RU2429830C2 - Трансмукозальное введение 2,3-диметокси-5-метил-6-(10-гидроксидецил)-1,4-бензохинона - Google Patents
Трансмукозальное введение 2,3-диметокси-5-метил-6-(10-гидроксидецил)-1,4-бензохинона Download PDFInfo
- Publication number
- RU2429830C2 RU2429830C2 RU2009103638/15A RU2009103638A RU2429830C2 RU 2429830 C2 RU2429830 C2 RU 2429830C2 RU 2009103638/15 A RU2009103638/15 A RU 2009103638/15A RU 2009103638 A RU2009103638 A RU 2009103638A RU 2429830 C2 RU2429830 C2 RU 2429830C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- idebenone
- administration
- use according
- transmucosal
- administered
- Prior art date
Links
- JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N idebenone Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(CCCCCCCCCCO)=C(C)C1=O JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 103
- 229960004135 idebenone Drugs 0.000 claims abstract description 97
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 26
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims abstract description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 claims description 8
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000024412 Friedreich ataxia Diseases 0.000 claims description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 201000002169 Mitochondrial myopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 3
- 208000023692 inborn mitochondrial myopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012268 mitochondrial disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009564 MELAS Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 claims description 2
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 2
- 206010062346 Congenital neuropathy Diseases 0.000 claims 1
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 27
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 abstract description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001095 motoneuron effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 abstract 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 11
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 6
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 6
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 6
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 4
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical class COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 4
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 3
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIIMUKXVVLRCAF-UHFFFAOYSA-N 10-(4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)decyl-triphenylphosphanium Chemical compound O=C1C(OC)=C(OC)C(=O)C(CCCCCCCCCC[P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1C OIIMUKXVVLRCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 2
- 229940110767 coenzyme Q10 Drugs 0.000 description 2
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960001145 deflazacort Drugs 0.000 description 2
- FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N deflazacort Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)=N[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027756 respiratory electron transport chain Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 102000007590 Calpain Human genes 0.000 description 1
- 108010032088 Calpain Proteins 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 241000206601 Carnobacterium mobile Species 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 206010070840 Gastrointestinal tract irritation Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000032087 Hereditary Leber Optic Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 201000003533 Leber congenital amaurosis Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 206010040954 Skin wrinkling Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079785 calpain inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002852 cysteine proteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000002101 electrospray ionisation tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 1
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 210000002643 mouth floor Anatomy 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Предложено применение идебенона для получения медикамента для трансмукозального введения для лечения митохондриальных, неврологических и нервно-мышечных заболеваний, причем медикамент вводят через слизистую оболочку носа, слизистую оболочку рта или слизистую оболочку толстой кишки. Показано, что состав для трансмукозального введения позволяет избежать значительного метаболизма первого прохождения идебенона. Это обеспечивает его введение в более низкой дозе, снижает риск побочных эффектов (диареи) и повышает комплаентность пациентов. 7 з.п. ф-лы, 2 ил., 7 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к медикаменту для трансмукозального введения 2,3-диметокси-5-метил-6-(10-гидроксидецил)-1,4-бензохинона (идебенона).
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Идебенон представляет собой синтетический аналог коэнзима Q10 (CoQ10), жизненно важного антиоксиданта клеточных мембран, и является существенным компонентом цепи переноса электронов в митохондриях, в которых образуется аденозин трифосфат (АТФ). В настоящее время идебенон находит множество разнообразных применений в медицине. Аналогично коэнзиму Q10, идебенон в живых организмах подвергается циклам восстановления/окисления, при этом восстановленный идебенон является антиоксидантом и ловушкой для радикалов (A.Mordente, G.Е.Martorana, G.Minotti, В.Giardina, Chem. Res. Toxicol. 11 (1998), 54-63). Известно, что идебенон защищает мембраны клеток и митохондрии от окислительного повреждения благодаря своей способности ингибировать перекисное окисление липидов (М.Suno, М.Shibota, A.Ngaoka, Arch. Gerontol. Geriatr. 8 (1989), 307-311). Идебенон взаимодействует также с цепью переноса электронов, поддерживая образование АТФ в состояниях ишемии. Показано, что данное соединение стимулирует фактор роста нервов. Данное свойство может быть важным для лечения болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний (К.Yamada, A.Nitta, Т.Hasegawa, К.Fuji, М.Hiramatsu, Т.Kameyama, Y.Furukawa, К.Hayashi, Т.Nabeshima, Behav. Brain Res. 83 (1997), 117-122). Данное соединение также предлагали использовать для лечения атаксии Фридрейха и других митохондриальных и нейромышечных заболеваний (А.О.Hausse, Y.Aggoun, D.Bonnet, D.Sidi, A.Munnich, A.Rotig, P.Rustin, Heart 87 (2002), 346-349).
