BRPI0715901A2 - uso de idebenona - Google Patents
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Abstract
USO DE IDEBENONA. Uso de idebenona para o preparo de um medicamento para administração transmucosal.
Description
USO DE IDEBENONA
A presente invenção refere-se a um medicamento para administração transmucosal de 2,3-dimetoxi-5-metil-6-(10- hidroxidecil)-1,4-benzoquinona (idebenona).
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Idebenona é um sintético análogo da coenzima QlO (CoQlO), um antioxidante vital de membrana celular e componente essencial do Trifosfato de Adenosina (ATP) produzindo corrente de transporte mitocondrial de elétron (ETC) . Até agora, idebenona tem sido usada em uma variedade de aplicações médicas. Similar à coenzima QlO, idebenona submete-se a ciclos de redução/oxidação em organismos vivos e a idebenona reduzida é um antioxidante e um radical sequestrante (A. Mordente, G. E. Martorana, G. Minotti, B. Giardina, Chem. Res. Toxicol. 11 (1998), 54-63). É sabido que idebenona protege as membranas celulares e a mitocôndria de dano oxidativo por conta de sua habilidade de inibir peroxidação lipídica (M. Suno, M. Shibota, A. Nagaoka, Arch. Gerontol. Geriatr. 8 (1989), 307-311). Idebenona igualmente interage com a ETC, preservando a formação de ATP em estados isquêmicos. Tem-se mostrado que o composto estimula o fator de crescimento do nervo, uma característica que poderia ser importante para o tratamento de Mal de Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas (K. Yamada, A. Nitta, T. Hasegawa, K. Fuji, M. Hiramatsu, T. Kameyama, Y. Furukawa, K. Hayashi, Τ. Nabeshima, Behav. Brain Res. 83 (1997), 117-122). O composto tem igualmente sido sugerido para o tratamento de Ataxia de Friedreich e outras doenças mitocondriais e neuromusculares (A. O. Hausse, Y. Aggoun, D. Bonnet, D. Sidi, A. Munnich, A. Rotig, P. Rustin, Heart 87 (2002), 346-349).
Como um composto lipofíIico, idebenona é bem absorvido no trato gastrintestinal após administração oral convencional, que é a rota normal para administrar o composto citado. Formas de dosagem tais como comprimidos ou cápsulas têm sido usadas em testes clínicos e como produtos introduzidos no mercado. No curso de nossas investigações sobre o perfil farmacológico da idebenona, descobrimos que o composto, após ser absorvido no intestino, é metabolizado muito rapidamente em sua primeira passagem pelo fígado ("efeito de primeira passagem"). Experimentos mostraram que mais de 98% da idebenona é metabolizada durante sua primeira passagem pelo fígado. 0 metabolismo hepático da idebenona resulta em oxidação da corrente lateral, redução do anel quinona, conjugação do sulfato e do glucuronido, e subsequente excreção renal. 0 elevado 'efeito de primeira passagem' conduz a uma rápida redução de níveis farmacologicamente ativos de plasma da idebenona livre. Por conta deste forte metabolismo de primeira passagem, administração oral de idebenona requer elevadas doses do composto para conseguir níveis farmacologicamente eficazes de plasma no corpo. As ditas altas doses podem resultar em efeitos colaterais indesejáveis tais como diarréia. Em adição, o requisito para formulações orais de idebenona para ser engolida implica dificuldades na administração prática a pacientes com problemas para engolir, e.g. um paciente com uma doença grave tal como Distrofia Muscular de Duchenne ou Ataxia de Friedreich, pacientes jovens ou idosos.
JP-11116470 descreve uma forma cutânea de administração de idebenona para tratar demência, especialmente demência senil do tipo Alzheimer. A preparação de administração cutânea é preferivelmente administrada na forma de uma cataplasma, um adesivo ou uma fita. No entanto, a rota de administração cutânea possui fortes limitações
considerando-se uma dose administrável para uso sistêmico, aceitação do paciente e exatidão da dose.
A presente invenção foi realizada para superar as acima mencionadas desvantagens do estado da técnica. Assim, é o objetivo da presente invenção prover uma modalidade de administração de idebenona a um sujeito em necessidade desta que evite o forte metabolismo de primeira passagem observado após administração oral convencional, e que assim permita evitar efeitos colaterais indesejados causados por doses elevadas do agente ativo citado. É um objetivo complementar facilitar a administração de idebenona para seres humanos com problemas para engolir. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
O dito objetivo foi alcançado através do uso de idebenona na preparação de um medicamento para administração transmucosal.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
Figura 1 mostra os níveis de plasma de idebenona após administração oromucosal (4 mg/kg sublingual (s.l.)) vs administração oral (40 mg/kg per os (p.o.) - pela boca) de idebenona nos mesmos cachorros Beagles (n=3).
