JPH0815550B2 - ナノカプセルの貯蔵安定度改良法 - Google Patents

ナノカプセルの貯蔵安定度改良法

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JPH0815550B2
JPH0815550B2 JP6080194A JP8019494A JPH0815550B2 JP H0815550 B2 JPH0815550 B2 JP H0815550B2 JP 6080194 A JP6080194 A JP 6080194A JP 8019494 A JP8019494 A JP 8019494A JP H0815550 B2 JPH0815550 B2 JP H0815550B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、凍結乾燥、特に、ポ
リマー膜もしくは水不溶性物質で被覆して成るサブミク
ロン球状体であるナノカプセルの凍結乾燥に関する。ナ
ノカプセルの凍結乾燥により、医学、薬学、化粧品学、
化学工業、農業および獣医学等の分野において汎用し得
るナノカプセルの工業的生産とその後の販売過程におけ
る貯蔵安定性の改良が可能となる。
【０００２】
【従来の技術】ナノカプセルやナノ粒子の形態とポリマ
ー特性を有するコロイド系は、最近数年間における非常
に多くの研究の対象となっている。この理由は、多くの
用途のなかでも、特に生物学的活性物質のビヒクル化に
この種の系を使用することによって、毒性の非常に強い
薬剤の投与量を減少させる媒体や仮想的な標的器官への
誘導媒体として大きな期待が寄せられているからであ
る。
【０００３】しかしながら、医学や獣医学等の分野にお
ける随意の用途を提供する生分解性ポリマーを利用する
場合には、水性媒体中で分解するという問題があり、こ
のため、市場での販売に必要な期間にわたって、コロイ
ド状懸濁液の形態で貯蔵することは不可能となる。一
方、このような系にコロイド特性を付与する場合には、
該系は不安定化の傾向があるために、当初は個別化され
ていたナノカプセルは凝集し、また、カプセル化された
物質は貯蔵中にポリマー膜を通る拡散によって失われ
る。
【０００４】１種もしくは複数種の活性物質を含有する
固体状もしくは液状の脂質核をポリマー製もしくは水不
溶性物質製の膜で被覆して成る粒径がマイクロメーター
よりも小さなナノカプセル形態のナノ小胞状系は多くの
研究報文や特許明細書に記載されている。しかしなが
ら、コロイド状懸濁液の物理的および物理化学的な安定
性を増大させる適当な方法は報告されておらず、また、
ナノカプセルの不安定化を増大させて該カプセルを崩壊
させるか、または該カプセル内に含まれる物質を漏出さ
せるカプセル壁形成ポリマーの分解もしくは溶解を防止
する方法も知られていない。
【０００５】長期の貯蔵期間にわたって溶解するこれら
の系に安定性が欠如しているということが、該系の可能
な工業的用途や販売にとって非常に重大な制限要因とな
っていることは明らかである。
【０００６】ベルギー国特許出願ＢＥ−Ａ８６９１０７
号、仏国特許出願ＦＲ−Ａ２５０４４０８号および仏国
特許出願ＦＲ−Ａ２５１５９６０号各明細書には、アル
キルシアノアクリレートの重合によって得られ、内部に
生物学的活性物質を含有する生分解性のナノ粒子とナノ
カプセルの製法と用途が記載されている。
【０００７】ヨーロッパ特許ＥＰ４８０７２９Ａ１号明
細書には、粉状の凍結乾燥物を経口投与するための油滴
(１〜５ミクロン)のマイクロカプセル化に関する技術が
開示されている。マイクロカプセル化は、胃内条件下に
おいて不安定な薬剤の分解を回避する系に関する技術と
して記載されている。この特許の対象となる生成物はペ
ースト状または粉末状で使用される。該特許はこの点に
