PT1207868E - Sais farmacêuticos de tramadol - Google Patents

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PT1207868E
PT1207868E PT00958375T PT00958375T PT1207868E PT 1207868 E PT1207868 E PT 1207868E PT 00958375 T PT00958375 T PT 00958375T PT 00958375 T PT00958375 T PT 00958375T PT 1207868 E PT1207868 E PT 1207868E
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Gruenenthal Gmbh
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Description

ΕΡ 1 207 868 /PT
DESCRIÇÃO "Sais farmacêuticos de tramadol" O presente invento refere-se a sais farmacêuticos feitos da substância activa tramadol e, pelo menos, uma substância substituto de açúcar, a medicamentos contendo estes sais, à utilização destes sais para a fabricação de medicamentos, assim como a formas de administração contendo estes sais. O cloridrato de tramadol - cloridrato de (lRS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol - é adequado para o combate de dores fortes e de média intensidade e para o combate da incontinência urinária. Em US-PS-3652589 e W098/46216 descreve-se a utilização de outros sais da substância activa tramadol com ácidos inorgânicos, como por exemplo ácido sulfúrico, ácido nítrico ou ácido fosfórico, e com ácidos orgânicos, como por exemplo ácido benzóico, ácido salicílico ou ácido ftálico, para a fabricação de um medicamento para o combate à dor ou para o combate à incontinência urinária.
Apesar da excelente eficácia dos sais mencionados no combate de dores, o sabor fortemente amargo da substância activa tramadol e dos seus sais bem solúveis provoca nos pacientes uma falta de cumprimento das instruções de doseamento e uma aceitação não satisfatória daqueles medicamentos que libertam já esta substância activa na altura da ingestão. No entanto, os processos de revestimento e de complexação, como por exemplo a aplicação de coberturas de película, que servem para melhorar o sabor, prejudicam a libertação imediata da substância activa a partir da forma de medicamento. A óptima hidrossolubilidade do cloridrato de tramadol dificulta também a produção de formas de medicamento retardantes e torna necessária a utilização de métodos de retardação complicados, como por exemplo a aplicação de coberturas retardantes ou a incorporação da substância activa numa matriz retardante. 2
ΕΡ 1 207 868 /PT Ο problema a resolver pelo presente invento foi, por isso, o de disponibilizar compostos farmacêuticos para a substância activa tramadol que não apresentassem o sabor amargo do tramadol e que conseguissem retardar o tramadol de maneira mais eficaz em comparação ao sal convencional na maioria utilizado, a saber, o cloridrato de tramadol.
De acordo com o invento, este problema é resolvido pela disponibilização de sais farmacêuticos feitos da substância activa tramadol e, pelo menos, uma substância substituto de açúcar.
De preferência, a solubilidade destes sais em água e/ou em líquidos aquosos é ^100 mg/ml, de particular preferência <30 mg/ml, sendo ainda mais preferido Í10 mg/ml.
Como substitutos de açúcar são adequados todos os substitutos de açúcar ácidos que conseguem formar um sal com a substância activa tramadol, constituindo uma forma carregada com pelo menos uma carga negativa. De preferência, o substituto de açúcar é sacarina, ciclamato, acessulfame ou uma mistura de, pelo menos, dois destes substitutos de açúcar.
Para a produção dos sais farmacêuticos de acordo com o invento, o tramadol e/ou pelo menos um sal do tramadol com óptima hidrossolubilidade são feitos reagir com, pelo menos, um ácido livre e/ou pelo menos, um sal hidrossolúvel de, pelo menos, um substituto de açúcar. De preferência, um sal do tramadol deste género é feito reagir com o sal hidrossolúvel do substituto de açúcar num meio aquoso, a um valor de pH neutro. Como sal do tramadol utiliza-se de preferência o cloridrato de tramadol. Como sal do substituto de açúcar é utilizado de preferência o sal de sódio, potássio, cálcio ou amónio de sacarina e/ou ciclamato e/ou acessulfame e/ou como ácido livre do substituto de açúcar, o ácido livre de sacarina e/ou ciclamato e/ou acessulfame. No caso de se fazer reagir o tramadol como tal com o ácido livre de um substituto de açúcar, esta reacção é realizada num solvente orgânico, de preferência em alcanóis, de particular preferência em etanol. 3
ΕΡ 1 207 868 /PT
Um outro objecto do invento são medicamentos que contêm como substância activa farmacêutica pelo menos um sal de tramadol de acordo com o invento e, eventualmente, outras substâncias activas e/ou substâncias auxiliares. De preferência, os medicamentos são utilizados para o combate/tratamento de dores, incontinência urinária, tosse, reacções inflamatórias e alérgicas, depressões, consumo abusivo de drogas e/ou do álcool, gastrite, diarreia, doenças cardiovasculares, doenças das vias respiratórias, doenças psíquicas e/ou epilepsia.