Figura 2 mostra os níveis de plasma dos metabolitos conjugados totais (i.e. inativo) após administração oromucosal (4 mg/kg s.l.) vs administração oral (40 mg/kg p.o.) de idebenona em cachorros.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
20
A presente invenção relaciona-se ao uso de idebenona (Denominação Comum Internacional (INN): idebenona; Nome químico: 2-(10-Hidroxidecil)-5,6-dimetoxi-3-metil-2,5-
ciclohexadieno-1,4-diona; número de registro no Chemical Abstracts Service (CAS): 58186-27-9) para a preparação de um medicamento para administração transmucosal para seres humanos ou animais, que pode ser altamente útil na manutenção e restauração da saúde. Formulações transmucosais abrangendo como ingrediente ativo idebenona juntamente com aditivos e excipientes convencionalmente utilizados em formulações transmucosais são adicionalmente descritos nisto. Além disso, processos para preparar as formulações transmucosais em questão são igualmente descritos.
O
2, 3-dimetoxi-5-metil-6-(10-hidroxidecil)-1,4-benzoquinona, idebenona
15
Idebenona, um membro da família quinona, tem sido promovida comercialmente como um análogo sintético da coenzima QlO. Além disso, ela se tem feito assunto de vários estudos médicos investigando sua eficiência no tratamento de, por exemplo, doenças neuromusculares tais como Ataxia de Friedreich ou doenças neurológicas tais como Mal de Alzheimer. Idebenona também tem sido usada em aplicações tópicas para tratar rugas. Consequentemente, idebenona pode ser considerada como toxicologicamente segura, o que significa que pode ser usada como um agente farmacêutico ativo em um medicamento. A segurança toxicológica da idebenona fora confirmada em um estudo clínico com 53 6 pacientes que foram tratados com até 360 mg de idebenona
Idebenona possui a seguinte fórmula:
10 t.i.d. (ter in die - três vezes ao dia). Comparado ao grupo de controle tratado com placebo, quaisquer eventos adversos devido ao tratamento, exceto alguma irritação gastrintestinal bem como iam leve aumento nos eventos ortopédicos, foram observados (L. J. Thal, M. Grundman, J. Berg, K. Ernstrom, R. Margolin, E. Pfeiffer, M. F. Weiner, E. Zamrini, R. G. Thomas, Neurology 61 (2003), 1498-1502).
Tem-se observado agora que, após a administração oral convencional e absorção no intestino, idebenona é rapidamente metabolizada durante sua primeira passagem pelo fígado. Os metabolitos principais são conjugados de idebenona tais como glucuronidos e sulfatos, assim como os derivados onde a corrente lateral do composto-pai se oxida. Os metabolitos de idebenona são farmacologicamente não significantemente ativos e são rapidamente excretados. Devido a este forte metabolismo de primeira passagem, administração oral de idebenona requer doses elevadas a fim de alcançar níveis de plasma farmacologicamente ativos. Estas doses elevadas resultam em efeitos colaterais indesejados tais como diarréia e distúrbios do trato gastrintestinal (GI), que são freqüentemente observados em aplicações clínicas.
Surpreendentemente tem-se descoberto que elevados níveis de plasma de idebenona livre, significando idebenona que nem é conjugada e nem de outra maneira metabolizada, podem ser alcançados por administração transmucosal de idebenona por meio do qual idebenona pode ser absorvida pelo corpo através de absorção mucosal. Assim, embora a administração transmucosal de coenzima QlO tenha sido descrita em uma publicação anterior (K. Fuji, T. Kawabe, K. Hosoe, T. Hidaka, EP1388340 Al), nós podíamos inesperadamente demonstrar que o composto idebenona muito mais polar é rapidamente absorvido através das membranas mucosas. Através do uso de formulações transmucosais, o elevado metabolismo de primeira passagem observado após administração oral convencional de idebenona pode ser contornado.
10
A limitação do forte metabolismo de primeira passagem da idebenona permite alcançar similarmente elevados níveis de plasma desta droga para serem obtidos enquanto significant emente reduz-se a dose que tem que ser
administrada. Geralmente acredita-se que uma exposição mais baixa à droga é associada a um risco reduzido de efeitos colaterais adversos e oferece uma vantagem médica que conduz a uma melhor aceitação pelo paciente.
