JP2758297B2 - リポソーム調製物 - Google Patents
リポソーム調製物Info
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- phospholipid
- liposome preparation
- liposome
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- liposome system
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は必要に応じて少なくとも
１つの燐脂質を無毒の１有機溶剤以外に含有している水
性のリポソーム系、並びにこの種のリポソーム系を作製
する方法に関する。
１つの燐脂質を無毒の１有機溶剤以外に含有している水
性のリポソーム系、並びにこの種のリポソーム系を作製
する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】燐脂質リポソーム系は種々異なった応用
範囲で既に公知となっており、例えば化粧品もしくは薬
品の作製分野で利用されている。この分野で用いられる
各作用物質は、それぞれリポソームと称される小球（小
胞）内にカプセル封入され、この場合、リポソームは殊
にその内部で水性の位相を保っており、水性位相内では
その都度用いられる所定の作用物質が適宜に溶解、分
散、もしくは乳化せしめられる。リポソーム系は脂質二
重膜により外部に対して仕切られている。例えばヨーロ
ッパ特許出願公開第０３０９５１９号、並びに同第０３
１５４６７明細書に開示されたリポソーム系は、カプセ
ル封入された作用物質「ペンタミジン」を包含する薬剤
として用いられている。公知のリポソーム系において屡
々見受けられる欠点として、比較的短期間のうちに早く
も望ましくない沈積物を形成しやすいことが挙げられ
る。
範囲で既に公知となっており、例えば化粧品もしくは薬
品の作製分野で利用されている。この分野で用いられる
各作用物質は、それぞれリポソームと称される小球（小
胞）内にカプセル封入され、この場合、リポソームは殊
にその内部で水性の位相を保っており、水性位相内では
その都度用いられる所定の作用物質が適宜に溶解、分
散、もしくは乳化せしめられる。リポソーム系は脂質二
重膜により外部に対して仕切られている。例えばヨーロ
ッパ特許出願公開第０３０９５１９号、並びに同第０３
１５４６７明細書に開示されたリポソーム系は、カプセ
ル封入された作用物質「ペンタミジン」を包含する薬剤
として用いられている。公知のリポソーム系において屡
々見受けられる欠点として、比較的短期間のうちに早く
も望ましくない沈積物を形成しやすいことが挙げられ
る。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題とすると
ころは、特に高い安定性が保証され、ひいては沈積物を
形成する傾向が除かれた含水性燐脂質リポソーム系を提
供する点にある。
ころは、特に高い安定性が保証され、ひいては沈積物を
形成する傾向が除かれた含水性燐脂質リポソーム系を提
供する点にある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】この課題を解決すべく提
案された本発明の含水性リポソーム系においては、少な
くとも１種類の別の燐脂質のほかに更に少なくとも１つ
の燐脂質電荷担体が包含されている。
案された本発明の含水性リポソーム系においては、少な
くとも１種類の別の燐脂質のほかに更に少なくとも１つ
の燐脂質電荷担体が包含されている。
【０００５】
【発明の作用と効果】本発明によるリポソーム系は以下
に述べるように一連の利点を有している。例えば本発明
によるリポソーム系においては、数カ月から数年に及ぶ
極めて長い保管期間を経た後でも容器底面または容器壁
に沈積物もしくは沈着物を形成する傾向を示さないこと
が実証されている。更に本発明によるリポソーム系は、
高い透明度を有しており、従来公知のリポソーム系にお
けるように乳濁現象を呈することはない。その結果とし
て、本発明によるリポソーム系においては異物粒子の検
出を難なく実施することが可能になり、その検出に際し
ては、単に検出対象とされるリポソーム系の分散状態を
透明度測定法によって測定しさえすればよい。しかもこ
の場合、本発明によれば無菌濾過を行なうことが可能と
されているので、このリポソーム系は各種の薬品、化粧
品および糖尿病対症剤として利用するのに好適である。
本発明によるリポソーム系で上述したように有利な作用
が得られるのは、明らかにマイナスの燐脂質電荷担体の
存在に基づいた相乗効果がもたらされる点に由来してい
る。
に述べるように一連の利点を有している。例えば本発明
によるリポソーム系においては、数カ月から数年に及ぶ
極めて長い保管期間を経た後でも容器底面または容器壁
に沈積物もしくは沈着物を形成する傾向を示さないこと
が実証されている。更に本発明によるリポソーム系は、
高い透明度を有しており、従来公知のリポソーム系にお
けるように乳濁現象を呈することはない。その結果とし
て、本発明によるリポソーム系においては異物粒子の検
出を難なく実施することが可能になり、その検出に際し
ては、単に検出対象とされるリポソーム系の分散状態を
透明度測定法によって測定しさえすればよい。しかもこ
の場合、本発明によれば無菌濾過を行なうことが可能と
されているので、このリポソーム系は各種の薬品、化粧
品および糖尿病対症剤として利用するのに好適である。
本発明によるリポソーム系で上述したように有利な作用
が得られるのは、明らかにマイナスの燐脂質電荷担体の
存在に基づいた相乗効果がもたらされる点に由来してい
る。
【０００６】前述した各利点に関連して特に良好な結果
を得るために提案された本発明の有利な１実施態様にお
いては、リポソーム系が燐脂質電荷担体として少なくと
も１つの塩、有利にはフォスファチジルグリセロール及
び／又はその誘導体のナトリウム−及び／又はアンモニ
ウム塩を含有している。この場合、該当の塩としてジミ
リストイルフォスファチジルグリセロール及び／又はジ
パルミトイルフォスファチジルグリセロールの塩を用い
ると効果的である。ここで「及び／又は」とは、二種以
上の化合物のうちの一種のみを含有するか、又はその化
