ES2553862T3 - Formulaciones que comprenden compuestos de triptán - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende una sal de sumatriptán o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo, un alquilglicósido o éster de alquil sacárido y opcionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de un ser humano que padece o es susceptible al dolor cefálico, por administración intranasal, en el que dicha composición proporciona un valor Tmax menor que 30 minutos tras dicha administración.
Description
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octil decil alfa o beta maltósido. Preferentemente, la sal de sumatriptán es sal de citrato.
Preferentemente, la sal de sumatriptán es sal de fosfato.
Preferentemente, la sal de sumatriptán es sal de sulfato.
La presente invención puede utilizarse en conexión con un procedimiento para tratar un ser humano que padece o es susceptible al dolor cefálico que comprende la administración de una composición que comprende una sal de sumatriptán o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo, un alquilglicósido o éster de alquil sacárido y opcionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En el aspecto anterior, dicha composición proporciona un valor Tmax menor que 30 minutos tras dicha administración.
En el aspecto anterior, dicha composición proporciona un valor Tmax menor que o igual a 15 minutos tras dicha administración.
En el procedimiento anterior, la concentración se ajustó hasta un pH en el intervalo de aproximadamente 4 a aproximadamente 8, preferentemente aproximadamente 4,5 a aproximadamente 7,5.
La presente invención además puede utilizarse en conexión con un procedimiento para tratar un ser humano que padece o es susceptible al dolor cefálico que comprende la administración de una composición que comprende sal de citrato de sumatriptán o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo, un alquilglicósido o éster de alquil sacárido y opcionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En el aspecto anterior, dicha composición proporciona un valor Tmax menor que 30 minutos tras dicha administración.
En el aspecto anterior, dicha composición proporciona un valor Tmax menor que o igual a 15 minutos tras dicha administración.
En el procedimiento anterior, la concentración se ajusta hasta un pH en el intervalo de aproximadamente 4 a aproximadamente 8, preferentemente aproximadamente 4,5 a aproximadamente 6,5, aún más preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 6.
En un aspecto, se proporcionan formulaciones transmucosales que comprenden una sal de sumatriptán o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización, se proporciona una composición farmacéutica de sumatriptán que comprende sumatriptán o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, polimorfo, profármaco o mezclas de los mismos, y un alquilglicósido. Una realización también incluye los procesos para preparar tales formulaciones y método de uso de tales formulaciones para el tratamiento de afecciones asociadas con dolor cefálico en mamíferos, específicamente migraña.
También se proporcionan sistemas de suministro transmucosal que comprenden una sal de sumatriptán o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo, y un mejorador de permeación de la mucosa.
Además se proporcionan sistemas de suministro intranasal que comprenden una sal de sumatriptán o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo, y un mejorador de permeación de la mucosa. La composición intranasal puede ser proporcionada en una forma líquida o en forma de polvo seco. La forma líquida puede ser soluciones aplicadas directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo con un gotero, pipeta o un spray
o como soluciones utilizando inhaladores presurizados de dosis medida (pMDI), o como polvos secos utilizando dispositivos inhaladores de polvo seco (DPI). Alternativamente, la formulación también puede administrarse mediante inhaladores accionados por respiración (BDI). La forma de polvo seco puede ser una composición secada por pulverización o una composición liofilizada que tiene el fármaco en una forma micronizada y, alternativamente, el fármaco puede estar en una forma microparticulada o nanoparticulada.
Se proporcionan además sistemas de suministro intranasal que comprenden una sal de sumatriptán o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo, y un mejorador de permeación de la mucosa.
Además, se proporcionan composiciones que comprenden una sal de sumatriptán, en la que la concentración se formula para la administración en el sistema circulatorio de un sujeto a través de la vía de administración ocular, nasolagrimal, inhalación, pulmonar, sublingual, bucal o CSF.
Además se proporciona una formulación en aerosol que comprende una sal de sumatriptán o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo, y un mejorador de permeación de la mucosa como una solución en un propelente administrado usando inhaladores presurizados de dosis medida (pMDI) o por inhaladores accionados por la respiración (BDIs).