Além de contornar o efeito da primeira passagem, o
medicamento de acordo com a invenção é eficaz e fácil de manusear e, consequentemente, possui uma vantagem em termos de administração prática, especialmente para pacientes com dificuldades para engolir.
25
Na presente invenção, "formulações para administração transmucosal" ou "formulações transmucosais" significam formulações que estão em uma forma destinada para ser absorvida pelo corpo através das mucosas. De acordo com a invenção, tais formulações constituem a base do medicamento contendo idebenona para administração transmucosal.
Além disso, de acordo com a presente invenção, o termo
"mucosas" inclui a mucosa nasal, a mucosa do cólon e as mucosas orais. As mucosas orais compreendem as mucosas sublingual e bucal. Idebenona é preferivelmente aplicada através da mucosa oral ou nasal, mais preferivelmente via mucosa sublingual ou bucal.
O medicamento para administração transmucosal de idebenona pode ser preparado, por exemplo, como comprimidos de dissolução rápida, emulsões, soluções, sprays, géis, comprimidos ou pastas mucoadesivos, pastilhas, comprimidos sublinguais, gotas, comprimidos mastigáveis, supositórios e chicletes.
Cada aplicação dessas pode ser produzida por métodos convencionalmente conhecidos de formulação usando formulações aditivas geralmente utilizadas para a produção de tais formulações. Tais aditivos usados para formulações descritas na presente invenção podem conter adjutores ou excipientes, etc., incluindo solventes, tampões, flavorizantes, edulcorantes, preenchedores, conservantes, agentes de coagulação, veículos, diluentes, tensoativos e polímeros mucoadesivos. Os solventes preferidos que podem ser utilizados no medicamento de acordo com a presente invenção são álcoois, especialmente etanol, ácidos graxos ésteres, triglicerídeos, água e misturas disso.
5
Os conservantes preferidos são baixa alquil parahidroxibenzoatos, especialmente metil e propril parahidroxibenzoatos.
Exemplos de veículos e diluentes aceitáveis incluem
lactose, glicose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, goma adragante, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, xarope aquoso, metil celulose, metil e propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnésio e óleo mineral.
0 medicamento para administração transmucosal de idebenona de acordo com a presente invenção pode ser usado no tratamento de várias doenças mitocondriais, neuromusculares e neurológicas. Exemplos de doenças a serem tratadas incluem, mas não estão limitadas a, Ataxia de Friedreich, Distrofia Muscular de Duchenne, Distrofia Muscular de Becker, Mal de Alzheimer, Neuropatia Ótica Hereditária de Leber, MELAS (miopatia mitocondrial, encefalopatia, acidose láctica com episódios semelhantes a derrame), Mal de Parkinson e miopatias mitocondriais. A dose efetiva de idebenona empregada pode variar dependendo, e.g. , da condição a ser tratada e de sua severidade. Em comparação à rota convencional de administração oral, a dosagem pode ser significantemente reduzida para a administração transmucosal sem afetar a atividade da idebenona. Isso poderia mostrar que o nível de plasma da idebenona alcança a concentração exigida em dosagens que foram reduzidas a um décimo da dosagem em formas de aplicação oral.
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Doses aceitáveis de idebenona administradas por formulações transmucosais são 0,01 mg/kg/dia a 60 mg/kg/dia. Preferivelmente, idebenona é administrada em uma dosagem de 0,01 mg/kg/dia a 20 mg/kg/dia, mais preferivelmente em uma dosagem de 0,01 mg/kg/dia a 10 mg/kg/dia e ainda mais preferivelmente em uma dosagem de 0,01 mg/kg/dia a menos de 5 mg/kg/dia. A melhor dosagem do ingrediente ativo idebenona é entre 0,01 mg/kg/dia e 4 mg/kg/dia. Estudos mostraram que, surpreendentemente, tais pequenas dosagens alcançam o exigido nível de plasma de idebenona se esta for aplicada via mucosas orais. A dosagem exigida pode ser verificada prontamente por uma pessoa habilitada na técnica.