Будучи липофильным соединением, идебенон хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте после стандартного перорального введения, которое является обычным способом введения указанного соединения. Лекарственные формы, в частности таблетки или капсулы, используют в клинических исследованиях и в качестве поставляемых на рынок продуктов. Авторы настоящего изобретения исследовали фармакологический профиль идебенона и установили, что это соединение после всасывания в кишечнике очень быстро метаболизируется во время первого прохождения через печень ("эффект первого прохождения"). Эксперименты показали, что во время первого прохождения через печень метаболизируется более 98% идебенона. В результате метаболизма идебенона в печени окисляется боковая цепь, восстанавливается ядро хинона, происходит конъюгация сульфатов и глюкуронидов с последующей экскрецией почками. Высокий эффект первого прохождения приводит к быстрому снижению концентрации фармакологически активного свободного идебенона в плазме. Вследствие значительного метаболизма при первом прохождении пероральное введение идебенона требует высоких доз соединения для обеспечения эффективного уровня в плазме в организме. Указанные высокие дозы могут быть причиной нежелательных побочных эффектов, в частности диареи.
Кроме того, необходимость проглатывания составов идебенона для перорального применения на практике затрудняет введение пациентам, имеющим проблемы с проглатыванием, например, пациентам, страдающим серьезными заболеваниями, в частности, миодистрофией Дюшенна или атаксией Фридрейха, пожилым или малолетним пациентам.
В JP-11116470 описана форма идебенона для чрескожного введения, предназначенная для лечения слабоумия, в частности старческого слабоумия типа Альцгеймера. Препарат для чрескожного введения предпочтительно вводят в форме припарки, пластыря или ленты. Однако данный способ чрескожного введения имеет жесткие ограничения относительно возможной дозы для системного применения, соблюдения больным режима и схемы лечения и точности дозирования.
Настоящее изобретение позволяет преодолеть указанные недостатки известных прототипов. Соответственно, задачей настоящего изобретения является обеспечение режима введения идебенона нуждающемуся в этом субъекту, который позволяет избежать сильного метаболизма при первом прохождении, наблюдаемого после стандартного перорального введения, и, следовательно, позволяет устранить нежелательные побочные эффекты, вызываемые высокими дозами указанного активного агента. Другой задачей изобретения является обеспечение введения идебенона пациентам, имеющим проблемы с проглатыванием.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Указанная задача решена путем использования идебенона в медикаменте, предназначенном для трансмукозального введения (т.е. введения через слизистую оболочку).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фигуре 1 показана концентрация идебенона в плазме после введения через слизистую оболочку ротовой полости (4 мг/кг сублингвально (s.l.)) и перорального введения (40 мг/кг перорально (р.о.)) идебенона. Идебенон вводили одним и тем же самым собакам породы бигль (n=3).
На фигуре 2 показана общая концентрация конъюгированных (т.е. неактивных) метаболитов в плазме после введения через слизистую оболочку ротовой полости (4 мг/кг s.l.) и перорального введения (40 мг/кг р.о.) идебенона собакам.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к применению идебенона (международное непатентованное наименование (International, Nonproprietary Name, INN): идебенон; химическое название: 2-(10-гидроксидецил)-5,6-диметокси-3-метил-2,5-циклогександиен-1,4-дион; регистрационный номер CAS: 58186-27-9) для получения медикамента, предназначенного для трансмукозального введения человеку или животному, что может быть очень полезным для поддержания или восстановления здоровья. В настоящей заявке описаны также составы для трансмукозального введения, содержащие идебенон в качестве активного ингредиента вместе с добавками и наполнителями, которые обычно используют в составах для трансмукозального введения. Кроме того, описаны способы получения соответствующих составов для трансмукозального введения.
Идебенон имеет следующую формулу:
2,3-диметокси-5-метил-6-(10-гидроксидецил)-1,4-бензохинон, идебенон
Идебенон, член семейства хинонов, продвигают на рынке в качестве синтетического аналога коэнзима Q10. Кроме того, он является предметом различных медицинских исследований, направленных на изучение его эффективности в лечении, например, нейромышечных заболеваний, в частности атаксии Фридрейха, или неврологических заболеваний, в частности, болезни Альцгеймера. Идебенон используют также для топического применения при лечении морщин. Таким образом, идебенон можно считать токсикологически безопасным, т.е. его можно использовать в медикаментах в качестве фармацевтически активного агента. Токсикологическая безопасность идебенона была подтверждена клиническим исследованием с участием 536 пациентов, которым вводили до 360 мг идебенона три раза в день (t.i.d.). По сравнению с контрольной группой, которая получала плацебо, не наблюдали никаких побочных эффектов лечения за исключением нескольких случаев раздражения желудочно-кишечного тракта и незначительное увеличения частоты ортопедических осложнений (L.J.Thal, М.Grundman, J.Berg, К.Ermstrom, R.Margolin, E.Pfeiffer, M.F.Weiner, E.Zamrini, R.G.Thomas, Neurology 61 (2003), 1498-1502).
В настоящее время известно, что после стандартного введения пероральным путем и всасывания в кишечнике наблюдается быстрый метаболизм идебенона во время первого прохождения через печень. Основные метаболиты представляют собой конъюгаты идебенона, в частности глюкуронаты и сульфаты, а также производные, в которых боковая цепь исходного соединения окислена. Метаболиты идебенона не обладают существенной фармакологической активностью и быстро выводятся из организма. Вследствие такого значительного метаболизма при первом прохождении, для достижения фармакологически активной концентрации в плазме при пероральном введении идебенона необходимы высокие дозы. Такие высокие дозы вызывают нежелательные эффекты, в частности диарею и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые часто наблюдают при применении препарата в медицинской практике.
