RU2292876C2 - Фармацевтические соли трамадола - Google Patents

Фармацевтические соли трамадола Download PDF

Info

Publication number
RU2292876C2
RU2292876C2 RU2002106748/15A RU2002106748A RU2292876C2 RU 2292876 C2 RU2292876 C2 RU 2292876C2 RU 2002106748/15 A RU2002106748/15 A RU 2002106748/15A RU 2002106748 A RU2002106748 A RU 2002106748A RU 2292876 C2 RU2292876 C2 RU 2292876C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
tramadol
salt
dosage form
tablets
water
Prior art date
Application number
RU2002106748/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002106748A (ru
Inventor
Генрих КУГЕЛЬМАНН (DE)
Генрих КУГЕЛЬМАНН
Original Assignee
Грюненталь Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Грюненталь Гмбх filed Critical Грюненталь Гмбх
Publication of RU2002106748A publication Critical patent/RU2002106748A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2292876C2 publication Critical patent/RU2292876C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D291/06—Six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A61K9/0058—Chewing gums
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтических солей биологически активного вещества трамадол и по меньшей мере одного заменителя сахара, выбранного из группы, включающей сахарин, цикламат или ацесульфам, а также лекарственного средства, содержащего в своем составе эти соли, и его применения для лечения недержания мочи и болей. Заявленная фармацевтическая соль трамадола и заменителя сахара обладает замедленным высвобождением, что обеспечивает длительный лечебный эффект.4 н. и 8 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим солям биологически активного вещества трамадол и по меньшей мере одного заменителя сахара, к лекарственным средствам, содержащим эти соли, к применению этих солей для получения лекарственных средств и к лекарственным формам, содержащим указанные соли.
Трамадол гидрохлорид - (1RS,2RS)-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанол гидрохлорид - пригоден для борьбы с сильными и умеренными болями и для лечения недержания мочи. В патенте US 3652589 и в заявке WO 98/46216 описано применение других солей активного вещества трамадол с неорганическими кислотами, такими, например, как серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота, и с органическими кислотами, такими как бензойная кислота, салициловая кислота и фталевая кислота, для получения соответствующего лекарственного средства, предназначенного для борьбы с болями, соответственно, для лечения недержания мочи.
Несмотря на высокую эффективность названных солей при борьбе с болями ярко выраженный горький привкус активного вещества трамадол и его легкорастворимых солей приводит к несоблюдению пациентами предписанной дозировки и обусловливает их не вполне адекватное отношение к лекарственным средствам, из которых указанное активное вещество высвобождается уже во время приема.
Что касается методов нанесения соответствующей оболочки и какой-либо дополнительной переработки, таких, например, как нанесение пленочных покрытий, т.е. методов, призванных улучшить вкусовые свойства, то в результате этого ухудшается немедленное высвобождение активного вещества из лекарственной формы.
Получение лекарственных форм пролонгированного действия (ретардированных лекарственных форм) вследствие высокой водорастворимости трамадола гидрохлорида также связано с определенными трудностями и обусловливает необходимость использования дорогостоящих методов ретардации, таких, например, как нанесение ретардирующих оболочек или заделывание активного вещества в ретардирующую матрицу.
С учетом вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача получить фармацевтические соединения на основе активного вещества трамадол, которые не имели бы присущего трамадолу горького привкуса и которые обеспечивали бы возможность более эффективной ретардации в трамадоле по сравнению с обычной, используемой преимущественно в этих целях солью, а именно трамадолом гидрохлоридом.
Указанная задача решается с помощью фармацевтических солей активного вещества трамадол и по меньшей мере одного заменителя сахара. Растворимость этих солей в воде и/или в водных жидкостях составляет предпочтительно ≤100 мг/мл, особенно предпочтительно ≤30 мг/мл и наиболее предпочтительно ≤10 мг/мл.
В качестве заменителей сахара пригодными являются все кислотные заменители сахара, которые при образовании по меньшей мере однозарядной отрицательной формы способны образовывать с активным веществом трамадол соответствующую соль. Предпочтительны в качестве заменителей сахара сахарин, цикламат, ацесульфам либо смесь из по меньшей мере двух указанных веществ.
