KR19980701770A - 미셀 미소입자 - Google Patents

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KR19980701770A
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리차드 에프. 매러다이
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Abstract

본 발명은 미셀 미소입자 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다. 미셀 미소입자는 기름, 안정화제/계면활성제, 및 알콜성 개시제의 혼합물을 수용액으로 수화시킴으로써 제조된다. 이들 미셀 미소입자는 직경이 보통 100nm 미만이다. 미셀 미소입자는 이들의 작은 크기가 관통에 용이하도록 하기 때문에 피부를 통해 국부적으로 에스트라디올과 같은 물질을 전달하는데 특히 유리하다.

Description

미셀 미소입자
미셀 미소입자는 크기가 작기 때문에 광범위하게 사용된다. 리포솜, 비인지질성 지질 소포 및 마이크로캡슐과 같은 그 밖의 합성 인자는 보통 미크론 이상의 크기이다. 이에 반하여, 본 발명은 직경이 100nm 미만인 미셀 미소입자를 형성시키는 것이 가능하다. 지질 소포와 다르게, 이들중 몇은 기름을 지니도록 조작(참조예: 월래취(Wallach)의 미국특허 제 4,911,928호)될 수 있으며, 본 발명의 입자는 제조시에 적어도 기름, 안정화제/계면활성제, 개시제, 및 물 또는 또 다른 희석제를 필요로 한다. 그러나, 콜레스테롤이나 인지질은 사용되지 않는다. 실제로, 이들 미소입자는 음식 등급, 사람이 사용하기에 적합한 USP 또는 NF 등급의 물질로 제조될 수 있다. 이것은 이들 미셀 미소입자가 혈류로 물질을 국부적으로 전달하기 위해 사용되는 경우에 특히 중요하다. 이러한 형태의 시스템을 이용하는 한가지 특수 용도는 에스트라이올과 같은 천연 또는 합성 호르몬을 전달하는 것이다. 이들 물질은 종종 용해도 문제를 갖는다; 예를 들어, 상기 문제점들은 안정한 미립자 시스템에서 혼입시키기에 어려울 수 있는 에탄올과 같은 물질에만 가용성이라는 것이다.
미셀 미소입자는 모든 물, 기름, 또는 개시제(즉, 에탄올 또는 메탄올)에 가용성인 물질이 평균 직경이 30 내지 1000nm인 안정한 입자에 혼입되게 한다는 점에서 특이하다. 대부분의 제조물은 직경이 30 내지 500nm인 입자이고, 물중에서 혼합할 수 있으며, 0.2 또는 0.45미크론 필터를 통해 여과할 수 있다. 제조물은 -20 내지 25℃에서 저장될 수 있다.
기술된 물질 및 방법을 사용하여, 미셀 미소입자를 제조할 수 있다;
1. 에틴올 또는 메탄올 가용성 약물을 입자내에 혼입시킨다.
2. 에탄올 또는 메탄올 가용성 구충제를 입자내에 혼입시킨다.
3. 보조약을 입자내에 혼입시킨다.
4. 단백질을 입자내에 혼입시킨다.
5. 손상되지 않은 핵산을 함유하는 모든 바이러스를 입자내에 혼입시킨다. 그러나, 본 발명의 보다 작은 입자는 많은 바이러스와 거의 동일한 크기라는 사실에 주목해야 한다.
6. 에탄올-추출된 향미제를 입자에 혼입시킨다.
7. 휘발성 기름(향미제 및 방향제)을 입자에 혼입시킨다.
8. 충전물을 입자에 혼입시킨다.
9. 입자를 착색시킨다.
약물을 국부적으로 전달하는 능력이 특히 중요하다. 직경이 1미크론 이하인 입자와 같은 입자가 거대 입자 보다 용이하게 피부 경계를 가로지를 수 있다는 사실은 오랫동안 공지되어 왔다. 그러나, 작은 입자의 형태로 전달되는 소량의 약물은 이들의 유용성을 종종 제한한다. 또한, 대부분의 입자는 단지 이들이 전달할 수 있는 물질류를 제한하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 다양한 부류의 물질을 전달할 수 있는 미크론 이하의 입자를 제조하는 데에 있다.
본 발명의 또다른 목적은 에탄올 또는 메탄올에 가용성이지만 수성 및 기름 시스템에 제한되거나 전혀 용해하지 않는 물질을 전달할 수 있는 미크론 이하의 입자를 제조하는 데에 있다.
본 발명의 또다른 목적은 약물을 전달용으로 사용될 수 있는 직경이 100nm 이하인 입자를 제조하는 데에 있다.
본 발명의 더욱 또다른 목적은 에스트라디올과 같은 호르몬의 국부적 전달을 위해 입자를 제조하는 데에 있다.
본 발명의 이들 및 그 밖의 목적 및 특징은 상세한 설명 및 청구의 범위에서 자명할 것이다.
[발명의 요약]
본 발명은 미셀 미소입자 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 미셀 미소입자는 에탄올 및 메탄올중에서 가용성인 물질의 국부 전달에 특이적으로 적용되기 때문에 약물 전달 부형제로서 특별한 용도를 갖는다. 그러나, 본 발명의 미셀 미소입자는 많은 다른 부류의 약물 및 그 밖의 물질을 운반하는데 사용될 수도 있다. 작은 크기의 미셀 미소입자 및 이들의 조직과의 적합성은 이들을 다수의 용도에 적용할 수 있게 한다.
본 발명의 미셀 미소입자의 직경은 약 10 내지 1000nm이며, 대부분의 입자 직경은 100nm 이하이다. 이러한 작은 입자 크기는 0.2 미크론 필터를 통과할 수 있도록 한다. 미소입자는 기름, 안정화제(또는 계면활성제) 및 에탄올 또는 메탄올과 같은 개시제를 포함하는 친유성상으로 이루어진다. 이러한 친유성상은 물 또는 완충액과 같은 수용액으로 수화된다. 바람직한 안정화제로는 비인지질성 계면활성제, 특히 트윈(Tween)(소르비탄 지방산 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체)족 계면활성제 및 노닐페놀 폴리에틸렌 글리콜 에테르가 있다. 가장 바람직한 계면활성제로는 트윈 60(Tween 60)(폴리에틸렌 20 소르비탄 모노스티어레이트) 및 트윈 80(Tween 80)(폴리에틸렌 20 소르비탄 모노올레이트), 및 터지톨(Tergitol) NP-40(폴리(옥시-1,2-에탄디일)α-(4-노닐페놀)-ω-히드록시, 측쇄[분자량 평균 1989] 및 터지톨(Tergitol) NP-70(혼합 계면활성제 AQ=70%)이 있다. 고분자량의 이들 계면활성제는 제조시에 유리한 특성 및 생성된 미셀 미소입자의 유리한 안정성을 갖는 것으로 보인다.
