeführt in einer Polymermatrix, ein. Wenn die Anwendung für das Kompositteilchen nicht für die Verwendung innerhalb eines lebenden Körpers bestimmt ist, werden andere Verfahren verwendet, um das Material von der Polymermatrix mitzuführen. Beispielsweise wird das Pigment durch Heißschmelzen des Polymers anstelle durch biologische Zersetzung oder Migration abgegeben.
Dementsprechend ist die vorliegende Erfindung für die Verwendung zur Erzeugung von Nanoteilchen oder Mikroteilchen eines Polymers mit einem biologisch inaktiven Material, welches darin mitgeführt wird, um ein Kompositteilchen zu bilden, geeignet. Diese Kompositteilchen können in verschiedenen Industrien Anwendung finden. Beispielhafte Industrien schließen die Pharma-, Lack- und Beschichtungs-, Elektronik-, Landwirtschafts-, Medizin- und Tiermedizinindustrie ein. Die Materialien umfassen vorzugsweise ein Toxin, Insektizid, Kosmetika, Sprengstoffe, Enzym, Katalysator oder eine Kombination davon
BEISPIELE
BEISPIEL 1

BEISPIEL 1 – veranschaulicht die Herstellung von Indomethacin (IN) (10 % Beladung) – beladenen Polylactid-Co-Glykolid (PLGA)-Teilchen.

Herstellung einer PLGA/IN-Emulsion:
Zunächst wurde eine PLGA/IN-Lösung hergestellt, indem 10 % (w/w_EA) PLGA (6,0 g) und IN (0,6 g) in wassergesättigtes Ethylacetat (EA) aufgelöst wurden, um LÖSUNG 1(a) zu bilden. Es wurden 0,7 Gramm Polyvinylalkohol (PVA)-Tensid in Wasser, welches mit Ethylacetat gesättigt ist, gelöst, um LÖSUNG 1(b) zu bilden. Die LÖSUNG 1(a) wurde in 140 Gramm LÖSUNG 1(b) gemischt, um die MISCHUNG 1(a) zu bilden. Dementsprechend waren die entstandenen Konzentrationen EA bei 30 % w/w gesamt, Wasser bei 70 % w/w gesamt, EU bei 10 % w/w EA und PVA bei 0,5 % w/w Wasser. Die MISCHUNG 1(a) wurde unter Verwendung eines Dispergators für 3 Minuten bei 5000 U/min emulgiert, um die EMULSION 1(a) zu bilden.
Herstellung von IN-beladenen PLGA-Teilchen:
In einer Extraktionskammer mit einem Volumen von 10 ml wurden Glaswolle und Kugeln innerhalb des Totvolumens der Extraktionskammer gepackt, um ein Mitreißen der Flüssigkeit während der Extraktion zu verhindern. Die Glaswolle und Kugeln minimierten auch das Wiederausfällen von rückständigem Toluol während der Druckverminderung. Es wurden 6,0 ml Aliquot von EMULSION 1(a) in die Extraktionskammer gegeben. Anschließend wurde superkritisches CO₂ in die Extraktionskammer durch eine 0,5 μm rostfreie Stahlfritte durchgeblasen, die am Boden der Extraktionskammer angeordnet war. Es wurden die Bedingungen in der Extraktionskammer bei einem Druck von 80 bar und einer Temperatur von 45 Grad Celsius (°C) aufrechterhalten. Das CO₂ wurde durch die Extraktionskammer mit einer Fließgeschwindigkeit von 1 Milliliter pro Minute (ml/min) durchgeblasen. Die Extraktion von EA war in 60 Minuten vervollständigt. Die Extraktionskammer wurde druckvermindert und geöffnet. Es wurde eine wässerige Kolloidalsuspension von PLGA/IN-Kompositteilchen erhalten und von der Extraktionskammer entfernt.
