MX2009001674A - Administracion transmucosa de 2,3-dimetoxi-5-metil-6-(10-hidroxide cil)-1,4-benzoquinona. - Google Patents

Abstract

Uso de idebenona para la preparación de un medicamento para administración transmucosa.

Description

ADMINISTRACION TRANSMUCOSA DE 2,3-DIMETOXl-5-METll_-6-(10- HIDROXIDECID-1 ,4-BENZOQUINONA La presente invención se relaciona con un medicamento para administración transmucosa de 2,3-dimetoxi-5-metril-6-(10-hidroxidecil)-1 ,4-benzoquinona(idebenona).

TECNICA ANTECEDENTE La idebenona es un análogo sintético de la coenzima Q10 (CoQ10), un antioxidante de membrana celular vital y constituyente esencial de la adenocina-trifosfato (ATP) que produce la cadena de transporte de electrones en las mitocondrias (ETC). Hasta ahora, la idebenona se ha utilizado en una variedad de aplicaciones médicas. Similar a la coenzima Q 0, la idebenona pasa por ciclos de reducción /oxidación en organismos vivos y la idebenona reducida es un antioxidante y depurador de radicales (A. Mordente, G.E. Martorana, G. Minotti, B. Giardina, Chem. Res. Toxicol. 1 (1998), 54-63). Se sabe que la idebenona protege las membranas celulares y las mitocondrias del daño oxidante por su capacidad de inhibir la peroxidación de lípidos (M. Suno, M. Shibota, A. Nagaoka, Arch. Gerontol. Geriatr.8 (1989), 307-311). La idebenona también interactúa con ETC, preservando la formación de ATP en estados isquémicos. Se ha mostrado que el compuesto estimula el factor de crecimiento de nervios, una característica que podría ser importante para tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas (K. Yamada, A. Nitta, T. Hasegawa, K. Fuji, M. Hiramatsu, T. Kameyama, Y. Furukawa, K. Hayashi, T. Nabeshima, Beba. Brain Res. 83 (1997), 1 17-122). El compuesto también se ha sugerido para el tratamiento de la ataxia de Friedreich y otras enfermedades mitocondriales y neuromusculares (A. O. Hausse Y. Aggoun, D. Bonnet, D. Sidi, A. Munnich, A. Rotig, P. Rustin, Heart 87 (2002), 346-349). Como compuesto lipófilo, la idebenona se absorbe bien en el tracto gastrointestinal después de la administración oral convencional, que es la ruta normal para administrar dicho compuesto. Las formas de dosificación como tabletas o cápsulas se han utilizado en pruebas clínicas y como producto comercializado. En el transcurso de investigaciones sobre perfil farmacológico de la idebenona, se descubrió que el compuesto, después de ser absorbido por las visceras, se metaboliza más rápidamente durante su primer paso a través del hígado ("efecto de primer paso"). Los experimentos mostraron que más del 98% de la idebenona se metaboliza durante su primer paso a través del hígado. El metabolismo hepático de la idebenona resulta en una oxidación de cadenas laterales, reducción del anillo de quinona, conjugación del sulfato y glucurónido y la excreción renal posterior. El efecto de primer paso elevado lleva a una rápida reducción de los niveles farmacológicamente activos en plasma de la idebenona libre. Debido a este metabolismo de primer paso tan fuerte, la administración oral de idebenona requiere altas dosis del compuesto para lograr niveles farmacológicamente eficaces en plasma en el cuerpo. Tales dosis elevadas pueden resultar en efectos secundarios no deseados como diarrea. Adicionalmente, el requerimiento para formulaciones orales de idebenona a ser deglutidas causa dificultades en la administración práctica a pacientes con problemas de deglución, por ejemplo un paciente con una enfermedad seria como distrofia muscular de Duchenne o ataxia de Friedreich, en pacientes mayores o jóvenes. JP-11116470 describe una forma de administración dérmica de idebenona para tratar demencia, en especial demencia senil de tipo Alzheimer. La preparación de administración dérmica preferiblemente se administra en forma de un cataplasma, un parche o una cinta. Sin embargo, la ruta de administración dérmica tiene fuertes limitantes respecto a una dosis administrable para uso sistémico, el cumplimiento del paciente y precisión de dosificación. La presente invención se ha logrado para superar las desventajas mencionadas arriba en el estado de la técnica. Así, es objeto de la presente invención proporcionar un método de administrar idebenona a un sujeto que lo necesita que evita el metabolismo de primer paso fuerte que se observa después de la administración oral convencional y que permite así evitar efectos secundarios indeseados ocasionados por altas dosis de dicho agente activo. Es un objeto adicional facilitar la administración de idebenona para seres humanos con problemas de deglución.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Dicho objeto se logra mediante el uso de idebenona en la preparación de un medicamento para administración transmucosa.