En la presente invención, Los inventores han descubierto sorprendentemente que el uso de un mejorador de permeación de la mucosa in la composición farmacéutica que comprende una sal de sumatriptán o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo, aumenta la permeación a través de la mucosa para mejorar la absorción del fármaco, y proporciona un perfil farmacocinético mejorado con mejora simultánea en el inicio de la acción y aumento
de tiempo de residencia que podría facilitar más cantidades de exposición al fármaco al sitio de absorción, por lo tanto una posibilidad de absorción mejorada y biodisponibilidad mejorada.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de una sal de sumatriptán o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de afecciones asociadas con dolor cefálico tal como cefalea en racimos, paroxística hemi-cráneos crónica, cefalea asociada con trastornos vasculares, cefalea asociada con sustancias o su retirada (por ejemplo retirada del fármaco), cefalea tensional, y, en particular, migraña.
En otra realización, una composición farmacéutica que comprende una sal de sumatriptán o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo y un alquilglicósido o éster de alquil sacárido adaptado para la administración intranasal estará en la forma de una solución acuosa.
En otra realización una composición farmacéutica que comprende sal de sumatriptán o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo y un alquilglicósido o éster de alquil sacárido adaptado para la administración intranasal estará en forma de polvo.
En la realización anterior, la sal se selecciona de sulfato, fosfato, citrato, maleato, formiato, acetato o succinato.
En la realización anterior la sal es preferentemente sal de citrato.
En la realización anterior la sal es preferentemente sal de fosfato.
En la realización anterior la sal es preferentemente sal de sulfato.
En el curso de la presente invención, además se proporciona una composición farmacéutica para la administración intranasal que comprende un triptán, un vehículo farmacéuticamente aceptable y un mejorador de permeación de mucosa, en el que tras dicha administración dicha composición proporciona un Tmax sustancialmente equivalente a administración subcutánea de dicho triptán.
En una realización del aspecto anterior, el mejorador de permeación de la mucosa no es una ciclodextrina.
En el aspecto anterior, dicho mejorador de permeación de la mucosa está presente en una concentración de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 3,0%.
Preferentemente, en el aspecto anterior, dicho mejorador de permeación de la mucosa está presente en una concentración de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 2,5%.
Preferentemente, en el aspecto anterior, dicho mejorador de permeación de la mucosa está presente en una concentración de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2,0%.
En el aspecto anterior, dicho Tmax varía de aproximadamente 4 a aproximadamente 15 minutos.
Específicamente se contempla una formulación para la administración intranasal y procedimiento de administración relacionado que proporciona curva bifásica de sangre/concentración.
En conformidad con el aspecto anterior, dicha composición proporciona una Cmax2 en un tiempo de Tmax2, siendo dicho Tmax2 posterior a dicho Tmax.
En el aspecto anterior, dicha composición proporciona una Cmin en un tiempo de Tmin, siendo dicho Tmin posterior a dicho Tmax y anterior a dicho Tmax2.
En el aspecto anterior, dicho Tmax varía de aproximadamente 4 a aproximadamente 15 minutos.
En conformidad con el aspecto anterior, dicho mejorador de permeación de la mucosa es alquilglicósido o éster de alquil sacárido.
En el aspecto anterior, dicho alquilglicósido o éster de alquil sacárido se selecciona de (1-O-n-dodecil--Dmaltopiranósido), tridecil maltósido, monododecanoato de sacarosa, monotridecanoato de sacarosa y monotetradecanoato de sacarosa.
Los ejemplos de mejoradores de penetración apropiados se divulgan en los documentos US20060046962, US20060045869, US20060045868, US20090163447, US20090047347, US20080299079, US20080200418, US20060046969.