Em uma preferida concretização, idebenona pode ser administrada em combinação com um segundo agente terapêutico, onde o dito segundo agente terapêutico é preferivelmente selecionado dos glucocorticosteróides tais como 6a- metilprednisolona-21 succinato de sódio (solumedrol®) ou deflazacort (calcort®), que são rotineiramente usados em pacientes com DMD para tratamento de inflamação e fraqueza muscular. Da mesma maneira, idebenona pode ser administrada em combinação com qualquer medicamento usado em pacientes com DMD para tratar cardiomiopatia associada à DMD, tais como inibidores de ECA, betabloqueadores e diuréticos.
Na concretização preferida suplementar, idebenona pode ser administrada em combinação com agentes terapêuticos adicionais, onde os ditos agentes terapêuticos adicionais preferivelmente são eritropoetina, vitamina E, vitamina C, mitoquinona (MitoQ; Κ. M. Taylor, R. Smith, W005019232A1), inibidores da cisteina protease calpaína ou inibidores de proteosoma. Os inibidores preferidos de calpaína são aqueles divulgados em WO 2004/078908 Al, WO 2006/021409 Al e WO 2006/021413 Al.
Idebenona e os agentes ativos adicionais podem ser usados simultaneamente, separadamente ou seqüencialmente a fim de tratar ou prevenir os sintomas da doença. Os agentes ativos podem ser fornecidos na forma de dosagem única ou como formulações separadas, cada formulação contendo ao menos um dos agentes ativos.
Os exemplos a seguir ilustram a invenção, mas não se
pretendem a limitar a abrangência da invenção. Exemplo 1: Formulação Microemulsão Tabela 1
Ingrediente [mg/ml] Função Idebenona 20 Ingrediente Ativo Miglyol 812 N 144 Solvente TPGS 96 Tensoativo Água 750 Solvente
Preparação: TPGS (Tocoferol-polietilenoglicol-400-succinato) é pré-aquecido a aproximadamente 60°C. Miglyol 812 N e idebenona são misturados e colocados em banho de ultrassom por aproximadamente 10 minutos até a substância ser completamente dissolvida (solução laranja translúcida). 0 TPGS fundido é adicionado à solução Miglyol/idebenona e agitado. A mistura é diluída e homogeneizada até uma emulsão homogênea ser obtida.
Exemplo 2: Comprimido Sublingual
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Tabela 2
Ingrediente [mg/ml] Função Idebenona 10 Ingrediente Ativo Lactose mono-hidrato 60 Preenchedor Povidona K30 4,5 Ligante Croscarmelose 5 Desintegrante Celulose microcristalina 30 Preenchedor Aroma 2,5 Flavorizante Aspartame 6 Edulcorante Estearato de magnésio 0,75 Lubrificante Talco 1,25 Lubrificante
Preparação: Idebenona, lactose mono-hidrato, aroma e aspartame são misturados em um misturador de alto cisalhamento até uma mistura homogênea ser obtida. Povidona é dissolvida em água (aprox. solução 8-10%) e adicionada à mistura seca e granulada. Os grânulos úmidos são secos em um secador de leito fluidizado, peneirados e adicionados a uma pré-mistura de celulose microcristalina, estearato de magnésio e talco. A mistura final é prensada em comprimidos.
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Exemplo 3: Formulação em Spray
Tabela 3
Ingrediente quantidade Função Idebenona 10 g Ativo Metilparahidroxibenzoato 2 g Preservativo Propilparahidroxibenzoato 0,2 g Preservativo Aspartame 0,6 g Edulcorante Aroma 0,6 g Flavorizante Etanol (96%) 500 ml Solvente Água purificada q. s. Solvente
Preparação: 10 g de Idebenona são dissolvidos em 500 ml de etanol (96%) e misturados com 400 ml de água purificada. Metilparahidroxi benzoato, propilparahidroxi benzoato e aspartame são dissolvidos na mistura. 0 volume final é ajustado a 1.000 ml com água purificada. A solução é filtrada e colocada dentro de um dispositivo apropriado de spray.
Exemplo 4: Comprimido Sublingual com Idebenona + Prednisona (17-hidroxi-17-(2-hidroxiacetil)-10,13-dimetil- 7,8,9,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H- ciclopenta[a]fenantreno-3,11-diona; CAS 53-03-2)
Tabela 4
Ingrediente [mg/comprimido] Função Idebenona 10 Ingrediente Ativo Prednisona 2,5 Ingrediente Ativo Lactose mono-hidrato 57,5 Preenchedor Povidona K30 4,5 Ligante Croscarmelose 5 Des integrante Celulose microcristalina 30 Preenchedor Aroma 2,5 Flavorizante Aspartame 6 Edulcorante Estearato de magnésio 0,75 Lubrificante Talco 1,25 Lubrificante
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Preparação: Idebenona, Prednisona, Lactose mono-hidrato, Aroma e Aspartame são misturados em um misturador de alto cisalhamento até uma mistura homogênea ser obtida. Povidona é dissolvida em água (aprox. solução 8-10%) e adicionada à mistura seca e granulada. Os grânulos úmidos são secos em um secador de leito fluidizado, peneirados e adicionados a uma pré-mistura de celulose microcristalina, estearato de magnésio e talco. A mistura final é prensada em comprimidos de forma redonda.