Оказалось, что высокую концентрацию свободного идебенона, не конъюгированного и не метаболизированого иным образом идебенона, в плазме можно обеспечить путем трансмукозального введения идебенона, при котором всасывание идебенона в организме может происходить посредством поглощения через слизистую оболочку. Таким образом, хотя трансмукозальное введение коэнзима Q10 описано в более ранней публикации (K.Fujii, Т.Kawabe, К.Hosoe, Т.Hidaka, ЕР 1388340 А1), нам удалось показать, что полярное соединение идебенона быстро всасывается через слизистые оболочки. Применение трансмукозальных составов позволяет избежать значительного метаболизма первого прохождения, наблюдаемого после стандартного перорального введения идебенона.
Обход сильного метаболизма идебенона при первом прохождении позволяет обеспечивать практически такие же высокие концентрации этого препарата в плазме при существенно более низкой вводимой дозе. Обычно считают, что более низкое содержание препарата связано с уменьшением риска нежелательных побочных эффектов, что является терапевтическим преимуществом и повышает комплаентность пациентов (т.е. приверженность данному виду лечения).
Помимо предотвращения эффекта первого прохождения медикамент согласно изобретению является эффективным и легким для обращения и, следовательно, обладает преимуществом с точки зрения практического введения, в особенности пациентам, страдающим проблемами с проглатыванием.
В настоящей заявке термин "составы для трансмукозального введения" или "трансмукозальные составы" означает составы, которые имеют форму, предназначенную для всасывания в организм через слизистые оболочки. Согласно изобретению, такие составы образуют основу медикамента, содержащего идебенон, для трансмукозального введения.
Кроме того, согласно настоящему изобретению, термин "слизистые оболочки" включает слизистые оболочки носа, толстой кишки и полости рта. Слизистая оболочка полости рта включает слизистую оболочку подъязычной области и слизистую оболочку щек. Идебенон предпочтительно вводят через слизистую оболочку полости рта или носа, более предпочтительно - через слизистую оболочку подъязычной области или слизистую оболочку щек.
Медикамент для трансмукозального введения идебенона можно изготовить, например, в форме быстрорастворимых таблеток, эмульсий, растворов, аэрозолей, гелей, мукоадгезивных таблеток или паст, пастилок, сублингвальных таблеток, капель, жевательных таблеток, суппозиториев или жевательной резинки.
Каждую из указанных лекарственных форм можно получить общеизвестными способами, с использованием добавок, которые обычно применяют для изготовления таких составов. Такие добавки, используемые для составов, описанных в настоящем изобретении, могут содержать адъюванты или вспомогательные вещества и т.п., включая растворители, буферы, ароматизаторы, подслащивающие вещества, наполнители, консерванты, гелеобразующие агенты, носители, разбавители, поверхностно-активные агенты и мукоадгезивные полимеры.
Предпочтительными растворителями, которые можно использовать в медикаменте согласно настоящему изобретению, являются спирты, в частности этанол, сложные эфиры жирных кислот, триглицериды, вода и их смеси.
Предпочтительными консервантами являются низшие алкильные парагидроксибензоаты, в частности метил- и пропилпарагидроксибензоаты.
Примеры пригодных носителей и разбавителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, манит, крахмалы, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, водный сироп, метилцеллюлозу, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло.
Медикамент для трансмукозального введения идебенона согласно настоящему изобретению можно использовать для лечения различных митохондриальных, нейромышечных или неврологических заболеваний. Примеры болезней, которые можно лечить, включают, в частности, но без ограничения, атаксию Фридрейха, миодистрофию Дюшенна, миодистрофию Беккера, болезнь Альцгеймера, врожденную нейропатию зрительного нерва (болезнь Лебера), синдром MELAS (митохондриальную миопатию, энцефалопатию, лактоацидоз с инсультоподобными эпизодами), болезнь Паркинсона и митохондриальные миопатии.
Применяемая эффективная дозировка идебенона может варьировать, в зависимости от, например, заболевания, которое лечат, и тяжести заболевания, которое лечат. По сравнению со стандартным пероральным путем введения размер дозы для трансмукозального введения можно существенно уменьшить без изменения активности идебенона. Можно показать, что содержание идебенона в плазме достигает необходимых концентраций при введении доз, уменьшенных в десять раз по сравнению с дозами в лекарственных формах для перорального введения.
Пригодные дозы идебенона, вводимого в трансмукозальных составах, лежат в пределах от 0,01 мг/кг/день до 60 мг/кг/день. Предпочтительно идебенон вводят в дозировке от 0,01 мг/кг/день до 20 мг/кг/день, более предпочтительно - в дозировке от 0,01 мг/кг/день до 10 мг/кг/день и еще более предпочтительно - в дозировке от 0,01 мг/кг/день до менее 5 мг/кг/день. Наиболее предпочтительная доза активного ингредиента идебенона составляет от 0,1 мг/кг/день до 4 мг/кг/день. Неожиданно исследования показали, что такие низкие дозы обеспечивают требуемый уровень идебенона в плазме, если его вводят через слизистую оболочку полости рта. Специалист в данной области может легко установить необходимую дозировку.
