CN102933198B - 包含曲普坦化合物的制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用于鼻内给予的药物组合物，所述药物组合物包含：舒马曲普坦的盐或其生理上可接受的溶剂合物；烷基糖苷或糖烷基酯；以及任选的至少一种药学上可接受的赋形剂；其中，所述组合物在给予后提供小于30min的Tmax值。其他方面和实施方式也在考虑之列并进行了描述。本发明还提供了用于鼻内给予的药物组合物，所述药物组合物包含：曲普坦；药学上可接受的辅料；以及黏膜渗透促进剂；其中，所述组合物在给予后提供了实质上等同于皮下给予所述曲普坦的Tmax。其他方面和实施方式也在考虑之列并进行了描述。
Description
技术领域
本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含舒马曲普坦（sumatriptan）的盐或其药学上可接受的溶剂合物以及黏膜渗透促进剂（mucosal permeation enhancer）；还提供了该药物组合物在治疗与头痛（cephalic pain）相关的病症方面的用途。
背景技术
治疗偏头痛（migraine headaches）的现行疗法包括给予被统称为曲普坦（triptans）的血清素5HT1B/1D受体激动剂，曲普坦在化学上是基于色胺的药物。舒马曲普坦是首个被开发出的这类化合物，与衍生自麦角（ergot-derived）的化合物相比，舒马曲普坦提供了改进的效力和耐受性。继开发出舒马曲普坦后，很快开发出大量的第二代曲普坦，包括佐米曲普坦、那拉曲普坦和利扎曲普坦。最近对偏头痛患者（每月受两次以上偏头痛困扰的人）进行的调研表明：与舒马曲普坦鼻喷雾剂（IMITREX）相比，仍旧优选其他曲普坦更加亲脂性的、口服给予的制剂。虽然这些可选的曲普坦对各种5HT1B/1D受体的结合亲和力略有不同，但是这些制剂取得成功的单一主导因素似乎是起效速度。
舒马曲普坦是用于治疗偏头痛的选择性5-羟色胺ID（5-HT1D）受体激动剂。舒马曲普坦的化学名称为1-[3-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-N-甲基-甲烷磺酰胺，具有下述结构（I）。广泛而言，所有的曲普坦均为用于治疗偏头痛的选择性5HT受体激动剂。
美国专利号5,705,520描述了3-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲烷磺酰胺硫酸盐（2:1）及其药学上可接受的溶剂合物，以及含有该化合物的药物组合物。该化合物用于治疗与头痛相关的病症、特别是偏头痛。该药物组合物特别用作鼻内制剂。
美国专利号5,554,639公开了3-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲烷磺酰胺硫酸盐（2:1）及其药学上可接受的溶剂合物。该化合物用来制备用于治疗与头痛相关的病症、特别是偏头痛的药物组合物，其中，水性溶液的pH为5-7。
美国专利申请公开号2007/0298010公开了含烷基糖苷（alkylglycoside）的组合物，还公开了用于使肽、多肽或其变体（例如胰岛素、肽T或其类似物）提高稳定性、减弱聚集作用和免疫原性、提高生物活性以及减少或预防纤维生成的方法。
国际申请号WO 2006/025882公开了包含表面活性剂、至少一种烷基糖苷和/或糖烷基酯（saccharide alkyl ester）以及药物的组合物。当与药物混合时，表面活性剂组合物无毒且无刺激性，同时使药物保持稳定并提高药物的生物利用率。该发明还提供了增强药物吸收的组合物，所述药物经由患者的口服递送途径、眼部递送途径、鼻部递送途径、鼻泪管递送途径、吸入递送途径、肺部递送途径、口腔递送途径（舌下或口腔含化）或CSF递送途径进行吸收。所述药物包括胰高血糖素（glucagon）和exendin-4。
在美国专利号4,816,470、4,994,483、5,037,845、5,270,333、5,288,498、5,307,953、5,393,773、5,447,729、5,554,639、5,705,520、5,863,559、6,020,001、6,255,502、6,294,192和6,368,627、美国专利申请公开号2003/0013753、2003/0185761和2003/0190286、国际申请公开号WO98/02186和WO 01/39836以及德国专利号4314976中描述了含有舒马曲普坦或舒马曲普坦盐的药物制剂。
英国专利申请书号2162522描述了3-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲烷磺酰胺（舒马曲普坦）生理上可接受的盐，该盐为琥珀酸盐、半琥珀酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、甲烷磺酸盐和盐酸盐。
美国专利申请公开号2006/002989公开了包含舒马曲普坦琥珀酸盐和癸酸钠的药物组合物，癸酸钠提高了舒马曲普坦琥珀酸盐穿过生物膜的吸收。本发明还针对药物组合物的制造方法及其用途。
在商业上，以商标IMITREX销售舒马曲普坦鼻部产品，以在100μL单位剂量水性缓冲溶液中（含有磷酸二氢钾NF、无水磷酸氢二钠USP、硫酸NF、氢氧化钠NF和纯净水USP）含5mg、10mg或20mg舒马曲普坦的鼻喷雾剂提供。该溶液的pH约为5.5。对于5mg和20mg的鼻喷雾剂，溶液的重量克分子渗透压浓度（osmolality）为372m-Osmol或742m-Osmol。
市面上现有的曲普坦制剂起效时间在约30min以下。因此，非常需要开发出在给予后比现有制剂更快起效的制剂，以使偏头痛的疼痛更快缓解。
长期以来存在着开发符合如下条件的替代性曲普坦制剂的需要：相比于较早的曲普坦制剂，该替代性曲普坦制剂具有提高的起效速度或起效时间以及改进的渗透性，并且在偏头痛发病的治疗方面达到了较早的曲普坦制剂尚未达到的要求。
发明内容
本发明提供了包含如下物质的药物组合物：舒马曲普坦的盐或其生理上可接受的溶剂合物；黏膜渗透促进剂；以及任选的至少一种药学上可接受的赋形剂；其中，所述组合物在给予后提供小于30min的Tmax值。
本发明提供了包含如下物质的药物组合物：舒马曲普坦的盐或其生理上可接受的溶剂合物；烷基糖苷或糖烷基酯；以及任选的至少一种药学上可接受的赋形剂；其中，所述组合物在给予后提供小于30min的Tmax值。
优选地，本发明一方面具体提供了包含如下物质的药物组合物：舒马曲普坦的柠檬酸盐或其生理上可接受的溶剂合物；烷基糖苷或糖烷基酯；以及任选的至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明另一方面提供了对患有头痛或易患头痛的人进行治疗的方法，所述方法包括给予包含如下物质的组合物：舒马曲普坦的盐或其生理上可接受的溶剂合物；烷基糖苷或糖烷基酯；以及任选的至少一种药学上可接受的赋形剂；其中，所述组合物在给予后提供小于30min的Tmax值。