En el aspecto anterior, dicho compuesto de triptán es sumatriptán, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el aspecto anterior, dicha composición farmacéutica proporciona i) una Cmax en un tiempo Tmax, ii) Cmax2 en un tiempo Tmax2, iii) una Cmin en un tiempo de Tmin, y iv) una relación de Cmax2 y AUCTmin-inf, siendo dicho Tmin posterior
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Preparación de la sal de citrato de sumatriptán:
Se añaden 130,0 gramos (0,4406 moles) de base de sumatriptán a 1.300 ml de etanol en un matraz de fondo redondo y se calienta la mezcla bajo temperatura de reflujo para obtener una solución homogénea. Se añaden 97,2 gramos (0,462 moles) de ácido cítrico monohidratado y 1300 ml de solución de etanol a la mezcla de reacción anterior a reflujo. Se mantiene la mezcla de reacción a temperatura de reflujo durante 30 a 60 minutos. Se enfría la mezcla de reacción 25-35 °C y se añaden 780 ml de isopropanol y se agita durante 15 a 30 minutos. Alguna masa gomosa se une a las paredes del matraz. El disolvente decanta completamente y se añaden 2600 ml de isopropanol a la masa gomosa y se agita durante 2 a 4 horas. Se filtra el sólido y se lava con 650 ml de isopropanol. Se añaden
2.600 ml de isopropanol al sólido húmedo y se agita durante 2 a 4 horas. Se filtra el sólido y se lava con 650 ml de isopropanol. El sólido húmedo se seca bajo presión reducida a 50 a 60 °C hasta que se obtiene peso constante. Rendimiento: 126,5 g de HPLC: 99,72%, ensayo por HPLC: 67,2% (base de sumatriptán), contenido de humedad: 2,0%, ensayo por HPLC: 27,1% para ácido cítrico y el 29,5% para ácido cítrico monohidratado.
Siguiendo la metodología similar a la descrita anteriormente se pueden preparar otras sales de sumatriptán. Proceso general para la preparación de las composiciones de sal: Proceso de fabricación: Etapa-i: Un ácido de la correspondiente sal se disuelve en agua Etapa-ii: Sumatriptán se disuelve en la solución. Etapa-iii: se añade tampón de fosfato y se mezcla bien y se comprueba el pH y se ajusta con hidróxido de sodio
(1N), si se requiere.
Etapa-iv: La solución se filtra a través de un filtro de membrana y se comprueba pH para mantener el intervalo de pH aproximadamente 4 a aproximadamente 8. Etapa-v: Se disuelve sacárido de alquilo en la solución. La solución se completa hasta el volumen final con
tampón de fosfato y se comprueba nuevamente el pH. Ejemplo-1: Preparación de la composición de “Sal de citrato de Sumatriptán”: Procedimiento: Etapa-i: Preparación de tampón de fosfato: Se disuelven 0,2 gramos de fosfato sódico dibásico y 10,0 gramos de fosfato de potasio monobásico en suficiente
agua para producir 1000 ml. Etapa-ii: Preparación de Hidróxido de sodio 1N: Se disuelve 1,0 gramo de hidróxido de sodio en suficiente agua para producir 25 ml. Etapa-iii: Preparación de ácido cítrico monohidratado 5N: Se disuelven 70,04 gramos de ácido cítrico monohidratado en cantidad suficiente de agua purificada y el volumen se
completa con agua purificada hasta 200 ml.
Etapa-iv: La cantidad requerida de solución de ácido cítrico monohidratado (5N) se añade a la cantidad requerida de agua y se mezcla bien para obtener una mezcla uniforme. A esto se añade cantidad requerida de sumatriptán y la mezcla se agita para disolver el fármaco. Etapa-v: se comprueba el pH de la solución obtenida en la Etapa-iv y se añade cantidad requerida de hidróxido de
sodio (IN) a la misma para ajustar el pH de la solución a 5,5 ± 0,5. Etapa-vi: Se añade una cantidad necesaria de tampón de fosfato a la solución de la Etapa-v y se mezcla bien. Se
comprueba el pH y, si es necesario se ajusta al valor requerido mediante la adición de una cantidad necesaria de hidróxido de sodio (1 N). Etapa-vii: se añade una cantidad requerida de 1-O-n-dodecil--D-maltopiranósido a una solución de la Etapa-vi y se
mezcla bien hasta que se disuelve completamente. El volumen se completa con tampón de fosfato y la solución resultante se mezcla bien. Etapa-viii: La solución de Etapa-vii se filtra a través de un filtro de membrana por ensamblaje de filtración SS. Etapa-ix: La cantidad requerida de la solución de la Etapa-viii s se vierte en un dispositivo de spray nasal.
- Muestra No.