В предпочтительном варианте реализации идебенон можно вводить в сочетании со вторым терапевтическим агентом, при этом второй терапевтический агент предпочтительно выбран из глюкокортикостероидов, таких как 6а-метилпреднизолон-21 натрий-сукцинат (солумедрол®) или дефлазакорт (калкорт®), которые обычно используют при лечении пациентов с миодистрофией Дюшенна (МДД, DMD) для лечения воспаления и мышечной слабости. Аналогично, идебенон можно вводить в комбинации с любым медикаментом, применяемым для пациентов, страдающих миодистрофией Дюшенна, для лечения кардиомиопатии, связанной с миодистрофией Дюшенна, в частности, с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, бета-блокираторами и диуретиками.
В другом предпочтительном варианте реализации идебенон можно вводить в комбинации с другими терапевтическими агентами, при этом указанные терапевтические агенты предпочтительно представляют собой эритропоэтин, витамин Е, витамин С, митохинон (MitoQ; К.М.Taylor, R.Smith, WO 05019232 A1), ингибиторы цистеин протеазы, кальпаина или ингибиторы протеасомы. Предпочтительные ингибиторы кальпаина описаны в WO 2004/078908 А1, WO 2006/021409 А1 и WO 2006/021413 А1.
Идебенон и другие активные агенты можно использовать одновременно, раздельно или последовательно для лечения или предотвращения симптомов болезней. Активные агенты можно получать в единой лекарственной форме или в раздельных составах, каждый из которых содержит по меньшей мере один из активных агентов.
Приведенные далее примеры иллюстрируют изобретение, однако они не ограничивают его объем.
ПРИМЕР 1
Состав в форме микроэмульсии
Таблица 1 | ||
Ингредиент | [мг/мл] | Функция |
Идебенон | 20 | Активный ингредиент |
Миглиол 812 N | 144 | Растворитель |
TPGS (Токоферол полиэтиленгликоль сукцинат) | 96 | Поверхностно-активное вещество |
Вода | 750 | Растворитель |
Приготовление: TPGS (токоферол полиэтиленгликоль-400-сукцинат) предварительно нагрели примерно до 60°С. Миглиол 812 N и идебенон смешали и обработали ультразвуком в течение примерно 10 минут до полного растворения (прозрачный оранжевый раствор). Расплавленный TPGS добавили в раствор миглиола/идебенона и перемешали. Смесь разбавили и гомогенизировали до получения однородной эмульсии.
ПРИМЕР 2
Таблетка для подъязычного введения
Таблица 2 | ||
Ингредиент | [мг/таблетка] | Функция |
Идебенон | 10 | Активный ингредиент |
Лактоза моногидрат | 60 | Наполнитель |
Повидон К30 | 4,5 | Связующее |
Кроскармеллоза | 5 | Разрыхлитель |
Микрокристаллическая целлюлоза | 30 | Наполнитель |
Ароматизатор | 2,5 | Вкусовой агент |
Аспартам | 6 | Подслащивающее вещество |
Стеарат магния | 0,75 | Агент, обеспечивающий скольжение (глидант) |
Тальк | 1,25 | Агент, обеспечивающий скольжение |
Приготовление: идебенон, моногидрат лактозы, ароматизатор и аспартам смешали в мешалке с большими сдвиговыми усилиями до получения гомогенной смеси. Повидон растворили в воде (раствор примерно 8-10%), добавили в сухую смесь и гранулировали. Влажные гранулы высушили в сушилке с псевдоожиженным слоем, просеяли и добавили в предварительно приготовленную смесь микрокристаллической целлюлозы, стеарата магния и талька. Готовую смесь спрессовали в таблетки.
ПРИМЕР 3
Состав в форме аэрозоля
Таблица 3 | ||
Ингредиент | Количество | Функция |
Идебенон | 10 г | Активный ингредиент |
Метилпарагидроксибензоат | 2 г | Консервант |
Пропилпарагидроксибензоат | 0,2 г | Консервант |
Аспартам | 0,6 г | Подслащивающее вещество |
Ароматизатор | 0,6 г | Вкусовой агент |
Этанол (96%) | 500 мл | Растворитель |
Дистиллированная вода | в достаточном количестве | Растворитель |
Приготовление: 10 г идебенона растворили в 500 мл этанола (96%) и смешали с 400 мл дистиллированной воды. В полученной смеси растворили метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат и аспартам. Конечный объем довели до 1000 мл путем добавления дистиллированной воды. Раствор профильтровали и заполнили им подходящий распылитель.