본 발명의 바람직한 개시제는 에탄올과 메탄올이지만, 그 밖의 사슬이 짧은 알코올 및/또는 아미드가 특정 환경에서 사용될 수도 있다. 순수한 에탄올 또는 메탄올이 바람직하지만, 50% 이상의 알코올을 함유하는, 혼합되거나 혼합되지 않은 두 물질의 혼합물이 사용될 수 있다. 개시제의 이러한 그룹은 페퍼민트, 오렌지 등과 같은 향을 가진 알코올성 추출물과 같은 향을 발하는 개시제를 포함할 수 있다. 개시제 및 안정화제의 계면활성제에 추가하여, 미셀 입자는 변경되거나 적당한 기름을 선택함으로써 통상적으로 제조될 수 있다. 대부분의 기름이 취급될 수 있는 것처럼 보이지만, 바람직한 기름은 식물성 기름, 견과유, 생선유, 라드 기름, 미네랄유, 스쿠알렌, 트리카프릴린, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
그 밖의 다수 물질이 입자를 주문을 하여 만들기 위해 미셀 미소입자에 첨가 될 수도 있다. 휘발성 향유와 같은 휘발성 기름이 몇 까지 기름을 대신하여 사용될 수 있거나 입자를 형성하는 그 밖의 기름에 추가하여 첨가될 수 있다. 음식물 착색제와 같은 착색제가, 바람직하게는, 개시제에 첨가함으로써 또한 사용될 수 있다. 개시제 또는 기름은 최종적인 입자 현탁액중으로 혼입되는 활성제를 또한 운반할 수도 있다. 이들 활성제는 액체중에 용해되거나, 현탁될 수 있다. 하나의 바람직한 첨가제로는 스테로이드 또는 에스트라이올과 같은 호르몬이 있으며, 이들은 에탄올 개시제중에 용해되어 입자중으로 혼입될 수 있다. 에스트라디올은 수용액중에서 침전하기 때문에, 수성상을 첨가하여 에스트라디올을 침전시킬 수 있으며, 그런 후 국소적인 제조물중으로 방출될 수 있다. 드러난 하나의 흥미로운 사실은 본 발명의 방법을 사용하여 형성된 결정형이 에스트라디올의 표준 수용액 침전제와 비교하여 외양에 있어서 상이하다는 것이다.
친유성상을 수화시키는데 사용되는 수용액은 바람직하게는 물 또는 완충액, 예를 들어, 인산염 완충화된 염수와 같은 생리학적으로 적합할 수 있는 용액이 있다. 수용액은 혼입시키기 위해 수용액중에 용해되거나 현탁되어진 활성 물질을 가질 수도 있다. 미셀 미소입자를 제조하는 기본 방법은 기름, 안정화제/계면활성제, 및 친유성상을 형성하는 개시제를 혼합시키는 것이고, 초과분, 바람직하게는 약 4:1의 비율의 친유성상을 수성 희석액과 혼합시키는 것이다. 수성상으로 친유성상을 혼합 또는 수화시키는 것은 직경이 1인치의 1/18,000인 오르피스를 통해 50m/s의 상대 속도를 발생시키는 장치를 사용하여 바람직하게 달성된다. 이러한 전단응력은 바람직한 범위의 크기를 갖는 입자를 제공하는 반면에, 예를 들어, 거대 오르피스 또는 저속도를 사용하여, 하위 전단응력값은 보다 큰 크기의 입자를 발생시킨다.
본원에 기술된 모든 상이한 물질 및 방법은 생성된 미셀 미소입자의 특성을 조절하기 위해 변경되거나 선택될 수 있다. 활성제는 입자에 혼입시키기 위해 기름, 개시제, 또는 수성상중에서 운반될 수 있다. 입자가 미셀인 것처럼 보이지만, 본 발명의 범주를 변함시키지 않으면서 역 미셀의 형태일 수도 있다. 본 발명은 하기의 상세한 설명 및 도면을 통해 더 상세하게 설명된다.
본 발명은 평균 직경이 1000nm(1미크론) 미만인 미셀-유사 입자로서 미셀 미소입자 및 이들의 제조방법에 관한 것이다. 미셀 미소입자는 미크론 이하 크기의 기름-기재 입자이며, 이들중 가장 작은 것은 미생물 정제에 표준으로 사용되는 0.2 미크론 필터를 통과시켜 여과할 수 있다. 본 발명의 미셀 미소입자는 수용액 및 완충액중에 안정한 분산액으로 형성될 수 있다.
도1a 및 1b는 두가지 상이한 배율로 관찰한 본 발명의 미소입자 전자현미경 사진이다.
도2는 세 가지 상이한 형태의 부형제를 사용하여 1mg의 에스트라디올을 국소적으로 투여한 이후에, 난소절제술을 받은 붉은털원숭이에서 혈청의 에스트라디올 수준을 나타내는 그래프이다.
본 발명은 미셀 미소입자 및 이들의 제조방법에 관한 것이다. 마이크로캡슐 및 리포솜 시스템과 다르게, 본 발명의 미셀 미소입자는 직경이 100nm 하에서 상당한 크기의 개체군을 이룬다. 본 발명의 미셀 미소입자는 이들의 작은 크기 및 신속한 피부 관통을 허용하는 그 밖의 특성 때문에, 국소적인 약물 전달 부형제로서 특히 유용하다. 미셀 미소입자는 운반될 수 있는 활성물질이 모든 기름, 수성 희석액, 또는 바람직한 개시제중에 현탁되고 용해할 수 있는 물질을 포함한다는 점을 통해 볼 때 매우 다목적용이다. 상기 특성은 이러한 시스템이 그 밖의 전달 시스템에서 사용하기에 어려운 활성제와 함께 사용될 수 있게끔 한다.