Analyse von PLGA/IN-Teilchen:
Die Analyse der Morphologie von erhaltenden PLGA/IN-Teilchen in der wässerigen Kolloidalsuspension, wurde unter Verwendung eines Rasterelektronenmikroskops (SEM) durchgeführt. Die Größenverteilungsanalyse wurde unter Verwendung eines dynamischen Lichtstrahls (DLS) durchgeführt. Von dem SEM-Mikrograph, wobei ein Beispiel davon in 4 gezeigt ist, wurde bestimmt, dass PLGA/IN-Teilchen in der Form von isolierten sphärischen Teilchen mit einer im Allgemeinen gleichmäßigen Durchschnittsgröße vorhanden sind. Von den DLS-Ergebnissen wiesen die PLGA/IN-Teilchen ein Volumenmittel von 881 Nanometer (nm) mit einer Standardabweichung von 507 nm auf. Der Graph in 5 illustriert das Freigabeprofil von IN von den Kompositteilchen in einer Phosphatbufferlösung (pH-Wert 7,4) bei 37°C. Die Figur zeigt, dass nahezu 80 % des Medikaments in 400 Minuten abgegeben wird.
BEISPIEL 2

BEISPIEL 2 – illustriert die Herstellung von Ketoprofen (KP) (25 % Beladung)-beladenen Polylactid-Co-Glykolid (PLGA)-Teilchen.

Herstellung der PLGA/KP-Emulsion:
EMULSION 2(a) in BEISPIEL 2 wurde auf eine Weise ähnlich zu der EMULSION 1(a) in BEISPIEL 1 hergestellt, mit der oben angegebenen Ausnahme. EMULSION 2(a) wurde unter Verwendung von 4,0 g PLGA und 1,0 g KP in 40,0 g Ethylacetat hergestellt, welche in 160,0 g Wasser mit 0,5 % w/w PVA dispergiert wurde.
Herstellung der PLGA/KP-Teilchen:
Die Teilchen in BEISPIEL 2 wurden auf die gleiche Weise wie die Teilchen, die in BEISPIEL 1 hergestellt wurden, hergestellt.
Analyse von PLGA/IN-Teilchen:
Analyse der Morphologie von PLGA/KP-Teilchen in der wässerigen Kolloidalsuspension, die erhalten wurde, wurde auf die gleiche Weise wie bei BEISPIEL 1 durchgeführt. 6 ist ein SEM-Mikrograph von PLGA/KP-Teilchen, die in BEISPIEL 2 hergestellt wurden. Was BEISPIEL 1 betrifft, sind die Teilchen von der Form her kugelförmig mit einer sehr engen Größenverteilung. Aus den DLS-Ergebnissen hatten die Teilchen, die hergestellt wurden, ein Volumenmittel von 900 Nanometer (nm) mit einer Standardabweichung von 553 nm. Der Graph in 7 illustriert das Freigabeprofil von KP von den Kompositteilchen in einer Phosphatpufferlösung (ph-Wert 7,4) bei 37°C. Die Figur zeigt, dass nahezu 80 % des Medikaments in 400 Minuten freigesetzt werden.
BEISPIEL 3

BEISPIEL 3 – Illustriert die Herstellung von Insulin (INS), welches in hohlen PLGA-Partikeln eingekapselt ist.

Herstellung einer PLGA/INS-Emulsion:
Zunächst wurden 1,0 Gramm Insulin (INS) in 10 Milliliter einer sehr verdünnten Lösung Chlorwasserstoffsäure (pH-Wert 4) aufgelöst, um die LÖSUNG 3(a) zu erzeugen. Die LÖSUNG 3(b) wurde hergestellt, indem Dichlormethan (DCM): PLGA bei 5 % w/w DCM und Polyvinylalkohol bei 5 % w/w DCM aufgelöst wurden. Es wurden 10 ml der LÖSUNG 3(a) und 100 ml der LÖSUNG 3(b) vermischt, um die MISCHUNG 3(a) zu bilden. Die MISCHUNG 3(a) wurde unter Verwendung eines kommerziell erhältlichen Homogenisators (z.B. Microfluidics Inc., Model 110L) bei 14.000 psi (3 Durchgänge) dispergiert, um eine W/O-EMULSION 3(a) zu bilden.
Es wurden 0,5 % (w/w) PVA in 160,0 Gramm wassergesättigter EA-Lösung aufgelöst, um LÖSUNG 3(c) zu bilden. 40,0 Gramm der EMULSION 3(a) wurde in 160 Gramm der LÖSUNG 3(c) vermischt, um die MISCHUNG 3(b) zu bilden. Die MISCHUNG 3(b) wurde unter Verwendung eines Dispergators für 3 Minuten bei 6.000 U/min emulgiert, um eine W/O/W-multiple EMULSION 3(B) zu bilden.
Herstellung von INS-beladenen PLGA-Teilchen:
Die Teilchen in BEISPIEL 3 wurden auf eine Weise, die der von BEISPIEL 1 ähnlich ist, hergestellt.