Objecto do invento é também a utilização de pelo menos um sal de tramadol de acordo com o invento para a fabricação de um medicamento para o combate/tratamento da dor, incontinência urinária, tosse, reacções inflamatórias e alérgicas, depressões, consumo abusivo de drogas e/ou do álcool, gastrite, diarreia, doenças cardiovasculares, doenças das vias respiratórias, doenças psiquicas e/ou epilepsia. A quantidade de substância activa a administrar ao paciente varia em função do peso do paciente, do tipo de aplicação, da indicação e da gravidade da doença. Usualmente é aplicado pelo menos um sal de tramadol de acordo com o invento, em quantidades cujo teor de substância activa tramadol corresponda a 1-600 mg/dia.
Um outro objecto do invento são também formas de administração contendo pelo menos um sal de tramadol de acordo com o invento.
As quantidades do tramadol e do substituto de açúcar nas formas de medicamento ou de administração de acordo com o invento, devem ser escolhidas de maneira a ser compensado o sabor amargo da substância activa tramadol através do sabor do substituto de açúcar. De preferência, as formas de administração de acordo com o invento contêm o substituto de açúcar numa quantidade equimolar em relação ao tramadol, isto é, os dois componentes estão na prática presentes completamente sob a forma de um sal. Conforme o substituto de açúcar utilizado e/ou o perfil de libertação desejado do tramadol, as formas de administração de acordo com o invento podem também conter o tramadol e o substituto de açúcar em 4
ΕΡ 1 207 868 /PT quantidades molares diferentes.
Nas formas de administração de acordo com o invento pode tratar-se de formulações farmacêuticas sólidas, semi-sólidas ou liquidas, de preferência de formulações farmacêuticas orais que, além do sal feito da substância activa tramadol e de pelo menos um substituto de açúcar, contêm eventualmente outras substâncias activas, assim como as substâncias auxiliares e aditivos usuais.
De preferência, as formas sólidas de administração de acordo com o invento existem sob a forma de formulação multiparticular, de particular preferência como granulados, microparticulas, microcomprimidos ou peletes, eventualmente incorporados em cápsulas, ou como comprimidos, de preferência como comprimidos que se desintegram rapidamente ou como comprimidos efervescentes, em que os comprimidos são de preferência prensados com base em peletes ou produzidos através de extrusão da massa fundida.
No caso das formas sólidas de administração de acordo com o invento serem previstas para libertar as substâncias activas através do tracto intestinal, elas devem apresentar pelo menos um revestimento resistente ao suco gástrico, o qual se dissolve em função do pH. Através deste revestimento é conseguido que passem pelo tracto gástrico sem se dissolverem e que a(s) substância activa seja libertada somente no tracto intestinal.
Preferida é também a existência das formas de administração de acordo com o invento como formulação sob a forma de gel, pastilha elástica, sumo, de particular preferência como sumo oleoso ou aquoso, ou como spray, de particular preferência como spray sublingual. Uma concretização preferida das formas de administração de acordo com o invento para a libertação do tramadol através do tracto gástrico são, por exemplo, sumos oleosos ou aquosos que libertam a ou as substância(s) activa(s) sem retardação.
