CN108042486A - 亲脂性物质的水溶液，特别是药物物质溶液 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及水溶液，其包含至少一种亲脂性物质和作为用于所述至少一种亲脂性物质的增溶剂的表面活性剂，所述表面活性剂选自聚氧乙烯脂肪醇醚及其衍生物、聚氧乙烯脂肪酸酯及其衍生物、磷脂及其衍生物以及阳离子型表面活性剂；并且涉及所述水溶液的用途，特别是在制备用于口服、肠胃外、局部或眼睛施用的药剂中的用途。
Description
本申请是申请日为2012年7月30日、申请号为201280040693.6、发明名称为“亲脂性物质的水溶液，特别是药物物质溶液”的发明专利申请的分案申请。
本发明的目标是用于亲脂性的、难溶于水的物质(优选地，药物物质或诊断剂)的液体的水性制剂，其可以被局部地或全身地应用于人体或动物体上或者人体或动物体中。在此，可能的是肠胃外的、局部的和口服的应用。该体系十分特别适合于局部施用，特别是在眼睛处。
许多适合于各种不同疾病的有效治疗的强有力的药物物质由于其在水中的非常差的溶解度而常常不是治疗上可使用的。该低溶解度特性可以根据欧洲药典通过对于制备一个质量份的物质的溶液来说所需要的溶剂的质量份额来定义(欧洲药典5.0/1.04.00.00)。在该情形下，区分出：
-难溶的
每份物质需要100至1000份的溶剂；
-非常难溶的
每份物质需要1000至10000份的溶剂；
-几乎不溶的
每份物质需要超过10000份的溶剂。
溶液是指两种或更多种不同物质交互交融地均匀分布。在此，区分出：
-真溶液；
-胶体溶液。
在真溶液中，所溶解的物质以分子分散的方式分布在溶剂中，即它们以离散的单分子存在。在胶体溶液的情况下，物质以直至100％的载量存在于胶体大小(即1至500nm)的颗粒(例如，胶束)中。
乳状液不同于作为单相体系的溶液，乳状液是两种彼此不可混溶的液体的多相体系。
从药物物质在水性液中的差的溶解度产生多种问题：
-在作用部位处不足的活性物质浓度；
-必需使用具有差的相容性的溶剂；
-昂贵配方的开发；
-增加的生产成本。
已知众多的用于改善在水中的溶解度和用于给予难溶的亲脂性药学活性物质的策略。因此，存在众多的提议用于制备以溶液或胶束体系形式的稳定的配制剂，该制备借助于合适的溶剂，例如液体聚乙二醇，或者增溶剂，即表面活性剂，其以胶体形式复合或包囊药物物质，并因此使活性物质保持在溶液中。关于此的实例尤其存在于DE102008059201A1、US 5,474,979、EP 0945136B9、US 6,267,985、US6,309,663、US 2010/0305046A1和WO2007/065588中。
DE102008059201A1描述了具有液体聚乙二醇作为溶剂的配制剂，其活性物质(优选地，环孢菌素A)在与水性液体(优选地，泪液)相接触的情况下，以纳米结构析出。
US 5,474,979描述了具有0.05％活性物质含量的用于环孢菌素A的水包油乳状液。作为亲脂相，使用脂肪酸甘油酯，例如蓖麻油。表面活性剂用作增溶剂，例如聚山梨酯80，其是一种聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。所述水包油乳状液优选地施用在眼睛处，并且应当在9个月内是稳定的。
在EP 0945136B9中描述了用于环孢菌素A的纳米乳状液。通过使用作为亲脂相的甘油三酯和至少一种磷脂(优选地，卵磷脂)，在此获得了一种稳定的制剂。
对于US 6,267,985，情况类似。其目标涉及作为亲脂相的甘油三酯在水性液体中的经改善的溶解度或可分散性，以及由此增加的药物物质的可施用性。该提高的溶解度、分布和稳定性通过至少两种表面活性剂的组合来得到保证，其中至少一种表面活性剂是亲水的。
在US 6,309,663中，同样也使用了至少两种增溶剂，其中一种是亲水的，而另一种是疏水的。在此涉及不含甘油三酯的体系，然而其用于亲水性活性物质。所述表面活性剂的组合应当引起在细胞和组织中的经改善的吸收，即经改善的活性物质摄取。
US 2010/0305046A1也描述了包含环孢菌素的用于在眼睛处使用的稳定的乳状液。在此，提出了具有小于1μm的内相颗粒大小的O/W-乳状液。为了改善溶解度，描述了一种体系，其由下列组成：至少一种油，以及选自聚环氧乙烷脂肪醇醚(Brij)的亲水性乳化剂与从植物获得的具有不饱和侧链的疏水性乳化剂的组合。所使用的环孢菌素优选地为环孢菌素A。