合物の任意の組合せを含有することを表わすための接続
詞として用いる。本発明によるリポソーム系において
は、例えば前述した実施態様で適宜な塩として存在し、
殊にマイナスの燐脂質電荷担体を形成するフォスファチ
ジルグリセロールを、原則として各種の天然物質、例え
ば油種子、ナタネ（セイヨウアブラナ）、ヒマワリ等か
ら遊離し、次いでこれを必要に応じて精製してから使用
することが可能である。然し乍ら、前述したフォスファ
チジルグリセロールもしくはその誘導体の塩を大豆から
遊離すると特に効果的であることが証明されており、従
って本発明によるリポソーム系の有利な実施例では、マ
イナスの電荷担体として大豆のフォスファチジルグリセ
ロール−アルカリ塩、特にそのナトリウム−乃至カリウ
ム塩、もしくは大豆のフォスファチジルグリセロール誘
導体−アルカリ塩、殊にそのナトリウム−乃至カリウム
塩が用いられる。
を得るために提案された本発明の有利な１実施態様にお
いては、リポソーム系が燐脂質電荷担体として少なくと
も１つの塩、有利にはフォスファチジルグリセロール及
び／又はその誘導体のナトリウム−及び／又はアンモニ
ウム塩を含有している。この場合、該当の塩としてジミ
リストイルフォスファチジルグリセロール及び／又はジ
パルミトイルフォスファチジルグリセロールの塩を用い
ると効果的である。ここで「及び／又は」とは、二種以
上の化合物のうちの一種のみを含有するか、又はその化
合物の任意の組合せを含有することを表わすための接続
詞として用いる。本発明によるリポソーム系において
は、例えば前述した実施態様で適宜な塩として存在し、
殊にマイナスの燐脂質電荷担体を形成するフォスファチ
ジルグリセロールを、原則として各種の天然物質、例え
ば油種子、ナタネ（セイヨウアブラナ）、ヒマワリ等か
ら遊離し、次いでこれを必要に応じて精製してから使用
することが可能である。然し乍ら、前述したフォスファ
チジルグリセロールもしくはその誘導体の塩を大豆から
遊離すると特に効果的であることが証明されており、従
って本発明によるリポソーム系の有利な実施例では、マ
イナスの電荷担体として大豆のフォスファチジルグリセ
ロール−アルカリ塩、特にそのナトリウム−乃至カリウ
ム塩、もしくは大豆のフォスファチジルグリセロール誘
導体−アルカリ塩、殊にそのナトリウム−乃至カリウム
塩が用いられる。
【０００７】少なくとも１つのマイナスの燐脂質電荷担
体に対する少なくとも１つの燐脂質の質量比について
は、その数値が５０：１から４００：１の間、有利には
１００：１から２００：１の間で変動するように設定し
ておくべきである。なおこの場合、調製さるべきリポソ
ーム系に前記の保管安全性と高い透明度とを与えるため
には、マイナスの電荷担体の量を前述したごとく僅かな
値に設定しておくだけで充分であることが実験で明らか
にされている。燐脂質としてフォスファチジルコリンを
含有せしめた本発明の１実施態様によるリポソーム系
は、特に長期に亙る耐久性と特に高いリポソーム分布率
とを有している。しかもこのフォスファチジルコリンが
特に高純度のフォスファチジルコリン、つまり、約１０
パーセント未満の夾雑物しか含有していないフォスファ
チジルコリンである場合には、これから調製されるリポ
ソーム系、即ち殊にマイナスの電荷担体として先に述べ
た大豆のフォスファチジルグリセロール−ナトリウム塩
を含むリポソーム系に、冒頭に挙げたような有利な特性
が与えられることになる。加うるにこの特殊なリポソー
ム系は、高圧分解均質化もしくは超音波処理を行なうこ
とにより、従来より著しく僅かな費用および約半分の時
間で所望の平均粒子直径、即ち５０ｎｍ〜１８０ｎｍ、
有利には７０ｎｍ〜１３０ｎｍの平均粒子直径を有する
物質として細分化もしくは破砕することが出来る。この
ように特殊なリポソーム系も、何ら問題なく無菌濾過す
ることが可能であり、そのためには、例えば０．２μｍ
のフィルタを用いると効果的である。本発明によるリポ
ソーム系の燐脂質濃度に関しては、その数値が０．５重
量パーセントから２０重量パーセントまでの間で変動さ
せると有利であることが明らかにされている。既に冒頭
で述べたように、本発明によるリポソーム系は単に薬用
分野においてのみ使用可能であるだけではなく、化粧品
類を作製するためにも申し分なく効果的に利用すること
が出来る。
体に対する少なくとも１つの燐脂質の質量比について
は、その数値が５０：１から４００：１の間、有利には
１００：１から２００：１の間で変動するように設定し
ておくべきである。なおこの場合、調製さるべきリポソ
ーム系に前記の保管安全性と高い透明度とを与えるため
には、マイナスの電荷担体の量を前述したごとく僅かな
値に設定しておくだけで充分であることが実験で明らか
にされている。燐脂質としてフォスファチジルコリンを
含有せしめた本発明の１実施態様によるリポソーム系
は、特に長期に亙る耐久性と特に高いリポソーム分布率
とを有している。しかもこのフォスファチジルコリンが
特に高純度のフォスファチジルコリン、つまり、約１０
パーセント未満の夾雑物しか含有していないフォスファ
チジルコリンである場合には、これから調製されるリポ
ソーム系、即ち殊にマイナスの電荷担体として先に述べ
た大豆のフォスファチジルグリセロール−ナトリウム塩
を含むリポソーム系に、冒頭に挙げたような有利な特性
が与えられることになる。加うるにこの特殊なリポソー
ム系は、高圧分解均質化もしくは超音波処理を行なうこ
とにより、従来より著しく僅かな費用および約半分の時
間で所望の平均粒子直径、即ち５０ｎｍ〜１８０ｎｍ、
有利には７０ｎｍ〜１３０ｎｍの平均粒子直径を有する
物質として細分化もしくは破砕することが出来る。この
ように特殊なリポソーム系も、何ら問題なく無菌濾過す
ることが可能であり、そのためには、例えば０．２μｍ
のフィルタを用いると効果的である。本発明によるリポ
ソーム系の燐脂質濃度に関しては、その数値が０．５重
量パーセントから２０重量パーセントまでの間で変動さ
せると有利であることが明らかにされている。既に冒頭
で述べたように、本発明によるリポソーム系は単に薬用
分野においてのみ使用可能であるだけではなく、化粧品
類を作製するためにも申し分なく効果的に利用すること
が出来る。
【０００８】本発明によるリポソーム系を薬用目的で使
用する場合には、以下に示すように２つの可能性があ
る。その第１の可能性は本発明によるリポソーム系を空