おいて本発明とは区別される。即ち、本発明は粒径が１
ミクロンよりも小さなコロイドの懸濁液に関するもので
あって、該懸濁液は凍結乾燥され、該凍結乾燥物は、ナ
ノカプセルの凝集または粒径増大を伴うことなく個別化
されたナノカプセルとして水に溶くために再水和するこ
とができる。
【０００８】米国特許第４２４７４１１号明細書には、
リポソームの安定性を増大させるためにこれを凍結乾燥
させ、これによって、該生成物の酸化と汚染を防止する
技術が開示されている。リポソームは概念的にも物理的
にもナノカプセルとは根本的に相違する。リポソームは
水性核を包囲する１枚または数枚の燐脂質製二重膜から
形成される小胞である。ナノカプセルは、脂質型の核
(通常は油)を包囲するポリマー壁から形成される。従っ
て、該特許は、本発明に係わる対象物とは異なる生成物
に関する。
【０００９】該特許の場合には、フィラー、例えば、無
機塩、コロイドシリカ、澱粉またはアルミノシリケート
等を使用することによって、リポソームの凝集を回避し
ている。さらに、該特許明細書に記載された全実施例か
ら推断されるように、凍結乾燥は液体窒素を用いる凍結
処理によっておこなっており、このことが、該凍結乾燥
の大規模な工業化を困難にしている。
【００１０】該特許の場合とは異なり、本発明方法にお
いては、抗凍結剤として単糖類を使用し、また、凍結処
理は−４０℃よりも低くない温度でおこなう。該凍結処
理は市販のいずれの凍結乾燥剤を用いても容易におこな
うことができる。従って、この方法の場合には、工業的
規模において通常採用されている方法で用いられている
特殊な補助装置を必要としない。
【００１１】仏国特許第８６１８４４４号明細書には、
予備成形されたポリマーおよび核としての異なる脂質か
ら形成されるナノカプセルの調製と使用に関する技術が
開示されている。溶媒の除去は凍結乾燥によっておこな
う。該特許明細書には、ナノカプセルの凍結乾燥に関す
る実施例が１例記載されている。この場合、トレアロー
ス(trealose)を２０％使用することによって、生物学的
液体、例えば、血液や涙等に関して非常に高い浸透圧重
量モル濃度を有する生成物が得られる。該特許明細書に
記載された発明においては、凍結処理は調製中に用いら
れる溶媒を除去するために専らおこなわれるものであ
り、また、該凍結処理は得られる系の安定性を改良する
ためにおこなわれるものではない。
【００１２】該仏国特許の発明者[オビレイン(Ｍ．Ａuv
illain)、カベ(Ｇ．Ｃave')、フェシ(Ｈ．Ｆessi)およ
びテビサゲ(Ｊ．Ｐ．Ｄevissaguet)]によるその後の下
記研究報文においては、異なる抗凍結剤を使用する種々
の凍結乾燥条件下でのナノ粒子またはナノカプセルの凍
結乾燥に関する研究成果が公表されている:「 サブミクロンのコロイド状ベクトルの凍結乾燥」、ＳＴ
Ｐ Ｐharma 第５巻(第１１号)、第７３８頁〜第７４
４頁(１９８９年) 上記の特許に言及しているこの報文において、著者は次
の結論に達している。即ち、ナノカプセル壁の脆性と組
成に起因して、トレアロースを約３０％使用することが
必要であり、また、正確に元に戻し得る生成物を調製す
るためには、冷却剤または液体窒素を用いて凍結温度を
−７０℃〜−１９６℃まで下げなければならない。従っ
て、凍結温度を非常に低くしなければならないため、こ
のような凍結乾燥処理の工業的な規模での利用は困難と
なり、また、コスト高となる。
【００１３】トレアロースを３０％使用する場合には、
浸透圧重量モル濃度が３００mＯsm／kgよりも高い生成
物が得られる。一部の生物学的液体との関係において等
張性生成物が必要なときには、このような使用態様は制
限される。さらに、トレアロースは非常に高価な生成物
であるために、これを高濃度で使用する場合には、最終