本发明另一方面提供了鼻内给予的药物组合物，所述药物组合物包含：曲普坦；药学上可接受的辅料；以及黏膜渗透促进剂；其中，所述组合物在给予后提供了实质上等同于皮下给予所述曲普坦的Tmax。
本发明另一方面提供了在有需要的受试者体内治疗或减轻适于用曲普坦化合物治疗的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者鼻内给予包含如下物质的药物组合物：曲普坦；药学上可接受的辅料；以及黏膜渗透促进剂；其中，所述组合物在给予后提供了实质上等同于皮下给予所述曲普坦的Tmax。
本发明另一方面提供了在有需要的受试者体内治疗或减轻适于用曲普坦化合物治疗的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者鼻内给予包含如下物质的药物组合物：曲普坦；药学上可接受的辅料；以及黏膜渗透促进剂；其中，所述组合物在给予后提供了：i）在Tmax时的Cmax；ii）在Tmax2时的Cmax2；iii）在Tmin时的Cmin；以及iv）Cmax2与AUCTmin-inf的比值；所述Tmin晚于所述Tmax但早于所述Tmax2，所述Cmax和所述Tmax是皮下给予的特征，所述AUCTmin-inf是无所述黏膜渗透促进剂时鼻内给予的特征。
附图说明
图1显示出对于Imitrex鼻喷雾剂参比和本文所述的舒马曲普坦磷酸盐药物组合物而言，所示出的在不同时间点时所有患者的平均血浆水平的比较。
图2显示出对于Imitrex鼻喷雾剂参比和本文所述的舒马曲普坦柠檬酸盐药物组合物而言，所示出的在不同时间点时所有患者的平均血浆水平的比较。
图3显示出对于Imitrex鼻喷雾剂参比和本文所述的舒马曲普坦硫酸盐药物组合物而言，所示出的在不同时间点时所有患者的平均血浆水平的比较。
图4显示出将含有0.1%、0.15%和0.2%浓度的渗透促进剂（PE）的药物制剂分别进行鼻内给予后，对于Imitrex鼻喷雾剂参比和舒马曲普坦硫酸盐（“硫酸盐”）而言，所示出的在不同时间点时所有患者的平均血浆浓度的比较。
具体实施方式
定义
“舒马曲普坦的盐”旨在包括但不限于舒马曲普坦的任何下述盐：硫酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、马来酸盐、甲酸盐和乙酸盐。
舒马曲普坦的盐的其他实例为盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐和琥珀酸盐，但不限于此。
“舒马曲普坦的盐”还旨在包括在组合物制备期间，通过加入相应的酸在外部或者在原位形成的、如上述定义的舒马曲普坦的盐。
“柠檬酸盐或柠檬酸衍生物”表示可选自于含有无水柠檬酸、一水合柠檬酸、二水合柠檬酸钠、柠檬酸单钠和柠檬酸溶液的组中的柠檬酸来源。
“商业化制剂”意味着“由GlaxoSmithKline制造的Imitrex（舒马曲普坦）鼻喷雾剂（20mg/100μL）”，“生理上可接受的溶剂合物”也包括“其水合物”。
“足量”可定义为溶解活性成分所需溶剂的最低量。
“曲普坦”包括舒马曲普坦、利扎曲普坦、那拉曲普坦、佐米曲普坦、依来曲普坦、阿莫曲普坦、夫罗曲普坦和/或它们药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型、前体药物或混合物。
“曲线下面积”或“AUC”是在血浆药物浓度曲线下测出的面积。通常，根据对血浆药物浓度曲线进行积分所在的时间间隔具体确定AUC，例如AUC起始-完成。因此，AUC0-24是指对0-24h时间段上的血浆浓度曲线进行积分所得到的AUC，其中0习惯上表示向患者给予药物或剂型的时间。
AUC0-2是对0-2h时间段上的血浆浓度曲线进行积分所得到的AUC，其中0习惯上表示向患者给予药物或剂型的时间。AUC0-6是指对0-6h时间段上的血浆浓度曲线进行积分所得到的AUC，其中0习惯上表示向患者给予药物或剂型的时间。AUCt是指在从“0”h到时间“t”时最后可检出浓度的血浆浓度曲线下的面积，通过梯形法则（trapezoidal rule）进行计算。AUCinf是指外推至无穷的AUC值，以AUCt和外推至无穷的面积的和计算，该外推至无穷的面积通过用时间t时的浓度（Ct）除以Kel进行计算（如果受试者的t1/2值不能估算，那么将治疗的平均t1/2值用于计算AUCinf）。“平均、单剂量、血浆浓度-时间曲线下面积AUCinf”意味着通过多个患者或通过向同一患者在不同时刻多次给予（向各患者单次给予剂型后，在给药之间进行充分的清除，从而使药物水平降至给药前水平）而得到的平均AUCinf。“部分AUC”意味着根据对血浆药物浓度曲线进行积分所在的时间间隔具体确定的曲线下面积，例如AUC0-Tmax。
“C”意味着在受试者的血浆或血清中的药物浓度，通常表示为质量/单位体积，一般表示为ng/ml。为方便起见，在本文中可将这一浓度称为“药物血浆浓度”、“血浆药物浓度”或“血浆浓度”。将给予后任何时间的血浆药物浓度称作C时间，如C9h或C24h等。将给予剂型后得到的最高血浆浓度称为Cmax，由实验数据直接得出而无添改。将在感兴趣的时间段内得到的平均血浆浓度称为Cavg或Cmean。“平均、单剂量、最高血浆浓度Cmax”意味着通过多个患者或通过向同一患者多次给予（向各患者单次给予剂型后，在给药之间进行充分的清除，从而使药物水平降至给药前水平等）而得到的平均Cmax。
Cmax2表示给予后在晚于Cmax的时间出现的、在受试者的血浆或血清中的第二高药物浓度，通常表示为质量/单位体积，一般表示为ng/ml。
“Cmin”意味着在Cmax和Cmax2之间出现的、受试者的血浆或血清中的最低药物浓度，通常表示为质量/单位体积，一般表示为ng/ml。
“Tmin”是给予药物后、药物浓度为Cmin时的时间。
AUCTmin-inf是指从“Tmin”到无穷的血浆浓度曲线下面积。此处，AUCinf是指外推至无穷的AUC值，以AUCTmin-t和外推至无穷的面积的总和计算，该外推至无穷的面积通过时间t时的浓度（Ct）除以Kel来计算。
“平均、单剂量、最高血浆浓度的时间Tmax”是从向患者给予包含药物的剂型至得到该药物Cmax时所经过的平均时间，所述Cmax通过多个患者或通过向同一患者多次给予（向各患者单次给予剂型后，在两次给药之间进行充分的清除，从而使药物水平降至给药前水平等）而得到，并由实验数据直接得出而无添改。
“血浆药物浓度曲线”或“药物血浆浓度曲线”或“血浆浓度曲线”或“血浆性质（profile）”或“血浆浓度性质”是指通过将血浆药物浓度或药物血浆浓度或血浆浓度对时间作图而得到的曲线。通常，习惯上以时间标尺上的零点（习惯上位于X轴）作为向患者给予药物或包含药物的剂型的时间。
术语“药学上可接受的赋形剂”用于描述不具有固有药理学活性、用作非活性成分的物质。
“黏膜渗透促进剂”表示协助药物穿透黏膜的任何穿透促进剂（penetration enhancer）。所述黏膜渗透促进剂包括烷基糖苷或糖烷基酯，但不限于此。
术语“实质上等同于皮下给予”意味着药理学和/或药代动力学领域技术人员会将血液/浓度曲线的形状和时间性质视作具有皮下给予药物的特征。
术语“约”表示从其所修饰的值的-10%到+10%的数值范围，但这一请求保护的组成并不排除应用更宽的等效值。