Uma retardação e, por conseguinte, também uma outra modificação da libertação da substância activa tramadol e, eventualmente, de outras substâncias activas pode ser 5
ΕΡ 1 207 868 /PT realizada pela aplicação de pelo menos um revestimento retardante, pela incorporação do sal da substância activa em pelo menos uma matriz retardante ou por uma combinação de ambos. A retardação é conseguida, de preferência, por meio de revestimentos retardantes. Revestimentos retardantes adequados compreendem ceras ou polímeros insolúveis em água, como por exemplo resinas acrílicas, de preferência poli(met)acrilatos, ou celuloses insolúveis em água, de preferência celulose etílica. Conhecem-se estes materiais do estado da técnica, por exemplo Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang "tjberzogene Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1988, pp. 69 et seq.
Para o ajuste da velocidade de libertação da substância activa, os revestimentos retardantes podem também conter, eventualmente, além dos polímeros insolúveis em água, polímeros não retardantes, de preferência solúveis em água em quantidades até 30% em peso, como por exemplo polivinilpirrolidona ou celuloses solúveis em água, de preferência celulose hidroxipropilmetílica ou celulose hidroxipropílica, e/ou formadores de poros hidrófilos, como por exemplo sacarose, cloreto de sódio ou manitol e/ou os plastificantes habituais. É também possível e preferido que as formas de administração de acordo com o invento previstas para a retardação do sal da substância activa, contenham este numa matriz retardante, de preferência numa distribuição homogénea.
Como materiais da matriz podem ser utilizados materiais hidrófilos fisiologicamente aceitáveis, familiares ao perito. De preferência utilizam-se polímeros como materiais hidrófilos da matriz, de particular preferência éteres de celulose, ésteres de celulose e/ou resinas acrílicas. Particularmente preferidos como materiais da matriz são celulose etílica, celulose hidroxipropilmetílica, celulose hidroxipropílica, celulose hidroximetílica, poli(ácido (met)acrílico) e/ou seus derivados, como por exemplo os seus sais, amidas ou ésteres. 6
ΕΡ 1 207 868 /PT
Preferidos são também materiais da matriz que consistem em materiais hidrófobos, como por exemplo polímeros hidrófobos, ceras, gorduras, ácidos gordos de cadeia comprida, álcoois gordos ou ésteres ou éteres correspondentes, ou suas misturas. De particular preferência utilizam-se, como materiais hidrófobos, mono- ou diglicéridos de ácidos gordos de Ci2-C30 e/ou álcoois gordos de Ci2-C30 e/ou ceras, ou suas misturas. É também possível utilizar misturas dos materiais hidrófilos e hidrófobos mencionados, como material da matriz retardante. O fabrico das formas de administração de acordo com o invento pode ser realizado de acordo com diferentes métodos que o perito conhece. Este métodos conhecem-se do estado da técnica, por exemplo em "Pharmaceutical Pelletization Technology", Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 37, ed. Mareei Decker ou "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
No caso das formas de administração de acordo com o invento, como por exemplo os comprimidos ou os peletes, apresentarem revestimentos, estes podem ser aplicados de acordo com processos usuais, como por exemplo fabricação de drageias, aplicação de soluções, dispersões ou suspensões por pulverização, através de processos de fusão ou de processos de aplicação de pós.
De formas de administração de acordo com o invento que são utilizadas para entregar o tramadol através da mucosa bucal, como por exemplo a partir de um gel, de uma pastilha elástica ou de um spray sublingual, é obtida uma libertação amplamente constante do tramadol sem utilização de uma matriz retardante e/ou de um revestimento retardante. De formas de administração de acordo com o invento que são utilizadas para entregar o tramadol através do tracto intestinal, como por exemplo de cápsulas, comprimidos, granulatdos ou peletes, é também obtida uma libertação constante do tramadol sem utilização de uma matriz retardante e/ou de um revestimento retardante, mas equipando-as com um revestimento resistente ao suco gástrico. 7
ΕΡ 1 207 868 /PT