Для получения предлагаемых в изобретении фармацевтических солей трамадол и/или по меньшей мере одну обладающую высокой водорастворимостью соль трамадола подвергают взаимодействию с по меньшей мере одной свободной кислотой и/или с по меньшей мере одной водорастворимой солью по меньшей мере одного заменителя сахара. Это взаимодействие такой соли трамадола с водорастворимой солью заменителя сахара целесообразно осуществлять в водной среде при нейтральном значении рН. В качестве соли трамадола предпочтительно использовать трамадол гидрохлорид. В качестве соли заменителя сахара предпочтительно использовать натриевую, калиевую, кальциевую или аммониевую соль сахарина и/или цикламата, и/или ацесульфама и/или в качестве свободной кислоты заменителя сахара - свободную кислоту сахарина и/или цикламата, и/или ацесульфама. Если трамадол как таковой подвергают взаимодействию со свободной кислотой заменителя сахара, то последнюю целесообразно применять в соответствующем органическом растворителе, предпочтительно в алканолах и особенно предпочтительно в этаноле.
Еще одним объектом изобретения являются лекарственные средства, содержащие в своем составе в качестве фармацевтического активного вещества по меньшей мере одну соль трамадола по изобретению и необязательно другие активные вещества и/или вспомогательные вещества. Предпочтительно эти лекарственные средства предназначены для лечения болей, недержания мочи, кашля, воспалительных и аллергических реакций, депрессий, наркомании и/или алкоголизма, гастрита, диареи, заболеваний сердечно-сосудистой системы, заболеваний дыхательных путей, психических расстройств и/или эпилепсии.
Объектом изобретения является также применение по меньшей мере одной предлагаемой соли трамадола для получения соответствующего лекарственного средства, предназначенного для лечения болей, недержания мочи, кашля, воспалительных и аллергических реакций, депрессий, наркомании и/или алкоголизма, гастрита, диареи, заболеваний сердечно-сосудистой системы, заболеваний дыхательных путей, психических расстройств и/или эпилепсии.
Назначаемое тому или иному пациенту количество активного вещества варьируется в зависимости от таких факторов, как вес тела, методика введения, показания к применению и степени тяжести заболевания. Обычно при введении по меньшей мере одной соли трамадола по изобретению ее назначают в количестве, исходя из содержания активного вещества в дозировке от 1 до 600 мг/день.
Еще одним объектом изобретения являются лекарственные формы, содержащие в своем составе по меньшей мере одну соль трамадола по изобретению.
Количество трамадола и заменителя сахара в предлагаемых лекарственных средствах, соответственно в лекарственных формах, следует подбирать таким образом, чтобы горький привкус активного вещества трамадол компенсировать за счет вкусовых свойств используемого заменителя сахара. Предпочтительно предлагаемые в изобретении лекарственные формы содержат заменитель сахара в эквимолярном количестве по отношению к трамадолу, иными словами оба компонента представлены практически полностью в виде их комплексной соли. В зависимости от степени сладости используемого заменителя сахара и/или требуемого механизма высвобождения трамадола лекарственные формы по изобретению могут содержать трамадол и заменитель сахара и в различных молярных количествах.
Предлагаемые лекарственные формы могут представлять собой твердые, полутвердые или жидкие, предпочтительно оральные лекарственные композиции, содержащие в своем составе наряду с солью активного вещества трамадол и по меньшей мере одного заменителя сахара необязательно еще и другие активные вещества, а также обычные вспомогательные вещества и добавки.
Твердые лекарственные формы по изобретению предпочтительно представлены в виде композиций из множества частиц, особенно предпочтительно в виде гранул, микрочастиц, микротаблеток или шариков (пеллетов), необязательно расфасованных в капсулы, или в виде таблеток, предпочтительно быстро распадающихся таблеток или шипучих таблеток, при этом таблетки предпочтительно прессуют из пеллетов или изготавливают их экструзией из расплава.
Поскольку высвобождение активных веществ из твердых лекарственных форм по изобретению предусматривается в кишечном тракте, последние должны иметь по меньшей мере одну устойчивую к действию желудочного сока оболочку, растворяющуюся в зависимости от рН. Благодаря такой оболочке лекарственные формы, минуя желудочный тракт, попадают в кишечник, где и происходит высвобождение активного (-ых) вещества (веществ).
Также предпочтительно предлагаемые лекарственные формы могут быть представлены в виде геля, жевательной резинки, микстуры, особенно предпочтительно в виде масляной или водной микстуры, или в виде аэрозоля, особенно предпочтительно в виде сублингвального аэрозоля.
Согласно одному из предпочтительных вариантов лекарственные формы по изобретению для выделения трамадола при прохождении через желудочный тракт предлагается изготавливать, например, в виде масляных или водных микстур, высвобождение из которых активного (-ых) вещества (веществ) происходит без замедления.