术语“烷基糖苷或糖烷基酯”包括但不限于：十二烷基麦芽糖苷（1-O-正十二烷基-β-D-麦芽吡喃糖苷）、十三烷基麦芽糖苷、蔗糖单十二烷酸酯、蔗糖单十三烷酸酯和蔗糖单十四烷酸酯。
通常，用于本发明的烷基糖苷或糖烷基酯包括但不限于：烷基糖苷，比如辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、十二烷基-、十三烷基-、十四烷基-、十五烷基-、十六烷基-、十七烷基-和十八烷基-的、[α]-或[β]-的D-麦芽糖苷、-葡糖苷或-蔗糖苷（按照如下所述进行合成：Koeltzow andUrfer；Anatrace公司，莫米，俄亥俄；Calbiochem，圣地亚哥，加利福尼亚；Fluka Chemie，瑞士）；烷基硫代麦芽糖苷，如庚基、辛基、十二烷基、十三烷基和十四烷基的[β]-D-硫代麦芽糖苷（按照如下所述进行合成：Defaye,J.和Pederson,C，“Hydrogen Fluoride,Solvent and Reagent forCarbohydrate Conversion Technology”in Carbohydrates as Organic RawMaterials，247-265（F.W.Lichtenthaler，编辑）VCH Publishers，纽约（1991）；Ferenci,T.，J.Bacteriol，144:7-11（1980））；烷基硫代葡糖苷，如庚基或辛基的1-硫代[α]-吡喃葡萄糖苷或1-硫代[β]-D-吡喃葡萄糖苷（Anatrace公司，莫米，俄亥俄；参见Saito,S.和Tsuchiya,T.，Chem.Pharm.Bull.33:503-508（1985））；烷基硫代蔗糖（按照例如Binder,T.P.和Robyt,J.F.，Carbohydr.Res.140:9-20（1985）所述进行合成）；烷基麦芽三糖苷（按照Koeltzow and Urfer所述进行合成）；蔗糖[β]-氨基-烷基醚的长链脂肪族碳酰胺（按照奥地利专利382,381（1987）所述进行合成）；通过酰胺键连接至烷基链的异麦芽胺（isomaltamine）和帕拉金糖（palatinose）的衍生物（按照Kunz,M.，“Sucrose-based Hydrophilic Building Blocks asIntermediates for the Synthesis of Surfactants and Polymers”，Carbohydratesas Organic Raw Materials，127-153所述进行合成）；通过脲连接至烷基链的异麦芽胺衍生物（按照Kunz所述进行合成）；蔗糖[β]-氨基-烷基醚的长链脂肪族碳酰脲（按照Gruber and Greber，第95-116页所述进行合成）；以及蔗糖[β]-氨基-烷基醚的长链脂肪族碳酰胺（按照如下所述进行合成：奥地利专利号382,381（1987）；Chemical Abstracts，108：1 14719（1988）以及Gruber and Greber，第95-116页）。烷基糖苷和/或蔗糖酯型表面活性剂具有特征性的亲水亲油平衡（HLB）数值，该数值可根据经验计算或确定（M.J.Schick，Nonionic Surfactants，Marcel Dekker公司，纽约，第607页，1967）。在如下专利文献中也公开了合适的穿透促进剂的实例：US 20060046962、US 20060045869、US 20060045868、US 20090163447、US 20090047347、US 20080299079、US 20080200418、US 20060046969；通过引用将其整体并入本文用于所述目的。
药物的吸收和渗透涉及：使药物穿过生物膜，从而使细胞、组织或器官吸收药物。吸收/渗透也指药物离开其给予部位的速率和程度。药物组合物中的分子的理化特性和膜的理化特性影响了药物穿过膜的吸收。
生物膜是组织的薄皮（sheets），包括但不限于：提供柔韧的表面被膜（surface lining）用以在生物体内保护或划分器官和结构的膜。本文所使用的生物膜是上皮膜。上皮膜包括但不限于皮肤和某些内脏（例如消化系统、呼吸系统、生殖系统和泌尿系统）外层的覆盖物或被膜。上皮膜包括生物体腔的被膜。
上皮膜包括但不限于：口腔膜、颊膜、舌下膜、龈膜、腭膜、鼻部膜、鼻咽膜、口咽膜、结膜膜、透皮膜、阴道膜和胃肠道膜。在本发明的一个实施方式中，上皮膜为鼻部膜。
吸收/渗透促进剂是增强药物吸收和渗透过生物膜的药剂。用于本发明药物组合物中的吸收/渗透促进剂包括烷基糖苷，但不仅限于烷基糖苷；促进剂还可以是如下物质：例如癸酸钠、辛酸钠、月桂酸钠、十二烷基硫酸钠以及上述物质的组合。
术语“透黏膜”涉及贯穿黏膜的递送体系，所述黏膜可以是口腔膜、颊膜、舌下膜、龈膜、腭膜、鼻部膜、鼻咽膜、口咽膜、结膜膜、阴道膜和胃肠道膜。
以悬浮剂、乳剂、溶液剂、气雾剂和散剂等形式的药物组合物形式可以提供治疗有效量的活性成分。所有这类制剂均包含于本文中，但不限于此。
本发明提供了包含如下物质的药物组合物：舒马曲普坦的盐或其生理上可接受的溶剂合物；黏膜渗透促进剂；以及任选的至少一种药学上可接受的赋形剂；其中，所述组合物在给予后提供小于30min的Tmax值。
本发明提供了包含如下物质的药物组合物：舒马曲普坦的盐或其生理上可接受的溶剂合物；烷基糖苷或糖烷基酯；以及任选的至少一种药学上可接受的赋形剂；其中，所述组合物在给予后提供小于30min的Tmax值。
优选地，根据上述方面，本发明提供了包含如下物质的药物组合物：舒马曲普坦的硫酸盐或其生理上可接受的溶剂合物；烷基糖苷或糖烷基酯；以及任选的至少一种药学上可接受的赋形剂。
优选地，根据上述方面，本发明提供了包含如下物质的药物组合物：舒马曲普坦的柠檬酸盐或其生理上可接受的溶剂合物；烷基糖苷或糖烷基酯；以及任选的至少一种药学上可接受的赋形剂。
优选地，根据上述方面，本发明提供了包含如下物质的药物组合物：舒马曲普坦的磷酸盐或其生理上可接受的溶剂合物；烷基糖苷或糖烷基酯；以及任选的至少一种药学上可接受的赋形剂。
优选地，根据上述方面，本发明提供了包含如下物质的药物组合物：舒马曲普坦的马来酸盐、舒马曲普坦的甲酸盐、舒马曲普坦的乙酸盐、或它们生理上可接受的溶剂合物；烷基糖苷或糖烷基酯；以及任选的至少一种药学上可接受的赋形剂。
根据上述方面，本发明提供了包含如下物质的药物组合物：舒马曲普坦的盐或其生理上可接受的溶剂合物；烷基糖苷或糖烷基酯；以及任选的至少一种药学上可接受的赋形剂；将所述组合物的pH调节至约4到约8的范围。
根据上述方面，本发明提供了包含如下物质的药物组合物：舒马曲普坦的盐或其生理上可接受的溶剂合物；烷基糖苷或糖烷基酯；以及任选的至少一种药学上可接受的赋形剂；将所述组合物的pH调节至约4.5到约7.5的范围。
根据上述方面，本发明提供了包含如下物质的药物组合物：舒马曲普坦的盐或其生理上可接受的溶剂合物；烷基糖苷或糖烷基酯；以及任选的至少一种药学上可接受的赋形剂；将所述组合物的pH调节至约7.1到约9的范围。
在上述方面中，Cmax值的范围为约14ng/mL到约214ng/ml。