- Ingrediente Cantidad / dosis unitaria (mg / 100 µI)
- Para 5 mg
- Parar 10mg Para 15mg Para 20mg
- 1
- Sumatriptán 5.00 mg 10.00 mg 15.00 mg 20.00 mg
- 2
- Ácido cítrico monohidratado * 1.576 mg 3.152 mg 4.728 6.304 mg
- 3
- 1-O-n-Dodecil-13D-maltopiranósido 0.20 mg 0.20 mg 0.20 mg 0.20 mg
- 4
- Hidróxido de sodio c.s. hasta ajustar el pH 5,0 – 6,0 c.s. hasta ajustar el pH 5,0 – 6,0 c.s. hasta ajustar el pH 5,0 – 6,0 c.s. hasta ajustar el pH 5,0 – 6,0
- 5
- Agua purificada 20.000 µI 20.000 µI 20.000 µI 20.000 µI
- 6
- Tampón de fosfato ** c.s. hasta 100 µl c.s. hasta 100 µl c.s. hasta 100 µl c.s. 100 µl
- c.s. –cantidad suficiente * para ser utilizado como solución de ácido cítrico (5N) en agua purificada. ** Contiene fosfato sódico dibásico y fosfato de potasio monobásico y para ser mezclado en la relación de 1:50 en agua purificada para la preparación de tampón de fosfato.
Ejemplo-2: Preparación de composición de “Sal de fosfato de Sumatriptán'.
La composición farmacéutica que comprende sal de fosfato de Sumatriptán se prepara mediante un procedimiento similar como se describe en el Ejemplo-1, con las siguientes cantidades de los materiales de reacción.
- Ingrediente/Condición
- Cantidad/Valor
- Sumatriptán
- 20 mg
- 1-O-n-Dodecil--D-maltopiranósido
- 0,2 mg
- Ácido fosfórico
- 4,03 µl
- Ácido cítrico monohidratado
- --
- Hidróxido de sodio
- c.s.
- Agua
- 20 µl
- tampón de fosfato
- c.s. hasta 100 µl
- pH
- 6,5-7,5
Ejemplos 3-5: Preparación de la composición de las “sales de formato, acetato y maleato de Sumatriptán'
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Las concentraciones de la composición de la sal de formato, acetato y maleato de Sumatriptán se pueden preparar siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo-I tomando las cantidades apropiadas de las sustancias que reaccionan y mediante el mantenimiento de las condiciones de pH adecuadas apropiadas.
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- Muestra No.
- Ingredientes Composición del Ejemplo-3 Composición del Ejemplo-4 Composición del Ejemplo-5
- 1
- Sumatriptán 20,00 mg 20,00 mg 20,00 mg
- 2
- Ácido fórmico * 2,55 µI NA NA
- 3
- Ácido acético ** NA 3,80 µI NA
- 4
- Ácido maleico *** NA NA 3,86 mg
- 5
- 1-O-n-Dodecil-maltopiranósido 0,2 mg 0,2 mg 0,2 mg
- 6
- tampón de fosfato 100 µl 100 µl 100 µl
- pH observado para la solución final
- 6,96 5,49 7,05
- *Para ser utilizado como solución de ácido fórmico (10N) en agua. ** Para ser utilizado como solución de ácido acético (10N) en agua. *** Para ser utilizado como solución ácido maleico (5N) en agua.
Ejemplo-6: Composición de Sal de citrato de sumatriptán
La composición que comprende Sal de citrato de sumatriptán se preparó siguiendo el procedimiento:
5 Etapa-i: Preparación de tampón de fosfato: se disuelven 0,2 gramos de fosfato sódico dibásico y 10,0 gramos de fosfato de potasio monobásico en suficiente agua para producir 1000 ml.
Etapa-ii: Preparación de hidróxido de sodio 1N: se disuelven 1,0 gramo de hidróxido de sodio en cantidad requerida de agua y diluye con agua hasta 25 ml.
Etapa-iii: Se añade cantidad requerida de complejo de sumatriptán-ácido cítrico monohidratado hasta cantidad 10 requerida de agua y se mezcla bien hasta que se disuelva.
Etapa-iv: Se controla el pH de la solución de la etapa-iv y se añade la cantidad requerida de hidróxido de sodio (1 N) a la misma para ajustar el pH de la solución hasta 5,5± 0,5.
