CN108619118A - 一种肺部吸入用布地奈德自组装胶束 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种肺部吸入用布地奈德自组装胶束及其制备方法，该吸入式胶束由泊洛沙姆L‑61和泊洛沙姆188组成，所制备的胶束粒径范围适度，既能快速透过鼻粘膜及肺泡毛细血管细胞壁，又能在肺部达到较高沉积率，且该吸入用布地奈德自组装胶束制备工艺简单，成品稳定性高，吸收起效快，不使用有机溶剂，安全环保。

Description

一种肺部吸入用布地奈德自组装胶束

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体地说，涉及一种肺部吸入用布地奈德自组装胶束及其制备方法。

技术背景

布地奈德（Budesonide）是一种高效局部抗炎作用的糖皮质激素，能增强内皮细胞、平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性，抑制免疫反应和降低抗体合成，从而使组胺等过敏活性介质的释放减少和活性降低，并能减轻抗原抗体结合时激发的酶促过程，抑制支气管收缩物质的合成和释放而减轻平滑肌的收缩反应。急性、亚急性和长期毒性研究发现，布地奈德的全身作用，如体重下降、淋巴组织及肾上腺皮质萎缩，比其他糖皮质激素弱或相当。由于布地奈德具有较高的疗效以及较低的毒副作用，因此常用于治疗鼻炎、慢性哮喘等疾病。

目前针对鼻炎及慢性哮喘较为有效的给药方式为气雾剂、喷雾剂和粉雾剂，三者给药方式均为吸入式。吸入式制剂可以将药物以雾化的方式通过口腔、皮肤、鼻腔、呼吸道等多种途径给药，起到局部或者全身的治疗作用，而通过肺部给药、鼻粘膜给药以其使用简便、起效快、生物利用度高等优点受到越来越多的关注。目前现有技术通常将药物与一定辅料混合，制得的肺部吸入式制剂粒径为微米级别（5-50μm），虽然较大粒径的药物在肺部的沉积累率较高，不易由呼气排出，但是由于肺泡壁上的单层细胞壁、鼻粘膜单层细胞壁以及毛细血管壁的厚度只有0.5~1μm，当药物的粒径大于1μm时，药物不易透过单层细胞壁，因此吸收速度减慢，导致疗效降低。

目前，现有技术中，阿斯利康生产的布地奈德鼻喷雾剂，主要成份为布地奈德，辅料为无水葡萄糖、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、聚山梨酯80、乙二胺四乙酸二钠，山梨酸钾。该吸入剂布地奈德载药量低，只有0.64mg/mL，且粒径较大，不易于鼻粘膜及肺泡毛细血管吸收。专利CN101961320公布了一种布地奈德纳米结晶制剂，该发明将泊洛沙姆F68作为稳定剂使用，该处方工艺制备复杂，肺沉积累率低。公开号为CN1742737的发明中，发明人公布了一种糖皮质激素胶囊型吸入粉雾剂，糖皮质激素选用布地奈德，辅料选用乳糖、甘氨酸、甘露醇及其混合物，在喷雾干燥达到平均粒径时加入表面活性剂泊洛沙姆，该工艺制备复杂，载药量低，且粒径在喷雾过程中需要人为控制，难度极高，不利于实际生产。公开号为CN101756942A的专利公布了一种经口腔用肺吸入粉雾剂，该粉雾剂采用泊洛沙姆作为表面活性剂，该发明载体的粒径为20～45μm，较大的粒径虽然增加的肺部沉积率，但是牺牲了药物透过肺泡细胞膜的效果。

Raula, J等在《International Journal of Pharmaceutics》杂志2013年441期发表的文章“Coated Particle Assemblies for the Concomitant PulmonaryAdministration of Budesonide and Salbutamol Sulphate”公开了一种由不同水溶性组合药物组成的肺微粉，以促进布地奈德和短效β受体激动剂沙丁胺醇硫酸盐的同时释放，并改善布地奈德的溶出。具体来说是一种将布地奈德纳米悬浮液通过湿式研磨制备，然后与硫酸沙丁胺醇，甘露醇（填充材料）和亮氨酸（包衣材料）混合，通过气溶胶流动反应器制备微米级颗粒，其中泊洛沙姆 F68 作为稳定剂用于使布地奈德纳米颗粒稳定。该制备工艺复杂，不利于实现生产，且产品质量可控性较差。

发明内容

本发明目的是提供一种粒径范围适度，既能快速透过鼻粘膜及肺泡毛细血管细胞壁，又能在肺部达到较高沉积率的吸入用胶束。在实验中，发明人意外发现布地奈德可以溶于液体状态的泊洛沙姆L-61中，之后采用表面活性剂进行水化，可以得到粒径范围不同的胶束，通过筛选，发明人惊奇的发现，将泊洛沙姆188溶于水中，加入到布地奈德-泊洛沙姆L-61溶液中水化，经过搅拌，可迅速形成透明溶液，该溶液粒径范围为600-800 nm，无需刻意控制粒径范围。该粒径范围恰巧在0.5-1μm（肺泡壁上的单层细胞壁、鼻粘膜单层细胞壁以及毛细血管壁的厚度）之间，因此得到的吸入用自组装胶束可以快速透过细胞壁，进入毛细血管。由于布地奈德包裹在胶束中，水溶性较好，因此可以迅速达到起效部位；另外，600-800 nm的粒径范围（大于500 nm）可以在肺部快速沉积，不易导致药物进入肺泡后大部分由呼气排出。