生成物のコストが著しく高くなる。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】この発明は、従来技術
の諸問題を解決し、かつ、合成および天然のポリマーと
オイルから調製されるナノカプセルの保存に有効な凍結
乾燥法を利用することによって、ポリマー特性を有する
ナノカプセルの貯蔵安定性を増大させる方法を提供する
ためになされたものである。
【００１５】
【課題を解決するための手段】即ちこの発明は、下記の
(i)〜(iii)の工程を含む、天然もしくは合成の脂質核と
これを包囲する合成もしくは天然のポリマー製壁部から
形成され、少なくとも１種の化学的もしくは生物学的に
活性な物質を含有する粒径１ミクロン以下のナノカプセ
ルの貯蔵安定度改良法に関する: (i)抗凍結剤を、穏やかな撹拌下において、該ナノカプ
セルの水性分散液に加えて完全に溶解させ、(ii)得られ
た分散液を−４０℃よりも低くない温度における低温処
理に約２〜４時間付し、次いで、(iii)該処理物を減圧
下において、約３５℃までの漸進的な昇温処理に付して
水を除去することによって、使用に際して該ナノカプセ
ルの水性分散液を再調製するための水もしくはより複雑
な水溶液の添加により再水和可能な微粉状の安定な凍結
乾燥物を得る。
【００１６】従来は、通常は液状の脂質核および厚さが
数ナノメートルの脆いポリマー壁から形成されるナノカ
プセルの構造に起因して、高濃度の抗凍結剤を使用する
と共に、凍結温度を−４０℃よりも低くすることによっ
て、系の全体的な凍結を保証し、かつ、ナノカプセルの
保全性に悪影響を及ぼす大きな結晶の形成を防止するこ
とが必要であるとみなされていた。
【００１７】しかしながら、本発明によれば、ナノカプ
セルを特定量の抗凍結剤、特に単糖類、例えばグルコー
スの存在下において、凍結乾燥法によって凍結乾燥する
場合には、ナノカプセルの粒径を変化させず、また、カ
プセルの凝集を伴わず、さらに、カプセル化された物質
を漏出させないで、ナノカプセルの懸濁液から水を除去
し、その後、再水和できることが判明した。
【００１８】ナノカプセルを適切に凍結乾燥するのに要
求される凍結温度は約−４０℃であり、このような低温
を得るためには冷却剤または液体窒素は不要である。こ
のため、ナノカプセルの工業的な規模での凍結乾燥化と
実用的な利用が非常に容易となる。
【００１９】グルコースのような単糖類を低濃度で使用
することによって、トレアロースを使用する場合のよう
に生成物のコストを増大させることなく、再水和により
生物学的液体(例えば、血液や涙等)に対して低張性、等
張性または高張性になり得る生成物を得ることができ
る。このことは、医薬の投与法の見地から、再水和物の
最終的な浸透圧重量モル濃度を調整することができると
いう点で重要な利点である。
【００２０】従って、本発明は、最初の特性を保持する
再水和物の調製を可能にする経済的に問題なく工業化し
得る手段によって、ナノカプセルの貯蔵安定性を増大さ
せる方法に関する。
【００２１】本発明を実施するための方法においては、
ナノカプセルが形成されたならば抗凍結剤を組成物に添
加し、穏やかな撹拌下(２５０r．p．m．)において、完
全に溶解させる。抗凍結剤は、凍結乾燥後に不均質な生
成物をもたらすナノカプセルの割れ、圧搾または凝集を
防止するために添加される。抗凍結剤としてはグルコー
スのような単糖類が有利であり、その使用濃度は３％(w
／v)〜１０％(w／v)である。
【００２２】生成物はバイアルに１回分ごとに分けて入
れるか、またはトレーに移した後、凍結を約２〜４時間
おこなう凍結乾燥器内へ入れる。次いで約０．２ミリバ
ールの減圧下において、＋３５℃まで漸進的に昇温させ
ることによって水を除去する。得られる生成物は、凍結
乾燥されたナノカプセルの微粉末から形成されるタブレ
ット状の凍結乾燥物である。該タブレットは所定量の