在WO 2007/065588中描述了一种脂质体制剂。为此，在水性介质中选择选自磷脂和非离子型乳化剂(例如，聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯)的增溶剂的混合物，以便获得药物物质的稳定分布。在此，所述药物物质再次是环孢菌素A，并且优选地包被在脂质体中。该产品是液体体系。
所有所列举的实例描述了这样的体系，其要么动用油相，要么在放弃油相的情况下，应用亲水性的并因此在水中良好溶解的活性物质或者需要数种增溶剂，以便改善药物物质的溶解性和制剂的稳定性。
如果将亲脂性活性物质溶解在亲脂性溶剂中，那么在作用部位以合适的用于吸收的浓度提供该亲脂性活性物质是非常困难得多的，这是因为溶剂中的键合太强。不仅在乳状液的情况下是如此，而且纯的油性体系也是这种情况。因此，可以发生药物物质的生物利用率的波动以及剂量确定的精确性的缺乏或错误的剂量确定。优选地，当将它们溶解在水性介质中时，物质到达其靶结构，例如细胞表面上的受体。因此，配制剂的组成对此发挥了突出的作用。
除了吸收外，尤其关于生产的复杂性以及与此相关联的成本，制剂的组成也发挥着非常重要的作用。如果放弃在制备和应用的情形下是有利的油性成分，那么通常需要两种或更多种增溶剂，以便保证活性物质在水性液中的足够的浓度和稳定性。
已知仅一种增溶剂就够用的水性体系。所述增溶剂是特别开发的一组表面活性剂，MPEG-hexPLA-嵌段共聚物。
但是，迄今在两种情况下(无论使用一种还是多种增溶剂)，总是极其昂贵的制备与之相关联。即例如，调制出分开的在不同的溶剂(例如，水、乙醇等)中的具有增溶剂和药物物质的溶液，然后相混合，以便最后通过蒸发来重新去除有机溶剂。
仅由少数几种组分组成的体系(其可以没有大的弯路地，例如仅通过混合和搅拌来制备)将能够显著地改善生产以及其可再现性和质量并且降低其成本。
为了绕开上述问题的先决条件是，可以将以合适的药物形式的物质带到施用部位处，从而它们在那里尽可能均质地(即以均匀且精细分布的方式)存在，因此可以有效地吸收它们。由此保证了，在溶解度范围内尽可能高的浓度是快速地和持久地可得的。
为了达到这个目标，技术人员已知众多方法。如已经提及的，最简单然而非常不利的策略是将活性物质溶解在油中，例如液体甘油三酯，如人们在众多植物油中发现它们那样，或者如它们作为在商标名Miglyol下的中性油而为人所知那样。虽然可以在眼睛处和还可以肠胃外地(即例如以注射的形式)应用此类溶液，然而它们具有上面列举的缺点。此外，可能产生涉及与在施用部位处的组织的相容性的问题。油性溶液的施用经常伴随炎症反应。在眼睛处进行应用的情形下，有时候发生由于纹影形成而造成的视力损害，所述纹影形成归因于油与泪液不相混合。此外，在眼睛处的停留时间是不足的。
为了改善药物物质的相容性，使用在药典意义上的软膏(欧洲药典5.0，用于皮肤应用的半固体配制剂5.0/0123和用于在眼睛处的应用的半固体配制剂5.0/1163)特别适合于在眼睛处的应用。
虽然提高了其在眼睛处的停留时间，然而其无菌的制备需要以无菌方式设置的生产过程，这相对于可以进行无菌过滤的溶液而言大大增加了成本。此外，这些配制剂伴随有非常低的顺应性，因为患者不得不忍受异物感和由于纹影形成而造成的实质上的暂时性视觉障碍。此外，此类体系的肠胃外施用经常由于体系的低流动性而失败，所述低流动性阻碍经由套管的通过或使其变得困难。
亲脂性药物物质的悬浮液或纳米悬浮液(其中药物物质以作为固体微粒进行分布的形式存在)通过它们引起药物物质在施用部位处的“精细”和均匀的分布，而提供了符合上面概述的对于施用的要求的可能性。然而，对此存在极其昂贵的制备。特别是在悬浮液的情况下，增添了由于药物物质微粒的聚集或沉淀(其必须以巨大的花费来尽可能长久地进行抑制)而造成的低的贮存稳定性。
胶体体系，例如脂质体，原则上提供了非常有希望的成套方案。然而，迄今已知的制剂在制备方面是复杂的、昂贵的，并且常常显示出仅很低的活性物质载量或稳定性。