Exemplo 5: Quantificação analítica de Idebenona no plasma A quantificação de idebenona foi executada através de
cromatografia líquida (LC) acoplada em linha com espectrometria de massa em tandem (MS/MS). Amostras de calibração foram preparadas em plasma humano e amostras de controle de qualidade (QC) foram preparadas em plasma de cachorro.
Preparação de Amostras
150 μΐ de plasma de cachorro foram tratados com 10 μΐ de uma solução EDTA, preparada através da dissolução de 1.245 mg de sal de potássio EDTA em 33 ml de IM NH4OAc, e 300 μΐ de Metanol. Após agitação vigorosa, as amostras foram centrifugadas por 45 minutos com 1.960 RCF a 4°C. Uma alíquota 50 μΐ de sobrenadante foi injetada no sistema LC- MS/MS. Todo desconhecido, amostras de calibração e QC foram sujeitadas ao mesmo procedimento de experiência.
As amostras foram armazenadas a aprox. 80C por no máximo 24 h se não usadas imediatamente.
Condições cromatográficas
Idebenona foi separada e quantificada por HPLC-MS/MS: Por HPLC, foi usada uma Synergi® 4μ MAX-RP (50 X 2 mm) coluna (Phenomenex, Schlieren, Switzerland). Temperatura da coluna: 50 0C. Fase móvel A: água + 3 0 niM NH4OAC; fase móvel B:
Me0H/H20 100/3 (v/v) + 30 mM NH4OAc, eluição de gradiente (tabela 4). Fluxo: 250 μΐ/min e 400 μΐ/min.
Uma vez separada, idebenona foi quantificada por ESI-
MS/MS (API 4000, Perkin-Elmer-Europe BV, Rotkreuz, Switzerland) no modo positivo.
Tabela 5: Programação bomba-gradiente e eventos temporais
para separação e quantificação de idebenona
Tempo [min] Fase móvel B [%] Fluxo [μΐ/min] Comentários 0, 01 50 250 gradiente inicial, HPLC eluente a MS 3, 00 _ 250 — 3, 01 _ 400 — 3,75 95 400 gradiente final 4, 50 95 400 — 4, 51 50 400 — 5,90 50 400 — 5, 91 50 250 — 29, 99 50 250 parada programada da bomba 30, 00 95 20
Dos tempos 0,01 a 3,75 min um gradiente linear foi usado.
15 Conjugados de idebenona tais como glucuronatos e sulfatos foram quantificados após hidrólise ácida como descrito por R. Artuch, C. Colomé, M. A. Vilaseca, A. Aracil, M. Pineda, J. Neurosci. Meth. 115 (2002), 63-66.
5
Exemplo 6: Dados farmacocinéticos após entrega sublingual de idebenona
Níveis de plasma de idebenona foram estudados após a administração de uma microemulsão, preparada como descrito no exemplo 1, em cachorros (n=3). A administração sublingual de 4 mg/kg foi comparada com administração oral de 40 mg/kg em um ensaio cruzado. Amostras de sangue foram coletadas por 8 horas após a administração. Concentrações de idebenona no plasma foram medidas por HPLC-MS/MS, como descrito no exemplo 4, e parâmetros farmacocinéticos foram calculados.
A análise farmacocinética incluiu concentração máxima de plasma (Cmáx) , o tempo em que a concentração máxima de plasma foi observada (IW) e a área sob a concentração de plasma ver sus curva de tempo do momento 0 h até 480 min (AUC0-480min) · A disponibilidade biológica relativa da idebenona após administração sublingual comparada à administração oral foi calculada para cada cão dos valores AUC normalizados (1 mg/kg) . As razões AUC dos metabolitos também foram calculadas. Em adição, razões CmáX, normalizadas a uma dose de 1 mg/kg, foram calculadas. Os resultados obtidos são mostrados nas Tabelas 5 e 6 abaixo.