Analyse von PLGA/INS-Teilchen:
Die Analyse der Morphologie der in der wässerigen Kolloidalsuspension erhaltenen PLGA/INS-Teilchen wurde unter Verwendung eines Rasterelektronenmikroskops (SEM) durchgeführt. Von dem SEM-Mikrograph, wobei ein Beispiel davon in 8 gezeigt ist, wurde bestimmt, dass PLGA/INS-Teilchen isolierte sphärische hohle Hüllen mit einer durchschnittlichen Größe in einem Bereich von etwa 5 bis etwa 10 Mikrometer waren.
BEISPIEL 4

BEISPIEL 4 – Illustriert die Ausfällung von Poly(lactid-)-Glykolid-(PLGA)-eingekapselten Indomethacin (IN)-Nanotteilchen, welche auf eine kontinuierliche Weise durch ein erfindungsgemäßes Verfahren hergestellt wurden.

Herstellung von PLGA/IN-Emulsionen.
Es wurden 5,0 Gramm Poly(lactid)-Glykolid (PLGA) und 0,85 g Indomethacin (IN) in 40,1 g mit Wasser gesättigtem Ethylacetat zugegeben. Nach der Zugabe wurden PLGA und IN aufgelöst, um die LÖSUNG 4(a) zu bilden. Die LÖSUNG 4(b) wurde gebildet, indem PVA (1 Gew.-%) in Wasser, welches mit Ethylacetat abgesättigt ist, aufgelöst wurde. Die LÖSUNG 4(a) wurde in 160 g der LÖSUNG 4(b) vermischt, um die MISCHUNG 4(a) zu bilden.
Die MISCHUNG 4(a) wurde in Portionen unterteilt, welche unter Verwendung eines Mikrofluidizers homogenisiert wurden, um EMULSIONEN 4(a)-4(c) zu bilden. Ein anderer Teil der Mischung wurde unter Verwendung eines Dispergators homogenisiert, um die EMULSION 4(d) zu bilden. Die Tropfengröße wurde unter Verwendung von DLS bestimmt und ist in TABELLE 1 angegeben.
TABELLE 1. Tropfengrößen und Homogenisierungsbedingungen für die EMULSIONEN 4(a)-4(d).
Herstellung von PLGA/IN-Nanoteilchen:
Zunächst wurden 200 Milliliter (ml) der Emulsion von BEISPIEL 1 in den Extraktor geladen oder über die Emulsionspumpe eingepumpt. Gleichzeitig wurde das superkritische CO₂ mittels der superkritischen Fluidpumpe in die Extraktionskammer durch die Fritte am Boden des Extraktors gepumpt. Die Extraktionskammer wurde bei einem konstanten Druck und Temperatur (80 bar bzw. 40° Celsius) während dem Experiment gehalten. Die Fließgeschwindigkeit des superkritischen CO₂ und die Emulsion durch die Extraktionskammer wurde auch bei einer konstanten Geschwindigkeit gehalten: 20 g/min CO₂ und 1 ml/min Emulsion. Das superkritische CO₂ floss nach oben und kontaktierte die Emulsionssprühtropfen, welche nach unten flossen. Das superkritische CO₂ löste das Ethylacetat von den Emulsionssprühtropfen und beförderte das Ethylacetat aus der Kammer. Die Auflösung und der Verlust des Ethylacetats von den Emulsionssprühtropfen verursachte das PLGA zur Ausfällung in Feinteilchen, die in der Wasserphase der Emulsionssprühtropfen suspendiert waren. Die suspendierten Teilchen und die Wasser/Tensid-Mischung flossen nach unten in die flüssige Suspensionsphase.
Es wurde eine wässerige Kolloidalsuspension von IN-eingekapselten PLGA-Teilchen erhalten.
Analyse von PLGA/IN-Nanoteilchen:
Analyse der wässerigen Kolloidalsuspension von PLGA/IN-Kompositteilchen wurde unter Verwendung eines Rasterelektronenmikroskops (SEM) und DLS durchgeführt. Der verbleibende Lösemittelgehalt in der wässerigen Suspension wurde unter Verwendung von Gaschromatographie (GC) bestimmt und es wurde festgestellt, dass er etwa 50 Parts per Million (ppm) beträgt.