ПРИМЕР 4
Подъязычная таблетка с идебеноном и преднизоном (17-гидрокси-17-(2-гидроксиацетил)-10,13-диметил-7,8,9,10,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-3,11-дионом, CAS 53-03-2)
Таблица 4 | ||
Ингредиент | [мг/таблетка] | Функция |
Идебенон | 10 | Активный ингредиент |
Презнизон | 2,5 | Активный ингредиент |
Лактоза моногидрат | 57,5 | Наполнитель |
Повидон К30 | 4,5 | Связующее |
Кроскармеллоза | 5 | Разрыхлитель |
Микрокристаллическая целлюлоза | 30 | Наполнитель |
Ароматизатор | 2,5 | Вкусовой агент |
Аспартам | 6 | Подслащивающее вещество |
Стеарат магния | 0,75 | Агент, обеспечивающий скольжение |
Тальк | 1,25 | Агент, обеспечивающий скольжение |
Приготовление: идебенон, преднизон, моногидрат лактозы, ароматизатор и аспартам смешали в мешалке с большими сдвиговыми усилиями до получения гомогенной смеси. Повидон растворили в воде (раствор примерно 8-10%), добавили в сухую смесь и гранулировали. Влажные гранулы высушили в сушилке с псевдоожиженным слоем, просеяли и добавили в предварительно приготовленную смесь микрокристаллической целлюлозы, стеарата магния и талька. Готовую смесь спрессовали в таблетки круглой формы.
ПРИМЕР 5
Количественный анализ содержания идебенона в плазме
Количественное определение идебенона провели методом жидкостной хроматографии (ЖХ), связанной в режиме он-лайн с тандемной масс-спектрометрией (МС/МС). Калибровочные образцы приготовили в плазме человека, а образцы контроля качества - в плазме собаки.
Приготовление образцов
К 150 мкл плазмы собаки добавили 10 мкл раствора этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТК), полученного путем растворения 1245 мг калиевой соли ЭДТК в 33 мл 1М NH4OAc, и 300 мкл метанола. После интенсивного встряхивания образцы центрифугировали в течение 45 минут с относительной центробежной силой (RCF) 1960 при 4°С. Аликвоту надосадочной жидкости объемом 50 мкл ввели в систему ЖХ-МС/МС. Процедура проведения анализа была идентичной для всех тестируемых, калибровочных и контрольных образцов. Образцы хранили примерно при 8°С не более 24 часов, если не использовали незамедлительно.
Условия хроматографии
Идебенон отделили и провели количественный анализ методом ВЭЖХ-МС/МС: для ВЭЖХ использовали колонку Synergi™ 4 мкм MAX-RP (50×2 мм) (Phenomenex, Schlieren, Швейцария). Температура колонки: 50°С. Подвижная фаза А: вода + 40 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: МеОН/H2O 100/3 (по объему) + 30 мМ NH4OAc, градиентное элюирование (таблица 4). Поток: 250 мкл/мин и 400 мкл/мин.
После отделения провели количественный анализ идебенона путем тандемной масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением и (ESI-MS/MS) (API 4000, Perkin-Elmer-Europe BV, Rotkreuz, Швейцария), в положительном режиме.
Таблица 5 | |||
Программа градиента накачки и временные события отделения и количественного анализа идебенона | |||
Время [мин] | Мобильная фаза В [%] | Поток [мкл/мин] | Комментарии |
0,01 | 50 | 250 | Начальный градиент, элюент ВЭЖХ в МС |
3,00 | - | 250 | - |
3,01 | - | 400 | - |
3,75 | 95 | 400 | Конечный градиент |
4,50 | 95 | 400 | - |
4,51 | 50 | 400 | - |
5,90 | 50 | 40 | - |
5,91 | 50 | 250 | - |
29,99 | 50 | 250 | Отключение насоса |
30,00 | 95 | 20 |
В интервале времени от 0,01 до 3,75 мин использовали линейный градиент.
Количественный анализ конъюгатов идебенона, в частности глюкуронатов и сульфатов, провели после кислотного гидролиза, как описано R.Artuch, С.Colome, М.A.Vilaseca, A.Aracil, М.Pineda, J.Neurosci. Meth. 115 (2002), 63-66.
ПРИМЕР 6
Данные фармакокинетики после подъязычного введения идебенона
Исследовали содержание идебенона в плазме крови собак (n=3) после введения микроэмульсии, приготовленной как описано в примере 1. Подъязычное введение 4 мг/кг сравнивали с пероральным введением 40 мг/кг, используя перекрестную схему эксперимента. Образцы крови отбирали в течение 8 часов после введения. Концентрацию идебенона в плазме определяли методом ВЭЖХ-МС/МС, как описано в примере 4, и рассчитали фармакокинетические параметры.
Фармакокинетический анализ включал определение максимальной концентрации в плазме (Cmax), момента времени, в который наблюдали максимальную концентрацию в плазме (Tmax), и площади под кривой (AUC) относительно концентрации в плазме в пределах от 0 до 480 мин (AUC0-480мин). Рассчитали относительную биодоступность идебенона после подъязычного введения по сравнению с пероральным введением для каждой собаки по нормированным значениям AUC (1 мг/кг). Кроме того, рассчитали отношения AUC метаболитов. Рассчитали также отношения Cmax, нормированные на дозу 1 мг/кг.
Полученные результаты показаны ниже в таблицах 6 и 7.