优选地，根据上述方面，本发明具体提供了包含如下物质的药物组合物：舒马曲普坦的柠檬酸盐或其生理上可接受的溶剂合物；烷基糖苷或糖烷基酯；以及任选的至少一种药学上可接受的赋形剂；将所述组合物的pH调节至约4到约8的范围。
优选地，根据上述方面，本发明提供了包含如下物质的药物组合物：舒马曲普坦的柠檬酸盐或其生理上可接受的溶剂合物；烷基糖苷或糖烷基酯；以及任选的至少一种药学上可接受的赋形剂；将所述组合物的pH调节至约4.5到约6.5的范围。
优选地，根据上述方面，本发明具体提供了包含如下物质的药物组合物：舒马曲普坦的磷酸盐或其生理上可接受的溶剂合物；烷基糖苷或糖烷基酯；以及任选的至少一种药学上可接受的赋形剂，将所述组合物的pH调节至约4.5到约8的范围。
优选地，根据上述方面，本发明具体提供了包含如下物质的药物组合物：舒马曲普坦的硫酸盐或其生理上可接受的溶剂合物；烷基糖苷或糖烷基酯；以及任选的至少一种药学上可接受的赋形剂；将所述组合物的pH调节至约4.5到约8的范围。
优选将上述组合物的pH调节至约5到约6的范围。
在上述方面中，所述黏膜渗透促进剂以约0.02%到约3.0%的浓度存在。
优选地，在上述方面中，所述黏膜渗透促进剂以约0.05%到约2.5%的浓度存在。
优选地，在上述方面中，所述黏膜渗透促进剂以约0.1%到约2.0%的浓度存在。
本发明一方面提供了包含如下物质的药物组合物：舒马曲普坦的盐或其生理上可接受的溶剂合物；十二烷基麦芽糖苷；以及任选的至少一种药学上可接受的赋形剂。
在上述方面中，所述组合物在给予后提供小于30min的Tmax值。
在上述方面中，所述组合物在给予后提供小于或等于15min的Tmax值。
本发明一方面提供了包含如下物质的透黏膜制剂：舒马曲普坦的盐或其生理上可接受的溶剂合物；烷基糖苷或糖烷基酯；以及任选的至少一种药学上可接受的赋形剂。
在上述方面中，所述组合物在给予后提供小于30min的Tmax值。
在上述方面中，所述组合物在给予后提供小于或等于15min的Tmax值。
本发明一方面提供了包含如下物质的药物组合物：舒马曲普坦的盐或其生理上可接受的溶剂合物；烷基糖苷或糖烷基酯；以及任选的至少一种药学上可接受的赋形剂；所述组合物通过鼻部途径进行递送。
在上述方面中，所述组合物在给予后提供小于30min的Tmax值。
在上述方面中，所述组合物在给予后提供小于或等于15min的Tmax值。
本发明一方面提供了包含如下物质的药物组合物：舒马曲普坦的盐或其生理上可接受的溶剂合物；烷基糖苷或糖烷基酯；以及任选的至少一种药学上可接受的赋形剂；所述组合物通过皮下途径进行递送。
在上述方面中，所述组合物在给予后提供小于30min的Tmax值。
在上述方面中，所述组合物在给予后提供小于或等于15min的Tmax值。
在上述方面中，舒马曲普坦的盐或其生理上可接受的溶剂合物优选为舒马曲普坦的硫酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐或它们生理上可接受的溶剂合物；烷基糖苷或糖烷基酯；以及任选的至少一种药学上可接受的赋形剂；其中，所述组合物在鼻部给予后显示出下述一种或多种药代动力学参数：
■Tmax值小于或等于约15min；和/或
■当与商品化制剂进行比较时，Tmax值降低至少三倍；和/或
■当与商品化制剂进行比较时，Cmax值增高至少三倍；和/或
■当与商品化制剂进行比较时，AUC0-Tmax值降低至少一倍；和/或
■当与包含硫酸盐的类似组合物进行比较时，AUC0-Tmax值至少增高一倍；和/或
■当与商品化制剂进行比较时，AUC0-inf值增高至少一倍；和/或
■Cmax与AUC0-inf的比值为至少约0.3。
一方面，所述组合物包含：舒马曲普坦的柠檬酸盐或其生理上可接受的溶剂合物；烷基糖苷或糖烷基酯；以及任选的至少一种药学上可接受的赋形剂；其中，所述组合物在鼻部给予后显示出小于或等于约15min的Tmax值。
本发明另一方面提供了通过鼻部给予制剂治疗偏头痛发病的方法，所述制剂包含：舒马曲普坦的盐或其生理上可接受的溶剂合物；以及至少约0.1%的烷基糖苷。
在上述方面中，所述烷基糖苷选自于：十二烷基麦芽糖苷、十三烷基麦芽糖苷、十四烷基麦芽糖苷、辛基癸基α麦芽糖苷或辛基癸基β麦芽糖苷。
优选舒马曲普坦的盐为柠檬酸盐。
优选舒马曲普坦的盐为磷酸盐。
优选舒马曲普坦的盐为硫酸盐。
本发明另一方面提供了对患有头痛或易患头痛的人进行治疗的方法，所述方法包括给予包含如下物质的组合物：舒马曲普坦的盐或其生理上可接受的溶剂合物；烷基糖苷或糖烷基酯；以及任选的至少一种药学上可接受的赋形剂。
在上述方面中，所述组合物在给予后提供小于30min的Tmax值。
在上述方面中，所述组合物在给予后提供小于或等于15min的Tmax值。
在上述方法中，将所述组合物的pH调节至约4到约8、优选约4.5到约7.5的范围。
本发明又一方面提供了对患有头痛或易患头痛的人进行治疗的方法，所述方法包括给予包含如下物质的组合物：舒马曲普坦的柠檬酸盐或其生理上可接受的溶剂合物；烷基糖苷或糖烷基酯；以及任选的至少一种药学上可接受的赋形剂。
在上述方面中，所述组合物在给予后提供小于30min的Tmax值。
在上述方面中，所述组合物在给予后提供小于或等于15min的Tmax值。
在上述方法中，将所述组合物的pH调节至约4到约8、优选约4.5到约6.5、进一步优选约5到约6的范围。
一方面，本发明提供了透黏膜制剂，该制剂包含舒马曲普坦的盐或其药学上可接受的溶剂合物。在实施方式中，本发明提供了包含如下物质的舒马曲普坦药物组合物：舒马曲普坦或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型、前体药物或混合物；以及烷基糖苷。本发明的一个实施方式还包括了制备这类制剂的方法以及使用这类制剂在哺乳动物体内治疗与头痛有关的病症、特别是偏头痛的方法。
本发明一方面提供了包含如下物质的透黏膜递送体系：舒马曲普坦的盐或其生理上可接受的溶剂合物；以及黏膜渗透促进剂。
本发明一方面提供了包含如下物质的鼻内递送体系：舒马曲普坦的盐或其生理上可接受的溶剂合物；以及黏膜渗透促进剂。该鼻内组合物可以液体形式或干粉形式提供。所述液体形式可以是通过传统方法（例如用滴管、吸量管或喷雾器）直接施用于鼻腔的溶液、或者是使用加压计量吸入器（pMDI）的溶液、或者是使用干粉吸入器装置（DPIs）的干粉。或者，通过呼吸致动的吸入器（BDIs）也可给予所述制剂。干粉形式可以是具有微粉化形式药物（或者药物可以处于微粒或纳米颗粒形式）的喷雾干燥组合物或冷冻干燥组合物。
本发明又一方面提供了包含如下物质的鼻内递送体系：舒马曲普坦的盐或其生理上可接受的溶剂合物；以及黏膜渗透促进剂。
本发明又一方面提供了包含舒马曲普坦的盐的组合物，其中，将所述组合物进行配制使其通过口服递送途径、眼部递送途径、鼻泪管递送途径、吸入递送途径、肺部递送途径、舌下递送途径、口腔含化递送途径或CSF递送途径而给入受试者的循环系统中。
本发明一方面提供了包含如下物质的气雾剂制剂：舒马曲普坦的盐或其生理上可接受的溶剂合物；以及黏膜渗透促进剂；所述制剂为处于抛射剂（propellant）中的溶液，使用加压计量吸入器（pMDI）或通过呼吸致动的吸入器（BDIs）进行给予。