미셀 미소입자는 먼저 하나 이상의 기름, 바람직하게는 표1에서 선택된 기름, 안정화제(계면활성제), 바람직하게는 표2에서 선택된 계면활성제, 및 개시제, 바람직하게는 에탄올 또는 메탄올을 조합시킴으로써 형성된다. 가장 바람직한 안정화제로는 트윈 60(Tween 60), 트윈 80, 터지톨(Tergitol) NP-40 및 터지톨(Tergitol) NP-70이 있다. 추가로 가능한 개시제는 표 3(알코올 및 관련 화합물) 및 표 4(알코올향 추출물)에 기재되어 있다. 표 4에 기재되어 있는 50% 미만의 에탄올이 있는 어떠한 알코올향 추출물이 사용된다 하더라도, 에탄올과 추출물의 비가 1:1인 혼합물은 50% 이상의 에탄올이 사용되는 것을 확인하는데 사용된다. 휘발성 기름은 이들 화학 조성물(표 5)에 또한 첨가될 수 있고, 착색제는 기름-안정화제-개시제 혼합물(표 6)에 또한 첨가될 수 있다. 올레산을 기름-안정화제-개시제 혼합물에 첨가함으로써 음전하를 도입시킬 수도 있다. 이들 물질을 미리 혼합한 후에, 물 또는 표7에 기재되어 있는 적당한 완충액이 상기 용액중으로 빠른 속도로 주입된다. 부피당 부피 비율을 기초로 한 기름:안정화제:개시제의 바람직한 비율은 각각 25:3:5이다. 물에 대한 상을 함유하는 미리 혼합된 기름의 바람직한 비율은 각각 4:1이다. 왕복 주사 기구, 연속 흐름 기구, 또는 고속 혼합 장비를 사용하여 미소입자를 제조하할 수 있다. 이러한 4:1 비율로 생성된 입자는 직경이 30 내지 500nm 범위이다. 그런 후, 이들 물과 혼합할 수 있는 입자는 0.2 또는 0.45 미크론 필터를 통해 여과될 수 있다. 보다 큰 미셀 미소입자는 단순히 물의 함량을 증가시키고, 기름-안정화제-개시제 함량을 감소시키고, 입자의 형성시에 전단응력을 변화시킴으로써 발생될 수 있다. 본 발명자들은 평균 직경이 1000nm(1 미크론) 미만인 입자에 대하여 미셀 미소입자라는 이름을 지었다.
미셀 미소입자의 제조에 이용되는 기름류아먼드유. 스위트살구씨 기름유리지치유카놀라 기름(Canola oil)야자유옥수수 기름면실유어유호호바 두유라드유아마인유마카다미아 견과유미네랄유올리브유땅콩 기름잇꽃 기름참기름대두유스쿠알렌해바라기씨 기름트리카프릴린(1,2,3 트리옥타노일 글리세롤)맥아유
미셀 미소입자의 제조시에 이용되는 안정화제/계면활성제
트윈 60트윈 80노닐페놀 폴리에틸렌 글리콜 에테르(알킬페놀-히드록시폴리옥시에틸렌)1. 폴리(옥시-1,2-에탄디일).알파-(4-노닐페놀)-오메가-히드록시-측쇄(즉, 터지톨(Tergitol) NP-40 계면활성제)화학식: C95H185O40MW(평균)=19802. 노닐페놀 폴리에틸렌 글리콜 에테르 혼합물(즉, 미크론gitol NP-70(70%AQ)계면활성제)화학식 및 MV: 적용할 수 없음(혼합물)
미셀 미소입자의 제조시에 이용되는 개시제
에탄올메탄올
미셀 미소입자의 제조시에 이용되는 향개시제(향추출물*)
순수한 아니스 추출물 (73% 에탄올)모조(대용) 바나나 추출물 (40% 에탄올)모조(대용) 버찌 추출물 (24% 에탄올)초콜릿 추출물 (23% 에탄올)순수한 레몬 추출물 (84% 에탄올)순수한 오렌지 추출물 (80% 에탄올)순수한 페퍼민트 추출물 (89% 에탄올)모조(대용) 파인애플 추출물 (42% 에탄올)모조(대용) 럼주 추출물 (35% 에탄올)모조(대용) 딸기 추출물 (30% 에탄올)순수한 바닐라 추출물 (35% 에탄올)
* 이용되는 추출물은 음식 등급의 물질(McCormick)이다. 그 밖의 공급원으로부터의 물질이 대용될 수 있다.
미셀 미소입자의 제조시에 이용되는 휘발성 기름 또는 방향
향유베이유베르가못 향유히말라야삼목유버찌유계피유정향유어리거넘유(Origanum oil)페퍼민트유
미셀 미소입자의 제조시에 이용되는 음식물 착색*
녹색황색붉은색푸른색
*이용되는 음식물 착색제는 음식물 등급 물질(McCormick)이다. 그 밖의 공급원으로부터의 물질이 대치될 수 있다.
미셀 미소입자의 제조시에 이용되는 희석제 목록
주입용 물인산염 완충화된 염수
하기 실시예는 본 발명 및 본 발명의 유용성을 보다 명확하게 설명할 것이다.
실시예 1-비하전된 미셀 미소입자의 제조
표 8은 물이 희석제인 미셀 미소입자를 제조하는데 사용되는 물질을 함유한다. 컬터(Coulter) L130 레이저 사이징 장치를 사용하는 사이징 보조인자는 표 9에 기재되어 있다.
희석제로서 물을 이용하는 미셀 미소입자의 제조
화학 조성물 양대두유(기름) 25mL폴리소르베이트 80(트윈 80)(안정화제) 3mL에탄올(개시제) 5mL
상기 기름-안정화제-개시제 조성물을 60초 동안 혼합시킨다. 왕복 주사 기구를 사용하여 1mL의 물을 4mL의 혼합물중에 주입시킨다. 이러한 기구는 오르피스가 1/18,000인치인 스테인레스강 루록(Leur lok) 커넥터를 통해 함께 연결되어 있는 두 개의 5mL 용량의 주사기를 갖는다. 상기 용액은 약 100초 동안 커넥터를 통해 주사기 사이에서 유도된다. 생성된 입자를 EM 격자상에서 건조시키고, 우라닐 아세테이트로 착색시키며, 전자현미경사진 연구법을 수행한다. 도 1a는 60,000X 배율로 본 발명의 제조물에 대한 전자현미경사진을 도시하고 있는 반면에, 도 1b는 150,000X 배율로 상기와 동일한 제조물을 도시하고 있다. 미셀 미소입자를 제조하는 방법의 간단한 설명은 각 표의 뒤에 설명된다.