Таблица 6 | ||||
Средние значения фармакокинетических параметров идебенона и объединенных конъюгированных (т. е. неактивных) метаболитов после перорального (40 мг/кг) и подъязычного (4 мг/кг) введения собакам. Числа в круглых скобках указывают минимальные и максимальные наблюдаемые значения. | ||||
Дозы | Параметр | Cmax [нг/мл] | Tmax [мин] | AUC0-480 [мин*нг/мл] |
4 мг/кг оромукозально | идебенон | 105,6 (76,9-133,4) | 6,3 (3-8) | 1265 (675-2261) |
конъюгаты | 871 (272-1260) | 50 (15-120) | 55053 | |
40 мг/кг перорально | идебенон | 31,9(15,21-42,04) | 22,7 (8-30) | 1079,3 (655-1692) |
конъюгаты | 6206 (1824-9663) | 25 (15-30) | 446013 (272990-737465) |
Как показано в таблице 6, очевидно, что состав идебенона для введения через слизистую оболочку рта, приготовленный согласно примеру 1, обеспечивает более высокое содержание идебенона в плазме, чем традиционное пероральное введение.
После введения 4 мг/кг идебенона через слизистую оболочку рта выше, чем AUC после перорального введения AUC0-480мин=1265 мин*нг/мл, что выше AUC после перорального введения даже в том случае, когда идебенон вводили в большей в 10 раз дозе (40 мг/кг, AUC0-480мин=1079,3 мин*нг/мл).
Более того, максимальная концентрация в плазме после введения 4 мг/кг (105,6 нг/мл) через слизистую оболочку рта выше и превышает Cmax после перорального введения, равную 40 мг/кг (31,9 нг/мл).
Таблица 7 | ||
Отношения AUC и Cmax для идебенона и объединенных конъюгированных (т.е. неактивных) метаболитов при введении через слизистую полости рта (4 мг/кг) и пероральном введении (40 мг/кг) собакам. Отношения нормированы на дозу 1 мг/кг | ||
Идебенон (нормировано для дозы) | Отношение AUC | 11,1 |
Отношение Cmax | 36,8 | |
Конъюгаты (нормировано для дозы) | Отношение AUC | 1,4 |
Отношение Cmax | 1,4 |
В таблице 7 показано улучшение биодоступности идебенона при введении через слизистую оболочку полости рта по сравнению с пероральным введением после нормировки на дозу 1 мг/кг. Нормированная величина AUC0-480, полученная при введении через слизистую оболочку рта, в 11,1 раз выше, чем нормированная величина AUC0-480, полученная при пероральном введении идебенона. Параллельно с увеличением нормированной величины AUC0-480 после введения через слизистую оболочку рта по отношению к пероральному введению, нормированная величина Cmax увеличивается в 36,8 раз.
С другой стороны, значения Cmax и AUC0-480 для неактивных конъюгатов идебенона лишь незначительно увеличиваются после введения через слизистую оболочку рта по сравнению с пероральным введением (коэффициент 1,4).
Полученные результаты дополнительно иллюстрируют фигуры 1 и 2.
На фиг.1 показаны средние концентрации идебенона в плазме после введения 4 мг/кг через слизистую оболочку рта по сравнению с пероральным введением 40 мг/кг идебенона собакам в течение первых двух часов после введения. Состав для введения через слизистую рта обеспечивает гораздо большую величину Cmax при более раннем Tmax.
На фиг.2 показаны средние концентрации неактивных конъюгатов идебенона в плазме после введения 4 мг/кг через слизистую оболочку рта по сравнению с пероральным введением 40 мг/кг идебенона собакам в течение 8 часов после введения.
Claims (8)
1. Применение идебенона для получения медикамента для трансмукозального введения для лечения митохондриальных, неврологических и нервно-мышечных заболеваний, причем медикамент вводят через слизистую оболочку носа, толстой кишки или полости рта, например, сублингвально или буккально.
2. Применение по п.1 для лечения атаксии Фридрейха, врожденной нейропатии зрительного нерва Лебера, митохондриальной миопатии, энцефалопатии, лактоацидоза с инсультоподобными эпизодами (синдрома MELAS) и митохондриальных миопатии.
3. Применение по п.1 для лечения миодистрофии Дюшенна и миодистрофии Беккера.
4. Применение по п.1 для лечения болезни Альцгеймера или болезни Паркинсона.
5. Применение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что идебенон вводят в дозировке от 0,01 до 60 мг/кг/ день.
6. Применение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что идебенон вводят в дозировке от 0,01 до 20 мг/кг/ день.
7. Применение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что медикамент имеет форму суппозитория, капель, жевательной резинки, быстрорастворимой таблетки или аэрозоля.