水、緩衝溶液、電解質溶液、粘度調整溶液またはこれら
の任意の混合物を添加して溶くことによって、最初の特
性と実質的に同一の特性を有するコロイド懸濁液を得る
ことができる。
【００２３】本発明は、上記の凍結乾燥処理によって得
られる凍結乾燥ナノカプセルを含有する組成物も提供す
る。ナノカプセルの壁部を形成するポリマーは合成また
は天然のポリマーである。合成ポリマーとしては、例え
ば、ポリ(d,l)乳酸、エチルセルロースやセルロースア
セトフタレートのような半合成ポリマー、アクリル酸コ
ポリマー、アクリル酸ポリマー[例えば、「エードラギッ
ト(Ｅudragit)」(登録商標)]、乳酸とグリコール酸との
コポリマー、グリコリド誘導体(プロピオラクトン、ブ
チロラクトン、ピバロラクトンおよびε−カプロラクト
ンの誘導体等)、マレイン酸とマレイン酸ベンジルとの
コポリマーおよび多糖類等が挙げられる。天然ポリマー
としては、ゼラチンおよびアラビアゴム等が例示され
る。
【００２４】脂質核を形成する物質としては、水素化
油、天然油、天然油誘導体(例えば、ヤシ油およびヒマ
シ油等)、合成油、エトキシル化オレイン酸グリセリ
ド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、Ｃ8〜
Ｃ10エトキシル化グリセリド、燐脂質および石油誘導体
等が例示される。
【００２５】ナノカプセルの核に含有される物質は生物
学的活性成分、例えば、医薬活性成分、有効成分前駆
体、コントラスト物質、顔料、染料、接着剤および潤滑
剤等であってもよい。核に含有される物質は核中に溶解
または分散されていてもよい。
【００２６】凍結乾燥処理に付される組成物中におい
て、ナノカプセルを包囲する連続相は天然の界面活性
剤、例えば、レシチン等、アニオン性の合成界面活性
剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、カチオン性界面
活性剤、例えば、第４級アンモニウム塩、ノニオン性界
面活性剤、例えば、エトキシル化ソルビタンエステル、
脂肪アルコールエステル、ポリオキシエチレングリコー
ルエステルまたはポリオキシエチレンポリオキシプロピ
レングリコール等、沈澱防止剤、例えば、デキストラン
またはポリビニルアルコール等を含有する水性相であ
る。ナノカプセルと分散液の水性連続相との重量比は一
般に０．０１〜０．５である。
【００２７】最終的な凍結乾燥生成物は水和、圧縮もし
くは押出処理に付してもよく、あるいはより複雑な組成
物の構成成分にしてもよい。
【００２８】
【実施例】以下、本発明を実施例によって説明するが、
これらの実施例は、本明細書の特許請求の範囲によって
規定される本発明の範囲を限定するものではない。実施例１ ポリイプシロンカプロラクトン−ミグリオール８４０ナ
ノカプセル ルトロール(Ｌutrol)Ｆ６８(登録商標)０．９９６gを脱
イオン水５０mlに溶解させた後、孔径０．２２μmのフ
ィルターを用いて処理した(水性相)。ポリイプシロンカ
プロラクトン[シグマ−アルドリッチ社(Ｓigma−Ａldri
ch)製]０．２５０gを５分間の超音波処理によってアセ
トン２５mlに溶解させ、これにミグリオール(Ｍiglyol)
８４０[ダイナミット・ノーベル社(Ｄynamit Ｎobel)
の登録商標]０．２５０mlを添加した(有機相)。有機相
を穏やかな撹拌下において水性相に添加した。全有機相
を添加後、生成したコロイド懸濁液を減圧下で回転エバ
ポレーターを用いて処理することによって有機溶剤を除
去した後、３０mlまで濃縮した。濃縮液のpＨは０．０
１ＮのＮaＯＨ溶液を用いて７に調整した。
【００２９】グルコースを２％、３％、４％または５％
の濃度で添加し、これをガラス製バイアルに１回分ごと
に分けて入れ、−４０℃まで温度を下げた後、約３５℃