−リポソーム系として、つまり予め薬効を備えているリ
ポソーム系として用いることにある。ところでこの第１
の実施態様においては、空−リポソーム系が粥状硬化症
（アテローム性動脈硬化症）、血中高脂肪症、並びに各
種の原因により発生した肝臓疾患の治療に際して卓越し
た薬効を示すことが実証されており、この場合、水およ
び必要とあらば５重量パーセントから１５重量パーセン
トまでのアルコールのほかに、フォスファチジルコリン
とマイナスの電荷担体との混合物を前記の質量比で該リ
ポソーム系に含有させておくと有利である。なおこの種
の薬品は、特に注射によって投与されるものとする。第
２の可能性は、本発明によるリポソーム系内に作用物質
をカプセル封入することにある。この実施態様で明らか
にされているように、カプセル封入された作用物質は従
来公知の包装形式を採用した場合に比べてより有効な治
療効果を発揮し、しかも所期の治療目的にカプセル封入
による不都合な影響が及ぼされることはない。この効果
の因って来る所以は、リポソーム系にカプセル封入され
た作用物質が長期の治療期間中に亙り特に一様な治療効
果を発揮し、従って望ましくない副作用が完全に回避さ
れるか、或いは少なくとも著しく軽減することが出来る
ところにある。その際に使用すべき作用物質の選択は、
所定の応用分野に応じて適宜に実施され、例えば本発明
によるリポソーム系にはペンタミジン、ペンタミジン−
塩類、特にペンタミジン−イセチオナート、及び／又は
各種ペンタミジン−誘導体を溶解及び／又はカプセル封
入することが可能であり、このようにして調製された薬
品は、殊に腸管外および肺の治療、例えばノイモシステ
ィス−カリニイ−ノイモニー（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉ
ｓ−ｃａｒｉｎｉｉ−Ｐｎｅｕｍｏｎｉｅ）、アフリカ
黒人睡眠病、乃至はカラーアザール（Ｋａｌａ−Ａｚａ
ｒ：黒熱病）の治療に用いられる。ところで当該リポソ
ーム系を作製するに当っては、上述した作用物質を当初
から使用するのではなく、実地に投与される直前に添加
したほうが効果的である。そのためには、水性のリポソ
ーム系に乾燥状態の作用物質を混和するか、或いは乾燥
したリポソーム系を先づこれに水を加えて分散させ、次
いで分散したリポソーム系に作用物質を混合する措置が
可能である。このようにして作製された薬品は高い透明
度を有している。なお幾つかの所定のケースでは、同様
な効果を得るために、作用物質をリポソームにカプセル
封入することなく空−リポソーム−製剤と作用物質との
組合せが行なわれる。これに対し本発明によるリポソー
ム系にドキソルビシン（アドリアマイシン）ｘＨＣｌが
作用物質として包含されている場合には、このリポソー
ム系を癌疾患治療用の有効な薬剤として用いることが出
来る。他方、本発明によるリポソーム系をヴィールス性
疾患、特に皮膚のヴィールス性疾患を治療するために用
いようとする場合には、適宜なヴィールス作用物質とし
て、殊にローズマリン酸または硫酸デキストランをカプ
セル封入する措置がとられる。更に本発明によるリポソ
ーム系には、癌、エイズ、肝臓疾患またはヴィールス性
疾患を治療するための既に公知となっている他の適宜な
作用物質をカプセル封入もしくは添加することが可能で
ある。
用する場合には、以下に示すように２つの可能性があ
る。その第１の可能性は本発明によるリポソーム系を空
−リポソーム系として、つまり予め薬効を備えているリ
ポソーム系として用いることにある。ところでこの第１
の実施態様においては、空−リポソーム系が粥状硬化症
（アテローム性動脈硬化症）、血中高脂肪症、並びに各
種の原因により発生した肝臓疾患の治療に際して卓越し
た薬効を示すことが実証されており、この場合、水およ
び必要とあらば５重量パーセントから１５重量パーセン
トまでのアルコールのほかに、フォスファチジルコリン
とマイナスの電荷担体との混合物を前記の質量比で該リ
ポソーム系に含有させておくと有利である。なおこの種
の薬品は、特に注射によって投与されるものとする。第
２の可能性は、本発明によるリポソーム系内に作用物質
をカプセル封入することにある。この実施態様で明らか
にされているように、カプセル封入された作用物質は従
来公知の包装形式を採用した場合に比べてより有効な治
療効果を発揮し、しかも所期の治療目的にカプセル封入
による不都合な影響が及ぼされることはない。この効果
の因って来る所以は、リポソーム系にカプセル封入され
た作用物質が長期の治療期間中に亙り特に一様な治療効
果を発揮し、従って望ましくない副作用が完全に回避さ
れるか、或いは少なくとも著しく軽減することが出来る
ところにある。その際に使用すべき作用物質の選択は、
所定の応用分野に応じて適宜に実施され、例えば本発明
によるリポソーム系にはペンタミジン、ペンタミジン−
塩類、特にペンタミジン−イセチオナート、及び／又は
各種ペンタミジン−誘導体を溶解及び／又はカプセル封
入することが可能であり、このようにして調製された薬
品は、殊に腸管外および肺の治療、例えばノイモシステ
ィス−カリニイ−ノイモニー（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉ
ｓ−ｃａｒｉｎｉｉ−Ｐｎｅｕｍｏｎｉｅ）、アフリカ
黒人睡眠病、乃至はカラーアザール（Ｋａｌａ−Ａｚａ
ｒ：黒熱病）の治療に用いられる。ところで当該リポソ
ーム系を作製するに当っては、上述した作用物質を当初
から使用するのではなく、実地に投与される直前に添加
したほうが効果的である。そのためには、水性のリポソ
ーム系に乾燥状態の作用物質を混和するか、或いは乾燥
したリポソーム系を先づこれに水を加えて分散させ、次
いで分散したリポソーム系に作用物質を混合する措置が
可能である。このようにして作製された薬品は高い透明
度を有している。なお幾つかの所定のケースでは、同様
な効果を得るために、作用物質をリポソームにカプセル
封入することなく空−リポソーム−製剤と作用物質との
組合せが行なわれる。これに対し本発明によるリポソー
ム系にドキソルビシン（アドリアマイシン）ｘＨＣｌが
作用物質として包含されている場合には、このリポソー
ム系を癌疾患治療用の有効な薬剤として用いることが出
来る。他方、本発明によるリポソーム系をヴィールス性