Tabela 6: Parâmetros farmacocinéticos médios de idebenona e metabolitos conjugados (i.e. inativo) totais após administração oral (40 mg/kg) vs administração sublingual (4 mg/kg) em cachorros. Os números entre parênteses indicam os
Dose Parâmetro C^e [ng/ml] Taix [min] AUCo-480min [m±n*ng/ml] 4 mg/kg oro- mucosal idebenona 105,6 (76,9-133,4) 6,3 (3-8) 1.265 (675-2.261) conjugados 871 (272-1.260) 50 (15-120) 55.053 40 mg/kg oral idebenona 31,9 (15,21-42,04) 22.7 (8-30) 1.079,3 (655-1.692) conjugados 6.206 (1.824-9.663) 25 (15-30) 446.013 (272.990-737.465)
Como mostrado na Tabela 6, a formulação oromucosal de
idebenona, preparada de acordo com o exemplo 1, claramente fornece níveis de plasma superiores de idebenona comparada à aplicação oral convencional.
Com 1.2 65 min*ng/ml, a AUC0-480min após administração
oromucosal de 4 mg/kg de idebenona é mais elevada do que a AUC após administração oral, mesmo se a idebenona é administrada a uma dose 10 vezes mais elevada (40 mg/kg, AUC0- 48Omin = 1.079,3 min*ng/ml).
20 Ainda mais, a concentração máxima de plasma após administração oral de 4 mg/kg (105,6 ng/ml) excede o CW após aplicação de 40 mg/kg p.o. (31,9 ng/ml).
5
Tabela 7: Razões AUC e Cmáx para idebenona e metabolitos conjugados (i.e. inativo) totais de administração oromucosal (4 mg/kg) e administração oral (40 mg/kg) em cachorros. As razões são normalizadas a uma dose de 1 mg/kg. __
Idebenona (dose normalizada) razão AUC 11,1 razão Cmáx 36, 8 conjugados (dose normalizada) razão AUC 1,4 razão Cmáx 1,4
Tabela 7 mostra a melhoria da disponibilidade biológica de idebenona através da administração oromucosal comparada à administração oral após normalização da dose a 1 mg/kg. A AUC o-4 8 Omin normalizada obtida com a formulação oral é 11,1 vezes mais elevada do que a AUC0-480min normalizada obtida após administração oral de idebenona. Paralela ao aumento da AUC0- 4 8 Omin normalizada após administração oromucosal versus administração oral, a Cmáx normalizada aumenta por um fator de 36,8.
Por outro lado, os valores de Cmáx e AUCo-480min dos conjugados inativos de idebenona são apenas ligeiramente aumentados após administração oromucosal comparada à administração oral (fator 1,4).
Os resultados estão ilustrados mais adiante nas Figuras 1 e 2.
A Figura 1 mostra os níveis médios de plasma de idebenona após administração oromucosal de 4 mg/kg comparados à administração oral de 40 mg/kg de idebenona em cachorros sobre as primeiras duas horas após administração. A formulação oromucosal resulta em uma muito mais elevada Cmáx e em uma mais antecipada Tmáx ·
A Figura 2 mostra os níveis médios de plasma dos conjugados inativos de idebenona após administração oromucosal de 4 mg/kg comparados à administração oral de 40 mg/kg de idebenona em cachorros sobre 8 horas após a administração.
Claims (10)
1. Uso de idebenona caracterizado por ser o preparo de um medicamento para administração transmucosal.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser para o preparo de um medicamento para o tratamento de doenças mitocondriais, neurológicas e neuromusculares.
3. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser para o tratamento de Ataxia de Friedreich (FRDA) , Neuropatia Ótica Hereditária de Leber (LHON), miopatia mitocondrial, encefalopatia, acidose láctica com episódios semelhantes a derrame (MELAS) e miopatias mitocondriais.
4. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser para tratamento de Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) e Distrofia Muscular de Becker (BMD).
5. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser para tratamento de Mal de Alzheimer e Mal de Parkinson.
6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a -5, caracterizado pelo fato de que idebenona é administrada em uma dosagem de 0,01 mg/kg/dia a 60 mg/kg/dia.
7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que idebenona é administrada em uma dosagem de 0,01 mg/kg/dia a 20 mg/kg/dia.
8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o medicamento está na forma de um supositório, gotas, chicletes, comprimido de dissolução rápida e spray.
9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o medicamento é administrado via mucosa nasal, mucosa oral e mucosa do cólon.
10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o medicamento compreende um segundo agente terapêutico.
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