まで昇温させ、０．２〜０．４mbの減圧下で１２〜１４
時間処理することによって水分を除去させた。最終生成
物は白色で圧縮されたタブレット状の凍結乾燥物であっ
た。この凍結乾燥物を脱イオン水を用いて再水和させる
ことによって得られたコロイド懸濁液は凍結乾燥前と同
様の特性を有していた。平均粒径と多分散性を光子相関
分光分析によって測定し、また、Ｚ電子を電気泳動移動
度[マルベルン・インストゥルメンツ社(Ｍalvern Ｉns
truments)製ゼータサイザー(Ｚetasizer)３を使用]によ
って測定した。これらの測定は凍結乾燥前および凍結乾
燥物の再水和後におこなった。得られた結果を以下の表
１に示す。
【００３０】
【表１】
【００３１】実施例２ ポリイプシロンカプロラクトン−エデノールＴi０５ナ
ノカプセル ミグリオール８４０の代わりにエデノール(Ｅdenor)Ｔi
０５[プルクラ社(Ｐulcra)の登録商標]を使用する以外
は実施例１と同様の操作と測定をおこなった。得られた
結果を以下の表２に示す。
【００３２】
【表２】
【００３３】実施例３ ポリイプシロンカプロラクトン−エデノールＴi０５ナ
ノカプセル ミグリオール８４０の代わりにエデノールＴi０５を
０．７５０ml使用し、また抗凍結剤としてグルコースを
６％の濃度で使用する以外は実施例１と同様の操作と測
定をおこなった。得られた結果を以下の表３に示す。
【００３４】
【表３】
【００３５】実施例４ ポリ乳酸−グリコール酸(７５:２５)コポリマー・ミグ
リオール８４０ナノカプセル ポリイプシロンカプロラクトンの代わりにポリ乳酸−グ
リコール酸(７５:２５)コポリマー[ベルヒンガー・イン
ゲルハイム社(Ｂoerhinger Ｉngelheim)]を使用する以
外は実施例１と同様の操作と測定をおこなった。得られ
た結果を以下の表４に示す。
【００３６】
【表４】
【００３７】実施例５ ポリ乳酸−グリコール酸(７５:２５)コポリマー−エデ
ノールＴi０５ナノカプセル ミグリオール８４０の代わりにエデノールＴi０５を使
用する以外は実施例１と同様の操作と測定をおこなっ
た。得られた結果を以下の表５に示す。
【００３８】
【表５】
【００３９】実施例６ ポリイプシロンカプロラクトン−インドメタシン０．１
％ナノカプセル ルトロールＦ６８(登録商標)３．３２gを脱イオン水２
００mlに溶解させ、これを孔径０．２２μのフィルター
を用いて処理した(水性相)。ポリイプシロンカプロラク
トン０．４１５gを超音波を用いて５分間処理すること
によってアセトン１００mlに溶解させた。インドメタシ
ン０．１０１gをメグリオール８１２０．８３０mlに溶
解させ、これを該アセトン溶液に添加した(有機相)。こ
の有機相を撹拌下で水性相に添加した。全有機相を添加
して得られたコロイド懸濁液を減圧下での回転エバポレ
ーターを用いる処理に付して有機溶剤(アセトン)を除去
した後、１００mlまで濃縮した。最終的なコロイド懸濁
液のpＨは０．０１ＮＮaＯＨ溶液を用いて５．５に調整
した。該コロイド懸濁液の各成分の濃度は次の通りであ
る:ルトロールＦ６８ ３．３２％(w／v)、ポリイプシ
ロンカプロラクトン０．４１５％(w／v)、ミグリオール
８１２ ０．８３％(v／v)、インドメタシン０．１０％
(w／v)。グルコースを３％、４％または６％の濃度で添
加し、これを１回分ごとに分けてガラス製バイアルに入
れて−４０℃の温度まで下げて凍結させた後、約３０℃
まで昇温させ、０．２〜０．４mbの減圧下で約１２〜１
６時間処理した。最終生成物は淡い黄色を帯びた圧縮状
タブレットであった。この生成物を純水２mlで溶いて得
られたコロイド懸濁液は、凍結乾燥前と同様の特性を有
していた。このコロイド懸濁液に関して、実施例１の場
合と同様の測定をおこなった。得られた結果を以下の表