因此，用于配制和运用亲脂性药物物质的迄今最有希望的可能性是乳状液，如上面用环孢菌素A作为活性物质所阐明的。在美国已经以上市了一种眼药水制备物，其在多次每日施用的情况下，提供有效的活性物质水平。可是，在此，高的生产和开发成本，以及在水存在下该体系的不足的持久性和稳定性也是一个问题。另一个缺点是，患者必须为了施用而自己准备制备物(例如，在的情况下)和使乳状液再分散，以致治疗效果依赖于患者的正确准备和应用。受制于该“乳状液”体系，环孢菌素A在此也是溶解在亲脂相中的，这对于吸收来说再次是不利的(如上面所描述的)。
因此，值得希望的是这样的制剂，其使亲脂性物质溶解在水性液体中，但是为此不动用油性溶剂或助溶剂。患者自己在施用前应当不必再对产品施加丝毫影响，例如摇匀，并且可以直接应用它。在施用中，应当丝毫没有不希望的副作用，例如出现烧灼或纹影形成，并且活性物质应当均匀地分布和吸收。进一步地，该体系应当能够简单和低成本地进行生产，并且可借助于过滤来进行灭菌。这样的体系将会在治疗中保证高的应用舒适性，因为可不仅通过注射以肠胃外方式或者简单地通过滴入而无纹影形成或烧灼地在眼睛处，而且对于机体良好相容地来施用它。
因此，本发明的任务是，提供经改善的体系以备使用，其满足上述的要求，用其可以增加亲脂性物质在人体或动物体上或者在人体或动物体中的生物利用率(因此，活性物质被从配制剂中吸收或者在作用部位处存在的速度和规模)，并且其是以简单、成本节约的方式(例如借助于无菌过滤)可获得的。
根据本发明，该任务通过这样的水溶液而得到解决，所述水溶液包含至少一种亲脂性物质和作为用于所述至少一种亲脂性物质的增溶剂的表面活性剂，所述表面活性剂选自聚氧乙烯脂肪醇醚及其衍生物、聚氧乙烯脂肪酸酯及其衍生物、磷脂及其衍生物以及阳离子型表面活性剂。
特别地，所述至少一种亲脂性物质为药学活性物质。
根据本发明而发现，选自聚氧乙烯脂肪醇醚及其衍生物、聚氧乙烯脂肪酸酯及其衍生物、磷脂及其衍生物以及阳离子型表面活性剂的表面活性剂能够使亲脂性物质(特别地甚至难溶的亲脂性物质)溶解在水性介质中。特别有利的是，使用单种类型的表面活性剂就足够了。与现有技术中所讨论的不同，不再需要使用数种溶剂和/或作为增溶剂的两种或更多种不同类型的表面活性剂的组合。
另一个优点是，可以获得高的活性物质载量，即根据本发明所使用的表面活性剂能够使高份额的所添加的亲脂性物质以胶体形式溶解和使其增溶。
另一个优点是，根据本发明的水溶液可以通过搅入水中和紧接着的无菌过滤而以简单的方式来进行制备。
根据本发明的水溶液包含精细分布的、加载有亲脂性物质的胶束。根据本发明的溶液是胶体溶液。它不仅可以用于药学活性物质的肠胃外或口服给药，而且还可以用于局部给药。
根据本发明的溶液十分特别适合于肠胃外施用和适合于在眼睛处施用亲脂性药物物质。
相应地，本发明还涉及包含根据本发明的水溶液的药物组合物。
因此，用本发明而可能的是，作为溶液来施用亲脂性物质，而不动用“油性”溶剂或其他亲脂性溶剂例如甘油三酯或胆固醇。与根据本发明的溶液相反，这些油性或亲脂性溶剂将会与水形成乳状液，即两相体系。
特别地，用根据本发明的体系而可能的是，即使没有亲脂性溶剂，也能够保证始终简单的制备。因此，根据本发明的体系由于其在制备过程方面的简单性而也适合于工业量级。
根据本发明，使用水作为溶剂。
对于本发明而使用的表面活性剂能够溶解亲脂性物质，从而产生胶体溶液。优选地，使用这样的表面活性剂，其是生理学上相容的并且非毒性的。特别优选的是这样的表面活性剂，其与水产生透明、无色和稍微粘性的溶液。
特别地，根据本发明所使用的表面活性剂可以形成水性胶体溶液，其中所述至少一种亲脂性物质以直至100％的载量存在于胶体大小(即1至500nm)的胶束中。当使所有所添加的亲脂性物质以胶束的形式溶解和增溶时，存在直至100％的载量。
根据本发明，以小于20％(m/v)的浓度使用表面活性剂就足够了。优选地，所述浓度小于10％，优选地小于5％，和特别优选地小于2％(m/v)。然而，表面活性剂的浓度取决于待溶解的亲脂性物质，特别是其溶解度和数量。
根据本发明，作为表面活性剂，使用聚氧乙烯脂肪醇醚及其衍生物、聚氧乙烯脂肪酸酯及其衍生物、磷脂及其衍生物以及阳离子型表面活性剂。
关于合适的聚氧乙烯脂肪醇醚和聚氧乙烯脂肪酸酯的实例为分别基于具有C11-C18和1–25个乙二醇单元的脂肪醇和脂肪酸的那些。不仅可以使用单酯而且可以使用二酯作为用于本发明的表面活性剂。