Etapa-v: se añade cantidad requerida de tampón de fosfato a la solución de la etapa-iv y se mezcla bien. Se comprueba el pH u si es necesario se añade cantidad requerida de hidróxido de sodio (IN) hasta ajustar el pH de la 15 solución hasta 5,5± 0,5.
Etapa-vi: Se añade cantidad requerida de n-Dodecil-beta-D-maltopiranósido a la solución de la etapa-v y se mezcla bien hasta que se disuelve completamente. Se completa el volumen con tampón de fosfato y se mezcla bien.
- Etapa-vii:
- Nombre de artículo Cantidad / dosis unitaria (Cantidad/100 µl)
- 1
- Sal de ácido cítrico de sumatriptán* 22,32 mg
- 2
- n-Dodecil-beta-D-maltopiranósido 0,20 mg
- 3
- Hidróxido de sodio c.s. hasta ajustar el pH 5,0 – 6,0
- 4
- Agua purificada 20,00 µl
- 5
- tampón de fosfato ** c.s. hasta 1,00 µl
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Ejemplo-7: Otras composiciones de sal de Sumatriptán
Al tomar sal de sumatriptán apropiada, las composiciones farmacéuticas se pueden preparar siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo-6.
Ejemplo-8: Datos de ensayo clínico
Estudio-1: estudio cruzado de 4 vías de administración intranasal de sal de sulfato de sumatriptán con Ensayo-1, Ensayo-2, Ensayo-3 que tiene el mejorador de permeación en concentraciones de 0,1%, 0,15%, 0,2%, respectivamente, y 20 mg de Imitrex® como producto de referencia (Consulte Figura-4).
(Número de sujetos que completaron el estudio (n) = 21).
Cada solución de fármaco (Ensayo-1, Ensayo-2, Ensayo-3 y referencia) se administra a 24 pacientes en un estudio cruzado de tres vías, con un período de lavado entre las dosis de al menos 7 días, como una pulverización nasal medida de 100 microlitros utilizando dispositivos de spray nasal dosificado tal como aquellos fabricados por Ing. Erich Pfeiffer GmbH, Radolfzell, Alemania, Valois Pharma, Le Neubourg, Francia o Becton Dickinson, Nueva Jersey, EE.UU. Se recogen muestras de sangre de cada paciente en los intervalos de tiempo, por ejemplo 0,08, 0,17, 0,25, 0,33, 0,42, 0,6, 0,67, 0,83, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 horas.
Muestra para ensayo-1: Composición de sal de sulfato de sumatriptán 20 mg de spray nasal (una concentración final de sumatriptán de 20 mg por 100 microlitros de spray y que tiene aproximadamente 0,1% de mejorador de permeación (dodecil maltósido)), fabricado por Dr. Reddy's Laboratories Ltd., India.
Muestra para ensayo-2: Composición de sal de sulfato de sumatriptán 20 mg de spray nasal (una concentración final de sumatriptán de 20 mg por 100 microlitros de spray y que tiene aproximadamente 0,15% de mejorador de permeación (dodecil maltósido)), fabricado por Dr. Reddy's Laboratories Ltd., India.
Muestra para ensayo-3: Composición de sal de sulfato de sumatriptán 20 mg de spray nasal (una concentración final de sumatriptán de 20 mg por 100 microlitros de spray y que tiene aproximadamente 0,2% de mejorador de permeación (dodecil maltósido)), fabricado por Dr. Reddy's Laboratories Ltd., India.
Referencia: spray nasal Imitrex® (Sumatriptán), 20 mg por 100 microlitros), fabricado por GlaxoSmithKline.
Ejemplo-9:
Estudio-2: Estudio cruzado de 3 vías de administración intranasal de diversas sales de sumatriptán (fosfato, citrato y sulfato) que tienen 0,2% de mejorador de permeación (Consulte la Figura-1, Figura 2 y Figura-3-respectivamente)
(Número de sujetos que completaron el estudio (n) = 15)
Cada solución de fármaco (sal de fosfato, citrato y sulfato de sumatriptán) se administra a 18 pacientes en un estudio cruzado de tres vías, con un período de lavado entre las dosis de al menos 8 días, como una pulverización nasal medida de 100 microlitros usando dispositivos de spray nasal medido estándar tal como los fabricados por Ing. Erich Pfeiffer GmbH, Radolfzell, Alemania, Valois Pharma, Le Neubourg, Francia o Becton Dickinson, Nueva Jersey, EE.UU.. Se recogen muestras de sangre de cada paciente en los intervalos de tiempo, por ejemplo 0,08, 0,17, 0,25, 0,33, 0,42, 0,6, 0,67, 0,83, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 horas.