疾患、特に皮膚のヴィールス性疾患を治療するために用
いようとする場合には、適宜なヴィールス作用物質とし
て、殊にローズマリン酸または硫酸デキストランをカプ
セル封入する措置がとられる。更に本発明によるリポソ
ーム系には、癌、エイズ、肝臓疾患またはヴィールス性
疾患を治療するための既に公知となっている他の適宜な
作用物質をカプセル封入もしくは添加することが可能で
ある。
【０００９】更に本発明においては前述したリポソーム
系を作製する方法をもその対象としている。本発明によ
るリポソーム系を作製するための方法においては、先づ
初めにその都度使用する燐脂質、特に既述のフォスファ
チジルコリン乃至は高純度のフォスファチジルコリン
を、燐脂質電荷担体、特に大豆のフォスファチジルグリ
セロール−ナトリウム塩と共に、有機溶剤内に溶解もし
くは分散させることが根底とされており、次いでこの治
療もしくは分散系が濃縮され、更に所定のリポソーム系
を形成するために適量の水が添加される。本発明による
この方法を実施する際には、溶剤としてエタノール、プ
ロパノール１及び／又はプロパノール２を用いると効果
的である。初めに作製された溶液乃至分散系は、その都
度用いられる無毒の有機溶剤およびその水との混和性も
しくは調和性如何に応じて、種々異なる残留容量を有す
る物質として濃縮される。例えば前述した無毒の有機溶
剤としてアルコールが用いられる場合には、マイナスの
燐脂質電荷担体を含む適宜な燐脂質溶液が３容量パーセ
ントから３０容量パーセントの間の、有利には５容量パ
ーセントから１０容量パーセントの間の残留容量に濃縮
される。水と混和不能なこの種の有機溶剤が用いられる
場合には、これを乾燥状態に達するまで濃縮することが
望ましい。
系を作製する方法をもその対象としている。本発明によ
るリポソーム系を作製するための方法においては、先づ
初めにその都度使用する燐脂質、特に既述のフォスファ
チジルコリン乃至は高純度のフォスファチジルコリン
を、燐脂質電荷担体、特に大豆のフォスファチジルグリ
セロール−ナトリウム塩と共に、有機溶剤内に溶解もし
くは分散させることが根底とされており、次いでこの治
療もしくは分散系が濃縮され、更に所定のリポソーム系
を形成するために適量の水が添加される。本発明による
この方法を実施する際には、溶剤としてエタノール、プ
ロパノール１及び／又はプロパノール２を用いると効果
的である。初めに作製された溶液乃至分散系は、その都
度用いられる無毒の有機溶剤およびその水との混和性も
しくは調和性如何に応じて、種々異なる残留容量を有す
る物質として濃縮される。例えば前述した無毒の有機溶
剤としてアルコールが用いられる場合には、マイナスの
燐脂質電荷担体を含む適宜な燐脂質溶液が３容量パーセ
ントから３０容量パーセントの間の、有利には５容量パ
ーセントから１０容量パーセントの間の残留容量に濃縮
される。水と混和不能なこの種の有機溶剤が用いられる
場合には、これを乾燥状態に達するまで濃縮することが
望ましい。
【００１０】リポソームの平均直径が特に一様で所期の
値に設定されている申し分のないリポソーム系を本発明
による方法で作製するためには、水の添加後に生じたリ
ポソーム系に高圧分解均質化もしくは超音波処理を施す
ことが提案されている。この場合、高圧分解均質化もし
くは超音波処理をその際に形成されるリポソーム系の平
均直径が５０ｎｍ〜１８０ｎｍに達するまで実施すると
効果的である。このように処理されたリポソーム系を、
その後で０．２μｍフィルターを介して付加的に無菌濾
過することも可能とされている。上述形式により作製さ
れたリポソーム系は、次いでそのまま直ちに使用できる
ように適宜なアンプル内に充填されるか、或いは所定の
補助剤、特に炭水化物を添加してから使用される薬剤と
して入念に乾燥処理、特に凍結乾燥され、後者の場合に
生じた粉末状のリポソーム系は、適量の水を添加するこ
とにより即座に使用可能な所望の小胞を形成し、しかも
その際に煩瑣な攪拌もしくはその他の混和処理を必要と
しない。
値に設定されている申し分のないリポソーム系を本発明
による方法で作製するためには、水の添加後に生じたリ
ポソーム系に高圧分解均質化もしくは超音波処理を施す
ことが提案されている。この場合、高圧分解均質化もし
くは超音波処理をその際に形成されるリポソーム系の平
均直径が５０ｎｍ〜１８０ｎｍに達するまで実施すると
効果的である。このように処理されたリポソーム系を、
その後で０．２μｍフィルターを介して付加的に無菌濾
過することも可能とされている。上述形式により作製さ
れたリポソーム系は、次いでそのまま直ちに使用できる
ように適宜なアンプル内に充填されるか、或いは所定の
補助剤、特に炭水化物を添加してから使用される薬剤と
して入念に乾燥処理、特に凍結乾燥され、後者の場合に
生じた粉末状のリポソーム系は、適量の水を添加するこ
とにより即座に使用可能な所望の小胞を形成し、しかも
その際に煩瑣な攪拌もしくはその他の混和処理を必要と
しない。
【００１１】本発明によるリポソーム系において前述の
作用物質を包含しているような実施態様のリポソーム系
を作製する場合にも、矢張り２つの可能性がある。可能
とされるその第１の実施例によれば、作用物質が本発明
による方法のプロセス開始と同時に燐脂質および燐脂質
電荷担体と共に直接有機溶剤内に添加される。この方法
における１ヴァリエーションとしての有利な変化態様に
おいては、使用される燐脂質が非水性の溶剤内で溶解、
分散もしくは乳化せしめられた作用物質により負荷さ
れ、更に入念な乾燥処理が行なわれた後で、この負荷さ
れた燐脂質が場合によっては第１の溶剤とは異なる有機
溶剤内で燐脂質電荷担体と共に溶解される。次いでこの
有機溶剤は、既に述べたように濃縮されてから作用物質
−リポソーム系を形成すべく水を添加されるが、その際
に作用物質をカプセル封入することも可能である。この
ようなプロセスは、特に作用物質の保管に関する安定性
が高い場合に採用される。可能とされる第２の実施例は
特に作用物質が前述の有機溶剤にではなく水によく溶け
る場合に利用され、この例では先づ初めに前述形式によ
って水性のリポソーム系が作製され、次いで水と共に作
用物質が添加される。上記のプロセスに対する変化態様
として特に作用物質が限定的な耐久性しか有していない
場合に応用されるプロセスでは、粉末状に乾燥処理され