희석제로서 물을 사용하는 미셀 미소입자의 사이징
제조물 LS-130평균 지름(nm) LS-130범위(nm)
미셀 미소입자(SBO/Tw80E/E/WFI) 312 193-455
LS-130 사이징 장치를 사용하는 데에 있어서 한가지 문제는 직경이 200nm미만인 입자를 정확하게 크기순으로 배열할 수 없다는 것이다. 도 1a 및 1b를 사용하여, 대부분의 입자가 직경이 70 내지 90nm 사이에 있고, 입자중 단지 5%만이 직경이 90nm 이상이 되도록 결정하였다. 20-30nm의 입자는 도 1b에 도시된 고배율로 볼 수 있다.
실시예 2-미셀 미소입자로의 에스트라디올 혼입
표 10 및 12에는 에스트라디올이 두 가지 상이한 농도로 혼입된 두 벌의 비하전된 미셀 미소입자를 제조하는데 이용되는 물질이 기재되어 있다. 제조물 둘 모두는 희석제로서 물을 사용하여 제조된다. 고농도의 에스트라디올 물질이 하기 실시예 3에서 기술된 붉은털원숭이 연구에서 사용된다. 50 또는 100mg의 에스트라디올을 미셀 미소입자의 형성 이전의 제조물의 개시제(에탄올 조성물)에 용해시킨다. 에스트라디올이 물의 존재하에 침전되기 때문에, 상기 과정은 필요하다. 실제로, 본원에 기술된 방법 및 물질을 사용하여 형성된 미셀 입자가 본원에 함유된 에스트라디올의 결정을 갖는 것으로 보이기 때문에, 시약 등급 에탄올중의 소량의 물은 에스트라디올을 침전시키기에 충분한 것으로 보인다. 그러나, 이들 결정은 바늘-유사형 보다도 시트-유사형으로 물 침전물에서 표준으로 발견된다.
에스트라디올을 함유하는 미셀 미소입자의 제조
화학 조성물 양
대두유(오일) 25mL
폴리소르베이트 80(트윈 80)(안정화제) 3mL
에탄올(개시제) 5mL
에스트라디올 50mL
에스트라디올을 그 밖의 조성물과 개시제를 혼합시키기 이전에 에탄올 개시제에 용해(현탁)시키는 것에 추가하여, 실시예 1에서 기술된 방법과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 미셀 미소입자를 제조하였다. 기름-안정화제-개시제/에스트 라디올 조성물을 손으로 혼합하거나 와동 믹서를 사용하여 60초 동안 혼합시킬 수 있다. 실시예 1에 기술된 왕복 주사 기구를 사용하여 1mL의 물을 4mL의 생성된 혼합물중으로 주입시킨다.
미셀 미소입자(50mg)를 함유하는 에스트라디올에서의 사이징 자료
제조물 LS-130평균 직경(nm) LS-130범위(nm)
미셀 미소입자(SBO/Tw80/Etoh-에스트라디올/WFI 289 174-459
컬터(Clulter) LS 130 레이저 사이징 장치를 사용하여 측정한, 본 발명의 제조물에 대한 사이징 자료는 두 제조물에 대하여 각각 표 11 및 13에 기재되어 있다. LS-30 사이징 장치는 직경이 200nm 미만인 입자를 크기별로 정확히 분류할 수 없다. 상기 물질을 EM 격자상에서 또한 건조시켰고, 우라닐 아세테이트로 착색시켰으며, 전자현미경사진 연굽법을 수행하였다. 전자현미경사진은 대부분의 입자가 200nm 미만임을 보여준다. 20-30nm의 입자는 육안으로 식별할 수 있다. 결정화된 에스트라디올은 거대 미셀 형태로 육안으로 용이하게 식별할 수 있다. 유리된 약물 결정이 미셀내로 약물의 완전 혼입을 제안하는 어떠한 분야에서도 전혀 언급되지 않았다.
에스트라디올을 함유하는 미셀 미소입자의 제조
화학 조성물 함유량
대두유(오일) 25mL
폴리소르베이트 80(트윈 90)(안정화제) 3mL
에탄올(개시제) 5mL
이스트라디올 100mg
미셀 미소입자를 함유하는 에스트라디올(100mg)에 대한 사이징 자료
제조물 LS-130평균 직경(nm) LS-130범위(nm)
미셀 미소입자(SBO/Tw80/Etoh-에스트라디올/WFI) 217 151-291
실시예 3-제조물을 함유하는 에스트라디올의 붉은털원숭이 시험
이전 두 실시예의 100mg 에스트라디올을 에스트라디올의 표준 에탄올 제조물에 대하여 다시 시험하여 이들의 효능을 보여주었다. 에탄올(표 14)또는 미셀 미소입자(표 15)에서, 1mg의 에스트라디올을 4 마리의 난소절제술을 받은 붉은털원숭이 군의 피부에 적용하였다. 일련의 혈액 샘플을 뽑아내었고 혈청 에스트라디올 수준을 다음 32일에 걸쳐 결정하였다. 혈청 에스트라디올은 도2에서 그래프로 나타내었다. 어떠한 추가 약물도 어떠한 동물의 피부에 인가되지 않았다. 다음 60일 동안 동물을 관찰하여 질출혈의 발생, 지속 및 안전 시간을 결정하였다(표 16).
표 14 및 15의 자료 및 도2는 에스트로겐의 치료적인 혈청 수준이 한번 인가시킨지 1시간 후에 두 그룹 모두의 난소절제된 동물의 혈류에 존재함을 보여주고 있다. 평균 40pg/㎖ 이상의 에스트라디올 수준은 에탄올 제조에서 7시간 동안 지속되고 미소입자에서 6일 동안 지속된다. 에스트로겐 수준이 낮은 경우(도 2 및 표 16), 질출혈은 두 그룹 모두에서 일어난다. 또한, 도2의 곡선 모양은 특별한 관심을 끈다. 에탄올-에스트라디올 제조물은 높은 초기 활동과 급격한 저하를 보여주는 상어 치아 곡선을 야기시키며 반면에 미셀 미소입자 제조물은 수시간 동안 거의 편평한 수준으로 메사 효과를 야기시킨다. 이러한 메사 효과는 갑작스런 상승과 관련된 몇가지 문제가 최소화될 수 있기 때문에, 종종 바람직하다.
