CN110934829B - 一种阿瑞吡坦的纳米胶束 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种阿瑞吡坦纳米胶束制剂，该胶束制剂包括阿瑞吡坦、磷脂、蔗糖、乙醇和注射用水，其中磷脂包含磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油。本发明注射剂具有更好的物理和化学稳定性，使药物质量更易于控制，工艺更简化，临床用药更加安全，成本更低，提高了药物的可及性。

Description

一种阿瑞吡坦的纳米胶束
技术领域
本发明涉及一种阿瑞吡坦制剂，具体涉及一种新的阿瑞吡坦的纳米胶束制剂。
背景技术
化疗诱发恶心和呕吐(CINV) 是肿瘤患者在化疗中最常见的不良反应，阿瑞吡坦作为止吐剂在临床应用成熟，与其他致吐神经途径不同，阿瑞吡坦能够长时间维持中枢活性，抑制与致吐性化疗有关的急性和迟发性呕吐，增加针对化疗所致呕吐的标准止吐治疗的活性。
但是阿瑞吡坦溶解度低、吸收差，在水中的溶解度仅为0.55μg/m1，胃肠道吸收少，口服生物利用度低，是制约阿瑞吡坦药效的发挥主要因素。目前阿瑞吡坦主要是口服胶囊制剂，但由于口服胶囊的生物利用度低，近些年也出现了注射乳剂的制剂，来提高生物利用度。
口服制剂方面，主要有几种方式提高其生物利用度，1、将阿瑞吡坦制成固体分散体，如CN102525879、CN102525880将阿瑞吡坦和水溶性聚合物如共聚维酮制成固体分散体；2、将其制备成纳米固体混悬剂或者胶囊，将活性成分粉碎或者微粉化成纳米制剂，如CN104586814、CN103251556、CN107260705，或者将其包载在纳米晶体脂质微囊如CN105456228；3、制备成复合物，将其与单糖形成纳米共晶后喷雾干燥，如CN104367551。
但是阿瑞吡坦口服制剂的生物利用度仍不理想，因而近几年进一步开了阿瑞吡坦静脉注射乳剂，使生物利用度有了更大的提高，如WO2016/044784、CN102 379845、WO2013177501、CN109432002、CN109010272都公开了注射用阿瑞吡坦微乳剂的制备工艺，大部分均采用注射用豆油、油酸乙酯等为油相，磷脂为乳化剂，以及助乳剂油酸钠，将其制备成注射乳剂。由于阿瑞吡坦溶解性差和渗透性差，法规要求注射乳剂中球粒的平均液滴大小不能超过500nm或0.5μm，而且大于5μm的脂肪球粒体积加权百分数(PFAT5)不能超过0.05％，同时乳剂是热力学不稳定的，并随时间的延长，液滴也会随之增大进而聚集导致破乳；另外，肠胃外脂肪乳剂中可能的化学降解包括存在于甘油三酯和卵磷脂中的不饱和脂肪酸残基的氧化，以及导致形成游离脂肪酸和溶血磷脂的磷脂水解，进而存在化学不稳定的问题。因此，制备阿瑞吡坦静脉注射乳剂较为困难，成本高昂，使用贮存极不方便，药物安全性也不易控制。
如何制备一种更加简单易行、安全性更易控制的阿瑞吡坦注射剂，仍是目前阿瑞吡坦静脉乳注射剂亟待解决的问题。发明人在研发注射乳剂的过程中，意外获得了制备工艺更加简单、安全性更易控制的纳米胶束制剂。但目前并未有阿瑞吡坦制成透明的纳米胶束制剂的报道，因此发明人为阿瑞吡坦临床应用提供一种新的注射制剂。
纳米胶束制剂多为聚合物胶束，如嵌段共聚物胶束和接枝共聚物胶束等，但是聚合物胶束的制备对聚合物原料要求较高而且成本高昂，注射的安全性难以控制，很难实现工业化生产。目前，胶束已广泛的用于增溶难溶性挥发油（如薄荷油、桉叶油等）、脂溶性的维生素、甾体药物（黄体酮、醋酸可的松等）、抗生素（氯霉素、灰黄霉素等），且多采用磷脂和表面活性剂的混合胶束，该胶束是磷脂和表面活性剂在特定条件下复配形成的混合胶束溶液，对复配组成体系要求较高。CN105997869A公开了一种维生素K1胶束注射液，包括以下各组分：维生素K1、胆酸盐、磷脂、pH调节剂和注射用水，CN109549924A公开了SKLB023混合胶束及其制备方法和用途，包含下述重量配比的原辅料制备而成：SKLB023 1～30份、磷脂30～80份、胆盐20～70份，克服了SKLB023水溶性差，半衰期短，生物利用度低的缺点。目前研究表明，磷脂混合胶束的形成过程实质上是囊泡向胶束转变的过程，磷脂复配体系的比例对胶束的形态以及形成具有显著影响，其中表面活性剂的类型和磷脂的链长不饱和度等以及温度都会影响分子聚集状态，最终影响纳米胶束的形成及其稳定性。同时表面活性剂自身存在较多缺陷，尤其在制备注射剂时，存在潜在的毒性、溶血等副作用，以及酸碱的问题导致影响胶束的长期稳定性问题。因此，如何制备稳定可临床注射应用的阿瑞吡坦纳米胶束制剂仍是一个难题，但具有重要的临床价值。