Nachdem die PLGA/IN-Kompositteilchen getrocknet wurden, zeigte der SEM-Mikrograph, dass die PLGA/IN-Kompositteilchen monodispergierte kugelförmige Teilchen mit einer mittleren Volumengröße von 188 nm waren. 9 ist ein SEM-Mikrograph der Kompositteilchen, die in BEISPIEL 4(a) erhalten wurden. Zahlengemittelten Größen der PLGA/IN-Kompositteilchen, die von jeder der EMULSIONEN 4(a)-4(d) erhalten wurden, wurden in TABELLE 2 gezeigt. 10 ist eine Zahlengrößenverteilungskurve der PLGA/IN-Kompositteilchen, die in BEISPIEL 4 hergestellt wurden. Wie es in 11 und TABELLE 2 angegeben ist, gibt es eine Zunahme bei der Partikelgröße mit einer Zunahme bei der Emulsionstropfengröße. 12 ist ein Graph, der das Freigabeprofil über die Zeit der Kompositteilchen, die in den BEISPIELEN 4(a)-4(b) hergestellt wurden, bezüglich einer reinen Indomethacinkontrolle zeigt.
TABELLE 2. Teilchengröße unter Bezugnahme auf die Emulsionstropfengröße für PLGA/IN-Kompositnanoteilchen.
Die beschriebenen Verfahren und Ausführungsformen sind Beispiele von Strukturen, Systemen und Verfahren mit Elementen, die den Elementen der Erfindung, die in den Ansprüchen wiedergegeben sind, entsprechen.

Claims

Verfahren zum Herstellen von Kompositteilchen (200, 380), umfassend: Kontaktieren einer Emulsion (134) mit einem superkritischen Fluid (162, 310), wobei die Emulsion (134) eine kontinuierliche Phase einer polaren Flüssigkeit, die in dem superkritischen Fluid nicht löslich ist, und eine diskontinuierliche Phase einer Vielzahl von Tropfen (160, 360) umfasst, wobei die Tropfen (160, 360) eine Lösung eines unpolaren Lösemittels umfassen, das in dem superkritischen Fluid löslich ist, mit einem ersten Material, das darin gelöst ist, und mit einem zweiten Material (220), das darin gelöst oder suspendiert ist, wobei das erste Material im Allgemeinen in der polaren Flüssigkeit unlöslich ist; und Extrahieren des unpolaren Lösemittels von der Emulsion (134) unter Verwendung des superkritischen Fluids (162, 310), um dadurch Kompositteilchen (200, 380) in die polare Flüssigkeit auszufällen, um eine Suspension zu bilden, wobei die Kompositteilchen (200, 380) das erste Material und das zweite Material (220) umfassen.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das erste Material ein Polymer ist und das zweite Material ein biologisch aktives Material (220) ist, das in dem Lösemittel löslich ist, und die Kompositteilchen (200, 380) im Wesentlichen aus dem biologisch aktiven Material (200, 380) bestehen, das in einer Matrix (210) dispergiert ist, die von dem Polymer gebildet wird.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das biologisch aktive Material (220) ein pharmazeutisch aktives Material ist und das Polymer ein bioabbaubares Polymer ist und das biologisch aktive Material (220) in der Polymermatrix (210) mitgeführt oder eingekapselt ist, wobei die Kompositteilchen (200, 380) geeignet sind, zu reagieren, um die Kompositteilchen (200, 380) durch eine Person durch das biologische Abbauen des Polymers aufzunehmen und geeignet sind, das pharmazeutisch aktive Material (220) von der Polymermatrix (210) an die Person in einer zeitverzögerten Weise oder an einer seitenspezifischen Stelle in der Person abzugeben.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das biologisch aktive Material (220) und das Polymer im Allgemeinen wasserunlöslich sind und die kontinuierliche Phase eine wässerige Phase ist, wobei die ersten und zweiten (220) Materialien im Allgemeinen wasserunlösliche Kompositteilchen (200, 380) in einer wässerigen Phase ausfallen, um eine wässerige Suspension aus Kompositteilchen (200, 380) zu bilden.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei wenigstens eines der ersten und zweiten Materialien (220) ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus einem therapeutischen Mittel, Steroid, Arzneimittel, medizinischem Mittel, Ernährungsmaterial, Protein, Peptid, Alkaloid, Alkyloid, tierischen und/oder pflanzlichen Extrakt, Nutriceutical, Antigen, Nukleinsäure oder einer anderen genetischen Sequenz, viralen Material, Antibiotika, Zucker, Vitamin, Lipid, Polymer, Polymervorläufer, Toxin, Insektizid, Diagnostizierhilfe, landwirtschaftlichen Chemikalien, Farbstoff, Pigment, Lack, Metalloxid, Kosmetika, explosiven Mittel, Enzym und Katalysator.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das zweite Material (220) eine Vielzahl aus sich unterscheidenden biologisch aktiven Materialien (220) umfasst, wobei das Verfahren ferner den Schritt der Auswahl jeweils der biologisch aktiven Materialien (220) unter Bezugnahme aufeinander umfasst, um einen verstärkten oder synergistischen therapeutischen Effekt nach der Aufnahme der Kompositteilchen (200, 380) durch eine Person zu erzeugen.