8. Применение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что медикамент содержит второй терапевтический агент.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US83749606P | 2006-08-14 | 2006-08-14 | |
US60/837496 | 2006-08-14 | ||
EP06016935A EP1891946A1 (en) | 2006-08-14 | 2006-08-14 | Transmucosal administration of 2,3-dimethoxy-5-methyl-6-(10-hydroxydecyl)-1,4-benzoquinone |
EP06016935.6 | 2006-08-14 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2009103638A RU2009103638A (ru) | 2010-09-27 |
RU2429830C2 true RU2429830C2 (ru) | 2011-09-27 |
Family
ID=37564291
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009103638/15A RU2429830C2 (ru) | 2006-08-14 | 2007-08-03 | Трансмукозальное введение 2,3-диметокси-5-метил-6-(10-гидроксидецил)-1,4-бензохинона |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20090208425A1 (ru) |
EP (2) | EP1891946A1 (ru) |
JP (2) | JP5665167B2 (ru) |
CN (1) | CN101541317B (ru) |
AU (1) | AU2007286491B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0715901A2 (ru) |
CA (1) | CA2660577C (ru) |
CY (1) | CY1117860T1 (ru) |
ES (1) | ES2574087T3 (ru) |
HU (1) | HUE029241T2 (ru) |
IL (1) | IL196745A (ru) |
MX (1) | MX2009001674A (ru) |
NZ (1) | NZ574422A (ru) |
PL (1) | PL2051706T3 (ru) |
PT (1) | PT2051706T (ru) |
RU (1) | RU2429830C2 (ru) |
SI (1) | SI2051706T1 (ru) |
WO (1) | WO2008019769A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200900902B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2639369C2 (ru) * | 2012-01-20 | 2017-12-21 | Лтс Ломанн Терапи-Системе Аг | Система трансмукозального введения фармацевтического лекарственного средства |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2108366B1 (en) | 2008-04-09 | 2011-10-19 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG | Idebenone for the treatment of respiratory illness in muscular dystrophy |
EP2246048A1 (en) | 2009-04-30 | 2010-11-03 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG | Quinone derivative 2,3-dimethoxy-5-methyl-6-(10-hydroxydecyl)-1,4-benzoquinone for the treatment of primary progressive multiple sclerosis |
WO2012022468A2 (en) | 2010-08-16 | 2012-02-23 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) Ag | Benzoquinone derivatives as modulators of mitchondrial function |
CN102091038B (zh) * | 2011-01-20 | 2012-07-25 | 天津大学 | 艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂及制备方法 |
EP2620141A1 (en) | 2012-01-25 | 2013-07-31 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG | Thin film drug delivery system for the transmucosal administration of a 1,4-benzoquinone derivative |
US9750705B2 (en) | 2012-08-31 | 2017-09-05 | The Regents Of The University Of California | Agents useful for treating obesity, diabetes and related disorders |
US20150150790A1 (en) * | 2013-12-04 | 2015-06-04 | Jao Hung Biotechnology Co., Ltd. | Transdermal enhancer |
DE102017104277A1 (de) | 2017-03-01 | 2018-09-06 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transmukosales Verabreichungssystem für Idebenon |
WO2021186061A1 (en) | 2020-03-19 | 2021-09-23 | Bemido Sa | Idebenone for the treatment of acute respiratory distress syndrome (ards) in patients diagnosed with a coronavirus infection |
WO2022258629A1 (en) | 2021-06-07 | 2022-12-15 | Katholieke Universiteit Leuven | Idebenone in the treatment of drug resistant epilepsy |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2503571B2 (ja) * | 1988-02-26 | 1996-06-05 | 武田薬品工業株式会社 | 脳循環代謝改善剤 |
JPH07103018B2 (ja) * | 1988-09-16 | 1995-11-08 | 武田薬品工業株式会社 | 精神分裂病治療剤 |
JP3069458B2 (ja) * | 1992-01-29 | 2000-07-24 | 武田薬品工業株式会社 | 口腔内崩壊型錠剤およびその製造法 |
CA2252519A1 (en) * | 1996-07-11 | 1998-01-22 | Keisuke Hirai | Use of idebenone and analogues against beta amyloid induced cytotoxicity |
JPH11116470A (ja) * | 1997-08-12 | 1999-04-27 | Takeda Chem Ind Ltd | イデベノン含有経皮投与製剤 |
EP1021204B1 (en) * | 1997-09-26 | 2005-12-28 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive compositions and methods for topical administration of active agents |
CA2272971C (en) * | 1998-10-29 | 2008-01-15 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Quinone derivatives for treating or preventing diseases associated with iron overload |
SE9803760D0 (sv) * | 1998-11-04 | 1998-11-04 | Jan Hedner | Sätt att behandla och diagnostisera syndromet restless legs och motsvarande medel |
AU6730400A (en) * | 1999-08-26 | 2001-03-26 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Matrix adhering to nasal mucosa |