As formas de administração de acordo com o invento têm, além disso, a vantagem do sabor fortemente amargo do tramadol ser compensado pela libertação simultânea de um substituto de açúcar. Desta maneira melhora o cumprimento das instruções de doseamento pelos pacientes, e os medicamentos que contêm a substância activa tramadol são mais bem aceites. Os medicamentos de acordo com o invento são também adequados para diabéticos. A formação de um sal do tramadol e de um substituto de açúcar e/ou uma substância auxiliar com uma solubilidade ^100 mg/ml em água e/ou em líquidos do corpo aquosos, torna possível uma retardação mais eficaz da substância activa tramadol em comparação com o cloridrato de tramadol, com métodos de retardação habituais. Por esta razão, os medicamentos retardados que contêm estes sais de tramadol de acordo com o invento podem ser produzidos de forma mais simples e mais barata. Isto é válido também para outras modificações dos medicamentos de acordo com o invento, como por exemplo, para medicamentos com revestimentos resistentes ao suco gástrico. A solubilidade dos sais do tramadol e de um substituto de açúcar foi determinada de maneira seguinte: O sal de {1RS, 2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxi-fenil)ciclo-hexanol e do respectivo substituto de açúcar foi adicionado a água desionizada, a 25°C, numa quantidade tal (no caso do sacarinato de tramadol, por exemplo, cerca de 1 g por 10 ml de água desionizada), que resultasse uma solução saturada a esta temperatura, a qual ainda era saturada mesmo ao cabo de uma agitação de 20 horas a 25°C. A quantidade do tramadol e do respectivo substituto de açúcar necessária para este efeito, pode ser determinada, eventualmente, através de ensaios prévios. A seguir à sedimentação do sal do tramadol e do respectivo substituto de açúcar não dissolvido, o sobrenadante transparente foi separado por pipetação e centrifugado durante 5 minutos a, pelo menos, 3000 rotações por minuto. Uma parte do sobrenadante transparente desta maneira obtido, é transferida para um frasquinho de amostra de HPLC e determina-se a concentração do sal do tramadol e do respectivo substituto de açúcar em relação ao cloridrato de tramadol como padrão. 8
ΕΡ 1 207 868 /PT A seguir, o invento será pormenorizado através dos exemplos. As descrições servem apenas de exemplo e não limitam a ideia geral do invento.
Exemplo 1
Para a produção de sacarinato de tramadol foram dissolvidos completamente, sob aquecimento, 30,0 g (0,1 mol) de cloridrato de tramadol e 20,53 g (0,1 mol) de sacarina sódica ou 24,13 g de sacarina sódica di-hidratada (0,1 mol), em cada um dos casos numa quantidade tão pequena quanto possível de água. A seguir, ambas as soluções foram misturadas uma com a outra, sob agitação. Durante o arrefecimento, o sacarinato de tramadol cristalizou-se pouco tempo depois a partir da solução aquosa e foi isolado de acordo com métodos convencionais e purificado com etanol. A hidrossolubilidade do sacarinato de tramadol desta maneira obtido foi determinada de acordo com o método indicado anteriormente, sendo de 22,5 mg/ml.
Exemplo 2
Dissolveram-se 30,0 g (0,1 mol) de cloridrato de tramadol em 20 g de água e misturados lentamente, sob agitação, com uma solução de 20,13 g (0,1 mol) de ciclamato de sódio em 36 g de água. A seguir, a solução resultante foi armazenada durante 16 horas a uma temperatura de 5°C. O ciclamato de tramadol foi obtido sob a forma cristalina, isolado de acordo com métodos convencionais e purificado com etanol.
Exemplo 3
Dissolveram-se 30,0 g (0,1 mol) de cloridrato de tramadol em 13 g de água e misturados lentamente, sob agitação, com uma solução de 20,13 g (0,1 mol) de acessulfame potássico em 53 g de água. A seguir, a solução resultante foi armazenada durante a noite a uma temperatura de 5°C. O acessulfamato de tramadol foi obtido sob a forma cristalina, isolado de acordo com métodos convencionais e purificado com etanol. 9
ΕΡ 1 207 868 /PT
Exemplo 4
Para a produção de um gel oral foram, em primeiro lugar, dissolvidos 0,33 g de metilparabeno, 0,05 g de propilparabeno e 75,0 g de xilitol a uma temperatura de 80°C, em 197,63 g de água purificada e, a seguir, a mistura foi arrefecida a 40°C. A seguir foram adicionados, sob agitação, primeiro 0,75 g de sacarinato de tramadol e depois disso, 2 g de goma xantana, agitou-se ainda durante uma hora e substituiu-se a água evaporada. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi aromatizada, sob agitação, com 0,625 g de Orange-Mandarine Flavor 10888-56 (Givaudan Roure Flavors Ltd. CH 8600 Diibendorf) .