Verfahren nach Anspruch 1, ferner umfassend den Schritt der Erzeugung einer Emulsion unter Verwendung eines Mikrofluidizers, eines Ultraschallhorns, eines Dispergators, eines statischen Mischers, einer Kolloidmühle, einer Fluidenergiemühle, eines Turbinenmischers oder einer spontanen Emulgiertechnik.
Verfahren nach Anspruch 1, ferner umfassend den Schritt der Auswahl einer Konzentration der Tropfen in der kontinuierlichen Phase, um eine gewünschte Kompositpartikelgröße zu erhalten, wobei eine Zunahme bei der Konzentration der Tropfen zu einer Zunahme in der Kompositteilchengröße führt und eine Abnahme der Konzentration der Tropfen zu einer Abnahme in der Kompositteilchengröße führt.
Verfahren nach Anspruch 1, ferner umfassend den Schritt der Erzeugung von Emulsionssprühtropfen (360), die die kontinuierliche Phase umfassen, wobei die Kompositteilchen (380) ausgefällt und in der kontinuierlichen Phase in den Emulsionstropfen (360) nach dem Schritt des Kontaktierens der Emulsion mit dem superkritischen Fluid (310) suspendiert werden.
Verfahren nach Anspruch 9, ferner umfassend den Schritt der Auswahl einer Größe der Emulsionssprühtropfen (360), um eine gewünschte Kompositteilchengröße zu erhalten, wobei eine Zunahme bei den Emulsionsspraytropfengröße (360) zu einer Zunahme der Kompositteilchengröße führt, und eine Abnahme der Emulsionssprühtropfengröße (360) zu einer Abnahme bei der Kompositteilchengröße führt.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Emulsion durch eine Düse (330) derart injiziert wird, dass die Emulsion in ein Volumen des superkritischen Fluids (310) gesprüht wird, um die Emulsionssprühtropfen (360) zu bilden und die Düse (330) eine Kapillardüse, eine Koaxialdüse oder eine Ultraschalldüse ist.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei der Schritt des Kontaktierens den Betrieb eines Mischers umfasst, um die Kontaktfläche zwischen den Emulsionssprühtropfen (360) und dem superkritischen Fluid (310) zu erhöhen, wobei der Mischer eine vibrierende Oberfläche oder ein Propellermischer oder ein statischer Mischer ist und wodurch eine Massentransfergeschwindigkeit des Lösemittels von den Emulsionstropfen zu dem superkritischen Fluid erhöht wird.
Verfahren nach Anspruch 1, ferner umfassend den Schritt der Auswahl einer Größe der Tropfen in der kontinuierlichen Phase, um eine gewünschte Größe der Kompositteilchen (200, 380) zu erhalten, wobei eine Zunahme in der Tropfengröße zu einer Zunahme in der Kompositteilchengröße führt und eine Abnahme der Tropfengröße zu einer Abnahme in der Kompositteilchengröße führt.
Verfahren nach Anspruch 1, ferner umfassend den Schritt des Filtrierens der kontinuierlichen Phasensuspension durch einen Hochdruckfilter, um eine konzentrierte Suspension oder einen Kuchen zu bilden, der die Kompositteilchen (200, 380) enthält, wobei die konzentrierte Suspension oder der Kuchen zum Trocknen geeignet sind.