Composición de sal de fosfato of sumatriptán 20 mg de spray nasal (una concentración final de sumatriptán de 20 mg por 100 microlitros de spray y que tiene aproximadamente 0,2% de mejorador de permeación (dodecil maltósido)), fabricado por Dr. Reddy's Laboratories Ltd., India.
Composición de sal de citrato de Sumatriptán 20 mg de spray nasal (una concentración final de sumatriptán de 20 mg por 100 microlitros de spray y que tiene aproximadamente 0,2% de mejorador de permeación (dodecil maltósido)), fabricado por Dr. Reddy's Laboratories Ltd., India.
Composición de sal de sulfato de Sumatriptán 20 mg de spray nasal (una concentración final de sumatriptán de 20 mg por 100 microlitros de spray y que tiene aproximadamente 0,2% de mejorador de permeación (dodecil maltósido)), fabricado por Dr. Reddy's Laboratories Ltd., India.
Ejemplo-10:
Estudio -3: estudio cruzado de 3 vías de administración intranasal de sal de sulfato de sumatriptán con el ensayo-1 que como producto de referencia.
(Número de sujetos que completaron el estudio (n) = 15)
Cada solución de fármaco (Ensayo-1, Ensayo-2 y muestras de referencia) es administrado a 18 pacientes en un estudio cruzado de 3 vías, con un período de lavado entre las dosis de al menos 4 días, como un spray nasal medido de 100 microlitros usando dispositivos de spray nasal estándar medido tal como los fabricados por Ing. Erich
Tabla 3: Tiempo hasta concentración plasmática pico para sumatriptán (Tmax)
- Tmax(h)
- Estadística
- Estudio 3 (0,2%) Estudio 2 (sal de sulfato) Estudio 1 (0,2%) Estudio 2 (sal de fosfato) Estudio 2 (sal de citrato)
- Media aritmética
- 0,21 0,24 0,21 0,43 0,161
- Desviación estándar
- 0,13 0,28 0,18 0,55 0,05
- Máxima
- 0,66 1,25 1,00 0,25 0,25
- Mediana
- 0,167 0,167 0,167 0,167 0,167
- Mínima
- 0,083 0,083 0,083 0,083 0,083
- CV%
- 62,97 114,74 84,84 127,76 30,76
Tabla 4: Área bajo la concentración plasmática frente a la curva de tiempo desde el tiempo 0 hasta Tmax (AUC0-Tmax)
- AUC0-Tmax (ng.h/ml)
- Estadística
- Estudio 3 (0,2%) Estudio 2 (sal de sulfato) Estudio 1 (0,2%) Estudio 2 (sal de fosfato) Estudio 2 (sal de citrato) Estudio 3 (Imitrex 20 mg)
- Media G
- 4,51 5,99 6,22 3,39 12,99 13,54
- Media aritmética
- 6,05 7,93 7,95 3,72 13,63 14,36
- Cl al 95%
- 4,3-7,8 4,9-11,0 6,0 -9,9 3,0-4,5 11,6 -15,7 12,2-16,5
Tabla 5: Relación de Cmax y AUC0-inf (Cmax/AUC0-inf)
- Cmax/AUC0-inf
- Estadística
- Estudio 3 (0,2%) Estudio 2 (sal de sulfato) Estudio 1 (0,2%) Estudio 2 (sal de fosfato) Estudio 2 (sal de citrato)
- Media G
- 0,47 0,53 0,59 0,18 0,47
- Media aritmética
- 0,52 0,62 0,66 0,41 0,59
- Cl al 95%
- 0,5 -0,54 0,5 -0,71 0,6 -0,71 0,37 -0,44 0,57 -0,62
Claims (1)
-
imagen1
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