따라서, 본 실시예는 본 발명의 미셀 미소입자가 단 한번의 적용후 6일 동안 치료적인 혈청 에스트라디올을 유지하면서 손상치 않은 피부를 통해서 에스트라디올을 전달하는데 사용될 수 있는 사람이 이외의 영장류 동물을 설명하고 있다. 상기 기술은 의약품에 있어서 치료적으로 다양하게 사용될 수 있다.
에스트라디올 제조물은 다양한 온도에서 또한 안정하다. 표 17에는 -20℃, 25℃, 및 65℃에서 실시예 2의 미셀 미소입자 제조물에 대하여 열에 대한 안정성 자료를 기재되어 있다. 명백하게도, 본 발명의 미셀 미소입자는 고온에서 불안정하지만, 이들은 실온 및 저온에서 안정하다.
미셀 미소입자의 열에 대한 안전성
또한, 안정성을 잃지 않으면서 본 발명의 미셀 미소입자를 수용액으로 희석시킬 수 있다. 이는 필요에 따라 사용하기 위해 희석될 수 있는 고농도 생성물을 사용할 수 있게 한다.
당업자는 본원에 기술된 본 발명의 특별한 구체예에 많은 등가물을 인지하거나, 단지 루틴 실험을 사용하여 확신할 것이다. 상기 등가물은 하기 청구의 범위에 포함된다.
내용없음
내용없음

Claims (26)

  1. 기름, 안정화제 및 개시제로 이루어진 친유성상을 포함하며 적합한 수용액으로 수화된, 직경 25 내지 1000nm의 미셀 미소입자.
  2. 제1항에 있어서, 상기 안정화제가 트윈 60(Tween 60), 트윈 80, 노닐 페놀 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 미셀 미소입자.
  3. 제1항에 있어서, 개시제가 메탄올, 에탄올 및 이들의 혼합물을 함유하는 알코올성 물질로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 미셀 미소입자.
  4. 제3항에 있어서, 개지제가 50% 이상의 에탄올, 메탄올, 및 이들의 혼합물 함유하는 알코올성 물질로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 미셀 미소입자.
  5. 제1항에 있어서, 기름이 식물성 기름, 견과유, 어유, 라드유, 미네랄 기름, 스쿠알렌, 트리카프릴린, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 미셀 미소입자.
  6. 제1항에 있어서, 수용액이 생리학적으로 적합한 용액을 포함함을 특징으로 하는 미셀 미소입자.
  7. 제9항에 있어서, 수용액이 물 및 인산염 완충화된 염수로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 미셀 미소입자.
  8. 제1항에 있어서, 수성상이 수성상에 용해되거나 현탁되어진 활성물질을 가짐을 특징으로 하는 미셀 미소입자.
  9. 제1항에 있어서, 기름이 기름에 용해되거나 현탁되어진 활성물질을 가짐을 특징으로 하는 미셀 미소입자.
  10. 제1항에 있어서, 개시제가 개시제에 용해되거나 현탁되어진 활성 물질을 가짐을 특징으로 하는 미셀 미소입자.
  11. 제10항에 있어서, 활성 물질이 에스트라디올을 포함함을 특징으로 하는 미셀 미소입자.
  12. 제1항에 있어서, 미셀 미소입자가 수용액중에 분산될 수 있음을 특징으로 하는 미셀 미소입자.
  13. 제1항에 있어서, 미셀 미소입자의 직경이 0.2mm 필터를 통과하는 직경임을 특징으로 하는 미셀 미소입자.
  14. 과량의 기름을 안정화제 및 개시제와 혼합하여 친유성상을 형성시키는 단계;
    수용액 기본의 희석액을 제조하는 단계; 및
    과량의 친유성상을 상기 희석액과 혼합하여 미셀 미소입자를 형성시키는 단계를 포함하는 미셀 미소입자를 제조하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 안정화제가 트윈 60, 트윈 80, 노닐페롤 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  16. 제14항에 있어서, 개시제가 메탄올, 에탄올 및 이들의 혼합물을 함유하는 알코올성 물질로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 개시제가 50% 이상의 에탄올, 메탄올 및 이들의 혼합물을 함유하는 알코올성 물질로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  18. 제14항에 있어서, 기름이 식물성 기름, 견과유, 어유, 라드유, 미네랄 기름, 스쿠알렌, 트리카프릴린, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 수용액이 생리학적으로 적합한 용액을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 수용액이 물, 및 인산염 완충화된 염수로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  21. 제14항에 있어서, 수성상이 수성상이 용해되거나 현탁되어진 활성 물질을 가짐을 특징으로 하는 방법.
  22. 제14항에 있어서, 기름이 기름에 용해되거나 현탁되어진 활성 물질을 가짐을 특징으로 하는 방법.
  23. 제14항에 있어서, 기름이 기름에 용해되거나 현탁되어진 활성 물질을 가짐을 특징으로 하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 활성 물질이 에스트라디올을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  25. 제14항에 있어서, 친유성상과 희석제의 혼합이 1/18,000 인치의 오르피스를 통해 약 50m/s의 상대 속도로 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  26. 제14항에 있어서, 친유성상 대 수성상 비 약 4:1임을 특징으로 하는 방법.
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WO (1) WO1996023409A1 (ko)
ZA (1) ZA96738B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100342835B1 (ko) * 1998-07-31 2002-07-02 박호군 유전자 또는 약물을 효과적으로 전달하는 지방유제, 제형 및 이들의 제조방법

Families Citing this family (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6387373B1 (en) * 1993-01-15 2002-05-14 Novavax, Inc. Vaccines containing paucilsmellar lipid vesicles as immunological adjuvants
US6542183B1 (en) 1995-06-28 2003-04-01 Lynx Systems Developers, Inc. Event recording apparatus
US5766629A (en) 1995-08-25 1998-06-16 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
US6958148B1 (en) * 1998-01-20 2005-10-25 Pericor Science, Inc. Linkage of agents to body tissue using microparticles and transglutaminase
US6284234B1 (en) * 1998-08-04 2001-09-04 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Topical delivery systems for active agents
US20040258763A1 (en) * 1999-02-03 2004-12-23 Bell Steve J.D. Methods of manufacture and use of calcium phosphate particles containing allergens
MXPA01007895A (es) 1999-02-03 2003-07-21 Biosante Pharmaceuticals Inc Particulas terapeuticas de fosfato de calcio, metodos de manufactura y usos.