制备肺部吸入用布地奈德自组装胶束时，首先按质量份数2-5份的布地奈德溶于1-8份的泊洛沙姆L-61中，搅拌得到澄清溶液A；然后将3-10份的泊洛沙姆188溶于双蒸水中，制得溶液B；将溶液B加入到溶液A中，搅拌至形成透明溶液，过滤，灭菌、分装、灌装、包装，即得肺部吸入用布地奈德自组装胶束。马尔文粒径仪测得该自组装胶束的粒径范围为600-800 nm。优选的将质量份数2份的布地奈德溶于1份的泊洛沙姆L-61中，搅拌得到澄清溶液A；然后将5份的泊洛沙姆188溶于双蒸水中，制得溶液B；将溶液B加入到溶液A中，搅拌至形成透明溶液，过滤，灭菌、分装、灌装、包装，即得肺部吸入用布地奈德自组装胶束，测得该肺部吸入式自组装胶束粒径为680nm、载药量为25%以上。投射电镜图（图1）显示，该肺部吸入式布地奈德自组装胶束呈光滑的球形。

本发明所述的肺部吸入用布地奈德自组装胶束具有如下优点：

1、泊洛沙姆L61-泊洛沙姆188-布地奈德可以形成稳定的自组装胶束统，布地奈德在该体系中溶解度最高可以提升至46.92 mg/mL，且不需要另加稳定剂及另外的辅料。

2、该肺部吸入用布地奈德自组装胶束制备工艺简单，不使用有机溶剂，安全环保。

3、胶束粒径不需人为控制，即能达到600-800 nm，适于肺部吸入制剂标准。

4、布地奈德载药量高，吸收起效快，肺部沉积率高。

附图说明

图1为本发明实施例4所述的西罗莫司自组装胶束的透射电镜图。

具体实施方式

实施例1

称取布地奈德20g，溶于10g泊洛沙姆L-61，充分搅拌，制得透明溶液A，将30g泊洛沙姆188溶于1000g水中的到溶液B，将溶液B加入到溶液A中，搅拌至形成澄清溶液，过滤、灭菌、分装、灌装、包装，即得肺部吸入用布地奈德自组装胶束，测定胶束平均粒径为759 nm，布地奈德溶解度为15.27mg/mL。

实施例2

称取布地奈德50g，溶于80g泊洛沙姆L-61，充分搅拌，制得透明溶液A，将100g泊洛沙姆188溶于1000g水中的到溶液B，将溶液B加入到溶液A中，搅拌至形成澄清溶液，过滤，灭菌、分装、灌装、包装，即得肺部吸入用布地奈德自组装胶束。测定胶束平均粒径为736 nm，布地奈德溶解度为46.92mg/mL，

实施例3

称取布地奈德40g，溶于60g泊洛沙姆L-61，充分搅拌，制得透明溶液A，将90g泊洛沙姆188溶于1000g水中的到溶液B，将溶液B加入到溶液A中，搅拌至形成澄清溶液，过滤，灭菌、分装、灌装、包装，即得肺部吸入用布地奈德自组装胶束。测定胶束平均粒径为781 nm，布地奈德溶解度为36.90mg/mL。

实施例4（最优实施例）

称取布地奈德20g，溶于10g泊洛沙姆L-61，充分搅拌，制得透明溶液A，将50g泊洛沙姆188溶于500g水中的到溶液B，将溶液B加入到溶液A中，搅拌至形成澄清溶液，过滤，灭菌、分装、灌装、包装，即得肺部吸入用布地奈德自组装胶束。测定胶束平均粒径为680 nm，布地奈德溶解度为38.24mg/mL。透射电镜图（图1）显示，该胶束呈光滑的球形。

实施例5

称取布地奈德30g，溶于50g泊洛沙姆L-61，充分搅拌，制得透明溶液A，将80g泊洛沙姆188溶于1000g水中的到溶液B，将溶液B加入到溶液A中，搅拌至形成澄清溶液，过滤，灭菌、分装、灌装、包装，即得肺部吸入用布地奈德自组装胶束。测定胶束平均粒径为632nm，布地奈德溶解度为28.36mg/mL。

实施例6

肺部沉积率的测定：

按照中国药典2015附录XH中所公开的方法测定实施例1-5的肺部沉积率，每组实验结果取平均值。

组别	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5
						肺部沉积率%	25.09	26.12	25.15	28.79	26.22

Claims (6)

1.一种肺部吸入用布地奈德自组装胶束，其特征在于由布地奈德、泊洛沙姆L61、泊洛沙姆188组成。

2.如权利要求1所述的肺部吸入用布地奈德自组装胶束，其特征在于布地奈德、泊洛沙姆L61、泊洛沙姆188的质量比为（2~5）：（1~8）：（3~10）。

3.如权利要求2所述的肺部吸入用布地奈德自组装胶束，其特征在于布地奈德、泊洛沙姆L61、泊洛沙姆188的质量比为2：1：5。

4.如权利要求2所述的肺部吸入用布地奈德自组装胶束，其特征在于该胶束的平均粒径为600-800 nm。

5.如权利要求3所述的肺部吸入用布地奈德自组装胶束，其特征在于该胶束的的平均粒径为680 nm。

6.如权利要求1-3任一所述的肺部吸入用布地奈德自组装胶束，制备方法为：

（1）将布地奈德溶于泊洛沙姆L-61中，搅拌，制得透明溶液A；

（2）将泊洛沙姆188溶于水中的到溶液B；

（3）将溶液B加入到溶液A中，搅拌至形成澄清溶液，过滤，灭菌、分装、灌装、包装，即得肺部吸入用布地奈德自组装胶束。