Ретардацию, а тем самым также реализацию еще одной модификации касательно высвобождения активного вещества трамадол и необязательно используемых других активных веществ можно обеспечить нанесением по меньшей мере ретардирующей оболочки, заделыванием соли активного вещества в по меньшей мере ретардирующую матрицу или же сочетанием обоих подходов.
Ретардации достигают предпочтительно с помощью обеспечивающих пролонгированное действие (ретардирующих) оболочек. В качестве таких оболочек могут применяться водонерастворимые воски или полимеры, например акриловые смолы, предпочтительно поли(мет)акрилаты, или водонерастворимые типы целлюлозы, предпочтительно этилцеллюлоза. Эти материалы известны из уровня техники и описаны, в частности, у Bauer, Lehmann, Osterwald и Rothgang в "Überzogene Arzneiformen", стр.69 и далее, изд-во Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart (1988), каковая публикация включена в этой части в настоящее описание в качестве ссылки.
Для достижения требуемой скорости высвобождения активного вещества ретардирующие оболочки наряду с водонерастворимыми полимерами могут содержать также не обладающие таким свойством ретардации предпочтительно водорастворимые полимеры в количестве вплоть до 30 мас.%, например поливинилпирролидон, или водорастворимые типы целлюлозы, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозу либо гидроксипропилцеллюлозу, и/или гидрофильные порообразователи, такие как сахароза, хлорид натрия и маннит, и/или известные пластификаторы.
Также предпочтительно лекарственные формы по изобретению с целью ретардации соли активного вещества могут содержать эту соль в ретардирующей матрице, предпочтительно в равномерно распределенном в ней виде.
В качестве материалов матрицы могут использоваться физиологически приемлемые гидрофильные материалы, известные специалистам в данной области. Предпочтительны в качестве гидрофильных материалов матрицы полимеры, особенно предпочтительны простые и сложные эфиры целлюлозы и/или акриловые смолы. Наиболее предпочтительно использовать для получения матрицы такие материалы, как этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, поли(мет)акриловая кислота и/или ее производные, например ее соли, амиды или эфиры.
В равной мере предпочтительны для получения матрицы и гидрофобные материалы, такие как гидрофобные полимеры, воски, жиры, жирные кислоты с длинной цепью, жирные спирты или соответствующие сложные и простые эфиры либо их смеси. Особенно предпочтительно применять в качестве гидрофобных материалов моно- или диглицериды С12С30 жирных кислот и/или С12-С30 жирные спирты, и/или воски либо их смеси.
Возможен и иной вариант, а именно применять в качестве материала ретардирующей матрицы смеси вышеназванных гидрофильных и гидрофобных материалов.
Предлагаемые в изобретении лекарственные формы можно изготавливать с помощью различных методов, известных специалистам в данной области. Эти методы известны из уровня техники: см., например, "Pharmaceutical Pelletization Technology", Drugs and the Pharmaceutical Sciences, том 37, изд-во Verlag Marcel Decker или "Remington's Pharmaceutical Sciences", изд-во Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. Указанные публикации включены в этой части в настоящее описание в качестве ссылки.
Если согласно изобретению у предлагаемых лекарственных форм, таких как таблетки или шарики (пеллеты), предусматривается наличие оболочки, то эти оболочки можно наносить с помощью обычных методов, таких, например, как дражирование, напыление растворов, дисперсий или суспензий, нанесением из расплава или нанесением порошкового покрытия.
В случае лекарственных форм по изобретению, таких, например, как гель, жевательная резника или сублингвальный аэрозоль, предназначенных для высвобождения трамадола под действием слизистой оболочки рта, практически стабильное выделение трамадола удается добиться без использования ретардирующей матрицы и/или ретардирующей оболочки.
В случае лекарственных форм по изобретению, таких, например, как капсулы, таблетки, гранулы или пеллеты, предназначенных для высвобождения трамадола в кишечном тракте, стабильное выделение трамадола также удается добиться без использования ретардирующей матрицы и/или ретардирующей оболочки, однако при наличии оболочки, устойчивой к действию желудочного сока.
Еще одно преимущество предлагаемых в изобретении лекарственных форм состоит в том, что ярко выраженный горький привкус трамадола удается компенсировать за счет одновременного высвобождения заменителя сахара. Благодаря этому пациенты более точно соблюдают предписание по дозировке, и их отношение к лекарственным средствам, содержащим активное вещество трамадол, изменяется в положительную сторону.