US20020054914A1 (en) * 1999-02-03 2002-05-09 Tulin Morcol Compositions and methods for therapuetic agents complexed with calcium phosphate and encased by casein
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US7655252B2 (en) 1999-04-28 2010-02-02 The Regents Of The University Of Michigan Antimicrobial nanoemulsion compositions and methods
US8236335B2 (en) 1999-04-28 2012-08-07 The Regents Of The University Of Michigan Antimicrobial nanoemulsion compositions and methods
US7767216B2 (en) 1999-04-28 2010-08-03 The Regents Of The University Of Michigan Antimicrobial compositions and methods of use
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
WO2001064164A2 (en) 2000-02-28 2001-09-07 Genesegues, Inc. Nanocapsule encapsulation system and method
US20070225379A1 (en) * 2001-08-03 2007-09-27 Carrara Dario Norberto R Transdermal delivery of systemically active central nervous system drugs
US8980290B2 (en) 2000-08-03 2015-03-17 Antares Pharma Ipl Ag Transdermal compositions for anticholinergic agents
DE60143360D1 (de) 2000-08-03 2010-12-09 Antares Pharma Ipl Ag Zusammensetzung zur transdermalen und/oder transmukosalen Verabreichung von Wirkstoffen, die ausreichende therapeutische Spiegel garantiert
US7198801B2 (en) * 2000-08-03 2007-04-03 Antares Pharma Ipl Ag Formulations for transdermal or transmucosal application
US20040198706A1 (en) * 2003-03-11 2004-10-07 Carrara Dario Norberto R. Methods and formulations for transdermal or transmucosal application of active agents
US6423707B1 (en) 2000-08-28 2002-07-23 California Pacific Medical Center Nitroimidazole ester analogues and therapeutic applications
US20040092494A9 (en) * 2000-08-30 2004-05-13 Dudley Robert E. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
US6503894B1 (en) 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
US20040002482A1 (en) * 2000-08-30 2004-01-01 Dudley Robert E. Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
US6537591B2 (en) 2001-03-02 2003-03-25 Aquarium Pharmaceuticals, Inc. Aquatic animal treatment method and composition containing Pimenta extract
US20030185892A1 (en) * 2001-08-17 2003-10-02 Bell Steve J. D. Intraocular delivery compositions and methods
NZ531492A (en) * 2001-08-28 2007-11-30 Eden Research Plc Treatment and prevention of fungal, bacterial, mycoplasma and phytoplasma infections in plants comprising terpene compounds in true solution
US6878693B2 (en) 2001-09-28 2005-04-12 Solubest Ltd. Hydrophilic complexes of lipophilic materials and an apparatus and method for their production
US20050227911A1 (en) * 2001-09-28 2005-10-13 Solubest Ltd. Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of macromolecules
US20050233003A1 (en) * 2001-09-28 2005-10-20 Solubest Ltd. Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of salicylic acid
US20110033542A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Monosol Rx, Llc Sublingual and buccal film compositions
US8603514B2 (en) 2002-04-11 2013-12-10 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions
US7357891B2 (en) 2001-10-12 2008-04-15 Monosol Rx, Llc Process for making an ingestible film
US10285910B2 (en) 2001-10-12 2019-05-14 Aquestive Therapeutics, Inc. Sublingual and buccal film compositions
US20190328679A1 (en) 2001-10-12 2019-10-31 Aquestive Therapeutics, Inc. Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US8663687B2 (en) * 2001-10-12 2014-03-04 Monosol Rx, Llc Film compositions for delivery of actives
US8900497B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for making a film having a substantially uniform distribution of components
US11207805B2 (en) 2001-10-12 2021-12-28 Aquestive Therapeutics, Inc. Process for manufacturing a resulting pharmaceutical film
US8765167B2 (en) 2001-10-12 2014-07-01 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US8900498B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for manufacturing a resulting multi-layer pharmaceutical film
US20070281003A1 (en) 2001-10-12 2007-12-06 Fuisz Richard C Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom
US7700851B2 (en) * 2001-11-13 2010-04-20 U.S. Smokeless Tobacco Company Tobacco nicotine demethylase genomic clone and uses thereof
US20030180349A1 (en) * 2001-12-07 2003-09-25 Franklin Lanny U. Respiratory infection prevention and treatment with terpene-containing compositions
US7763663B2 (en) * 2001-12-19 2010-07-27 University Of Massachusetts Polysaccharide-containing block copolymer particles and uses thereof
WO2003070181A2 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Eden Research Plc Compositions and methods for preservation of food
AU2003223183A1 (en) * 2002-02-19 2003-09-09 Eden Researach Plc Improvement of indoor air quality and antiseptic composition for use therein
US20040038303A1 (en) * 2002-04-08 2004-02-26 Unger Gretchen M. Biologic modulations with nanoparticles
US20040087564A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-06 Wright D. Craig Delivery composition and method
US20050208083A1 (en) 2003-06-04 2005-09-22 Nanobio Corporation Compositions for inactivating pathogenic microorganisms, methods of making the compositons, and methods of use thereof
JP5619337B2 (ja) * 2003-10-10 2014-11-05 フェリング ビー．ブイ． 皮膚残渣を最小限に抑えるための経皮的医薬製剤
US20050084513A1 (en) * 2003-10-21 2005-04-21 Board Of Regents Nanocoating for improving biocompatibility of medical implants
US20050084456A1 (en) * 2003-10-21 2005-04-21 Liping Tang Functionalized particles
PT3659437T (pt) 2004-01-23 2022-06-20 Eden Research Plc Métodos para matar nemátodos que compreendem a aplicação de um componente terpeno encapsulado
CN1993113B (zh) * 2004-02-13 2010-12-08 Nod药物公司 包含磷酸钙纳米颗粒核心，生物分子和胆汁酸的颗粒，其生产方法，其治疗用途
US7425340B2 (en) * 2004-05-07 2008-09-16 Antares Pharma Ipl Ag Permeation enhancing compositions for anticholinergic agents