Verfahren nach Anspruch 1, ferner umfassend den Schritt der Auswahl einer Konzentration des ersten Materials in der Lösung, um eine gewünschte Kompositteilchengröße zu erhalten, wobei eine Zunahme in der ersten Materialkonzentration zu einer Zunahme in der Kompositteilchengröße führt und eine Abnahme der ersten Materialkonzentration zu einer Abnahme in der Kompositteilchengröße führt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das zweite Material (220) in das erste Material in den Kompositteilchen (200, 380) eingekapselt ist, oder das zweite Material (220) durch das erste Material in den Kompositteilchen (200, 380) dispergiert ist, wobei das zweite Material ein biologisch aktives Material (220) ist und das erste Material ein biologisch abbaubares Polymer ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Schritt des Kontaktierens das Durchblasen des superkritischen Fluids (162) durch die Emulsion (134) umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Kompositteilchen (200, 380) einen Durchschnittsdurchmesser in einem Bereich von 0,1 Nanometer bis 10,0 Mikrometer aufweisen.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Lösemittel eine Mischung aus organischen Co-Lösemitteln ist, welche miteinander mischbar sind, und wenigstens eines der Co-Lösemittel bei der Auflösung von wenigstens einem der ersten und zweiten Materialien (220) unterstützt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Lösemittel teilweise in Wasser oder in einer Mischung von teilweise wasserlöslichen organischen Lösemitteln löslich ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das superkritische Fluid eine Mischung ist, die ein im Allgemeinen wasserlösliches Lösemittel umfasst, wobei das Verfahren ferner den Schritt des Extrahierens der polaren Flüssigkeit von der Suspension unter Verwendung des im Allgemeinen wasserlöslichen Lösemittels umfasst, wodurch eine Menge der polaren Flüssigkeit in der Suspension vermindert wird.
Verfahren nach Anspruch 1, ferner umfassend den Schritt der Zugabe eines Tensids zu der Emulsion, wodurch die Emulsion vor dem Schritt des Kontaktierens der Emulsion mit dem superkritischen Fluid (162, 310) stabilisiert wird oder das Wachstum von Kompositteilchen (200, 380) nach dem Schritt des Kontaktierens der Emulsion mit dem superkritischen Fluid (162, 310) verhindert wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das superkritische Fluid (162, 310) superkritisches, komprimiertes oder verflüssigtes Kohlendioxid umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Emulsion eine Wasser-in-Öl-Emulsion ist und das Verfahren ferner den Schritt der Emulgierung der Wasser-in-Öl-Emulsion in Wasser umfasst, um eine Wasser-in-Öl-in-Wasser-Emulsion zu bilden.
Verfahren nach Anspruch 24, wobei die Tropfen (162, 360) ein unpolares organisches Lösemittel mit dem ersten Material, darin aufgelöst, umfassen und die Tropfen ferner Mikrotropfen umfassen und das zweite Material (220) aufgelöst wird oder in den Mikrotropfen suspendiert wird, wobei die Kompositteilchen (200, 380) jeweils eine Matrix (210) aufweisen, die von dem ersten Material gebildet wird, und das zweite Material (220) in der Matrix (210) dispergiert wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Kompositteilchen (200, 380) in einem kontinuierlichen Vorgang hergestellt werden.
Verfahren nach Anspruch 26, ferner umfassend den Schritt der Erzeugung der Emulsion, wobei die Emulsion auf kontinuierliche Weise gebildet wird und im Allgemeinen unmittelbar nach der Bildung der Emulsion in die Extraktionskammer (104, 304) geführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die kontinuierliche Phase der Emulsion eine von einem ersten polaren Lösemittel ist und die Tropfen der diskontinuierlichen Phase ein unpolares Lösemittel umfassen, wobei darin Mikrotropfen eines zweiten polaren Lösemittels dispergiert sind, wobei das zweite Material (220) aufgelöst ist oder suspendiert ist in der zweiten polaren Flüssigkeit; und die Kompositteilchen (200, 380) eine Matrix (210) des ersten Materials mit dem darin dispergierten zweiten Material (220) umfassen.
Verfahren nach Anspruch 28, wobei das erste Material ein Polymer ist und das zweite Material ein biologisch aktives Material (220) ist und die Kompositteilchen (200, 380) im Wesentlichen aus den Mikrotropfen bestehen, die das biologisch aktive Material (220), das in einer Matrix (210), das aus dem Polymer gebildet ist, dispergiert sind, umfassen.