Лекарственные средства по изобретению могут применяться также для диабетиков. Образование соли трамадола и заменителя сахара и/или вспомогательного вещества с растворимостью ≤100 мг/мл в воде и/или в водных жидкостях организма обеспечивает по сравнению с трамадолом гидрохлоридом возможность более эффективной ретардации активного вещества трамадол с помощью используемых обычно в этих целях методов. Такой подход к получению содержащих указанные соли трамадола лекарственных средств пролонгированного действия позволяет поэтому упростить технологию их изготовления и снизить тем самым производственные затраты. Сказанное справедливо также для иных модификаций лекарственных средств по изобретению, таких, например, для которых предусматривается наличие оболочек, устойчивых к действию желудочного сока.
Растворимость солей трамадола и заменителя сахара определяли следующим образом.
Соль (1RS,2RS)-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанола и соответствующего заменителя сахара при 25°С добавляли в деионизированную воду в таком количестве (например, в случае трамадола сахарината приблизительно 1 г на 10 мл деионизированной воды), что при этой температуре образовывался насыщенный раствор, насыщенность которого сохранялась и после 20-часового перемешивания при 25°С. Необходимое для этих целей количество соли трамадола и соответствующего заменителя сахара можно определить при необходимости предварительно экспериментальным путем.
После осаждения нерастворившейся части соли трамадола и соответствующего заменителя сахара прозрачную надосадочную жидкость удаляли с помощью пипетки, после чего в течение 5 мин центрифугировали при по меньшей мере 3000 об/мин. Часть полученной таким путем прозрачной надосадочной жидкости перемещали в пробирку для ЖХВР и определяли концентрацию соли трамадола и соответствующего заменителя сахара по сравнению с этим показателем трамадола гидрохлорида в качестве стандарта.
Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах, которые никоим образом не ограничивают его объем.
Пример 1
Для получения трамадола сахарината 30,0 г (0,1 моля) трамадола гидрохлорида и 20,53 г (0,1 моля) сахарина натрия или 24,13 г (0,1 моля) сахарина натрия дигидрата соответственно полностью растворяли при нагревании в предельно малом количестве воды. Затем оба раствора при перемешивании смешивали друг с другом. Трамадол сахаринат при охлаждении выпадал из водного раствора в виде кристаллов уже по истечении короткого промежутка времени, после чего его выделяли по обычным методам и очищали этанолом. Водорастворимость полученного таким путем трамадола сахарината, которую определяли по описанному выше методу, составляла 22,5 мг/мл.
Пример 2
30,0 г (0,1 моля) трамадола гидрохлорида растворяли в 20 г воды и при перемешивании медленно смешивали с раствором из 20,13 г (0,1 моля) цикламата натрия в 36 г воды. Затем образующийся раствор в течение 16 ч выдерживали при 5°С. В результате получили трамадол цикламат в кристаллической форме, который по обычным методам выделяли и очищали этанолом.
Пример 3
30,0 г (0,1 моля) трамадола гидрохлорида растворяли в 13 г воды и при перемешивании медленно смешивали с раствором из 20,13 г (0,1 моля) ацесульфама калия в 53 г воды. Затем образующийся раствор в течение ночи выдерживали при 5°С. В результате получили трамадол ацесульфамат в кристаллической форме, который по обычным методам выделяли и очищали этанолом.
Пример 4
Для получения орального геля сначала растворяли 0,33 г метилпарабена, 0,05 г пропилпарабена и 75,0 г ксилита при температуре 80°С в 197,63 г очищенной воды, после чего смесь охлаждали до 40°С. Далее при перемешивании добавляли сначала 0,75 г трамадола сахарината, а затем 2 г ксантеновой камеди, перемешивали в течение 1 ч и испарившуюся воду компенсировали новым добавлением. После охлаждения до комнатной температуры в смесь при перемешивании добавляли 0,625 г апельсиново-мандаринового ароматизатора Orange-Mandarine Flavor 10888-56 (фирма Givaudan Roure Flavors Ltd. CH 8600 Duebendorf).
Пример 5
5 г измельченной массы, предназначенной для получения жевательной резинки (фирма Popeye Amural Confections, Йорквилль, шт. Иллинойс, США), нагревали в банке из-под фанты до температуры 30-40°С, после чего в эту вязкотекучую массу с помощью толчейного песта вмешивали 150 мг трамадола сахарината. Затем гомогенную массу разливали в тефлоновые формы с получением в результате доз по 1 г каждая.
С целью сравнения вкусовых свойств по тому же методу проводили соответствующий тест, в котором получали жевательную резинку с таким же стехиометрическим количеством трамадола (соответствует 100 мг трамадола гидрохлорида).
Результаты этого теста показали, что жевательная резинка, содержавшая трамадол гидрохлорид, уже по истечении короткого промежутка времени имела настолько сильный горький привкус, что жевать ее далее было невозможно. В отличие от этого жевательная резинка, содержавшая трамадол сахаринат, обладала прекрасными вкусовыми свойствами не только вначале, но и в основном сохраняла их при дальнейшем процессе жевания.