发明内容
本发明为解决上述技术问题，本发明提供了一种澄清的阿瑞吡坦纳米胶束水溶液，并用于注射，其具有更好的物理和化学稳定性，使药物质量更易于控制，工艺更简化，临床用药更加安全，成本更低，提高了药物的可及性。
为实现上述技术效果，本发明提供了一种阿瑞吡坦纳米胶束制剂，该胶束制剂包括阿瑞吡坦、磷脂、蔗糖、乙醇和注射用水，其中磷脂包含磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油，且磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油的质量比范围为20：（0.3-1.8）。
磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油的质量比范围优选为20：0.5，20：0.7，20：0.8，20：1，20：1.2，20：1.5，20：1.8。
所述胶束制剂中乙醇为阿瑞吡坦质量的3倍以上，优选3.5-12倍，优选3.5-10倍，优选3.5-4倍。
所述纳米胶束具有30-70nm的平均粒径。
以重量计，所述纳米胶束制剂含有0.5%-1.0%阿瑞吡坦，10%-18%的磷脂，2%-8%的蔗糖，1.5%-4%的乙醇，70%-90%的注射用水。
其中进一步优选含有0.6%、0.7%、0.8%、0.9%的阿瑞吡坦，
进一步优选含有11%、12%、13%、14%、14.5%、15%、16%、17%的磷脂，
进一步优选含有2.5%、3%、4%、5%、6%、7%的蔗糖，
进一步优选含有2%、2.5%、3%、3.5%、4%的乙醇，
进一步优选含有72%、74%、75%、80%、85%、87%的注射用水。
在以上的另一个实施方案中，该胶束制剂包括活性成分颗粒和溶剂，所述颗粒为核壳结构，内核包含活性成分阿瑞吡坦，外壳包含磷脂，所述溶剂为水溶液。
在以上的另一个实施方案中，所述纳米胶束制剂是澄清的水溶液。
在以上的另一个实施方案中，该胶束制剂不包括油酸钠，但包括pH调节剂；或者进一步包括0.05%-0.8%的油酸钠。
该胶束制剂还可以包括甘油。
在以上的另一个实施方案中，所述纳米胶束制剂在2-8℃条件下，储存3个月或6个月澄清，无结晶，无沉淀。
本发明提供了一种阿瑞吡坦纳米胶束制剂，该制剂由阿瑞吡坦、磷脂、乙醇、水相制成。
在以上的另一个实施方案中，所述纳米胶束按重量计：磷脂为阿瑞吡坦的10-20倍；乙醇为阿瑞吡坦的3-10倍。
所述磷脂包含磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油，且磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油的质量比范围为20：（0.3-1.8）。
所述水相为蔗糖水溶液或包含蔗糖、pH调节剂的水溶液或包含蔗糖、油酸钠的水溶液或甘油水溶液或其他缓冲液，优选蔗糖水溶液或者包含蔗糖、pH调节剂的水溶液。
本发明进一步提供了阿瑞吡坦纳米胶束制剂的制备工艺：
其包括以下制备步骤：
1、将阿瑞吡坦、磷脂溶解在过量乙醇中，制备得乙醇相；
2、将蔗糖或甘油等溶解在注射用水或者缓冲液中，制备得水相；
3、将水相和乙醇相通过10000rpm以上的高速剪切，再经过高压均质机以1200bar-2000bar均质，形成平均粒径30nm-70nm的胶束，经0.22um过滤后，即得胶束成品。
其中乙醇在制备过程中少量被蒸发，但最终胶束制剂中乙醇的质量为阿瑞吡坦的3倍以上。本发明的“胶束”或“纳米胶束”表示表面活性剂分子的聚集体(或簇)。胶束仅在表面活性剂的浓度大于临界胶束浓度(CMC)时形成。本发明的磷脂是两亲的化学物质，它们含有疏水基团和亲水基团。本发明胶束可以以不同的形状存在，包括球形、圆柱形和盘形。
本发明的技术效果：