在本发明中，本发明人惊奇地发现：在包含舒马曲普坦的盐或其生理上可接受的溶剂合物的药物组合物中使用黏膜渗透促进剂提高了对黏膜的渗透从而增强药物吸收，并提供了改进的药代动力学性质，同时改进了起效时间并增加了滞留时间（可促进更多量的药物暴露至吸收部位），由此可增强吸收并改进生物利用率。
在又一方面，本发明提供了舒马曲普坦的盐或其生理上可接受的溶剂合物在制备用于对与头痛相关的病症进行治疗的药物中的用途，上述病症例如丛集性头痛、慢性阵发性偏头痛、与血管紊乱有关的头痛、与物质或物质戒断（例如药物戒断）有关的头痛、紧张性头痛、并且特别是偏头痛。
在另一实施方式中，药物组合物包含：舒马曲普坦的盐或其生理上可接受的溶剂合物；以及烷基糖苷或糖烷基酯；该药物组合物适合于鼻内给予，处于水性溶液的形式。
在另一实施方式中，药物组合物包含：舒马曲普坦的盐或其生理上可接受的溶剂合物；以及烷基糖苷或糖烷基酯；该药物组合物适合于鼻内给予，处于散剂形式。
在上述实施方式中，所述的盐选自于硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、甲酸盐、乙酸盐或琥珀酸盐。
在上述实施方式中，所述的盐优选为柠檬酸盐。
在上述实施方式中，所述的盐优选为磷酸盐。
在上述实施方式中，所述的盐优选为硫酸盐。
本发明另一方面提供了用于鼻内给予的药物组合物，所述药物组合物包含：曲普坦；药学上可接受的辅料；和黏膜渗透促进剂；其中，所述组合物在给予后提供了实质上等同于皮下给予所述曲普坦的Tmax。
在本发明上述方面的一个实施方式中，所述黏膜渗透促进剂不是环糊精。
在上述方面中，所述黏膜渗透促进剂以约0.02%到约3.0%的浓度存在。
优选地，在上述方面中，所述黏膜渗透促进剂以约0.05%到约2.5%的浓度存在。
优选地，在上述方面中，所述黏膜渗透促进剂以约0.1%到约2.0%的浓度存在。
在上述方面中，所述Tmax的范围为约4min到约15min。
所具体考虑的是用于鼻内给予的制剂以及给予的相关方法，提供了双相（biphasic）血液/浓度曲线。
根据上述方面，所述组合物在Tmax2时提供了Cmax2，所述Tmax2晚于所述Tmax。
在上述方面中，所述组合物在Tmin时提供了Cmin，所述Tmin晚于所述Tmax但早于所述Tmax2。
在上述方面中，所述Tmax的范围为约4min到约15min。
根据上述方面，所述黏膜渗透促进剂为烷基糖苷或糖烷基酯。
在上述方面中，所述烷基糖苷或糖烷基酯选自于1-O-正十二烷基-β-D-麦芽吡喃糖苷、十三烷基麦芽糖苷、蔗糖单十二烷酸酯、蔗糖单十三烷酸酯和蔗糖单十四烷酸酯。
如下专利文献中公开了合适的穿透促进剂的实例：US 20060046962、US 20060045869、US 20060045868、US 20090163447、US 20090047347、US 20080299079、US20080200418、US20060046969，通过引用的方式将其并入本文用于所述目的。
在上述方面中，所述曲普坦化合物为舒马曲普坦、其药学上可接受的盐或二者药学上可接受的溶剂合物。
在上述方面中，所述药物组合物提供了：i）在Tmax时的Cmax；ii）在Tmax2时的Cmax2；iii）在Tmin时的Cmin；以及iv）Cmax2与AUCTmin-inf的比值；所述Tmin晚于所述Tmax但早于所述Tmax2，所述Cmax和所述Tmax是皮下给予的特征，所述AUCTmin-inf是无所述黏膜渗透促进剂时鼻内给予的特征。
在上述方面中，Tmax的范围为约4min到约15min。
在上述方面中，Tmax2的范围为约30min到约120min。
在上述方面中，Cmax值的范围为约14ng/mL到约214ng/mL。
在上述方面中，Cmax2的范围为约9ng/mL到约80ng/mL。
在上述方面中，所述药学上可接受的辅料为液体。
在上述方面中，所述药学上可接受的辅料为干粉、或干粉与液体的混合物。在例如美国专利号7,718,162和7,459,146中描述了合适的抛射剂的实例，通过引用将其整体并入本文用于所述目的。可使用任何合适的装置将本文所述的组合物进行鼻内给予。例如在美国专利号7,659,725中描述了选择合适递送装置的方法，通过引用将其整体并入本文用于所述目的。
药学上可接受的辅料还可以是液体或经加压的液体。可使用本领域已知用于鼻内给予的任何装置来递送本发明的药物组合物。在美国专利号7,497,214中描述了合适装置的实例，通过引用将其并入本文用于所述目的。
本发明又一方面提供了在有需要的受试者体内治疗或减轻适于用曲普坦化合物进行治疗的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者鼻内给予包含如下物质的药物组合物：曲普坦；药学上可接受的辅料；以及黏膜透过促进剂；其中，所述组合物在给予后提供了实质上等同于皮下给予所述曲普坦的Tmax。
在上述方面中，所述Tmax的范围为约4min到约15min。
在上述方面中，所述组合物在Tmax2时提供了Cmax2，所述Tmax2晚于所述Tmax。
在上述方面中，所述组合物在Tmin时提供了Cmin，所述Tmin晚于所述Tmax但早于所述Tmax2。
在上述方面中，所述黏膜渗透促进剂为烷基糖苷或糖烷基酯。
在上述方面中，所述烷基糖苷或糖烷基酯选自于1-O-正十二烷基-β-D-麦芽吡喃糖苷、十三烷基麦芽糖苷、蔗糖单十二烷酸酯、蔗糖单十三烷酸酯和蔗糖单十四烷酸酯。
另一实施方式提供了在有需要的受试者体内治疗或减轻适于用曲普坦化合物进行治疗的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者鼻内给予包含如下物质的药物组合物：曲普坦；药学上可接受的辅料；以及黏膜透过促进剂；其中，所述组合物在给予后提供了：i）在Tmax时的Cmax；ii）在Tmax2时的Cmax2；iii）在Tmin时的Cmin；以及iv）Cmax2与AUCTmin-inf的比值；所述Tmin晚于所述Tmax但早于所述Tmax2，所述Cmax和所述Tmax是皮下给予的特征，所述AUCTmin-inf是无所述黏膜渗透促进剂时鼻内给予的特征。
在上述方面中，所述Tmax的范围为约4.5min到约15min。
在上述方面中，所述组合物在Tmax2时提供了Cmax2，所述Tmax2晚于所述Tmax。
在上述方面中，所述组合物在Tmin时提供了Cmin，所述Tmin晚于所述Tmax但早于所述Tmax2。
在上述方面中，其中所述黏膜渗透促进剂为烷基糖苷或糖烷基酯。
在上述方面中，所述烷基糖苷或糖烷基酯选自于1-O-正十二烷基-β-D-麦芽吡喃糖苷、十三烷基麦芽糖苷、蔗糖单十二烷酸酯、蔗糖单十三烷酸酯和蔗糖单十四烷酸酯。
所具体考虑的是本文所述的药物组合物，该药物组合物提供的AUC0-2的范围为约22-160ng.h/mL。
所具体考虑的是如本文所述的药物组合物，该药物组合物提供的AUC0-6的范围为约25-160ng.h/mL。
在一个实施方式中，分别考虑了如上定义的各种舒马曲普坦盐。