Пример 6
Для получения микстуры на основе воды 0,33 г метилпарабена, 0,05 г пропилпарабена и 75,0 г ксилита растворяли при температуре 80°С в 198,37 г очищенной воды, после чего смесь охлаждали до 40°С и при перемешивании добавляли 0,75 г трамадола сахарината. Затем добавляли 0,25 г ксантеновой камеди, перемешивали в течение 1 ч и испарившуюся воду компенсировали новым добавлением. После охлаждения до комнатной температуры в смесь добавляли при перемешивании 0,075 г ароматизатора из засахаренных фруктов Tutti Frutti 9/008897 (фирма Dragoco Gerberding & Co. AG, 37603 Hoizminden).
Пример 7
Для получения микстуры на основе масла 0,33 г метилпарабена и 0,05 г пропилпарабена растворяли при 80°С в 200,88 г глицерина, этерифицированного насыщенными эфирами C8-С10 жирных кислот, после чего смесь охлаждали до 25°С и при перемешивании суспендировали в ней 37,5 г измельченного ксилита, 1,25 г высокодисперсного диоксида кремния и 0,75 г трамадола сахарината. Затем в смесь добавляли при перемешивании 0,0125 г ароматизатора из апельсина ″королек″ Blutorange 9/028658 (фирма Dragoco Gerberding & Со. AG, 37603 Hoizminden).
Пример 8
Для получения сублингвального аэрозоля сначала растворяли 0,33 г метилпарабена, 0,05 г пропилпарабена и 75,0 г ксилита при температуре 80°С в 197,37 г дистиллированной воды, после чего раствор охлаждали до 40°С и смешивали с 0,75 г трамадола сахарината. Затем добавляли 0,15 г ксантеновой камеди, перемешивали в течение 1 ч и испарившуюся воду компенсировали новым добавлением. В завершение раствор охлаждали до 25°С и добавляли к нему 0,75 г грейпфрутового ароматизатора Grapefruit 14391786 (фирма IFF, International Flavors & Fragrances GmbH, 46446 Emmerich).

Claims (12)

1. Фармацевтическая соль трамадола и по меньшей мере одного заменителя сахара, выбранного из группы, включающей сахарин, цикламат или ацесульфам.
2. Фармацевтическая соль по п.1, отличающаяся тем, что растворимость соли в воде и/или в водных жидкостях организма ≤100 мг/мл, предпочтительно ≤30 мг/мл и особенно предпочтительно ≤10 мг/мл.
3. Лекарственное средство, предназначенное для лечения болей и недержания мочи, содержащее в своем составе по меньшей мере одну соль трамадола по пп.1 и 2 и необязательно другие активные вещества и/или вспомогательные вещества.
4. Соединение, представляющее собой фармацевтическую соль трамадола и сахарозаменителя, выбранного из группы, включающей сахарин, цикламат или ацесульфам для лечения болей и недержания мочи.
5. Соединение по п.4 для получения лекарственного средства, предназначенного для борьбы с болями.
6. Соединение по п.4 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения недержания мочи.
7. Лекарственная форма, содержащая в своем составе по меньшей мере одну соль трамадола по любому из пп.1-3 и необязательно другие активные вещества и/или вспомогательные вещества.
8. Лекарственная форма по п.7, отличающаяся тем, что она представляют собой композицию из множества частиц, предпочтительно в виде гранул, микрочастиц, микротаблеток, шариков (пеллетов), необязательно расфасованных в капсулы, или в виде таблеток, быстро распадающихся таблеток или шипучих таблеток, или в виде пеллетов, спрессованных в таблетки.
9. Лекарственная форма по п.8, отличающаяся тем, что она имеет по меньшей мере одну оболочку, устойчивую к действию желудочного сока.
10. Лекарственная форма по п.8, отличающиеся тем, что она представляет собой композицию в виде геля, жевательной резинки, микстуры, предпочтительно масляной или водной микстуры, или в виде аэрозоля, предпочтительно сублингвального аэрозоля.
11. Лекарственная форма по любому из пп.7-9, отличающиеся тем, что она имеют по меньшей мере одну обеспечивающую пролонгированное действие матрицу.
12. Лекарственная форма по любому из пп.7-9 или 11, отличающиеся тем, что она имеет по меньшей мере одну обеспечивающую пролонгированное действие оболочку.