Exemplo 5
Aqueceram-se 5 g de massa de pastilha elástica triturada (Popeye Amurai Confections, Yorkville, Illinois, Estados Unidos) num almofariz "Fanta" a uma temperatura de 30 a 40°C. Na massa de pastilha elástica viscosa foram incorporados com um pilão, a seguir, 150 mg de sacarinato de tramadol. A seguir, a massa homogénea foi colocada em moldes revestidos com teflon, em cada caso em porções de 1 g.
Para um teste comparativo do sabor foram produzidas de acordo com o mesmo processo, pastilhas elásticas com a quantidade estequiometricamente igual de tramadol (correspondente a 100 mg de cloridrato de tramadol). O resultado do teste do sabor foi que as pastilhas elásticas que continham o cloridrato de tramadol, apresentavam já pouco tempo depois um sabor amargo insuportável e já não conseguiram ser mastigados mais. As pastilhas elásticas que continham o sacarinato de tramadol, apresentavam um excelente sabor no inicio e ainda eram saborosas ao cabo de um tempo prolongado de mastigar.
Exemplo 6
Para a produção de um sumo com base aquosa foram dissolvidos 0,33 g de metilparabeno, 0,05 g de propilparabeno e 75,0 g de xilitol a uma temperatura de 80°C, em 198,37 g de 10
ΕΡ 1 207 868 /PT água purificada. A mistura foi arrefecida a 40°C e foram adicionados, sob agitação, 0,75 g de sacarinato de tramadol. Depois disso foram adicionados 0,25 g de goma xantana, agitou-se ainda durante uma hora e substituiu-se a água evaporada. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi aromatizada com 0,075 g de Tutti Frutti 9/008897 (Dragoco Gerberding & Co. AG, 37603 Holzminden).
Exemplo 7
Para a produção de um sumo com base em óleo foram dissolvidos 0,33 g de metilparabeno e 0,05 g de propilparabeno a uma temperatura de 80°C, em 209,88 g de glicerina esterifiçada com ácidos gordos de Cs-io. A mistura foi arrefecida a 25°C e foram suspensos, sob agitação, 37,5 g de xilitol moído, 1,25 g de dióxido de silício altamente disperso e 0,75 g de sacarinato de tramadol. A seguir, a mistura foi aromatizada, sob agitação, com 0,0125 g de Blutorange 9/028658 (Dragoco Gerberding & Co. AG, 37603 Holzminden).
Exemplo 8
Para a produção de um spray sublingual foram, em primeiro lugar, dissolvidos 0,33 g de metilparabeno, 0,05 g de propilparabeno e 75,0 g de xilitol a uma temperatura de 80°C, em 197,37 g de água destilada. A mistura foi arrefecida a 40°C e foram adicionados 0,75 g de sacarinato de tramadol. Depois disso foram adicionados 0,15 g de goma xantana, agitou-se ainda durante uma hora e substituiu-se a água evaporada. A solução foi arrefecida a 25°C e aromatizada com 0,75 g de Grapefruit 14391786 (IFF, International Flavors & Fragrances GmbH, 46446 Emmerich).
Lisboa

Claims (23)

  1. ΕΡ 1 207 868 /PT 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Sal farmacêutico feito de tramadol e de pelo menos um substituto de açúcar.
  2. 2. Sal farmacêutico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a solubilidade do sal em água e/ou em fluidos aquosos do corpo ser ^100 mg/ml, de preferência ^30 mg/ml, de particular preferência <10 mg/ml.
  3. 3. Sal farmacêutico de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o substituto de açúcar ser sacarina, ciclamato ou acessulfame.
  4. 4. Medicamento contendo pelo menos um sal de tramadol de acordo com uma das reivindicações 1 a 3 e, eventualmente, outras substâncias activas e/ou substâncias auxiliares.
  5. 5. Medicamento de acordo com a reivindicação 4, para o controlo/tratamento da dor, incontinência urinária, tosse, reacções inflamatórias e alérgicas, depressão, consumo abusivo de drogas e/ou do álcool, gastrite, diarreia, doenças cardiovasculares, doenças das vias respiratórias, doenças psíquicas e/ou epilepsia.