在另一实施方式中，适于进行鼻内给予的、本发明的盐的水性溶液可具有约4到约8的pH。在另一实施方式中，用于鼻内给予的、本发明的盐的水溶液的pH将为约4.5到约7.5。
在另一实施方式中，用于鼻内给予的、本发明的舒马曲普坦柠檬酸盐的水性溶液的pH将为约4.5到约6.5，例如约5到约6。将舒马曲普坦盐的水性溶液pH值调节至期望的范围内易受加入碱、如无机碱（如包括氢氧化钾或氢氧化钠在内的碱金属氢氧化物）的影响。
通过将药物溶解于含有相应酸的水中可制备本发明的水性溶液。例如，在一个实施方式中，通过将1摩尔当量的舒马曲普坦与约0.2-0.5摩尔当量的浓磷酸、或与0.30摩尔当量的浓磷酸在水中混合可制备溶液。
在另一实施方式中，通过将1摩尔当量的舒马曲普坦与约0.3到约0.6摩尔当量的一水合柠檬酸、或与约0.43摩尔当量的一水合柠檬酸在水中混合可制备溶液。
将会明白的是，该盐的精确治疗剂量将取决于患者的年龄和状况以及待治疗病症的性质，并且将由巡诊医师（attendant physician）最终判断。
然而，通常用于对头痛相关症状进行治疗（例如对偏头痛进行的紧急治疗）的有效剂量位于每单位剂量约0.5-100mg、或约1-60mg、或约2-40mg活性成分的范围内，可单次或以分份剂量给予，例如1-4次/天。
本发明的盐可方便地以单位剂量形式存在。用于鼻内给予的便利的单位剂量制剂以约0.5mg-100mg、或约1-60mg、或约2-40mg的量含有活性成分，可将该制剂给予一个鼻孔或者两个鼻孔。在实施方式中，将2.5mg-25mg的活性成分以单次剂量给予至单个鼻孔。
以处于密封单元（例如，可使用传统制造技术进行填充和密封的玻璃材料或塑料材料的小瓶）中的单次剂量可以提供单位剂量制剂。或者，通过成型-填充-密封技术可生产密封的塑料材料的小瓶。在实施方式中，小瓶和填入其中的药物制剂的组分是热稳定的。可对密封的小瓶进行灭菌（例如通过在120℃高压灭菌不少于15min）以提供无菌的单位剂量小瓶，在使用之前可将该小瓶装配入便利的递送装置中。在另一实施方式中，单位剂量体积为50-200μL、例如100μL。
通用方法I：
通过将舒马曲普坦或其盐或其生理上可接受的溶剂合物溶于磷酸或一水合柠檬酸的溶液中，可制备舒马曲普坦的盐。可期望使所述方法在水性介质中、任选在有机溶剂、例如醇（如乙醇或异丙醇）存在的情况下进行。此外，通过将舒马曲普坦碱与磷酸或一水合柠檬酸在水中混合可制备舒马曲普坦的盐。
通用方法II：
通过将舒马曲普坦或其盐或其的溶剂合物溶于马来酸、乙酸或甲酸的溶液中，可制备舒马曲普坦的盐。可期望使所述方法在水性介质中、任选在有机溶剂、例如醇（如乙醇或异丙醇）存在的情况下进行。此外，通过将舒马曲普坦碱与甲酸、乙酸或马来酸在水中混合可制备舒马曲普坦的盐。
通过加入氢氧化钠或磷酸盐缓冲液将所得产物的pH调节至约4到约8。
本发明的可选方面提供了适于鼻内给予的形式的药物组合物，所述组合物包含：舒马曲普坦或其生理上可接受的盐或其的溶剂合物的水性溶液；以及烷基糖苷或糖烷基酯；其中，所述溶液具有约4.5到约7.5的pH值。
本发明的另一可选方面提供了对患有或易患头痛、特别是偏头痛的包括人类在内的哺乳动物进行治疗的方法，所述方法包括鼻内给予包含如下物质的药物组合物：舒马曲普坦或其生理上可接受的盐或二者的溶剂合物的水性溶液；以及烷基糖苷或糖烷基酯；其中，所述溶液具有约5到约7的pH值。
口服组合物可能与头痛相关症状的治疗中的某些不利情况有关。例如，这类病症、特别是偏头痛往往伴有恶心，这使患者难以服用口服组合物。特别是在急性病症治疗中，具有高生物利用率和快速且一致的起效时间的药物组合物是高度合乎需求的。
通过胃肠外给予（静脉内、皮下、腹膜内或动脉内）可实现快速吸收，但是这对某些患者来说可能无法接受，尤其是将要自行给予药物的情况。鼻内给予代表了便利的可选给予途径。
通常可以液体形式或干粉形式提供鼻内制剂。即使以10-40℃的潜在温度波动进行长时间储存后，令人满意的鼻内制剂在化学上和物理上也必须充分稳定，从而使之以精确计量的剂量进行一致的分配。因此，活性成分必须与制剂中所用的赋形剂相容，并且不应该以造成精确剂量递送丧失的方式聚集（例如，从液体制剂中沉淀或使散剂制剂结块）。在给予后，为了在患者的鼻部通道内最大化地保留鼻内制剂、特别是液体制剂，以相对小的递送体积（例如50-200μL、或100μL以下）递送活性成分的单位剂量是合乎需求的。这可能必须使用高浓度的药物，因此优选高度可溶的活性成分。显然，活性成分也必须以易于穿过鼻黏膜吸收、但与任何副作用（如刺激）无关的形式存在。
活性成分的溶液通常为水性，例如仅由水（例如无菌水或无热原水）制备、或由水和生理上可接受的助溶剂（例如乙醇、丙二醇和聚乙二醇（如PEG 400））制备。
这类溶液可额外含有其他赋形剂，如防腐剂（例如苯扎氯铵和苯乙醇）、缓冲剂、等渗调节剂（例如氯化钠）、增粘剂、吸收促进剂、矫味剂（例如芳香矫味剂，如薄荷醇、桉油醇、樟脑和水杨酸甲酯，量为约0.001-0.5%w/w）和甜味剂（例如糖精，量为约0.01%w/w到约10%w/w、或约1-5%w/w）。
通过传统方法（例如用滴管、吸量管或喷雾器）将溶液直接施用于鼻腔。可以单剂量形式或多剂量形式提供制剂。在后一种情况下，期望提供剂量计量的手段。对于滴管或吸量管的情况，这可通过向患者给予适当的、预定体积的溶液来实现。对于喷雾器的情况，这可借助于例如计量的雾化喷雾泵来实现。
借助于气雾剂制剂也可实现鼻内给予，在所述气雾剂制剂中，在具有合适抛射剂、经加压的包装中提供化合物，所述抛射剂如：氟氯化碳（CFC），例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷；氢氟烃（HFC），例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷；二氧化碳；或其它合适的气体。通过设置计量阀可控制药物的剂量。
在实施方式中，本发明包括包装材料的使用，所述包装材料例如：聚丙烯和/或玻璃和/或低密度聚乙烯（LDPE）、高密度聚乙烯（HDPE）的封闭物（closures）和容器；玻璃纸箔（glassine foil）；铝袋；以及由铝或高密度聚丙烯、聚氯乙烯、聚二氯乙烯等组成的吸塑（blisters）或条带。
实施例
下述实施例进一步描述了本发明的某些特定方面和实施方式，并表明了其实际操作和优点。将要理解的是，所述实施例仅是以说明性的方式给出，并非意在以任何方式限定本发明的范围。
舒马曲普坦柠檬酸盐的制备：
向处于圆底烧瓶中的1300mL乙醇中加入130.0g（0.4406mol）舒马曲普坦碱，并在回流温度下加热该混合物，得到均匀溶液。在回流下，向上述反应混合物中加入97.2g（0.462mol）一水合柠檬酸和1300mL乙醇的溶液。将该反应混合物在回流温度下保持30-60min。将反应混合物冷却至25-35℃，加入780mL异丙醇并搅拌15-30min。某些胶状物质附着至烧瓶壁。将溶剂完全倒出，向胶状物质中加入2600mL异丙醇并搅拌2-4h。将固体过滤并用650mL异丙醇洗涤。向湿的固体中加入2600mL异丙醇并搅拌2-4h。将固体过滤并用650mL异丙醇洗涤。将湿的固体在减压、50-60℃下干燥至恒重。产量：126.5g；HPLC：99.72%，通过HPLC进行分析：67.2%（舒马曲普坦碱）；含水量：2.0%；通过HPLC进行分析：柠檬酸为27.1%，一水合柠檬酸为29.5%。