RU2002106748/15A 1999-08-31 2000-08-03 Фармацевтические соли трамадола RU2292876C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19940740.1 1999-08-31
DE19940740A DE19940740A1 (de) 1999-08-31 1999-08-31 Pharmazeutische Salze

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002106748A RU2002106748A (ru) 2004-01-10
RU2292876C2 true RU2292876C2 (ru) 2007-02-10

Family

ID=7919846

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002106748/15A RU2292876C2 (ru) 1999-08-31 2000-08-03 Фармацевтические соли трамадола

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6723343B2 (ru)
EP (1) EP1207868B1 (ru)
JP (1) JP2003508429A (ru)
KR (1) KR100730502B1 (ru)
CN (1) CN1200700C (ru)
AR (1) AR025426A1 (ru)
AT (1) ATE359064T1 (ru)
AU (1) AU781852B2 (ru)
BR (1) BR0015048A (ru)
CA (1) CA2386690C (ru)
CO (1) CO5190689A1 (ru)
CY (1) CY1107675T1 (ru)
CZ (1) CZ301259B6 (ru)
DE (2) DE19940740A1 (ru)
DK (1) DK1207868T3 (ru)
ES (1) ES2284523T3 (ru)
HK (1) HK1047229B (ru)
HU (1) HUP0302131A2 (ru)
IL (2) IL148406A0 (ru)
MX (1) MXPA02002024A (ru)
MY (1) MY127683A (ru)
NO (1) NO329625B1 (ru)
NZ (1) NZ517366A (ru)
PE (1) PE20010531A1 (ru)
PL (1) PL212105B1 (ru)
PT (1) PT1207868E (ru)
RU (1) RU2292876C2 (ru)
SI (1) SI1207868T1 (ru)
SK (1) SK285987B6 (ru)
UY (1) UY26320A1 (ru)
WO (1) WO2001015682A1 (ru)
ZA (1) ZA200202536B (ru)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10108308A1 (de) * 2001-02-21 2002-08-29 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Isolierung und Reinigung von (1RS,2RS)-2[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol
US20050176790A1 (en) * 2001-02-28 2005-08-11 Johannes Bartholomaus Pharmaceutical salts
US20060177381A1 (en) * 2002-02-15 2006-08-10 Howard Brooks-Korn Opiopathies
US8128957B1 (en) 2002-02-21 2012-03-06 Valeant International (Barbados) Srl Modified release compositions of at least one form of tramadol
US20050182056A9 (en) * 2002-02-21 2005-08-18 Seth Pawan Modified release formulations of at least one form of tramadol
AU2003211146B2 (en) * 2002-02-21 2007-07-19 Valeant International (Barbados) Srl Controlled release dosage forms
PT1492511E (pt) * 2002-04-09 2009-04-09 Flamel Tech Sa Formulação farmacêutica oral na forma de suspensão aquosa de microcápsulas para libertação modificada de princípio(s) activo(s)
EP1364649A1 (en) 2002-05-23 2003-11-26 Cilag AG Adduct of topiramate and tramadol hydrochioride and uses thereof
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
JP4694207B2 (ja) 2002-07-05 2011-06-08 コルジウム ファーマシューティカル， インコーポレイテッド オピオイドおよび他の薬物に関する乱用抑止性の薬学的組成物
US8557291B2 (en) 2002-07-05 2013-10-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8840928B2 (en) 2002-07-05 2014-09-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US10004729B2 (en) 2002-07-05 2018-06-26 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
TWI319713B (en) 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
BR122018068298B8 (pt) * 2003-08-06 2021-07-27 Gruenenthal Gmbh processo para a produção de um comprimido seguro contra abuso termo-moldado por extrusão sem descoramento
DE10361596A1 (de) * 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
HUE037643T2 (hu) * 2004-06-12 2018-09-28 Collegium Pharmaceutical Inc Visszaélésre nem alkalmas gyógyszerkészítmények
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004032103A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
AU2006269225B2 (en) 2005-07-07 2011-10-06 Farnam Companies, Inc. Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs
BRPI0615860B8 (pt) * 2005-09-09 2021-05-25 Labopharm Barbados Ltd composição farmacêutica de liberação prolongada monolítica sólida
EP1785412A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-16 IPCA Laboratories Limited Tramadol recovery process
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
GB0712101D0 (en) * 2007-06-22 2007-08-01 Therapeutics Ltd E Treatment of depression
EP2220098A2 (en) * 2007-12-12 2010-08-25 Ultimorphix Technologies B.v. Solid forms of tenofovir disoproxil
CN101467984B (zh) * 2007-12-25 2012-05-23 上海医药工业研究院 一种曲马多鼻用凝胶剂及其制备方法和用途