６に示す。
【００４０】
【表６】
【００４１】遠心機(２５００rpm)を用いる限外濾過処
理に付した後、濾液中のインドメタシンの量を高分解能
液体クロマトグラフィーによって測定した。全配合物中
のインドメタシンの含有量は濾液中のインドメタシンの
含有量よりも少なく、この含有量は、以下の表７に示す
ように、凍結乾燥前後において同じ濃度に維持されたナ
ノカプセル中のインドメタシンの濃度に対応する。
【００４２】
【表７】
【００４３】実施例７ ルトロールＦ６８ １．９９２gを脱イオン水１００ml
に溶解させ、これを孔径０．２２μのフィルターを用い
て処理した(水性相)。ポリイプシロンカプロラクトン
０．４９８gを超音波で５分間処理してアセトン５０ml
に溶解させた。カルテオロール塩基０．１２１７gをエ
デノールＴi０５ ０．９６mlに溶解させ、これを該ア
セトン溶液に添加した(有機相)。この有機相を撹拌下で
水性相へ添加した。全有機相を添加して生成したコロイ
ド懸濁液を減圧下での回転エバポレーター処理に付した
後、６０mlまで濃縮した。最終的なコロイド懸濁液のp
Ｈは０．０１ＮのＨＣlを用いて７に調整した。該コロ
イド懸濁液中の各生物の濃度は次の通りである:ルトロ
ールＦ６８ ３．３２％(w／v)、ポリイプシロンカプロ
ラクトン０．８３％(w／v)、エデノールＴi０５ １．
６％(v／v)、カルテオロール塩基０．２％(w／v)。グル
コースを３％、４％、５％、６％または７％の濃度で加
えた懸濁液をバイアルに１回分ごとに分けて入れ、−４
０℃まで温度を下げて凍結させた後、最終温度を約３０
℃まで高め、０．２〜０．４mbの減圧下で約１２〜１６
時間処理することによって凍結乾燥させた。最終生成物
は、いずれの場合も、白色の圧縮状タブレットであっ
た。該生成物を純水２mlで溶いて得られたコロイド懸濁
液は、凍結乾燥前と同様の特性を有していた。このコロ
イド懸濁液に関して、実施例１の場合と同様の測定をお
こなった。得られた結果を以下の表８に示す。
【００４４】
【表８】
【００４５】遠心機(２５００rpm)を用いる限外濾過処
理に付した後、濾液中のカルテオロールの量を高分解能
液体クロマトグラフィーによって測定した。全配合物中
のカルテオロールの含有量は濾液中のカルテオロールの
含有量よりも少なく、この含有量は、以下の表９に示す
ように、凍結乾燥処理前後において同じ濃度に維持され
たナノカプセル中のカルテオロール塩基の濃度に対応す
る。
【００４６】
【表９】
【００４７】
【発明の効果】本発明によれば、医学や薬学等の種々の
分野において汎用し得るナノカプセルの工業的生産過程
とその後の市場での販売過程における貯蔵安定性が大幅
に改良される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アンナ・コール・ダクス スペイン08012バルセロナ、グラン・デ・ グラシア47番 クアルト・プリメラ (72)発明者 ヌリア・カレラス・ペルディゲル スペイン08140カルデス・デ・モントブイ （バルセロナ）、アマデオ・ヴィヴェス６ 番 （ウルバノ・エルス・サウロンス)

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の（ｉ）〜（ｉｉｉ）の工程を含
    む、天然もしくは合成の脂質核とこれを包囲する合成も
    しくは天然のポリマー製壁部から形成され、少なくとも
    １種の化学的もしくは生物学的に活性な物質を含有する
    粒径１ミクロン以下のナノカプセルの貯蔵安定度改良
    法： （ｉ）抗凍結剤を、穏やかな攪拌下において、該ナノカ
    プセルの水性分散液に加えて完全に溶解させ、 （ｉｉ）得られた分散液を−４０℃よりも低くない温度
    における低温処理に２〜４時間付し、次いで、 （ｉｉｉ）該処理物を減圧下において、３５℃までの漸