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra los niveles de plasma de idebenona después de la administración oromucosa (4 mg/kg sublingual (s.l.)) comparado con administración oral (40 mg/kg oral (p.o.)) en los mismos perros Beagle (n=3). La figura 2 muestra los niveles de plasma de metabolitos totales conjugados (es decir inactivos) después de una administración oromucosa (4 mg/kg s.l.) comparada con oral (40 mg/kg p.o.) de idebenona en perros.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con el uso de idebenona (nombre no patentado internacional (INN): idebenona; nombre químico: 2-(10-hidroxidecil)-5,6-dimetoxi-3-metil-2,5-ciclohexadien-1 ,4-diona, número de registro Chemical Abstracts Service (CAS) 58486-27-9) para la preparación de un medicamento para administración transmucosa a seres humanos o animales, que puede ser muy útil en mantener o restablecer la salud. Las formulaciones transmucosas que comprenden como ingrediente activo idebenona junto con aditivos y excipientes utilizados convencionalmente a formaciones transmucosas se describen adicionalmente aquí. Adicionalmente, también se describen procedimientos para preparar las formulaciones transmucosas en cuestión. idebenona tiene la siguiente formula: 2,3-dimetoxi-5-metil-6-(10-hidroxidecil)-1 ,4-benzoquinona, idebenona Idebenona, un miembro de la familia de las quinonas, se ha promovido comercialmente como un análogo sintético de la coenzima Q10. Adicionalmente, ha sido estudiada médicamente para investigar su eficacia en el tratamiento de cómo por ejemplo, enfermedades neuromusculares como ataxia de Friedreich o enfermedades neurológicas como enfermedad de Alzheimer. La idebenona también se ha utilizado en aplicaciones tópicas para tratar arrugas. Por ello, la idebenona puede visualizarse como toxicológicamente segura, lo que quiere decir que puede utilizarse como un agente activo farmacéutico en un medicamento. La seguridad toxicológica de la idebenona se ha confirmado en un estudio clínico con 536 pacientes que fueron tratados con hasta 360 mg de idebenona t.i.d. (tres veces al día). Comparado con el grupo de control tratado con placebo, no se observaron eventos adversos emergentes en tratamiento excepto ciertas irritaciones gastrointestinales así como un ligero aumento en eventos ortopédicos (L.J. Thal, M. Grundman, J. Berg, K. Emstrom, R. Margolin, E. Pfeiffer, M. F. Weiner, E. Zamrini, R. G. Thomas, Neurology 61(2003), 1498-1502). Se ha observado ahora que, después de la administración oral convencional y su absorción en las visceras, la idebenona se metaboliza rápidamente durante su primer paso a través del hígado. Los metabolitos principales son los conjugados de idebenona como glucurunatos y sulfatos así como derivados, en donde la cadena natural del compuesto madre se ha oxidado. Los metabolitos de idebenona son farmacológicamente no activos significativamente y se excretan rápidamente. Debido a este metabolismo de primer paso fuerte, la administración oral de idabenona requiere altas dosis para alcanzar niveles en plasma farmacológicamente activos. Estas altas dosis resultan en efectos no deseados como diarrea y alteraciones del tracto gastrointestinal (Gl) que se observan frecuentemente en aplicaciones clínicas. Se ha encontrado sorprendentemente que los altos niveles en plasma de idebenona libre, que quiere decir idebenona que no se conjuga ni se metaboliza de otra forma, pueden ser alcanzados mediante la administración transmucosa de idebenona con lo cual la idebenona puede ser absorbida en el cuerpo a través de la absorción de mucosa. Así, aunque la administración transmucosa de la coenzima Q10 se ha descrito en una publicación previa (K. Fujii, T. awabe, K. Hosoe, T. Hidaka, EP138840 A1) fuimos inesperadamente capaces de demostrar que el compuesto mucho más polar idebenona se absorbe rápidamente a través de membranas mucosas. Mediante el uso de formulaciones transmucosas el metabolismo de primer paso elevado observado después de la administración convencional oral de idebenona puede evitarse. El evitar el metabolismo de primer paso fuerte de idebenona permite alcanzar niveles en plasma similarmente elevados de este fármaco para obtenerse mientras se reduce significativamente la dosis que tiene que administrarse. Se cree que una menor exposición al fármaco generalmente está asociada con un menor riesgo de efectos laterales adversos y ofrece una ventaja médica que lleva al cumplimiento mejorado por parte del paciente. Además de evitar el efecto de primer paso, el medicamento de acuerdo con la invención es efectivo y fácil de manejar y por ello tiene la ventaja en términos de administración práctica, en especial para pacientes con dificultades de deglución. En la presente invención, "formulaciones para administración transmucosa" o "formulaciones transmucosas" quiere decir formulaciones que están en una forma pretendida para ser absorbida en el cuerpo a través de las