Verfahren nach Anspruch 29, wobei das biologisch aktive Material (220) ein pharmazeutisch aktives Material ist und das Polymer ein biologisch abbaubares Polymer ist und das biologisch aktive Material mitgeführt oder in die Polymermatrix (210) eingekapselt wird, wobei die Kompositteilchen (200, 380) geeignet sind zur Reaktion für die Aufnahme der Kompositteilchen (200, 380) durch eine Person durch die Polymerbiodegradierung und geeignet sind, um das pharmazeutisch aktive Material von der Polymermatrix (210) in eine Person auf eine zeitverzögerte Weise oder an eine seitenspezifische Stelle in der Person abzugeben.
Verfahren nach Anspruch 29, wobei das biologisch aktive Material (220) und das Polymer beide im Allgemeinen wasserunlöslich sind und die kontinuierliche Phase eine wässerige Phase ist, wobei die ersten und die zweiten Materialien (220) als im Allgemeinen wasserunlösliche Kompositteilchen (200, 380) in einer wässerigen Phase ausfallen, um eine wässerige Suspension von wasserunlöslichen Kompositteilchen (200, 380) zu bilden.
Verfahren nach Anspruch 28, wobei wenigstens eines der ersten und zweiten Materialien (220) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem therapeutischen Mittel, Steroid, Medikament, medizinischem Mittel, Ernährungsmaterial, Protein, Peptid, Alkaloid, Alkyloid, tierischen und/oder pflanzlichen Extrakt, Nutriceutical, Antigen, Nukleinsäure oder einer anderen genetischen Sequenz, viralem Material, Antibiotika, Zucker, Vitamin, Lipid, Polymer, Polymervorläufer, Toxin, Insektizid, Diagnostizierhilfe, landwirtschaftliche Chemikalie, Farbstoff, Pigment, Lack, Metalloxid, Kosmetik, Sprengstoff, Enzym und Katalysator.
Verfahren nach Anspruch 32, wobei das zweite Material (220) eine Vielzahl von verschiedenen biologisch aktiven Materialien (220) umfasst, wobei das Verfahren ferner den Schritt der Auswahl von jeden biologisch aktiven Materialien (220) unter Bezugnahme aufeinander umfasst, um einen verstärkten oder synergistischen therapeutischen Effekt nach der Aufnahme der Kompositteilchen (200, 380) durch eine Person zu bilden.
Verfahren nach Anspruch 28, ferner umfassend den Schritt der Bildung der Emulsion unter Verwendung eines Mikrofluidizers, eines Ultraschallhorns, eines Dispergators, eines statischen Mischers, einer Kolloidmühle, einer Fluidenergiemühle, eines Turbinenmischers oder einer spontanen Emulgationstechnik.
Verfahren nach Anspruch 28, ferner umfassend den Schritt der Auswahl einer Konzentration der Tropfen in der kontinuierlichen Phase, um eine gewünschte Kompositteilchengröße zu erhalten, wobei eine Zunahme bei der Konzentration der Tropfen zu einer Zunahme in der Kompositteilchengröße führt und eine Abnahme der Konzentration der Tropfen zu einer Abnahme in der Kompositteilchengröße führt.
Verfahren nach Anspruch 28, ferner umfassend den Schritt der Bildung von Emulsionssprühtropfen, die die kontinuierliche Phase umfassen, wobei die Kompositteilchen ausgefällt und in der kontinuierlichen Phase in den Emulsionssprühtropfen nach dem Schritt des Kontaktierens der Emulsion mit dem superkritischen Fluid suspendiert werden.
Verfahren nach Anspruch 36, ferner umfassend den Schritt des Auswählens einer Größe der Emulsionssprühtropfen, um eine gewünschte Kompositteilchengröße zu erhalten, wobei eine Zunahme in der Emulsionssprühtropfengröße zu einer Zunahme in der Kompositteilchengröße führt und eine Abnahme der Emulsionssprühtropfengröße zu einer Abnahme in der Kompositteilchengröße führt.
Verfahren nach Anspruch 36, wobei die Emulsion durch eine Düse derart injiziert wird, dass die Emulsion in ein Volumen des superkritischen Fluids (310) gesprüht wird, um die Emulsionssprühtropfen (360) zu erzeugen, und die Düse (330) eine Kapillardüse, eine Koxialdüse oder eine Ultraschalldüse ist.