NZ586792A (en) 2008-01-25 2012-09-28 Gruenenthal Chemie Tamper resistant controlled release pharmaceutical tablets form having convex and concave surfaces
US7935817B2 (en) * 2008-03-31 2011-05-03 Apotex Pharmachem Inc. Salt form and cocrystals of adefovir dipivoxil and processes for preparation thereof
PT2273983T (pt) 2008-05-09 2016-10-28 Gruenenthal Gmbh Processo para a preparação de uma formulação em pó intermediária e uma forma de dosagem sólida final sob utilização de uma etapa de congelamento por atomização
GB0811024D0 (en) * 2008-06-17 2008-07-23 E Therapeutics Plc Sustained release treatment of depression
US20100003322A1 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Lai Felix S Enteric coated hydrophobic matrix formulation
AU2010275753B2 (en) 2009-07-22 2014-08-21 Grünenthal GmbH Hot-melt extruded controlled release dosage form
SI2456424T1 (sl) 2009-07-22 2013-10-30 Gruenenthal Gmbh Oksidacijsko stabilizirana odmerna oblika, varna pred zlorabo
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
EP2531176B1 (en) 2010-02-03 2016-09-07 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
KR20130137627A (ko) 2010-09-02 2013-12-17 그뤼넨탈 게엠베하 음이온성 중합체를 포함하는 내변조성 투여형
WO2012028319A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
US10702485B2 (en) 2011-07-09 2020-07-07 Syntrix Biosystems Inc. Compositions and methods for overcoming resistance to tramadol
US10201502B2 (en) 2011-07-29 2019-02-12 Gruenenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
EP2736497B1 (en) 2011-07-29 2017-08-23 Grünenthal GmbH Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
AU2013225106B2 (en) 2012-02-28 2017-11-02 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
ES2692944T3 (es) 2012-04-18 2018-12-05 Grünenthal GmbH Forma de dosificación farmacéutica resistente a la manipulación y resistente a la descarga rápida de la dosis
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
WO2014191397A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
BR112015029616A2 (pt) 2013-05-29 2017-07-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à adulteração com perfil de liberação bimodal
MX368846B (es) 2013-07-12 2019-10-18 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificación resistente a la alteración que contiene polímero de acetato de etilen-vinilo.
CA2931553C (en) 2013-11-26 2022-01-18 Grunenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
CA2947786A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grunenthal Gmbh Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
EP3148512A1 (en) 2014-05-26 2017-04-05 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
US9192613B1 (en) * 2014-10-14 2015-11-24 Sapere Ip, Llc Treatment method for primary premature ejaculation
EP3285745A1 (en) 2015-04-24 2018-02-28 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
CA2998259A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grunenthal Gmbh Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
MX2019007923A (es) 2016-12-31 2019-09-10 Bioxcel Therapeutics Inc Uso de dexmedetomidina sublingual para el tratamiento de la agitacion.
GR1009629B (el) 2018-02-20 2019-10-25 Laboserve Φαρμακευτικη Βιομηχανια Α.Ε. Ποσιμα διαλυματα που περιλαμβανουν τραμαδολη
GR1009630B (el) 2018-03-14 2019-10-25 Laboserve Φαρμακευτικη Βιομηχανια Α.Ε. Ποσιμα διαλυματα που περιλαμβανουν τραμαδολη και ακεταμινοφαινη
CN115154440A (zh) 2018-06-27 2022-10-11 比奥克斯塞尔医疗股份有限公司 含右美托咪定的膜制剂及其制造方法
MX2022000709A (es) 2019-07-19 2022-05-19 Bioxcel Therapeutics Inc Regimenes de tratamiento con dexmedetomidina no sedante.
US11806334B1 (en) 2023-01-12 2023-11-07 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6054296A (en) * 1988-10-24 2000-04-25 Symbicom Ab 66 kDa antigen from Borrelia
US3652589A (en) 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
NZ210386A (en) * 1983-12-09 1987-11-27 Sterling Drug Inc Saccharine salts and dentrifice compositions
CA1260941A (en) * 1983-12-09 1989-09-26 Sanofi Bis¬4-(substituted-amino)-1-pyridinium|alkane saccharin salts and process of preparation thereof
PH31112A (en) * 1991-09-06 1998-02-23 Mcneilab Inc Composition comprising a tramadol material and anyof codiene, oxycodone or hydrocodone and their use.