JP2003026567A (ja) * | 2001-05-10 | 2003-01-29 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 補酵素qを有効成分とする粘膜投与用組成物 |
DE60211875T2 (de) * | 2002-07-01 | 2006-10-26 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) Ag | Screeningverfahren und Verbindungen zur Behandlung von Friedreich ataxia |
US20040067986A1 (en) * | 2002-10-04 | 2004-04-08 | Nathan Sassover | Neuro-degenerative inhibitor, neuro-endocrine modulator, and neuro-cerebral metabolism enhancer |
EP1618881A1 (en) * | 2004-07-20 | 2006-01-25 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) GmbH | Use of non-glucocorticoid steroids for the treatment of muscular dystrophy |
RU2357758C2 (ru) * | 2004-10-07 | 2009-06-10 | Кабусики Кайся Санги | Препараты для чрескожной и чресслизистой доставки |
US7977388B2 (en) * | 2005-03-21 | 2011-07-12 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) Ag | Quinone derivative 2,3-dimethoxy-5-methyl-6-(10-hydroxydecyl)-1,4-benzoquinone for the treatment of muscular dystrophies |
-
2006
- 2006-08-14 EP EP06016935A patent/EP1891946A1/en not_active Withdrawn
-
2007
- 2007-08-03 WO PCT/EP2007/006895 patent/WO2008019769A1/en active Application Filing
- 2007-08-03 PT PT78015112T patent/PT2051706T/pt unknown
- 2007-08-03 NZ NZ574422A patent/NZ574422A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-08-03 EP EP07801511.2A patent/EP2051706B1/en active Active
- 2007-08-03 MX MX2009001674A patent/MX2009001674A/es active IP Right Grant
- 2007-08-03 JP JP2009524098A patent/JP5665167B2/ja active Active
- 2007-08-03 CN CN200780030147.3A patent/CN101541317B/zh active Active
- 2007-08-03 CA CA2660577A patent/CA2660577C/en active Active
- 2007-08-03 RU RU2009103638/15A patent/RU2429830C2/ru active
- 2007-08-03 AU AU2007286491A patent/AU2007286491B2/en not_active Ceased
- 2007-08-03 BR BRPI0715901-3A patent/BRPI0715901A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-08-03 ES ES07801511.2T patent/ES2574087T3/es active Active
- 2007-08-03 PL PL07801511.2T patent/PL2051706T3/pl unknown
- 2007-08-03 SI SI200731778A patent/SI2051706T1/sl unknown
- 2007-08-03 HU HUE07801511A patent/HUE029241T2/en unknown
- 2007-08-03 US US12/375,586 patent/US20090208425A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-01-27 IL IL196745A patent/IL196745A/en active IP Right Grant
- 2009-02-06 ZA ZA200900902A patent/ZA200900902B/xx unknown
-
2013
- 2013-01-11 JP JP2013003311A patent/JP5907901B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-07-27 CY CY20161100744T patent/CY1117860T1/el unknown
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
БЕЛОУСОВ Ю.Б. и др. Клиническая фармакология и фармакотерапия. - М.: «Универсум паблишинг», 1997, с.26-27. * |
Бочкарев В.К. и др. Психофизиологическая характеристика действия нобена// Психиатрия и психофармакотерапия, 2004, том 06 №4 [он-лайн] [найдено 2009-12-15]. Найдено из базы данных YANDEX. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2639369C2 (ru) * | 2012-01-20 | 2017-12-21 | Лтс Ломанн Терапи-Системе Аг | Система трансмукозального введения фармацевтического лекарственного средства |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101541317B (zh) | 2015-04-15 |
ZA200900902B (en) | 2010-07-28 |
JP2013100319A (ja) | 2013-05-23 |
HUE029241T2 (en) | 2017-02-28 |
CN101541317A (zh) | 2009-09-23 |
PT2051706T (pt) | 2016-07-18 |
EP1891946A1 (en) | 2008-02-27 |
JP5907901B2 (ja) | 2016-04-26 |
WO2008019769A1 (en) | 2008-02-21 |
EP2051706B1 (en) | 2016-05-11 |
IL196745A0 (en) | 2009-11-18 |
AU2007286491B2 (en) | 2010-06-24 |
NZ574422A (en) | 2011-04-29 |
RU2009103638A (ru) | 2010-09-27 |
BRPI0715901A2 (pt) | 2013-08-06 |
CY1117860T1 (el) | 2017-05-17 |
AU2007286491A1 (en) | 2008-02-21 |
MX2009001674A (es) | 2009-02-25 |
SI2051706T1 (sl) | 2016-06-30 |
JP2010500384A (ja) | 2010-01-07 |
JP5665167B2 (ja) | 2015-02-04 |
IL196745A (en) | 2016-10-31 |
CA2660577A1 (en) | 2008-02-21 |
EP2051706A1 (en) | 2009-04-29 |
ES2574087T3 (es) | 2016-06-14 |
PL2051706T3 (pl) | 2016-11-30 |
CA2660577C (en) | 2012-05-01 |
US20090208425A1 (en) | 2009-08-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2429830C2 (ru) | Трансмукозальное введение 2,3-диметокси-5-метил-6-(10-гидроксидецил)-1,4-бензохинона | |
JP5683719B2 (ja) | ベポタスチン組成物 | |
RU2639369C2 (ru) | Система трансмукозального введения фармацевтического лекарственного средства | |
JP2011500577A (ja) | バルサルタンの医薬製剤 | |
EP2620141A1 (en) | Thin film drug delivery system for the transmucosal administration of a 1,4-benzoquinone derivative | |
TW201725035A (zh) | 用於治療及預防神經疾病、神經炎症及阿茲海默氏症之組合物 |