WO2005113128A1 (en) 2004-05-20 2005-12-01 Eden Research Plc Compositions containing a hollow glucan particle or a cell wall particle encapsulating a terpene component, methods of making and using them
US9000040B2 (en) 2004-09-28 2015-04-07 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
US9801982B2 (en) 2004-09-28 2017-10-31 Atrium Medical Corporation Implantable barrier device
US8263102B2 (en) 2004-09-28 2012-09-11 Atrium Medical Corporation Drug delivery coating for use with a stent
WO2006036984A2 (en) 2004-09-28 2006-04-06 Atrium Medical Corporation Stand-alone film and methods for making the same
US9012506B2 (en) 2004-09-28 2015-04-21 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
EP1811941A4 (en) * 2004-11-01 2008-09-10 Biosante Pharmaceuticals Inc CALCIUM PHOSPHATE THERAPEUTIC PARTICLES FOR AESTHETIC OR COSMETIC MEDICINE, AND METHODS OF MAKING AND USING THE SAME
US20070088012A1 (en) * 2005-04-08 2007-04-19 Woun Seo Method of treating or preventing type-2 diabetes
US7371738B2 (en) * 2005-04-15 2008-05-13 University Of South Florida Method of transdermal drug delivery using hyaluronic acid nanoparticles
WO2007124250A2 (en) 2006-04-21 2007-11-01 Antares Pharma Ipl Ag Methods of treating hot flashes with formulations for transdermal or transmucosal application
WO2006125642A1 (en) * 2005-05-27 2006-11-30 Antares Pharma Ipl Ag Methods and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone
CN101384247B (zh) 2005-07-18 2013-05-22 麻萨诸塞州洛厄尔大学 制备与使用纳米乳剂的组合物和方法
US9278161B2 (en) 2005-09-28 2016-03-08 Atrium Medical Corporation Tissue-separating fatty acid adhesion barrier
US9427423B2 (en) 2009-03-10 2016-08-30 Atrium Medical Corporation Fatty-acid based particles
SI2450041T1 (sl) 2005-10-12 2019-02-28 Unimed Pharmaceuticals, Llc Izboljšan testosteronski gel za uporabo pri zdravljenju hipogonadizma
HUE026136T2 (en) 2005-10-18 2016-05-30 Novavax Inc Functional influenza virus-like particles (VLP-K)
US9439416B2 (en) 2005-11-30 2016-09-13 Eden Research Plc Compositions and methods comprising terpenes or terpene mixtures selected from thymol, eugenol, geraniol, citral, and l-carvone
BRPI0619219B8 (pt) 2005-11-30 2021-11-16 Univ Cornell Método para matar ácaros, método para tratar ou impedir a infestação por um ácaro em uma planta e uso de uma composição
DK3144013T3 (en) 2005-12-01 2019-03-04 Univ Massachusetts Lowell Botulinum nanoemulsions
US9486408B2 (en) 2005-12-01 2016-11-08 University Of Massachusetts Lowell Botulinum nanoemulsions
US10137083B2 (en) 2006-03-07 2018-11-27 SGN Nanopharma Inc Ophthalmic preparations
US11311477B2 (en) 2006-03-07 2022-04-26 Sgn Nanopharma Inc. Ophthalmic preparations
US20070264349A1 (en) * 2006-03-07 2007-11-15 Novavax, Inc. Nano-structured compositions and methods of making and using the same
EP2010149A1 (en) * 2006-04-07 2009-01-07 Novavax, Inc. Nanostructured compositions having antibacterial, anti-fungal, anti-yeast, and/or anti-viral properties
US9040250B2 (en) * 2006-09-07 2015-05-26 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Navy Binding interaction of proanthocyanidins with bacteria and bacterial components
US20080139513A1 (en) * 2006-09-26 2008-06-12 Novavax, Inc. Transdermal deliver of active agents
EP2083875B1 (en) 2006-11-06 2013-03-27 Atrium Medical Corporation Coated surgical mesh
US9492596B2 (en) 2006-11-06 2016-11-15 Atrium Medical Corporation Barrier layer with underlying medical device and one or more reinforcing support structures
MX2009005727A (es) 2006-12-01 2009-08-27 Anterios Inc Nanoparticulas de entidad anfifilica.
EP2091516A2 (en) 2006-12-01 2009-08-26 Anterios, Inc. Peptide nanoparticles and uses therefor
WO2008067991A2 (en) * 2006-12-08 2008-06-12 Antares Pharma Ipl Ag Skin-friendly drug complexes for transdermal administration
US20080207756A1 (en) * 2007-02-27 2008-08-28 Atrium Medical Corporation Bio-absorbable oil suspension
EP2152304B1 (en) 2007-05-02 2018-08-22 The Regents of the University of Michigan Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same
EP2162117B1 (en) 2007-05-31 2018-02-21 Anterios, Inc. Nucleic acid nanoparticles and uses therefor
EP2175883A4 (en) 2007-07-19 2011-11-30 Novavax Inc CHIMERIC VARICELLA ZOSTER VIRUS-VIRUSUAL PARTICLES
EP3650017A1 (en) * 2008-06-26 2020-05-13 Anterios, Inc. Dermal delivery
WO2010057197A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 The Regents Of The University Of Michigan Cancer vaccine compositions and methods of using the same
SG172022A1 (en) 2008-12-09 2011-07-28 Novavax Inc Modified rsv f proteins and methods of their use
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
US20120093882A1 (en) 2009-04-08 2012-04-19 Sunilendu Bhushan Roy Stable pharmaceutical compositions of diclofenac
US8470304B2 (en) 2009-08-04 2013-06-25 Avidas Pharmaceuticals Llc Therapeutic vitamin D sun-protecting formulations and methods for their use
US20110038910A1 (en) 2009-08-11 2011-02-17 Atrium Medical Corporation Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials
US20110045050A1 (en) * 2009-08-24 2011-02-24 Atrium Medical Corporation Nanoemulsion formulations for direct delivery
WO2012009707A2 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Atrium Medical Corporation Composition and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials
US9629785B2 (en) 2010-10-21 2017-04-25 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions comprising nano size droplets of skin whitening agents
WO2012053012A2 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Cadila Healthcare Limited Topical pharmaceutical compositions comprising tfflocolchicoside
US9789123B2 (en) 2010-10-21 2017-10-17 Cadila Healthcare Limited Topical pharmaceutical compositions containing nanodroplets for the treatment of psoriasis
WO2012053013A2 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of anti-acne agents
MX2013004248A (es) 2010-10-21 2013-07-22 Cadila Healthcare Ltd Composiciones farmaceuticas topicas que comprenden etodolaco.