1、本发明了提供了一种新的临床可实用的阿瑞吡坦注射剂，该注射剂为澄清的纳米胶束制剂，更易于注射。
2、本发明的纳米胶束注射剂相对于目前的阿瑞吡坦微乳注射剂，具有更好的物理和化学稳定性，制备工艺更加简化，药物安全质量更易于控制。
3、本发明的纳米胶束注射剂相对于目前的阿瑞吡坦微乳注射剂，本发明的注射剂贮存、混配更易操作，临床用药安全性更好。
4、本发明的纳米胶束注射剂可以不采用离子表面活性剂油酸钠，能有效减少注射剂中离子表面活性剂溶血等潜在的副作用。
附图说明
1、图1为实施例1的平均粒径分布图2、图2为实施例2的平均粒径分布图
3、图3为实施例3的平均粒径分布图
4、图4为实施例4的平均粒径分布图
5、图5为比较例1的平均粒径分布图
6、图6为比较例2的平均粒径分布图
7、图7为比较例3的平均粒径分布图
8、图8为比较例4的平均粒径分布图
9、图9为实施例1-4的胶束成品外观性状图，从左到右依次为实施例1至4
10、图10为比较例1室温放置7天后，出现絮状沉淀漂浮物外观图
11、图11为比较例2室温放置4天后，出现絮状沉淀漂浮物外观图
12、图12为比较例3室温放置7天后，出现少量絮状沉淀外观图
13、图13为比较例4室温放置7天后，出现絮状沉淀外观图
具体实施方式
实施例1：
阿瑞吡坦纳米胶束，由下列成分制成：
阿瑞吡坦 1 g
磷脂酰胆碱 20 g
磷脂酰甘油 0.5g
乙醇 11.5g（考虑制备过程中乙醇挥发量）
蔗糖 7.69g
油酸钠 0.775g
注射用水 105mL
制备方法：
将阿瑞吡坦、磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油和乙醇加热混合搅拌10分钟，使其溶解在过量乙醇中，制备乙醇溶液；
将蔗糖、油酸钠和注射用水在室温下搅拌混合30分钟，制备得到水相；
水相和乙醇溶液通过10000rpm以上的高速剪切，再经过高压均质机以2000bar均质，形成纳米胶束，经0.22um注射器过滤器过滤后，即得纳米胶束成品。
该制剂为为澄清透明、黄色至棕色溶液。测定pH值为8.93。通过动态光散射（Malvern ® Zetasizer Nano ZS90），使用NNLS拟合分析的强度加权颗粒大小测定平均粒径：56.1nm。通过激光多普勒微电泳（Malvern® Zetasizer Nano ZS90）测量ζ电位为-44mV。2-8℃条件下，6月稳定性，无晶体析出。
实施例2：
阿瑞吡坦纳米胶束，其成分组成：
阿瑞吡坦 1 g
磷脂酰胆碱 20 g
磷脂酰甘油 0.5g
乙醇 8g（考虑制备过程中乙醇挥发量）
蔗糖 7.69g
注射用水 105mL。
制备方法：
将阿瑞吡坦、磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油和乙醇加热混合搅拌15分钟，使其溶解在过量乙醇中，制备乙醇溶液；
将蔗糖和注射用水在室温下搅拌混合25分钟，制备得到水相；
水相和乙醇溶液通过10000rpm以上的高速剪切，再经过高压均质机以1500bar均质，形成纳米胶束，经0.22um注射器过滤器过滤后，即得纳米胶束成品。
该制剂为澄清透明、黄色至棕色溶液。测定pH值为8.88。通过动态光散射（Malvern® Zetasizer Nano ZS90），使用NNLS拟合分析的强度加权颗粒大小测定平均粒径：52.4nm。通过激光多普勒微电泳（Malvern® Zetasizer Nano ZS90）测量ζ电位为-42.7mV。2~8℃条件下，6月稳定性，无晶体析出。
实施例3：
阿瑞吡坦纳米胶束，其成分组成：
阿瑞吡坦 1 g
磷脂酰胆碱 20g
磷脂酰甘油 1g
乙醇 12g（考虑制备过程中乙醇挥发量）
蔗糖 7.69g
注射用水 105mL。
制备方法：
将阿瑞吡坦、磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油和乙醇加热混合搅拌15分钟，使其溶解在过量乙醇中，制备乙醇溶液；
将蔗糖和注射用水在室温下搅拌混合25分钟，制备得到水相；
水相和乙醇溶液通过10000rpm以上的高速剪切，再经过高压均质机以1500bar均质，形成纳米胶束，经0.22um注射器过滤器过滤后，即得纳米胶束成品。