たリポソーム系を用いることが前提とされる。この種の
変化実施態様では、再分散を行なう時点でその際に使用
される水と共に作用物質が添加され、従って、作用物質
はこの製品を使用する直前になって初めてリポソーム系
と接触することになる。望ましくない副作用を出来るだ
け排除するため、本発明による方法は有利には保護ガス
（不活性ガス）の雰囲気下で実施される。本発明による
その他の有利な実施態様は各従属請求項に開示されてい
る。
作用物質を包含しているような実施態様のリポソーム系
を作製する場合にも、矢張り２つの可能性がある。可能
とされるその第１の実施例によれば、作用物質が本発明
による方法のプロセス開始と同時に燐脂質および燐脂質
電荷担体と共に直接有機溶剤内に添加される。この方法
における１ヴァリエーションとしての有利な変化態様に
おいては、使用される燐脂質が非水性の溶剤内で溶解、
分散もしくは乳化せしめられた作用物質により負荷さ
れ、更に入念な乾燥処理が行なわれた後で、この負荷さ
れた燐脂質が場合によっては第１の溶剤とは異なる有機
溶剤内で燐脂質電荷担体と共に溶解される。次いでこの
有機溶剤は、既に述べたように濃縮されてから作用物質
−リポソーム系を形成すべく水を添加されるが、その際
に作用物質をカプセル封入することも可能である。この
ようなプロセスは、特に作用物質の保管に関する安定性
が高い場合に採用される。可能とされる第２の実施例は
特に作用物質が前述の有機溶剤にではなく水によく溶け
る場合に利用され、この例では先づ初めに前述形式によ
って水性のリポソーム系が作製され、次いで水と共に作
用物質が添加される。上記のプロセスに対する変化態様
として特に作用物質が限定的な耐久性しか有していない
場合に応用されるプロセスでは、粉末状に乾燥処理され
たリポソーム系を用いることが前提とされる。この種の
変化実施態様では、再分散を行なう時点でその際に使用
される水と共に作用物質が添加され、従って、作用物質
はこの製品を使用する直前になって初めてリポソーム系
と接触することになる。望ましくない副作用を出来るだ
け排除するため、本発明による方法は有利には保護ガス
（不活性ガス）の雰囲気下で実施される。本発明による
その他の有利な実施態様は各従属請求項に開示されてい
る。
【００１２】
【実施例】次に本発明による方法を各実施例について詳
細に説明する： 例１：空−リポソーム系の作製 先づ初めに、純度の高い、つまり夾雑物含有率が１０重
量パーセント未満の値に抑えられている９９．５ｇのフ
ォスファチジルコリンと０．５ｇの大豆−フォスファチ
ジルグリセロール（ＰＧ）−ナトリウム塩とを５００ｍ
ｌのエタノール（ＤＡＢ９）内に溶解し、次いで真空条
件下で乾燥処理する。このようにして得られた燐脂質混
合物と不活性ガスの雰囲気下で攪拌し、注射用の水１０
００ｍｌ中に分散させ、更に高圧分解ホモジェナイザー
を用いることにより５回転で１００ｎｍ未満の平均粒子
直径（粒度）が得られるまで細分化する。以上の過程を
経て生じたリポソーム系を、次に無菌条件のもとで０．
２μｍフィルタにより濾過し、不活性ガスを供給しなが
ら１０．０ｍｌ容量のアンプルに取り分ける。この例１
により調製されたフォスファチジルコリン／大豆−フォ
スファチジルグリセロール（ＰＧ）−ナトリウム塩とし
てのリポソーム系は、以下に列記するような特性を有し
ている：
細に説明する： 例１：空−リポソーム系の作製 先づ初めに、純度の高い、つまり夾雑物含有率が１０重
量パーセント未満の値に抑えられている９９．５ｇのフ
ォスファチジルコリンと０．５ｇの大豆−フォスファチ
ジルグリセロール（ＰＧ）−ナトリウム塩とを５００ｍ
ｌのエタノール（ＤＡＢ９）内に溶解し、次いで真空条
件下で乾燥処理する。このようにして得られた燐脂質混
合物と不活性ガスの雰囲気下で攪拌し、注射用の水１０
００ｍｌ中に分散させ、更に高圧分解ホモジェナイザー
を用いることにより５回転で１００ｎｍ未満の平均粒子
直径（粒度）が得られるまで細分化する。以上の過程を
経て生じたリポソーム系を、次に無菌条件のもとで０．
２μｍフィルタにより濾過し、不活性ガスを供給しなが
ら１０．０ｍｌ容量のアンプルに取り分ける。この例１
により調製されたフォスファチジルコリン／大豆−フォ
スファチジルグリセロール（ＰＧ）−ナトリウム塩とし
てのリポソーム系は、以下に列記するような特性を有し
ている：
【００１３】 当該製品はその組成に基づいて以下の使用分野で用いら
れる：アテローム性動脈硬化（粥状硬化症）、血中高脂
肪症、並びに由来を異にする各種の肝臓疾患。
れる：アテローム性動脈硬化（粥状硬化症）、血中高脂
肪症、並びに由来を異にする各種の肝臓疾患。
【００１４】例２：純度の高い、つまり夾雑物含有率が
１０重量パーセント未満の値に抑えられている４９７．
５ｇのフォスファチジルコリンと２．５ｇの大豆−フォ
スファチジルグリセロール（ＰＧ）−ナトリウム塩とか
ら成る５００ｇの燐脂質混合物を上記の例１に準じて調
製し、これを注射用の水６．５ｌ内に不活性ガスの雰囲
気下で攪拌して分散させる。次いで注射液として利用す
べく該混合物に８．０ｌの水を充填する。更に別個の始
発容器内において、温度を７０℃に加熱した状態で２ｋ
ｇのマルトース（麦芽糖）を注射用の水１．５ｌに溶解
させる。次にこの燐脂質系を高圧分解ホモジェナイザー
（ＡＰＶ Ｇａｕｌｉｎ、ＬＡＢ６０型）内で数回回転
させることにより５６ｎｍの平均粒子直径が得られるま
で処理し、不活性ガス中で攪拌しながらマルトース溶液
を混合し、１０．０ｌに達するまで注射用の水を添加
し、無菌条件のもとでフィルタ濾過し他の容器に取り分
けて凍結乾燥する。凍結乾燥後に得られたこのリポソー
ム系は、以下に列記するような特性を有している：
１０重量パーセント未満の値に抑えられている４９７．
５ｇのフォスファチジルコリンと２．５ｇの大豆−フォ
スファチジルグリセロール（ＰＧ）−ナトリウム塩とか
ら成る５００ｇの燐脂質混合物を上記の例１に準じて調
製し、これを注射用の水６．５ｌ内に不活性ガスの雰囲
気下で攪拌して分散させる。次いで注射液として利用す
べく該混合物に８．０ｌの水を充填する。更に別個の始
発容器内において、温度を７０℃に加熱した状態で２ｋ
ｇのマルトース（麦芽糖）を注射用の水１．５ｌに溶解
させる。次にこの燐脂質系を高圧分解ホモジェナイザー
（ＡＰＶ Ｇａｕｌｉｎ、ＬＡＢ６０型）内で数回回転