Verfahren nach Anspruch 36, wobei der Schritt des Kontaktierens die Inbetriebnahme eines Mischers umfasst, um die Kontaktfläche zwischen den Emulsionssprühtropfen (360) und dem superkritischen Fluid (310) zu erhöhen, wobei der Mischer eine Vibrationsoberfläche oder ein Propellermischer oder ein statischer Mischer ist und wodurch eine Massentransfergeschwindigkeit des Lösemittels von den Emulsionssprühtropfen (360) zu dem superkritischen Fluid (310) erhöht wird.
Verfahren nach Anspruch 28, ferner umfassend den Schritt des Ausbildens einer Größe der Tropfen in der kontinuierlichen Phase, um eine gewünschte Größe der Kompositteilchen (200, 380) zu erhalten, wobei eine Zunahme in der Tropfengröße zu einer Zunahme in der Kompositteilchengröße führt und eine Abnahme der Tropfengröße zu einer Abnahme in der Kompositteilchengröße führt.
Verfahren nach Anspruch 1, ferner umfassend den Schritt des Filtrierens der kontinuierlichen Phasensuspension durch einen Hochdruckfilter, um eine konzentrierte Suspension oder einen Kuchen zu bilden, der die Kompositteilchen (200, 380) enthält, wobei die konzentrierte Suspension oder der Kuchen für das Trocknen geeignet ist.
Verfahren nach Anspruch 28, ferner umfassend den Schritt des Auswählens einer Konzentration des ersten Materials in dem unpolaren Lösemittel, um eine gewünschte Kompositteilchengröße zu erhalten, wobei eine Zunahme in der ersten Materialkonzentration zu einer Zunahme in der Kompositteilchengröße führt und eine Abnahme der ersten Materialkonzentration zu einer Abnahme in der Kompositteilchengröße führt
Verfahren nach Anspruch 28, wobei das zweite Material in dem ersten Material in den Kompositteilchen (200, 380) eingekapselt ist oder das zweite Material (220) durch das erste Material in den Kompositteilchen (200, 380) dispergiert ist, wobei das zweite Material ein biologisch aktives Material (220) ist und das erste Material ein bioabbaubares Polymer ist.
Verfahren nach Anspruch 28, wobei der Schritt des Kontaktierens das Durchblasen des superkritischen Fluids (310) durch die Emulsion (134) umfasst.
Verfahren nach Anspruch 28, wobei die Kompositteilchen (200, 380) einen Durchschnittsdurchmesser in einem Bereich von 0,1 Nanometer bis 10,0 Mikrometer aufweisen.
Verfahren nach Anspruch 28, wobei das unpolare Lösemittel eine Mischung aus organischen Co-Lösemitteln ist, welche miteinander mischbar sind, und wenigstens eines der Co-Lösemittel bei der Auflösung von wenigstens eines der ersten und zweiten Materialien (220) unterstützt.
Verfahren nach Anspruch 28, wobei das unpolare Lösemittel in Wasser oder in einer Mischung aus teilweise wasserlöslichen organischen Lösemitteln teilweise löslich ist.
Verfahren nach Anspruch 28, wobei das superkritische Fluid eine Mischung ist, die ein im Allgemeinen wasserlösliches Lösemittel umfasst, wobei das Verfahren ferner den Schritt des Extrahierens der polaren Flüssigkeit von der Suspension unter Verwendung des im Allgemeinen wasserlöslichen Lösemittels umfasst, wodurch eine Menge der polaren Flüssigkeit in der Suspension vermindert wird.
Verfahren nach Anspruch 28, ferner umfassend den Schritt der Zugabe eines Tensids zu der Emulsion, wodurch die Emulsion vor dem Schritt des Kontaktierens der Emulsion mit dem superkritischen Fluid stabilisiert wird oder das Wachstum der Kompositteilchen (200, 380) nach dem Schritt des Kontaktierens der Emulsion mit dem superkritischen Fluid verhindert wird.
Verfahren nach Anspruch 28, wobei das superkritische Fluid (162, 310) superkritisches, komprimiertes oder verflüssigtes Kohlendioxid umfasst.
Verfahren nach Anspruch 28, wobei die Kompositteilchen (200, 380) in einem kontinuierlichen Vorgang hergestellt werden.
Verfahren nach Anspruch 28, ferner umfassend den Schritt der Bildung der Emulsion, wobei die Emulsion auf eine kontinuierliche Weise gebildet wird und in die Extraktionskammer (104, 304) im Allgemeinen unmittelbar nach der Bildung der Emulsion geleitet wird.