WO2012053007A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Cadila Healthcare Limited Topical pharmaceutical compositions containing nanodroplets for the treatment psoriasis
US9149959B2 (en) 2010-10-22 2015-10-06 Monosol Rx, Llc Manufacturing of small film strips
WO2012059936A1 (en) 2010-11-03 2012-05-10 Padma Venkitachalam Devarajan Pharmaceutical compositions for colloidal drug delivery
CA2817005C (en) 2010-11-05 2018-09-11 Novavax Inc. Rabies glycoprotein virus-like particles (vlps)
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
EP2654793B1 (en) 2010-12-21 2017-09-13 Leidos, Inc. Methods and compositions for wound treatment
US20120189677A1 (en) * 2011-01-20 2012-07-26 Stephen Tonge Formulations
WO2012127496A1 (en) 2011-03-01 2012-09-27 Cadila Healthcare Limited Stable pharmaceutical compositions of lornoxicam or salts thereof
WO2013003803A1 (en) 2011-06-29 2013-01-03 Avidas Pharmaceuticals Llc Topical formulations including lipid microcapsule delivery vehicles and their uses
US9713590B2 (en) 2011-07-28 2017-07-25 Cadila Healthcare Limited Method for treatment of pain and inflammation
PT2782584T (pt) 2011-11-23 2021-09-02 Therapeuticsmd Inc Preparações e terapias de substituição para hormonoterapias naturais combinadas
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10322089B2 (en) * 2012-03-14 2019-06-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Nanoparticles, nanoparticle delivery methods, and systems of delivery
US9867880B2 (en) 2012-06-13 2018-01-16 Atrium Medical Corporation Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
GB201220940D0 (en) 2012-11-21 2013-01-02 Eden Research Plc Method P
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
MX2016003419A (es) 2013-09-19 2016-10-10 Novavax Inc Metodos y composiciones para sindrome respiratorio coronavirus de oriente medio (mers-cov) inmunogenico.
MX2016014281A (es) 2014-05-22 2017-02-22 Therapeuticsmd Inc Formulaciones y terapias de reemplazo de combinación de hormonas naturales.
US20170246187A1 (en) 2014-08-28 2017-08-31 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
US9498485B2 (en) 2014-08-28 2016-11-22 Lipocine Inc. Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters
WO2016036960A1 (en) 2014-09-03 2016-03-10 Genesegues, Inc. Therapeutic nanoparticles and related compositions, methods and systems
US10894024B2 (en) * 2014-12-08 2021-01-19 Synaptamine, Inc. Anti-RDS compounds and method of manufacture and administration thereof to induce dopamine homeostatis
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
RU2730625C2 (ru) 2015-09-03 2020-08-24 Новавакс, Инк. Вакцинные композиции, характеризующиеся улучшенной стабильностью и иммуногенностью
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
KR20180126582A (ko) 2016-04-01 2018-11-27 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 스테로이드 호르몬 약제학적 조성물
KR20230137362A (ko) 2016-05-05 2023-10-04 어퀘스티브 테라퓨틱스, 아이엔씨. 강화된 전달 에프네프린 조성물
US11273131B2 (en) 2016-05-05 2022-03-15 Aquestive Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced permeation
BR112019010131A2 (pt) 2016-11-21 2019-10-08 Eirion Therapeutics Inc entrega transdérmica de agentes grandes
CA3078723A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Nachiappan Chidambaram Oral testosterone undecanoate therapy
CN111148509A (zh) 2017-07-24 2020-05-12 诺瓦瓦克斯股份有限公司 治疗呼吸系统疾病的方法和组合物
CN110881462A (zh) * 2019-11-25 2020-03-17 南京启佑生物科技有限公司 一种基于磷酸盐与金属离子的纳米农药复合制剂及其制备方法
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4182330A (en) * 1977-07-25 1980-01-08 Alza Corporation Means for administering amphipathic medicament
US4356167A (en) * 1978-01-27 1982-10-26 Sandoz, Inc. Liposome drug delivery systems
US4235871A (en) * 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
EP0043327B1 (fr) * 1980-07-01 1984-01-18 L'oreal Procédé d'obtention de dispersions stables dans une phase aqueuse d'au moins une phase liquide non miscible à l'eau et dispersions correspondantes
US4725442A (en) * 1983-06-17 1988-02-16 Haynes Duncan H Microdroplets of water-insoluble drugs and injectable formulations containing same
US4744989A (en) * 1984-02-08 1988-05-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of preparing liposomes and products produced thereby
US4610868A (en) * 1984-03-20 1986-09-09 The Liposome Company, Inc. Lipid matrix carriers for use in drug delivery systems
US4911928A (en) * 1987-03-13 1990-03-27 Micro-Pak, Inc. Paucilamellar lipid vesicles
US4824675A (en) * 1987-07-13 1989-04-25 Alza Corporation Dispenser with movable matrix comprising a plurality of tiny pills
DE3919982A1 (de) * 1989-06-19 1990-12-20 Liedtke Pharmed Gmbh Orale lipidarzneiform
CH677886A5 (ko) * 1989-06-26 1991-07-15 Hans Georg Prof Dr Weder
AU658608B2 (en) * 1991-03-25 1995-04-27 Astellas Pharma Europe B.V. Topical preparation containing a suspension of solid lipid particles

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100342835B1 (ko) * 1998-07-31 2002-07-02 박호군 유전자 또는 약물을 효과적으로 전달하는 지방유제, 제형 및 이들의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
EP0806894A1 (en) 1997-11-19
US5629021A (en) 1997-05-13
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AU711744B2 (en) 1999-10-21
DK0806894T3 (da) 2003-08-04
JPH10513185A (ja) 1998-12-15
BR9606996A (pt) 1997-10-28
WO1996023409A1 (en) 1996-08-08
DE69627309D1 (de) 2003-05-15
KR100482390B1 (ko) 2005-08-31
PT806894E (pt) 2003-08-29
CN1179698A (zh) 1998-04-22
ES2200055T3 (es) 2004-03-01
MX9705663A (es) 1998-07-31
CN1144583C (zh) 2004-04-07
JP3974170B2 (ja) 2007-09-12
CA2211262A1 (en) 1996-08-08
AU4970996A (en) 1996-08-21
ZA96738B (en) 1996-09-26
EP0806894A4 (en) 1999-12-15
EP0806894B1 (en) 2003-04-09
DE69627309T2 (de) 2004-03-04

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