させることにより５６ｎｍの平均粒子直径が得られるま
で処理し、不活性ガス中で攪拌しながらマルトース溶液
を混合し、１０．０ｌに達するまで注射用の水を添加
し、無菌条件のもとでフィルタ濾過し他の容器に取り分
けて凍結乾燥する。凍結乾燥後に得られたこのリポソー
ム系は、以下に列記するような特性を有している：
【００１５】 この凍結乾燥剤を注射用の水８．３ｍｌで再分散した後
で得られるリポソーム系の特性は以下のごとくである：
で得られるリポソーム系の特性は以下のごとくである：
【００１６】 例１により作製された燐脂質−リポソーム系と例２によ
り作製された凍結乾燥剤とは、アテローム性動脈硬化
（粥状硬化症）、血中高脂肪症、並びに由来を異にする
各種の肝臓疾患を治療する目的で使用される。例２で作
製された凍結乾燥剤は、例１で作製された水性のリポソ
ーム系におけるより安定性が高い点で優れている。例１
によりフォスファチジルコリンと大豆−フォスファチジ
ルグリセロール−ナトリウム塩とから構成された燐脂質
混合物は、無菌濾過可能な負荷されてないフォスファチ
ジルコリン−リポソーム系（例１＋例２）を作製するた
めにのみならず、負荷された無菌のリポソーム系（例３
〜例５）を作製するためにも利用可能である。
り作製された凍結乾燥剤とは、アテローム性動脈硬化
（粥状硬化症）、血中高脂肪症、並びに由来を異にする
各種の肝臓疾患を治療する目的で使用される。例２で作
製された凍結乾燥剤は、例１で作製された水性のリポソ
ーム系におけるより安定性が高い点で優れている。例１
によりフォスファチジルコリンと大豆−フォスファチジ
ルグリセロール−ナトリウム塩とから構成された燐脂質
混合物は、無菌濾過可能な負荷されてないフォスファチ
ジルコリン−リポソーム系（例１＋例２）を作製するた
めにのみならず、負荷された無菌のリポソーム系（例３
〜例５）を作製するためにも利用可能である。
【００１７】例３：本発明による燐脂質の混合物１０ｇ
を例１におけるごとく０．１ｇの沃化プロピジウム（Ｄ
ＮＡマーカー）と共にエタノール内で溶解し、真空中で
不活性ガスを供給しながら冷却した状態で乾燥してから
注射用の水１００ｍｌ内に分散させる。次いで、矢張り
冷却状態で不活性ガスを供給しながら、リポソームの平
均粒子直径が８０ｎｍの値（レーザー光線拡散測定法で
測定した値）に達するまで超音波処理を行なう。更にこ
のリポソーム系は０．２μｍフィルタにより無菌濾過さ
れ、その半分が不活性ガスの供給下で茶色の１．０ｍｌ
アンプル内に取り分けられる。沃化プロピジウムで負荷
されたこの無菌のリポソーム系内からは、透析法（ディ
アノルムＲ−装置、三酢酸セルロース膜：ＮＭＧＴ２０
０００）によりリポソーム結合された沃化プロピジウム
の成分が検出され、そのリポソーム結合沃化プロピジウ
ムが占める割合は２９パーセントの値を示す。無菌濾過
された残りの半分のリポソーム系からは、リポソーム結
合されてない沃化プロピジウムの成分が限外濾過法によ
り三酢酸セルロース膜：ＮＭＧＴ２００００を介して分
離され、このリポソーム分散系は更に０．２μｍフィル
タにより再び無菌濾過され、不活性ガスの供給下で茶色
の１．０ｍｌアンプル内に取り分けられる。この第３の
例によって得られたリポソーム系は以下の特性を有して
いる：
を例１におけるごとく０．１ｇの沃化プロピジウム（Ｄ
ＮＡマーカー）と共にエタノール内で溶解し、真空中で
不活性ガスを供給しながら冷却した状態で乾燥してから
注射用の水１００ｍｌ内に分散させる。次いで、矢張り
冷却状態で不活性ガスを供給しながら、リポソームの平
均粒子直径が８０ｎｍの値（レーザー光線拡散測定法で
測定した値）に達するまで超音波処理を行なう。更にこ
のリポソーム系は０．２μｍフィルタにより無菌濾過さ
れ、その半分が不活性ガスの供給下で茶色の１．０ｍｌ
アンプル内に取り分けられる。沃化プロピジウムで負荷
されたこの無菌のリポソーム系内からは、透析法（ディ
アノルムＲ−装置、三酢酸セルロース膜：ＮＭＧＴ２０
０００）によりリポソーム結合された沃化プロピジウム
の成分が検出され、そのリポソーム結合沃化プロピジウ
ムが占める割合は２９パーセントの値を示す。無菌濾過
された残りの半分のリポソーム系からは、リポソーム結
合されてない沃化プロピジウムの成分が限外濾過法によ
り三酢酸セルロース膜：ＮＭＧＴ２００００を介して分
離され、このリポソーム分散系は更に０．２μｍフィル
タにより再び無菌濾過され、不活性ガスの供給下で茶色
の１．０ｍｌアンプル内に取り分けられる。この第３の
例によって得られたリポソーム系は以下の特性を有して
いる：
【００１８】
【００１９】例４：例１に記載された燐脂質の混合物１
８．４ｇを０．９２キノリンイェローと共にエタノール
内で溶解し、真空中で乾燥させ、注射用の水２００ｍｌ
内に分散させ、次いで冷却状態で超音波処理する。これ
によって得られたリポソーム系を次に無菌濾過し、無菌
条件下で注射容器内に５．０ｍｌ取り分ける。無菌濾過
されたこのリポソーム分散系は以下の特性を有してい
る：
８．４ｇを０．９２キノリンイェローと共にエタノール
内で溶解し、真空中で乾燥させ、注射用の水２００ｍｌ
内に分散させ、次いで冷却状態で超音波処理する。これ
によって得られたリポソーム系を次に無菌濾過し、無菌
条件下で注射容器内に５．０ｍｌ取り分ける。無菌濾過
されたこのリポソーム分散系は以下の特性を有してい
る：
【００２０】 リポソーム結合されたキノリンイェローの成分を検出す
るため、リポソーム結合されてないキノリンイェローが
限外濾過方式により三酢酸セルロース膜：ＮＭＧＴ２０
０００を介して分離され、リポソーム分散系および濾液
中では測光方式によりキノリンイェローが測定される。
例２の場合と同じように、無菌の乾燥粉末に変換された
本発明によるこの燐脂質混合物も、活性の水溶性物質に
より負荷されたリポソームを即席で（その場で利用でき
るように）作製するのに適している。
るため、リポソーム結合されてないキノリンイェローが
限外濾過方式により三酢酸セルロース膜：ＮＭＧＴ２０
０００を介して分離され、リポソーム分散系および濾液
中では測光方式によりキノリンイェローが測定される。
例２の場合と同じように、無菌の乾燥粉末に変換された
本発明によるこの燐脂質混合物も、活性の水溶性物質に
より負荷されたリポソームを即席で（その場で利用でき
るように）作製するのに適している。