    進的な昇温処理に付して水を除去することによって、使
    用に際して該ナノカプセルの水性分散液を再調製するた
    めの水もしくはより複雑な水溶液の添加により再水和可
    能な微粉状の安定な凍結乾燥物を得る。
  2. 【請求項２】 抗凍結剤が単糖類である請求項１記載の
    方法。
  3. 【請求項３】 抗凍結剤がグルコースである請求項１ま
    たは２記載の方法。
  4. 【請求項４】 抗凍結剤の濃度が２〜１０％である請求
    項１から３いずれかに記載の方法。
  5. 【請求項５】 ナノカプセルと分散液の水性相との重量
    比が０．０１〜０．０５である請求項１〜４いずれかに
    記載の方法。
  6. 【請求項６】 ナノカプセルの核中に包含される物質が
    薬剤用の有効成分や有効成分前駆体のような生物学的活
    性成分、化粧品用成分、放射性物質、コントラスト物
    質、顔料、染料、接着剤または潤滑剤である請求項１か
    ら５いずれかに記載の方法。
  7. 【請求項７】 ナノカプセルの核を包囲するポリマー製
    壁材がポリ(d,l)乳酸、半合成ポリマー、例えば、エチ
    ルセルロース、セルロースアセトフタレート、アクリル
    酸コポリマー、アクリル酸ポリマー、乳酸とグリコール
    酸とのコポリマー、プロピオラクトン、ブチロラクト
    ン、ピバロラクトンもしくはε−カプロラクトン誘導
    体、マレイン酸コポリマー、ベンジルマレエートコポリ
    マー、多糖類、ポリペプチド、ポリアンヒドライド、ゼ
    ラチンまたはアラビアゴムである請求項１から６いずれ
    かに記載の方法。
  8. 【請求項８】 ナノカプセルの核を形成する物質が天然
    油、合成油、水素化油、天然油誘導体、例えば、ココナ
    ツ油およびヒマシ油等、エトキシル化オレイン酸グリセ
    リド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、Ｃ8
    〜Ｃ10エトキシル化グリセリド、リン脂質、石油誘導体
    またはこれらの任意の混合物である請求項１から７いず
    れかに記載の方法。
  9. 【請求項９】 ナノカプセルを包囲する連続相が、界面
    活性剤または沈澱防止剤を含有する水性相である請求項
    １から８いずれかに記載の方法。
  10. 【請求項１０】 水性相に包含される界面活性剤がレシ
    チン、合成アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤ま
    たはノニオン界面活性剤である請求項１から９いずれか
    に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 水性相に包含されるノニオン界面活性
    剤がポロキサマーである請求項１から１０いずれかに記
    載の方法。
  12. 【請求項１２】 ポロキサマーの濃度が２．５〜１０％
    である請求項１から１１いずれかに記載の方法。
  13. 【請求項１３】 沈澱防止剤が多糖類、ポリビニルアル
    コールまたはポリペプチドである請求項１から１２いず
    れかに記載の方法。
  14. 【請求項１４】 凍結乾燥物の再水和処理をおこなって
    ナノカプセルの水性分散液を得る請求項１記載の方法。
  15. 【請求項１５】 凍結乾燥物の再水和を水または緩衝溶
    液、電解質溶液、粘度調整溶液およびこれらの任意の混
    合物から成る群から選択されるより複雑な水溶液を用い
    ておこなう請求項１４記載の方法。
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