通过与如上所述的类似方法可制备出舒马曲普坦的其他盐。
制备盐组合物的通用方法：制造过程：
步骤i：将相应盐的酸溶于水中。
步骤ii：将舒马曲普坦溶于该溶液中。
步骤iii：加入磷酸盐缓冲液并充分混合，对pH进行检验，如果需要的话用氢氧化钠（1N）进行调节。
步骤iv：将溶液通过膜滤器进行过滤，对pH进行检验，将pH范围保持在约4到约8。
步骤v：将烷基糖溶于溶液中。用磷酸盐缓冲液使溶液达到终体积，再次对pH进行检验。
实施例1：“舒马曲普坦柠檬酸盐”组合物的制备
过程：
步骤i：磷酸盐缓冲液的制备：
将0.2g磷酸氢二钠和10.0g磷酸二氢钾溶于足够的水中，产生1000mL的磷酸盐缓冲液。
步骤ii：1N氢氧化钠的制备：
将1.0g氢氧化钠溶于足量的水中，产生25mL的1N氢氧化钠。
步骤iii：5N一水合柠檬酸的制备：
将70.04g一水合柠檬酸溶于足量的纯净水中，用纯净水将其体积补足至200mL。
步骤iv：向所需量的水中加入所需量的一水合柠檬酸（5N）溶液并充分混合，得到均一的混合物。向该溶液中加入所需量的舒马曲普坦，并对混合物进行搅拌以溶解药物。
步骤v：对在步骤iv中得到的溶液的pH进行检验，向该溶液中加入所需量的氢氧化钠（1N），将溶液的pH调节至5.5±0.5。
步骤vi：向步骤v的溶液中加入所需量的磷酸盐缓冲液并充分混合。对pH进行检验，当必要时，通过加入所需量的氢氧化钠（1N）将pH调节至要求值。
步骤vii：向步骤vi的溶液中加入所需量的1-O-正十二烷基-β-D-麦芽吡喃糖苷，充分混合直至其完全溶解。用磷酸盐缓冲液将溶液体积补足，将得到的溶液进行充分混合。
步骤viii：将步骤vii的溶液通过SS过滤组合件经由膜滤器进行过滤。
步骤ix：将所需量的步骤viii的溶液填入鼻喷雾装置中。
q.s.-足量
*用作（5N）柠檬酸在纯净水中的溶液。
**含有磷酸氢二钠和磷酸二氢钾，以1:50的比值在纯净水中混合，制备磷酸盐缓冲液。
实施例2：“舒马曲普坦磷酸盐”组合物的制备
通过如实施例1中所述的类似过程，用下述量的反应原料制备包含有舒马曲普坦磷酸盐的药物组合物。
| 成分/条件 | 量/值 |
| 舒马曲普坦 | 20mg |
| 1-O-正十二烷基-β-D-麦芽吡喃糖苷 | 0.2mg |
| 磷酸 | 4.03μL |
| 一水合柠檬酸 | -- |
| 氢氧化钠 | q.s. |
| 水 | 20μL |
| 磷酸盐缓冲液 | q.s.至100μL |
| pH | 6.5-7.5 |
实施例3-5：“舒马曲普坦甲酸盐、乙酸盐和马来酸盐”组合物的制备
通过按实施例1中所述的过程，采用适量的反应物质并保持适当的合适pH条件，可制备舒马曲普坦甲酸盐、乙酸盐和马来酸盐的组合物。
*用作（10N）甲酸在水中的溶液。
**用作（10N）乙酸在水中的溶液。
***用作（5N）马来酸在水中的溶液。
实施例6：舒马曲普坦柠檬酸盐组合物
通过下述过程对包含舒马曲普坦柠檬酸盐的组合物进行制备：
步骤i：磷酸盐缓冲液的制备：将0.2g磷酸氢二钠和10.0g磷酸二氢钾溶于足够的水中，产生1000mL的磷酸盐缓冲液。
步骤ii：1N氢氧化钠的制备：将1.0g氢氧化钠溶于所需量的水中，用水稀释至25mL。
步骤iii：向所需量的水中加入所需量的舒马曲普坦-一水合柠檬酸复合物，充分混合直至其溶解。
步骤iv：对步骤iv的溶液的pH进行检验，向该溶液中加入所需量的氢氧化钠（1N），将溶液的pH调节至5.5±0.5。
步骤v：向步骤iv的溶液中加入所需量的磷酸盐缓冲液并充分混合。对pH进行检验，如果必要的话加入所需量的氢氧化钠（1N），从而将该溶液的pH调节至5.5±0.5。
步骤vi：向步骤v的溶液中加入所需量的正十二烷基-β-D-麦芽吡喃糖苷，充分混合直至其完全溶解。用磷酸盐缓冲液补足体积并充分混合。
实施例7：其他舒马曲普坦盐的组合物
通过采用适当的舒马曲普坦盐，通过按实施例6中所述的过程可制备药物组合物。
实施例8：临床试验数据
研究1：用分别具有0.1%、0.15%、0.2%浓度的渗透促进剂的舒马曲普坦硫酸盐（试验1、试验2、试验3）和作为参比产品的Imitrex20mg对鼻内给予进行四交叉研究（4-way crossover study）（参见图4），完成研究的受试者的数目（n）=21。
在四交叉研究中，使用标准计量鼻喷雾装置以100μL经计量的鼻喷雾剂向24名患者给予各药物溶液（试验1、试验2、试验3和参比），在给药之间的清除期至少为7天，所述鼻喷雾装置例如由如下公司制造：Ing.Erich Pfeiffer GmbH（Radolfzell，德国）、Valois Pharma（Le Neubourg，法国）或Becton Dickinson（新泽西，美国）。以适当的时间间隔（例如0.08h、0.17h、0.25h、0.33h、0.42h、0.6h、0.67h、0.83h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h）从各患者处采集血样。
试验1的样品：舒马曲普坦硫酸盐组合物的20mg鼻喷雾剂（舒马曲普坦终浓度为20mg/100μL喷雾剂，具有约0.1%的渗透促进剂（十二烷基麦芽糖苷）），由Dr.Reddy’s Laboratories Ltd.（印度）制造。
试验2的样品：舒马曲普坦硫酸盐组合物的20mg鼻喷雾剂（舒马曲普坦终浓度为20mg/100μL喷雾剂，具有约0.15%的渗透促进剂（十二烷基麦芽糖苷）），由Dr.Reddy’s Laboratories Ltd.（印度）制造。
试验3的样品：舒马曲普坦硫酸盐组合物的20mg鼻喷雾剂（舒马曲普坦终浓度为20mg/100μL喷雾剂，具有约0.2%的渗透促进剂（十二烷基麦芽糖苷）），由Dr.Reddy’s Laboratories Ltd.（印度）制造。
参比：Imitrex（舒马曲普坦）鼻喷雾剂（20mg/100μL），由GlaxoSmithKline制造。
实施例9
研究2：对具有0.2%渗透促进剂的不同舒马曲普坦盐（磷酸盐、柠檬酸盐和硫酸盐）的鼻内给予进行三交叉研究（分别参见图1、图2和图3），完成研究的受试者的数目（n）=15。
在三交叉研究中，使用标准计量鼻喷雾装置以100μL经计量的鼻喷雾剂向18名患者给予各药物溶液（舒马曲普坦的磷酸盐、柠檬酸盐和硫酸盐），在给药之间的清除期至少为8天，所述鼻喷雾装置例如由如下公司制造：Ing.Erich Pfeiffer GmbH（Radolfzell，德国）、Valois Pharma（LeNeubourg，法国）或Becton Dickinson（新泽西，美国）。以适当的时间间隔（例如0.08h、0.17h、0.25h、0.33h、0.42h、0.6h、0.67h、0.83h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h）从各患者处采集血样。
舒马曲普坦磷酸盐组合物的20mg鼻喷雾剂（舒马曲普坦终浓度为20mg/100μL喷雾剂，具有约0.2%的渗透促进剂（十二烷基麦芽糖苷）），由Dr.Reddy’s Laboratories Ltd.（印度）制造。