  6. 6. Utilização de pelo menos um sal de tramadol de acordo com uma das reivindicações 1 a 3 para a preparação de um medicamento para o controlo da dor.
  7. 7. Utilização de pelo menos um sal de tramadol de acordo com uma das reivindicações 1 a 3 para a preparação de um medicamento para o tratamento da incontinência urinária.
  8. 8. Utilização de pelo menos um sal de tramadol de acordo com uma das reivindicações 1 a 3 para a preparação de um medicamento para o tratamento da tosse.
  9. 9. Utilização de pelo menos um sal de tramadol de acordo com uma das reivindicações 1 a 3 para a preparação de um medicamento para o tratamento de reacções inflamatórias e alérgicas. ΕΡ 1 207 868 /PT 2/3
  10. 10. Utilização de pelo menos um sal de tramadol de acordo com uma das reivindicações 1 a 3 para a preparação de um medicamento para o tratamento de depressão.
  11. 11. Utilização de pelo menos um sal de tramadol de acordo com uma das reivindicações 1 a 3 para a preparação de um medicamento para o tratamento do consumo abusivo de drogas e/ou do álcool.
  12. 12. Utilização de pelo menos um sal de tramadol de acordo com uma das reivindicações 1 a 3 para a preparação de um medicamento para o tratamento de gastrite.
  13. 13. Utilização de pelo menos um sal de tramadol de acordo com uma das reivindicações 1 a 3 para a preparação de um medicamento para o tratamento de diarreia.
  14. 14. Utilização de pelo menos um sal de tramadol de acordo com uma das reivindicações 1 a 3 para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças cardiovasculares.
  15. 15. Utilização de pelo menos um sal de tramadol de acordo com uma das reivindicações 1 a 3 para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças das vias respiratórias.
  16. 16. Utilização de pelo menos um sal de tramadol de acordo com uma das reivindicações 1 a 3 para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças psíquicas.
  17. 17. Utilização de pelo menos um sal de tramadol de acordo com uma das reivindicações 1 a 3 para a preparação de um medicamento para o tratamento de epilepsia.
  18. 18. Formas de administração contendo pelo menos um sal de tramadol de acordo com uma das reivindicações 1 a 3 e opcionalmente outras substâncias activas e/ou substâncias auxiliares.
  19. 19. Formas de administração de acordo com a reivindicação 18, caracterizadas por existirem sob a forma de formulação multiparticular, preferivelmente na forma de ΕΡ 1 207 868 /PT 3/3 grânulos, micropartículas, microcomprimidos ou peletes, e opcionalmente incorporados em cápsulas ou na forma de comprimidos, comprimidos que se desintegram rapidamente ou comprimidos efervescentes, ou na forma de peletes prensados para comprimidos.
  20. 20. Formas de administração de acordo com a reivindicação 19, caracterizadas por apresentarem pelo menos um revestimento resistente ao suco gástrico.
  21. 21. Formas de administração de acordo com a reivindicação 18, caracterizadas por serem formuladas como um gel, pastilha elástica, sumo, de particular preferência como sumo oleoso ou aquoso, ou como spray, de preferência como spray sublingual.
  22. 22. Formas de administração de acordo com uma ou mais das reivindicações 18 a 20, caracterizadas por possuírem pelo menos uma matriz retardante.