关于合适的脂肪醇的实例为具有C12的月桂醇、具有C14的肉豆蔻醇、具有C16的鲸蜡醇和具有C18的硬脂醇。
关于合适的脂肪酸的实例为具有C12的月桂酸、具有C14的肉豆蔻酸、具有C16的棕榈酸和具有C18的硬脂酸。
关于聚氧乙烯脂肪醇醚的实例，如其适合于本发明那样，为分别具有4、9和23个乙二醇单体的聚氧乙烯月桂基醚；分别具有2、10和20个乙二醇单体的聚氧乙烯鲸蜡基醚；分别具有6、20和25个乙二醇单体的鲸蜡硬脂醇(16/18C-原子)的聚氧乙烯醚，其也以名称“聚乙二醇鲸蜡硬脂基醚”而为人所知(INCI：鲸蜡硬脂醇聚醚-6、鲸蜡硬脂醇聚醚-20和鲸蜡硬脂醇聚醚-25)；分别具有2、10和20个乙二醇单体的聚氧乙烯硬脂基醚；和分别具有2、10和20个乙二醇单体的聚氧乙烯油基醚。
关于聚氧乙烯脂肪酸酯的实例为2-羟基乙基硬脂酸酯、具有8个乙二醇单体的硬脂酸的聚氧乙烯酯、具有15个乙二醇单体的12-羟基硬脂酸的聚氧乙烯酯(由BASF公司生产的HS15；化学名：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯)。
根据本发明可以作为表面活性剂进行使用的磷脂典型地为磷酸二酯。优选的实例为磷脂酰胆碱。它是由脂肪酸、甘油、磷酸和胆碱构成的磷脂。这些也称为卵磷脂。
在此情况下，磷酸用胆碱酯化一次和在另一个氧处用甘油进行酯化。甘油基团在两个游离的OH-基团处各自携带一个脂肪酸。优选地，这两个脂肪酸残基是相同的。特别优选地，使用线性的、饱和的C3-C9脂肪酸。关于此类合适的磷脂酰胆碱的实例为二己酰基甘油磷脂酰胆碱。
关于阳离子型表面活性剂的实例为聚乙二醇-聚交酯嵌段共聚物(PEG-PLA嵌段共聚物)，其优选地在亲水性末端用带正电荷的基团进行官能化。合适的PEG-PLA嵌段共聚物例如描述在DE 199 30729A1中，在此明确指点参阅该文献。
关于阳离子型表面活性剂的另一个实例为用带正电荷的基团进行官能化的磷脂，例如特别是在胆碱残基上携带带正电荷的基团的磷脂酰胆碱。
关于带正电荷的基团的实例，如它们可以用于上述的PEG-PLA嵌段共聚物和磷脂那样，为带正电荷的胺基团。
季铵盐，例如具有线性的、饱和或不饱和的C6-C16烷基链的烷基三甲基铵盐，也是合适的阳离子型表面活性剂。
根据本发明特别优选的表面活性剂为具有化学名聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯的那些(商品名HS15)、硬脂醇聚醚20(商品名Sympatens AS)、鲸蜡硬脂醇聚醚20(商品名Sympatens ACS)以及鲸蜡硬脂醇聚醚25(商品名Cremophor A25)。
本发明原则上适合于所有的亲脂性物质，例如特别是亲脂性药学活性物质例如药物物质。因此，能够成功地施用亲脂性的、在水中难溶至几乎不溶的物质。本发明还特别适合于非常难以溶于水至几乎不溶于水的活性物质。
关于此的实例为诸如环孢菌素A、布地奈德、倍氯米松、曲安奈德、地塞米松、二丙酸氟替卡松的物质。环孢菌素A和布地奈德是十分特别优选的。
根据本发明，可以例如以直至0.05％，特别地直至1.0％，和特别优选地直至3.0％(m/v)的浓度将环孢菌素A，和以直至0.025％，特别地直至0.05％，和特别优选地直至0.1％(m/v)的浓度将布地奈德带入溶液中。
简单的基础性的体系由根据本发明而合适的表面活性剂、亲脂性物质和水组成。通过借助于搅拌使所述成分溶解，产生优选地清澈的胶体体系，其中溶解有包囊在胶束中的亲脂性物质。
特别地，能够用根据本发明所使用的表面活性剂获得具有大小为小于30nm的胶束的胶体体系。
例如不仅对于布地奈德，而且对于环孢菌素A，还能够与聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯HS15类似地用硬脂醇聚醚20(Sympatens AS)和鲸蜡硬脂醇聚醚20(Sympatens ACS)来配制透明且液体的体系。在此，用5％(m/v)的表面活性剂已经可能溶解至少1％(m/v)的环孢菌素A。这相应于小于在Solutol的情况下所需要的量的四分之一。
用于影响和控制药学上有效的物质的吸收的更多可能性通过其他添加物或辅助剂而产生。