mucosas. De acuerdo con la invención, tales formulaciones constituyen la base de medicamentos que contienen idebenona para administración transmucosa. Adicionalmente, de acuerdo con la presente invención, el término "mucosa" incluye la mucosa nasal, la mucosa del colon y la mucosa oral. Las mucosas orales comprenden la mucosa sublingual y bucal. La idebenona preferiblemente se aplica a través de la mucosa oral o nasal, más preferiblemente por medio de la mucosa sublingual o bucal. El medicamento para administración transmucosa de idebenona puede prepararse, por ejemplo, como tabletas de rápida disolución, emulsiones, soluciones, sprays, geles, tabletas o pastas mucoadhesivas, pastillas, tabletas sublinguales, grageas, tabletas masticables, supositorios o chicles. Cada una de estas formas de aplicación puede producirse mediante métodos de formulación convencionalmente conocidos y utilizando aditivos de formulación generalmente utilizados para la producción de tales formulaciones. Tales aditivos usados para formulaciones descritos en la presente invención pueden contener adyuvantes o excipientes etc. incluyendo solventes, reguladores de pH, agentes saborizantes, agentes edulcorantes, llenadores, agentes de conservación, agentes gelificantes, portadores, diluyentes, tensioactivos y polímeros mucoadhesivos. Solventes preferidos que pueden utilizarse en el medicamento de acuerdo con la presente invención son alcoholes, en especial etanol, ésteres de ácidos grasos, triglicéridos, agua y mezclas de estos. Agentes de conservación preferidos son alquilparahidroxibenzoatos inferiores, en especial metil y propilparahidroxibenzoatos. Ejemplos de portadores adecuados y diluyentes incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, mannitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, jarabe de agua, metilcelulosa, metil y propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio y aceite mineral. El medicamento para administración transmucosa de idebenona de acuerdo con la presente invención puede utilizarse en el tratamiento de varias enfermedades mitocondriales, neuromusculares o neurológicas. Ejemplos de enfermedades a tratarse incluyen, sin restricción, ataxia de .Friedreich, distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker, enfermedad de Alzheimer, neuropatía óptica hereditaria de Leber, MELAS (miopatía mitocondriana, encefalopatía, acidosis láctica con episodios similares a apoplejía), enfermedad de Parkinson y miopatías mitocondriales. La dosificación efectiva de idebenona empleada puede variar dependiendo de por ejemplo la condición a tratarse y la severidad de la condición a tratarse. En comparación con la ruta de administración oral convencional, la dosificación puede reducirse significativamente para la administración transmucosa sin afectar la actividad de idebenona. Podría mostrarse que el nivel en plasma de idebenona alcanza la concentración requerida a dosificaciones que se han reducido a una décima parte de la dosificación en formas de aplicación oral. Dosis adecuadas de idebenona administradas por formulaciones transmucosas son 0.01 mg/kg/día a 60 mg/kg/día. Preferiblemente, la idebenona se administra en una dosificación de 0.01 mg/kg/día a 20 mg/kg/día, más preferiblemente en una dosificación de 0.01 mg/kg/día a 10 mg/kg/día e incluso más preferiblemente en una dosificación de 0.01 mg/kg/día a menos de 5 mg/kg/día. Más preferiblemente, la dosificación del ingrediente activo idebenona está entre 0.1 mg/kg/día a 4 mg/kg/día. Los estudios han mostrado que, sorprendentemente, tales dosificaciones bajas logran el nivel requerido en plasma de idebenona y se aplica vía las mucosas orales. La dosificación requerida puede ser discernida fácilmente por un experto en la técnica. En una modalidad preferida, la idebenona puede administrarse en combinación con un segundo agente terapéutico, en donde dicho segundo agente terapéutico preferiblemente se selecciona de glucocorticoesteroides como 6a-metilprednisolona-21 succinato de sodio (solumedrol®) o deflazacort (calcort®) que se utiliza rutinariamente en pacientes DMD para tratamiento o inflamación y debilidad muscular. De igual forma, la idebenona puede administrarse en combinación con cualquier medicamento utilizado en pacientes DMD para tratar cardiomiopatías asociadas con DMD como inhibidores ACE, bloqueadores beta y diuréticos. En una modalidad preferida adicional, la idebenona puede administrarse en combinación con agentes terapéuticos adicionales, en donde dichos agentes terapéuticos adicionales son preferiblemente eritropoyetina, vitamina E, vitamina C, mitoquinona, (MitoQ; K. M. Taylor, r. Smith, WO05019232A1), inhibidores de la cisteína proteasa calpaína o inhibidores de proteasoma. Inhibidores preferidos de calpaína son aquellos descritos en WO 2004/078908 A1 , WO 2006/021409 A1 y WO 2006/021413 A1.