【００２１】例５：例１に記載された５００ｍｇの燐脂
質混合物に相当する無菌の乾燥粉末と２０００ｍｇの担
体物質とを、５．０ｍｌのドキソルビシン ＨＣｌ−溶
液（１０．０ｍｇのドキソルビシン ＨＣｌ）で分散さ
せる。ドキソルビシン ＨＣｌで負荷されたこのリポソ
ーム再分散系（６．８ｍｌ）は、７３．５ｍｇ／ｍｌの
フォスフォリビジデンと全体で０．７３５ｍｇ／ｍｌの
ドキソルビシン ＨＣｌとを含有している。この場合に
検出されるリポソーム結合ドキソルビシン ＨＣｌの含
有率は０．５８ｍｇ／ｍｌであって、約７８パーセント
の包含率に等しい。リポソーム結合されたドキソルビシ
ン ＨＣｌの含有率検出は５．０ｍｌのリポソマートを
５時間に亙って用いる透析法により行なわれる。
質混合物に相当する無菌の乾燥粉末と２０００ｍｇの担
体物質とを、５．０ｍｌのドキソルビシン ＨＣｌ−溶
液（１０．０ｍｇのドキソルビシン ＨＣｌ）で分散さ
せる。ドキソルビシン ＨＣｌで負荷されたこのリポソ
ーム再分散系（６．８ｍｌ）は、７３．５ｍｇ／ｍｌの
フォスフォリビジデンと全体で０．７３５ｍｇ／ｍｌの
ドキソルビシン ＨＣｌとを含有している。この場合に
検出されるリポソーム結合ドキソルビシン ＨＣｌの含
有率は０．５８ｍｇ／ｍｌであって、約７８パーセント
の包含率に等しい。リポソーム結合されたドキソルビシ
ン ＨＣｌの含有率検出は５．０ｍｌのリポソマートを
５時間に亙って用いる透析法により行なわれる。
【００２２】例６：空−リポソーム系の作製 先づ初めに、純度の高い、つまり夾雑物含有率が１０重
量パーセント未満の値に抑えられている１００ｇのフォ
スファチジルコリンと０．５０２ｇの大豆−フォスファ
チジルグリセロール（ＰＧ）−ナトリウム塩とを５００
ｍｌのエタノール（ＤＡＢ９）内に溶解し、次いで乾燥
物質含有率が９２％に達するまで真空条件下で乾燥処理
を行なう。このようにして得られた９１．５４重量パー
セントのフォスファチジルコリンと０．４６重量パーセ
ントの大豆−フォスファチジルグリセロール−ナトリウ
ム塩と６重量パーセントのエタノールと２重量パーセン
トの水とから成る燐脂質混合物を、不活性ガスの雰囲気
下で攪拌し、注射用の水１０００ｍｌ中に分散させ、更
に高圧分解ホモジェナイザーを用いることにより５回転
で１００ｎｍ未満の平均粒子直径（粒度）が得られるま
で細分化する。以上の過程を経て生じたリポソーム系
を、次に無菌条件のもとで０．２μｍフィルタにより濾
過し、不活性ガスを供給しながら１０．０ｍｌ容量のア
ンプルに取り分ける。この例６により調製されたフォス
ファチジルコリン／大豆−フォスファチジルグリセロー
ル（ＰＧ）−ナトリウム塩としてのリポソーム系は、以
下に列記するような特性を有している：
量パーセント未満の値に抑えられている１００ｇのフォ
スファチジルコリンと０．５０２ｇの大豆−フォスファ
チジルグリセロール（ＰＧ）−ナトリウム塩とを５００
ｍｌのエタノール（ＤＡＢ９）内に溶解し、次いで乾燥
物質含有率が９２％に達するまで真空条件下で乾燥処理
を行なう。このようにして得られた９１．５４重量パー
セントのフォスファチジルコリンと０．４６重量パーセ
ントの大豆−フォスファチジルグリセロール−ナトリウ
ム塩と６重量パーセントのエタノールと２重量パーセン
トの水とから成る燐脂質混合物を、不活性ガスの雰囲気
下で攪拌し、注射用の水１０００ｍｌ中に分散させ、更
に高圧分解ホモジェナイザーを用いることにより５回転
で１００ｎｍ未満の平均粒子直径（粒度）が得られるま
で細分化する。以上の過程を経て生じたリポソーム系
を、次に無菌条件のもとで０．２μｍフィルタにより濾
過し、不活性ガスを供給しながら１０．０ｍｌ容量のア
ンプルに取り分ける。この例６により調製されたフォス
ファチジルコリン／大豆−フォスファチジルグリセロー
ル（ＰＧ）−ナトリウム塩としてのリポソーム系は、以
下に列記するような特性を有している：
【００２３】 内毒素含有率（カブトガニゲル化テスト）： ＤＡＢ９
による条件を適用当該製品はその組成に基づいて以下の
分野で用いられる：アテローム性動脈硬化（粥状硬化
症）、血中高脂肪症、並びに由来を異にする各種の肝臓
疾患。
による条件を適用当該製品はその組成に基づいて以下の
分野で用いられる：アテローム性動脈硬化（粥状硬化
症）、血中高脂肪症、並びに由来を異にする各種の肝臓
疾患。
【００２４】例７：空−リポソーム系の作製 先づ初めに、純度の高い、つまり夾雑物含有率が１０重
量パーセント未満の値に抑えられている１００ｇのフォ
スファチジルコリンと０．５０２ｇの大豆−フォスファ
チジルグリセロール（ＰＧ９−ナトリウム塩とを５００
ｍｌのエタノール（ＤＡＢ９）内に溶解し、次いで乾燥
物質含有率が９２％に達するまで真空条件下で乾燥処理
を行なう。このようにして得られた９１．５４重量パー
セントのフォスファチジルコリンと０．４６重量パーセ
ントの大豆−フォスファチジルグリセロール−ナトリウ
ム塩と６重量パーセントのエタノールと２重量パーセン
トの水とから成る燐脂質混合物を、不活性ガスの雰囲気
下で攪拌し、注射用の水８３３３ｍｌ中に分散させ、更
に高圧分解ホモジェナイザーを用いることにより５００
バールの圧力により５回転で１００ｎｍ未満の平均粒子
直径が得られるまで細分化する。以上の過程を経て生じ
たリポソーム系を次に無菌条件のもとで０．２μｍフィ
ルタにより濾過し、不活性ガスを供給しながら１０．０
ｍｌ容量のアンプルに取り分ける。この例７により調製
されたフォスファチジルコリン／大豆−フォスファチジ
ルグリセロール−ナトリウム塩としてのリポソーム系
は、以下に列記するような特性を有している：
量パーセント未満の値に抑えられている１００ｇのフォ
スファチジルコリンと０．５０２ｇの大豆−フォスファ
チジルグリセロール（ＰＧ９−ナトリウム塩とを５００
ｍｌのエタノール（ＤＡＢ９）内に溶解し、次いで乾燥
物質含有率が９２％に達するまで真空条件下で乾燥処理
を行なう。このようにして得られた９１．５４重量パー
セントのフォスファチジルコリンと０．４６重量パーセ
ントの大豆−フォスファチジルグリセロール−ナトリウ
ム塩と６重量パーセントのエタノールと２重量パーセン
トの水とから成る燐脂質混合物を、不活性ガスの雰囲気
下で攪拌し、注射用の水８３３３ｍｌ中に分散させ、更
に高圧分解ホモジェナイザーを用いることにより５００