  23. 23. Formas de administração contendo pelo menos um sal do tramadol com um substituto de açúcar, ciclamato e/ou acessulfame, caracterizadas por apresentarem pelo menos um revestimento retardante. Lisboa,
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Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10108308A1 (de) * 2001-02-21 2002-08-29 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Isolierung und Reinigung von (1RS,2RS)-2[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol
US20050176790A1 (en) * 2001-02-28 2005-08-11 Johannes Bartholomaus Pharmaceutical salts
US20060177381A1 (en) * 2002-02-15 2006-08-10 Howard Brooks-Korn Opiopathies
US20050182056A9 (en) * 2002-02-21 2005-08-18 Seth Pawan Modified release formulations of at least one form of tramadol
US8128957B1 (en) 2002-02-21 2012-03-06 Valeant International (Barbados) Srl Modified release compositions of at least one form of tramadol
ES2377729T3 (es) * 2002-02-21 2012-03-30 Valeant International (Barbados) Srl Formulaciones de liberación modificada de al menos una forma de tramadol
PT1492511E (pt) 2002-04-09 2009-04-09 Flamel Tech Sa Formulação farmacêutica oral na forma de suspensão aquosa de microcápsulas para libertação modificada de princípio(s) activo(s)
EP1364649A1 (en) * 2002-05-23 2003-11-26 Cilag AG Adduct of topiramate and tramadol hydrochioride and uses thereof
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US8840928B2 (en) 2002-07-05 2014-09-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
JP4694207B2 (ja) * 2002-07-05 2011-06-08 コルジウム ファーマシューティカル， インコーポレイテッド オピオイドおよび他の薬物に関する乱用抑止性の薬学的組成物
US10004729B2 (en) 2002-07-05 2018-06-26 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8557291B2 (en) * 2002-07-05 2013-10-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
TWI319713B (en) 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US20070048228A1 (en) * 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10361596A1 (de) * 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
JP4939217B2 (ja) * 2003-08-06 2012-05-23 グリューネンタ−ル・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用防止剤形
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
PT1765292T (pt) 2004-06-12 2017-12-29 Collegium Pharmaceutical Inc Formulações de fármacos dissuasoras de abuso
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004032103A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
KR20080039400A (ko) 2005-07-07 2008-05-07 파남 컴퍼니스 인크. 고수용성 약물의 서방성 약학 조성물
CN101242856A (zh) 2005-09-09 2008-08-13 莱博法姆公司 持续药物释放的组合物
EP1785412A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-16 IPCA Laboratories Limited Tramadol recovery process
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
GB0712101D0 (en) * 2007-06-22 2007-08-01 Therapeutics Ltd E Treatment of depression
AU2008334924A1 (en) * 2007-12-12 2009-06-18 Ultimorphix Technolgies B.V. Solid forms of Tenofovir disoproxil
CN101467984B (zh) * 2007-12-25 2012-05-23 上海医药工业研究院 一种曲马多鼻用凝胶剂及其制备方法和用途
AU2009207796B2 (en) 2008-01-25 2014-03-27 Grunenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
US7935817B2 (en) * 2008-03-31 2011-05-03 Apotex Pharmachem Inc. Salt form and cocrystals of adefovir dipivoxil and processes for preparation thereof
LT2273983T (lt) 2008-05-09 2016-10-25 Grünenthal GmbH Tarpinės miltelių kompozicijos gamybos būdas ir galutinė kieta dozavimo forma naudojant purškalo kietinimo stadija
GB0811024D0 (en) * 2008-06-17 2008-07-23 E Therapeutics Plc Sustained release treatment of depression
US20100003322A1 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Lai Felix S Enteric coated hydrophobic matrix formulation
RU2567723C2 (ru) * 2009-07-22 2015-11-10 Грюненталь Гмбх Стабильная при окислении, прочная на излом лекарственная форма
TW201105316A (en) 2009-07-22 2011-02-16 Gruenenthal Gmbh Hot-melt extruded pharmaceutical dosage form
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
ES2606227T3 (es) 2010-02-03 2017-03-23 Grünenthal GmbH Preparación de una composición farmacéutica en polvo mediante una extrusora
RU2604676C2 (ru) 2010-09-02 2016-12-10 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению лекарственная форма, содержащая неорганическую соль
RU2607499C2 (ru) 2010-09-02 2017-01-10 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению лекарственная форма, которая содержит анионный полимер
US10702485B2 (en) 2011-07-09 2020-07-07 Syntrix Biosystems Inc. Compositions and methods for overcoming resistance to tramadol
PT2736497T (pt) 2011-07-29 2017-11-30 Gruenenthal Gmbh Comprimido resistente a adulteração proporcionando libertação imediata de fármaco
SI2736495T1 (sl) 2011-07-29 2017-12-29 Gruenenthal Gmbh Tableta, odporna proti zlorabi, ki zagotavlja takojšnje sproščanje zdravila
CA2864949A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
CA2868142A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Grunenthal Gmbh Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
MX371432B (es) 2013-05-29 2020-01-30 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido que contiene una o mas particulas.