舒马曲普坦柠檬酸盐组合物的20mg鼻喷雾剂（舒马曲普坦终浓度为20mg/100μL喷雾剂，具有约0.2%的渗透促进剂（十二烷基麦芽糖苷）），由Dr.Reddy’s Laboratories Ltd.（印度）制造。
舒马曲普坦硫酸盐组合物的20mg鼻喷雾剂（舒马曲普坦终浓度为20mg/100μL喷雾剂，具有约0.2%的渗透促进剂（十二烷基麦芽糖苷）），由Dr.Reddy’s Laboratories Ltd.（印度）制造。
实施例10
研究3：用具有约0.2%渗透促进剂的舒马曲普坦硫酸盐（试验1）、无渗透促进剂的舒马曲普坦硫酸盐（试验2）和作为参比产品的Imitrex对鼻内给予进行三交叉研究，完成研究的受试者的数目（n）=15。
在三交叉研究中，使用标准计量鼻喷雾装置以100μL经计量的鼻喷雾剂向18名患者给予各药物溶液（试验1、试验2和参比样品），在给药之间的清除期至少为4天，所述鼻喷雾装置例如由如下公司制造：Ing.Erich Pfeiffer GmbH（Radolfzell，德国）、Valois Pharma（Le Neubourg，法国）或Becton Dickinson（新泽西，美国）。以适当的时间间隔（例如0.08h、0.17h、0.25h、0.33h、0.42h、0.6h、0.67h、0.83h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h）从各患者处采集血样。
试验1中所使用的样品：舒马曲普坦硫酸盐组合物的20mg鼻喷雾剂（舒马曲普坦终浓度为20mg/100μL喷雾剂，具有约0.2%的渗透促进剂（十二烷基麦芽糖苷）），由Dr.Reddy’s Laboratories Ltd.（印度）制造。
试验2中所使用的样品：舒马曲普坦硫酸盐组合物的20mg鼻喷雾剂（舒马曲普坦终浓度为20mg/100μL喷雾剂，无渗透促进剂），由Dr.Reddy’s Laboratories Ltd.（印度）制造。
参比：Imitrex（舒马曲普坦）鼻喷雾剂（20mg/100μL），由GlaxoSmithKline制造，
表1：从时间0到无穷时，血浆浓度对时间的曲线下面积（AUC0-inf）
表2：舒马曲普坦的峰值血浆浓度（Cmax）
表3：达到舒马曲普坦峰值血浆浓度的时间（Tmax）
表4：从时间0到Tmax时，血浆浓度对时间的曲线下面积（AUC0-Tmax）
表5：Cmax与AUC0-inf的比值（Cmax/AUC0-inf）
表6：从时间0到2h时，血浆浓度对时间的曲线下面积（AUC0-2）
表7：从时间0到6h时，血浆浓度对时间的曲线下面积（AUC0-6）
Claims (23)
1.一种用于鼻内给予的药物组合物，所述药物组合物包含：舒马曲普坦的盐；烷基糖苷；以及任选的至少一种药学上可接受的赋形剂；其中，所述组合物在给予后提供小于30min的Tmax值。
2.如权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包含：舒马曲普坦的柠檬酸盐；烷基糖苷；以及任选至少一种药学上可接受的赋形剂。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其中，所述组合物在鼻部给予后提供小于或等于15min的Tmax值。
4.如权利要求1或2所述的组合物，其中，所述组合物在鼻部给予后提供的Cmax与AUC0-inf的比值为至少0.3。
5.药物组合物在制备用于对患有头痛或易患头痛的人进行治疗的药物方面的用途，所述药物组合物包含：舒马曲普坦的盐；烷基糖苷；以及任选的至少一种药学上可接受的赋形剂；所述用途包括鼻内给予所述组合物，其中，所述组合物在给予后提供小于30min的Tmax值。
6.如权利要求1所述的组合物或权利要求5所述的用途，其中，所述舒马曲普坦的盐选自于柠檬酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐和甲酸盐。
7.药物组合物在制备用于对患有头痛或易患头痛的人进行治疗的药物方面的用途，所述药物组合物包含：舒马曲普坦的柠檬酸盐；烷基糖苷；以及任选的至少一种药学上可接受的赋形剂；所述用途包括鼻内给予所述组合物，其中，所述组合物在给予后提供小于30min的Tmax值。
8.如权利要求5或7所述的用途，其中，所述人患有偏头痛或易患偏头痛。
9.一种用于鼻内给予的药物组合物，所述药物组合物包含：舒马曲普坦或其药学上可接受的盐；药学上可接受的辅料；以及黏膜渗透促进剂，其中，所述黏膜渗透促进剂为烷基糖苷；其中，所述组合物在所述给予后提供实质上等同于皮下给予所述舒马曲普坦的Tmax。
10.如权利要求9所述的组合物，其中，所述黏膜渗透促进剂以0.05％到3.0％的浓度存在。
11.如权利要求1或9所述的组合物或者权利要求5或7所述的用途，其中，所述组合物的pH值被调节至4到8的范围。
12.药物组合物在制备用于治疗或减轻适于用舒马曲普坦化合物进行治疗的疾病或病症的药物方面的用途，所述药物组合物包含：舒马曲普坦；药学上可接受的辅料；以及黏膜渗透促进剂，其中，所述黏膜渗透促进剂为烷基糖苷；所述用途包括鼻内给予所述组合物，其中，所述组合物提供实质上等同于皮下给予所述舒马曲普坦的Tmax。
13.如权利要求12所述的用途，其中，所述Tmax的范围为4min到15min。
14.如权利要求1或2所述的组合物或者权利要求5或7所述的用途，其中，所述烷基糖苷选自于1-O-正十二烷基-β-D-麦芽吡喃糖苷和十三烷基麦芽糖苷。
15.如权利要求14所述的组合物或用途，其中，所述烷基糖苷为1-O-正十二烷基-β-D-麦芽吡喃糖苷。
16.如权利要求1或9所述的组合物或者权利要求5或7所述的用途，其中，所述组合物在鼻部给予后提供的AUC0-2的范围为22ng.h/mL到160ng.h/mL。
17.如权利要求1或9所述的组合物或者权利要求5或7所述的用途，其中，所述组合物在鼻部给予后提供的AUC0-6的范围为25ng.h/mL到160ng.h/mL。
18.如权利要求1或9所述的组合物或者权利要求5或7所述的用途，其中，所述组合物在鼻部给予后提供的Cmax的范围为14ng/mL到214ng/mL。
19.一种药物组合物，所述药物组合物包含：a)舒马曲普坦或其药学上可接受的盐；以及b)烷基糖苷；所述药物组合物在鼻部给予后提供：i)在Tmax时的Cmax；ii)在Tmax2时的Cmax2，所述Tmax实质上等同于皮下给予所述舒马曲普坦的Tmax。
20.如权利要求19所述的药物组合物，其中，所述烷基糖苷选自于由1-O-正十二烷基-β-D-麦芽吡喃糖苷和十三烷基麦芽糖苷所组成的组。
21.如权利要求19所述的组合物，其中，所述Tmax的范围为4.5min到15min。
22.如权利要求19所述的组合物，其中，所述Tmax2的范围为30min到120min。
23.如权利要求19所述的组合物，其中，所述Cmax2的范围为9ng/mL到80ng/mL。
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