バールの圧力により５回転で１００ｎｍ未満の平均粒子
直径が得られるまで細分化する。以上の過程を経て生じ
たリポソーム系を次に無菌条件のもとで０．２μｍフィ
ルタにより濾過し、不活性ガスを供給しながら１０．０
ｍｌ容量のアンプルに取り分ける。この例７により調製
されたフォスファチジルコリン／大豆−フォスファチジ
ルグリセロール−ナトリウム塩としてのリポソーム系
は、以下に列記するような特性を有している：
【００２５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マンフレット デイール ドイツ連邦共和国，5024 プルハイム− ダンスバイラー アム ブラウエン シ ュタイン 10 (72)発明者 エルンスト リネバッハ ドイツ連邦共和国，5024 エルフトシュ タット−レーヒェニヒ，マクダレネンベ ク ３ (56)参考文献 特開 昭63−258423（ＪＰ，Ａ) 特表 昭63−503526（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−218619（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−42418（ＪＰ，Ａ) 米国特許4744989（ＵＳ，Ａ) 米国特許4348384（ＵＳ，Ａ) 西独国特許出願公開3301951（ＤＥ, Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 9/127 B01J 13/02
Claims (22)
- 【請求項１】 水性リポソーム調製物であって、少なく
とも１種の燐脂質及び任意的に無毒の有機溶剤を含有
し、この燐脂質のほかに更に少なくとも１種の燐脂質電
荷担体を含有し、前記燐脂質及び前記燐脂質電荷担体を
５０：１〜４００：１の質量比で含有していることを特
徴し、当該リポソーム調製物におけるリポソームの平均
粒子直径が５０〜１８０ｎｍである、リポソーム調製
物。 - 【請求項２】 燐脂質電荷担体として少なくとも１種の
フォスファチジルグリセロール及び／又はその誘導体を
含有していることを特徴とする請求項１記載のリポソー
ム調製物。 - 【請求項３】 燐脂質電荷担体としてフォスファチジル
グリセロール及び／又はその誘導体のナトリウム塩及び
／又はアンモニウム塩を含有していることを特徴とする
請求項２記載のリポソーム調製物。 - 【請求項４】 電荷担体としてジミリストイルフォスフ
ァチジルグリセロール及び／又はジパルミトイルフォス
ファチジルグリセロールの塩を含有していることを特徴
とする請求項２記載のリポソーム調製物。 - 【請求項５】 フォスファチジルグリセロールが大豆由
来のフォスファチジルグリセロールであることを特徴と
する請求項２〜４のいづれか１項に記載のリポソーム調
製物。 - 【請求項６】 燐脂質及び燐脂質電荷担体を１００：１
〜２００：１の質量比で含有していることを特徴とする
請求項５に記載のリポソーム調製物。 - 【請求項７】 ０．５重量パーセントから２０重量パー
セントまでの燐脂質を含有していることを特徴とする請
求項１〜６のいづれか１項に記載のリポソーム調製物。 - 【請求項８】 燐脂質としてフォスファチジルコリンを
含有していることを特徴とする請求項１〜７のいづれか
１項に記載のリポソーム調製物。 - 【請求項９】 フォスファチジルコリンが高純度のフォ
スファチジルコリンであり、その夾雑物含有率が１０重
量パーセント未満であることを特徴とする請求項８記載
のリポソーム調製物。 - 【請求項１０】 薬効のある少なくとも１種の物質が含
まれていることを特徴とする請求項１〜９のいづれか１
項に記載のリポソーム調製物。 - 【請求項１１】 薬効のある物質が癌、エイズ、肝臓疾
患、ヴィールス性疾患またはノイモシスティス−カリニ
イ感染肺炎を治療するための作用物質である請求項１０
記載のリポソーム調製物。 - 【請求項１２】 請求項１〜１１のいづれか１項に記載
のリポソーム調製物を作製する方法において、先づ初め
に燐脂質を燐脂質電荷担体と共に有機溶剤内に溶解もし
くは分散させ、次いでこの溶液もしくは分散系を濃縮し
てから水を添加してリポソーム系を形成することを特徴
とする方法。 - 【請求項１３】 有機溶剤としてエタノール、１−プロ
パノール及び／又は２−プロパノールを使用することを
特徴とする請求項１２記載の方法。 - 【請求項１４】 溶液もしくは分散系を０容量パーセン
トから３０容量パーセントまでの溶剤残留容量に達する
まで濃縮することを特徴とする請求項１２又は１３に記
載の方法。 - 【請求項１５】 溶液もしくは分散系を５容量パーセン
トから１０容量パーセントまでの溶剤残留容量に達する
まで濃縮することを特徴とする請求項１４に記載の方
法。 - 【請求項１６】 水の添加後に生じたリポソーム調製物
に高圧分解均質化もしくは超音波処理を施すことを特徴
とする請求項１２〜１５のいづれか１項に記載の方法。 - 【請求項１７】 高圧分解均質化もしくは超音波処理を
その際に形成されるリポソーム調製物の平均直径が５０
nm〜１８０nmに達するまで実施することを特徴とする請
求項１６記載の方法。 - 【請求項１８】 リポソーム調製物を０．２μｍフィル
ターによって濾過することを特徴とする請求項１２〜１
７のいづれか１項に記載の方法。 - 【請求項１９】 補助剤を添加した後で、水の添加によ
って形成されたリポソーム調製物を入念に乾燥すること
を特徴とする請求項１２〜１８のいづれか１項に記載の
方法。 - 【請求項２０】 補助剤を添加した後で、水の添加によ
って形成されたリポソーム調製物を入念に乾燥すること
を特徴とする請求項１９に記載の方法。 - 【請求項２１】 請求項１０又は１１に記載の作用物質
を含むリポソーム調製物を作製する方法において、作用
物質を燐脂質および燐脂質電荷担体と共に有機溶剤内で
溶解し、乳化し、或いは分散させることを特徴とする請
求項１２〜２０のいづれか１項に記載の方法。 - 【請求項２２】 請求項２１記載の作用物質を含むリポ
ソーム調製物を作製する方法において、乾燥したリポソ
ーム調製物を薬効のある少なくとも１種の物質の添加さ
れた水に取り込ませることを特徴とする方法。
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