该制剂为澄清透明、黄色至棕色溶液。测定pH值为8.15。通过动态光散射（Malvern® Zetasizer Nano ZS90），使用NNLS拟合分析的强度加权颗粒大小测定平均粒径：46.7nm。通过激光多普勒微电泳（Malvern® Zetasizer Nano ZS90）测量ζ电位为-43.3mV。2~8℃条件下，6月稳定性，无晶体析出。
实施例4：
阿瑞吡坦纳米胶束，其成分组成：
阿瑞吡坦 1 g
磷脂酰胆碱 20g
磷脂酰甘油 1.5g
乙醇 4g（考虑制备过程中乙醇挥发量）
蔗糖 7.69g
油酸钠 0.775g
纯化水 105mL。
制备方法：
将阿瑞吡坦、磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油和乙醇加热混合搅拌15分钟，使其溶解在过量乙醇中，制备乙醇溶液；
将蔗糖、油酸钠和注射用水在室温下搅拌混合25分钟，制备得到水相；
水相和乙醇溶液通过10000rpm以上的高速剪切，再经过高压均质机以1500bar均质，形成纳米胶束，经0.22um注射器过滤器过滤后，即得纳米胶束成品。
该制剂为澄清透明、黄色至棕色溶液。测定pH值为8.30。通过动态光散射（Malvern® Zetasizer Nano ZS90），使用NNLS拟合分析的强度加权颗粒大小测定平均粒径：42.0nm通过激光多普勒微电泳（Malvern® Zetasizer Nano ZS90）测量ζ电位为-42.9mV。2~8℃条件下，6月稳定性，无晶体析出。
比较例1：
阿瑞吡坦纳米胶束，其成分组成：
阿瑞吡坦 1 g
蛋黄卵磷脂 14 g
乙醇 4g（考虑制备过程中乙醇挥发量）
蔗糖 7.69g
油酸钠 0.25g
纯化水 105mL。
制备方法：
将阿瑞吡坦、蛋黄卵磷脂和乙醇加热混合搅拌15分钟，使其溶解在过量乙醇中，制备乙醇溶液；
将蔗糖、油酸钠和注射用水在室温下搅拌混合25分钟，制备得到水相；
水相和乙醇溶液通过10000rpm以上的高速剪切，再经过高压均质机以1800bar均质，形成纳米胶束，经0.22um注射器过滤器过滤后，即得纳米胶束成品。
该制剂为澄清透明、黄色至棕色溶液。测定pH值为8.15。通过动态光散射（Malvern® Zetasizer Nano ZS90），使用NNLS拟合分析的强度加权颗粒大小测定平均粒径：88.97nm通过激光多普勒微电泳（Malvern® Zetasizer Nano ZS90）测量ζ电位为-30.0mV。室温条件下，制备后7天，通过显微镜观察有晶体析出。
比较例2：
阿瑞吡坦纳米胶束，其成分组成：
阿瑞吡坦 1 g
磷脂酰胆碱 14g
乙醇 8g（考虑制备过程中乙醇挥发量）
蔗糖 7.69g
纯化水 105mL。
制备方法：
将阿瑞吡坦、磷脂酰胆碱和乙醇加热混合搅拌15分钟，使其溶解在过量乙醇中，制备乙醇溶液；
将蔗糖、油酸钠和注射用水在室温下搅拌混合25分钟，制备得到水相；
水相和乙醇溶液通过10000rpm以上的高速剪切，再经过高压均质机以2000bar均质，形成纳米胶束，经0.22um注射器过滤器过滤后，即得纳米胶束成品。
该制剂为澄清透明、黄色至棕色溶液。测定pH值为7.68。通过动态光散射（Malvern® Zetasizer Nano ZS90），使用NNLS拟合分析的强度加权颗粒大小测定平均粒径：93.33nm通过激光多普勒微电泳（Malvern® Zetasizer Nano ZS90）测量ζ电位为-31.0mV。室温条件下，制备后4天，通过显微镜观察有晶体析出。
比较例3
阿瑞吡坦纳米胶束，其成分组成：
阿瑞吡坦 1 g
磷脂酰胆碱 14 g
磷脂酰乙醇胺 1g
乙醇 4g（考虑制备过程中乙醇挥发量）
蔗糖 7.69g
油酸钠 0.25g
纯化水 105mL。
制备方法：
将阿瑞吡坦、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和乙醇加热混合搅拌15分钟，使其溶解在过量乙醇中，制备乙醇溶液；
将蔗糖、油酸钠和注射用水在室温下搅拌混合25分钟，制备得到水相；
水相和乙醇溶液通过10000rpm以上的高速剪切，再经过高压均质机以1800bar均质，形成纳米胶束，经0.22um注射器过滤器过滤后，即得纳米胶束成品。