La ¡debenona y los agentes activos adicionales pueden utilizarse simultáneamente, por separado o en secuencia para tratar o prevenir los síntomas de la enfermedad. Los agentes activos pueden ser provistos en una forma de dosificación única o como formulaciones separadas, cada formulación conteniendo al menos uno de los agentes activos. Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero no pretenden limitar el alcance de la misma.

EJEMPLO 1 Formulación de microemulsión CUADRO 1 Preparación: TPGS (tocoferol-polietilenglicol-400-succinato) se precalienta a alrededor de 60°C. Miglyol 812 N e idebenona se mezclan y sonican por aproximadamente 10 minutos hasta que la sustancia se disuelve completamente (solución anaranjada transparente). El TPGS fundido se añade a la solución de Miglyol/idebenona y se agita. La mezcla se diluye y se homogeniza hasta que se obtiene una emulsión homogénea.

EJEMPLO 2 Tabletas sublinguales CUADRO 2 Preparación Ibenona, monohidrato de lactosa, sabor y aspartame se mezclan en una mezcladora de alto esfuerzo cortante hasta que se obtiene una mezcla homogénea. Se disuelve povidona en agua (aproximadamente solución de 8-10%) y se añade a la mezcla en seco y se granula. Los granulos húmedos se secan en un secador de lecho fluido, se tamizan y añaden en una premezcla de celulosa microcristalina, estearato de magnesio y talco. La mezcla final se comprime a tabletas.

EJEMPLO 3 Formulación en sprav CUADRÓ 3 Preparación: 10 g Idebenona se disuelven en 500 mi de etanol (96%) y se mezcla con 400 mi agua purificada. Metilparahidroxibenzoato, propilparahidroxibenzoato y aspartame se disuelven en la mezcla. El volumen final se ajusta a 1000 mi con agua purificada. La solución se filtra y llena en un dispositivo para spray apropiado.