EP3003283A1 (en) 2013-05-29 2016-04-13 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
CA2917136C (en) 2013-07-12 2022-05-31 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
MX371372B (es) 2013-11-26 2020-01-28 Gruenenthal Gmbh Preparacion de una composicion farmaceutica en polvo por medio de criomolienda.
JP2017518980A (ja) 2014-05-12 2017-07-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング タペンタドールを含む、改変防止即時放出カプセル製剤
AU2015266117A1 (en) 2014-05-26 2016-11-24 Grunenthal Gmbh Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
US9192613B1 (en) * 2014-10-14 2015-11-24 Sapere Ip, Llc Treatment method for primary premature ejaculation
EP3285745A1 (en) 2015-04-24 2018-02-28 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
AU2016319203A1 (en) 2015-09-10 2018-02-22 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
CN110337290A (zh) 2016-12-31 2019-10-15 比奥克斯塞尔医疗股份有限公司 舌下右旋美托咪啶用于治疗激越的用途
GR1009629B (el) * 2018-02-20 2019-10-25 Laboserve Φαρμακευτικη Βιομηχανια Α.Ε. Ποσιμα διαλυματα που περιλαμβανουν τραμαδολη
GR1009630B (el) 2018-03-14 2019-10-25 Laboserve Φαρμακευτικη Βιομηχανια Α.Ε. Ποσιμα διαλυματα που περιλαμβανουν τραμαδολη και ακεταμινοφαινη
JP7488201B2 (ja) 2018-06-27 2024-05-21 バイオエクセル セラピューティクス，インコーポレイテッド デクスメデトミジンを含むフィルム製剤、及びその作製方法
CA3145388A1 (en) 2019-07-19 2021-01-28 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens
US11806334B1 (en) 2023-01-12 2023-11-07 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6054296A (en) * 1988-10-24 2000-04-25 Symbicom Ab 66 kDa antigen from Borrelia
US3652589A (en) 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
NZ210386A (en) * 1983-12-09 1987-11-27 Sterling Drug Inc Saccharine salts and dentrifice compositions
CA1260941A (en) * 1983-12-09 1989-09-26 Sanofi Bis¬4-(substituted-amino)-1-pyridinium|alkane saccharin salts and process of preparation thereof
DE69215316T2 (de) * 1991-09-06 1997-03-20 Mcneilab Inc Zusammensetzungen, die Tramadol und irgendein Kodein, Oxykoden oder Hydrokoden enthalten, und deren Verwendung
US5837277A (en) * 1992-06-04 1998-11-17 Smithkline Beecham Corporation Palatable pharmaceutical compositions
US5330760A (en) * 1992-08-27 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. Effervescent antacid
DE19530575A1 (de) * 1995-08-19 1997-02-20 Gruenenthal Gmbh Schnell zerfallende Arzneiform von Tramadol oder einem Tramadolsalz
US5919826A (en) * 1996-10-24 1999-07-06 Algos Pharmaceutical Corporation Method of alleviating pain
WO1998046216A1 (fr) * 1997-04-11 1998-10-22 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Traitements des mictions frequentes et de l'incontinence urinaire
ATE284211T1 (de) * 1997-11-06 2004-12-15 Lannacher Heilmittel Orale retard-präparation enthaltend tramadol sowie verfahren zu ihrer herstellung
CA2341522A1 (en) * 1998-08-27 2000-03-09 Bristol-Myers Squibb Company Novel pharmaceutical salt form
US6165512A (en) * 1998-10-30 2000-12-26 Fuisz Technologies Ltd. Dosage forms containing taste masked active agents
AU782759B2 (en) * 1999-08-20 2005-08-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Composition comprising a tramadol material and an anticonvulsant drug
CZ2002671A3 (cs) * 1999-08-31 2002-06-12 Grünenthal GmbH Léková forma se zpoľděným účinkem obsahující tramadolsacharinát
DE19940944B4 (de) * 1999-08-31 2006-10-12 Grünenthal GmbH Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen
US20020119193A1 (en) * 2000-08-18 2002-08-29 Le Trang T. Oral fast-melt formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor

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Publication number Publication date
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