通过ζ电势的负变化能够提高根据本发明的胶体体系的稳定性。关于合适的用于负调节ζ电势的试剂的实例为多价离子，例如柠檬酸盐和磷酸盐。
通过添加增粘剂，可以延迟制剂的运走，例如从眼睛处。
为了增加粘度，还可以使用原位凝胶化的物质。在“原位”凝胶化的物质的情况下，凝胶化仅在应用部位处通过改变环境条件(例如，pH值、温度、剪切负荷或其他外部影响)来实现。关于此类试剂的实例为吉兰糖胶(Gellan Gum)
前面描述的制剂的胶束或者总体系的官能化能够通过适当地选择所使用的表面活性剂或者增加粘度的试剂来达到。
因此，在使用阳离子型表面活性剂作为增溶剂的情况下，依赖于电荷，可以使被其所包被的物质以更长的时间固定在带相反电荷的表面上。
通过使用带电荷的增加粘度的试剂或原位凝胶化的物质，能够将总体系以确定的时间间隔拉住保持在带相反电荷的表面上。
视应用和需要而定，还可以添加其他药学辅料，如它们对于各自的应用而言是通常的和专业人员已知的那样。实例为用于调节pH值的辅料、稳定剂、抗氧化剂、味道改善剂、用于调节所希望的重量摩尔渗透压浓度(特别是，生理学重量摩尔渗透压浓度)的在渗透压方面有活性的辅料，等等。
下面列举了关于本发明的各种不同实施方案的实例，根据它们显示了，以各种不同浓度的根据本发明所使用的表面活性剂的使用如何可以改善活性物质的溶液特性。
除非另外说明，百分比数据涉及(m/v)。作为增溶剂，使用下列表面活性剂：
-Sympatens AS-INCI：硬脂醇聚醚20(具有20个乙二醇单元的硬脂酸的聚氧乙烯脂肪酸酯)；
-Sympatens ACS-INCI：鲸蜡硬脂醇聚醚20(具有20个乙二醇单元的鲸蜡硬脂醇(16/18C-原子)的聚氧乙烯脂肪酸醇醚)；以及
-Solutol HS15，化学名：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯(硬脂酸的聚氧乙烯脂肪酸酯，其中存在具有8-20个(平均15个)乙二醇单元的单酯和二酯)。
实施例1：由环孢菌素A、HS15和水组成的溶液
称取活性物质和表面活性剂，并且按1ml补充双蒸馏水。将该批料通过在室温(21℃)下搅拌过夜来进行溶解。该配制过程产生具有14nm的平均胶束大小的、透明的、轻微粘性的胶体体系。借助于光子相关光谱测定法来进行所述测量。
实施例2：由布地奈德、HS15和水组成的溶液
与已经在实施例1中所描述的那样类似地进行制备。所述配制也产生具有14nm的平均胶束大小的、透明的、轻微粘性的体系。
实施例3：借助于Sympatens ACS、Sympatens AS和HS15的溶解度和稳定性
制备了具有(a)5％(m/v)Sympatens AS、(b)5％(m/v)SympatensACS、(c)15％(m/v)Solutol和各自1％(m/v)环孢菌素A或0.1％布地奈德的三种水性配制剂。将所述配制剂在室温(21℃)下搅拌过夜。完成的体系是透明的、仅轻微粘性的，并且不依赖于活性物质地具有(a)9nm、(b)9nm和(c)13nm的胶束大小。将它们在5℃下贮存1年(环孢菌素A)或9个月(布地奈德)，并且在确定的时间点各自抽取样品。借助于高压液相色谱法来进行的定量分析显示在样品的内含物方面丝毫没有改变。同样地，借助于动态光散射，未记录到在胶束大小和大小分布方面的任何改变。它们至少在该时间段内是稳定的。
实施例4：对于原代角膜上皮细胞的相容性
就其对于原代角膜上皮细胞的相容性，测试了(a)5％SympatensAS、(b)SympatensACS和(c)10％HS15的三种水性制剂。为此，在正常氢离子度(euhydrisch)和等渗性方面对该体系进行调节。在流式仪器中引导所述制剂经过细胞，并借助于照相机来记录细胞表面的改变。作为标准，使用在市场上存在的具有透明质酸钠的眼药水制剂。细胞在样品的影响下与在参照的影响下一样。相比于参照而言，所述制剂未显示出缺点。
本发明的一些实施方案如下：
1.水溶液，其包含至少一种亲脂性物质和作为用于所述至少一种亲脂性物质的增溶剂的表面活性剂，所述表面活性剂选自聚氧乙烯脂肪醇醚及其衍生物、聚氧乙烯脂肪酸酯及其衍生物、磷脂及其衍生物以及阳离子型表面活性剂。
2.根据实施方案1的水溶液，其中所述至少一种亲脂性物质为药学活性物质。