该制剂为澄清透明、黄色至棕色溶液。通过动态光散射（Malvern ® ZetasizerNano ZS90），使用NNLS拟合分析的强度加权颗粒大小测定平均粒径：74.5nm。室温条件下，放置7天后，有少量絮状沉淀析出。
比较例4
阿瑞吡坦纳米胶束，其成分组成：
阿瑞吡坦 1 g
磷脂酰胆碱 16 g
磷脂酰乙醇胺 1g
乙醇 4g（考虑制备过程中乙醇挥发量）
蔗糖 7.69g
纯化水 105mL。
制备方法：
将阿瑞吡坦、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和乙醇加热混合搅拌15分钟，使其溶解在过量乙醇中，制备乙醇溶液；
将蔗糖和注射用水在室温下搅拌混合25分钟，制备得到水相；
水相和乙醇溶液通过10000rpm以上的高速剪切，再经过高压均质机以1800bar均质，形成纳米胶束，经0.22um注射器过滤器过滤后，即得纳米胶束成品。
该制剂为澄清透明、黄色至棕色溶液。通过动态光散射（Malvern ® ZetasizerNano ZS90），使用NNLS拟合分析的强度加权颗粒大小测定平均粒径：95.0nm。室温条件下，放置7天后，有少量絮状沉淀析出。
实验例1
按照实施例2相同的制备方法，仅按照表1的内容调整磷脂酰胆碱/磷脂酰甘油配比，制备阿瑞吡坦制剂，分别观察成品性状，实验结果如下。
表1 不同磷脂酰胆碱/磷脂酰甘油配比制备阿瑞吡坦制剂
Figure 723095DEST_PATH_IMAGE002

Claims (8)

1.一种阿瑞吡坦纳米胶束制剂，其特征在于，以重量计，所述纳米胶束制剂由0.5%-1.0%阿瑞吡坦，10%-18%的磷脂，2%-8%的蔗糖，1.5%-4%的乙醇，70%-90%的注射用水制成，其中磷脂为磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油，且磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油的质量比范围为20：（0.3-1.8），所述胶束制剂中乙醇为阿瑞吡坦质量的3.5-12倍，所述胶束制剂包括活性成分颗粒和溶剂，所述颗粒为核壳结构，内核包含活性成分阿瑞吡坦，外壳包含磷脂，所述溶剂为水溶液。
2.一种阿瑞吡坦纳米胶束制剂，其特征在于，以重量计，所述纳米胶束制剂由0.5%-1.0%阿瑞吡坦，10%-18%的磷脂，2%-8%的蔗糖，1.5%-4%的乙醇，70%-90%的注射用水，以及pH调节剂或者甘油制成，其中磷脂为磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油，且磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油的质量比范围为20：（0.3-1.8），所述胶束制剂中乙醇为阿瑞吡坦质量的3.5-12倍，该胶束制剂包括活性成分颗粒和溶剂，所述颗粒为核壳结构，内核包含活性成分阿瑞吡坦，外壳包含磷脂，所述溶剂为水溶液。
3.根据权利要求1或2所述的阿瑞吡坦纳米胶束制剂，其特征在于，所述胶束制剂中乙醇为阿瑞吡坦质量的3.5-10倍。
4.根据权利要求1或2所述的阿瑞吡坦纳米胶束制剂，其特征在于，所述胶束制剂中乙醇为阿瑞吡坦质量的3.5-4倍。
5.根据权利要求1或2所述的阿瑞吡坦纳米胶束制剂，其特征在于，所述纳米胶束具有30-70nm的平均粒径。
6.根据权利要求1或2所述的阿瑞吡坦纳米胶束制剂，其特征在于，所述纳米胶束制剂是澄清的水溶液。
7.根据权利要求1或2所述的阿瑞吡坦纳米胶束制剂，其特征在于，所述纳米胶束制剂在2-8℃条件下，储存3个月或6个月澄清，无结晶，无沉淀。
8.根据权利要求1所述的阿瑞吡坦纳米胶束制剂的制备方法，其特征在于，其包括以下制备步骤：
1、将阿瑞吡坦、磷脂溶解在过量乙醇中，制备得乙醇相；
2、将蔗糖溶解在注射用水或者缓冲液中，制备得水相；
3、将水相和乙醇相通过高速剪切，再经过高压均质机均质，形成平均粒径30nm-70nm的胶束，经0.22um过滤后，即得胶束成品。
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