US5837277A (en) * 1992-06-04 1998-11-17 Smithkline Beecham Corporation Palatable pharmaceutical compositions
US5330760A (en) * 1992-08-27 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. Effervescent antacid
DE19530575A1 (de) * 1995-08-19 1997-02-20 Gruenenthal Gmbh Schnell zerfallende Arzneiform von Tramadol oder einem Tramadolsalz
US5919826A (en) * 1996-10-24 1999-07-06 Algos Pharmaceutical Corporation Method of alleviating pain
EP1005861B1 (en) * 1997-04-11 2005-06-29 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Remedies for frequent urination and urinary incontinence
DE59812355D1 (de) * 1997-11-06 2005-01-13 Lannacher Heilmittel Orale Retard-Präparation enthaltend Tramadol sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1107738A4 (en) * 1998-08-27 2003-01-22 Bristol Myers Squibb Co Novel pharmaceutical salt form
US6165512A (en) * 1998-10-30 2000-12-26 Fuisz Technologies Ltd. Dosage forms containing taste masked active agents
JP4977297B2 (ja) * 1999-08-20 2012-07-18 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド トラマドール物質及び抗痙攣薬を含んで成る組成物
DE19940944B4 (de) * 1999-08-31 2006-10-12 Grünenthal GmbH Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen
CN1202815C (zh) * 1999-08-31 2005-05-25 格吕伦塔尔有限公司 含有曲马朵糖精盐的持续释放给药剂型
US20020119193A1 (en) * 2000-08-18 2002-08-29 Le Trang T. Oral fast-melt formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
NO329625B1 (no) 2010-11-22
US6723343B2 (en) 2004-04-20
CA2386690C (en) 2009-02-10
CN1200700C (zh) 2005-05-11
CO5190689A1 (es) 2002-08-29
ES2284523T3 (es) 2007-11-16
MXPA02002024A (es) 2002-08-20
CY1107675T1 (el) 2013-04-18
CZ2002674A3 (cs) 2002-05-15
EP1207868A1 (de) 2002-05-29
MY127683A (en) 2006-12-29
DE50014244D1 (de) 2007-05-24
WO2001015682A1 (de) 2001-03-08
KR100730502B1 (ko) 2007-06-22
US20030158242A1 (en) 2003-08-21
JP2003508429A (ja) 2003-03-04
NZ517366A (en) 2004-07-30
BR0015048A (pt) 2003-04-29
KR20020025240A (ko) 2002-04-03
SK285987B6 (sk) 2008-01-07
EP1207868B1 (de) 2007-04-11
AR025426A1 (es) 2002-11-27
CZ301259B6 (cs) 2009-12-23
ZA200202536B (en) 2003-09-23
UY26320A1 (es) 2000-10-31
AU6992100A (en) 2001-03-26
SK2352002A3 (en) 2002-07-02
DK1207868T3 (da) 2007-09-03
ATE359064T1 (de) 2007-05-15
DE19940740A1 (de) 2001-03-01
AU781852B2 (en) 2005-06-16
HK1047229B (zh) 2007-11-23
CN1371277A (zh) 2002-09-25
IL148406A (en) 2007-06-03
IL148406A0 (en) 2002-09-12
PL212105B1 (pl) 2012-08-31
NO20020974D0 (no) 2002-02-27
CA2386690A1 (en) 2001-03-08
PL354238A1 (en) 2003-12-29
PT1207868E (pt) 2007-05-31
SI1207868T1 (sl) 2007-08-31
HK1047229A1 (en) 2003-02-14
NO20020974L (no) 2002-02-27
RU2002106748A (ru) 2004-01-10
HUP0302131A2 (hu) 2003-12-29
PE20010531A1 (es) 2001-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2292876C2 (ru) Фармацевтические соли трамадола
ES2307739T3 (es) Sales farmaceuticas de compuestos 1-fenil-3-dimetilamino-propano.
US10201519B2 (en) Stabilized pediatric suspension of carisbamate
DK168934B1 (da) Lægemiddeladsorbater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende adsorbaterne
US20220133685A1 (en) Fast-acting plant-based medicinal compounds and nutritional supplements
JP2003508429A5 (ru)
CA2531564C (en) Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion
CN111163790A (zh) 生物利用率提高的草药组合物
US20150152056A1 (en) Curcumin Analogs and Methods of Making and Using Thereof
CA2781436A1 (en) Arachidonic acid analogs and methods for analgesic treatment using same
EP1469835B1 (de) Stabile salze von o-acetylsalicylsäure mit basischen aminosäuren ii
US5560921A (en) Chewable decongestant compositions
CA2136946C (en) Oral decongestant product
US20210393575A1 (en) N-acylated fatty amino acids to reduce absorption variability in cannabinoid based compositions

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20120804