3.根据实施方案1或2的水溶液，其中按照欧洲药典5.0/1.04.00.00，所述至少一种亲脂性物质是难溶的至几乎不溶的。
4.根据前述实施方案之一的水溶液，其中所述亲脂性物质为环孢菌素A、布地奈德、倍氯米松、曲安奈德、地塞米松或二丙酸氟替卡松。
5.根据实施方案4的水溶液，其中所述亲脂性物质为环孢菌素A或布地奈德。
6.根据前述实施方案之一的水溶液，其用于药学活性物质的肠胃外、局部或口服给药。
7.根据前述实施方案之一的水溶液，其用于在眼睛处的局部给药。
8.根据前述实施方案之一的水溶液，其中所述脂肪酸和脂肪醇分别为C11至C18脂肪醇和脂肪酸，并且聚氧乙烯链具有1至25个乙二醇单体。
9.根据实施方案1至7之一的水溶液，其中所述磷脂为磷脂酰胆碱。
10.根据实施方案1至7之一的水溶液，其中所述阳离子型表面活性剂选自用带正电荷的基团进行修饰的聚乙二醇-聚交酯、带正电荷的磷脂和季铵盐。
11.根据实施方案1至10之一的水溶液，其中所述水溶液为胶体溶液，在所述胶体溶液中溶解有包囊在胶束中的所述至少一种亲脂性物质。
12.用于口服、肠胃外、局部或眼睛施用的药物组合物，其包含根据实施方案1至11之一的水溶液。
13.用于制备根据前述实施方案之一的水溶液的方法，其中将所述至少一种亲脂性物质和所述表面活性剂拌入水中。
14.根据实施方案1至11之一的水溶液在制备用于口服、肠胃外、局部或眼睛施用的药物组合物中的用途。
Claims (9)
1.用于眼睛施用的水溶液，其由下列组成：至少一种药学活性物质，所述药学活性物质选自布地奈德、倍氯米松、曲安奈德、地塞米松和二丙酸氟替卡松；和作为用于所述至少一种药学活性物质的增溶剂的一种表面活性剂，所述表面活性剂选自聚氧乙烯脂肪醇醚或一种其衍生物、聚氧乙烯脂肪酸酯或一种其衍生物或者阳离子型表面活性剂；以及余量的水。
2.根据权利要求1的水溶液，其中所述药学活性物质为布地奈德。
3.根据前述权利要求之一的水溶液，其用于在眼睛处的局部给药。
4.根据前述权利要求之一的水溶液，其中所述脂肪酸和脂肪醇分别为C11至C18脂肪醇和脂肪酸，并且聚氧乙烯链具有1至25个乙二醇单体。
5.根据权利要求1至4之一的水溶液，其中所述阳离子型表面活性剂选自用带正电荷的基团进行修饰的聚乙二醇-聚交酯、带正电荷的磷脂和季铵盐。
6.根据权利要求1至5之一的水溶液，其中所述水溶液为胶体溶液，在所述胶体溶液中溶解有包囊在胶束中的所述至少一种药学活性物质。
7.用于眼睛施用的药物组合物，其包含根据权利要求1至6之一的水溶液。
8.用于制备根据权利要求1至6之一的水溶液的方法，其中将所述至少一种药学活性物质和所述一种表面活性剂拌入水中。
9.根据权利要求1至6之一的水溶液在制备用于眼睛施用的药物组合物中的用途。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1712220A1 (en) * | 2005-04-15 | 2006-10-18 | PARI GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Pharmaceutical aerosol composition |
| CN101420974A (zh) * | 2006-02-15 | 2009-04-29 | 蒂卡莱克梅德尔公司 | 皮质类固醇溶液的制备方法 |
| CN101605529A (zh) * | 2006-02-09 | 2009-12-16 | 马库赛特公司 | 稳定制剂及它们的制备和使用方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3631490B2 (ja) * | 1992-05-13 | 2005-03-23 | ノバルティス ファーマ株式会社 | シクロスポリン含有眼科用組成物 |
| WO1994004155A1 (en) * | 1992-08-19 | 1994-03-03 | Health Resource Institute, Ltd. | Dehydroepiandrosterone therapy for the treatment of eye disorders |