EJEMPLO 4 Tableta sublingual con ldebenona+prednisona(17-hidroxi-17-(2- hidroxiacetil)-10,13-dimetil-7,8,9,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H- ciclopentafa1fenantren-3,11-diona: CAS 53-03-2) CUADRO 4 Preparación: idebenona, prednisona, monohidrato de lactosa, sabor y aspartame se mezclan en una mezcladora de alto esfuerzo cortante hasta que se obtiene una mezcla homogénea. Se disuelve povidona en agua (aproximadamente solución de 8-10%) y se añade a la mezcla seca y se granula. Los granulos húmedos se secan en una secadora de lecho fluido, se tamizan y añaden a una premezcla de celulosa microcristalina, estearato de magnesio y talco. La mezcla final se comprime a tabletas en forma redonda.

EJEMPLO 5 Cuantificación analítica de idebenona en plasma La cuantificación de idebenona se realizó mediante cromatografía líquida (LC) acoplada en línea con una espectrografía de masa alineada (MS/MS). Las muestras de calibración se prepararon en plasma humano y se prepararon muestras de control de calidad (QC) en plasma de perro.

Preparación de muestra 50 µ? de plasma de perro se trataron con 10 µ? de una solución EDTA, preparada mediante disolución de 1245 mg EDTA-sal de potasio en 33 mi de 1M NH4OAc y 300 µ? de metanol. Después de agitación vigorosa, las muestras se centrifugaron por 45 minutos con 1960 RCF a 4°C. Una alícuota de 50 µ? de sobrenadante se inyectó en el sistema LC-MS/MS. La calibración y muestras de QC se sometieron al mismo procedimiento de ensayo. Las muestras se almacenaron a aproximadamente 8°C por máximo 24 horas si no se utilizan inmediatamente.

Condiciones cromatográficas La idebenona se separó y cuantificó mediante HPLC-MS/MS: Para HPLC se utilizó una columna Synergi™ 4µ MAX-RP (50 x 2 mm) (Phenomenex, Schlieren, Schlieren, Suiza). Temperatura de columna: 50°C.

Fase móvil A: agua + 30mM NH4OAc; fase móvil B: MeOH/H20 100/3 (v/v) + 30 mM NH4OAc, elusión de gradiente (cuadro 4). Flujo 250 µ?/min y 400µ?/????. Una vez separado, la idebenona se cuantificó mediante ESI-MS/MS (API 4000, Perkin-Elmer-Europe BV, Rotkreuz, Suiza en modo positivo.

CUADRO 5 Programa de gradiente de bomba v eventos en tiempos para separación y cuantificación de idebenona A partir de los tiempos 0.01 a 3.75 min se utilizó un gradiente lineal. Los conjugados de idebenona como glucoronatos y sulfates se han cuantificado después de la hidrólisis ácida como se describe en R. Artuch, C. Colomé, M. A. Vilaseca, A. Aracil. M. Pineda, J. Neurosci. Meth. 115 (2002), 63-66.

EJEMPLO 6 Datos farmacocinéticos después del suministro sublingual de idebenona Los niveles empleados de idebenona se estudiaron después de una administración de una microemulsión, preparada como se describe en el ejemplo 1 a perros (n = 3). La administración sublingual de 4 mg/kg se comparó con 40 mg/kg de administración oral en un diseño cruzado. Se recolectaron muestras sanguíneas por 8 horas después de la administración. Las concentraciones de idebenona empleadas en plasma se midieron mediante HPLC-MS/MS como se describen en el ejemplo 4 y se calcularon parámetros fármacos cinéticos. El análisis farmacocinético incluyó concentración en plasma (Cmax), el momento en el que se observó la concentración máxima en plasma (Tmax) y el área bajo la curva de las concentraciones de plasma comparados con curva de tiempo de la hora 0 h a 480 min (AUC0-48om¡n)- La biodisponibilidad relativa de idebenona después de la administración sublingual comparada con la administración oral se calculó para cada perro a partir de valores AUC normalizados (1 mg/kg). Las relaciones AUC de los metabolitos también se calcularon. Adicionalmente, se calcularon relaciones max, normalizadas a una dosis de 1 mg/kg. Los resultados obtenidos se muestran en los cuadros 5 y 6 a continuación.