| US5474979A (en) | 1994-05-17 | 1995-12-12 | Allergan, Inc. | Nonirritating emulsions for sensitive tissue |
| SE9704833D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New formulation |
| DE19810655A1 (de) | 1998-03-12 | 1999-09-16 | Univ Eberhard Karls | Arzneimittel mit einem Gehalt an Ciclosporin |
| US6267985B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
| US6309663B1 (en) | 1999-08-17 | 2001-10-30 | Lipocine Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents |
| DE19930729A1 (de) | 1999-07-05 | 2001-01-11 | Achim Goepferich | Blockcopolymere zur Herstellung biomimetischer Oberflächen |
| PT1759702E (pt) * | 2004-05-26 | 2009-04-13 | Arturo Jimenez Bayardo | Método de preparação de uma solução oftálmica de latanoprost e a solução assim produzida |
| GB0501192D0 (en) * | 2005-01-20 | 2005-03-02 | Resolution Chemicals Ltd | Stable prostaglandin-containing compositions |
| DE102006051512A1 (de) * | 2005-12-06 | 2007-06-14 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Pharmazeutische Medikamentenzusammensetzungen mit Cyclosporin |
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| CA2710843A1 (en) * | 2008-01-04 | 2009-07-16 | Alcon Pharmaceuticals Ltd. | Stable aqueous cyclosporin compositions |
| US20100030546A1 (en) | 2008-07-29 | 2010-02-04 | Freescale Semiconductor, Inc. | Gui-facilitated simulation and verification for vehicle electrical/electronic architecture design |
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|---|---|---|---|---|
| EP1712220A1 (en) * | 2005-04-15 | 2006-10-18 | PARI GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Pharmaceutical aerosol composition |
| CN101605529A (zh) * | 2006-02-09 | 2009-12-16 | 马库赛特公司 | 稳定制剂及它们的制备和使用方法 |
| CN101420974A (zh) * | 2006-02-15 | 2009-04-29 | 蒂卡莱克梅德尔公司 | 皮质类固醇溶液的制备方法 |
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