CUADRO 6 Media de parámetros farmacocinéticos de ¡debenona y metabolitos totales conjugados (es decir inactivos después de una administración oral (40 mg/kg) comparada con sublingual (4 mg/kg) en perros; los números en paréntesis indican los valores mínimos y máximos observados Como se muestra en el cuadro 6, la formulación oromucosa de ¡debenona, preparada de acuerdo con el ejemplo 1 , dan niveles empleados más claramente superiores de idebenona en comparación con una aplicación convencional oral. Con 1265 min*ng/ml la AUC0-48o después de la administración oromucosa de 4 mg/kg de idebenona es mayor que la AUC después de la administración oral incluso si se administra idebenona en una dosis 10 veces mayor (40 mg/kg, AUC0-48o = 1079.3 min*ng/ml). Aún más, la concentración máxima en plasma después de la administración oral de 4 mg/kg supera (105.6 ng/ml) supera Cmax después de la aplicación de 40 mg/kg p.o. (31.9 ng/ml).

CUADRO 7 Relaciones AUC y Cmax para Idebenona y metabolitos totales conjugados fes decir inactivos) de administración oromucosa (4 mg/kg) y oral (40 mg/kg) en perros; las relaciones se normalizaron a una dosis de 1 mg/kg El cuadro 7 muestra la mejora de biodisponibilidad de idebenona mediante administración oromucosa en comparación con la oral después de la normalización de la dosis a 1 mg/kg. La AUC0-48o normalizada obtenida con la formulación oromucosa es 1 .1 veces mayor que la AUC0-48o normalizada obtenida después de la administración oral de idebenona. En paralelo al aumento de la AUC0-48o normalizada después de la administración oromucosa comparada con la oral la Cmax normalizada incrementa en un factor de 36.8. Por otro lado, los valores Cmax y AUC0-48o de los conjugados inactivos de idebenona solo aumentan ligeramente después de la administración oromucosa en comparación con la oral (factor 1.4). Los resultados se ilustran adicionalmente en las figuras 1 y 2. La figura 1 muestra la media de niveles en plasma de idebenona después de la administración oromucosa de 4 mg/kg en comparación con la administración oral de 40 mg/kg de idebenona en perros en las primeras dos horas de la administración. La formulación oromucosa resulta en un Cmax mucho mayor y en una Tmax más temprana. La figura 2 muestra la media de niveles en plasma de los conjugados inactivos de idebenona después de la administración oromucosa de 4 mg/kg en comparación con la administración oral de 40 mg/kg de idebenona en perros al paso de 8 horas después de la administración.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- El uso de idebenona para la preparación de un medicamento para transmisión transmucosa.

2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mitocondriales, neurólógicas a neuromusculares.

3.- El uso como se reclama en la reivindicación 2 para el tratamiento de ataxia de Friedreich (FRDA), neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica con episodios similares a apoplejía (MELAS) y miopatías mitocondriales.

4. - El uso como se reclama en la reivindicación 2, para el tratamiento de distrofia muscular de Duchenne (DMD) y distrofia muscular de Becker (BMD).

5. - El uso como se reclama en la reivindicación 2 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson.

6. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la ibedenona se administra en una dosificación de 0.01 mg/kg/día a 60 mg/kg/día.

7. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la ibedenona se administra en una dosificación de 0.01 mg/kg/día a 20 mg/kg/día.

8. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el medicamento está en la forma de un supositorio, gragea, goma de mascar, tableta de rápida disolución o spray.

9. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el medicamento se administra vía la mucosa nasal, la mucosa oral o la mucosa del colon.

10. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el medicamento comprende un segundo agente terapéutico.